FI90877B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90877B FI90877B FI891339A FI891339A FI90877B FI 90877 B FI90877 B FI 90877B FI 891339 A FI891339 A FI 891339A FI 891339 A FI891339 A FI 891339A FI 90877 B FI90877 B FI 90877B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- amine
- hydrogen
- prepared
- purin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 150000003835 adenosine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 10
- UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N (1r,2s,3r,5r)-3-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)cyclopentane-1,2-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O UGRNVLGKAGREKS-GCXDCGAKSA-N 0.000 title claims description 9
- 229930186232 Aristeromycin Natural products 0.000 title claims description 9
- XUGWUUDOWNZAGW-UHFFFAOYSA-N neplanocin A Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1C=C(CO)C(O)C1O XUGWUUDOWNZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 34
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 32
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- -1 oxy, methylene Chemical group 0.000 claims description 20
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 5
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical class ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100020925 Adenosylhomocysteinase Human genes 0.000 description 3
- 108020002202 Adenosylhomocysteinase Proteins 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M chloromethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCl)C1=CC=CC=C1 SXYFAZGVNNYGJQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical group CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)C(C(N)=O)[Si](C)(C)C NDVMCQUOSYOQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002124 5'-adenosyl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1N)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)C* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000824 D-ribofuranosyl group Chemical group [H]OC([H])([H])[C@@]1([H])OC([H])(*)[C@]([H])(O[H])[C@]1([H])O[H] 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical group CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003720 ethoxymethylidene group Chemical group [H]C(=*)OC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- LRRNPEPSYJIYLZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC=C1.NC1=CC=NC=N1 LRRNPEPSYJIYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
90877
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten ariste-romysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavojen I ja Ia mukaisten 5 aristeroysiini/adenosiinijohdannaisten ja niiden farma seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,
Q
10 R Jj i2
v O N
Kf >1 3
hN)-(I) Q
°H A2
15 \ Jl A
_/V\lN^Y3^Z
OH A2 20 joissa kaavoissa V on oksi, metyleeni tai tio;
Rx on etynyyli tai syaani; R2 on vety tai (Cx-C4)-alkyyli; 25 Ax ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai hydroksia, sillä edellytyksellä, että kun Ax on hydroksi, niin A2 on vety, ja kun A2 on hydroksi, niin Ax on vety;
Yx on N, CH, CC1, CBr tai CNH2; 30 Y2 ja Y3 tarkoittavat toisistaan riippumatta typpi- atomia tai CH-ryhmää; Q on NH2, NHOH, NHCH3 tai vety; ja Z on vety, halogeeni tai NH2.
Nämä yhdisteet ovat S-adenosyyli-L-homokysteiini-35 inhibiittoreita ja ne ovat käyttökelpoisia virusten ja kasvainten vastaisina aineina.
2 S-adenosyyli-L-metioniinista (AdoMet) riippuvaisten transmetylointireaktioiden on osoitettu kuuluvan lukuisiin biologisiin prosesseihin, joita esiintyy viruskasvun ja virusreplikaation, solujen transformoituiin virusten toi-5 mesta, syöpäsolujen kasvun sekä kemiallisten aineiden ja eri organismien välisen vetovoiman ja erityksen kaltaisten prosessien yhteydessä (katso P.M. Ueland, Pharm.Reviews 34 (1982) 223). Yleensä ottaen näitä transmetylointireaktιοί ta katalysoivat erilaiset transmetylaasit, jotka käytit) tävät AdoMet:ia metyylin luovuttavana substraattina lukuisten metyylin vastaanottavien substraattien metyloin-nissa, jolloin mainittuja substraatteja ovat esim. kate-kolit; norepinefriini; histamiini; serotoniini; tryptamii-ni; membraanifosfolipidit; tiettyjen proteiinien lysyy-15 li-, arginyyli-, histidyyli-, aspartyyli-, glutamyyli- ja karboksyyliryhmät; tRNA ja mRNA; ja DNA. Nämä eri transmetylaasit tuottavat sivutuotteena S-adenosiini-L-homokys-teiiniä (AdoHcy) siirtäessään AdoMet:stä metyyliryhmän sopivaan metyylinvastaanottajasubstraattiin.
20 AdoHcy:n on osoitettu olevan tehokas AdoMet-riippu- vaisten transmetylointireaktioiden feed-back-inhibiittori. Tätä transmetylaasien feed-back-inhibitiota kontrolloi AdoHcy:n S-adenosyyli-L-homokysteiinihydrolaasin toimesta tapahtuva biohajoaminen, jolloin kyseinen entsyymi kont-25 rolloi AdoHcy:n kudospitoisuuden dynaamista tasapainoa.
Alan ammattilaiset katsovat yleensä, että S-adenosyyli-L-homokysteiinihydrolaasiaktiivisuus esittää tärkeää osaa AdoHcy:n kudospitoisuuden säätelyssä ja siten AdoMet-riip-puvaisten transmetylointireaktioiden aktiivisuuden sääte-30 lyssä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat S-adenosyy-li-L-homokysteiinihydrolaasia. Nämä yhdisteet inhiboivat sen vuoksi AdoHcy:n luontaista biohajoamista, ja aiheuttavat AdoHcy:n kudospitoisuuksien nousun. AdoHcy:n kohonneet 35 pitoisuustasot puolestaan toimivat endogeenisenä feed- back-inbitiona erilaisille AdoMet-riippuvaisille transme- h 90877 3 tylointireaktioille, jotka liittyvät viruskasvun- ja vi-rusreplikaation-, solujen transformoinnin virusten toimesta, syöpäsolujen kasvun sekä prosessien kuten kemiallisten aineiden ja eri organismien välinen vetovoima ja eritys 5 yhteydessä esiintyviin biologisiin prosesseihin. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tämän vuoksi hyödyllisiä näiden biologisten prosessien inhibiittoreita sekä loppukäyttöso-vellutuksena hyödyllisiä terapeuttisina aineina potilaiden hoitamiseksi, jotka potevat erilaisia patologisia tiloja, 10 joihin mainitut prosessit osallistuvat ja joita ovat esim. virustartunnat ja syöpäsairaudet.
Edellä ja jäljempänä käytetyllä termillä 'halogeeni' tarkoitetaan fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomia, ja termillä 'typpi' kahteen radikaaliin kiinnittynyttä 15 kolmivalenssista typpiatomia. Termillä 'etynyyli' tarkoi tetaan kaavan -CsCH mukaista radikaalia, ja termillä 'syaani' kaavan -CsN mukaista radikaalia. Termillä '(Ci-C4)-alkyyli' tarkoitetaan tyydytettyä, suoran tai haarautuneen ketjun omaavaa ja 1-4 hiiliatomia käsittävää hiilive-20 tyradikaalia.
Kaavojen (I) tai (Ia) mukaisissa yhdisteissä tietyt ryhmät ja konfiguraatiot ovat edullisia loppukäyttösovel-lutuksessaan.
Substituentin R2 osalta edullisia ovat yleensä yh-25 disteet, joissa R2 on vety.
Substituenttien A2 ja A2 osalta edullisia ovat yleensä yhdisteet, joissa jompikumpi A2 tai A2 on hydrok-syyli ja toinen on vety. Erityisen edullisia ovat yhdisteet, joissa Ax on vety ja A2 on hydroksyyli.
30 Edullisia ovat myös kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa V on oksi, kaavan (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa V on metyleeni tai tio, kaavan (I) tai (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa Y2 on CH-ryhmä, kaavan (I) tai (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa Y2 on typpi, kaavan (I) tai (Ia) mukaiset 35 yhdisteet, joissa Y3 on typpi sekä kaavan (I) tai (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa Z on vety. Lopuksi mitä tulee 4 Q:hun, ne kaavan (I) tai (Ia) mukaiset yhdisteet, joissa Q on NH2 tai NHCH3 ovat yleensä edullisia, jolloin erityisen edullisia ovat ne yhdisteet, joissa Q on NH2.
Seuraavassa on lueteltu erityisen edullisia kaavan 5 (I) ja (Ia) mukaisia yhdisteitä: 9-(5',5’,6',6'-tetradehydro-5',6'-dideoksi-B-D-ribohekso-furanosyyli)-9H-purin-6-amiini, 9-(4^5^6^61 -tetradehydro-5',6'-dideoksi-B-D-ribohekso-furanosyyli)-9H-purin-6-amiini, 10 9-(β-D-ribofuranonitriili)-9H-purin-6-amiini, 9-(β-D-arabinofuranonitriili)-9H-purin-6-amiini, 9-(4',5',5',6' -tetradehydro-5', 61 -dideoksi-4' -tio-B-D-ri-boheksofuranosyyli)-9H-purin-6-amiini.
Kaavojen I ja Ia mukaisia yhdisteitä voidaan val-15 mistaa siten, että yhdistettä, jonka kaava on R Y; I I2 tai 20 Ι>ν^Ν-Λ \H Ai B/i H1 K» 0®A2b o
Yi I2
25 \ * A
R2HC = C=Cp Al^[ 3 dB a2b 30 joissa V, Rj, R2, hlr A2, Yx, Y2, Y3, Q ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, Q® on suojattu hydroksyyliryhmä ja AXB ja 35 A2b ovat suojattuja hydrosyyliryhmiä, kun A3 tai A2 on hyd-
II
90877 5 roksyyli, ja tarkoittavat samaa kuin A2 ja A2, kun Ax ja A2 tarkoittavat muuta kuin hydroksia, käsitellään hapolla.
Kaaviossa A on esitetty yleinen synteesisarja kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Rx 5 on etynyyli. Seuraavissa kaavioissa kaikki substituentit ovat kuten edellä määritelty, ellei toisin mainittu.
Kaavio A
Q
10 , QB
γ1 I ^ ^T| ^ *2
. \ H Y\ Il I
^ 2 ΗΟΑΧν X" ZB
°H Ä2 vaihe a qb (2) (3) 20
qB
25 O
i,\U
-► H \f 13 ZB __ vaihe b H ., | ] vaihe c 30 °B a2b (4) 6
Kaavio A (jatkuu) qb , N__ 5 ^
Yl I I
(H) (Cl)C = CH v QB
ö " " /γ^Γ οΓΊ,β ν.ΑΛ
10 /\ H Y3 Z
H H
^ OB A2a ' ' vaihe d 15 (6)
Q
/Y^v2 vaihe e * "C“ \ ^-'O" ^ 20 A" W 13 Z Valhe£
H
OB A2S
25 (7)
Q
. H Λκ 30 # ^ΤΓ Y2
Yl I
HC-C v -k
^Sl γ3 Z
OH Ä2 35 (8) 90877 7
Vaiheessa a sopivan, kaavan (2) mukaisen lähtöaineen reaktiivinen hydroksyyli-, amino- tai hydroksyyliami-noryhmä, ei kuitenkaan 5'-hydroksyyliryhmä, salvataan tavanomaisilla, alalla hyvin tunnetuilla salpaavilla aineil-5 la. Nämä salpaavat aineet voivat olla tavanomaisia aminon suojaryhmiä Q:n ja Z:n kyseessä ollen (Q:n tai Z:n ollessa NH2) ja tavanomaisia hydroksyylin suojaryhmiä, kun kyseessä on 3' -hydroksyyli, tai (A^:n tai A2:n ollessa OH), tai Q (Q:n ollessa hydroksyyliamino). Kaaviossa A 0B, 10 A^B, A2B' zB ovat ‘tässä määritellyn mukaisia 3'-hyd roksyyli-, A^-, A2~, Q- ja Z-ryhmiä, jotka on tarkoituksenmukaisesti salvattu salpaavalla ryhmällä.
Nimenomaisten salpaavien ryhmien valinta on alan keskimääräiselle taitajalle tuttua. Yleensä ottaen tulisi 15 valita salpaavia ryhmiä, jotka suojaavat riittävästi kyseisiä amino- tai hydrosyyliryhmiä seuraavissa synteesi-vaiheissa ja jotka ovat helposti poistettavissa olosuhteissa, joissa haluttu tuote ei hajoa.
Esimerkkejä sopivista hydroksyylin suojaryhmistä 20 ovat (C^-C^)-alkyyli, tetrahydropyranyyli, metoksimetyyli, metoksietoksimetyyli, t-butyyli, bentsyyli ja trifenyyli-metyyli. Ilmaisulla (C^-C^J-alkyyli tarkoitetaan 1-6 hiiliatomia käsittävää tyydytettyä hiilivetyradikaalia, joka voi omata suoran, haarautuneen tai renkaan muodostavan 25 ketjun. Edulliset salpaavat ryhmät 3'-hydroksyylille ja A2:He (sen ollessa hydroksyyli) ovat 2',3’-O-isopropyli-deeni (joka muodostetaan saattamalla vailla suojaryhmää oleva yhdiste reagoimaan asetonin kanssa) ja alkoksimety-lideeni (joka muodostetaan saattamalla vailla suojaryhmää 30 oleva yhdiste reagoimaan trialkyyliortoformaatin kanssa).
Esimerkkejä sopivista aminon suojaryhmistä ovat bentsoyyli, formyyli, asetyyli, trifluoriasetyyli, ftalyy-li, tosyyli, bentseenisulfonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, substituoitu bentsyylioksikarbonyyli (esim. p-kloori-, p-35 bromi-, p-nitro-, p-metoksi-, o-kloori-, 2,4-dikloori- ja 2,6-dikloorijohdannaiset), t-butyylioksikarbonyyli (Boc), 8 t-amyylioksikarbonyyli, isopropyylioksikarbonyyli, 2-(p-bifenyyli)isopropyylioksikarbonyyli, allyylioksikarbonyy-li, syklopentyylioksikarbonyyli, sykloheksyylioksikarbo-nyyli, adamantyylioksikarbonyyli, fenyylitiokarbonyyli ja 5 trifenyylimetyyli. Edullinen aminon suojaryhmä on dibent-soyylijohdannainen, joka muodostetaan saattamalla ei-suo-jattu yhdiste reagoimaan bentsoyylikloridin kanssa.
Vaiheessa b sopivasti suojattu 5’-hydroksyylijohdannainen (3) hapetetaan vastaavaksi aldehydiksi (4). E-10 dullinen hapetin on disykloheksyylikarbodi-imidi, metyyli-fosfoni- tai dikloorietikkahappo tai dimetyylisulfoksidi.
Aldehydistä voidaan haluttaessa muodostaa johdannainen yhdisteen käsittelyominaisuuksien parantamiseksi tai sen puhdistuksen helpottamiseksi alalla tunnetuilla 15 ja hyväksytyillä menetelmillä. Esimerkiksi 5',5'-(N,N'-di-fenyylietyleenidiamino) johdannainen voidaan valmistaa Ran-ganathanin et.ai. menetelmän mukaan (J.Org.Chem. 39 (1974) 290).
Vaiheessa vinyylikloridijohdannainen (5) muodoste-20 taan saattamalla vastaava aldehydi (4) reagoimaan kloori-metyylitrifenyylifosfoniumkloridin tai vastaavan alkyloi-van reagenssin kanssa. Edullinen on kloorimetyylitrifenyy-lifosfoniumkloridi.
Vaiheessa d vinyylikloridijohdannainen (5) dehydro-25 halogenoidaan etynyylijohdannaisen (6) muodostamiseksi. Edullinen dehydrohalogenointireagenssi on di-isopropyyli-amidi.
Vaiheessa e aminon suojaryhmät poistetaan käyttäen alalla tunnettuja ja hyväksyttyjä menetelmiä. Esimerkiksi 30 bentsoyyliaminonsuojaryhmät voidaan poistaa hydrolysoimalla ammoniakin kanssa.
Vaiheessa f hydroksyylin suojaryhmät poistetaan käyttäen alalla tunnettuja ja hyväksyttyjä menetelmiä. Esimerkiksi 23'-O-isopropylideenisuojaryhmä voidaan po-35 istaa saattamalla (7) reagoimaan trifluorietikkahapon vesiliuoksen kanssa.
90877 9
Kaaviossa A luonnehditussa yleisessä synteesireak-tiosarjassa käytetyt lähtöaineet ovat alan ammattilaisen helposti hankittavissa. Esimerkiksi tiettyjä kaavojen (I) ja (Ia) mukaisten erilaisten yhdisteiden lähtöaineita on 5 lueteltu taulukossa 1.
Taulukko 1
Esimerkkejä kaavion A mukaisista lähtöaineista Kaavan (I) tai (Ia) mukainen yhdiste, jossa: 10 V Ai A2 Υχ Y2 Y3 Z Q Lähtöaineen 1 ähdev11 te O H OH CH N CH H NH2 J. Med. Chem. 25, 626(1982) 15------------- O oh h CH N n H NH2 Het. Chem. 14, ______ 195(1977) CH2 H OH CH n n H NH2 JACS 88,3885 _______(1966) O H H CH N N H NH2 21-deoks i adeno- 20 s ii n i (kaupa11i- __ sesti saatavana) CH2 H OH CH N CH H NH2 J. Med. Chem. 25, _____ 626(1982) 0 OH H CH N N —F NH2 JACS 86, 1242 ______ (1964Γ 25 O H OH CH CH N H NH2 Nucleosides &
Nucleotides, _____ 1985, s. 625 CH2 h OH CH n n h NH2 J. Pharm. Sei. 62, _____ 1252 (1973) CH2 h ch2 CH n N NH2 NH2 J. Med. Chem. 27, 30________ 670(1984) CH2 H H CH N N H NH2 J. Med. Chem. 27, _____ 1416(1984) CH2 OH h CH N N H NH2 J. Med. Chem. 20, _____ 612 (1977) CH2 H OH n n n h NH2 J. Het. Chem. 10^ 35 _ [ I 1601 (1973) 10
Taulukko 1 (jatkuu)
Kaavan (I) tai (Ia) mukainen yhdiste, jossa: 5 _ ! V Ai Ä2 Yi Y2 Y3 Z Q '^t0a!reen : * A 3 .ehtov11 te 1___________ CH2 h h n n n nh2 nh2 J. Med. Chem. 27, 1416(1984) ,0 CH2 H h N n n h nh2 J. Het. Chem. 10.
601 (1973) ch2 H h n n n NH2 NH2 J. Med. Chem. 27, _ 1416(1984) ch2 h oh n n n nh2 nh2 J. Med. Chem. 27, 670(1984) 15 CH2 OH H N N N NH2 NH2 J. Pharm. Sei. 69, 1019(1980) ch2 h oh ch ch n h nh2 Nucleosides
Nucleotides 3, _ 345(1984) CH2 H OH CH ch N H nhch3 JACS85, 193 20__ (19637” CH2 H oh CBr CH N H NH2 JACS86, 1242 __ (19647” S H OH CH N N H NH2 Biochemistry 9, l l I I I I I 2367(1970) 25
Muita lähtöaineita voidaan valmistaa käyttäen taulukossa 1 kuvattuihin nähden analogisia menetelmiä sekä muita tavanomaisia, alalla tunnettuja ja hyväksyttyjä 30 menetelmiä.
Seuraavassa esimerkissä esitetään kaaviossa A kuvatun mukainen tyypillinen synteesi. Tämä esimerkki on tarkoitettu ainoastaan havainnollistamaan, eikä sen tarkoitus ole millään tavalla rajata kyseisen keksinnön kattamaa 35 aluetta.
90877 11
Esimerkki 1 ^(δ',δ',β',β'-tetradehydro-5', 6'-dideoksi-S-D-ri-boheksofuranosyyli)-9-H-purin-6-amiini
Vaihe a: N6-bentsoyyli-2 *, 3' -O-isopropylideeniade- 5 nosiini
Adenosiini muutetaan vastaavaksi 2',3'-asetonidik-si, minkä jälkeen tähän liitetään bentsoyyliryhmä N6-bent-soyylijohdannaisen saamiseksi Smrtin et.ai. menetelmän mukaan (Coll.Czech.Chem.Comm. 29 (1964) 224).
10 Vaihe b: N6,N6-Bls-bentsoyyli-5*-deoksi-2',3'-0- isopropylldeeni-51, 5 1 - (N, N1-difenyylietyleenidiamino)adenosiini N6-bentsoyyli-2',3'-O-isopropylideeniadenosiini muutetaan N6-bentsoyyli-5'-deoksi-2',3'-O-isopropylideeni-15 5',5'-(N,N'-difenyylietyleenidiamino)adenosiiniksi Ranga- nathanin et.ai. menetelmän mukaan (J.Org.Chem. 39 (1974) 290). 2,96 g:aan tätä tuotetta 10 ml:ssa jäähauteessa jäähdytettyä pyridiiniä lisätään 1,15 ml (9,9 mmol) bentso-yylikloridia. Seosta sekoitetaan yön yli huoneen lämpöti-20 lassa, ja se kaadetaan sitten jääveteen. Tuote uutetaan 100 ml:aan kloroformia ja uute kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa kuiviin ja jäännökseen lisätään tolueenia. Haihduttaminen toistetaan tyhjössä, ja tällöin saadaan 4,07 g keltaista vaahtoa.
25 Tuote kuplitetaan 40 mm x 10 cm silikageelipaisuntakolon-nin läpi liuosta 4 % etyyliasetaatti/96 % dikloorimetaani käyttäen. Tarkoituksenmukaiset fraktiot otetaan talteen, yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan keltainen öljy. Se liuotetaan etanoliin ja haihdutetaan kol-30 masti kuiviin, jolloin saadaan kiinteä aine. Tätä tritu-roidaan 50 ml:ssa etanolia ja suodatetaan. Kuivaamalla kiinteä aine tyhjössä saadaan 2,67 g otsikkoyhdistettä, sp. 135-138°C.
NMR (CDC13, 90 MHz): 6 1,30 (3H, s), 1,50 (3H, s), 35 3,3-3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,1 (2H, d, J=2), 5,65 (1H, d, J=2), 6,1 (1H, s), 6,3-7,8 (21H, m), 8,40 (1H, s).
12
Valhe b jatkuu; N6,N6-bisbentsoyyli-2',31-O-isopro-pylldeeniadenoslini-5 *-aldehydl 2,64 g: aan (3,73 nunol) N6, N6-bis-bentsoyyli-5' -de-oksi-2' , 3'-0-isopropylideeni-5',51-(N,N'-difenyylietylee-5 nidiamino)adenosiinia 370 ml:ssa dikloorimetaania lisätään 0°C:ssa liuos, jossa on 1,56 g (8,2 mmol) p-tolueenisul-fonihappo-monohydraattia 180 ml:ssa asetonia. Seosta sekoitetaan 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se suodatetaan. Suodos haihdutetaan pyöröhaihduttimessa kuiviin ja jäännös 10 ositetaan 200 ml:aan dikloorimetaania ja vettä. Dikloori-metaanifaasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla sekä haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan vaahto. 2,10 g tätä vaahtoa liuotetaan 200 ml:aan bentseeniä ja saatua liuosta keitetään palautus jäähdyttäen Dean-Stark-kerääjäl-15 lä varustetussa tislauslaitteistossa tunnin ajan. Liuotin haihduttamalla saadaan 2,06 g otsikkoyhdistettä. (NMR-spe-ktrin mukaan yli 80 % tuotteesta on aldehydiä).
NMR (CDC13): δ 1,40 (3H, s), 1,70 (3H, s), 4,65 (1H, s), 5,3 (1H, d, J=7), 5,45 (1H, lev. d, J=7), 6,2 (1H, s), 20 7,2-7,8 (10H, m), 8,10 (1H, s), 8,45 (voimakas) ja 8,55 (1H, kaksois-s), 9,3 (1H, s, CH0).
Vaihe c: N6, N6-Bisbentsoyyli-2',31-O-isopropylidee-nl-9-(6 *-kloori-5 *,6'-dideoksi-B-D-riboheks-51-enofurano-syyli)-9-H-purin-6-amiini 25 Liuokseen, jossa oli litiumdi-isopropyyliamidia (20 mmol) 500 ml:ssa -30°C:seen jäähdytettyä tetrahydrofuraania (THF), lisättiin kloorimetyylitrifenyylifosfoniumklo-ridia (6,8 g, 20 mmol). Seoksen annetaan lämmetä 0°C:seen, jossa sitä pidetään tunnin ajan. Sitten se jäähdytetään -30 70°C:seen ja siihen lisätään tipoittain liuos, jossa on N6, N6-bisbentsoyyli-2 ' , 3 ' -O-isopropylideeniadenosiini-5 ' -aldehydiä (6,5 g, 13 mmol) THF:ssä (100 ml). Reaktioseosta sekoitetaan -70°C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadetaan veden ja dikloorimetaanin seokseen. Orgaaninen faa-35 si erotetaan, kuivataan kidevedettömällä magnesiumsulfaa- 90877 13 tiliä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelipaisuntakolonnissa heksaani/-etyyliasetaatilla (1,5:1) eluoiden, jolloin saadaan otsik-koyhdistettä (4,1 g) valkeana vaahtona.
5 MS : (CI) MH* = 546
Koostumusanalyysi: C28H24C1N505.1/3CH3C(O )OC2H5: lie laskettu C 61,14; H, 4,68; N, 12,17; todettu C 61,35; H, 4,62; N, 12,25.
Vaihe d: N6, N6-Bisbentsoyyll-9-(51,5 *,6',6 *-tetra-10 dehydro-5 ' , 6 ' -dideoksi-2 * , 3 ' -O-isopropylideeni-B-D-ribo-heksofuranosyyli)-9-H-purin-6-amiini
Liuokseen, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia (8 mmol) 120 ml:ssa -70°C:seen jäähdytettyä THFrää, lisätään tipoittain liuos, jossa on N6, N6-Bisbentsoyyli-2', 3'-0-15 isopropylideeni-9-(6'-kloori-5’,6'-dideoksi-B-D-riboheks-5'-enofuranosyyli)-9-H-purin-6-amiinia 15 ml:ssa THF:ää. Reaktioseosta sekoitetaan -70°C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se kaadetaan veteen ja saatua vesiseosta uutetaan dikloorimetaanilla. Saadut orgaaniset faasit yhdistetään, 20 kuivataan kidevedettömällä magnesiumsulfaatilla sekä poistetaan niistä orgaaninen liuotin haihduttamalla. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelipaisuntakolonnissa heksaani/etyyliasetaatilla (2:1) eluoiden, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (0,8 g) vaahtona.
25 MS : (CI) MH* = 510
Vaihe e: 9-(5^5^6^61 -tetradehydro-5', 6' -dideoksi-2 ',3'-O-isopropylideeni-B-D-riboheksofuranosyyli)-9-H-purin-6-amiini
Seosta, jossa on N6,N6-bisbentsoyyli-9-(5',5',6',-30 6' -tetradehydro-5',6'-dideoksi-2',3'-O-isopropylideeni- B2-D-riboheksofuranosyyli)-9-H-purin-6-amiinia (800 mg, 1,6 mmol) 10 ml:ssa metanolia ja 10 ml:ssa konsentroitua ammoniakin vesiliuosta, sekoitetaan yön yli ympäristön lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännöksellä 35 suoritetaan kromatögrafia-ajo silikageelipaisuntakolonnis- 14 sa etyyliasetaatilla eluoiden. Puhdistettu otsikkoyhdiste uudelleenkiteytetään heksaani/etyyliasetaatista, jolloin saadaan valkeaa kiinteää ainetta (170 mg), jonka sulamispiste on 210-211°C.
5 Koostumusanalyysi: laskettu C14H15N505: lie laskettu C 55,81; H 5,02; N 23,24; todettu C 55,65; H, 5,03; N 22,98.
MS : (CI) MH* = 302.
Vaihe f; -tetradehydro-5 ', 6 1 -dideok- 10 si-B-D-riboheksofuranosyyli)-9-H-purin-6-amiini
Liuosta, jossa on 9-(5',5',6',6'-tetradehydro-5',-6 ’ -dideoksi-2', 3' -O-isopropylideeni-B-D-riboheksof uranosyyli )-9-H-purin-6-amiinia (270 mg) vesi/muurahaishapossa (30 ml kumpaakin), kuumennetaan 50°C;ssa öljyhauteessa typ-15 pisuojakaasussa 2 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin ja jäännös uudelleenkiteytetään metanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä (122 mg) valkeana kiinteänä aineena, jonka sulamispiste on 213-214°C.
Koostumusanalyysi; C11H11N503.3/4H20:lie laskettu 20 C 48,08; H 4,58; N 25,49; todettu C 48,43; H 4,52; N 25,12.
MS ; (CI) MH* = 262.
Seuraavat nimenomaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkissä 1 kuvattuihin menetelmiin nähden vastaavilla 25 menelmillä: 3-(5',5',6 ?,6'-tetradehydro-5',6'-dideoksi-B-D-ri-bofuranosyyli )-3H-l, 2,3-triatsolo[4, 5-d]pyrimidin-7-amiini 1—(5',5',6',6'-tetradehydro-5',6'-dideoksi-B-D-ri-bofuranosyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridin-4-amiini 30 9-( 5', 5 ', 6',6'-tetradehydro-5',6'-dideoksi-4-tio- B-D-riboheksofuranosyyli)-9H-purin-6-amiini 9-(5',5',6',6' - tetradehydro-5' , 6' -dideoksi-B-D-ara-binoheksofuranosyyli)-9H-purin-6-amiini 1R-(1.alfa., 2.alfa. , 3.beta., 5.beta. )-3-( 9H-purin-35 6-amin-9-yyli)-5-etynyyli-l,2-syklopentaanidioli
II
15 90877
Kaavan (I) raukaiset aristeromysiini/adenosiinijoh-danaiset, joissa Rx on syaani, voidaan valmistaa alan keskimääräisen taitajan hallitsemilla tavanomaisilla menettelytavoilla ja menetelmillä. Kaaviossa B on esitetty 5 yleinen synteesireaktiosarja.
Kaavio B
Qb qb 10 M f2 Φ0Η20- N Yf ""ji^ | 2 " 2__ -V> -
vaihe a l""™"! H
00 A2B oB Ä2g 15 (4) (9) qb -N Av
N =C V XH "S. /fK
20 —-- ^ Y3 ZB _^ vaine b H H vaihe c
OB A2B
(10) 25
Q Q
yf f ' <!
" ”cx ^Ά»-s A "=\ A
Ά- " _. -Ά ’ ’ , „ vaihe d °B a2B OH A 2 (il) (12) 35 16
Vaiheessa a aldehydijohdannainen (4), jonka tarkoituksenmukaiset amino- ja hydroksyyliryhmät on salvattu kaavion A yhteydessä kuvattuun nähden vastaavalla tavalla, muutetaan vastaavaksi oksiimijohdannaiseksi (9). Tähän 5 reaktioon edullinen reagenssi on O-bentsyylihydroksyyli-amiini, jota käyttämällä saadaan O-bentsyylioksiimi. Aldehydi johdannainen voidaan vaihtoehtoisesti muuttaa vapaaksi oksiimiksi reaktiossa hydroksyyliamiinihydroklori-din kanssa.
10 Oksiimijohdannainen (9) muutetaan sitten syaanijoh- dannaiseksi (10) vaiheessa b reaktiossa sopivan emäksen kuten litiumdi-isopropyyliamidin kanssa. Käytettäessä vapaata oksiimia edullinen reagenssi on tosyylikloridi tarkoituksenmukaisessa emäksessä.
15 Vaiheissa c ja d aminon ja hydroksyylin suojaryhmät voidaan sitten poistaa kaavion A yhteydessä kuvattuun nähden vastaavalla tavalla (vaiheet e ja f).
Vaihtoehtoisesti kaavan (I) mukaiset aristeromysii-ni/adenosiinijohdanaiset, joissa R: on syaani, voidaan val- 20 mistaa muuttamalla tarkoituksenmukainen 5'-happo tai vastaava esteri [jossa reaktiiviset hydroksyyli-, amino- tai hydroksyyliaminoryhmät on salvattu kuten kuvattu kaaviossa A (vaihe a)] 5'-karboksamidiksi alalla yleisesti tunnetuilla ja hyväksytyillä menetelmillä. Tämä 5'-karboksamidi 25 voidaan sitten dehydratoida halutuksi nitriiliksi lukuisten eri reagenssien avulla, esimerkiksi käyttäen fosfori-pentoksidia, fosforyylikloridi/pyridiiniä tai trikloorime-tyylikloroformaattia. Salpaavat ryhmät voidaan sitten poistaa kuten kuvattu kaaviossa A (vaiheet e ja f).
30 Seuraava esimerkki on tyypillinen kaavion B havain nollistama synteesi. Tämä esimerkki on tarkoitettu ainoastaan havainnollistamaan, eikä sen tarkoitus ole millään tavalla rajata kyseisen keksinnön kattamaa aluetta.
90877 17
Esimerkki 2 9-(β-D-Ribofuranyylinitriili)-9-H-purin-6-amiini
Vaihe a: N^,N^-Bisbentsoyyli-5'-deoksi-2',3'-O-iso-propylideeniadenosiini-5' -karboksaldehydi-O-bentsyyliok-5 siimi N^, N^-Bisbentsoyyli-2',3'-O-isopropylideeniadeno-siini-5'-aldehydi valmistetaan kuten kuvattu esimerkissä 1. Sitten adenosiinialdehydijohdannainen (2,6 g, 3,7 mmol) ja O-bentsyylihydroksyyliamiinia (0,85 g, 4 mmol) sekoi-10 tetaan keskenään 50 ml:ssa etanolia, ja saatua seosta kuumennetaan 60°C:ssa öljyhauteessa, kunnnes reaktio on mennyt loppuun. Reaktioseos haihdutetaan kuiviin ja jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelipaisunta-kolonnissa etyyliasetaatti/heksaanilla eluoiden, jolloin 15 saadaan otsikkoyhdistettä vaahtona.
Vaihe b: N^,N^-Bisbentsoyyli-9-(2',3'-O-isopropyli-deeni-8-D-ribofuranyylinitriili)-9-H-purin-6-amiini N^, N^-Bisbentsoyyli-51-deoksi-2',3'-O-isopropyli-deeniadenosiini-5'-karboksaldehydi-O-bentsyylioksiimia 20 (618 mg, 1 mmol) lisätään -70°C:seen jäähdytettyyn liuok seen, jossa on litiumdi-isopropyyliamidia (2 mmol) THFrssä (25 ml). Reaktioseosta sekoitetaan -70°C:ssa, kunnes reaktio on TLC:n mukaan mennyt loppuun. Sitten seos kaadetaan vesi/dikloorimetaaniin, ja muodostuneiden faasien annetaan 25 erottua. Orgaaninen faasi kuivataan kidevedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksellä suoritetaan kromatografia-ajo silikageelipaisuntakolonnis-sa etyyliasetaatti/heksaanilla eluoiden, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä vaahtona.
30 Vaiheet c ja d: 9-(β-D-Ribofuranyylinitriili)-9-H- purin-6-amiini 6 6 N°,N -Bisbentsoyyli-9-(2',3'-O-isopropylideeni-β-D-ribofuranyylinitriili)-9-H-purin-6-amiinista poistetaan salpaavat ryhmät toinen toisensa jälkeen kuten kuvattu 35 esimerkin 1 vaiheissa e ja f, jolloin saadaan otsikkoyh-diste, joka kiteytetään metanolista.
18
Seuraavat nimenomaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkissä 2 kuvattuihin nähden vastaavilla menetelmillä: 9-(β-D-arabinofuranonitriili)-9-H-purin-6-amiini; 9-(4-tio-B-D-ribofuranonitriili)-9-H-purin-6-amii- 5 ni; lR-( 1.alfa., 2.alfa., 3. alfa., 5.beta. )-3-(9H-purin- 6-amin-9-yyli)-5-syaani-l,2-syklopentaanidioli; 1-(β-D-ribofuranonitriili)-lH-imidatso[4,5-c]pyri-din-4-amiini.
10 Kaavan (Ia) mukaisia alleeniaristeromysiini/adeno- siinijohdannaisia voidaan valmistaa alalla yleisesti tunnetuilla tavanomaisilla menetelmillä. Kaaviossa C on esitetty yleinen synteesireaktiosarja kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
15 Kaavio C
Q
1 Q
2° vrv^ νΛ2 A λ »Αν-ΐ __ ’ z
°B A2B vaihe a 1 I
OB A2a (7) (13)· 25
Q
30
__ N
vaihe b R2HC-C H *3 Z
OH A 2 35 (14) 90877 19
Vaiheessa a asetyleenijohdannainen (7), josta suo-jaryhmät on osittain poistettu ja joka on valmistettu kaaviossa A luonnehdittujen menetelmien mukaan ja joka käsittää suojaryhmiä mahdollisissa reaktiivisissa hydroksyyli-5 osuuksissa, isomeroidaan emäksen avulla halutun alleeni-johdannaisen (13) saamiseksi. Haluttaessa valmistaa kaavan (Ia) mukainen johdannainen, jossa R2 on vety, asetyleeni johdannainen voidaan saattaa reagoimaan natriumetok-sidin kanssa. Haluttaessa valmistaa kaavan (la) mukainen 10 yhdiste, jossa R2 on alkyyli, asetyleenijohdannaista (7) voidaan käsitellä emäksellä kuten litiumdi-isopropyyli-amidilla, ja saattaa se sitten reagoimaan tarkoituksemu-kaisen (Cx-C4)-alkyylihalogenidin kanssa alalla tunnettujen ja yleisesti hyväksyttyjen menetelmien mukaan. Tällöin 15 muodostuu tarkoituksenmukaisesti alkyloitu asetyleeenijohdannainen, joka voidaan sitten saattaa edelleen reagoimaan kuten kuvattu edellä vaiheina a ja b.
Vaiheessa b aminoa salpaavat ryhmät voidaan sitten poistaa kaaviossa A (vaihe f) kuvattuun mähden vastaavalla 20 tavalla.
Seuraava esimerkki on tyypillinen kaavion C havainnollistama synteesi. Tämä esimerkki on tarkoitettu ainoastaan havainnollistamaan, eikä sen tarkoitus ole millään tavalla rajata kyseisen keksinnön kattamaa aluetta.
25 Esimerkki 3 9-(4^5^5^61 -tetradehydro-5 1,6 1 -dideoksi-B-D-ri-boheksofuranosyyli)-9-H-purin-6-amiini
Vaihe a: 9-(4*,5',5*,6'-tetradehydro-51,6'-dideok-si- 21,3'-O-isopropylideeni-B-D-riboheksofuranosyyli)-9-30 H-purin-6-amiini
Valmistetaan 9-(5',5’,6',6'-tetradehydro-5',6’-dideoksi- 2',3'-O-isopropylideeni-B-D-riboheksofuranosyy-li)-9-H-purin-6-amiinia kuten kuvattu esimerkissä 1. Asetyleeni johdannainen, josta suojaryhmät on osittain pois-35 tettu (600 mg), lisätään liuokseen, jossa on natriumetok-sidia etanolissa ja joka on valmistettu liuottamalla 100 20 mg natriummetallia 20 ml:aan etanolia. Reaktioseosta keitetään palautusjäähdyttäen tunnin ajan typpisuojakaasussa. Seos jäähdytetään, kaadetaan sitten vesi/dikloorimetaani-seokseen ja annetaan muodostuneiden faasien erottua. Ero-5 tettu orgaaninen faasi kuivataan kidevedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös uudel-leenkiteytetään heksaani/dikloorimetaani/metanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä valkeana jauheena (230 mg), jonka sulamispiste on 209°C (kutistuu jo 182°C:ssa).
10 MS : (CI) MH+ = 302.
Koostumusanalyysi: C^H^gNgOg:lie laskettu C 55,81; H 5,02; N 23,24; todettu C 55,36; H 5,03; N 23,46.
13 NMR ( C) : keskialleeni-C esiintyy asemassa 196,25 miljoonaosaa.
15 Vastaavalla tavalla 9-(4',5',5',6'-tetradehydro- 5',6'-dideoksi-2',3'-O-etoksimetylideeni-p-D-riboheksofu-ranosyyli)-9-H-purin-6-amiinia voidaan valmistaa 9-(4',5-',5',6'-tetradehydro-5',6'-dideoksi-2',3'-O-etoksimetyli-deeni-p-D-riboheksofuranosyyli)-9-H-purin-6-amiinista, 20 joka valmistetaan saattamalla sopiva lähtöaine reagoimaan trietyyliortoformaatin kanssa trikloorietikkahapossa kaavion A yhteydessä esitettyjä menettelyitä noudattaen.
Valhe b: 9-(4l,5,,5',6,-tetradehydro-5l,6,-dideok-si-P-D-riboheksofuranosyyli)-9-H-purin-6-amiini 25 9-(4',5',5',6*-tetradehydro-5',6'-dideoksi-2', 3 ' - O-isopropylideeni-p-D-riboheksofuranosyyli )-9-H-purin-6-amiinia (50 mg) ja yhdistettä PdCl2(CHgCN)2 (5 mg) lisätään asetonitriilin vesiliuokseen (5 ml) ja saatua seosta sekoitetaan, kunnes reaktio on mennyt loppuun. Reaktioseos 30 haihdutetaan kuiviin ja jäännös uudelleenkiteytetään meta-nolista, jolloin saadaan otsikkoyhdistettä valkeana kiinteänä aineena.
Käytettäessä 2',3'-O-etoksimetylideenijohdannaista liuosta, jossa on 9-(4',5',5',6'-tetradehydro-5',6'-dide-35 oksi-2',3'-O-etoksimetylideeni-p-D-riboheksofuranosyyli)-9-H-purin-6-amiinia (50 mg) ja pyridinium-p-tolueenisul-
II
21 90877 fonaattia (50 mg) etanolissa (12 ml ja vedessä (6 ml), sekoitetaan 40°C:ssa, kunnes etoksimetylideenisuojaryhmät lohkeavat pois. Tuote saadaan haihduttamalla reaktioseos kuiviin ja uudelleenkiteyttämällä jäännös metanolista.
5 Seuraavat nimenomaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkissä 3 kuvattuihin nähden vastaavilla menetelmillä: lR-( l.alfa.,2.alfa. ,3.alfa. ,5.beta. )-3-( 9H-purin- 6-amin-9-yyli)-5-propadienyyli-l,2-syklopentaanidioli; 3-( 4',5',5',6'-tetradehydro-5',6'-dideoksi-fl-D-ri-10 boheksofuranosyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-7-amiini; 3-(4',5',5’,6'-tetradehydro-5' , 6'-dideoksi-4'-tio--β-D-riboheksofuranosyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridin-7-amiini; 9-(4',5',5',6'-tetradehydro-5',6'-dideoksi-4'-tio-15 β-D-riboheksofuranosyyli)-9H-purin-6-amiini.
Vaihtoehtoinen menettely kaavan (I) tai (Ia) mukaisten asetyleeni-, syaani- ja alleeniadenosiinijohdannaisten valmistamiseksi esitetään kaaviossa D. Tässä menetelmässä valmistetaan adenosyyliemäs- ja ribosyyliosuudet 20 erikseen, minkä jälkeen saadut osuudet kondensoidaan.
Kaavio D
hc — c OCH3 hc=c 08 A28 OH A2 05) (16) 30 HC = c
vaihe b 0Ac A2B
35 07) 22
Kaavio D (jatkuu)
QB
N
5 QB 'f f ^ γ2
I Y1 1 J
'/ M Χγ2 hc — C ^ Y3 <17>+ Jl J y^°\
I γ3 ->- H V—f H
10 H vaihe c OAc A2B
(18) (6) 15
Asetyleeniribosyylijohdannaisia (15) valmistetaan alan keskimääräisen taitajan hyvin tuntemien ja hallitsemien vakiomenetelmien ja -menettelyiden avulla. Esimerkiksi näitä yhdisteitä voidaan valmistaa sopivista ribosyyli-20 johdannaisista kaaviossa A kuvattuihin nähden vastaavilla menetelmillä. Sopivia lähtöaineita on vaikeuksitta saatavana.
Vaiheessa a nämä johdannaiset hydrolysoidaan käyttäen happoa, esimerkiksi etikkahapoa. Hydrolysoidut joh-25 dannaiset (16) muutetaan sitten vastaaviksi etikkahappo-estereiksi (17) vaiheessa b reaktiossa asetanhydridin kanssa pyridiinissä.
Menettelyt adeniinijohdannaisen (18) valmistamiseksi ovat niinikään vakiomenetelmiä ja -menettelyitä, jotka 30 alan keskimääräinen taitaja hyvin tuntee ja hallitsee.
Etikkahappoesteri (17) voidaan kondensoida sopivaan adeniinijohdannaiseen (18) joko fuusiointireaktiossa tai kondensaatioreaktiossa bis-trimetyylisilyyliasetamidin sekä Lewisin hapon kunten trimetyylisilyylitrifluorimetaa-35 nisulfonaatin läsnäollessa.
li 90877 23
Kondensointituotteesta (6) voidaan sitten poistaa suojaryhmät hydrolyysin avulla kuten kuvattu kaavion A yhteydessä (veiheet e ja f), tai se voidaan saattaa edel-leenreagoimaan kaavan (Ia) mukaisten yhdisteiden saamisek-5 si kuten kuvattu kaaviossa C.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa Rj on syaani, voidaan valmistaa kaavion D yhteydessä kuvattuihin nähden vastaavilla menetelmillä.
Lähtöaineet kaaviossa C havainnollistetussa yleis-10 synteesimenettelyssä käytettäviksi ovat alan keskimääräiselle taitajalle vaikeuksitta saatavana. Lähtöaineita erilaisia kaavan (I) tai (Ia) mukaisia yhdisteitä silmälläpitäen on lueteltu esimerkiksi taulukossa 2.
Taulukko 2 15 Esimerkkejä lähtöaineista kaavion D mukaisissa reaktioissa käytettäväksi
Kaavan (I) tai (Ia) mukainen yhdiste, jossa: 70 Lähtöä, ne- v A γ, γ2 γ3 2 0 ι σΠΟΘ 2' ~k 1 oor iaden i i O H OH CH N N Cl NH2 ni ja Tet. Lett.
1977, 3^33_________ 25 Adeniini O H OH CH N N H NH2 3-deatsa-adeniini CH2 H OH CH N CH H NH2
Muita lähtöaineita voidaan valmistaa käyttämällä 30 taulukossa 2 kuvattuihin nähden vastaavia menetelmiä sekä muita tavanomaisia, alan ammattilaisen tuntemia ja hallitsemia menetelmiä.
Claims (15)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten aristeromysiini/adenosiinijohdan-5 naisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, Q —Γί^^Υ2 10 (ι> OH a2 15 jossa kaavassa V on oksi, metyleeni tai tio; Rx on etynyyli tai syaani; Ax ja A2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai hydroksia, sillä edellytyksellä, että kun Ax 20 on hydroksi, niin A2 on vety, ja kun A2 on hydroksi, niin Ax on vety; Yj on N, CH, CC1, CBr tai CNH2; Y2 ja Y3 tarkoittavat toisistaan riippumatta typpi-atomia tai CH-ryhmää; 25. on NH2, NHOH, NHCH3 tai vety; ja Z on vety, halogeeni tai NH2; tunnettu siitä, että aristeromysiini/adenosiini-johdannaista, jonka kaava on 30 n ^νθφ; M AlVl 35. jh ' [ H 0B a2B 90877 25 jossa V, Rx, Aj, A2, Ylt Y2, Y3, Q ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, QB on suojattu hydroksyyliryhmä ja A:B ja A2B ovat suojattuja hydrosyyliryhmiä, kun A1 tai A2 on hydroksyyli, ja tarkoittavat samaa kuin A1 ja A2, kun AL ja A2 5 tarkoittavat muuta kuin hydroksia, käsitellään hapolla.
2. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaava Ia mukaisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 10 <X5- OH A2 jossa kaavassa V on oksi, metyleeni tai tio;
20 R2 on vety tai (Cj-C^-alkyyli; Ax ja A2 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, halogeenia tai hydroksia, sillä edellytyksellä, että kun Ax on hydroksi, niin A2 on vety, ja kun A2 on hydroksi, niin Ax on vety;
25 Y3 on N, CH, CC1, CBr tai CNH2; Y2 ja Y3 tarkoittavat toisistaan riippumatta typpi-atomia tai CH-ryhmää; Q on NH2, NHOH, NHCH3 tai vety; ja Z on vety, halogeeni tai NH2; 30 tunnettu siitä, että aristeromysiini/adenosiini- johdannaista, jonka kaava on 26 Q 5 ^V\T R2HC = C=C η A1®/( 0B a2b 10 jossa V, R2, Aj, A2, Y2, Y2, Y3, Q ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, Q® on suojattu hydroksyyliryhmä, ja Aj® ja A2B ovat suojattuja hydrosyyliryhmiä, kun Ax tai A2 on hydrok-syyli, ja tarkoittavat samaa kuin Ax ja A2, kun Ax ja A2 15 tarkoittavat muuta kuin hydroksia, käsitellään hapolla.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa on etynyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on syaani.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa V on oksi.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa V on metyleeni.
7. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan Ia mukainen yh- 30 diste, jossa R2 on vety.
8. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I tai Ia mukainen yhdiste, jossa A2 on hydroksyyli.
9. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I tai Ia mukainen yhdiste, jossa Ax on hydroksyyli. 90877 27
10. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I tai Ia mukainen yhdiste, jossa Y3 on CH-ryhmä.
11. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I tai Ia mukainen yhdiste, jossa Y2 on typpi.
12. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I tai Ia mukainen yhdiste, jossa Y3 on typpi.
13. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I tai Ia mukainen yhdiste, jossa Z on vety.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 15 9-(β-D-ribofuranonitriili)-9H-puriini-6-amiini, 9-(β-D-arabinofuranonitriili)-9H-puriini-6-amiini, 3-(5^5^6^61 -tetradehydro-5 ' , 6 ' -dideoksi-B-D-ribofuranosyyli)-3H-l,2,3-triatsolo[4,5-d]pyrimidiini-7-amiini, 20 l-(5',5',6',6'-tetradehydro-5’,6’-dideoksi-B-D-ri- bofuranosyyli)-lH-imidatso[4,5-c]pyridiini-4-amiini, 9-(5',5',6',6’ -tetradehydro-5 ' , 6 ' -dideoksi-4-tio-β-D-riboheksofuranosyyli)-9H-puriini-6-amiini, 9-(5',5',6',6'-tetradehydro-5',6'-dideoksi-B-D-ara- 25 binoheksofuranosyyli)-9H-puriini-6-amiini, (1α,2α,3β,5β)-3-(9H-puriini-6-amiini-9-yyli)-5-etynyyli-1,2-syklopentaanidioli, 9-(4-tio-B-D-ribofuranonitriili)-9H-puriini-6- amiini, 30 1R-(Ιο,2α,3B,5B)-3-(9H-puriini-6-amiini-9-yyli)-5- syaani-1,2-syklopentaanidioli, tai l-(B-D-ribofuranonitriili)-lH-imidatso[4,5-c]-pyridiini-4-amiini.
15. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 28 lR-(Ια,2α,36)-3-(9H-puriini-6-amiini-9-yyli)-5-propadienyyli-1,2-syklopentaanidioli, 3-(4^5^5^61 -tetradehydro-5', 6' -dideoksi-6-D-ri-boheksofuranosyyli)-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-7-amiini, 5 3-(4',5',5',6' - tetradehydro-5 ' , 6' -dideoksi-4' -tio- β-D-riboheksofuranosyyli )-3H-imidatso[4,5-b]pyridiini-7-amiini, 9-(4',5',5',6'-tetradehydro-5',6'-dideoksi-4'-tio-
6-D-riboheksofuranosyyli)-9H-puriini-6-amiini, tai 10 9-(4',5',5',6'-tetradehydro-5',6'-dideoksi-6-D-ri- boheksofuranosyyli)-9H-puriini-6-amiini. 90877 29
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17378288 | 1988-03-25 | ||
| US07/173,782 US4996308A (en) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891339A0 FI891339A0 (fi) | 1989-03-21 |
| FI891339A7 FI891339A7 (fi) | 1989-09-26 |
| FI90877B true FI90877B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90877C FI90877C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=22633462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891339A FI90877C (fi) | 1988-03-25 | 1989-03-21 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4996308A (fi) |
| EP (1) | EP0334361B1 (fi) |
| JP (1) | JP2829737B2 (fi) |
| KR (1) | KR0135529B1 (fi) |
| CN (1) | CN1023804C (fi) |
| AR (1) | AR247403A1 (fi) |
| AT (1) | ATE121415T1 (fi) |
| AU (1) | AU606792B2 (fi) |
| CA (1) | CA1322195C (fi) |
| DE (1) | DE68922235T2 (fi) |
| DK (1) | DK171645B1 (fi) |
| ES (1) | ES2074060T3 (fi) |
| FI (1) | FI90877C (fi) |
| HU (1) | HU203561B (fi) |
| IE (1) | IE67543B1 (fi) |
| IL (1) | IL89689A0 (fi) |
| NO (1) | NO171856C (fi) |
| NZ (1) | NZ228422A (fi) |
| PH (1) | PH26776A (fi) |
| PT (1) | PT90080B (fi) |
| ZA (1) | ZA892105B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3924424A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung |
| AU629988B2 (en) * | 1989-10-11 | 1992-10-15 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Inosine/guanosine derivatives as antineoplastic agents |
| NZ235577A (en) * | 1989-10-11 | 1993-01-27 | Merrell Dow Pharma | 4'-vinylhalo-inosine/guanosine derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8926417D0 (en) * | 1989-11-22 | 1990-01-10 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法 |
| GB9205071D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5399580A (en) * | 1993-03-08 | 1995-03-21 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides-uses |
| CA2158462A1 (en) * | 1993-03-18 | 1994-09-29 | Akira Matsuda | Novel 2'-methylidenenucleotide compounds, methods for production thereof and pharmaceutical use thereof |
| HUT77436A (hu) * | 1994-10-05 | 1998-04-28 | Darwin Discovery Limited | Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására |
| GB9600142D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| CZ9901996A3 (cs) * | 1999-06-04 | 2001-01-17 | Ústav organické chemie a biochemie AV ČR | Nové 6-fenylpurinové 9-ß-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických preparátů a farmaceutické přípravky, které je obsahují |
| WO2000074686A1 (en) * | 1999-06-09 | 2000-12-14 | Anticancer, Inc. | Modulators of methylation for control of bacterial virulence |
| US6579857B1 (en) * | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
| EA007867B1 (ru) * | 2000-05-26 | 2007-02-27 | Айденикс (Кайман) Лимитед | Композиции для лечения флавивирусных и пестивирусных инфекций и способы их применения |
| US20040162422A1 (en) * | 2001-03-20 | 2004-08-19 | Adrian Hall | Chemical compounds |
| KR20040036417A (ko) * | 2002-10-25 | 2004-04-30 | 정낙신 | 항암 활성을 갖는 티오뉴클레오시드 유도체 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| JP5002851B2 (ja) * | 2005-01-20 | 2012-08-15 | 独立行政法人理化学研究所 | イミダゾピリジン誘導体 |
| CN102746304B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-03-19 | 成都苑东药业有限公司 | 一种嘌呤胺类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1113851A (en) * | 1965-05-29 | 1968-05-15 | Upjohn Co | Decoyinine derivatives |
| US3472837A (en) * | 1966-10-10 | 1969-10-14 | Syntex Corp | Unsaturated nucleosides and process for their preparation |
| US3575959A (en) * | 1969-05-13 | 1971-04-20 | Merck & Co Inc | 5'-substituted ribofuranosyl nucleosides |
| US3585189A (en) * | 1969-06-27 | 1971-06-15 | Syntex Corp | Unsaturated nucleosides and processes for their preparation |
| US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
| IL77133A (en) * | 1984-12-04 | 1991-01-31 | Lilly Co Eli | Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation |
| GB8708050D0 (en) * | 1987-04-03 | 1987-05-07 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1988
- 1988-03-25 US US07/173,782 patent/US4996308A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-20 ZA ZA892105A patent/ZA892105B/xx unknown
- 1989-03-20 CA CA000594206A patent/CA1322195C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-21 NO NO891248A patent/NO171856C/no unknown
- 1989-03-21 FI FI891339A patent/FI90877C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 IL IL89689A patent/IL89689A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 NZ NZ228422A patent/NZ228422A/en unknown
- 1989-03-22 AR AR89313479A patent/AR247403A1/es active
- 1989-03-22 PT PT90080A patent/PT90080B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 DK DK145289A patent/DK171645B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 DE DE68922235T patent/DE68922235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-23 EP EP89105254A patent/EP0334361B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-23 IE IE95389A patent/IE67543B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 AT AT89105254T patent/ATE121415T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 ES ES89105254T patent/ES2074060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-24 JP JP1070752A patent/JP2829737B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-24 CN CN89101682A patent/CN1023804C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-24 KR KR1019890003722A patent/KR0135529B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-24 HU HU891526A patent/HU203561B/hu unknown
- 1989-03-27 PH PH38380A patent/PH26776A/en unknown
- 1989-03-28 AU AU31737/89A patent/AU606792B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90877B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US11028118B2 (en) | Efficient synthesis of nicotinamide mononucleotide | |
| JP4737934B2 (ja) | ヌクレオシドホスホリラーゼ及びヌクレオシダーゼのインヒビター | |
| Shuto et al. | New neplanocin analogs. 1. Synthesis of 6'-modified neplanocin A derivatives as broad-spectrum antiviral agents | |
| EP1066266B1 (en) | Cyclin dependent kinase inhibitors | |
| Madhavan et al. | Synthesis and antiviral evaluation of 6'-substituted aristeromycins: potential mechanism-based inhibitors of S-adenosylhomocysteine hydrolase | |
| US5661136A (en) | 2-halo-2'-fluoro ARA adenosines as antinoplastic agents | |
| MXPA00011473A (es) | Nuevos nucleosidos que tienen una porcion de azucar biciclica. | |
| HU215543B (hu) | Fényérzékeny védőcsoportot tartalmazó nukleozidszármazékok, eljárás előállításukra és alkalmazásuk | |
| HU203363B (en) | Process for producing 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0535231A1 (en) | Pyrimidine nucleoside derivative | |
| FI90876B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aristeromysiini/adenosiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| Uenishi et al. | Syntheses and antitumor activities of D-and L-2′-deoxy-4′-thio pyrimidine nucleosides | |
| Stout et al. | Synthesis of some quinazoline nucleosides | |
| CA2265727A1 (en) | Heterocyclic compounds and their use for isolating nucleic acids | |
| EP1326874A2 (en) | Topoisomerase inhibitors | |
| Kazimierczuk et al. | Total synthesis of certain 2-, 6-mono-and 2, 6-disubstituted-tubercidin derivatives. Synthesis of tubercidin via the sodium salt glycosylation procedure | |
| Seela et al. | Synthesis of certain 5‐substituted 2′‐deoxytubercidin derivatives | |
| Hancox et al. | Some reactions of 4′-thionucleosides and their sulfones | |
| Nauš et al. | Cytostatic and antiviral 6-arylpurine ribonucleosides IX. synthesis and evaluation of 6-substituted 3-deazapurine ribonucleosides | |
| Bobek et al. | Synthesis and antitumor activity of 1, 2-dihydro-1-(2-deoxy-. beta.-D-erythro-pentofuranosyl)-2-oxo-5-methylpyrazine 4-oxide, a structural analog of thymidine | |
| YAMANE et al. | Introduction of carbon substituents into pyrimidine and purine nucleosides by sulfur extrusion (Nucleosides and nucleotides. XXX) | |
| Manfredini et al. | Pyrazole Related Nucleosides 5.1 Synthesis and Biological Activity of 2′-Deoxy-2′, 3′-dideoxy-and Acyclo-analogues of 4-Iodo-1-β-D-ribofuranosyl-3-carboxymethyl Pyrazole (IPCAR) | |
| Sagi et al. | Synthesis and enzymic activity of some new purine ring system analogs of adenosine 3'5'-cyclic monophosphate | |
| Janeba et al. | Synthesis of 8-amino-and N-substituted 8-aminoadenine derivatives of acyclic nucleoside and nucleotide analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |
|
| MA | Patent expired |