FI92905B - Menetelmä eläinperäisen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä eläinperäisen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92905B FI92905B FI881508A FI881508A FI92905B FI 92905 B FI92905 B FI 92905B FI 881508 A FI881508 A FI 881508A FI 881508 A FI881508 A FI 881508A FI 92905 B FI92905 B FI 92905B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- surfactant
- phospholipids
- mixture
- fraction
- lungs
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 title claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title abstract description 27
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 20
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 claims abstract description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 10
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 abstract description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 abstract description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 10
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 10
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000203 Hyaline Membrane Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000596 artificial lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/42—Respiratory system, e.g. lungs, bronchi or lung cells
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0082—Lung surfactant, artificial mucus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
92905
Menetelmä eläinperäisen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen valmistamiseksi Förfarande för framställning av ett ytaktivt ämne för lungor 5
Keksinnön kohtena on menetelmä eläinperäisen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen valmistamiseksi, joka muodostuu polaarisesta lipidifraktiosta, 10 joka muodostuu pääasiassa fosfolipideistä, joka fosfolipidifraktio muodostuu vähintään 70-75 painoprosenttisesti fosfatidyylikoliinista, joka puolestaan muodostuu vähintään 40-45 painoprosenttisesti dipalmi-toyylidifosfatidyylikoliinista, sekä proteiinifraktiosta, joka muodostuu yksinomaan proteiineista, joiden molekyylipaino on pieni, 3-14 15 kilodaltonia, jota polaarista lipidifraktiota on läsnä vähintään 98,5 paino-%, sen muodostuessa puolestaan pääasiassa, vähintään 95-prosent-tisesti, fosfolipidien seoksesta.
Keksintö kohdistuu eläimestä peräisin olevaan keuhkojen pinta-aktii-20 viseen valmisteeseen (KPA), jonka toksisuus on vähäinen, ja jonka pin-ta-aktiiviset ominaisuudet ovat optimaaliset, ja jota voidaan käyttää imeväisten hengityselinten toimintahäiriön (Infant Respiratory Distress Syndrome; IRDS) ja aikuisten hengityselinten toimintahäiriön (Adult Respiratory Distress Syndrome) estämiseen ja hoitamiseen, joka hengi-25 tyselinten toimintahäiriö liittyy hyaliinikalvon sairauteen (Hyaline Membrane Disease; HMD).
Keuhkojen normaali toiminta riippuu erityisen materiaalin, eli keuhkojen pinta-aktiivisen aineen, läsnäolosta, jonka pinta-aktiivisen 30 aineen tehtävänä on alveolien stabiloiminen pintajännitystä pienentämällä, erityisesti uloshengitysvaiheen aikana.
Keuhkojen pinta-aktiivisen aineen läsnäolo on erityisen tärkeätä syntymähetkellä. KPA:n puuttuminen on IRDS-taudin, josta 10-15 % kesko-35 sista kärsii syntymähetkellä, syntymisen avaintekijä. Näiden keskosten hengityksestä on huolehdittava keinotekoisesti käyttäen suuria happipitoisuuksia ja suuria sisäänpuhalluspaineita. IRDS-tilan kuolleisuus on noin 25 % ja monet eloonjääneet kärsivät keuhkojen kroonisista komp- 2 92905 likaatioista, jotka johtuvat pääasiassa pitkäaikaisesta keinotekoisesta hengityksestä, sekä sekundäärisistä neurologisista vajaatoiminnoista, jotka johtuvat aivojen vaurioitumisesta hapen niukkuuden seurauksena.
5 Keuhkojen pinta-aktiivisen aineen puute on myös ARDS-tilan tärkeä tekijä. Tämä sairaalloinen tila voi kehittyä lukuisten vammojen, sisäänhen-gityksen, haimatulehduksen, jne. tapauksessa, kuolleisuuden ollessa 40-70 %.
10 Puuttuvan pinta-aktiivisen aineen korvaavien annosten antaminen on osoittautunut käyttökelpoiseksi näitä patologisia tiloja hoidettaessa.
Alalla tunnetut pinta-aktiiviset aineet kuuluvat kolmeen perusryhmään: 15 1. Keinotekoiset keuhkojen ninta-aktiiviset aineet
Keinotekoisia pinta-aktiivisia valmisteita, jotka perustuvat dipalmi-toyylidyfosfokoliinin tai fosfolipidin pitoisuuksiltaan ja suhteiltaan erilaisiin seoksiin, joihin on valinnaisesti yhdistetty muita kompo-20 nentteja kuten sokereita, aminohappoja, alkoholeja tai rasvahappoja, on kuvattu monissa patenttijulkaisuissa: DE 2900300 (Klitzing LV); JP 58222022 (Teijin KK); EP 110498; US 4312860 (University of California); DE 3229179 (Natterman A & Cie GmbH); JP 61065821 (Tokyo Tanabe KK).
• · 25
Keinotekoiset pinta-aktiiviset aineet eivät kuitenkaan osoittautuneet kovinkaan tehokkaiksi kliinis-farmakologisessa käytössä.
2. Ihmisen keuhkojen pinta-aktiivinen aine 30 ·. Tämä on saatu uuttamalla vesikalvonesteestä. Vaikka se onkin tehokas, niin se on kuitenkin käytännössä lähes käyttökelvotonta johtuen sekä sen suuresta proteiinipitoisuudesta (joka voi johtaa käsiteltävän kohteen herkistymiseen) että vaikeudesta valmistaa sitä suuria määriä, 35 sillä yhden annoksen saaminen edellyttää vesikalvonesteen ottamista kolmesta loppuvaiheessa olevasta raskaudesta. Siihen liittyy myös suuri 3 92905 viruskontaminaation vaara, jolloin niinkin vakavien sairauksien kuin immuunikadon (AIDS) siirtyminen on mahdollista.
3. Luonnollinen keuhkojen pinta-aktiivinen aine 5 Tämä pinta-aktiivinen aine on uutettu nisäkkäiden keuhkoista ja sen tehokkuus on verrannollinen ihmisen pinta-aktiiviseen aineeseen, ja näin ollen sen etuna on valmistamisen yksinkertaisuus sekä pienempi proteiinipitoisuus.
10
Alalla on valmistettu aikaisemmin alkuperältään luonnollisia keuhkojen pinta-aktiivisia aineita eläimistä uuttamalla. Esimerkiksi patenttijulkaisuissa DE 3021006, JP 58045299 ja EP 119056 (Tokyo Tanabe KK) kuvataan suhteellisen monimutkainen menetelmä, joka johtaa monien toimenpi-15 teiden, kuten toistuvien sentrifugointien (850 x g - 20 000 x g), ly-ofilisoinnin ja lukuisten uuttojen jälkeen luonnolliseen keuhkojen pin-ta-aktiiviseen aineeseen, joka sisältää fosfolipidien (75-95,5 %) ja proteiinien (0,5-5 %) lisäksi myös hiilihydraatteja (0,1-2 %), neutraaleja lipidejä (0,3-14 %) ja kokonaiskolesterolia (0-8 %), joilla kom-20 ponenteilla ei ole mitään yhteyttä farmakologiseen vaikutukseen.
Samoin patenttijulkaisun EP 145005 mukaisesti valmistettu pinta-aktii-vinen aine (VEB Arzneimittel Dresden) sisältää vieläkin suuremman prosenttisen osuuden (5-40 %) apolaarista lipidifraktiota, jolla ei ole -- 25 mitään vaikutusta biologiseen aktiivisuuteen. Sen sijaan fosfolipidien, jotka sitä vastoin muodostavat tärkeimmän fysiologisen komponentin, pitoisuus siinä on pieni (40-70 %).
Lopuksi patenttijulkaisuissa EP 55041, JP 58183620, JP 58183621 ja JP 30 58164513 (Tejin KK) kuvataan luonnollisia, keinotekoisia tai puolittain luonnollisia (eli joihin on lisätty synteettisiä fosfolipidejä) pinta-aktiivisia aineita, joista proteiinit on poistettu täydellisesti. Kaikkein viimeaikaisimmat tutkimukset ovat selvittäneet, että proteiinien läsnäoloon liittyy huoomattavaa toiminnallista merkitystä.
35 4 92905
Pitkäaikaisten ja syvällisten tutkimusten, jotka käynnistettiin monia vuosia sitten, jälkeen hakija on saanut valmistetuksi uuden keuhkojen pinta-aktiivisen aineen, johon oheinen keksintö liittyy, ja jonka koostumus on optimaalinen tasapainoiselle farmakologiselle aktiivisuudelle. 5
Keksinnön mukaisella pinta-aktiivisen aineen valmistusmenetelmällä toivottu fraktio saadaan erotetuksi vain muutamalla toimenpiteellä eläinkeuhkoista lähtien.
10 Keksinnön mukainen menetelmä on pääasiassa tunnettu siitä, että a) pinta-aktiivinen aine erotetaan kokonaisuudessaan hienoksi jauhetuista ja suolaliuoksella pestyistä eläinkeuhkoista peräkkäisten suodatus-, sentrifugointi- ja uuttotoimenpiteiden avulla orgaanista liuo- 15 tinta käyttäen; b) raaka lipidifraktio otetaan talteen haihduttamalla liuotin; c) polaarinen lipidikomponentti erotetaan lopulta apolaarisesta kom- 20 ponentista geelikromatografisesti käänteisfaasilla LIPIDEX -500011 (epi-kloorihydriinillä ristisilloitettu dekstraanijohdannainen) täytetyllä kolonnilla ja orgaanisella liuotinseoksella.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadulla keuhkojen pinta-aktiivisella 25 aineella on seuraavat ominaisuudet: a) suurin polaaristen lipidien, jotka ovat pääasiassa fosfolipideja, pitoisuus (99 %) muihin valmisteisiin verrattuna; 30 b) vapaat hiilihydraatit, kolesteroli, triglyseridit sekä kolestero-liesterit, eli komponentit, jotka eivät vaikuta millään tavalla pinta-aktiivisuuteen, puuttuvat niistä täysin (Suzuki Y., J. Lipid Res. 23, 62-69, 1982), kuten myöskin muut farmakologisesti katsoen tehottomat neutraalit lipidit (Nohara K., Eur. J. Resp. Dis. 69, 321-335, 1986); 35 5 92905 c) siinä on läsnä proteiinikomponenttia, jonka tunnusomaisena piirteenä on hydrofobisten aminohappojen erityisen suuri määrä, näiden aminohappojen suurimman pitoisuuden ollessa alle 1-1,5 %. Proteiiniosa muodostuu yksinomaan hydrofiilisista proteiineista, joiden molekyylipaino on 5 3-4 kilodaltonia, ja jotka ovat tärkeitä ajatellen fosfolipidien ab sorptiota ilman ja nesteen rajapinnalla.
Keksinnön mukaisella valmistusmenetelmällä saadaan toistettavasti ja teollisessa mitassa kannattavasti pinta-aktiivista ainetta, jolla on 10 edellä esitetyt tunnusomaiset piirteet.
Hienoksi jauhetut eläinkeuhkot pestään fysiologisessa liuoksessa. Ne suodatetaan ja niitä sentrifugoidaan alueella 1000 - 5000 x g olevilla nopeuksilla yhdestä kolmeen tuntiin, nopeudesta riippuen. Pinta-aktii-15 vinen aine uutetaan sitten orgaanisella liuottimella, joka on mielellään metyylialkoholin ja kloroformin l:2-seosta. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja haihdutetaan, jolloin saadaan raaka lipidifraktio, joka otetaan talteen orgaanisella liuottimella, tämän liuottimen ollessa edullisesti 1,2-dikloorietaanin ja dikloorimetaanin 1:4-seos. Tämän 20 jälkeen fosfolipideistä muodostuva polaarinen lipidikomponentti erotetaan geelikromatografisesti apolaarisesta komponentista, joka muodostuu triglyserideistä, kolesterolista ja kolesteroliestereistä.
Kliiniseen käyttöön tarkoitettu fosfolipidifraktio steriloidaan ult-25 rasuodattamalla ja sitä säilytetään korkeintaan -20 °C:n lämpötilassa.
Se voidaan vaihtoehtoisesti lyofilisoda ja säilyttää -20 °C:n lämpötilassa.
Oheisen keksinnön kohteena olevan pinta-aktiivisen aineen valmistusta 30 havainnollistetaan seuraavassa yksityiskohtaisilla esimerkeillä, kek-’ sintöä kuitenkaan millään tavalla rajoittamatta.
Esimerkki 1 35 Sian keuhkot jauhetaan hienoksi sekoittajassa ja kudoskappaleet pes-täään fysiologisella liuoksella. Seos suodatetaan ja sitä sentrifugoi- 6 92905 daan alustavasti nopeudella 1000 x g 20 °C:n lämpötilassa 15 minuuttia solukappaleiden poistamiseksi. Tämän jälkeen supernatantiksi jäävää nestettä sentrifugoidaan uudestaan nopeudella 3000 x g 4 eC:n lämpötilassa 2 tuntia.
5
Raaka (kiinteä) pinta-aktiivinen aine poistetaan ja uutetaan kloroformin ja metyylialkoholin 2:1-seoksella (vol./vol.), suodatetaan, pestään vedellä ja orgaaninen faasi haihdutetaan, jolloin saadaan raaka lipidi-uute. Lipidifraktion uute (1-1,5 g) otetaan talteen 20 millilitralla 10 1,2-dikloorietaanin ja metyylialkoholin l:4-seosta (vol/vol) ja erote taan kromatografisesti käänteisfaasilla Lipidex -5000 (4 x 21,5 cm; Packard Instruments Co.) täytetyllä kolonnilla, käyttäen eluenttina 1,2-dikloorietaanin ja metyylialkoholin l:4-seosta (vol/vol), virtausnopeudella 60-90 ml/h. Fraktio 1 (0-270 ml) sisältää vain fosfolipide-15 jä, fraktio 2 (270-405 ml) sisältää hieman fosfolipidejä ja muita polaarisia lipidejä, kun taas apolaariset lipidit (triglyseridit, kolesteroli ja sen esterit) jäävät kolonniin.
Fraktio 1 voidaan käyttää sellaisenaan.
20
Fraktion 2 sisältämät fosfolipidit voidaan ottaa talteen menettelemällä seuraavasti. Fraktio 2 kromatografoidaan uudestaan samalla kolonnilla ja ensimmäiseksi saatava fraktio (0-270 ml) yhdistetään edellisestä kromatografisesta käsittelystä saatuun fraktioon 1. Nämä kaksi yhdis-... 25 tettyä fraktiota kuivataan (alle 40 °C:n lämpötiloissa), liuotetaan kloroformin ja metyylialkoholin 98:2-seokseen (vol/vol), steriloidaan suodattamalla (esisuodatin 0,45 μπι ja suodatin 0,2 μτα) , ja säilytetään pakastimessa -20 °C:n lämpötilassa.
30 Esimerkki 2 *
Esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä saatu fosfolipidifraktio sulatetaan steriileissä olosuhteissa, kuivataan ja suspendoidaan uudestaan fysiologiseen liuokseen käyttäen ultraääntä, jonka taajuus on sopiva, 35 eli 45-50 kilohertsiä, energiatason ollessa 50 Wattia. Tämä on sangen kriittinen vaihe menetelmässä aktiivisen tuotteen saamiseksi, sillä 7 92905 tietyissä tapauksissa ollaan varmistettu kokeellisesti, että jopa pienetkin vaihtelut ultraäänen taajuudessa saattavat vaikuttaa huomattavasti biologiseen aktiivisuuteen, vaikka tuotteen kemialliset ja fysi-kokemialliset ominaisuudet pysyvätkin muuttumattomina.
5 Tällä tavalla saatu suspensio laitetaan ampulleihin myöhempää lääkinnällistä käyttöä varten, pitoisuuden ollessa tällöin 80 mg fosfolipide-jä/ml suolaliuosta. Esimerkeissä 1 ja 2 kuvatulla menetelmällä täysikasvuisen sian keuhkoista saadaan eristetyksi noin 200 mg keuhkojen 10 pinta-aktiivista ainetta, eli suurin piirtein tuoteannos IRDS-tilan hoitamista varten. Suurempia annoksia tarvitaan ARDS-tilan hoitamiseen.
Kustakin tuote-erästä arvioitiin joka kerta fosfolipidien pitoisuus ja koostumus sekä muiden komponenttien määrä. Proteiinipitoisuus arvioi-15 tiin analysoimalla aminohapot.
Taulukossa I esitetään fosfolipidifraktion koostumus valmisteessa, joka saatiin esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti.
20 Taulukko I: Fosfolipidikoostumus pinta-aktiivisissa valmisteissa. Arvot esitetään keskiarvoina ± standardipoikkeama kuuden erän tapauksessa.
Fosfolipidit Mooli-% 25 ................................................................
Fosfatidyylikoliini 75,1 ± 3,3
Fosfatidyylietanoliamiini 7,5 ± 2,7
Fosfatidyyliseriini 1,2 ± 1,1
Fosfatidyyliinositoli 7,2 ± 1,7 30 Fosfatidyyliglyseroli 3,5 ± 1,3
Lysofosfatidyylikoliini 0,7 ± 0,5
Sfingomyeliini 4,7 ± 1,7 8 92905
Seuraavassa kuvauksessa lääkitsevän tuotteen olennaisena ja pääasiallisena komponenttina mainitaan yksinkertaisuuden vuoksi vain fosfoli-pidifraktio.
5 Kunkin erän pintaominaisuudet arvioitiin samoin 37 eC:n lämpötilassa sykkivällä kuplatekniikalla (Surfactometer International, Toronto,
Kanada) (Enhorning G., J. Appi. Physiol. 43, 198-203, 1977).
Pitoisuuden ollessa 10 mg/ml valmisteen pintajännitys on pienimmillään, 10 <5 mN/m, pinnan puristuksen ollessa 50 % 5 minuutin pulssituksessa.
Valmisteen steriliys varmistettiin bakteriologisella analyysillä.
Tämän valmisteen tehokkuus testattiin eläimillä sekä spontaanin IRDS-tilan tapauksessa liian varhain syntyneissä kaniineissa ja että ARDS-15 tilan tapauksessa, joka oli indusoitu marsuihin huuhtelemalla keuhkot moneen kertaan.
Eläinkokeet 20 Näissä kokeissa (jotka toteutettiin menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa Lachmann B., et ai., Pediatr. Res., 15, 833-838, 1981) käytettiin kaniineja, jotka olivat syntyneet liian aikaisin keisarinleikkauksen seurauksena 27. raskausvuorokautena, ja joiden henkitorvet avattiin ja varustettiin kanyylillä.
25 11 kaniinia käsiteltiin antamalla niille kanyylin kautta keuhkojen pinta-aktiivista ainetta, joka oli valmistettu oheisen keksinnön mukaisesti, kun taas 15 muuta ei saaanut mitään, vaan ne muodostivat vertailuryhmän.
30
Kaikki eläimet, sekä käsitellyt että vertailut, kytkettiin rinnan hen-gityslaitteeseen, ja niitä hengitettiin keinotekoisesti vakiopaineella 100 % happea käyttäen 40 hengityksellä minuutissa, sisäänhengityspai-neen muuttuessa tavanomaisesti. Keuhkoja laajennettiin ensin kohdista-35 maila niihin 1 minuutin ajan 35 cm H20 paine. Sitten painetta alennettiin vähitellen eri hetkillä arvoon 15 cm H20. Lopuksi se nostettiin 9 92905 uudestaan 5 minuutiksi arvoon 25 cm H20. Hengitystilavuus mitattiin joka 5. minuutti.
Tulokset esitetään taulukossa II.
5
Taulukko II: Mediaaniarvot, jotka saatiin 11 pinta-aktiivisella aineella käsitellyllä eläimellä ja 15 vertailueläimellä. Hengitystilavuudet (HT) liian varhain syntyneissä kaniineissa, joita oli hengitetty 30 minuuttia tavanomaisesti muuttuvia sisäänhengityspaineita (Pj) käyttäen.
10
Aika Pj HT (käsitelty) HT (vertailu) (min) (cm HzO) (ml/kg) (ml/kg) 15 5 25 34,5 2,2 10 25 34,0 2,0 15 25 34,5 2,2 20 20 25,0 1,3 25 15 8,1 1,0 20 30 25 40,0 3,0
Hengitystilavuuden todettiin suurenevan huomattavasti käsitellyissä eläimissä vertailueläimiin nähden.
25 Paraffinoitujen keuhkoleikkeiden, jotka oli värjätty hematoksyliinillä ja eosiinilla, ja joita tarkasteltiin mikroskooppisesti, histologinen analyysi osoitti alveolilohkon tilavuuden suurentuneen huomattavasti käsitellyssä ryhmässä.
30 Samankaltaisia tuloksia saatiin antamlla oheisen keksinnön mukaista —. pinta-aktiivista ainetta marsuille, joihin oli indusoitu hengityselin ten vajaatoiminta menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa Berggren P., et ai., Acta Anesthesiol. Scand. 30, 321-328, 1986.
35 Käsitellyissä tapauksissa, kuten taulukosta III nähdään, kaasuvaihdon arvot palautuivat nopeammin normaaleiksi vertailutapauksiin nähden.
10 92905
Taulukko III: Veren kaasut täysikasvuisissa marsuissa, joihin on indusoitu hengityselinten vajaatoimintaa huuhtomalla keuhkot moneen kertaan (mediaaniarvot). Koe toteutettiin yhteensä 41 täysikasvuisella marsulla, joiden keuhkot oli huuhdottu moneen kertaan haalealla 5 (37 eC) normaalilla suolaliuoksella. Eläintä, jossa todettiin alhai simmat Pa02-pitoisuudet (keskiarvo 5,6 KPa), käytettiin pinta-aktiivisen aineen korvaamisella aikaansaadun vaikutuksen arvioimiseen; loput eläimistä (keskiarvo Pa02: 8,1 KPa) oli käsittelemättömiä ja ne toimivat vertailuna.
10
Aika Käsitelty Vertailu (min) pa02 PaC02 (Kpa) (Kpa) 15 ...........-......................................................- 0 * 7,5 8,2 8,0 6,8 15 47 5,9 9,0 7,0 30 48 5,5 10,0 7,2 45 * 50 5,3 10,1 7,0 20 60 55 5,0 10,3 6,9 * Aika, joka kuluu PS-annoksen tiputtamiseen käsitellyissä eläimissä. Kliiniset kokeet 25
Kliiniset tutkimukset toteutettiin hyaliinikalvotaudista kärsivien vastasyntyneiden keskosvauvojen erityisissä keskuksissa, joilla kes-·· kosilla todettiin hengityselinten huomattavaa vajaatoimintaa ja jotka kärsivät hapen puutteesta, veren liiallisesta hiilidioksidipitoisuu-30 desta ja kudosten happamuudesta huolimatta ajoittaisesta mekaanisesta hengityksestä positiivisessa paineessa, hapen prosenttisen osuuden ollessa yli 60 %.
Jäljempänä esitetään tulokset hallitusta tutkimuksesta, joka toteutet-35 tiin 10 vastasyntyneestä vauvasta muodostuvalla ryhmällä. Viisi vauvaa käsiteltiin keksinnön mukaisella pinta-aktiivisella aineella ja viisi vertailuvauvaa käsiteltiin perinteisin hoitomenetelmin.
^2905 11 Käsittelylle tkellä potilaat irroitettiin hengityslaitteesta ja pinta-aktiivista ainetta injektoitiin henkitorven sisään annoksena, jonka suuruus oli 2,5 ml/kg, joka vastaa 200 mg fosfolipidejä/kg.
5 Antamisen jälkeen vauvoja hengitettiin käsin 1 minuutin ajan kuplan avulla nopeudella 40-60 hengitystä minuutissa, käyttäen samaa kaasu-seosta kuin aikaisemmin.
Sitten potilaat liitettiin uudestaan hengityslaitteeseen, joka toimi 10 samalla tavalla kuin aikaisemmin; toimintaa muutettiin tämän jälkeen kliinisen reaktion ja veren kaasuarvojen muuttumisen mukaan.
Vertailuryhmän vauvat irroitettiin myös hengityslaitteesta ja niitä hengitettiin käsin 2 minuuttia samoissa olosuhteissa, kuin pinta-aktii-15 visella aineella käsiteltyjä potilaita.
Hengityselinten toimintaan liittyvien eri indeksien muuttuminen osoitti käsittelyn tehokkuuden.
20 Erityisesti noin 5 minuutin aikana pa02-arvot (hapen osapaine valtimossa) suurenivat nopeasti ja dramaattisesti siten, että pa/A02-suhde (valtimoissa ja alveoleissa vallitsevan hapen osapaineen välinen suhde) saavutti 15 minuutin kuluessa mediaaniarvon, joka oli kolme kertaa suurempi kuin alkuperäinen arvo (30,6 verrattuna arvoon 10,4; ·· 25 p < 0,001), minkä jälkeen arvo pieneni hiukan ensimmäisen ja toisen tunnin välillä vakiintuakseen sitten arvoihin, jotka olivat noin kaksinkertaiset lähtöarvoihin verrattuna.
Sen sijaan vertailuryhmässä pa/A02-suhteen alkuperäinen mediaaniarvo, 30 7,62, ei muuttunut merkittävästi.
4
Keuhkojen radiologiset löydökset osoittivat samoin patologisen tilan paranevan käsitellyissä kohteissa peruskudokseen pidättyneen nesteen vähentyessä ja ilmatiehyeiden venyessä.
35 12 92905
Sen sijaan vertailuryhmään kuuluvien vauvojen radiologiset löydökset eivät paljastaneet mitään merkittävää muutosta ensimmäisen 48-72 ha-vaintotunnin aikana.
5 Lopuksi, on tärkeätä korostaa sitä, että keksinnön mukaisella keuhkojen pinta-aktiivisella aineella käsitellyissä tapauksissa keinotekoisesti hengittämällä positiivisessa paineessa toteutetun hoidon ja happihoidon pituuden todettiin lyhenevän merkittävästi.
10 Tämän ansiosta erittäin kalliin tehohoidon pituutta sekä tunkeutuviin käsittelyihin liittyviä vaaroja voidaan vähentää. Monet kirjoittajat ovat itse asiassa sitä mieltä, että IRDS-tilasta johtuva keuhkojen vaurioituminen on seurausta myös elvytyshoidosta sekä erityisesti pitkästä altistumisesta suurille happipitoisuuksille.
15
Lisäksi eloonjääneissä potilaissa ei ollut todettavissa immunologisia komplikaatioita, mikä osoittaa keksinnön mukaisen pinta-aktiivisen aineen pienen antigeenisyyden.
20 Näin ollen ulkoisen pinta-aktiivisen aineen käyttö on huomattavan tärkeätä sekä hengityselimien sairaalloisia oireyhtymiä estettäessä että hoidettaessa.
Aiotussa lääkinnällisessä käytössä erityisen sopiviksi ovat osoittautu- 25 neet fosfolipidisuspensiot fysiologisessa liuoksessa, joiden suspensioiden pitoisuus on 80 mg/ml, ja joita annetaan 2,5 mg/kg suuruisina annoksina, vastaten noin 200 mg fosfolipidejä ruumiin painokiloa kohden.
30 Käsittely toteutetaan normaalisti tiputtamalla suspensiota suoraan henkitorveen. Toinen mahdollisuus on antaminen sumuna.
Il
Claims (2)
1. Menetelmä eläinperäisen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen valmistamiseksi, joka muodostuu polaarisesta lipidifraktiosta, joka muodostuu 5 pääasiassa fosfolipideistä, joka fosfolipidifraktio muodostuu vähintään 70-75 painoprosenttisesti fosfatidyylikoliinista, joka puolestaan muodostuu vähintään 40-45 painoprosenttisesti dipalmitoyylidifosfatidyyli-koliinista, sekä proteiinifraktiosta, joka muodostuu yksinomaan proteiineista, joiden molekyylipaino on pieni, 3-14 kilodaltonia, jota po-10 laarista lipidifraktiota on läsnä vähintään 98,5 paino-%, sen muodostuessa puolestaan pääasiassa, vähintään 95-prosenttisesti, fosfolipidi-en seoksesta, tunnettu siitä, että a) pinta-aktiivinen aine erotetaan kokonaisuudessaan hienoksi jauhe-15 tuista ja suolaliuoksella pestyistä eläinkeuhkoista peräkkäisten suodatus-, sentrifugointi- ja uuttotoimenpiteiden avulla orgaanista liuotinta käyttäen; b) raaka lipidifraktio otetaan talteen haihduttamalla liuotin; 20 c) polaarinen lipidikomponentti erotetaan lopulta apolaarisesta komponentista geelikromatografisesti käänteisfaasilla LIPIDEX -5000R (epi-kloorihydriinillä ristisilloitettu dekstraanijohdannainen) täytetyllä kolonnilla ja orgaanisella liuotinseoksella. - 25
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunne ttu siitä, että orgaaninen liuotinseos on kloroformin ja metanolin l:4-seos (v/v). 30 92905
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8720032A IT1203873B (it) | 1987-04-08 | 1987-04-08 | Composizioni farmaceutiche che lo surfattante polmonare naturale, contengono. metodo di preparazione e |
| IT2003287 | 1987-04-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881508A0 FI881508A0 (fi) | 1988-03-30 |
| FI881508L FI881508L (fi) | 1988-10-09 |
| FI92905B true FI92905B (fi) | 1994-10-14 |
| FI92905C FI92905C (fi) | 1995-01-25 |
Family
ID=11163272
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881508A FI92905C (fi) | 1987-04-08 | 1988-03-30 | Menetelmä eläinperäisen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5024995A (fi) |
| EP (1) | EP0286011B1 (fi) |
| JP (1) | JP2700323B2 (fi) |
| AT (1) | ATE99949T1 (fi) |
| AU (1) | AU619462B2 (fi) |
| CA (1) | CA1320440C (fi) |
| DE (2) | DE286011T1 (fi) |
| DK (1) | DK172921B1 (fi) |
| EG (1) | EG19626A (fi) |
| ES (1) | ES2004856T3 (fi) |
| FI (1) | FI92905C (fi) |
| GR (1) | GR890300026T1 (fi) |
| HK (1) | HK1007103A1 (fi) |
| HU (1) | HU211950A9 (fi) |
| IE (1) | IE61384B1 (fi) |
| IT (1) | IT1203873B (fi) |
| MY (1) | MY103260A (fi) |
| NO (1) | NO174733C (fi) |
| NZ (1) | NZ224146A (fi) |
| PH (1) | PH25300A (fi) |
| PT (1) | PT87188B (fi) |
| ZA (1) | ZA882416B (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8803713D0 (sv) * | 1988-10-18 | 1988-10-18 | Kabigen Ab | Biologically active lipoprotein and its use |
| DE3921954A1 (de) * | 1989-07-04 | 1991-01-17 | Thomae Gmbh Dr K | Niedrig-viskose, hochkonzentrierte surfactant-suspension |
| CA2083171C (en) * | 1990-05-18 | 2002-09-10 | Kurashima Kazuyoshi | Antasthmatic |
| US5437272A (en) * | 1991-05-01 | 1995-08-01 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Perfluorocarbon associated gas exchange |
| JP2607021B2 (ja) | 1991-05-03 | 1997-05-07 | アライアンス ファーマシューティカル コーポレイション | フルオロカーボンの部分液体呼吸 |
| DE69226372T2 (de) * | 1991-11-14 | 1999-04-01 | Alliance Pharmaceutical Corp., San Diego, Calif. | Vorrichtung zur teilweisen flüssigen beatmung mit fluorkohlenwasserstoffen |
| IT1255967B (it) * | 1992-11-27 | 1995-11-17 | Chiesi Farma Spa | Procedimento per la purificazione di materiale surfattante polmonare naturale con l'impiego di fluidi supercritici |
| US5531219A (en) * | 1994-11-04 | 1996-07-02 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Use of liquid fluorocarbons to facilitate pulmonary drug delivery |
| CO5021218A1 (es) * | 1994-12-29 | 2001-03-27 | Ct Nac De Sanidad Agropecuaria | Surfactante pulmonar natural porcino |
| US6129934A (en) * | 1995-06-07 | 2000-10-10 | Ony, Inc. | Modification of animal lung surfactant for treating respiratory disease due to lung surfactant deficiency or dysfunction |
| US6172203B1 (en) * | 1996-02-07 | 2001-01-09 | Alfredo Adolfo Hager | Method for extracting and purifying pulmonary surfactant |
| WO1997029738A1 (en) * | 1996-02-16 | 1997-08-21 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Methods and compositions for treating eustachian tube dysfunction by inhalation |
| EP1216052A1 (en) | 1999-09-16 | 2002-06-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Combination of c1-inh and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders |
| US6156294A (en) | 1999-11-28 | 2000-12-05 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| US6676930B2 (en) | 1999-11-28 | 2004-01-13 | Scientific Development And Research, Inc. | Composition and method for treatment of otitis media |
| DE19957898A1 (de) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Verwendung von Lungensurfactant |
| DE10018022A1 (de) * | 2000-04-12 | 2001-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Verwendung von Lungensurfactant zur Prophylaxe oder Frühbehandlung von akuten Lungenerkrankungen |
| JP4559731B2 (ja) | 2001-10-11 | 2010-10-13 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肺サーファクタントの新規使用 |
| RU2198670C1 (ru) * | 2002-02-19 | 2003-02-20 | ООО "Биосурф" | Способ получения сурфактанта из легких крупного рогатого скота |
| EP1781323B1 (en) | 2004-08-06 | 2010-02-17 | Nycomed GmbH | Composition comprising a pulmonary surfactant and a tnf-derived peptide |
| US7582312B2 (en) * | 2004-11-15 | 2009-09-01 | Discovery Laboratories, Inc. | Methods to produce lung surfactant formulations via lyophilization and formulations and uses thereof |
| US8337815B2 (en) * | 2004-12-23 | 2012-12-25 | Discovery Laboratories, Inc. | Pulmonary surfactant formulations |
| ES2380046T3 (es) | 2005-01-06 | 2012-05-08 | Discovery Laboratories, Inc. | Régimen para el tratamiento con tensioactivos para tratar o prevenir la displasia broncopulmonar |
| GB2426703B (en) * | 2005-05-31 | 2007-09-19 | Malvern Cosmeceutics Ltd | Compositions |
| MX2009003002A (es) * | 2006-09-19 | 2009-06-01 | Discovery Lab Inc | Formulaciones de tensioactivos pulmonares y metodos para promover la aclaracion del moco. |
| US7951781B2 (en) | 2006-11-02 | 2011-05-31 | University Of Iowa Research Foundation | Methods and compositions related to PLUNC surfactant polypeptides |
| DE102007025898A1 (de) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Matthias W. Dr. Amrein | Behandlung von Surfactanten |
| EP2370068A4 (en) | 2008-12-10 | 2015-09-23 | Paka Pulmonary Pharmaceuticals Inc | METHOD AND COMPOSITIONS FOR DELIVERING MEDICAMENTS TO THE LUNG |
| CN110996977A (zh) * | 2017-07-07 | 2020-04-10 | 利珀生物实验室株式会社 | 用于缓解或治疗灼伤及褥疮的组合物 |
| US11219843B2 (en) * | 2019-07-08 | 2022-01-11 | Nik Paya Karen Pharmed | Extraction of animal-derived pulmonary surfactants |
| TW202317609A (zh) | 2021-07-05 | 2023-05-01 | 義大利商吉斯藥品公司 | 肺部表面張力素之製備方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55160721A (en) * | 1979-06-02 | 1980-12-13 | Tokyo Tanabe Co Ltd | Pulmonary surfactant ta-546, its preparation, and remedy for pulmonary hyaline membrane syndrome comprising it as active constituent |
| US4312860A (en) * | 1980-10-24 | 1982-01-26 | Regents Of The University Of California | Lung surfactant compositions |
| JPS5845299A (ja) * | 1981-09-10 | 1983-03-16 | 東京田辺製薬株式会社 | 新規な表面活性物質、その製造法及びそれを含有する呼吸窮迫疾候群治療剤 |
| JPS58222022A (ja) * | 1982-06-21 | 1983-12-23 | Teijin Ltd | 合成肺表面活性剤及びそれを有効成分とする呼吸窮迫症候群治療剤 |
| JPS59164724A (ja) * | 1983-03-10 | 1984-09-17 | Tokyo Tanabe Co Ltd | サ−フアクタント及びそれを含有する呼吸窮迫症候群治療剤 |
| BG49073A1 (en) * | 1983-12-08 | 1991-08-15 | Dresden Arzneimittel | Remedy for treatment of asthmatic syndrome caused by lack of surface- active substance and method for obtaining it |
| JPS6165821A (ja) * | 1984-09-07 | 1986-04-04 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 合成サ−フアクタント及びそれを有効成分とする肺表面活性物質喪失性無気肺の治療剤 |
| FR2586587B1 (fr) * | 1985-08-30 | 1987-10-23 | Adir | Nouveaux surfactants artificiels, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JPS63503222A (ja) * | 1986-05-06 | 1988-11-24 | サイオス ノバ インコーポレイテッド | 肺の疎水性界面活性物質に結合した分子量６，０００ダルトンのタンパク質及びその多量体 |
-
1987
- 1987-04-08 IT IT8720032A patent/IT1203873B/it active
-
1988
- 1988-03-30 FI FI881508A patent/FI92905C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 DE DE198888105232T patent/DE286011T1/de active Pending
- 1988-03-31 AT AT88105232T patent/ATE99949T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-31 ES ES88105232T patent/ES2004856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-31 DE DE3886970T patent/DE3886970T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-31 EP EP88105232A patent/EP0286011B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-05 US US07/177,771 patent/US5024995A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-06 NZ NZ224146A patent/NZ224146A/en unknown
- 1988-04-06 IE IE100888A patent/IE61384B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-06 PH PH8836751A patent/PH25300A/en unknown
- 1988-04-07 CA CA000563558A patent/CA1320440C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-07 JP JP63086214A patent/JP2700323B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-07 NO NO881515A patent/NO174733C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-04-07 AU AU14337/88A patent/AU619462B2/en not_active Expired
- 1988-04-07 PT PT87188A patent/PT87188B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-07 ZA ZA882416A patent/ZA882416B/xx unknown
- 1988-04-07 DK DK198801900A patent/DK172921B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 MY MYPI88000361A patent/MY103260A/en unknown
- 1988-04-10 EG EG20388A patent/EG19626A/xx active
-
1989
- 1989-04-12 GR GR89300026T patent/GR890300026T1/el unknown
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00628P patent/HU211950A9/hu unknown
-
1998
- 1998-06-24 HK HK98106244A patent/HK1007103A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92905B (fi) | Menetelmä eläinperäisen keuhkojen pinta-aktiivisen aineen valmistamiseksi | |
| EP0533410B1 (en) | Method of administering dipalmitoyl/phosphatidylcholine dispersions | |
| HK1007103B (en) | Natural pulmonary surfactant, method of preparation and pharmaceutical compositions | |
| US4338301A (en) | Lung tissue extract useful for treating hyaline-membrane disease and method for producing the extract | |
| JPS634812B2 (fi) | ||
| JPS6296425A (ja) | 人工の、肺表面活性剤及びそれを含有する医薬組成物 | |
| RU2533450C9 (ru) | Терапевтическая комбинация, содержащая легочный сурфактант и стероид | |
| US6180142B1 (en) | Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy | |
| EP0528034B1 (en) | Remedy for asthma | |
| RU2757902C2 (ru) | Терапевтическая комбинация для лечения развивающейся bpd, содержащая легочный сурфактант и стероид | |
| RU2149015C1 (ru) | Способ лечения постнатальных пневмоний у новорожденных | |
| RU2149017C1 (ru) | Способ лечения дыхательной недостаточности при критических состояниях у детей | |
| KR960013436B1 (ko) | 천연 폐 계면활성제, 그의 제조방법 및 이것을 함유하는 제약 조성물 | |
| AU2002338882B2 (en) | Novel use of pulmonary surfactant | |
| RU2066197C1 (ru) | Способ получения легочного сурфактанта | |
| RU2190400C2 (ru) | Способ лечения респираторного дистресс-синдрома | |
| WO2002034270A1 (en) | Treatment of respiratory distress syndrome with powder surfactant composition | |
| JPS60237023A (ja) | 界面活性剤欠乏起因の呼吸困難症候群を治療するための薬剤およびその製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: CHIESI FARMACEUTICI S.P.A. |
|
| MA | Patent expired |