FI120817B - Intrabukkaalisesti liukenevat puristustuotteet ja näiden valmistusmenetelmä - Google Patents

Description

Intrabukkaalisesti liukenevat puristustuotteet ja näiden valmistusmenetelmä -Intrabuckalt lösliga pressprodukter samt förfarande för deras framställning

Esillä olevan keksinnön kohteena ovat intrabukkaalisesti liukenevat puristus-5 tuotteet, jotka hajoavat ja liukenevat 1-120 sekunnin sisällä poskiontelossa, sekä näiden tuotteiden valmistusmenetelmät. Tarkemmin sanoen esillä olevan keksinnön kohteena ovat intrabukkaalisesti liukenevat puristustuotteet, jotka ovat hyödyllisiä farmakologiassa.

10 Tässä yhteydessä käytettynä ilmaisu "intrabukkaalisesti liukenevat puristus-tuotteet" tarkoittaa puristustuotteita, jotka käytännössä hajoavat ja liukenevat riittävän hyvin syljen vaikutuksesta pelkästään pitämällä niitä suussa pidättämättä poskiontelossa vettä, ja joiden kovuus on riittävä. Tässä yhteydessä käytettynä "käytännössä hajoavat ja liukenevat riittävän hyvin" tarkoit-15 taa, että puristustuotteet hajoavat tai liukenevat poskiontelossa noin 1-120 sekunnin sisällä, mieluummin noin 1-60 sekunnin sisällä, ja vieläkin mieluummin noin 1-40 sekunnin sisällä. Ilmaisu "riittävän kovia" tarkoittaa, että puristustuotteet ovat niin kovia, että puristustuote ei murru valmistusvaiheiden ja jakeluvaiheiden aikana.

20

Sellaisia annostusmuotoja, joissa on otettu huomioon niiden helppo nieleminen, on niukasti siitä huolimatta, että oraalista antamista varten käytössä on erilaisia tunnettuja farmaseuttisten valmisteiden annostusmuotoja. Tästä johtuen on pyritty voimakkaasti kehittämään sellainen annostusmuoto, jonka 25 vanhukset tai lapset, joiden on vaikea niellä valmisteita, voivat ottaa helposti.

Esimerkiksi oraalisiin valmisteisiin usein käytettyjen tablettien tai kapselien tapauksessa monet ikääntyneet potilaat tai lapsipotilaat, joiden nielemiskyky on heikko, eivät halua ottaa näitä kiinteitä valmisteita vaan valittavat, että 30 lääke on vaikea niellä tai että se pysähtyy nieluun tai kurkkutorveen. Pures-kelutabletit eivät ole sopivia vanhuksille tai lapsille, joiden pureskelukyky on heikko.

2

Jauheita ja rakeita on taas vaikea niellä, koska niillä on taipumus jäädä poskionteloon ja aiheuttavat sen vuoksi epämiellyttävän tunnun suuhun. Eräissä tapauksissa jauheet tukahduttavat vanhuksia tai he kokevat kipua tai epämiellyttävän tunteen tekohampaiden väliin joutuneiden rakeiden vuoksi. Jau-5 heet ja rakeet on lisäksi käytettävä kunkin pakkauksen repimisen jälkeen, mutta vanhusten tai lasten on usein vaikea repiä pakkausta tai he läikyttävät osan sen sisällöstä.

Näiden oraalisten valmisteiden ottamista varten on käytettävä vettä. Erityi-10 sesti vanhukset ja lapset tarvitsevat monissa tapauksissa suuren määrän vettä nielemisvaikeudesta johtuen. Kuitenkin on olemassa tilanteita, joissa vettä tulee juoda vain kohtuullinen määrä, erityisesti ennen nukkumaanmenoa öisen virtsausongelman vuoksi. Lisäksi sellaisten potilaiden tapauksessa, joiden on otettava päivittäisen elämänsä aikana koko ajan oraalisia valmisteita, 15 eräissä tapauksissa voi olla vaikeaa saada vettä olosuhteista johtuen, mikä joskus huonontaa mukautumista lääkitykseen.

Siirappeja ja vastaavia pidetään suotavina annostusmuotoina vanhuksille tai lapsille, mutta vanhusten ja lasten, joiden on vaikea mitata tarvittavaa mää-20 rää, ei voida olettaa käyttävän näitä valmisteita oikean annoksen. Lisäksi koska on olemassa monia ikääntyneitä potilaita, jotka tuskin voivat itse ottaa suuhunsa nestemäisiä valmisteita, näitä annostusmuotoja ei voi aina pitää sopivina annostusmuotoina vanhuksille ja lapsille lääkkeen oton aikaisten vaikeuksien vuoksi, paitsi siinä tapauksessa, että potilas voi pyytää hoitajaa 25 auttamaan.

Nämä olosuhteet silmällä pitäen on yritetty kehittää jäljempänä kuvattuja intrabukkaalisesti liukenevia valmisteita, jotka sopivat vanhuksille ja lapsille. Ne eivät kuitenkaan ole käytännössä riittävän hyviä, koska niillä on esimer-30 kiksi seuraavia haittoja: (1) monimutkaiset valmistusvaiheet ja näiden valmisteiden valmistuksen edellyttämät uudet laitos- ja laitteistoinvenstoinnin, (2) aktiivisten ainesosien käytön rajoitukset, (3) valmisteiden käsittelyvaikeudet, 3 jotka johtuvat niiden riittämättömästä kovuudesta, mihin liittyy näille valmisteille tunnusomainen nopea hajoaminen ja liukeneminen poskiontelossa.

Kun otetaan huomioon lähestyvä sosiaalinen tila, jossa ikääntyneitä on 5 enemmän, näyttää siltä, että välittömästi on kehitettävä käytännössä toimiva valmiste, jota erityisesti vanhukset voivat helposti käyttää. Tämä johtuu siitä, että kroonisten tautien kuolleisuus kasvaa iän myötä, ja ikääntyneet potilaat ottavat lääkkeitä pitkän aikaa. Elämän laadun ylläpitämiseksi on lisäksi toivottavaa kehittää valmiste, jota jokainen potilas voi kykynsä ja elämänolosuh-10 teidensa mukaisesti helposti käsitellä ja jonka hän voi helposti niellä.

Tutkitussa japanilaisessa patenttijulkaisussa nro 58-24410 on tuotu esiin huokoisten tablettien, joiden hajoamisominaisuudet ovat erinomaiset, valmistusmenetelmä, jossa tabletin sisältö sekoitetaan tabletin sisällön kanssa iner-15 tin ja lämpötilassa välillä -30 °C ja +25 °C jäätyvän liuottimen kanssa, jota liuotinta käytetään 5-80 paino-% koko seoksesta laskettuna, muutetaan seos kiinteäksi laittamalla se inerttiin jäähdytysmediumiin, puristetaan kiinteä seos liuottimen jäätymispistettä alemmassa lämpötilassa seoksen muodostamiseksi tableteiksi ja sen jälkeen haihdutetaan liuotin pakkaskuivaamalla, spontaa-20 nisti kuivaamalla tai vastaavalla tavalla.

Tutkimattomassa julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa nro 3-86837 on tuotu esiin helposti liukeneva, lujuudeltaan riittävä kantajamateri-aali, joka saadaan saattamalla seoksen, joka muodostuu vesiliukoisesta, ve-25 sipitoisesta geelistä tai vaahtomaisesta aineesta, jouduttua kosketukseen vedettömän orgaanisen nestemäisen kuivaavan aineen kuten vedettömän etanolin kanssa noin 0 °C:een tai alemmassa lämpötilassa, kunnes kaikki vesi on oleellisesti poistunut seoksesta.

30 Kumpikin näistä valmistusmenetelmistä edellyttää kuitenkin monimutkaisia valmistusvaiheita ja ylimääräisiä valmistuslaitteistoja kuten pakkaskuivaajaa ja vastaavia. Näihin liittyvät korkeat valmistuskustannukset. Tutkimattomassa 4 julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa nro 2-32014 on tuotu esiin kiinteä valmiste, joka muodostuu märkämenetelmällä valmistetuista tableteista, joita voidaan käyttää oraaliseen antamiseen. Koska nämä tabletit saadaan valmistamalla märkämassa käyttämällä etanolin ja veden seosta tai pelkäs-5 tään vettä ja kuivaamalla massa muotissa, näiden tablettien valmistamiseen käytetyn menetelmän tuottavuus on kuitenkin huono verrattuna tavanomaisiin valmistusprosesseihin.

Tutkimattomassa julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa nro 61-10 15830 on esitetty antasidiseos, jolla on huokoinen erittäin hienojakoinen ki derakenne ja joka sisältää antasidista ainetta, makeiskäyttöön tarkoitettua makeutinta ja pehmennintä sisältävää makeispohjaa. Tutkimattomassa julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa nro 3-209336 on tuotu esiin farmaseuttinen seos, joka on saatu dispergoimalla ainakin yhden farmaseut-15 tisesti aktiivisen yhdisteen partikkelit tasaisesti kiteisen sokerialkoholin, joka on peräisin vähintään yhdestä monosakkaridista tai polysakkaridista, kide-matriiseihin. Kaikkien näiden valmistusprosessien haittana on kuitenkin se, että lämmönkestävyys rajoittaa aktiivisten ainesosasten käyttöä, koska soke-rikomponenttien sulatusvaihe tapahtuu 100 °C:ssa tai korkeammassa lämpö-20 tilassa.

Vaikkakin intrabukkaalisesti liukeneva farmaseuttinen valmiste on nykyään kaupallisesti saatavissa R.P Scherer Companyistä kauppanimellä "Zydis", valmiste on erittäin kallis, koska se edellyttää ylimääräistä valmistuslaitteistoa 25 kuten pakkaskuivaajaa tai vastaavaa pakkaskuivaamalla tapahtuvan valmistuksensa vuoksi ja koska sen vaatima valmistusaika on pitkä. Koska pakkaskuivaamalla saadun farmaseuttisen valmisteen lujuus on huono, sen käsitteleminen edellyttää lisäksi erityistä varovaisuutta eikä se sen vuoksi sovi vanhusten käytettäväksi. Vastoin kuin tavanomaiset tabletit, tätä valmistetta ei 30 esimerkiksi voi helposti ottaa pakkauksesta pakkausta puristamalla (PTP: press through package, puristupakkaus).

5

Edellä mainittu pakkasku ivaa maila saatu, intrabukkaalisesti liukeneva farmaseuttinen valmiste (jäljempänä käytetään nimitystä "pakkaskuivattu valmiste") on erinomainen erityisesti hajoamisensa ja liukenemisensa suhteen. Se ei kuitenkaan ole tyydyttävä säilytysiän suhteen, koska sen kovuus ei riitä 5 annostusmuotojen säilyttämiseen valmistusvaiheiden ja jakeluvaiheiden aikana.

Tavanomaisen pakkaskuivausmenetelmän lisäksi on raportoitu muita intrabukkaalisesti liukenevia farmaseuttisia valmisteita, jotka on valmistettu table-10 toimalla.

Tutkimattomassa julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa nro 5-271054 on esitetty, että intrabukkaalisesti liukenevia tabletteja, joilla on riittävä lujuus ja huokoinen rakenne ja jotka hajoavat ja liukenevat nopeasti 15 poskiontelossa, voidaan saada valmistamalla seos aktiivisesta ainesosasta, sakkaridista ja niin suuresta määrästä vettä, että se kostuttaa sakkaridira-keiden pinnan, tabletoimalla seos tableteiksi ja kuivaamalla tabletit.

Mikään edellä mainituista, tabletoimalla saaduista intrabukkaalisesti liukene-20 vista farmaseuttisista valmisteista Qäljempänä käytetään nimitystä "tabletoitu valmiste") ei edellytä valmistuksessa pakkausku iva usva ihetta. Nämä valmisteet ovat tyydyttäviä varastointi-ikänsä puolesta, koska niiden kovuus riittää annostusmuotojen säilyttämiseen jakeluvaiheiden aikana. Koska tabletoitu valmiste valmistetaan pelkästään tabletoimalla seos tai sekoite, sen nopeassa 25 hajoamisessa ja liukenemisessa poskiontelossa on kuitenkin yhä olemassa paljon parantamisen varaa, koska nopea hajoaminen ja liukeneminen on tunnusomaista intrabukkaalisesti liukeneville farmaseuttisille valmisteille.

Seuraavat dokumentit kohdistuvat lisäksi sakkaridin puristusmuovattavuuteen 30 ja suoratabletointiin. Tutkimattomassa julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa nro 5-310558 on ilmoitettu, että kun mannitolia tai laktoosia, joilla huono sitomiskyky ja huono puristusmuovattavuus, sekoitetaan sorbito- 6 lirakeiden kanssa, joitten tilavuuspaino on alle 60 g/100 ml, voidaan pienentää muiden lisäaineiden, joilla on hyvä puristusmuovattavuus, kuten selluloo-sayhdisteiden, akryylihappoyhdisteiden, gelatiinin ja vastaavien määriä ja saada kiinteitä farmaseuttisia seoksia, joiden hajoamiskyky on erinomainen.

5 Tutkimattomassa julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa nro 59-118058 ja patenttijulkaisussa DE-A-1617638 on samoin tuotu esiin valmiste, jossa käytetään tilavuuspainoltaan tietynlaista sorbitolia. Nämä dokumentit voivat viitata siihen, että sorbitoli, jolla on jokin tietty tilavuuspaino, voi toimia sideaineena suoratabletoinnissa. Näiden dokumenttien keksinnöt kohdis- 10 tuvat kuitenkin lisäaineeseen ja valmistusmenetelmään tabletteja varten, joilla on parempi kovuus tablettien valmistamiseen käytetyssä tavallisessa table-tointipaineessa, ja niiden tavoitteena on valmistaa suoratabletointiin tarkoitettua lisäainetta.

15 Tutkimattoman julkaistun japanilaisen patenttihakemuksen nro 5-170669 mukaisesti laktoosin puristusmuovattavuutta parannetaan lisäämällä laktoosiin, jonka β-laktoosipitoisuus on korkea, sokerialkoholia ja kuivaamalla sen vesiliuos valssikuivaamalla. Tarvittujen erikoissakkaridien vuoksi nämä prosessit ovat kuitenkin monimutkaisia ja kalliita eivätkä siten käytännöllisiä.

20 US-patentissa 4,698,101 on tuotu esiin fruktoosiin perustuvaan farmaseuttinen apuaine, joka saadaan rakeistamalla fruktoosia maltoosin vesiliuoksen kanssa ja joka voidaan suoratabletoida.

25 PCT-hakemukseen perustuvassa, tutkimattomassa julkaistussa japanilaisessa patenttihakemuksessa nro 4-505918 on esitetty fruktoosiin perustuva farmaseuttinen apuaine, joka saadaan rakeistamalla fruktoosia vesipitoisen polyoli-liuoksen kanssa, joka sisältää sorbitolia, maltitolia, laktitolila, ksylitollia, man-nitolia, isomaltolia tai näiden seosta ja joka voidaan suorapuristaa.

30

Vaikkakin fruktoosia käytetään rakeistuksen ydinmateriaalina, nämä dokumentit koskevat tavanomaisia tabletteja eivätkä intrabukkaalisesti liukenevia 7 tabletteja. Rakeita tavalliseen tapaan käsiteltäessä ongelman on lisäksi se, että ne absorboivat kosteutta fruktoosin suuren hygroskooppisuuden vuoksi. Tästä johtuen ei päästä riittävään juoksevuuteen ja tämä aiheuttaa usein ongelmia tabletoinnissa.

5

Esillä olevan keksinnön tavoitteena on tuoda esiin (1) intrabukkaalisesti liukeneva puristustuote, joka hajoaa ja liukenee nopeasti poskiontelossa ja joka on niin kova, että vältytään murtumiselta, (2) menetelmä, jolla yleisesti käytetyillä valmistusvaiheilla voidaan valmistaa intrabukkaalisesti liukeneva pu-10 ristustuote, (3) intrabukkaalisesti liukeneva puristustuote, joka voidaan helposti ottaa ilman vettä, ja sen valmistusmenetelmä, ja (4) hyödyllinen, intrabukkaalisesti liukeneva puristustuote, jonka teollinen tuottoituus on erinomainen ja jossa aktiivisen ainesosan sisältö on tasainen ja jota käytettäessä annostusmuodot ovat yhtenäiset.

15

Tuotteet, jotka on saatu puristusmuovaamalla, kuten tabletoimalla (puristus-tuotteet kuten tabletit), on yleensä riittävä kovuus puristustuotteena. Ne kuitenkin valmistetaan ottamatta huomioon nopeaa hajoamista ja liukenemista poskiontelossa, koska näiden tuotteiden tavoitteena on saada aikaan aktiivis-20 ten ainesosien absorptio käyttämällä hyväksi oraalisesti annettujen puristus-tuotteiden hajoamista ja liukenemista ruoansulatuskanavissa.

Niiden hajoaminen ja liukeneminen poskiontelossa ei siten ole riittävä hyvä, eikä samanaikaista nopeaa hajoamista ja liukenemista ole ollut mahdollista 25 saavuttaa.

Jotta edellä mainitut ongelmat voitaisiin ratkaista, tulisi raaka-aineella, jota käytetään intrabukkaalisesti liukenevien puristustuotteiden rakentamiseen, olla samanaikaisesti seuraavat ominaisuudet. Sillä tulisi olla nopea liukene-30 misnopeus poskiontelossa ja hyvä puristusmuovattavuus niin, että saatu kovuus on riittävä, kuin tuote valmistetaan puristamalla kuten tabletoimalla.

8

Esillä olevan keksinnön tekijät ovat ensiksikin tutkineet intrabukkaalisesten puristustuotteiden raaka-aineena sakkarideja, joita yleisesti käytetään lisäaineena kuten vehikkelinä.

5 Tablettien, jotka oli saatu tabletoimalla 10-50 kg/cm2 paineessa erilaisia farmaseuttisten valmisteiden lisäaineena kuten vehikkelinä yleisesti käytettyjä sakkarideja, intrabukkaalinen liukenemisaika ja kovuus mitattiin.

Edellä mainitut kaksi ominaisuutta samanaikaisesti täyttävää raaka-ainetta ei 10 kuitenkaan löydetty, mutta tutkimuksissa tehtiin yllättävä uusi havainto, että sakkaridit jakautuvat kahteen ryhmään, so. niihin, jotka tableteiksi tehtynä liukenevat poskiontelossa nopeasti, ja niihin, joilla on hyvä puristusmuovatta-vuus ja jotka antavat riittävän kovuuden.

15 Riittävää kovuutta ja nopeaa hajoamista ja liukenemista poskiontelossa ei kuitenkaan samanaikaisesti saavutettu, kun puristustuotteessa käytettiin yksinään huonosti puristusmuovattavaa sakkaridia tai hyvin puristusmuovatta-vaa sakkaridia. Huonosti puristusmuovattavalla sakkaridilla oli huono puris-tusmuovattavuus, mutta sillä oli tableteiksi tehtynä poskiontelossa huo- 20 mättävän suuri, enintään noin 15 sekuntia, liukenemisnopeus. Saavutettu kovuus ei kuitenkaan ollut riittävä. Esimerkiksi kun 150 mg huonosti puristusmuovattavaa sakkaridia tehdään tabletiksi käyttämällä halkaisijaltaan (φ) 8 mm:n meistiä 50 kg/cm2 paineessa, saavutettu tabletin kovuus ei ollut riittävä.

25

Hyvin puristusmuovattava sakkaridi oli puristusmuovattavuudeltaan luonnollisesti erinomainen, mutta sen hajoamiskyky poskiontelossa oli huonompi kuin huonosti puristusmuovattavalla sakkaridilla.

30 Esimerkiksi kun 150 mg hyvin puristusmuovattavaa sakkaridia tehtiin tabletiksi käyttämällä halkaisijaltaan (φ) 8 mm:n suuruista meistiä 50 kg/cm2 pai 9 neessa, hajoaminen ja liukeneminen poskiontelossa ei ollut nopeaa vaikka päästiin riittävään tabletin kovuuteen.

Nopean hajoamisen ja liukenemisen poskiontelossa ei myöskään päästy, kun 5 huonosti puristusmuovattavaa sakkaridia ja hyvin puristusmuovattavaa sak-karidia vain yksinkertaisesti sekoitettiin keskenään (fysikaalinen seos) ja tab-letoitiin. Esimerkiksi kun sekoitettiin keskenään 189 g laktoosia, 10 g maltito-lia ja 1 g magnesiumstearaattia ja seos tabletoitiin tableteiksi, jotka kukin painoivat 300 mg, käyttämällä pyörötabletointikonetta ja 10 mmR φ10 mm 10 meistiä 441 kg/cm2 paineessa, ei päästy nopeaan hajoamiseen ja liukenemiseen poskiontelossa.

Esillä olevan keksinnön tekijät ovat tehneet laajoja tutkimuksia huonosti pu-ristusmuovattavien sakkaridien, joilla on hyvä liukeneminen, yhdistelmistä 15 hyvin puristusmuovattavien sakkaridien kanssa. Kohteena ovat esimerkiksi olleet niiden sekoitussuhde ja sekoitusmenetelmä ja vastaavat. Tavoitteena on ollut löytää menetelmä, jolla samanaikaisesti voidaan saavuttaa nämä kaksi ominaisuutta, so. huonosti puristusmuovattavan sakkaridin parempi puristusmuovattavuus niin, että päästään riittävään kovuuteen puristusmuo-20 vauksen hetkellä ja samalla säilytetään sen suuri liukenemisnopeus. Näiden tutkimusten tuloksena haluttu raaka-aine saatiin parantamalla näiden sakkaridien, joilla on heikko puristusmuovattavuus, mutta erinomainen hajoaminen ja liukeneminen, so. huonosti puristusmuovattavien sakkaridien puutteita ja hyvin puristusmuovattavien sakkaridien puutteita. Tämä saatiin aikaan ra-25 keistamalla huonosti puristusmuovattava sakkaridi hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa. Puristustuotteilla, jotka oli saatu käsittelemällä tämä raaka-aine yleisesti käytetyssä puristusmuovausvaiheessa kuten tabletoin-tivaiheessa, oli riittävä kovuus ja nopea hajoaminen ja liukeneminen suussa pidettynä.

30

Esillä olevan keksinnön tekijät ovat toisin sanoen tehneet laajoja tutkimuksia intrabukkaalisesti liukenevista puristustuotteista tavoitteenaan ratkaista edel- 10 lä mainitut ongelmat. Näiden tutkimusten tuloksena he ovat havainneet, että kun raaka-aine, joka on saatu rakeistamalla nopeasti hajoava ja liukeneva, huonosti puristusmuovattava sakkaridi hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa, käsitellään yleisesti käytetyssä puristusmuovausvaiheessa, saadut 5 puristustuotteet hajoavat ja liukenevat nopeasti poskiontelossa pelkästään pitämällä niitä suussa ja ovat niin kovia, että annostusmuodot eivät murru valmistusvaiheiden ja jakeluvaiheiden aikana. Esillä oleva keksintö perustui tähän havaintoon.

10 Esillä olevan keksinnön mukaiset, intrabukkaalisesti liukenevat puristustuotteet eroavat lisäksi täysin tavanomaisista intrabukkaalisesti liukenevista valmisteista koostumukseltaan ja muodoltaan, koska rakeistusvaiheessa käytettiin sideaineena hyvin puristusmuovattavaa sakkaridia eikä normaalisti käytettyjä, vesiliukoisia polymeerisideaineita kuten hydroksipropyyliselluloosaa 15 (HPC) ja hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (HPMC).

Esillä oleva keksintö perustui myös toiseen havaintoon, jonka mukaan hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa rakeistettua huonosti puristusmuovattavaa sakkaridia voidaan käyttää raaka-aineena, jota käyttämällä voidaan 20 edullisesti saada intrabukkaalisesti liukenevia puristustuotteita, mieluummin intrabukkaalisesti liukenevia tabletteja.

Esillä olevan keksinnön mukaiselle intrabukkaalisesti liukenevalle puristus-tuotteelle on ominaista se, että se sisältää rakeita, joissa on mikä tahansa 25 yhdistelmä sakkaridia päällystettynä ja/tai rakeistettuna sideaineena toimivan sakkaridin kanssa, jolloin mainittu ensimmäinen sakkaridi on vähintään yksi sakkaridi valittuna joukosta, johon kuuluvat laktoosi, mannitoli, glukoosi, sakkaroosi ja ksylitoli ja mainittu jälkimmäinen sakkaridi on vähintään yksi sakkaridi valittuna joukosta, johon kuuluvat maltoosi, maltitoli ja sorbitoli, ja 30 valinnaisesti aktiivista ainesosaa, ja se, että jälkimmäisen sakkaridin sekoitussuhde ensimmäiseen sakkaridiin on 2-20 paino-%.

11

Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle on ominaista se, että mikä tahansa yhdistelmä sakkaridia päällystetään ja/tai rakeistetaan sideaineena toimivan sakkaridin kanssa, jolloin mainittu ensimmäinen sakkaridi on vähintään yksi sakkaridi valittuna joukosta, johon kuuluvat laktoosi, mannitoli, glu-5 koosi, sakkaroosi ja ksylitoli ja mainittu jälkimmäinen sakkaridi on vähintään yksi sakkaridi valittuna joukosta, johon kuuluvat maltoosi, maltitoli ja sorbitoli, ja se, että jälkimmäisen sakkaridin sekoitussuhde ensimmäiseen sakkari-diin on 2-20 paino-% ja saadut rakeet puristusmuovataan.

10 Tässä yhteydessä esillä olevan keksinnön yhtenä komponenttina käytettynä nimitys "huonosti puristusmuovattava sakkaridi" tarkoittaa sakkaridia, jonka kovuus on yleensä 0-2 kg, kun 150 mg sakkaridia tehdään tabletiksi käyttämällä halkaisijaltaan (φ) 8 mm:n meistiä 10-50 kg/cm2 paineessa. Tällaisista sakkarideista esimerkkejä ovat laktoosi, mannitoli, glukoosi, sakkaroosi, ksyli-15 toli ja vastaavat. Näistä hyvä pidettyjä ovat laktoosi ja mannitoli.

Näitä sakkarideja voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman seoksena.

20 Tässä yhteydessä käytettynä nimitys "hyvin puristusmuovattava sakkaridi" tarkoittaa sakkaridia, jonka kovuus on yleensä 2 kg tai enemmän, kun 150 mg sakkaridia tehdään tabletiksi käyttämällä halkaisijaltaan (φ) 8 mm:n meistiä 10-50 kg/cm2 paineessa. Tällaisista sakkarideista esimerkkejä ovat maltoosi, maltitoli, sorbitoli, oligosakkaridit ja vastaavat. Näistä hyvänä pidettyjä 25 ovat maltoosi ja maltitoli.

Esillä olevassa keksinnössä käytetty oligosakkaridi ei ole erityisesti rajoitettu edellyttäen, että oligosakkaridi liukenee nopeasti poskiontelossa ja muodostuu kahdesta tai useammasta monosakkaridista. Hyvänä pidettyjä oligosak-30 karideja ovat ne, jotka muodostuvat 2-6 monosakkaridista eikä oligosakkaridien muodostavien monosakkaridien tyyppi tai yhdistelmä ole rajoitettu. Havainnollistavia esimerkkejä oligosakkarideista ovat laktosakkaroosijauhe 12 (esimerkiksi Nyuka Oligo LS-55P (tuotenimi), valmistaja Hayashibara Shoji Co., Ltd.). Oligosakkaridit voidaan luokitella homo-oligosakkarideiksi ja hetero-oligosakkarideiksi oligosakkaridin muodostavien monosakkaridien tyypin ja yhdistelmän perusteella. Näitä kumpaakin voidaan käyttää esillä olevassa 5 keksinnössä.

Näitä sakkarideja voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman seoksena.

10 Esillä olevan keksinnön mukaisessa intrabukkaalisesti liukenevassa puristus-tuotteessa käytetään pääkomponenttina huonosti puristusmuovattavaa sak-karidia. Hyvin puristusmuovattavan sakkaridin sekoitussuhde huonosti puristusmuovattavaa n sakkaridiin on tällöin 2-20 %, mieluummin 5-10 %.

15 Jos sekoitussuhde on pienempi kuin 2 %, tableteille ei voida saada riittävää kovuutta, minkä seurauksena tabletit murtuvat helposti varastoi nti nsa ja kul-jettamisensa aikana tai kun ne otetaan ulos pakkauksista. Jos sekoitussuhde on suurempi kuin 20 %, tabletit tulevat liian koviksi, eikä poskiontelossa voida päästä haluttuun nopeaan hajoamiseen ja liukenemiseen. Sekoitussuhde 20 on vieläkin mieluummin välillä 5-10 % tehokkaan granuloinnin kannalta, kun otetaan huomioon menetelmän teollistaminen.

Esillä olevaan keksintöön käytetään vieläkin mieluummin rakeita, jotka on saatu rakeistamalla huonon puristusmuovattavauuden omaavaa laktoosia 25 ja/tai mannitolia ja 5-7,5 % hyvän puristusmuovattavuuden omaavaa mal-toosia tai maltitolia laskettuna intrabukkaalisesti liukenevan puristustuotteen kokonaispainosta. Aktiivinen ainesosa voidaan sekoittaa (1) sekoittamalla aktiivinen ainesosa huonosti puristusmuovattavan sakkaridin kanssa tai (2) sekoittamalla aktiivinen ainesosa rakeiden kanssa, jotka on saatu granuloi-30 maila huonosti puristusmuovattava sakkaridi hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa. Aktiivinen ainesosa voidaan vaihtoehtoisesti sekoittaa (3) vaiheessa, jossa rakeet, jotka on saatu rakeistamalla huonosti puristusmuovat- 13 tava sakkaridi hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa ja rakeet, jotka on saatu rakeistamalla aktiivinen ainesosa hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa, (4) vaiheessa, jossa huonosti puristusmuovattava sakkaridi rakeistetaan sekä aktiivisen ainesosan että hyvin puristusmuovattavan sakkari-5 din kanssa missä tahansa järjestyksessä, (5) vaiheissa, joissa huonosti puristusmuovattava sakkaridi (keskusydin) päällystetään hyvin puristusmuovatta-valla sakkaridilla (ensimmäinen kerros) ja sen jälkeen aktiivisella aineosalla (toinen kerros) ja saatu tuote rakeistetaan hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa, tai (6) vaiheessa, jossa huonosti puristusmuovattava sakkaridi 10 päällystetään aktiivisella ainesosalla ja päällystetty tuote rakeistetaan hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa. Hyvin puristusmuovattavaa sakkari-dia voidaan lisätä mieluummin 5-7,5 paino-% laskettuna intrabukkaalisesti liukenevan puristustuotteen kokonaispainosta, esimerkiksi huonosti puristus-muovattavan sakkaridin kokonaispainosta tai huonosti puristusmuovattavan 15 sakkaridin ja aktiivisen ainesosan kokonaispainosta.

Rakeiden partikkelikokojakautuma ja partikkelien halkaisija eivät ole erityisesti rajoitettuja edellyttäen, että juoksevuus säilyy, ja että tabletointiin voidaan käyttää normaalia partikkeli kokoja ka utu maa. Partikkelikoko voi olla esimer-20 kiksi 1000-10 pm.

Esillä olevan keksinnön mukaisessa valmisteessa käytettävät aktiiviset ainesosat eivät ole erityisesti rajoitettuja. Näistä hyvänä pidettyjä esimerkkejä ovat lääkkeet, joita käytetään potilaille, joiden on vaikea niellä tabletteja, 25 vanhuksille ja lapsille, lääkkeet, joita käytetään potilaille, joiden on otettava lääke ilman vettä päivittäisen elämänsä aikana, valmisteet, joita käytetään potilaille, joiden juomaveden määrä on rajoitettu, ja lääkkeet, joita käytetään juomissa.

30 Havainnollistavia esimerkkejä käyttökelpoisuudeltaan suuriarvoisista lääkeaineista ovat: 14 antasidit kuten natriumvetykarbonaatti, kuivattu alumiinihydroksidigeeli, kal-siumkarbonaatti, magnesiumhydroksidi, magnesiumaluminaattisilikaatti, synteettinen alumiinisilikaatti, synteettinen hydrotalkiitti, magnesiumalumiinihyd-roksidi, alumiinihydroksidigeeli, alumiinihydroksidin ja natriumvetykarbo-5 naatin kosaostettu tuote, alumiinihydroksidin ja magnesiumkarbonaatin kuivattu sekageeli, alumiinihydroksidin, magnesiumkarbonaatin ja kalsiumkarbonaatin sekasaostettu tuote, alumiinimagnesiummetasilikaatti, alumiinibis-magnesiumvismuttisilikaatti, magnesiumhydroksidin ja alumiinikaliumsulfaa-tin kosaostettu tuote, osterikuorijauhe, aminoetikkahappo, skopolia-uute ja 10 vastaavat, seorotiini 5HT3-reseptorin antagonistit kuten (R)-5-[(l-metyyli-3-indolyyli)-karbonyyli]-4,5,6,7-tetrahydro-lH-bentsimidatsolihydrokloridi ja sen suolat, ondansterotni, granisteroni ja vastaavat, ei-steroiidiset anti-inflammatooriset lääkeaineet kuten indometasiini, ibupro-15 feeni, ibufenaakki, alklofenaakki, diklofenaakki, mefenaamihappo, flurbipro-feeni, flufenaamihappo, ketoprofeeni, fenyylibutatsoni, metyylisalisylaatti ja vastaavat, steroidiset anti-inflammatooriset lääkeaineet kuten kortisoni, hydrokortisoni, prednisoloni, deksametasoni, betametasonidipropionaatti, betametasonivale-20 raatti, prednisoloni, triamsinoloni, fluosinoloninasetonidi ja vastaavat, diureettiset lääkeaineet kuten bendroflumetiatsidi, polytiatsidi, metyyliklotiat-sidi, trikloorimetiatsidi, syklopentiatsidi, pentyylihydroklooritiatsidi, hydrokloo-ritiatsidi, bumetanidi ja vastaavat, a nti psykoottiset lääkeaineet kuten emonapridi, diatsepaami, nitratsepaami, 25 flunitratsepaami, loratsepaami, pratsepaami, fludiatsepaami, klonatsepaami, klooripromatsiini, reserpiini, klofluperoli, trifluperidoli, haloperidoli, moperoni, bromiperidoli, etitsolaami ja vastaavat, hypnoottilääkeaineet kuten barbitaali, tiopentaali, fenobarbitaali, syklobarbi-taali, lormetatsepaami, triatsolaami, alpratsolaami ja vastaavat, 30 antiepileptiset lääkeaineet kuten etosuksimidi, natriumvalproaatti, asetatso-lamidi, meprobamaatti ja vastaavat, 15 antiparkinsonismi-lääkeaineet kuten klooritsoksatsoni, levodoppa ja vastaavat, antiemeettiset lääkeaineet kuten metoklopramidi, metoklopramidihydrokloridi ja vastaavat, 5 hormonilääkeaineet kuten insuliini, testosteroni, metyylitestosteroni, progesteroni, estradioli ja vastaavat, analgeettiset lääkeaineet kuten morfiini, aspiriini, kodeiini, asetanilidi, amino-pyriini, loksoprofeeni ja vastaavat, sulfalääkeaineet kuten sulfamiini, sulfamonometoksiini, sulfametitsoli ja vas-10 taavat, sydänvasodilaattorit kuten nitroglyseriini, isosorbididinitraatti, pentaerytrityy-litetranitraatti, propatyylinitraatti, dipyridamoli, papaveriini-HCI ja vastaavat, H2-reseptorin antagonistit kuten famotidiini, simetidiini, ranitidiini-HCI, roksa-tidiiniasetaatti-HCI ja vastaavat, 15 antiarytmiset lääkeaineet kuten ajimaliini, pindololi, propranololi, kinidiini, amrinoni, milrinoni ja vastaavat, kardiotooniset lääkeaineet kuten kafeiini, digoksiini, digitoksiini ja vastaavat, kalsiumantagonistit kuten nikardipiini-HCI, diltiatsemi-HCI, nivadipiini, nifedi-piini, nitrendipiini, nisolidipiini, nimodipiini, niludipiini ja vastaavat, 20 antihistamiinilääkeaineet kuten difenhydramiini-HCI, karbinoksamiini, difenyy-lipyralliini, fenbentsamiini, kloorifeniramiinimaleaatti, bromifeniramiinimale-aatti, difenyyli-imidatsoli, klemitsoli ja vastaavat, antibiootit kuten tetrasykliini, oksitetrasykliini, metasykliini, doksisykliini, mi-nosykliini, kloramfenikolit, erytromysiinit, linkomysiini, penisilliini-G, klinda-25 mysiini, kanamysiini, kloramfenikoli, fradiomysiini, streptomysiini, gentamisii-ni ja vastaavat, antitumoorilääkeaineet kuten 5-fluoriurasiilli, urasiili, sytarabiini, floksuridiini, busulfaani, aktinomysiini, bleomysiini, mitomysiini ja vastaavat, antidiabeettiset lääkeaineet kuten glibenklamidi, epalrestaatti ja vastaavat, 30 kihdin hoitolääkkeet kuten allopurinoli, kolkitsiini, bentsbromaroni ja vastaavat, 16 antiallergiset lääkeaineet kuten ketotifeenifumaraatti, natriumkromoglikaatti, amleksanoksi ja vastaavat, antihypertensiiviset lääkeaineet kuten klonidiini, atenololi, doksatsosiini, biso-prololi, silatsapriili, lisinopriili, nilvadipiini, manidipiini, isosorbididinatraatti, 5 diltiatseemi, nisorandiili, guanetidiinisulfaatti, amosulaloli-HCI, alasepriili, de-lapriili-HCI, enalapriilimaleaatti ja vastaavat, keskushermostojärjestelmään vaikuttavat lääkeaineet kuten indelokdatsiini-HCI, tiapridi-HCI, bifemelaani-HCI ja vastaavat, kaliumkanavan aktivaattorit kuten YM934 (2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-10 nitro-2H-l,4-bentsoksatsin-4-yyli)pyridiini-N-oksidi, ja vastaavat, luunrankolihasten relaksantit kuten natriumdantroleeni ja vastaavat, antispasmodiset lääkeaineet kuten eperisoni-HCI, titsanidiini-HCI, butyylisko-polamiini, atropiinimetyylibromidi ja vastaavat, antihyoerlipemiset lääkeaineet kuten simvastatiini, pravastatiininatrium ja 15 vastaavat, bronkodilaattorit kuten formoterolifumaraatti, salbutamolisulfaatti, prokatero-li-HCI ja vastaavat, α-adrenenergiinisten reseptoreiden salpaajat kuten tamsulosiinihydrokloridi, pratsosiini ja vastaavat, 20 veren sokeria alentavat lääkeaineet, oraaliset ehkäisyaineet, analgeettiset/anti-inflammattooriset lääkeaineet loksoprofeeni ja vastaavat, ruoansulatuskanavan liikkuvuutta parantavat lääkeaineet kuten domperidoni, kisapridi ja vastaavat, 25 antigastridit ja antigastrisen ulkkuksen lääkeaineet kuten teprenoni ja vastaavat, osteoporoosin hoitoaineet kuten alfakalsidoli ja vastaavat, prostaattonegalian hoitoaineet kuten kloorimadinoniasetaatti ja vastaavat, ekspektorantit kuten ambroksoli ja vastaavat, 30 allergeenisen rhiniitin hoitoaineet kuten oksatomidi, ketotifeeni ja vastaavat, astman hoitoaineet kuten atselastiini, prokateroli, terfenadiini ja vastaavat, ja 17 eläinlääkeaineet, joilla on antipyreettisiä/analgeettisia/anti-inflammattoorisia aktiivisuuksia, peptisen ulkkuksen vastaisia aktiivisuuksi ja vastaavia aktiivisuuksia sekä eläinten elinten lääkeaineet, joilla hoidetaan lisääntymiselimiä ja vastaavia.

5

Lisäksi koska esillä olevan keksinnön mukainen intrabukkaalisesti liukeneva puristustuote otetaan niin, että hajoaminen ja liukeneminen tapahtuu poskiontelossa, sitä voidaan soveltaa tapauksiin, joissa aktiivinen ainesosa absorboidaan tarpeen vaatiessa poskiontelossa. Edellä mainittujen aktiivisten 10 ainesosien lisäksi voidaan tässä mielessä esimerkkinä antaa seuraavat peptidit.

Esillä olevan keksinnön aktiivisena ainesosana voidaan tehokkaasti käyttää tyypillisinä peptideinä erilaisia polypeptidejä, proteiineja ja näiden johdannai-15 siä ja vastaavia, jotka helposti hajoavat ylemmässä ruoansulatuskanavassa, mutta jotka absorboituvat alemmassa ruoansulatuskanavassa ja joilla on fysiologisia vaikutuksia. Tällaisista peptideistä esimerkkejä ovat insuliini, kalsi-toniini, angiotensiini, vasopressiini, desmopressiini, LH-RH (keltarauhasmuo-dostusta ohjaavaa hormonia vapauttava hormoni), somatsotatiini, glukagoni, 20 oksitosiini, gastriini, siklosporiini, somatomediini, sekretiini, h-ANP (ihmisen eteispeptidi, ACTH (adrenokortokotrooppinen hormoni), MSH (melanoniini-solua stimuloiva hormoni), β-endorfiini, muramyylidipeptidi, enkefaliini, neu-rotensiini, bombesiini, VIP (vasoaktiivinen suolipeptidi), CCK-8 (kolekystoki-niini-8), PTH (lisäkilpisrauhashormoni), CGRP (kalsitoniinigeeniin liittyvä pep-25 tidi), TRH (tyrotropiinia vapauttava hormoni), endoteliini, hGH (ihmisen kasvuhormoni) ja sytokiinit kuten interleukiini, interferoni, pesäkettä stimuloiva tekijä, tuumori nekroosi tekijä jne., sekä näiden peptidien johdannaiset.

Edellä mainittuihin peptideihin ja proteiineihin sisältyvät niiden farmakologi-30 sesti aktiiviset johdannaiset ja homologit luonnonmukaisten lisäksi. Esimerkiksi kalsitoniini, jota voidaan käyttää esillä olevassa keksinnössä, käsittää sen analogit kuten [Asul,7]-ankerias-kalsitoniinin (elkatoniini) luonnossa 18 esiintyvien tuotteiden kuten lohen kalsitoniinin, ihmisen kalsitoniinin, sian kalsitoniinin, ankeriaan kalsitoniinin ja kanalinnun kalsitoniinin lisäksi. Insuliinin tapauksessa mukaan kuuluvat ihmisen insuliini, sian insuliini ja naudan insuliini ja näiden lisäksi näiden homologit kuten geneettiset rekombinantit ja 5 vastaavat.

Esillä olevassa keksinnössä käytettäviä, suositeltavia aktiivisia ainesosia ovat famotidiini, tamsulosiini-hydrokloridi ja YM934.

10 Aktiiviset ainesosat eivät ole erityisesti rajoitettuja. Farmaseuttisten lääkeaineiden lisäksi esillä olevan keksinnön mukaisen valmisteen tekemiseen voidaan käyttää myös erilaisia muita aineita antamaan tuotteelle sen ominaislaatu. Näitä ovat esimerkiksi diagnoottiset lääkeaineet kuten varjoaineet ja vastaavat, terveysruoat, fysiologisesti funktionaaliset ruoat ja bukkaalit kuten 15 pahanhajuisen hengityksen poistava lääke, hammasplakin poistava aine ja vastaavat.

Aktiivista ainesosaa voidaan mieluummin käyttää 50 % (paino/paino) tai vähemmän, mieluummin 20 % (paino/paino) vähemmän laskettuna kaikkien 20 kiinteiden komponenttien määrästä, vaikkakin se vaihtelee riippuen kunkin käytettävän aktiivisen ainesosan laadusta.

Keksinnön mukaisten intrabukkaalisesti liukenevien puristustuotteiden raaka-aine saadaan rakeistamalla huonosti puristusmuovattavaa sakkaridia hyvin 25 puristusmuovattavan sakkaridin kanssa. Tällaisen raaka-aineen käyttäminen tekee mahdolliseksi valmistaa intrabukkaalisesti liukenevia puristustuotteita, jotka hajoavat ja liukenevat poskiontelossa nopeasti. Kun esillä olevan keksinnön mukaisia puristustuotteita valmistetaan, halutut tavoitteet voidaan siten saavuttaa lisäämällä kyseinen aktiivinen ainesosa periaatteessa missä 30 tahansa valmistusprosessin vaiheessa. Aktiivinen ainesosa voi olla missä tahansa oheisen keksinnön mukaisten, intrabukkaalisesti liukenevien puristustuotteiden osassa.

19

Havainnollistavia esimerkkejä aktiivista ainesosaa sisältävistä rakka-aineista niitä mitenkään rajoittamatta ovat: (I) raaka-aines, joka sisältää rakeita, jotka on saatu rakeistamalla aktiivinen ainesosa ja huonosti puristusmuovattava sakkaridi hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa, (II) raaka-aines, joka 5 sisältää aktiivisen ainesosan ja rakeita, jotka on saatu rakeistamalla huonosti puristusmuovattava sakkaridi hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa, (III) raaka-aines, joka sisältää rakeita, jotka on saati rakeistamalla huonosti puristusmuovattava sakkaridi hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa ja muita rakeita, jotka on saati rakeistamalla aktiivinen ainesosa hyvin puris-10 tusmuovattavan sakkaridin kanssa, (IV) raaka-aines, joka sisältää rakeita, jotka on saatu rakeistamalla huonosti puristusmuovattava sakkaridi sekä aktiivisen ainesosan että hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa missä tahansa järjestyksessä, (V) raaka-aines, joka on saatu päällystämällä huonosti puristusmuovattava sakkaridi (keskusydin) hyvin puristusmuovattavan 15 sakkaridin kanssa (ensimmäinen kerros), päällystämällä saatu tuote aktiivisella ainesosalla (toinen kerros) ja sitten rakeistamalla saatu tuote huonosti puristusmuovattavan sakkaridin kanssa (kolmas kerros) ja (VI) raaka-aines, joka saatiin päällystämällä huonosti puristusmuovattava sakkaridi aktiivisella ainesosalla ja rakeistamalla päällystetty tuote hyvin puristusmuovattavalla 20 sakkaridilla.

Aktiivinen ainesosa voidaan lisätä mihin tahansa seoksen osaan ja missä tahansa valmistusvaiheessa.

25 Edellinen rakenne (V) on erityisen hyvä suoritusmuoto, kun aktiivisen ainesosan annos on erittäin pieni, ja aktiivisen ainesosan pitoisuutta saadaan tuskin yhtenäiseksi. Kun aktiivisella ainesosalla on huono puristusmuovatta-vuus, käytetään mieluummin edellä mainittuja tapoja (I) tai (III).

30 Jokainen esillä olevan keksinnön mukainen, intrabukkaalisesti liukeneva pu-ristustuote sisältää siten aktiivista ainesosaa, huonosti puristusmuovattavaa sakkaridia ja hyvin puristusmuovattavaa sakkaridia, ja se saadaan puristus- 20 muovaamalla rakeita, jotka lopuksi on rakeistettu hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa.

Yleensä käytetään mieluummin aktiivisia ainesosia, jotka eivät muodosta 5 epämiellyttävää makua liukenemishetkellään. Käytettäessä komponenttia, joka muodostaa epämiellyttävän maun, käytetään mieluummin sopivaa mas-kauskäsittelyä (esimerkiksi WO 92/09275).

Kun aktiivinen ainesosa halutaan tehdä hitaasti vapautuvaan muotoon, on 10 lisäksi suositeltavaa tehdä sopiva tavanomainen hitaasti vapauttava käsittely (esimerkiksi kanadalainen patentti nro 2,038,400-0), jolloin aktiivisen ainesosan vapautumista saaduista rakeista voidaan säätää.

Esillä olevan keksinnön mukaisen kiinteän valmisteen lujuus on riittävä käsit-15 telyä varten (erityisesti valmisteeseen liittyvää käsittelyä varten) ja sen vuoksi sitä voidaan käytännössä käyttää samalla tavoin kuin tavallisia tabletteja. Tässä yhteydessä käytettynä ilmaus "riittävä lujuus valmisteeseen liittyvää käsittelyä varten" tarkoittaa lujuutta, joka kestää ainakin tavanomaisen rak-kulapakkaamisen. Tämä lujuus kestää myös muun käsittelyn kuten jakelun, 20 mukanakuljettamisen ja vastaavat.

Kovuutta tablettien pituussuunnassa voidaan käyttää lujuusindeksinä, jota voidaan soveltaa rakkulapakkaamiseen, so. lujuutena, joka valmisteeseen täytyy kohdistaa, kun se painetaan tavallisen rakkulapakkauksen peitekalvos-25 ta. Tämä kovuus vaihtelee riippuen tablettien koosta ja muodosta. Se voi olla mieluummin 1,0 kg tai enemmän, kun tabletin halkaisija on noin 8,0 mm, 1,5 kg tai enemmän, kun halkaisija on noin 10,0 mm ja 2,0 kg tai enemmän, kun halkaisija on noin 12,0 mm. Esillä olevan keksinnön kiinteän valmisteen lujuus on sen koosta riippumatta niin suuri kuin tarvitaan valmisteen ottami-30 seen ulos rakkulapakkauksesta.

21

Mitä taas tulee pullopakkaukseen (lasista, muovista jne. tehty säiliöpakkaus, johon tabletit laitetaan) tarvittavaan lujuuteen, so. lujuuteen, joka tarvitaan kestämään tablettien välisen kosketuksen ja tabletin ja säiliön seinämän välisen kosketuksen, kun pullosäiliötä kuljetetaan tai kuljetetaan mukana, niin 5 tabletin kovuus voi olla mieluummin 3 kg tai enemmän. Esillä olevan keksinnön mukaisen valmisteen lujuus on niin suuri, että sitä voidaan siirtää ja kuljettaa valmisteen sisältävässä pullopakkauksessa.

Tässä yhteydessä käytettynä ilmaisu "hajoaa ja liukenee nopeasti" tarkoittaa 10 valmisteen käytännössä riittävää hajoamista tai liukenemista syljen vaikutuksesta poskiontelossa vettä ottamatta. Ilmaisu "käytännössä riittävä hajoaminen tai liukeneminen" tarkoittaa, että valmiste hajoaa tai liukenee poskiontelossa yleensä 1-120 sekunnin kuluessa, mieluummin noin 1-60 sekunnin kuluessa, vieläkin mieluummin noin 1-40 sekunnin kuluessa, vaikkakin tämä 15 aika vaihtelee riippuen kyseistä henkilöstä.

Esillä olevan keksinnön valmiste haurastuu nopeasti syljen vaikutuksesta poskiontelossa ja hajoaa tai liukenee vähitellen. Kun valmisteeseen kohdistetaan posken sisäinen paine, so. yläleuan ja kielen välinen paine tai "nuoleva" 20 liike tai vastaava, hajoaminen tai liukeneminen nopeutuu.

Henkilö, jonka suu on kuiva tai jolla on poskiontelossa pieni määrä sylkeä, voi käyttää esillä olevan keksinnön valmisteen kanssa kylmää tai kuumaa vettä niin paljon, että se kostuttaa poskiontelon.

25

Esillä olevan keksinnön mukainen valmiste voidaan myös niellä yhdessä pienen vesimäärän kanssa sen jälkeen kun valmiste on hajonnut tai liuennut poskiontelossa tai kun se on osittain hajonneessa tai liuenneessa tilassa. Myös tällaisessa lääkkeen ottamistavassa päästään osalliseksi esillä olevan 30 keksinnön mukaisen valmisteen etuihin kuten helppoon nielemiseen, käytettävään pieneen vesimäärään ja vastaaviin.

22

Esillä olevan keksinnön mukainen valmiste voidaan luonnollisesti ottaa tavallisten tablettien tapaan yhdessä veden kanssa ilman ongelmia. Esillä olevan keksinnön mukaista valmistetta voidaan ottaa millä tahansa näillä lääkkeen-ottotavoilla kunkin potilaan valitsemalla tavalla tai olosuhteiden mukaisesti 5 edellyttäen, että sen sisältämään aktiiviseen ainesosaan ei kohdistu mitään rajoituksia.

Seuraavassa on kuvattu yksityiskohtaisesti menetelmiä, joilla oheisen keksinnön mukaisia, intrabukkaalisesti liukenevia puristustuotteita voidaan valmis-10 taa. Nämä menetelmät eivät kuitenkaan rajoita esillä olevan keksinnön laajuutta.

Ensimmäinen menetelmä 15 Aktiivinen ainesosa lisätään huonosti puristusmuovattavaan sakkaridiin ja saatu seos rakeistetaan hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa. Saaduissa rakeissa aktiivisen ainesosan rakeet ja huonosti puristusmuovattavan sakkaridin rakeet ovat kytkeytyneet yhteen hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa. Saadut rakeet voidaan mieluummin rakeistaa vielä edelleen 20 hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa. Saadut rakeet puristusmuova-taan niin, että saadaan esimerkiksi intrabukkaalisesti liukenevia tabletteja.

Toinen menetelmä 25 Huonosti puristusmuovattava sakkaridi rakeistetaan hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa. Saadut rakeet sekoitetaan aktiivisen ainesosan kanssa ja saatu seos puristusmuovataan, jolloin saadaan esimerkiksi poskensisäisesti liukenevia tabletteja.

23

Kolmas menetelmä

Huonosti puristusmuovattava sakkaridi rakeistetaan yhdessä hyvin puristus-muovattavan sakkaridin kanssa rakeiksi. Aktiivinen ainesosa rakeistetaan 5 erikseen hyvin puristusmuovattavan kanssa rakeiksi. Nämä rakeet sekoitetaan ja puristusmuovataan, jolloin saadaan esimerkiksi intrabukkaalisesti liukenevia tabletteja.

Neljäs menetelmä 10

Huonosti puristusmuovattava sakkaridi rakeistetaan sekä aktiivisen ainesosan että hyvin puristusmuovattavan sakkaridin kanssa missä tahansa järjestyksessä. Saadut rakeet puristusmuovataan, jolloin saadaan esimerkiksi intrabukkaalisesti liukenevia tabletteja.

15

Viides menetelmä

Huonosti puristusmuovattava sakkaridi (keskusydin) päällystetään hyvin pu-ristusmuovattavalla sakkaridilla (ensimmäinen kerros) ja sen jälkeen aktiivi-20 sella ainesosalla (toinen kerros). Saatu tuote rakeistetaan hyvin puristus-muovattavan sakkaridin kanssa (kolmas kerros). Saadut rakeet puristus-muovataan, jolloin saadaan esimerkiksi intrabukkaalisesti liukenevia tabletteja.

25 Kuudes menetelmä

Huonosti puristusmuovattava sakkaridi päällystetään aktiivisella ainesosalla ja päällystetty tuote rakeistetaan hyvin puristusmuovattavalla sakkaridilla. Saadut rakeet puristusmuovataan, jolloin saadaan esimerkiksi intrabukkaalisesti 30 liukenevia tabletteja.

24

Rakeistaminen voidaan tehdä käyttämällä esimerkiksi leijukerrosgranulaatto-ria (valmistaja Ohgawara Seisakusho), pystysekoitinta (valmistaja San-ei Sei-sakusho), sekoitettua rakeistuslaitetta (valmistaja Fukae Kogyo) tai vastaavaa sekoittamalla aktiivinen aine huonosti puristusmuovattavan sakkaridin tai 5 muiden lisäaineiden kanssa ja päällystämällä ja/tai rakeistamalla saatu seos käyttämällä hyvin puristusmuovattavan sakkaridin vesiliuosta sideaineena. Kun käytetään leijukerrosgranulaattoria, rakeistaminen partikkelikooltaan halutunlaiksi rakeiksi tehdään yleisesti käytettyjen toimintaolosuhteiden mukaisesti, esimerkiksi 0,3-2 kg/cm2 suihkutuspaineessa ja 20-30 °C:een läm-10 pötilassa. Tässä tapauksessa esillä olevan keksinnön vaikutukset tehostuvat edelleen, kun rakeistamisen esikäsittelynä hienojakoisten rakeiden päällystäminen sivusuihkutuksen avulla käyttämällä osaa sideaineesta.

Puristusmuovaus voidaan tehdä tabletoimalla tabletointikoneella, jota yleises-15 ti käytetään tablettien puristusmuovaukseen, kuten yhtä tabletointikonetta (valmistaja Kikusui Seisakusho), pyörivää tabletointikonetta (valmistaja Hata Seisakusho) tai vastaavaa. Puristuspaine tabletointihetkellä voidaan valita saatujen puristustuotteiden kovuus- liukenemisominaisuuksien perusteella eikä sitä siten ole erityisesti rajoitettu. Mitä taas tulee esillä olevan keksinnön 20 mukaiseen, intrabukkaalisesti liukenevaan puristustuotteeseen, niin tabletin kovuutta tabletoinnin jälkeen voidaan edelleen parantaa liukenemiskyvyn säilyessä ennallaan käyttämällä sopivaa vaihetta, jossa suihkutetaan fysiologisesti hyväksyttävää orgaanista liuotinta tai vettä ja kuivataan; vaihetta, joka muodostuu kosteuskäsittelystä ja kuivaamisesta tai vastaavasti.

25

Esillä olevan keksinnön mukainen valmiste voi sisältää erilaisia lisäaineita, joita yleisesti käytetään tablettien valmistuksessa mikäli ne eivät pilaa esillä olevan keksinnön vaikutuksia.

30 Tällaisia lisäaineita ovat hajotusaineet, sideaineet, happameksi tekevät aineet, huokoistamisaineet, keinotekoiset makeuttimet, hajusteet, voiteluaineet, värjäysaineet ja vastaavat.

25

Havainnollistavia esimerkkejä hajotusaineista ovat tärkkelykset kuten maissi-tärkkelys, perunatärkkelys ja vastaavat sekä karmelloosikalsium ja vastaavat.

Havainnollistavia esimerkkejä sideaineista ovat jauhemainen akaasia, gelatii-5 ni, pullulaani ja vastaavat.

Havainnollistavia esimerkkejä happameksi tekevistä aineista ovat sitruuna-happo, viinihappo, omenahappo ja vastaavat. Havainnollistavia esimerkkejä huokoistamisaineista ovat natriumbikarbonaatti ja vastaavat. Havainnollista-10 via esimerkkejä keinotekoisista makeuttimista ovat sakkariininatrium, glykyr-ritsiinidikalium, aspartaami, stevia, taumatiini ja vastaavat.

Havainnollistavia esimerkkejä hajusteista ovat sitruuna, sitruunalimetti, appelsiini, mentoli ja vastaavat. Havainnollistavia esimerkkejä voiteluaineista 15 ovat magnesiumstearaatti, sakkaroosirasvahappoesteri, polyety leen ig ly koi i, talkki, steariinihappo ja vastaavat. Havainnollistavia esimerkkejä väijäysai-neista ovat elintarvikevärit kuten Food Yellow no. 5, Food Red nro 2, Food Blue nro 2 ja vastaavat sekä elintarvikkeiden pigmenttivärit, punainen ferri-oksidi ja vastaavat.

20 Näitä lisäaineita voidaan käyttää yksinään tai kahden tai useamman seoksena sopiva määrä intrabukkaalisesti liukenevien puristustuotteiden valmistusprosessin valinnaisessa vaiheessa, esimerkiksi kun aktiivinen ainesosa sekoitetaan huonosti puristusmuovattavan sakkaridin kanssa, kun päällystysliuos, 25 joka on valmistettu liuottamalla aktiivinen ainesosa yhdessä hyvin puristus-muovattavan sakkaridin kanssa veteen, sekoitetaan tai tätä edeltävässä vaiheessa tai näiden vaiheiden jälkeen.

Esillä olevan keksinnön mukaisilla, intrabukkaalisesti liukenevilla puristustuot-30 teillä on huonosti puristusmuovattaville sakkarideille ominainen erinomainen liukenemiskyky ja suuresta liukenemisesta johtuva erinomainen hajoaminen, koska jokaisessa puristustuotteessa käytetään pää komponenttina huonosti 26 puristusmuovattavaa sakkaridia. Hyvin puristusmuovattavan sakkaridin sekoitussuhde huonosti puristusmuovattavaan sakkaridiin on tällöin 2-20 painoko, mieluummin 5-10 paino-%. Hyvin puristusmuovattavan sakkaridin käyttö antaa sen sijaan muita hyödyllisiä fysikaalisia ominaisuuksia kuten riittävän 5 kovuuden ja vastaavia ominaisuuksia, joita ei ole löydettävissä tavanomaisista intrabukkaalisesti liukenevista puristustuotteista.

Esillä olevan keksinnön mukaiset, intrabukkaalisesti liukenevat puristustuot-teet valmistetaan tavanomaisesti käytetyillä valmistusvaiheilla, nimittäin ra-10 keistamalla ja tabletoimalla, käyttämättä tavanomaisten intrabukkaalisesti liukenevien puristustuotteiden valmistamiselle tavanomaista pakkaskuivaus-vaihetta. Tästä johtuen esillä olevan keksinnön mukaiset puristustuotteet voidaan valmistaa taloudellisesti ja korkealla teollisella tuottokyvyllä, koska pakkaskuivaamiseen ei tarvita erikoislaitteita.

15

Esillä olevan keksinnön mukaisten, intrabukkaalisesti liukenevien puristus-tuotteiden riittävä kovuus mahdollistaa lisäksi puristustuotteiden mahdollisimman helpon käsittelyn niiden tuotantovaiheiden ja jakeluvaiheiden aikana.

20 Esillä olevan keksinnön mukaista, intrabukkaalisesti liukenevaa puristustuo-tetta voidaan soveltaa tapauksiin, joissa aktiivinen ainesosa absorboidaan poskiontelossa tarpeen vaatiessa.

Kovuustesti voidaan tehdä tavalliseen tapaan, esimerkiksi mittaamalla näyt-25 teet Schleunigerin tablettien kovuusmittarilla (valmistaja Schleuniger).

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on havainnollistaa esillä olevaa keksintöä tarkemmin sitä kuitenkaan millään tavoin rajoittamatta.

30 Esillä olevan keksinnön vaikutusten kuvaamiseksi yksityiskohtaisemmin mitattiin esimerkeissä saatujen tablettien ominaisuudet seuraavalla tavalla.

27 (1) Kovuustesti

Kovuus mitattiin käyttämällä tablettien kovuusmittaria (valmistaja Schleuni-ger). Jokainen testi tehtiin 3-10 kertaa (n = 3 -10), ja jäljempänä käytettiin 5 keskimääräistä arvoa.

(2) Hajoamis/liukenemistesti poskiontelossa ilman vettä Näyte puristustuotteesta laitettiin kunkin terveen aikuisen vapaaehtoismiehen 10 poskionteloon ilman vettä (pidättämättä suussa vettä) ja mitattiin aika, joka kului näytteen täydelliseen hajoamiseen ja liukenemiseen syljen vaikutuksesta poskiontelossa.

(3) Hajoamistesti 15

Hajoaminen mitattiin The Japanese Pharmacopoeia:ssa, 12. laitos, (jäljempänä käytetään nimitystä "JP-hajotustesti") kuvatulla hajotustestillä. Jokainen testi tehtiin kuusi kertaa ja jäljempänä käytettiin keskiarvoa.

20 Koska aktiivisen ainesosan fysikokemialliset ominaisuudet ja määrä vaikuttaa kovuuteen, mutta vain harvoissa tapauksissa esillä olevan keksinnön puris-tustuotteiden liukenemisnopeuteen poskiontelossa, eräissä seuraavissa esimerkeissä ei käytetty aktiivista ainesosaa.

25 Esimerkki 1 20 g:n suuruinen maltoosierä (valmistaja Hayashibara Shoji) liuotettiin 180 g:aan vettä. 400 g mannitolia (valmistaja Towa Kaseio Kogyo) rakeistettiin käyttämällä saatua maltoosin vesiliuosta ja leijukerrosgranulaattoria (valmis-30 taja Ohhawara Seisakusho). Tässä tapauksessa ensimmäiset 10 g maltoosia käytettiin hienojakoiseen päällystämiseen 3 kg/cm2 suihkutuspaineessa ja sen jälkeen rakeistaminen 0,5 kg/cm2 suihkutuspaineessa (keskimääräinen 28 partikkelikoko: 185 pm). Kuivaamisen jälkeen sekoitettiin mukaan 0,5 % magnesiumstearaattia ja saadut rakeet vietiin pyörötabletointikoneeseen (valmistaja Hata Seisakusho), jossa 10 mmR ja φ10 mm meistin avulla valmistettiin tabletteja, joiden kunkin paino oli 300 mg. Kovuustesti toistettiin 5 kolme kertaa (n = 3).

Esimerkki 2

Esimerkin 1 menettely toistettiin, paitsi että maltoosin asemasta käytettiin 10 maltitolia (valmistaja Towa Kasei Kogyo). Rakeiden keskimääräinen partikkelikoko oli 159 pm.

Esimerkki 3 15 Esimerkin 1 menettely toistettiin, paitsi että maltoosin asemasta käytettiin sorbitolia (valmistaja Towa Kasei Koguo). Rakeiden keskimääräinen partikkelikoko oli 146 pm.

Esimerkki 4 20

Esimerkin 1 menettely toistettiin, paitsi että mannitolin asemasta käytettiin laktoosia (valmistaja Domo Milk). Kovuustesti toistettiin kolme kertaa (n = 3). Rakeiden keskimääräinen partikkelikoko oli 136 pm.

25 Esimerkki 5

Esimerkin 1 menettely toistettiin, paitsi että maltoosin asemasta käytettiin oligokassakridia (Nyuka Oligo LS-55P, valmistaja Hayashibara Shoji). Kovuus-testi toistettiin kolme kertaa (n = 3). Rakeiden keskimääräinen partikkelikoko 30 oli 192 pm.

29

Esimerkki 6

Sekoitettiin keskenään 200 g laktoosia ja 200 g mannitolia, minkä jälkeen seos rakeistettiin leijukerrosgranulaattorilla käyttämällä 20 g 80 g:aan vettä 5 liuotettua maltitolia. Rakeistaminen tehtiin tässä tapauksessa 0,5 kg/cm2 suihkutuspaineessa (keskimääräinen partikkelikoko: 202 pm). Kuivaamisen jälkeen mukaan sekoitettiin 0,5 % magnesiumstearaattia ja saadut rakeet vietiin pyörötabletointikoneeseen, jossa 10 mmR ja φ10 mm meistillä tehtiin tabletteja, joiden kunkin paino oli 300 mg. Kovuustesti toistettiin kolme ker-10 taa (n = 3).

Taulukko 1

Huonosti puristusmuo- 15 vattavan sokerin suhde Tabletoin- hyvin puristusmuovatta- tipaine Kovuus aika

Esim, vaan sokeriin_(ka/iskuj fkaj_*1 (sek) 1 mannitoli: maltoosi 303 5,9 15 20 = 20:1 4 laktoosi :maltoosi 334 5,3 15 = 20:1 25 5 mannitoli Oligosakkaridi 441 3,6 20 = 20 :1 6 mannitoli:laktoosi:maltoosi 388 3,7 16 = 10:10:1 30 **: hajoamis/liukenemis-aika poskiontelossa 30

Esimerkki 7

Rakeita (keskimääräinen partikkelikoko: 295 pm) valmistettiin toistamalla esimerkin 1 menettely, paitsi että mannitolin asemasta käytettiin glukoosia 5 (valmistaja Nippon Shokuhin Kako). Kuivaamisen jälkeen rakeet vietiin öljy-puristimelle, jossa 20 kg/cm2 paineessa valmistettiin 100 mmR ja φ10 mm meistillä tabletteja, joiden kunkin paino oli 300 mg.

Esimerkki 8 10

Esimerkin 7 menettely toistettiin, paitsi että glukoosin asemasta käytettiin ksylitolia (valmistaja Towa Kasei Kogyo).

Esimerkki 9 15

Esimerkin 7 menettely toistettiin, paitsi että glukoosin asemasta käytettiin sakkaroosia (valmistaja Nisshin Seito). Rakeiden keskimääräinen partikkelikoko oli 355 pm.

20 Esimerkki 10

Sekoitettiin keskenään 2,832 kg mannitoli, 2,832 kg laktoosia, 1,0 kg famoti-diinia ja 0,225 kg aspartaamia ja sen jälkeen tehtiin rakeistaminen, jossa en-simmäset 1,0 kg 15 %:sta maltoosin vesiliuosta käytettiin hienojakoisen 25 päällysteen tekemiseen 4,0 kg/cm2 suihkutuspaineessa ja sen jälkeen rakeistettiin. Tämän jälkeen saatuihin rakeisiin suihkutettiin samalla tavoin 77,8 kg β-syklodekstriiniä ja 8,6 g mentolia veteen suspendoituna. Kuivaamisen jälkeen mukaan sekoitettiin 1 % kalsiumstearaattia ja saadut rakeet vietiin pyö-rötabletointikoneeseen, jossa 84 kg/isku paineessa valmistettiin 9,6 mmR ja 30 8φ mm meistillä tabletteja, joista jokainen paino 150 mg. Saatujen tablettien hajoamis/liukenemisaika oli 15 sekuntia poskiontelossa ja kovuus (n = 5) 3,9 kg.

31

Esimerkki 11

Sekoitettiin keskenään 20 g famotidiinia, 270 g laktoosia, 40 g mannitolia, 8 g aspartaamia ja 2 g natriumsitraattia, minkä jälkeen rakeistettiin leijukerros-5 granulaattorissa (valmistaja Ohgawara Seisakusho) käyttämällä 16 g veteen liuotettua maltoosia. Tässä tapauksessa ensimmäiset 8 g maltoosista käytettiin hienojakoisen päällysteen tekemiseen 3 kg/cm2 suihkutuspaineessa ja rakeistaminen tehtiin 0,5 kg/cm2 suihkutuspaineessa (keskimääräinen partikkelikoko: 198 pm). Rakeistamisen jälkeen saaduille rakeille suihkutettiin sa-10 maila tavoin 0,34 g mentolia ja 2,46 g β-syklodekstriiniä kuumaan veteen suspendoituna. Kuivaamisen jälkeen mukaan sekoitettiin 0,5 % magnesium-stearaattia ja saadut rakeet vietiin pyörötabletointikoneeseen (valmistaja Hätä Seisakusho), jossa 133 kg/isku paineessa valmistettiin 10 mmR ja φ10 mm meistillä tabletteja, joiden kunkin paino oli 355,3 mg. Saatujen tablettien ha-15 joamis/liukenemisaika oli 15 sekuntia poskiontelossa ja kovuus (n = 3) 3,8 kg.

Esimerkki 12 20 21 g:n suuruinen maltoosierä liuotettiin 189 g:aan vettä. Seos, joka sisälsi 396,9 g mannitolia ja 3,5 g glibenklamidia, rakeistettiin saatua maltoosin vesiliuosta käyttämällä leijukerrosgranulaattorissa. Tässä tapauksessa ensimmäiset 8 g maltoosia käytettiin hienojakoisen päällysteen tekemiseen 3 kg/cm2 suihkutuspaineessa ja sen jälkeen rakeistaminen tehtiin 0,6 kg/cm2 25 suihkutuspaineessa (keskimääräinen partikkelikoko: 127 pm). Kuivaamisen jälkeen mukaan sekoitettiin 0,5 % magnesiumstearaattia ja saadut rakeet vietiin pyörötabletointikoneeseen, jossa 319 kg/isku paineessa tehtiin 10 mmR ja φ10 mm meistillä tabletteja, joiden kunkin paino oli 300 mg. Saatujen tablettien hajoamis/liukenemisaika oli 15 sekuntia poskiontelossa ja ko-30 vuus (n = 10) 3,0 kg.

32

Esimerkki 13 400 g mannitolia rakeistettiin käyttämällä 10 g maltoosia, joka oli liuotettu 90 g:aan vettä, leijukerrosgranulaattorissa (valmistaja Ohgawara Seisakusho) 5 (keskimääräinen partikkelikoko: 98 pm). Tässä tapauksessa hienojakoinen päällystäminen tehtiin 3 kg/cm2 suihkutuspaineessa. Kuivaamisen jälkeen saadut rakeet vietiin öljypuristimeen, jossa 50 kg/cm2 paineessa tehtiin 10 mmR ja φ10 mm meistillä tabletteja, joiden kunkin paino oli 300 mg. Saatujen tablettien hajoamis/liukenemisaika oli 15 sekuntia poskiontelossa ja ko-10 vuus (n = 3) 4,8 kg.

Esimerkki 14 35 g:n suuruinen maltoosierä liuotettiin 140 g:aan vettä. 350 g mannitolia 15 rakeistettiin käyttämällä saatua maltoosin vesiliuosta ja leijukerrosgranulaat-toria (valmistaja Ohgawara Seisakusho). Tässä tapauksessa ensimmäiset 16 g maltoosia käytettiin hienojakoisen päällysteen tekemiseen 3 kg/cm2 suihkutuspaineessa ja sen jälkeen rakeistaminen tehtiin 0,5 kg/cm2 suihkutuspaineessa (keskimääräinen partikkelikoko: 329 pm). Kuivaamisen jälkeen mu-20 kaan sekoitettiin magnesiumstearaattia 0,5 % ja saadut rakeet vietiin pyörö-tabletointikoneeseen käyttämällä 10 mmR ja φ10 mm meistiä tablettien, joista kukin painoi 300 mg, valmistamiseen. Saatujen tablettien hajoamis/liukenemisaika oli 18 sekuntia poskiontelossa ja kovuus (n = 3) 3,0 kg.

25 Esimerkki 15

Seos, joka sisälsi 4 kg mannitolia ja 4 kg laktoosia, rakeistettiin käyttämällä maltoosin vesiliuoksia ja leijukerrosgranulaattoria (FLO-5, valmistaja Ohgawara Seisakusho). Tässä tapauksessa ensimmäiset 0,2 kg maltoosia käytet-30 tiin hienojakoisen päällysteen tekemiseen käyttämällä 10 % maltoosin vesi-liuosta 3,0 kg/cm2 suihkutuspaineessa ja tämän jälkeen rakeistaminen tehtiin 1,5 kg/cm2 suihkutuspaineessa seuraavalla 0,4 kg:lla maltoosia 30 % mal- 33 toosin vesiliuoksena (keskimääräinen partikkelikoko: 140 pm). Kuivaamisen jälkeen sekoitettiin keskenään 240,4 g saatuja rakeita, 8,3 g famotidiinia ja 1,25 g magnesiumstearaattia ja saatu seos vietiin pyörötabletointikoneeseen, jossa 10 mmR ja φ10 mm meistillä tehtiin tabletteja, joista kukin painoi 300 5 mg. Saatuje tablettien hajoamis/liukenemisaika oli poskiontelossa 20 sekuntia ja kovuus (n = 5) 3,6 kg.

Esimerkki 16 10 8 kg mannitolia rakeistettiin käyttämällä maltoosin vesiliuoksia ja leijukerros- granulaattoria (FLLO-5, valmistaja Ohgawara Seisakusho). Tässä tapauksessa ensimmäiset 2,0 kg maltoosia käytettiin 10 %:na maltoosin vesiliuoksena hienojakoisen päällysteen tekemiseen 2,5 kg/cm2 suihkutuspaineessa ja sen jälkeen rakeistaminen tehtiin 1,5 kg/cm2 suikutuspaineessa käyttämällä seu-15 raavat 0,4 kg maltoosia 20 %:sena maltoosin vesiliuoksena.

Erikseen rakeistettiin 500 g asetaminofeenia leijukerrosgranulaattorissa (Uni-grat, valmistaja Ohgawara Seisakusho) käyttämällä 25 g maltoosia 10 %:sena maltoosin vesiliuoksena.

20

Sekoitettiin keskenään 63 g:n suuruinen erä saatuja asetaminofeenirakeita (keskimääräinen partikkelikoko: 120 pm), 235,5 g aikaisemmin valmistettuja mannitolirakeita (keskimääräinen partikkelikoko: 134 pm) ja 1,5 g magnesiumstearaattia ja saatu seos vietiin pyörötabletointikoneeseen, jossa 10 mmR 25 ja φ10 mm meistillä valmistettiin tabletteja, joiden kunkin paino oli 300 mg. Saatujen tablettien hajoamis/liukenemisaika poskiontelossa oli 20 sekuntia ja kovuus (n = 5) 4,1 kg.

Esimerkki 17 30

Seos, joka sisälsi 487,5 g mannitolia ja 162,5 g laktoosia, rakeistettiin käyttämällä maltoosin vesiliuoksia ja leijukerrosgranulaattoria (Unigrat, valmistaja 34

Ohgawara Seisakusho). Tässä tapauksessa ensimmäiset 13 g maltoosia käytettiin 10 %:sena maltoosin vesiliuoksena hienojakoisen päällysteen tekemiseen 3 kg/cm2 suihkutuspaineessa ja sen jälkeen päällystäminen tehtiin samoissa olosuhteissa käyttämällä liuosta, joka oli valmistettu liuottamalla 138 5 mg YM934:a (2-(3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6-nitro-2H-l,4-bentsoksatsin-4-yyli)pyridiini-N-oksidi) 50 ml:aan metanolia. Tämän jälkeen rakeistaminen tehtiin 1,3 kg/cm2 suihkutuspaineessa käyttämällä 19,6 g maltoosia 20 %:sena vesiliuoksena.

10 Kuivaamisen jälkeen sekoitettiin keskenään 628,1 g saatuja rakeita (keskimääräinen partikkelikoko: 161 pm) ja 1,89 g magnesiumstearaattia ja saatu seos vietiin pyörötabletointikoneeseen, jossa 10 mmR ja φ10 mm meistillä valmistettiin tabletteja, joiden joikaisen paino oli 294 mg. Saatujen tablettien hajoamisaika oli 25 sekuntia JP-hajoamistestissä ja kovuus (n = 10) 4,5 kg. 15

Esimerkki 18 8 kg mannitolia rakeistettiin käyttämällä 2,67 kg 15 % maltoosin vesiliuosta ja leijukerrosgranulaattoria (FLO-5, valmistaja Ohgawara Seisakusho) ja ra-20 keet kuivattiin. Tässä tapauksessa ensimmäiset 1,0 kg maltoosin vesiliuosta käytettiin hienojakoisen päällysteen tekemiseen 3,0 kg/cm2 suikutuspainees-sa ja sen jälkeen rakeistettiin. Erikseen suspendoitiin 500 g kalsiumkar-bonaattia liuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 50 g maltoosia 367 g:aan vettä. Saatu suspensio spraykuivattiin käyttämällä Ohgawara Kakokin 25 valmistamaa spray-kuivauslaitetta. Sekoitettiin keskenään 110 g:n erä saatua spray kuivattua tuotetta, 132 g aikaisemmin valmistettuja mannitolirakeita, 20 g magnesiumhydroksidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia ja saatu seos vietiin pyörötabletointikoneeseen, jossa 11 mmR ja φΐΐ mm meistillä valmistettiin 154 kg/isku paineessa tabletteja, joiden kunkin paino oli 525 mg. Saatujen 30 tablettien liukenemisnopeus poskiontelossa oli 25 sekuntia ja kovuus (n = 5) 3,7 kg.

Esimerkki 19 35

Huhmareissa valmistettiin hierrejauhe, joka sisälsi 1 % lohen kalsitoniinia, sekoittamalla keskenään 10 mg:n suuruinen erä lohen kalsitoniinia, 100 mg 5 kelatiinia ja 890 mg mannitolia. Tämä jauhe ja 8 g esimerkissä 18 valmistettuja mannitolirakeita sekoitettiin keskenään ja saatu seos vietiin öljypuristi-meen, jossa 9,6 mmR ja φ8 mm meistillä valmistettiin 20 kg/cm2 paineessa tabletteja, joiden kunkin paino oli 112,5 mg (vastaten 500 IU lohen kalsitoniinia). Saatujen tablettien liukenemisaika poskiontelossa oli 10 sekuntia ja 10 kovuus (n = 5) 5,9 kg.

Claims (11)

1. Intrabukkaalisesti liukeneva puristustuote, joka poskiontelossa hajoaa ja liukenee 1-120 sekunnin sisällä, tunnettu siitä, että se sisältää rakeita, 5 joissa on mikä tahansa yhdistelmä sakkaridia päällystettynä ja/tai rakeistettuna sideaineena toimivan sakkaridin kanssa, jolloin mainittu ensimmäinen sakkaridi on vähintään yksi sakkaridi valittuna joukosta, johon kuuluvat laktoosi, mannitoli, glukoosi, sakkaroosi ja ksylitoli ja mainittu jälkimmäinen sakkaridi on vähintään yksi sakkaridi valittuna joukosta, johon kuuluvat mal-10 toosi, maltitoli ja sorbitoli, ja valinnaisesti aktiivista ainesosaa ja että jälkimmäisen sakkaridin sekoitussuhde ensimmäiseen sakkaridiin on 2-20 paino-%.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen intrabukkaalisesti liukeneva puristus-tuote, tunnettu siitä, että puristustuote on tabletti. 15

3. Menetelmä valmistaa intrabukkaalisesti liukenevaa puristustuotetta, joka poskiontelossa hajoaa ja liukenee 1-120 sekunnin sisällä, tunnettu siitä, että mikä tahansa yhdistelmä sakkaridia päällystetään ja/tai rakeistetaan sideaineena toimivan sakkaridin kanssa, jolloin mainittu ensimmäinen sakka- 20 ridi on vähintään yksi sakkaridi valittuna joukosta, johon kuuluvat laktoosi, mannitoli, glukoosi, sakkaroosi ja ksylitoli ja mainittu jälkimmäinen sakkaridi on vähintään yksi sakkaridi valittuna joukosta, johon kuuluvat maltoosi, maltitoli ja sorbitoli, ja että jälkimmäisen sakkaridin sekoitussuhde ensimmäiseen sakkaridiin on 2-20 paino-% ja saadut rakeet puristusmuovataan. 25

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä valmistaa intrabukkaalisesti liukenevaa puristustuotetta, tunnettu siitä, että puristustuote sisältää lisäksi aktiivista ainesosaa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä valmistaa intrabukkaalisesti liukenevia puristustuotteita, tunnettu siitä, että aktiivinen ainesosa ja en- simmäinen sakkaridi rakeistetaan jälkimmäisen sakkaridin kanssa ja saadut rakeet puristusmuovataan.

6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä valmistaa intrabukkaalisesti 5 liukenevia puristustuotteita, tunnettu siitä, että ensimmäinen sakkaridi rakeistetaan jälkimmäisen sakkaridin kanssa, saadut rakeet sekoitetaan aktiivisen ainesosan kanssa ja saatu seos puristusmuovataan.

7. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä valmistaa intrabukkaalisesti 10 liukenevia puristustuotteita, tunnettu siitä, että ensimmäinen sakkaridi rakeistetaan jälkimmäisen sakkaridin kanssa ensimmäisiksi rakeiksi, aktiivinen ainesosa rakeistetaan jälkimmäisen sakkaridin kanssa toisiksi rakeiksi, ensimmäiset rakeet ja toiset rakeet sekoitetaan keskenään ja saatu seos puristusmuovataan. 15

8. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä valmistaa intrabukkaalisesti liukenevia puristustuotteita, tunnettu siitä, että ensimmäinen sakkaridi rakeistetaan sekä aktiivisen ainesosan että jälkimmäisen sakkaridin kanssa missä tahansa järjestyksessä ja saadut rakeet puristusmuovataan. 20

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä valmistaa intrabukkaalisesti liukenevia puristustuotteita, tunnettu siitä, että ensimmäinen sakkaridi (keskusydin) päällystetään jälkimmäisellä sakkaridilla (ensimmäinen kerros), saatu tuote päällystetään aktiivisella ainesosalla (toinen kerros), saatu tuote 25 päällystetään jälkimmäisellä sakkaridilla (kolmas kerros), jolloin saadaan rakenteeltaan kolmikerroksinen päällyste, ja saadut rakeet puristusmuovataan.

10. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä valmistaa intrabukkaalisesti liukenevia puristustuotteita, tunnettu siitä, että se lisäksi käsittää vaiheen, 30 jossa lisätään vähintään yhtä lisäainetta valittuna joukosta, johon kuuluvat hajotuaine, sideaine, happameksitekoaine, huokoista m isä i ne, keinotekoinen makeutin, hajuste, voiteluaine ja värjäysaine.

11. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä valmistaa intrabukkaalisesti 5 liukenevia puristustuotteita, tunnettu siitä, että puristusmuovaus on table-tointi.