TWI612975B

TWI612975B - 速崩散性錠劑

Info

Publication number: TWI612975B
Application number: TW102106726A
Authority: TW
Inventors: 小林正範; 伊藤佳孝; 真栄田篤; 柏原澄栄; 大竹勝人
Original assignee: 安斯泰來製藥股份有限公司
Priority date: 2012-03-02
Filing date: 2013-02-26
Publication date: 2018-02-01
Also published as: TW201350141A; CN104168891B; PH12014501772B1; JP6098634B2; PH12014501772A1; CN104168891A; KR102092423B1; JPWO2013129644A1; WO2013129644A1; KR20140130736A

Abstract

本發明係提供一種含有依照藥物特性賦予企求的機能之含藥物粒子的錠劑，即使經由會影響其機能之製劑化步驟，仍具有充分機能之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)、及其製造方法。

前述速崩散性錠劑將藥物及藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而得。

Description

速崩散性錠劑

本發明係有關一種藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理之具有多孔性構造的速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)。而且，本發明係有關一種藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理之具有多孔性構造的速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)之製造方法。

提供醫藥品製劑時，大多數企求開發必須對溫度或濕度不安定的藥物、或具有苦味的藥物具有徐放性之藥物等，視藥物特性而定賦予含有具特定機能之含藥物粒子的醫藥品製劑。

於醫藥品製劑中，就患者服用容易性而言錠劑廣泛地提供醫療職場使用作為最適合的劑型之一。

另外，依照1980年代進行的厚生省厚生科學研究銀髮族科學研究，報告有「投予高齡者最適合的新穎製劑及新穎包裝容器的作成研究」(東京女子醫大、杉原正泰氏等人)(藥事日報平成元年8月22日發行；非專利文獻1)。例如，提供a)口腔溶解型製劑、b)漿料狀製劑、c)果凍狀製劑作為新穎製劑，其中，口腔溶解型製劑及漿料狀製劑因容易服用、安定性對高齡者而言為易服用的製劑。

口腔內崩散錠為適合吞嚥能力降低的患者之劑形，已知廣泛使用作為對攝取水而言受到限制的患者、或對就寢前或外出時等無水可飲用的情形而言便利性高的劑形。

有關口腔內崩散錠之製劑技術，報告有關含有使成形性低的糖類以成形性高的糖類作為結合劑進行噴霧且被覆及/或造粒而形成的造粒物之口腔內崩散錠的發明(專利文獻1)。

另外，為改善供應材料之流動性不佳或於加壓時產生材料附著於加壓構件等缺點之製造上的問題時，報告有關速溶解性錠劑之製造方法的發明，其特徵為具備以含有藥劑、水溶性結合劑及水溶性賦形劑之乾燥狀態的錠劑材料作為錠劑形態，以維持該形態之硬度時之最低必要低壓力進行加壓成形的打錠步驟、為使打錠步驟所成形的錠劑吸濕時之加濕步驟、與使以加濕步驟加濕的錠劑乾燥的乾燥步驟(專利文獻2)。

此外，報告有關於含有藥物、糖類、及聚乙二醇所形成的組成物中，藉由將該組成物進行低壓打錠後，在前述聚乙二醇熔融的溫度條件下予以昇溫，聚乙二醇藉由在藥物及糖類之間形成粒子間交聯而形成具有多孔性構造之口腔內崩散錠的發明(專利文獻3)。

另外，報告有關為在沒有延長口腔內之崩散時間下，提高錠劑強度且改善磨損度時，含有藥物、稀釋劑及熔點相對藥物與稀釋劑較低的糖類而成，熔點低的糖類被均勻地摻合於錠劑中，在藥物及/或稀釋劑粒子間藉由熔點低的糖類之熔融固化物形成交聯而成口腔內速崩散性錠劑(專利文獻4)；有關含有生理活性物質及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物的口腔內崩散錠之發明(專利文獻5)；有關速崩散性錠劑之製造方法的發明，為製作具有迅速崩散性及充分的錠劑強度之速崩散性錠劑時，由(1)混合有效成分與丙烯酸共聚物與至少一種藥理學上可容許的添加劑之步驟，(2)將(1)步驟所得的混合物進行壓縮成形的步驟，及(3)將以(2)步驟所得的壓縮成形物在50~100℃之溫度條件下保溫一定時間的步驟所形成之發明(專利文獻6)；有關速崩散性錠劑之製造方法的發明，其特徵為使粉末形態之成分與加壓液化氣體或氣體混合物接觸，予以均一化，藉由加壓化導入成形模具中予以減壓(專利文獻7)；有關口腔內速崩散錠之發明，其特徵為藉由包含使含有活性成分、添加劑及超臨界流體可溶性物質之混合物進行打錠，製造錠劑的階段，與使前述錠劑與超臨界流體接觸，萃取超臨界流體可溶性物質，且在錠劑中形成微細空隙的階段的方法製造(專利文獻8)等。

然而，依然有流通步驟之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散劑)之缺點的課題，必須為更進一步的改善技術。而且，就維持機能性粒子原有的機能而言，為提供製劑處理時具有充分的製劑硬度且具有快速崩散性的錠劑(速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠))時，必須更進一步的改善技術。

此外，加熱處理或加濕處理時，由於恐有藥物分解的情形，為提供不會影響藥物安定性之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)之製造方法時，必須更進一步的改善技術。

〔習知技術文獻〕〔專利文獻〕

〔專利文獻1〕國際公開第WO95/20380號手冊

〔專利文獻2〕專利第2919771號公報

〔專利文獻3〕日本特開平11-33084號公報

〔專利文獻4〕日本特開2004-292457號公報

〔專利文獻5〕日本特開2006-76971號公報

〔專利文獻6〕國際公開第WO2006/070845號手冊

〔專利文獻7〕日本特開2007-516977號公報

〔專利文獻8〕日本特表2012-509315號公報

〔非專利文獻〕

〔非專利文獻1〕「投予高齡者之最適合的新穎製劑及新穎包裝容器之作成研究」東京女子醫大杉原正泰等人、藥事日報、平成元年8月22日發行

本發明之課題係提供一種可改善錠劑之破缺點的速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)。

而且，本發明之課題係提供亦可適合使用於對加濕處理或加溫處理而言不安定的藥物之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)。另外，本發明之課題亦提供含有依照藥物特性賦予企求機能的含藥物粒子(以下簡稱為機能性粒子)之錠劑，即使經由製劑化步驟(就製劑設計而言，亦有以高溫度或高濕度處理的情形，而影響含機能性藥物粒子的機能)，仍具有充分的該機能之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)。

本發明之另一課題，提供可適合使用於對加濕處理或加溫處理不安定的藥物之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)的製造方法。此外，本發明之另一課題，提供含有依照藥物特性賦予企求機能之含藥物粒子的錠劑，即使經由製劑化步驟(就製劑設計而言，亦有以高溫度或高濕度處理的情形，恐會導致藥物分解或影響含機能性藥物之粒子的機能)，藥物本身仍安定或具有充分的機能性粒子之該機能的速崩化性錠劑(特別是口腔內崩散錠)。

有鑑於該情形，本發明人等發現以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理時，存在使熔點或玻璃轉移溫度降低的物質，該物質在成份與成分之空隙，藉由架構所謂「粒子間」交聯作為結合劑之機能。

此外，由於可以穩定的處理條件製造，該所得的速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)，在錠劑中含有對溫度或濕度不安定的藥物、或含有機能性粒子(例如由難溶性藥物而成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子、徐放性粒子等)時，就充分維持該安定性或企求的機能而言，由於具有多孔性構造，故可提供就製劑處理而言具有充分的錠劑硬度，且具有快速崩散性之錠劑(速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠))，遂而完成本發明。

換言之，本發明係有關

〔1〕一種速崩散性錠劑，其係含有藥物及藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，且以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而得。

〔2〕如〔1〕記載之速崩散性錠劑，其中藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能的物質，係藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而使熔點或玻璃轉移溫度降低的物質。

〔3〕如〔1〕或〔2〕記載之速崩散性錠劑，其中藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能的物質，係選自乙烯基吡咯烷酮．醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯樹脂預混合製劑、甲基丙烯酸共聚物LD、聚乙烯醇．聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇．聚乙二醇接枝共聚物/聚乙烯醇預混合製劑、聚氧化乙烯(196)聚氧化丙烯(67)二醇、聚乙二醇(macrogol)、聚氧化乙烯硬化蓖麻油(40)、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、乾燥甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯．二乙基胺基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、蟲膠(shellac)、卡波姆(carbomer)及聚乙烯基乙縮醛二乙基胺基乙酸酯所成群中之1種或2種以上。

〔4〕如〔1〕~〔3〕中任一項記載之速崩散性錠劑，其中藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，相對於錠劑之重量而言為0.1重量%以上50重量%以下。

〔5〕如〔1〕~〔4〕中任一項記載之速崩散性錠劑，其中進一步含有可塑劑。

〔6〕如〔1〕~〔5〕中任一項記載之速崩散性錠劑，其中進一步含有崩散劑。

〔7〕如〔1〕~〔6〕中任一項記載之速崩散性錠劑，其中錠劑硬度為20N以上。

〔8〕如〔1〕~〔7〕中任一項記載之速崩散性錠劑，其中藉由落下試驗之破損錠數的比例為5%以下。

〔9〕如〔1〕~〔8〕中任一項記載之速崩散性錠劑，其中速崩散性錠劑為口腔內崩散錠。

〔10〕如〔9〕記載之速崩散性錠劑，其中口腔內崩散時間為120秒以內。

〔11〕如〔1〕~〔10〕中任一項記載之速崩散性錠劑，其中藥物係構成對溫度或濕度不安定的藥物及/或機能性粒子。

〔12〕如〔11〕記載之速崩散性錠劑，其中機能性粒子係選自由難溶性藥物而成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子及徐放性粒子所成群中之1種或2種以上的粒子。

〔13〕一種速崩散性錠劑之製造方法，其特徵為包含(1)混合藥物與藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質的步驟，(2)將(1)之混合物壓縮成形以調製錠劑之步驟，及(3)將(2)之錠劑藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理的步驟。

〔14〕如〔13〕記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而使熔點或玻璃轉移溫度降低的物質。

〔15〕如〔13〕或〔14〕記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，係選自由乙烯基吡咯烷酮．醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯樹脂預混合製劑、甲基丙烯酸共聚物LD、聚乙烯醇．聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇．聚乙二醇接枝共聚物/聚乙烯醇預混合製劑、聚氧化乙烯(196)聚氧化丙烯(67)二醇、聚乙二醇(macrogol)、聚氧化乙烯硬化蓖麻油(40)、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、乾燥甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯．二乙基胺基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、蟲膠及卡波姆所成群中之1種或2種以上。

〔16〕如〔13〕~〔15〕中任一項記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，相對於錠劑之重量而言為0.1重量%以上50重量%以下。

〔17〕如〔13〕~〔16〕中任一項記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中進一步含有可塑劑。

〔18〕如〔13〕~〔17〕中任一項記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中進一步含有崩散劑。

〔19〕如〔13〕~〔18〕中任一項記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中錠劑硬度為20N以上。

〔20〕如〔13〕~〔19〕中任一項記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中速崩散性錠劑為口腔內崩散錠。

〔21〕如〔20〕記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中口腔內崩散時間為120秒以內。

〔22〕如〔13〕~〔21〕中任一項記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中藥物係構成對溫度或濕度不安定的藥物及/或機能性粒子。

〔23〕如〔22〕記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中機能性粒子係選自由難溶性藥物而成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子及徐放性粒子所成群中之1種或2種以上的粒子。

〔24〕如〔13〕~〔23〕中任一項記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中包含以0.1MPa以上50MPa以下、且以-40℃以上100℃以下之二氧化碳進行處理。

〔25〕如〔13〕~〔24〕中任一項記載之速崩散性錠劑之製造方法，其中藉由氣體二氧化碳處理。

藉由本發明，可提供具有改善破損的耐破損性，且在口腔內具有速崩散性之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)。而且，例如含有由於可在約室溫之穩定條件進行處理，故可提供由對溫度或濕度不安定的藥物或由難溶性藥物而成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子、徐放性粒子等時，就充分維持該安定性或企求的機能而言，可提供速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)。

〔為實施發明之形態〕

於下述中，詳細說明有關本發明之實施形態。

於本說明書中，「超臨界(狀態)」係指壓力、溫度同時超過臨界點之非凝縮性高密度流體。

此外，「次臨界(狀態)」係指僅壓力、溫度中任一個超過臨界點之狀態。臨界點係指J.W.Tom及P.G.Debenedetti之“Particle Formation with Supercritical Fluids-A Review”,Journal of Aerosol Science(J.Aerosol Sci.),22(5),555-584頁、1991年之Fig.1中詳細記載者。

另外，壓力、溫度皆沒有超過臨界點之液化狀態稱為「液體」。

而且，壓力、溫度皆沒有超過臨界點之氣化狀態稱為「氣體」。

具體而言，超臨界狀態之二氧化碳係同時超過臨界壓力約7.38 Megapascal(MPa)、臨界溫度約304.1 Kelvin(K)之狀態。具體而言，除固體狀態以外者。例如，液態二氧化碳、氣態二氧化碳、超臨界二氧化碳。

於本說明書中，「就製劑處理而言充分的錠劑硬度」或「優異的錠劑硬度」只要是錠劑在流通步驟中不會破損的程度即可，沒有特別的限制，例如大致上可自外包片押出製劑、取出的強度，例如錠劑之縱方向的硬度。該硬度視錠劑之大小、形狀而不同，例如180mg之錠劑的直徑約8.0mm時規定為20N以上，直徑約8.5mm時規定為30N以上，直徑約10.0mm時規定為50N以上，直徑約12.0mm時規定為60N以上。本發明製劑不管尺寸為任何大小時，具有可耐自PTP包裝取出的充分強度即可。另外，可適用於瓶裝(將錠劑封入玻璃、塑膠等之容器中的包裝)之強度、即大致上於一般的瓶子容器內、在輸送搬運時可耐錠劑間、或錠劑與容器壁之接觸的錠劑強度，以30N以上較佳。此外，另一形態例如包裝於PTP之錠劑藉由落下試驗之破損率。例如將一張PTP包裝片內包裝錠劑之狀態的PTP包裝片，以使將錠劑收納部(Pocket)由上方、自高度150cm落下10張時，前述錠劑之破損率為5%以下，另一形態規定具有2%以下之強度。本發明之製劑為具有瓶裝容器在輸送或搬入時具有充分強度者。

於本說明書中，具有「快速崩散性」之錠劑(速崩散性錠劑)，係指在口腔內沒有服用水，藉由唾液而具有實用上充分的崩散性或溶解性的錠劑。此處，實用上充分的崩散性或溶解性，視個人而異，通常在口腔內規定於約1至300秒，較佳形態約1至150秒，更佳形態約1至90秒，最佳形態約1至60秒內崩散或溶解。此外，以Tricorp Tester規定時，崩散時間為1至300秒以內，較佳形態為1至120秒以內，更佳形態為1至90秒以內，特佳形態為1至60秒以內，最佳形態為1至40秒以內。另外，「口腔內崩散錠」，視個人而異，通常在口腔內規定於約1至120秒，較佳形態約1至90秒，更佳形態約1至60秒內崩散或溶解。此外，以Tricorp Tester測定時，崩散時間為1至120秒以內，較佳形態為1至90秒以內，更佳形態為1至60秒以內，最佳形態為1至40秒以內崩散或溶解的錠劑。

於本說明書中，「多孔性構造」只要是錠劑在口腔內快速崩散即可，沒有特別的限制，例如空隙率規定為15%以上90%以下，較佳形態為25%以上70%以下，更佳形態為30%以上50%以下。

本發明使用的藥物，只要是在治療學上為有效活性成分、或預防學上為有效活性成分即可，沒有特別的限制。該醫藥活性成分例如催眠鎮靜劑、睡眠導入劑、偏頭痛劑、抗不安劑、抗癲癇劑、抗憂鬱藥、抗帕金斯症劑、精神神經用劑、中樞神經系用藥、局部麻醉劑、骨骼肌肉鬆弛劑、自律神經劑、解熱鎮痛消炎劑、鎮止痙攣劑、鎮暈劑、強心劑、心律不整用劑、利尿劑、降血壓劑、血管收縮劑、血管擴張劑、循環器官用藥、高血脂症劑、促進呼吸劑、鎮咳劑、化痰劑、鎮咳化痰劑、支氣管擴張劑、止瀉劑、整腸劑、消化性潰瘍用劑、健胃消化劑、制酸劑、瀉藥、利胆劑、消化器官用藥、副腎上腺荷爾蒙劑、賀爾蒙劑、利尿器官用劑、維他命劑、止血劑、肝臟患者用劑、痛風治療劑、糖尿病用劑、抗組織胺劑、抗生素、抗菌劑、抗惡性腫瘤劑、化學療法劑、綜合感冒劑、滋養強壯保健藥、骨質疏鬆症藥等。該藥物例如索菲那辛(Solifenacin)、妥滴樂定(tolterdine)、米拉貝谷龍(Mirabegron)等膀胱過動性治療藥、苯海拉明(diphenyldramine)、樂耐平(Lozazepam)、佐沛眠(Zolpidem)等安眠藥、因多美沙信(indomethacin)、待克菲(diclofenac)、待克菲鈉(diclofenac sodium)、可待因(Codenine)、布洛芬(ibuprofen)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、羥基苯丁吡唑酮(oxyphenbutazone)、甲嘧啶唑(mepirizol)、阿司匹林(aspirin)、乙氧基苯醯胺(ethenzamide)、乙醯基苯胺、胺基吡啉、乙醯氧乙苯胺(phenacetin)、溴化丁基莨菪胺(scopolamine)、嗎啡(morphine)、耶度米頓林(etomidolin)(音譯)、鎮痛新(pentazocin)、苯氧苯丙酸鈣(fenoprofen calcium)、那普寧(naproxen)、希樂葆(celecoxib)、巴迪樂葆(valdecoxib)、反胺苯環醇(tramadol)等之消炎、解熱、鎮止痙攣或鎮痛藥、舒馬曲坦(sumatriptan)等之偏頭痛藥、艾特多雷特(etodolac)等之抗風濕藥、異菸酸酊(isoniazid)、鹽酸乙烷紫鉚醇酯等之抗結核藥、硝酸異山梨糖醇酐、硝基丙三醇、尼菲待平(nifedipine)、鹽酸巴尼地平(barnidipine)、鹽酸尼卡地平(nicardipine)、雙吡大莫(dipyridamole)、胺聯吡啶酮(amrinone)、鹽酸茚諾洛爾(indenolol)、鹽酸吡嗪、甲基二氧苯基丙胺酸(dopa)、弗洛西邁(furosemide)、螺甾內酯 (spironolactone)、硝酸胍乙啶(guanethidine)、利血平(reserpine)、鹽酸胺磺洛爾(amosulalol)、利欣諾普(lisinopril)、貝它布羅(metroprorol)、毛果芸香素(pilocarpine)、替米沙坦(telmisatan)等之循環器官用藥、鹽酸氯化嘌啉黴素、鹽酸醯胺丁胺酸、奈莫必利(nemonapride)、多巴胺拮抗劑(haloperidol)、鹽酸甲基哌啶醇(moperone)、羥哌氯丙嗪(perphenazine)、二氮平(diazepam)、樂耐平(lorazepam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、阿地唑侖(adinazolam)、三氮二氮平(alprazolam)、甲基芬尼特(mrthylphenidate)、米那普倫(milnacipran)、帕羅西汀(paroxetin)、理思培酮(risperidone)、酸丙戊酸(valproic acid)鈉等之抗精神症藥、伊米胺(imipramine)等之抗憂鬱藥、美多科拉醯胺(metoclopramide)、鹽酸雷莫斯瓊(ramosetron)、鹽酸格拉斯瓊(granisetron)、鹽酸恩丹西酮(ondansetron)、鹽酸阿札斯瓊(azasetron)等之止吐劑、馬來酸氯苯吡胺等之抗組織胺藥、硝酸硫胺素(thiamine)、醋酸生育酚、賽可硫胺(cycotiamine)、磷酸吡哆醛(pyridoxal)、鈷醯胺(cobamamide)、抗壞血酸、菸鹼酸醯胺等之維他命、異嘌呤醇(allopurinol)、秋水仙鹼(colchicine)、二丙磺胺苯甲酸(probenecid)等之痛風治劑、左旋多巴(levodopa)、西利治林(selegiline)等之帕金斯症治藥、異戊巴比妥(amolbarbital)、溴異戊醯脲、咪達唑侖(midazolam)、氯醛水合物等之催眠鎮靜劑、氟尿嘧啶(fluorouracil)、卡莫氟(carmofur)、鹽酸阿柔比星(aclarubicin)、環硫醯胺(cyclophosphamide)、沙奧特帕(thiotepa)等抗惡性腫瘤藥、淮麻黃鹼(pseudophedine)、透非納丁(terfenadine)等抗過敏藥、乙醯基己醯胺、胰島素(insulin)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、去氮加壓素(desmopressin)、克吡塞(glipizide)、替格利尼得(nateglinide)、二甲雙胍(metformin)、西塔格利尼辛(sitagliptin)(音譯)、比拉格利普辛(vildagliptin)(音譯)、林那格利普辛(linagliptin)(音譯)等之糖尿病藥、氫氯苯噻噠嗪(hydrochlirothiazide)、聚苯噻噠嗪、三胺蝶素(triamterene)等之利尿藥、胺基菲林(aminophylline)、富馬酸福莫特羅(formoterol)、茶鹼(theophyllin)等之支氣管擴張藥、磷酸可待因、那可汀(noscapine)、磷酸二甲基嗎酚(dimemorgfan)、右甲氧嗎酚(dextromethorphan)等之鎮咳藥、硝酸喹尼啶、毛地黃苷(digitoxin)、鹽酸普帕酚酮(propafenone hydrochloride)、普魯卡因醯胺(procainacide)等之抗心律不整藥、胺基苯甲酸乙酯、木卡因(lidocaine)、鹽酸待布卡因(dibucaine)等之表皮麻醉藥、乙苯乙內醯脲(phenytoin)、甲乙琥珀亞醯(ethosuximide)、乙苯嘧啶二酮(primidone)等之抗癲癇藥、氫皮質酮(hydrocortisone)、去氫皮質醇(prednisolone)、特安皮質醇(triamcinolone)、貝塔皮質醇(betamethasone)等之合成副腎上腺皮質類固醇類、啡莫替定(famotidine)、鹽酸甲胺呋硫(ranitidine)、組織胺拮抗劑(cimetidine)、斯克拉非(sucralfate)、舒必朗(sulpiride)、替普瑞酮(teprenone)、普勞諾托(plaunotol)、5-胺基水楊酸、柳氮磺胺吡啶、奧美拉唑(omeprazole)、拉索咪唑(lansoprazole)等之消化道用藥、茚氯嗪(indeloxazine)、艾地苯醌(idebenone)、鹽酸硫必利(tiapride hydrochloride)、鹽酸二苯美侖(bifemelane hydrochloride)、高泛酸(hopantennate)鈣等之中樞神經系用藥、普伐他汀(pracastatin)鈉、新伐他汀(simvastatin)、洛維汀(lovastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)等之高血脂症治療劑、鹽酸表酞胺汴青黴素、西弗特坦(cefotetan)、白黴素等之抗生素物質、坦舒羅新(tamsulosin)、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)、鹽酸泰拉唑辛(terazosin)等之BPH治療劑、普侖斯特(pranlukast)、扎魯斯特(zafirlikast)、沙丁胺醇(salbutamol)、溴環己胺醇(ambroxol)、亞丁皮質醇(budesonide)、拉貝魯丁胺醇(音譯)等之抗氣喘劑、貝拉普特(beraprost)鈉等之前列腺素(prostaglandin)I2衍生物之末端神經循環改善劑、米諾膦酸(minodronic acid)、阿侖磷酸(alendronic acid)等之骨質疏鬆症治療劑、糖尿病之各種合併症治療劑、皮膚潰爛治療劑等。

另外，例如類固醇性抗發炎症劑、消炎鎮痛劑、解熱鎮痛劑、抗癲癇劑、化學療法劑、合成抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、荷爾蒙劑、血管新生抑制劑、免疫抑制劑及潰瘍性大腸發炎治療劑等。類固醇抗發炎症例如醋酸皮質酮(cortisone)、貝皮質醇(betamethasone)、去氫皮質醇、丙酸氟地卡松(fluticasone)、地塞米松(dexamethasone)、亞丁皮質醇、二丙酸氯地米松、特安皮質醇(triamcinolone)、氯替布諾(loteprednol)、氟2-甲雄烯醇酮(fluometholone)、醋丁二氟龍(difluprednate)、糠酸莫米松(momethasone furoate)、丙酸氯貝皮質醇、醋酸二乙酸二氟拉松酯(diflorasone diacetate)、戊酸二氟米松(diflucortolone valerate)、氟奈洛皮質醇(fluocinonide)、安西奈德(amcinonide)、氯氟松(halcinonide)、丙酮氟洛皮質醇、特安皮質醇(triamcinolone)、特戊酸氟米松(flumetasone)、以及丁酸氯氟美松酮等。消炎鎮痛劑例如烯氯苯乙酸(alclofenac)、胺普芬(alminoprofen)、伊布洛芬(ibuprofen)、吲哚美甲辛(indomethacin)、甲嘧啶唑(epirizol)、4,5-二苯-2-噁唑丙酸(oxaprozin)、可多普洛菲(ketoprofen)、待克菲鈉、二氟尼索(diflunisal)、那普洛辛(naproxen)、匹洛卡(piroxican)、芬布芬(fenbufen)、酸氟靈酸(flufenamic acid)、氟白普洛芬(flurbiprofen)、氟喹胺苯酯(floctafenin)、鎮痛新(pentazocine)、甲吩噻嗪乙酸(metiazinic acid)、及邁菲那密酸(mefenamic acid)、模非羅雷(mofezolac)(音譯)等。解熱鎮痛劑例如乙醯基胺基酚、及安乃近(sulpyrine)等。抗癲癇劑例如乙醯偶氮胺(acetazolamide)、卡巴馬平(carbamazepine)、可那氮平(clonazepam)、二氮平、及耐妥眠(nitrazepam)等。化學療法劑例如柳氯磺胺吡啶、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimethoxine)、磺胺甲噻二唑(sulfamethizole)、磺胺甲異噁唑(sulfamethoxazole)、磺胺甲氧吡嗪、及磺胺甲氧嘧啶等之磺胺劑(sulfa drug)、伊諾沙星(enoxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、西諾沙星(cinoxacin)、施帕沙星(sparfloxacin)、甲磺氯黴素(thiamphenicol)、啶酮酸、氟哌酸托舒沙星(tosufloxacin tosilate)、諾氟沙星(norfloxacin)、吡哌酸三水合物、吡咯酸、氟羅沙星、及左氧氟沙星(levofloxacin)等之合成抗菌劑、阿塞維爾(acyclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、待旦羅辛(didanosine)(音譯)、奇弗定(zidovudine)、及阿糖腺苷(vidarabine)等之抗病毒劑、適樸諾(itraconazole)、酮康唑(ketoconaole)、氟可那唑(furconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、咪可納唑(miconazole)及匹馬菌素(pimafucin)等之抗真菌劑。荷爾蒙劑例如胰島素鋅、丙酸睪固酮、及苯甲酸雌二醇酯(estradiol)等。免疫抑制劑例如環孢素(cyclosporin)、雷帕黴素(rapamycin)、及泰克莫斯 (tacrolimus)等。潰瘍性大腸炎治療劑例如美沙拉嗪(mesalazine)等。

此外，本發明使用的藥物之另一形態，例如對溫度或濕度而言不安定的藥物。對溫度或濕度而言不安定的藥物在醫藥組成物中摻合形態，只要是一般製藥學上使用的方法即可，沒有特別的限制。例如，以藥物作為醫藥添加劑同時進行造粒及/或混合，亦可以藥物作為安定化劑等且塗佈於CELPHERE(旭化成製)等之核粒子後，作為醫藥添加劑同時進行造粒及/或混合。

而且，本發明使用的藥物之另一形態，例如構成機能性粒子之藥物(具有苦味之藥物、必須賦予徐放性之藥物、難溶性藥物)。機能性粒子例如苦味遮蔽粒子、徐放性粒子、固體分散體粒子等。

此外，具有苦味之藥物、必須賦予徐放性之藥物或難溶性藥物，可進一步選擇對溫度或濕度而言不安定的藥物作為構成機能性粒子之藥物。

藥物亦可使用自由體或製藥學上容許的鹽中之任何一種。此外，藥物可使用1種或組合2種以上使用。而且，此等之藥物係本發明可使用的一例，不受此等所限制。

有關其摻合量，通常視藥物之種類或醫藥用途(適應症)而定適當選擇，只要是治療學上有效的量或預防學上有效的量即可，沒有特別的限制。例如，在速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)中為0.001~80重量%，較佳的形態為0.01~70重量%，更佳的形態為0.01~60重量%。

本發明之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)，係使「超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」，藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理，在錠劑中「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」於成分(例如除藥物外，視其所需之賦形劑、崩散劑、安定化劑、潤滑劑)間形成交聯而具有多孔性構造。

本發明使用的「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」，只要是藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理，使該「物質」之熔點或玻璃轉移溫度降低而具有作為結合劑之機能的物質即可，沒有特別的限制。另一形態只要是藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理，含有該「物質」之錠劑的硬度與不含該「物質」者相比時，可予以增加的物質即可，沒有特別的限制。具體而言，處理壓力之一形態為約0.1MPa~約50MPa，較佳的形態為約1MPa~約20MPa。更佳的形態為約1MPa~約15MPa。特佳的形態為約1MPa~約5MPa。而且，另一形態例如壓力為20MPa時熔點或玻璃轉移溫度降低例如5℃以上的物質，較佳的形態為降低20℃以上之物質。此外，另一形態例如在構造式中具有特別是與二氧化碳具親和性之苯乙烯骨架、羰基、醚鍵、酯鍵、碳原子間不飽和鍵之化合物等。

具有苯乙烯骨架之化合物，例如聚苯乙烯樹脂及其共聚物等。

具有羰基之化合物，例如醛化合物、酮化合物、羧酸化合物、酯化合物、醯胺化合物、烯酮化合物，羧酸氯化(鹵化)物、酸酐及其聚合物、共聚物等。

具有醚鍵之化合物，例如以聚乙二醇或聚丙二醇為典型的聚醚。

具有碳原子間不飽和鍵之化合物，例如具有烯基(alkene)、乙烯基、丙烯基、苯或輪烯(annulene)或其構造的聚合物、共聚物。

具體而言，例如乙烯基吡咯烷酮．醋酸乙烯酯共聚物(以下簡稱為共聚吡酮)、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物(polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)、聚吡酮、聚吡酮/醋酸乙烯酯樹脂預混合製劑(polyvinyl acetate and polyvinylpyrrolidone(8：2))、甲基丙烯酸共聚物LD(Methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer)、聚乙烯醇．聚乙二醇接枝共聚物(polyvinyl alcohol and Polyethylene glycol graft copolymer(75：25))、聚乙烯醇．聚乙二醇接枝共聚物/聚乙烯醇預混合製劑(polyvinyl alcohol and polyethylene glycol graft copolymer(75：25)and polyvinyl alcohol(60/40))、聚氧化乙烯(196)聚氧化丙烯(67)二醇(Ethylene oxide and propylene oxide)、聚乙二醇、聚氧化乙烯硬化蓖麻油(40)、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、乾燥甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯．二乙基胺基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(以下簡稱為HPMCAS)、蟲膠、卡波姆及聚乙烯基乙縮醛二乙基胺基乙酸酯。較佳的形態例如共聚吡酮、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、甲基丙烯酸甲酯．二乙基胺基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、HPMCAS、乙基纖維素、蟲膠、聚吡酮/醋酸乙烯酯樹脂預混合製劑、聚吡酮、卡波姆、聚氧化乙烯(196)聚氧化丙烯(67)乙二醇。更佳的形態例如共聚吡酮、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、甲基丙烯酸甲酯．二乙基胺基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、HPMCAS、乙基纖維素、聚吡酮/醋酸乙烯酯樹脂預混合製劑。尤佳的形態例如共聚吡酮、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、HPMCAS、乙基纖維素。特佳的形態例如共聚吡酮、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E。最佳的形態例如胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E。

此等化合物例如可取自市售的下述商品名。

．共聚吡酮：kollidon VA-64(BASF Japan)、Kollidon VA-64Fine(BASF Japan)、Plusdon S-630(ISP．Japan)

．聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物：Soluplus(BASF Japan)

．聚吡酮：kollidon 12PF(BASF Japan)、Kollidon 17PF(BASF Japan)、Kollidon 30(BASF Japan)、Kollidon 90F(BASF Japan)

．聚吡酮/醋酸乙烯酯樹脂預混合製劑：Kollidon SR(BASF Japan)

．甲基丙烯酸共聚物LD：Kollicoat MAE 100P(BASF Japan)

．聚乙烯醇．聚乙二醇接枝共聚物：Kollicoat IR(BASF Japan)

．聚乙烯醇．聚乙二醇接枝共聚物/聚乙烯醇預混合製劑：Kollicoat Protect(BASF Japan)

．聚氧化乙烯(196)聚氧化丙烯(67)乙二醇：Kolliphor P407(BASF Japan)

．聚乙二醇：Lutrol E400(BASF Japan)

．聚氧化乙烯硬化蓖麻油(40)：Cremophor RH40(BASF Japan)

．胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E：EUDRAGIT E100(Evonik Degussa Japan)、EUDRAGIT EPO(Evonik Degussa Japan)

．甲基丙烯酸共聚物L：EUDRAGIT L100(Evonik Degussa Japan)

．乾燥甲基丙烯酸共聚物LD：EUDRAGIT L100-55(Evonik Degussa Japan)

．甲基丙烯酸共聚物LD：EUDRAGIT L30D-55(Evonik Degussa Japan)

．甲基丙烯酸共聚物S：EUDRAGIT S100(Evonik Degussa Japan)

．胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS：EUDRAGIT RL100(Evonik Degussa Japan)、EUDRAGIT RLPO(Evonik Degussa Japan)、EUDRAGIT RS100(Evonik Degussa Japan)、EUDRAGIT RSPO(Evonik Degussa Japan)

．丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液：EUDRAGIT NE30(Evonik Degussa Japan)、Kollicoat EMM30D(BASF Japan)

．乙基纖維素：Ethocel(Dow Chemical Japan)

．甲基丙烯酸甲酯．二乙基胺基乙基甲基丙烯酸酯共聚物：Kollicoat Smartseal 30D(BASF Japan)

．HPMCAS：AQOAT AS-HF、AQOAT AS-MF、AQOAT AS-LF(信越化學工業)

．蟲膠：日本Shellac工業公司市售的乾燥透明白膠等

．卡波姆：Lubrizol公司市售的Carbopol 71G、971P、974P、980、981、5984、ETD2020、Ultrez10、934、934P、940、941、1342等或Pemulen TR-1、TR-2等、由住友精化公司市售的AQUPEC HV-501、HV-501E、HV- 501ER、HV-504、HV-504E、HV-505、HV-505E、HV-505ED等、和光純藥市售的Hibiswaco 103、104、105等

．聚乙烯基乙縮醛二乙基胺基乙酸酯：AEA(Mitsubishi Chemical股份有限公司)等

本發明之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)，可使用1種或或組合2種以上本發明使用的「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」。

「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」之形狀，可為粒狀、針狀等，沒有特別的限制。亦可予以粉碎使用。該物質之形狀為粒狀時，平均粒子直徑只要是具有結合劑機能即可，沒有特別的限制，例如以雷射繞射式粒度分布測定裝置測定時之平均粒子直徑，以0.1~350μm為宜。該物質可使用1種或適當組合2種以上等級、形狀、平均粒子直徑等不同者。

其摻合量只要是可發揮作為「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」之機能的量即可，沒有特別的限制。較佳的形態，只要是可改善速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)之硬度的量即可，沒有特別的限制。具體而言，例如在速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)中為0.1~50重量%，較佳者為1~30重量%，更佳者為3~20重量%。

本發明之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)，視其所需亦可含有可提高「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」之機能的可塑劑。

本發明使用的提高「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」之機能的可塑劑，例如檸檬酸三乙酯、卡利歐83、丙三醇、丙三醇脂肪酸酯、胡麻油、二甲基聚矽氧烷．二氧化矽混合物、D-山梨糖醇、中鏈脂肪酸三醯甘油酯、來自玉米澱粉之糖醇液、三乙酸甘油酯、濃丙三醇、蓖麻油、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、丁基酞基丁基丁二醇酯、丙二醇、聚氧化乙烯(105)聚氧化丙烯(5)乙二醇、聚山梨糖醇酯80、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、單硬脂酸丙三醇酯、木酮糖等之糖類。較佳的形態例如檸檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、木酮糖等之糖類。更佳的形態例如檸檬酸三乙二酯。可塑劑可使用1種或2種以上組合使用。可塑劑之摻合量，只要是可提高「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」之機能的量即可，沒有特別的限制。具體而言，例如在速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)中為0.1~20重量%，較佳者為0.1~10重量%，更佳者為0.1~7重量%，特佳者為1~7重量%，最佳者為2~5重量%。此外，相對於「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」而言可塑劑之摻合量，例如0.5~200重量%，較佳者為0.5~40重量%，更佳者為10~40重量%。

於本發明之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)中，視其所需含有一般添加的賦形劑作為醫藥品添加劑。

本發明使用的賦形劑，只要是親水性物質或水溶性物質即可，沒有特別的限制。較佳的形態，例如糖類、纖維素誘導物、磷酸鹽、硫酸鹽。糖類例如甘露糖醇、乳糖、轉化糖(sucrose)、蔗糖(saccharose)、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、木酮糖、赤蘚醇、海藻糖、白糖、多醣。纖維素誘導物例如結晶纖維素等。磷酸鹽例如磷酸氫鈣、磷酸氫鈣水合物、磷酸氫鈣造粒物、磷酸氫鈉水合物、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉等。硫酸鹽例如硫酸鈣等。

於本發明之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)中，賦形劑可使用1種或2種以上組合使用。

賦形劑之摻合量，具體而言例如於速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)中為0.001~99.99重量%，較佳的形態為1~99.9重量%，更佳的形態為10~99重量%。

於本發明之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)中，除前述賦形劑外，視其所需可進一步使用各種醫藥添加劑且予以製劑化。該醫藥添加劑只要是製藥學上容許且藥理上容許者即可，沒有特別的限制。例如可使用結合劑、崩散劑、酸味劑、發泡劑、人工甜味劑、香料、潤滑劑、著色劑、安定化劑、緩衝劑、抗氧化劑、界面活性劑等。而且，除藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質以外，亦可添加下述所示之結合劑。

結合劑例如共聚吡酮、聚吡酮、聚乙烯醇．聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥基丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、糖粉、鏈烷酸鈉、α化澱粉、寒天、醋酸乙烯酯樹脂、支鏈澱粉(pullulan)、澱粉、羥基丙基纖維素等。

崩散劑例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、羧基甲基纖維素鈣、羧基甲基纖維素鈉、交聯聚吡酮、α化澱粉、部分α化澱粉、羧基甲基纖維素(CMC)、結晶纖維素、交聯羧基甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、碳酸鎂、低取代度羥基丙基纖維素、低取代度羧基甲基澱粉鈉、沉澱碳酸鈣、明膠、羥基化鋁鎂、合成矽酸鋁等。較佳的形態例如交聯聚吡酮、交聯羧基甲基纖維素鈉、低取代度羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基澱粉鈉、α化澱粉、部分α化澱粉、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣。更佳的形態例如低取代度羥基丙基甲基纖維素、部分α化澱粉、交聯羧基甲基纖維素鈉。

酸味劑例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。

發泡劑例如小蘇打、酒石酸、碳酸氫鈉、檸檬酸酐、碳酸氫鈉等。

人工甜味劑例如糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)、甜菊、索馬甜(thaumatin)等。

香料例如檸檬、萊姆、橘子、薄荷醇等。

潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、蔗糖脂肪酸酯、富馬酸硬脂鈉、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。

著色劑例如黃色三二氧化鐵、紅色三二氧化鐵、食用黃色4號、5號、食用紅色3號、102號、食用藍色3號等。

安定化劑例如抗壞血酸、天冬胺酸、氯化鈉、氯化鎂、甘胺酸、丙三醇、輕質無水矽酸、葡糖酸鎂、木酮糖、檸檬酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。

緩衝劑例如檸檬酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、抗壞血酸或其鹽類、谷胺酸、谷胺醯胺、甘胺酸、天冬胺酸、丙胺酸、精胺酸或其鹽類、氧化鎂、氧化鋅、氫氧化鎂、磷酸、硼酸或其鹽類等。

抗氧化劑例如抗壞血酸、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯等。

界面活性劑例如聚山梨糖醇酯80、月桂基硫酸鈉、聚氧化乙烯硬化蓖麻油等。

醫藥添加劑可適當量添加1種或組合2種以上。

此等各種醫藥添加劑之摻合量，可任意設定。

本發明之速崩散性錠劑，以口腔內崩散錠為宜。

於下述中，說明有關本發明之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)之製造方法。

本發明之「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理」，只要是使在成分與成分之間架構交聯構造的所謂具有「結合劑」之機能的物質，「部分」或「完全」溶解之處理即可，沒有特別的限制。具體而言，視使用容器之尺寸大小或種類而不同，例如相對於超臨界狀態或次臨界狀態及液體或氣體狀態之約1mL~約2000L之二氧化碳而言，將打錠後之錠劑(特別是口腔內崩散錠)以約0.1g~約2000kg為宜，較佳的形態為約5g~約100kg之比例進行處理。處理的時間以約1分鐘~約50小時為宜，較佳的形態為約1分鐘~約24小時，更佳者為約2分鐘~約12小時，最佳者為約5分鐘~約2小時。

處理亦可在耐壓性容器內進行。具體而言，例如耐壓容器：H系列(多摩精器製)或EV系列(日本分光製)或VE-1(三菱化工機製)、CO₂送液幫浦：SCF-GET或PU-2086(日本分光製)、CO₂空氣壓縮機：PU-1(三菱化工機製)、溫度計：白金測溫電阻(R36S)(日本電測製)或TI-2068-01(日本分光製)、加熱器：蝴蝶結型加熱器(JK)(AS ONE製)或Oven CO-2060(日本分光製)、溫度計指示控制機：E5CN(OMRON製)、壓力指示機：WGA-710B(協和電業製)、壓力計：PG-500KU(協和電業製)、自動背壓調整閥：BP-2080(日本分光製)等於系統構成時使用的裝置。處理的溫度，係視構成本發明之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)之成分的種類而不同，以約-40℃~約100℃為宜。例如，「藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質」為共聚吡酮時約25℃~約70℃，為聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝聚合物時約10℃~約65℃，為胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E時約10℃~約65℃，為乙基纖維素時約10℃~約100℃。處理的壓力，相同地視構成本發明之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)之成分的種類而不同，以約0.1MPa~約50MPa為宜，較佳者為約1MPa~約20MPa。

於處理時，可於二氧化碳中混合其他溶劑等添加。其他溶劑例如可使用水；苯、甲苯、醋酸乙酯、環己烷、二甲苯等之芳香族烴類；二甲醚、二乙醚、二噁烷、二乙氧基乙烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等之醚類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等之有機氯系有機溶劑；乙腈、丙腈等之烷腈類；硝基甲烷、硝基乙烷等之硝基鏈烷類；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等之醯胺類；丙酮等之酮類；醋酸、醋酸酐、油酸等之脂肪酸；甲醇、乙醇、丙醇等之醇類；二甲基亞碸等之亞碸類等；以及此等之混合溶劑等，其中，以乙醇、丙酮等較佳。其他溶劑之使用量，通常在超臨界或次臨界狀態或液體或氣體狀態之二氧化碳中，以約0.1~約99.9體積%為宜，較佳的形態約為1~99體積%。

此外，於處理時可在二氧化碳中加入其他氣體。其他的氣體例如可使用氮氣等。

具體而言，例如可於下述(O)之處理後，依照下述 (1)~(4)中任一順序，製造本發明之速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)，惟不受下述所限制。以下亦記載(1)~(4)中之任一順序作為二氧化碳(壓力)處理。

(O)調製二氧化碳處理前之速崩散性錠劑(例如口腔內崩散錠)

具體而言，例如使在藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質中添加藥效成分之混合物予以壓縮成形的方法；使藥效成分以含有藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質的水溶液造粒，且使所得的造粒物壓縮成形的方法；使藥效成分與藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質以水溶液造粒，且使所得的造粒物壓縮成形的方法；使藥效成分與藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質以有機溶劑造粒，且使所得的造粒物壓縮成形的方法；使藥效成分與藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，使用藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質予以造粒，且使所得的造粒物壓縮成形的方法；使藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質與其他的醫藥添加劑造粒，且使所得的造粒物與藥效成分混合之混合物壓縮成形的方法；以及使藥效成分與藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質使用噴霧乾燥機製作固體分散物，且使所得的固體分散物與其他的醫藥添加劑混合之混合物壓縮成形的方法等。

(1)

．在耐壓性容器中加入速崩散性錠劑(例如口腔內崩散錠)

．將該耐壓性容器之溫度保持於二氧化碳之臨界點以上

．在該耐壓性容器中填充二氧化碳(視其所需混合上述溶劑或其他氣體)

．將該耐壓性容器內之壓力保持於二氧化碳之臨界點以上，進行二氧化碳處理

．以二氧化碳處理完成後，除壓且取出所得的速崩散性錠劑(例如口腔內崩散錠)

(2)

．在耐壓性容器中加入速崩散性錠劑(例如口腔內崩散錠)

．將該耐壓性容器之溫度保持於二氧化碳之臨界點以上

．將該耐壓性容器內保持於未達二氧化碳之臨界點，進行二氧化碳處理

(3)

．在耐壓性容器中加入速崩散性錠劑(例如口腔內崩散錠)

．將該耐壓性容器之溫度保持於未達二氧化碳之臨界點

．將該耐壓性容器內保持於二氧化碳之臨界點以上，進行二氧化碳處理

(4)

．在耐壓性容器中加入速崩散性錠劑(例如口腔內崩散錠)

．將該耐壓性容器之溫度保持於未達二氧化碳之臨界點

〔實施例〕

於下述中，以實施例、比較例、參考例及試驗例為例，更詳細地說明本發明，惟本發明不受此等所限制。

而且，視藥物而定，由於摻合極微量(例如數ng或數μg等)，下述實施例全部含有極微量的藥物。

實施例1

混合D-甘露糖醇(Pearitol 50C、Rocket Japan製、以下沒有特別限制時亦相同)59.0w/w%、結晶纖維素(MCC SANAQ burst、PHARMATRANS SANAQAG製)20.0w/w%、共聚吡酮(Kollidon VA64 Fine、BASF Japan公司製)10.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL、BASF Japan製)10.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂(Parteck LUB MST、Merck製、以下沒有特別限制時亦相同)1.0w/w%，且使用單發打錠機(Autograph AGS-20kNG、島津製作所製、以下沒有特別限制時亦相同)，以打錠壓力約1.0kN/搗杵製作每1錠為180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為8N(n=1)。其次，使該錠劑使用耐壓性容器(耐壓室)，以二氧化碳壓力8.0MPa、45℃進行處理30分鐘後，以減壓速度約16kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例2

混合D-甘露糖醇54.0w/w%、結晶纖維素(MCC SANAQ burst、PHARMATRANSSANAQ AG製) 20.0w/w%、共聚吡酮(Kollidon VA64 Fine、BASF Japan公司製)15.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL、BASF Japan製)10.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1.0kN/搗杵製作每1錠為180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為8N(n=1)。其次，使該錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8.0MPa、45℃進行處理30分鐘後，以減壓速度約16kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例3

混合D-甘露糖醇97.0w/w%、共聚吡酮(Kollidon VA64 Fine、BASF Japan公司製)3.0w/w%。使該混合物使用單發打錠機，以打錠壓力約1.0kN/搗杵製作每1錠為270mg之錠劑(錠劑直徑9.0mm)。錠劑硬度為10N(n=3)。其次，使該錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力6.0MPa、40℃進行處理30分鐘後，慢慢地進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例4

混合D-甘露糖醇95.0w/w%、共聚吡酮(Kollidon VA64 Fine、BASF Japan公司製)5.0w/w%。使該混合物使用單發打錠機，以打錠壓力約1.0kN/搗杵製作每1錠為270mg之錠劑(錠劑直徑9.0mm)。錠劑硬度為10N(n=1)。其次，使該錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力 6.0MPa、40℃進行處理30分鐘後，慢慢地進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例5

混合D-甘露糖醇90.0w/w%、共聚吡酮(Kollidon VA64 Fine、BASF Japan公司製)10.0w/w%。使該混合物使用單發打錠機，以打錠壓力約1.0kN/搗杵製作每1錠為270mg之錠劑(錠劑直徑9.0mm)。錠劑硬度為10N(n=1)。其次，使該錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力6.0MPa、40℃進行處理30分鐘後，慢慢地進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例6

混合F-Melt(富士化學製)89.0w/w%、共聚吡酮(Kollidon VA64 Fine、BASF Japan公司製)10.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1.0kN/搗杵製作每1錠為180mg之錠劑(錠劑直徑8.0mm)。錠劑硬度為17N(n=3)。口腔內崩散時間為19秒(n=3)。其次，使該錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力6.0MPa、40℃進行處理30分鐘後，慢慢地進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例7

混合F-Melt(富士化學製)89.0w/w%、共聚吡酮 (Kollidon VA64 Fine、BASF Japan公司製)10.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用旋轉打錠機(HT-EX系列、鈿鐵工所製、以下沒有特別限制時亦相同)，以打錠壓力約1.0kN/搗杵製作每1錠為180mg之錠劑(參考例1)(錠劑直徑8.0mm)。其次，使該錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理5分鐘後，慢慢地進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例8

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理15分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約27kPa/秒進行。

實施例9

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理30分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約27kPa/秒進行。

實施例10

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、25℃進行處理5分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約16kPa/秒進行。

實施例11

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、25℃進行處理15分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約16kPa/秒進行。

實施例12

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、25℃進行處理30分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約16kPa/秒進行。

實施例13

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、35℃進行處理5分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約27kPa/秒進行。

實施例14

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、35℃進行處理15分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約27kPa/秒進行。

實施例15

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、35℃進行處理30分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約27kPa/秒進行。

實施例16

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、35℃進行處理5分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約16kPa/秒進行。

實施例17

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、35℃進行處理15分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約16kPa/秒進行。

實施例18

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、35℃進行處理30分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約16kPa/秒進行。

實施例19

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、45℃進行處理5分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約27kPa/秒進行。

實施例20

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、45℃進行處理15分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約27kPa/秒進行。

實施例21

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、45℃進行處理30分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約27kPa/秒進行。

實施例22

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、45℃進行處理5分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約16kPa/秒進行。

實施例23

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、45℃進行處理15分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約16kPa/秒進行。

實施例24

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、45℃進行處理30分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，減壓速度條件以約16kPa/秒進行。

實施例25

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、45℃進行處理30分鐘後，以減壓速度約800kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例26

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、45℃進行處理2400分鐘後，以減壓速度約800kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例27

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8MPa、45℃進行處理2400分鐘後，以減壓速度約16kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例28

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力20MPa、45℃進行處理30分鐘後，以減壓速度約27kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例29

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力20MPa、45℃進行處理30分鐘後，以減壓速度約2000kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例30

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力20MPa、45℃進行處理2400分鐘後，以減壓速度約2000kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例31

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力20MPa、45℃進行處理2400分鐘後，以減壓速度約27kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例32

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力20MPa、40℃進行處理30分鐘後，以減壓速度約2000kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例33

使參考例1之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力20MPa、40℃進行處理2400分鐘後，以減壓速度約2000kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

實施例34

混合D-甘露糖醇54.0w/w%、結晶纖維素(PHARMATRANS SANAQ AG製)20.0w/w%、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus、BASF Japan製)15.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL、BASF Japan製)10.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1.0kN/搗杵製作每1錠為180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。其次，使該錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力8.0MPa、45℃進行處理30分鐘後，以減壓速度約16kPa/秒進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。

比較例1

混合F-Melt(富士化學製)89.0w/w%、共聚吡酮(Kollidon VA64 Fine、BASF Japan公司製)10.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用旋轉打錠機以打錠壓力約2.5kN/搗杵製作每1錠為180mg之錠劑(錠劑直徑8.0mm)。

試驗例1

有關實施例1,2,34(n=1)、實施例3~6(n=3)、實施例7~33、比較例1(n=5)之錠劑，測定其硬度。硬度係使用錠劑硬度計(Tablet Hardness Tester、“Schleuniger”、Model 6D、Schleuniger公司製)進行測定。結果如表3所示。

試驗例2

有關參考例1、實施例1,2,6,34(n=1)、實施例7~33、比較例1(n=3)之錠劑，測定其口腔內崩散時間。口腔內崩散時間係使用口腔內崩散試驗機(Tricorptester、岡田精工公司製)進行測定。結果如表3所示。

試驗例3

有關參考例1、實施例7~33、比較例1之錠劑，測定其厚度(n=5)。錠劑之厚度係使用digimatic indicator(Mitutoyo Absolute、Mitutoyo公司製)進行測定。結果如表3所示。

試驗例4

有關參考例1、實施例7~33、比較例1之錠劑，測定其空隙率(n=1)。空隙率係使用體積密度測定裝置 (Akivic 1330、GeoPyc^TM1360、Micromeritics公司製)進行測定。結果如表3所示。

試驗例5

使用二氧化碳，處理共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan)及聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus、BASF Japan)。處理時之二氧化碳壓力及各物質之玻璃轉移點如表1(共聚吡酮)及表2(聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物)所示。

結果，有熔點或玻璃轉移溫度降低的現象(表1、表2)。該玻璃轉移溫度，以目視判斷耐壓室中之各物質，確認引起相轉移的溫度予以求取。如此藉由使用二氧化碳，可利用在室溫附近以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質的相變化，可使形成粒子間交聯之多孔性構造適用於速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)。

參考例2

在直打用甘露糖醇(Parteck M100、Merck製)99.0w/w%中摻合硬脂酸鎂(Parteck LUB MST、Merck製、以下沒有特別的限制時亦相同)1.0w/w%，且使用單發打錠機(Autograph AGS-20kNG、島津製作所製、以下沒有特別限制時亦相同)，以錠劑硬度為20N、錠劑厚度約為3.9mm的方式進行打錠(錠劑直徑8.5mm)。

使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力10MPa、40℃進行處理60分鐘後，進行減壓，製得參考例2之錠劑。

參考例3~8

在直打用甘露糖醇(Parteck M100、Merck製)79.0w/w%中混合表4記載之各種醫藥添加劑20.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以錠劑硬度為20N、錠劑厚度約為3.9mm的方式進行打錠(錠劑直徑8.5mm)。

使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力6MPa、25℃進行處理45分鐘後，進行減壓，製得參考例3~8之錠劑。

參考例9~24

使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力10MPa、 40℃進行處理60分鐘後，進行減壓，製得參考例9~24之錠劑。

試驗例6

有關參考例2~24，各測定二氧化碳壓力處理前後之錠劑硬度。硬度係使用錠劑硬度計(Tablet Hardness Tester、“Schleuniger”、Model 6D、Schleuniger公司製)進行測定。結果如表4所示。

由表4之結果可知，有關參考例2、參考例15~24，於二氧化碳壓力處理後，可確認仍沒有錠劑硬度上升的情形，相對於此，參考例3~14確認有硬度上升情形。藉由本結果可確認，參考例3~14中藉由組合含有的醫藥添加劑與二氧化碳壓力處理，利用物質之相變化，確認錠劑硬度被提高。因此、參考例3~14為本發明之實施例。

參考例25

在直打用甘露糖醇(Parteck M100、Merck製)79.0w/w%中混合平均粒子直徑10~20μm之共聚吡酮(Kollidon VA64 Fine、BASF Japan)20.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以錠劑硬度為19N、錠劑厚度約為3.9mm的方式進行打錠(錠劑直徑8.5mm)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力6MPa、25℃進行處理45分鐘後，進行減壓，製得參考例25之錠劑。

試驗例7

有關參考例25，各測定打錠品及經二氧化碳壓力處理者之硬度。硬度係使用錠劑硬度計(Tablet Hardness Tester、“Schleuniger”、Model 6D、Schleuniger公司製)進行測定。結果如表5所示。

由表5之結果可知，參考例8與參考例25之錠劑硬度的比較結果，有關藉由二氧化碳壓力處理而具有結合劑機能之物質，即使使用同一成分時，藉由控制粒徑較小，以二氧化碳壓力處理而誘導相變化時，可更為有效地提高錠劑硬度。此係藉由使相變化成分之粒子直徑控制為小值，以增大表面積，且更為有效地進行粒子間交聯。因此，參考例25亦為本發明之實施例。

參考例26

在直打用甘露糖醇(Parteck M100、Merck製)79.0w/w%中混合乙基纖維素(Ethocel stardard 7 FP Premium、Dow Chemical製)20.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以錠劑硬度為20N、錠劑厚度約為3.9mm的方式進行打錠(錠劑直徑8.5mm)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力6MPa、25℃進行處理45分鐘後，進行減壓，製得參考例26之錠劑。

參考例27

在乙醇(乙醇99.5%、關東化學製)150g中溶解乙基纖維素(Ethocel stardard 7 FP Premium、Dow Chemical製)13.5g與檸檬酸三乙酯(Triethyl Citrate、東京化成製)1.5g，以噴霧乾燥機(Mini Spray Dryer B-290、Buchi製、以下沒有特別限制時亦相同)進行噴霧乾燥，製得乙基纖維素/檸檬酸三乙酯(9/1)噴霧乾燥品。

在直打用甘露糖醇(Parteck M100、Merck製)79.0w/w%中混合乙基纖維素/檸檬酸三乙酯(9/1)乾燥噴霧品20.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以錠劑硬度為22N、錠劑厚度約為3.9mm的方式進行打錠(錠劑直徑8.5mm)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力6MPa、25℃進行處理45分鐘後，進行減壓，製得參考例27之錠劑。

參考例28

在乙醇(乙醇99.5%、關東化學製)150g中溶解乙基纖維素(Ethocel stardard 7 FP Premium、Dow Chemical製)11.25g與檸檬酸三乙酯(Triethyl Citrate、東京化成製)3.75g，以噴霧乾燥機進行噴霧乾燥，製得乙基纖維素/檸檬酸三乙酯(7.5/2.5)噴霧乾燥品。

在直打用甘露糖醇(Parteck M100、Merck製)79.0w/w%中混合乙基纖維素/檸檬酸三乙酯(7.5/2.5)乾燥噴霧品20.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以錠劑硬度為20N、錠劑厚度約為3.9mm的方式進行打錠(錠劑直徑8.5mm)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力6MPa、25℃進行處理45分鐘後，進行減壓，製得參考例28之錠劑。

試驗例8

有關參考例26~28之錠劑，各測定經二氧化碳壓力處理前後之硬度。硬度係使用錠劑硬度計(Tablet Hardness Tester、“Schleuniger”、Model 6D、Schleuniger公司製)進行測定。結果如表6所示。

由表6之結果可知，於使用在乙基纖維素中含有可塑劑之噴霧乾燥品之參考例27與28之錠劑中，確認可得較僅使用乙基纖維素之效果更為顯著的錠劑硬度上升情形。因此，參考例26~28亦為本發明之實施例。

實施例35

使D-甘露糖醇(Pearitol 50C、Rocket Japan製、以下沒有特別限制時亦相同)410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan製)水溶液(10.0 w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機(Flo-Coater FLO-1、 FREUND產業/大河原製作所製、以下沒有特別限制時亦相同)予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E(Eudragit EPO、Evonik Degussa Japan製、以下沒有特別限制時亦相同)10.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)5.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用旋轉打錠機(HT-EX系列、鈿鐵工所製、以下沒有特別限制時亦相同)，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約170mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為11N(n=10)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力5MPa、25℃進行處理5分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例36

使實施例35之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理60分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例37

使實施例35之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力3MPa、25℃進行處理840分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例38

使實施例35之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、15℃進行處理45分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例39

使實施例35之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、45℃進行處理45分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例40

使實施例35之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力3MPa、60℃進行處理45分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例41

混合F-Melt(富士化學製)89.0w/w%、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 1.0w/w%、共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan公司製)9.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1.5kN/搗杵製作每1錠為170mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為12N(n=3)。使該錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力3MPa、45℃進行處理120分鐘後，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例42

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan製)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 7.5w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)10.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約2.5kN/搗杵製作每1錠約190mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為27N(n=2)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力3MPa、45℃進行處理120分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例43

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan製)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 20.0w/w%、交聯聚吡酮 (Kollidon CL-F、BASF Japan製)10.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約2.0kN/搗杵製作每1錠約176mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為37N(n=2)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力1MPa、35℃進行處理840分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例44

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan製)水溶液(5.0w/w%)50g與聚吡酮(Kollidon K30、BASF Japan製)水溶液(5.0w/w%)50g之混合液作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 10.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)5.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用旋轉打錠機，以打錠壓力約1.0kN/搗杵製作每1錠約171mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為12N(n=10)。使此等錠劑使用耐壓室，加入氮氣壓力10MPa後，再以二氧化碳壓力5.0MPa、25℃進行處理45分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例45

使實施例44之錠劑使用耐壓室，加入二氧化碳壓力5.0MPa後，再加入氮氣壓力5.0MPa，於25℃下進行處理45分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例46

使D-甘露糖醇410g以聚吡酮(Kollidon K30、BASF Japan製)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 10.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)5.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用旋轉打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約170mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為13N(n=10)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理30分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例47

使D-甘露糖醇320g以聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚物(POVACOAT Type F、大同化成工業製)水溶液(5.0w/w%)80g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 10.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)8.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為16N(n=2)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理35分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例48

使D-甘露糖醇320g以羥基丙基纖維素(HPC-SSL、日本曹達製)水溶液(5.0w/w%)80g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 10.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)8.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為12N(n=2)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理45分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例49

使D-甘露糖醇320g以羥基甲基丙基纖維素(hypromellose)(TC-5E、信越化學工業製)水溶液 (5.0w/w%)80g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 10.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)8.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為12N(n=2)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理45分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例50

使D-甘露糖醇320g以聚乙烯醇．聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR、BASF Japan製)水溶液(5.0w/w%)80g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 10.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)8.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為12N(n=2)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理45分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例51

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 9.0w/w%、低取代度羥基丙基纖維素(L-HPC NBD-022、信越化學工業製)9.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約185mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為13N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理35分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例52

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 10.0w/w%、交聯CMC-Na(Kiccolate ND-2HS、旭化成公司製)5.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為12N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理10分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例53

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan製)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 9.0w/w%、部分α化澱粉(PCS、旭化成公司製)9.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為9N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理35分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例54

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 9.0w/w%、羧基甲基澱粉鈉(Primojel、DMV-Fonterra Excipients製)9.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約185mg之錠劑 (錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為8N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理10分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例55

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kolidon VA64、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 10.0w/w%、CMC-Ca(ECG-505、五德藥品製)5.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約181mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為10N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理10分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例56

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 9.0w/w%、α化澱粉(SWELSTAR PD-1、旭化成化學公司製)9.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約184mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為8N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理35分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例57

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 9.0w/w%、CMC(NS-300、五德藥品製)9.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約181mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為11N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理10分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例58

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在該造粒物7.59g中混合乙醯基胺基酚(山本化學工業製)0.56g、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 1.0g、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)0.75g。在該混合物中摻合硬脂酸鎂0.10g，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為12N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理25分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例59

使D-甘露糖醇410g以聚吡酮(Kollidon K30、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在該造粒物7.04g中混合啡莫替丁(famotidine)(Astellas製藥製)1.11g、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 1.0g、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)0.75g。在該混合物中摻合硬脂酸鎂0.10g，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為16N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理25分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例60

使D-甘露糖醇410g以聚吡酮(Kollidon K30、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在該造粒物8.09g中混合坦舒羅新(tamsulosin)(Astellas製藥製)0.056g、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 1.0g、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)0.75g。在該混合物中摻合硬脂酸鎂0.10g，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約180mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為17N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理25分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例61

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合HPMCAS(AQOAT AS-HF、信越化學工業製)20.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)8.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約176mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為25N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力 5MPa、25℃進行處理45分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例62

使D-甘露糖醇410g以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合HPMCAS(AQOAT AS-HF、信越化學工業製)15.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)8.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約176mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為25N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力5MPa、45℃進行處理840分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例63

使實施例62之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力5MPa、60℃進行處理45分鐘，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例64

使D-甘露糖醇410g以聚吡酮(Kollidon K30、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合乙基纖維素(Ethocel standard 7 FP Premium、Dow Chemical製)15.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)8.0w/w%、1-Mentol(關東化學製)1.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約171mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為21N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力5MPa、60℃進行處理45分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例65

使實施例35之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力3.5MPa、25℃進行處理120分鐘，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例66

使實施例46之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力3.5MPa、25℃進行處理120分鐘，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例67

使實施例44之錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力3.5MPa、25℃進行處理120分鐘，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約為1MPa/分鐘進行。

實施例68

使D-甘露糖醇415g以聚吡酮(Kollidon K30、BASF Japan)水溶液(5.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E 10w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)5.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用旋轉打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約171mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為10N(n=10)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力4MPa、25℃進行處理40分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

實施例69

使D-甘露糖醇415g以聚吡酮(Kollidon K30、BASF Japan)水溶液(5.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在部分該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯E 10.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)5.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用旋轉打錠機，以打錠壓力約1.8kN/搗杵製作每1錠約186mg之錠劑(錠劑直徑8.5mm)。錠劑硬度為19N(n=10)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力3.5MPa、25℃進行處理90分鐘後，進行減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

比較例2

使實施例35之錠劑在大氣中、60℃進行處理45分鐘後，製得比較例2之錠劑。

比較例3

使實施例69之錠劑在大氣中、70℃進行處理840分鐘後，製得比較例3之錠劑。

比較例4

使實施例70之錠劑在大氣中、70℃進行處理840分鐘後，製得比較例4之錠劑。

試驗例9

有關實施例35~69、比較例2~4之錠劑，各測定硬度。硬度係使用錠劑硬度計(Tablet Hardness Tester、 “Schleuniger”、Model 6D、Schleuniger公司製)進行測定。結果如表7所示。

試驗例10

有關實施例35~69、比較例2~4之錠劑，測定口腔內崩懷時間。口腔內崩散時間係使用口腔內崩散試驗機(Tricorptester、岡田精工公司製)進行測定。結果如表7所示。

試驗例11

有關實施例35~69、比較例2~4之錠劑進行測定厚度(n=5)。錠劑之厚度係使用digimatic indicator(Mitutoyo Absolute、Mitutoyo公司製)進行測定。結果如表7所示。

試驗例12

將實施例65~69、比較例3~4之速崩散性錠劑包裝於PTP片(34x111mm、7錠x2列/片)中，以下述條件進行落下試驗。

．落下高度：150cm

．落下重複次數：10次

．進行試驗之PTP片數：10片

．PTP片之方向：使藥劑收納部(口袋)朝向上方

．破損率：(產生破裂及/或破損之速崩散性錠劑數) /140×100

結果如表7所示。

由表7之結果可知，利用藉由二氧化碳壓力處理之胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E或HPMCAS及乙基纖維素之相變化的交聯，可製得錠劑硬度經提高的本發明之速崩散性錠劑。

詳言之，實施例35~43中可確認藉由適當組合胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E之添加量、二氧化碳處理壓力、處理溫度、處理時間，製得本發明之速崩散性錠劑。於比較例2中雖在大氣中、60℃下實施加熱處理45分鐘，無法確認錠劑硬度有上升情形。此外，於實施例35中，在二氧化碳壓力5MPa、25℃下處理5分鐘，確認有顯著的錠劑硬度上升情形，即使在室溫附近之溫和溫度環境下，仍可確認達成錠劑硬度上升的情形。

於實施例44~45中，可確認藉由併用二氧化碳與氮氣，同樣地可誘導錠劑硬度上升。由本結果可知，本發明除二氧化碳外，亦具有可利用其他氣體之可能性。

實施例46~50中，於造粒步驟中使用的作為結合劑可使用聚吡酮或聚乙烯醇．丙烯酸．甲基丙烯酸甲酯共聚物之各種一般用結合劑。

於實施例51~57中，藉由利用作為崩散劑之低取代度羥基丙基纖維素、交叉CMC-Na或部分α化澱粉之各種一般用崩散劑，可製得本發明之速崩散性錠劑。

於實施例58~60中，可確認於含有典型藥物之製劑中，製得具有相同性能之速崩散性錠劑。

於實施例61~64中，藉由組合HPMCAS或乙基纖維素與二氧化碳壓力處理，與胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物相同地，可提高錠劑硬度，且可製得本發明之速崩散性錠劑。由此可知，參考例中藉由二氧化碳壓力添加具有提高錠劑硬度機能之成分的典型添加劑群中，藉由適當的處方設計，可製得本發明之速崩散性錠劑。

有關實施例65~69，評估落下試驗之破損率，確認皆為0~0.7%之極低的破損率。另外，有關使與實施例68,69相同處方的速崩散性錠劑，以沒有二氧化碳的方式進行加熱處理，錠劑硬度被提高為相同程度的比較例3,4，呈現2.1~5%之相對高的破損率。可知本發明速崩散性錠劑之耐破損率亦優異。

實施例70

使含有琥珀酸索非那辛(solifenacin succinate)(Astellas製藥製)且具苦味遮蔽機能之微粒子80.7g，以共聚吡酮(Kollidon VA64、BASF Japan)水溶液(10.0w/w%)100g作為結合液，使用流動層造粒機予以造粒。在該造粒物中混合胺基烷基甲基丙烯酸酯E 10.0w/w%、交聯聚吡酮(Kollidon CL-F、BASF Japan製)5.0w/w%。在該混合物中摻合硬脂酸鎂1.0w/w%，且使用單發打錠機，以打錠壓力約1kN/搗杵製作每1錠約150mg之錠劑(琥珀酸索非那辛之含量5mg)(錠劑直徑7.5mm)。錠劑硬度為10N(n=3)。使此等錠劑使用耐壓室，以二氧化碳壓力5MPa、35℃進行處理30分鐘後，予以減壓，製得本發明之速崩散性錠劑。而且，以減壓速度條件約1MPa/分鐘進行。

比較例5

使實施例70之錠劑在大氣中、70℃進行處理840分鐘後，製得比較例5之錠劑。

試驗例13

有關實施例70之速崩散性錠劑及比較例5之錠劑，各測定硬度。硬度係使用錠劑硬度計(Tablet Hardness Tester、“Schleuniger”、Model 6D、Schleuniger公司製)進行測定。結果如表8所示。

試驗例14

有關實施例70中使用的苦味遮蔽粒子、實施例70之速崩散性錠劑、及有關比較例5之錠劑，進行溶出試驗。溶出試驗裝置係使用Dissolution tester NTR-6100A(富山化學製)，有關琥珀酸索非那辛之溶出率係使用液體色層分析器(島津製作所製)進行測定。試驗條件如下所述。

．發泡法50rpm

．試驗液：日局崩散試驗第2液(pH6.8)900mL

．試驗液溫度：37℃±0.5℃

．試驗時間：2分鐘、30分鐘

結果如表8所示。

試驗例15

有關實施例70中使用的苦味遮蔽粒子、實施例70之速崩散性錠劑、及有關比較例5之錠劑，測定相對於琥珀酸索非那辛及其分解物之總量而言，量最多的分解物之生成量(以下簡稱為主分解物之生成量)、與相對於琥珀酸索非那辛及其分解物之總量而言的總分解物量(以下簡稱為分解物總量)。結果如表8所示。

由表8之結果可知，相對於實施例70之速崩散性錠劑與苦味遮蔽粒子相同程度的主分解物之生成量、及分解物總量而言，比較例5之錠劑確認有顯著增加。

〔產業上之利用價值〕

本發明就改善在流通過程中產生的錠劑破損情形，且充分維持賦予依照對溫度或濕度而言不安定的藥物、或由難溶性藥物而形成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子、徐放性粒子等藥物特性為基準賦予企求機能之機能性粒子的各種機能而言，可提供速崩散性錠劑(特別是口腔內崩散錠)。

於上述中，按照特定形態說明本說明，惟該業者所做的變形或改良皆包含於本發明範圍中。

Claims

一種速崩散性錠劑，其係含有藥物及藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，且以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而得之速崩散性錠劑，前述藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能的物質，係選自乙烯基吡咯烷酮‧醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯樹脂預混合製劑、甲基丙烯酸共聚物LD、聚乙烯醇‧聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇‧聚乙二醇接枝共聚物/聚乙烯醇預混合製劑、聚氧化乙烯(196)聚氧化丙烯(67)二醇、聚氧化乙烯硬化蓖麻油(40)、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、乾燥甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯‧二乙基胺基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、蟲膠(shellac)、卡波姆(carbomer)及聚乙烯基乙縮醛二乙基胺基乙酸酯所成群中之1種或2種以上，且前述藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，相對於錠劑之重量而言為3重量%以上20重量%以下。
如請求項1之速崩散性錠劑，其中藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能的物質，係藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而使熔點或玻璃轉移溫度降低的物質。
如請求項1或2之速崩散性錠劑，其中進一步含有可塑劑。
如請求項1或2之速崩散性錠劑，其中進一步含有崩散劑。
如請求項1或2之速崩散性錠劑，其中錠劑硬度為20N以上。
如請求項1或2之速崩散性錠劑，其中藉由落下試驗之破損錠數的比例為5%以下。
如請求項1或2之速崩散性錠劑，其中速崩散性錠劑為口腔內崩散錠。
如請求項7之速崩散性錠劑，其中口腔內崩散時間為120秒以內。
如請求項1或2之速崩散性錠劑，其中藥物係構成對溫度或濕度不安定的藥物及/或機能性粒子。
如請求項9之速崩散性錠劑，其中機能性粒子係選自由難溶性藥物而成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子及徐放性粒子所成群中之1種或2種以上的粒子。
一種速崩散性錠劑之製造方法，其係包含(1)混合藥物與藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質的步驟，(2)將(1)之混合物壓縮成形以調製錠劑之步驟，及(3)將(2)之錠劑藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理的步驟之速崩散性錠劑之製造方法，前述藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，係選自由乙烯基吡咯烷酮‧醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內醯胺-聚乙烯基醋酸-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯樹脂預混合製劑、甲基丙烯酸共聚物LD、聚乙烯醇‧聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯醇‧聚乙二醇接枝共聚物/聚乙烯醇預混合製劑、聚氧化乙烯(196)聚氧化丙烯(67)二醇、聚氧化乙烯硬化蓖麻油(40)、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、甲基丙烯酸共聚物L、乾燥甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液、乙基纖維素、甲基丙烯酸甲酯‧二乙基胺基乙基甲基丙烯酸酯共聚物、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、蟲膠及卡波姆所成群中之1種或2種以上，且藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，相對於錠劑之重量而言為3重量%以上20重量%以下。
如請求項11之速崩散性錠劑之製造方法，其中藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而具有結合劑機能之物質，係藉由以超臨界或次臨界狀態之二氧化碳或液體或氣體二氧化碳處理而使熔點或玻璃轉移溫度降低的物質。
如請求項11或12之速崩散性錠劑之製造方法，其中進一步含有可塑劑。
如請求項11或12之速崩散性錠劑之製造方法，其中進一步含有崩散劑。
如請求項11或12之速崩散性錠劑之製造方法，其中錠劑硬度為20N以上。
如請求項11或12之速崩散性錠劑之製造方法，其中速崩散性錠劑為口腔內崩散錠。
如請求項16之速崩散性錠劑之製造方法，其中口腔內崩散時間為120秒以內。
如請求項11或12之速崩散性錠劑之製造方法，其中藥物係構成對溫度或濕度不安定的藥物及/或機能性粒子。
如請求項18之速崩散性錠劑之製造方法，其中機能性粒子係選自由難溶性藥物而成的固體分散體粒子、苦味遮蔽粒子及徐放性粒子所成群中之1種或2種以上的粒子。
如請求項11或12之速崩散性錠劑之製造方法，其中包含以0.1MPa以上50MPa以下、且以-40℃以上100℃以下之二氧化碳進行處理。
如請求項11或12之速崩散性錠劑之製造方法，其中藉由氣體二氧化碳處理。