MXPA06012088A

MXPA06012088A - Composiciones farmaceuticas para terapia aguda con glucocorticoides.

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Publication number: MXPA06012088A
Application number: MXPA06012088A
Authority: MX
Inventors: Thomas Hedner; Stanko Skrtic; Jorgen Johnsson; Hans Lennernas; Gudmundur Johannsson
Original assignee: Duocort Ab
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2005-04-21
Publication date: 2007-08-14
Also published as: US20090035375A1; JP2013010804A; PL1744760T3; EP1744760A2; JP2007533697A; BRPI0510047A; EP2468266A2; EP1744760B1; WO2005102287A2; CA2563609A1; WO2005102287A3; US9925139B2; AU2005235369A1; EP2468266A3; CA2563609C; NZ551336A; IL178775A0; IL178775A; AU2005235369B2

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas o equipos que contienen glucocorticoides para usarse en situaciones de emergencia aguda en donde se requiere una terapia aguda con glucocorticoides. En forma notable, la invencion se refiere a composiciones farmaceuticas y a equipos que estan disenados para ser administrados por personas no medicamente entrenadas fuera de un hospital u otro escenario medico clinico. La invencion se refiere tambien a un metodo para tratar un trastorno que requiera terapia aguda con glucocorticoides al proporcionar un rapido inicio de accion de un glucocorticoide.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS PARA TERAPIA AGUDA CON GLUCOCORTICOIDES Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas o equipos que contienen glucocorticoides para usarse en situaciones de emergencia aguda en donde se requiere una terapia aguda con glucocorticoides. En forma notable, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas y a equipos que están diseñados para ser administrados por personas no médicamente entrenadas fuera de un hospital u otro escenario médico clínico. La invención se refiere también a un método para tratar un trastorno que requiera terapia aguda con glucocorticoides al proporcionar un rápido inicio de acción de un glucocorticoide. Antecedentes de la invención Los glucocorticoides son esteroides importantes para el metabolismo intermedio, función inmunológica, tejido musculoesquelético y conectivo así como el cerebro. La importancia de los glucocorticoides se entiende mejor en pacientes con deficiencia de glucocorticoides . En estos pacientes, la tasa de supervivencia a un año era de sólo 20% en 1950 antes de que estuviera disponible una terapia de reemplazo con glucocorticoides . El uso principal de los glucocorticoides en la práctica clínica empezó, sin embargo, REF.: 176517 con su uso en el tratamiento de artritis reumatoide en los 40s. Los glucocorticoides tanto naturales como sintéticos han sido empleados en el manejo de una amplia variedad de condiciones y juegan un papel crucial en muchos tratamientos de emergencia que incluyen trastornos alérgicos e inflamatorios . , Los glucocorticoides endógenos son esteroides predominantemente producidos en la corteza adrenal . El principal glucocorticoide en el cuerpo es el cortisol . La producción y secreción de cortisol es regida por un sistema complejo y altamente eficiente que incluye el hipotálamo, pituitaria y las glándulas adrenales, es decir, el eje hipotalá ico-pituitario-adrenal (HPA) . La secreción de cortisol tiene un ritmo de liberación circadiano con valores pico temprano por la mañana y valores continuos a media noche.

El eje HPA también es activado por varios tensores físicos y psicológicos. Así, bajo condiciones de estrés, tales como actividad física, fiebre, cirugía o estrés mental, se incrementa la concentración de cortisol en el suero. La deficiencia adrenocórtical da como resultado un número de síntomas complejos que resultan de la deficiencia de actividad de hormona adrenocortical. Puede ser de un tipo primario como resultado de una enfermedad en la corteza adrenal, un -tipo secundario (central) debido a la patología específica en el hipotálamo y/o la glándula pituitaria, o un tipo terciario debido a un eje HPA suprimido después de una terapia a largo plazo con altas dosis de glucocorticoides. El inicio de la insuficiencia adrenocortical puede variar de insidioso a una situación aguda que pone en peligro la vida con una severa falta de sal y agua, lo cual lleva a choque y a muerte si no es tratado rápida y adecuadamente. La terapia por ejemplo de la crisis adrenal aguda requiere que el uno o más glucocorticoides entren rápidamente (sean absorbidos) en la circulación sistémica a un intervalo de concentración (ventana terapéutica) terapéuticamente efectivo . Aunque un número de varias composiciones farmacéuticas que contienen glucocorticoides ya están en el mercado, la mayoría de éstas no son adecuadas para el tratamiento de un trastorno que requiera de una terapia aguda con glucocorticoides ya que resultan en una aparición muy lenta en la circulación sistémica (por ejemplo, tabletas convencionales) o en un nivel muy bajo, si es que lo hay, de glucocorticoides en suero (muchas composiciones farmacéuticas que contienen glucocorticoides están destinadas al tratamiento local por ejemplo, en la nariz o sobre la piel) . Existen actualmente dos formas de administrar glucocorticoides en emergencias médicas. Una es la ruta parenteral • en donde una infusión intravenosa JIV) tiene que establecerse, o una inyección intramuscular profunda (IM) tiene que ser administrada. Sin embargo, una desventaja de esta administración es que una ruta IV puede ser problemática de establecer .particularmente en pacientes con circulación periférica comprometida. Más aún, una administración parenteral requiere de personal calificado y está por lo tanto limitada a ambulancias con tripulación capacitada y a escenarios intra-hospitalarios . La otra ruta de administración es tradicionalmente mediante administración oral usando una tableta de betametasona que pueda disolverse en agua. Esta ruta se usa principalmente en clínicas ambulatorias y para la automedicación por pacientes. Sin embargo, las desventajas son el considerable tiempo muerto cuando se prepara la solución" y el tiempo que pasa desde el consumo hasta que se* obtiene un nivel en suero significativo del fármaco. La concentración máxima en plasma (Cma?) se alcanza normalmente dentro de 1 a 3 horas después de la administración (Tmax) . También se conoce bien que el inicio de la absorción intestinal no puede ser antes de 0.5 horas para estos productos de liberación inmediata orales de un fármaco rápidamente disuelto y rápidamente absorbido (un fármaco clase I de acuerdo con el Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos de la FDA) , el vaciado gástrico siendo muy variable tanto en el estado de ayuno como alimentado. Más aún, es obligatorio que el paciente esté consciente y tenga una capacidad no alterada de tragar la solución toda vez que una motilidad gastrointestinal débil resulta en un retraso adicional en el vaciado gástrico y absorción intestinal reducida (tanto velocidad como grado) . Ejemplos de estas administraciones orales problemáticas se obtienen en pacientes con laringitis aguda, pacientes con tensión severa debido a falta de aliento, niños crup o angioedema severo, y en pacientes con gastroenteritis en donde la absorción gastrointestinal es incierta. En consecuencia, sería de gran ventaja terapéutica desarrollar composiciones farmacéuticas que hicieran posible la auto-administración por pacientes y la administración a pacientes por personas no médicamente entrenadas fuera de un hospital, clínica, ambulancia, escenario paramédico u otro escenario médico similar y al mismo tiempo diera como resultado un tratamiento suficiente de un trastorno que requiriera de terapia aguda con glucocorticoides (por ejemplo, crisis adrenales agudas) al proporcionar un rápido inicio de acción después de la administración. Además, existe también la necesidad de composiciones farmacéuticas que puedan administrarse a un paciente quien por ejemplo esté inconsciente o de otra manera sea incapaz de tragar una composición (por ejemplo, una tableta o solución) y que no requiera de personal médicamente entrenado o se tenga que hacer en un escenario clínico. Breve Descripción de la invención La presente invención satisface las necesidades descritas arriba al proporcionar una composición farmacéutica que comprende uno o más glucocorticoides para liberación sustancialmente inmediata, en donde por lo menos alrededor de 60% del uno o más glucocorticoides son liberados de la composición dentro de los primeros treinta minutos luego del inicio de una prueba de disolución in vi tro de acuerdo con la USP empleando un Aparato de Disolución USP No . 2 (paleta), 50 rpm y un medio de disolución adecuado tal como, por ejemplo, agua, saliva simulada o fluido intestinal simulado sin enzimas, y en donde un nivel en suero de glucocorticoides de un sujeto de al menos 20% de Cmax se alcanza dentro de 20 minutos después de la administración de la composición por medio de una mucosa del sujeto. El medio de disolución puede seleccionarse dependiendo del tipo de composición en cuestión. En consecuencia, agua o saliva simulada pueden usarse para composiciones destinadas a su administración a la cavidad oral . Una persona capacitada en la técnica sabrá cómo seleccionar el medio de disolución adecuado dependiendo de la formulación en cuestión. Normalmente un medio de disolución a base de agua y ajustado a un pH en la escala de pH 4.5 a aproximadamente 8 es adecuado no obstante de si las composiciones están destinadas para administración vía nasal, rectal, vaginal o mucosa. En el presente contexto el término "liberación sustancialmente inmediata" está destinado a incluir todos los tipos de liberación que difieran de la liberación obtenida a partir de tabletas simples y proporcionen una liberación que sea más rápida que aquella obtenida a partir de tabletas simples. En particular, el término está relacionado con una rápida liberación del uno o más glucocorticoides en una prueba de disolución in vitro de acuerdo con USP que emplea un Aparato de Disolución USP No . 2 (paleta) , 50 rpm y fluido intestinal simulado sin enzimas como medio de disolución. El término "Cmax" significa la concentración máxima promedio en suero/plasma/sangre o el nivel en suero//plasma/sangre obtenido después de la administración de la composición por lo menos a seis sujetos humanos saludables normales . El término "por medio de una mucosa" indica que el uno o más glucocorticoides deben entrar en la circulación sistémica para obtener el efecto deseado y que la ruta de administración es diferente a aquella de la administración tópica, intravenosa e intramuscular. En otro aspecto, la invención se refiere a un equipo para tratar un sujeto que sufra de un trastorno que requiera de una terapia aguda con glucocorticoides, que comprende uno o más recipientes para alojar una composición farmacéutica de acuerdo con la invención e instrucciones para el uso de la misma. En una modalidad específica, el uno o más recipientes están en forma de burbujas o empaques de burbuja. En un aspecto más, la invención se refiere a un método para tratar un sujeto que sufra de un trastorno que requiera de terapia aguda con glucocorticoides, el método comprende administrar por medio de una mucosa del sujeto una cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides para obtener una rápida elevación en el nivel en suero de glucocorticoides hasta por lo menos 20% de Cmax después de 20 minutos de la administración. En un aspecto más, la invención se refiere al uso de una cantidad de uno o más glucocorticoides para la preparación de una composición farmacéutica o equipo como el definido en la presente, para el tratamiento de un trastorno que requiera de terapia aguda con glucocorticoides al proporcionar una rápida elevación en el nivel en suero de glucocorticoide hasta por lo menos 20% de Cmax dentro de 20 minutos después de la administración por medio de una mucosa. Como se mencionó arriba, para obtener un rápido inicio de acción se requiere que una rápida elevación del nivel en suero de glucocorticoide se obtenga después de la administración de una composición de la invención. En consecuencia, en modalidades específicas hasta 40% de Cmax se alcanza dentro de 30 minutos y/o por lo menos 75% de Cmax se alcanza dentro de 45 minutos después de la administración de la composición por medio de una mucosa del sujeto.

Normalmente, Tmax (es decir, el tiempo que tarda en obtener la concentración máxima en suero/plasma/sangre en el perfil del tiempo de concentración en suero/plasma/sangre) se alcanza dentro de 60 minutos luego de la administración de la composición por medio de una mucosa del sujeto. La Tmax está típicamente dentro de una escala de aproximadamente 30 a aproximadamente 75 minutos tal como en una escala de alrededor de 45 a aproximadamente 60 minutos. Como se mencionó arriba, las composiciones farmacéuticas y equipos de ia presente invención son adecuados para usarse en el tratamiento de un trastorno que requiera de terapia aguda con glucocorticoides. Ejemplos de estos trastornos son crisis adrenales agudas relacionadas con una insuficiencia adrenal primaria, secundaria o terciaria, una reacción anafiláctica, una crisis de Addison, estado asmático, una reacción a transfusión sanguínea, un edema cerebral, un rechazo agudo de transplante renal, lupus sistémico eritematoso o una reacción alérgica severa. Otros ejemplos incluyen trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunes o trastornos médicos en los cuales un glucocorticoide forme parte del tratamiento médico de emergencia de primera línea o un tratamiento médico intenso a corto plazo. Ejemplos específicos de trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención se dan a continuación.

Sustancia activa, dosis y rutas de administración En el presente contexto, el término "glucocorticoides" o "glucocorticosteroides" está destinado a indicar un glucocorticoide terapéutica, profiláctica y/o diagnósticamente activo o un glucocorticoide que tenga efecto fisiológico. El término está destinado a incluir el glucocorticoide en cualquier forma adecuada tal como por ejemplo una forma de sal. farmacéuticamente aceptable, complejo, solvato, éster, metabolitos activos o profármaco del mismo en cualquier forma física tal como, por ejemplo, en forma de cristales, amorfa o una forma polimorfa o, si es relevante, en cualquier forma de esteroisómero incluyendo cualquier forma enantiomérica o racémica, o una combinación de cualquiera de los anteriores. El glucocorticoide puede ser un glucocorticoide sintético. El uno o más glucocorticoides usados de acuerdo con la invención se seleccionan del grupo que consiste en hidrocortisona, cortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona y fludrocortisona incluyendo esteres, sales, complejos y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos . En una modalidad preferida de la invención, el glucocorticoide es betametasona. Ejemplos específicos de una sal farmacéuticamente aceptable adecuada para usarse de acuerdo con la invención son fosfatos, succinatos, lisinatos, acetatos, cipionatos, valeratos, hemisuccinatos , butiratos y sales de trometamol. Ya que el glucocorticoide está destinado para liberación inmediata, la liberación y/o absorción en la circulación sistémica tiene lugar ya en la cavidad oral en caso de que la composición se administre oralmente. En tales casos, el glucocorticoide de elección para la primera parte puede ser cualquier otro que hidrocortisona (como tal) o cortisona, ya que éstas dos sustancias activas tienen un sabor amargo. Sin embargo, estas sustancias pueden emplearse siempre y cuando se obtenga un ocultamiento de sabor suficiente. En el párrafo que se refiere a "excipientes farmacéuticamente aceptables", el ocultamiento de sabor se describe en más detalle. En consecuencia, el uno o más glucocorticoides de la primera parte puede tener un sabor aceptable, puede no tener sabor o su sabor puede ser ocultado efectivamente. Más aún, en modalidades específicas de la invención, el glucocorticoide usado puede ser un glucocorticoide fácilmente hidrosoluble (por ejemplo, una sal hidrosoluble de glucocorticoide) para asegurar así una rápida disolución del glucocorticoide a partir de la composición. En una modalidad preferida de la invención el glucocorticoide es trometamol (o succinato) de hidrocortisona gracias a su alta solubilidad en agua, la cual a su vez lleva a una rápida absorción en la circulación sistémica.

Dosis En general, la dosis de los glucocorticoides presentes en una composición de acuerdo con la invención depende entre otros de la sustancia de fármaco específica, la edad y condición del paciente y de la enfermedad que será tratada. El término "equivalentes de hidrocortisona" se usa en la presente para definir la cantidad en miligramos de un glucocprticoide específico que corresponde a 1 mg de hidrocortisona para el propósito de terapia con glucocorticoides como se entiende generalmente por los practicantes médicos . El término se basa en el hecho de que los glucocorticoides individuales tienen diferente potencia y para lograr un efecto terapéutico deseado se requieren diferentes dosis de los glucocorticoides individuales . Las dosis equivalentes de los glucocorticoides pueden calcularse con base en la siguiente tabla.

En general, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene una cantidad total del uno o más glucocorticoides expresado como hidrocortisona, de alrededor de 1 a aproximadamente 200 mg. En modalidades específicas, la cantidad total del uno o más glucocorticoides expresados como hidrocortisona es de aproximadamente 1 a alrededor de 175 mg tal como, por ejemplo, alrededor de 1 a aproximadamente 150 mg, alrededor de 1 a aproximadamente 100, alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg, alrededor de 1 a aproximadamente 70 mg, alrededor de 1 a aproximadamente 60 mg, alrededor de 5 a aproximadamente 50 mg, alrededor de 5 a aproximadamente 40 mg o alrededor de 10 a aproximadamente -30 mg. Más específicamente, las escalas de dosis normales se dan abajo para terapia aguda con glucocorticoides. Hdrocortisona 1-200 mg; en crisis adrenales agudas aproximadamente 100 mg. Cortisona 1-200 mg tal como aproximadamente 100 mg Betametasona 1-20 mg; en presión intracraneal incrementada, por ejemplo, edema cerebral alrededor de 4 mg diariamente. En quimioterapia o náusea inducida por radiación 4-8 mg Prednisolona 1-100 mg; tal como de 1 a 30 mg diarios; en casos severos 50-60 mg/día Dexametasona 0.1-6 mg tal como 0.5-2 mg o 1.5-3 mg; en casos severos hasta 6 mg/día Fludrocortisona 0.05-5 mg; en enfermedad de Addison para corregir un equilibrio inadecuado de electrolitos 0-05-0.2 mg diarios; hiperplasia adrenal cortical ("síndrome adrenogental de pérdida de sal") 0.1-0.2 mg Prednisona 10-100 mg tal como 50 mg Metilprednisolona 2-40 mg tal como 2-20 mg A continuación se dan dosis adecuadas de los glucocorticoides individuales . en varios regímenes de tratamiento. Asma aguda - adultos Betametasona 4-8 mg Prednisolona 30-60 mg Metilprednisolona 40 mg Anafilaxia aguda - adultos Betametasona 5 mg hasta 20 mg Hidrocortisona 200 mg Dexametasona 4-20 mg - 80 mg Anafilaxia aguda - niños Hidrocortisona 100-200 mg Choque séptico - adultos Hidrocortisona 200-300 mg/día Metilprednisona 30 mg/kg Meningitis bacteriana aguda Dexametasona 0.3 mg/kg/dosis (max 10 mg) x 4 veces al día durante 2-4 días Betametasona 8 mg x 4 veces al día Infección aguda por RSV (virus sincitial respiratorio) con bronquiolitis en niños Betametasona 4-6 mg Niños con crup agudo Betametasona 4-6 mg Mononucleosis con complicaciones (obstrucción de vía aérea, trombocitopenia o anemia hemolítica) Betametasona 5-6 mg Tonsilitis/peritonsilitis - niños con obstrucción de vía aérea Betametasona 4-6 mg Una composición de acuerdo con la invención ' está diseñada para proporcionar un rápido inicio de acción y, después de su administración, se obtiene una rápida elevación en el nivel de glucocorticoides en suero/plasma/sangre. En caso de que se use la hidrocortisona como el glucocorticoide un nivel en suero de por lo menos aproximadamente 200 nmol/l se obtiene a los 20 minutos después de la administración. En caso de que se use otro glucocorticoide que no sea hidrocortisona, una persona capacitada en la técnica sabrá cómo determinar las concentraciones en suero/plasma/sangre equivalentes y adecuadas .

Por ejemplo, la hidrocortisona puede ser liberada rápidamente de una composición durante un periodo de tiempo de alrededor de 0 a aproximadamente 30 minutos después de su administración y 5-10 mg de hidrocortisona que pueden ser rápidamente administrados como una dosis adicional en conjunto con fiebre, etc, en pacientes con insuficiencia adrenal. Asimismo, 5-20 mg de betametasona pueden ser rápidamente liberados para la mayoría de las indicaciones en las cuales sea de valor un efecto glucocorticoide rápido. Rutas de administración Como se mencionó arriba, el uno o más glucocorticoides usados de acuerdo con la invención se administran al sujeto (de preferencia un humano) por medio de una mucosa para entrar en la circulación sistémica. En particular, en modalidades específicas de la invención, la mucosa es la mucosa en la cavidad oral, la nariz, el recto o en la vagina o por medio de mucosa y epitelios pulmonares, bronquiales o respiratorios. De preferencia, la mucosa es la mucosa oral . Las figuras 11 y 12 muestran sitios de administración mucosal oral adecuados para usarse. Cuatro sitios bien definidos pueden usarse, en particular administración "bucal" que incluye el término administración "labial" y se usa para administración de una composición farmacéutica a una mucosa entre las encías (gingiva) y el interior de los cachetes; administración "sublingual" que se refiere a la administración de una composición farmacéutica bajo la lengua; administración "palatal" que se refiere a la administración de una composición farmacéutica en el paladar duro y/o blando y administración "gingival" que se refiere a la administración de una composición farmacéutica en la encía superior y/o inferior. Todos los sitios mencionados arriba son adecuados para usarse para obtener un inicio muy rápido de acción gracias a una rápida absorción (transporte del fármaco activo) en la circulación sistémica. En modalidades específicas de la invención se prefiere la ruta de administración bucal, es decir, la administración de una composición a la mucosa oral entre las encías y el interior de los cachetes y de esta manera haciendo posible que la absorción tenga lugar desde dos sitios, en particular la mucosa gingival y la mucosa bucal. Composiciones farmacéuticas A continuación se da una descripción de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención. Liberación del uno o más glucocorticoides Una rápida liberación del uno o más glucocorticoides es necesaria para obtener un rápido inicio de acción después de la administración mediante una mucosa en donde el glucocorticoide sea rápidamente absorbido (transportado) en la circulación sistémica. En consecuencia, un requerimiento general es que al menos 60% del uno o más glucocorticoides contenido en la composición debe ser liberado dentro de 30 minutos cuando se prueba en una prueba de disolución in vi tro como la definida en la presente. Las modalidades específicas de la composición satisfacen uno o más de los requerimientos dados en la siguiente tabla. En general, se prefiere que se satisfaga el requerimiento indicado dentro de 30 minutos después del inicio de la prueba de disolución. En modalidades preferidas, al menos 70% o por lo menos 80% del uno o más glucocorticoides contenidos en la composición son liberados dentro de los primeros veinte minutos de la prueba de disolución.

En modalidades específicas (véanse los ejemplos de la presente) más de 50% del uno o más glucocorticoides pueden ser liberados dentro de 2 minutos, entre 50 y 90% pueden ser liberados dentro de 5-8 minutos y más de 90% de la dosis puede ser liberada dentro de 15 minutos. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención está diseñada para la administración sistémica por medio de una mucosa. En una modalidad preferida la mucosa es la mucosa en la cavidad oral . La composición farmacéutica puede estar en cualquier forma adecuada incluyendo forma líquida, semisólida o sólida. En un aspecto preferido de la invención la composición farmacéutica está en forma de una forma de dosis tal como una forma de dosis unitaria. Ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención adecuadas para la administración por medio de la mucosa oral en la circulación sistémica son típicamente formas de dosis sólidas o semi-sólidas . La forma de dosis sólida típicamente se selecciona del grupo que consiste en pellas, esferas, granulos y polvos y -cuando se presenta en forma de dosis única- puede estar en forma de una tableta que incluya una tableta masticable, una tableta chupable, una tableta efervescente, una tableta sublingual, una tableta de inicio rápido, una tableta de liberación inmediata, una tableta de disolución rápida, tabletas de fusión, trociscos, pastillas o puede estar presente en una forma más tipo dulce, o similar. Una composición farmacéutica para su administración por medio de la mucosa oral en la circulación sistémica puede estar también en forma de un rocío, una oblea, una película, un gel, un hidrogel, un parche, un parche gingival, un parche bioadhesivo, un saco, una solución, un inhalador o similares. Ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención adecuadas para su administración por medio de la mucosa en la nariz en la circulación sistémica están típicamente en forma de rocíos nasales, aerosoles nasales, soluciones nasales que incluyen gotas nasales y similares. Ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención adecuadas para su administración por medio de la mucosa y epitelio pulmonar, bronquial y respiratorio en la circulación sistémica son inhaladores incluyendo inhaladores de polvo . Ejemplos de composiciones de acuerdo con la invención adecuadas para su administración por medio de la mucosa en el recto o la vagina en la circulación' sistémica incluyen supositorios, óvulos, enemas, etc. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención también puede tener propiedades bio/mucoadhesivas .

La absorción de fármacos en la circulación sistémica desde un sistema de suministro de fármaco en mucosas se mejora significativamente si un componente bioadhesivo mucosal se añade a la formulación. Evitará la deglución y creará una alta concentración local del glucocsrticoide adyacente al sitio de absorción. El componente mucoadhesivo será mezclado en una forma adecuada junto con el glucocorticoide y otros ingredientes en la forma de dosis . El término "bio/mucoadhesivo" se usa para indicar que la composición es capaz de adherirse reversiblemente a una mucosa biológica. En algunos casos un agente promotor de bio/mucoadhesión es incluido en la composición para promover la adherencia a la mucosa. En el término agente promotor de bio/mucoadhesión, mucoadhesión y bioadhesión se usan indistintamente incluso si bioadhesión pudiera tener una definición más amplia significando que tenga lugar una adhesión a cualquier característica biológica disponible en la mucosa. Si está presente, el agente promotor de bio/mucoadhesión puede ser una sustancia polimérica, -de preferencia una sustancia que tenga un peso molecular promedio de más de 5 kD. La propiedad de hidratación es crucial para las fuerzas de bio/mucoadhesión y por lo tanto un rápido hinchamiento del polímero iniciará el proceso de bio/mucoadhesión. Un factor de hinchamiento en volumen cuando es puesto en contacto con el fluido salival debe ser de entre 10 y 20. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención contiene típicamente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables . Una descripción general de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para usarse en una composición de acuerdo con la presente invención se da en el párrafo bajo el encabezado "excipientes farmacéuticamente aceptables". Dependiendo del tipo específico de forma de dosis una persona capacitada en la técnica sabrá qué tipos de excipientes seleccionar; si es necesario guiado por la enseñanza en libros de texto tales como Remington's Pharmaceutical Science y Handbook of Pharmaceutical Excipients . A continuación se da una descripción de tipos específicos de excipientes adecuados para usarse en la formulación de composiciones en forma de película o parches especialmente para su administración a la cavidad oral . Cuando la composición farmacéutica está en forma de una película, parche, oblea, gel, saco, parche gingival o similar puede contener un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un polímero acrílico incluyendo un derivado del mismo, un derivado de celulosa, almidón modificado, óxido de polietileno, quitosan, gelatina, alginato de sodio, pectina, escleroglucana, goma xantano, goma guar, o poli-co- (éter metilvinílico-anhídrido maleico), solo o en combinaciones de los mismos. El derivado de celulosa se puede seleccionar del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, goma de celulosa modificada o croscaramelosa. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención también puede contener el uno o más agentes promotores de bio/mucoadhesión. Normalmente esos agentes promotores de bio/mucoadhesión están presentes a una concentración de alrededor de 0.1 a aproximadamente 25% p/p. Ejemplos de agentes promotores de bio/mucoadhesión incluyen polímeros incluyendo polímeros sintéticos, polímeros naturales y derivados de los mismos, y mezclas de los mismos. El polímero puede seleccionarse de un carbómero, un óxido de polietileno, un poli-co- (éter metivinílico/anhídrido maleico) y mezclas de los mismos; o puede ser un polisacárido. El polisacárido puede seleccionarse del grupo que consiste en gelatina, alginato de sodio, pectina, escleroglucana, goma xantano, goma guar, celulosa microcristalina, croscaramelosa, hidroxipropilceluloa, metilce?ulosa, etilcelulosa, hidroxetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, almidón moderadamente reticulado y quitosan. Una composición farmacéutica de acuerdo con la invención también puede contener un agente promotor de disolución. Si está presente, un agente promotor de disolución está presente a una concentración de alrededor de 0.05 a aproximadamente 5% p/p del peso total de la composición. El agente promotor de disolución se puede seleccionar del grupo que consiste en lauriisulfato de sodio, un polisorbato, un ácido biliar, una sal biliar, una sal de ácido cólico o ácido colánico, miristato de isopropilo, laurato de metilo, ácido oleico, alcohol oleico, monooleato de glicerol, diolato de glicerol, trioleato de glicerol, monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, dodecilsulfato de sodio y un éster de sorbitan. En una modalidad especifica en uno o más glucocorticoides en una composición de la invención están presentes como micropartículas o nanopartículas. En general, el tamaño de partícula promedio de estas partículas es de 10 um o menos. Más aún, las micro o nanopartículas pueden ser encapsuladas tal como recubiertas con un recubrimiento que comprenda una lecitina o un compuesto a base de lecitina. Cuando el glucocorticoide está presente en forma de micro o nanopartículas, una composición farmacéutica de acuerdo con la invención también puede comprender un agente desintegrador. Estos agentes promueven la dispersión de las micropartículas del glucocorticoide sobre el sitio de administración por ejemplo en la mucosa labial y gingival. Ejemplos de agentes de desintegración farmacéuticamente aceptables son polivinilpirrolidona reticulada, almidón de carboximetilo, almidón natural, celulosa microcristalina y goma de celulosa. Si está presente, éste se usa normalmente a una concentración de 0.5 a 10 p/p con base en el peso total de la composición. Diferentes excipientes farmacéuticos, tales como manitol y lactosa, se ha encontrado que son particularmente útiles como excipientes . Como se mencionó arriba, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención puede comprender además un agente dé ocultamiento de sabor. Ejemplos de un agente de ocultamiento de sabor, son, por ejemplo, mentol, menta, vainillina, un compuesto a base de terpenos o un edulcorante artificial. En una modalidad específica, al uno o más glucocorticoides se les oculta el sabor mediante la incorporación en un complejo de inclusión por medio de alfa-, beta- o gama-ciclodextrinas, de preferencia por beta-ciclodextrinas . En general, la composición de la invención contiene de 0.05 hasta 50 por ciento en peso tal como, por ejemplo, de 0.05 hasta 40 por ciento en peso, 0.05 hasta 30 por ciento en peso o de aproximadamente 0.05 hasta 20 por ciento en peso de glucocorticoide. Muy preferiblemente, las composiciones contienen de 0.05 a 10 por ciento en peso de glucocorticoide, y especialmente de 0.1 a 5 por ciento en peso . Los contenidos también pueden expresarse como la cantidad de glucocorticoide en una unidad de dosis de la composición, tal como una tableta. A este respecto una dosis se refiere a la cantidad terapéuticamente efectiva del al menos un glucocorticoide o su derivado, la cual se va a administrar en un momento. Cuando el glucocorticoide se usa en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, estos porcentajes y cantidades deben volverse a calcular en consecuencia. Excipientes farmacéuticamente aceptables En el presente contexto los términos "excipientes farmacéuticamente aceptables" están destinados a indicar cualguier material, el cual sea inerte en el sentido de que sustancialmente no tenga ningún efecto terapéutico y/o profiláctico per se. Este excipiente puede añadirse con el propósito de hacer posible obtener una composición f rmacéutica la cual tenga propiedades técnicas aceptables . Ejemplos de excipientes adecuados para usarse en una forma de dosis sólida de acuerdo con la invención incluyen rellenos', diluyentes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, etc., o mezclas de los mismos. Como las partes individuales de una composición o equipo de acuerdo con la invención se usan para diferentes propósitos (por ejemplo, liberación inmediata y extendida) , la elección de excipientes normalmente se hace tomando en cuenta estos usos diferentes . Una persona capacitada en la técnica sabrá qué tipos de excipientes farmacéuticamente aceptables que son elecciones adecuadas dependiendo de la forma de dosis específica en cuestión. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables para uso adecuado son, por ejemplo, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservadores, antioxidantes,. agentes reguladores de pH, agentes quelantes, agentes colorantes, agentes acomplejantes, agentes emulsionantes y/o solubilizadores, saborizantes y perfumes, humectantes, agentes edulcorantes, agentes humectantes, etc. Ejemplos de rellenos adecuados, diluyentes y/o aglutinantes que incluyen lactosa (or ejemplo lactosa secada por rocío, a-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, varios grados de Pharmatose®, Microtose® o Fast-Floc®, celulosa microcristalina (varios grados de Avicel®, Elce a®, Vivacel®, Ming Tal® o Solka-Floc®) , hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (inferior sustituida) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) (por ejemplo, Methocel E. F y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd., tal como, por ejemplo, los grados de 4,000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4,000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados de 4,000, 15,000 y 100,000 de Methocel K; y los grados de 4,000, 15,000, 39,000 y 100,000 de Metolose 90 SH) , polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A. , Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M) , hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sucrosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextrinas, almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de maíz y almidón de arroz) , fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato de calcio básico, fosfato ácido de calcio, hidrato de fosfato dicálcico) , sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de sodio, colágeno, etc. Ejemplos específicos de diluyentes son por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, caolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, azúcar, etc. Ejemplos específicos de desintegradores son, por ejemplo, ácido algínico o alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa y otros derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, poliacrilina de potasio, glicolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, almidón de carboximetilo (por ejemplo, Primogel® y Explotab®, etc. Ejemplos específicos de aglutinantes son, por ejemplo, acacia, ácido algínico, agar, carragenina de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, povidona, almidón pregelatinizado, etc.

Deslizantes y lubricantes también pueden incluirse en la composición. Ejemplos incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otro estearato metálico, talco, ceras, y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, estearilfumarato de sodio, polietilenglicoles, alquilsulfatos, benzoato de sodio, acetato de sodio, etc. Otros excipientes que pueden incluirse en una composición de la invención son por ejemplo agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes de ocultamiento de sabor, agentes de ajuste de pH, agentes reguladores de pH, conservadores, agentes estabilizadores, antioxidantes, agentes humectantes, agentes de ajuste de humedad, agentes tensioactivos, agentes de suspensión, agentes que incrementen la absorción, agentes para liberación modificada, etc. La composición o los componentes del equipo de acuerdo con la invención también se pueden recubrir con un recubrimiento de película, un recubrimiento protector, un recubrimiento anti-adhesivo, etc. Una composición de acuerdo con la invención puede ser también recubierta para obtener propiedades adecuadas, por ejemplo, con respecto al ocultamiento de sabor del uno o más glucocorticoides . El recubrimiento también puede aplicarse como una película fácilmente soluble. El recubrimiento puede aplicarse sobre formas de dosis única individuales (por ejemplo, tabletas) o se puede aplicar en una forma de dosis de varias unidades o en sus unidades individuales . Los materiales de recubrimiento adecuados son, por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polímeros acrílicos, etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, carboximetilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, gelatina, copolímero de ácido metacrílico, polietilenglicol, goma laca, sucrosa, dióxido de titanio, cera de carnauba, cera microcristalina, monoestearato de glicerilo, zeína. Plastificantes y otros ingredientes pueden añadirse al material de recubrimiento. La misma o diferente sustancia activa también puede añadirse al material de recubrimiento. Ocultamiento del sabor En general, es difícil en la mayoría de los casos preparar una formulación para su administración en la mucosa oral y nasal con seguridad y estabilidad satisfactorias a partir de un fármaco que tenga propiedades irritantes o capaz de formar agregados moleculares, aunque depende del tipo del fármaco usado. En el caso de hidrocortisona, la base tiene un sabor distintivamente amargo y tiene que ocultarse el sabor de una formulación para que sea aplicable para uso repetido.

El agente de ocultamiento de sabor puede ser un compuesto a base de mentol, menta, vainillina o terpeno. Además, el agente de ocultamiento de sabor puede ser un edulcorante artificial, por ejemplo, sorbitol, xilitol o aspartame. El ocultamiento de sabor también se puede lograr mediante microencapsulación del glucocorticoide como partículas. Esto se logra por ejemplo con compuestos a base de lecitina. El agente de ocultamiento de sabor se mezcla cuidadosamente con el fármaco activo para que esté presente tanto en la superficie como dentro de la formulación de administración. El ocultamiento de sabor también se puede lograr mediante la formación de complejos de inclusión con ciclodextrinas . Ejemplos típicos del compuesto de ciclodextrina son alfa-ciclodextrina, gama-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrina, dimetil-beta-ciclodextrina, maltosil-beta-ciclodextrina y sulfato de beta-ciclodextrina. Se prefiere particularmente alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina y gama-ciclodextrina. Estos compuestos de ciclodextrina pueden usarse solos o en combinación. La cantidad de compuesto de ciclodextrina que se usará puede variar con su solubilidad y la concentración de hidrocortisona. Sin embargo, es deseable que la cantidad de compuesto de ciclodextrina sea de 0.5 a 4.0 moles, de preferencia 2.0 a 4.0 moles, tanto como la mol de hidrocortisona. Aspecto de método Una composición farmacéutica o un equipo de acuerdo con la invención es adecuado para usarse en el tratamiento de un sujeto tal como un mamífero que incluya un humano que sufra de un trastorno que requiera de terapia aguda con glucocorticoides . En consecuencia, en un aspecto separado la invención se refiere a un método para tratar un sujeto que sufra de un trastorno que requiera de terapia aguda con glucocorticoides, el método comprende administrar por medio de una mucosa del sujeto una cantidad efectiva de uno o más glucocorticoides para obtener una rápida elevación en el nivel en suero de glucocorticoide hasta por lo menos 20% de Cmax dentro de 20 minutos después de la administración. Normalmente , se prefiere que al menos 40% de Cmax se alcance dentro de 30 minutos luego de la administración para obtener así un rápido inicio de acción. En una modalidad específica preferida, al menos 75% de Cmax se alcanza dentro de 45 minutos después de la administración y/o Tma? se alcanza dentro de 60 minutos después de la administración de la composición por medio de una mucosa del sujeto. Los detalles que se refieren a otros aspectos de la invención se describen en adelante anteriormente y aplican también para el aspecto de método de la invención.

El método de acuerdo con la invención puede llevarse a cabo por el propio paciente o puede ser por personas no médicamente entrenadas gracias al hecho de que uno o más glucocorticoides no están presentes en forma de una composición para inyección o infusión. Normalmente, sólo personal médicamente entrenado puede administrar estas composiciones. En consecuencia, la presente invención proporciona un método que comparado con los métodos de tratamiento conocidos que requieren glucocorticoides agudos es mucho más simple de manejar sin la necesidad de eguipo especializado. Se contempla por lo tanto que la presente invención proporciona un método que hace posible el tratamiento cuando la condición del paciente lo requiera, es decir, no existe la necesidad de llevar al paciente a un hospital o una clínica médica para ser capaz de darle el tratamiento necesario. Más aún, gracias al desarrollo de composiciones que hacen posible un rápido inicio de acción después de su administración y que pueden administrarse sin la necesidad de que el paciente trague la composición (por ejemplo, composiciones de la invención en forma de películas, composiciones bio/muchoadhesivas, parches, parches para encías, rocíos, etc.), el paciente puede estar inconsciente o de otra manera ser incapaz de tragar tabletas normales y aún ser tratado adecuadamente con glucocorticoides en situaciones agudas . Uso de una composición o un equipo de acuerdo con la invención En otro aspecto separado, la invención se refiere al uso de uno o más glucocorticoides en la preparación de una composición farmacéutica o equipo como el definido anteriormente en la presente para el tratamiento de un trastorno que requiera de terapia aguda con glucocorticoides y para proporcionar un nivel en suero como el definido en la presente. Arriba se dio una descripción detallada de la invención que se refiere a uno o más aspectos de la invención, en particular que se refiere a composiciones farmacéuticas . Sin embargo, todos los detalles y particulares descritos bajo este aspecto de la invención aplican mutatis mutandis a los demás aspectos de la invención. Breve descripción de las Figuras La figura 1 muestra los resultados del ejemplo 11. Se muestra el perfil de concentración en plasma-tiempo de cortisol después de una sola administración de dosis de la composición A a un sujeto humano. La figura 2 muestra los resultados del ejemplo 11. Se muestra el perfil de concentración en plasma-tiempo de cortisol luego de una sola administración de la composición B a un humano sujeto. La figura 3' muestra resultados del ejemplo 11. Se muestra el perfil de concentración en plasma-tiempo de cortisol después de la administración de una sola dosis de la composición C a un sujeto humano. La figura 4 muestra resultados del ejemplo 12. Se muestra el perfil de concentración en plasma-tiempo de cortisol después de una sola administración de dosis de la película A a un sujeto humano. Una película de capa delgada no mucoadhesiva, 6 cm2, de 10 mg de hidrocortisona, administración bucal. El sujeto tiene la secreción de glucocorticoides endógenos suprimida por glucocorticoides sintéticos . La figura 5 muestra los resultados del ejemplo 12. Se muestra el perfil de concentración en plasma-tiempo de cortisol después de la administración de una sola dosis de película B a un sujeto humano. Una película de capa delgada no mucoadhesiva, 6 cm2, de 11.2 mg de acetato de hidrocortisona, administración bucal. El sujeto tiene la secreción de glucocorticoides endógenos suprimida por glucocorticoides sintéticos . La figura 6 muestra los resultados del ejemplo 13.

Se muestra el perfil de concentración en plasma-tiempo de cortisol después de una administración de una sola dosis de la composición A a un sujeto humano. Se muestra el perfil de plasma in vivo . Película de capa delgada mucoadhesiva de 10 mg de hidrocortisona para administración bucal. El sujeto tiene la secreción de glucocorticoides endógenos suprimida por glucocorticoides sintéticos . La figura 7 muestra resultados del ejemplo 13. Se muestra el perfil de concentración en plasma-tiempo de cortisol después de una sola administración de composición A a un sujeto humano. Película de capa delgada mucoadhesiva, 10 mg hidrocortisona, administración bucal. El sujeto tiene la secreción de glucocorticoides endógenos suprimida por glucocorticoides sintéticos . La figura 8 muestra resultados del ejemplo 14. Se muestra el perfil de concentración en plasma-tiempo de cortisol después de una sola administración de dosis de la composición C. Se muestra el perfil de plasma in vivo. Tableta de liberación rápida mucoadhesiva de 10 mg de hidrocortisona, administración bucal. El sujeto tiene suprimida la secreción endógena de glucocorticoides por glucocorticoides sintéticos. La figura 9 muestra los resultados del ejemplo 15 (composición C del ejemplo 14) . La figura 10 muestra resultados del ejemplo 15 (composición A del ejemplo 13) . La figura 11 y la figura 12 ilustran sitios de administración diferentes dentro de la cavidad oral. La invención se ilustra más en los siguientes ejemplos no limitativos.

Descripción Detallada de la Invención Materiales Los materiales usados en los siguientes ejemplos fueron Métodos Experimentos in vivo reportados en la presente se llevaron a cabo en voluntarios saludables . A las 6 pm y 11 pm el día antes de la administración de la composición de prueba, la secreción endógena de cortisol fue suprimida mediante la administración oral de 2 mg de betametasona. La composición de prueba se administró a voluntarios saludables . Los voluntarios estaban en ayunas y no se les permitió tomar alimento alguno hasta la tarde. En caso de que se administre una tableta, ésta es ingerida junto con 200 ml de agua. La composición de prueba se administra entre las 8 am y 10 am al día siguiente después de la supresión de la secreción endógena de glucocorticoides . Ejemplos Ejemplo 1 Cápsulas o_ue contienen granulos de liberación inmediata (granulos IR) Granulos IR Azúcar/semillas de almidón, diámetro 0.25-0.35 mm 1 kg son recubiertas en un lecho fluidizado equipado con una columna Wuster con una suspensión de agua que contiene 21-hemisuccinato de hidrocortisona sódico 10% hidroxipropilmetilcelulosa, 6 cps 3% talco 10% hasta una ganancia de peso de aproximadamente 75%.

Una cantidad de granulos IR que contiene 13.4 mg de 21-hemisuccinato hidrocortisona de sodio (aproximadamente 70 mg) se rellena en las cápsulas de gelatina dura tamaño No . 3 en una máquina de relleno de cápsulas. Granulos de 70 mg fácilmente cabrán en una cápsula tamaño No . 3 (o incluso tamaño No . 4) y pueden ser rellenados en una máquina de relleno de cápsulas normal . Ejemplo 2 Tableta de liberación inmediata (IR) Las tabletas IR para uso oral o sublingual comprenden: Mg por tableta Betametasona 0.4 Xylitab® 300a 40 Lactosa anhidra USP/NF 5 Celulosa microcristalina USP/NF 10 Crospovidona USP/NF 4 Estearilfumarato de sodio 1 Agua cbp a Xilitol de compresión directa de Danisco S eeteners Ltd. , Reino Unido Se mezcla en seco lactosa y celulosa mícrocristalina. Se disuelve la betametasona en una pequeña cantidad de agua y se dispersa la solución sobre la mezcla en polvo. Se mezcla y se seca. Se agrega el Xylitab y crospovidona y se mezcla en seco hasta que la mezcla sea homogénea. Se añade estearilfumarato de sodio y se continúa mezclando durante otros 2 minutos . Se comprime la mezcla para crear tabletas en una prensa para tabletas usando punzones cóncavos redondos de 6 mm. Ejemplo 3 Película de liberación inmediata (IR) Se preparan películas delgadas para - su administración a la cavidad oral que contienen: % en peso Prednisolona 0.75 PEG 400 USP/NF 2 Methocel E5, Dow Chemical 4 Xylitol, Roquette Francia 1 Agua hasta 100 El Methocel se agrega a aproximadamente 90% de la cantidad total de agua destilada y se agita con un agitador magnético hasta que el Methocel se disuelva completamente. Después se añade PEG 400 y se continúa agitando, seguido por xilitol y prednisolona. Se añade agua hasta un peso final y se continúa agitando durante cuatro horas . Trescientos treinta microlitros de la solución se pipetean en burbujas de PVC de fondo plano de 16 mm de diámetro. Las soluciones se dejan secar a la temperatura ambiente durante la noche y los empaques de burbuja se sellan con papel aluminio laqueado de sellado por calor. Ejemplo 4 Solución oral de liberación inmediata (IR) Solución oral : Acetato de prednisolona 0.9 mg Sorbitol 60 mg Mentol 1.2 mg Agua estéril 5 ml Se hace una solución y se rellena en un saco de papel aluminio hermético a humedad. Ejemplo 5 Rocío sublingual de liberación inmediata (IR) Rocío sublingual de hidrocortisona: mg/ml Acetato de hidrocortisona 10 Carboximetilcelulosa 0.8 (0.08%) 2-OH-propil-ß-ciclodextrina 40 PEG 300 5 Mentol 0.3 Sorbitol 12 Levomentol 2.0 NaH2P04.2 H20 2 Agua cbp Se disuelve acetato de hidrocortisona en una pequeña cantidad de agua. Se mezcla con 2-OH-propil-ß-ciclodextrina, se deja reposar durante una hora. Se agrega carboximetilcelulosa y se mezcla. Se añade PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol y NaH2P04.2 H20. Se añade agua hasta un volumen final. Se suministra a un empaque de aspersión que suministra 0.58 ml por dosis (5 mg de hidrocortisona) . Ejemplo 6 Tableta IR de betametasona para administración peroral y bucal Mg por tableta Betametasona 0.4 Xylitab® 300a) 45 Celulosa microcristalina NF 10 Crospovidona NF 4 Agua cbp Estearilfumarato de sodio ?F 1 a> Xilitol de compresión directa de Danisco Sweeteners Ltd.-, Reino Unido. Se disuelve la betametasona en una pequeña cantidad de agua. Se dispersa la solución sobre la celulosa microcristalina. Se mezcla y se seca. Se añade xilitab y crospovidona y se mezcla en seco en una mezcladora adecuada hasta que se logra una mezcla homogénea. Después se añade estearilfumarato de sodio y se continúa mezclando durante otros dos minutos . Se comprime la mezcla en polvo en una prensa para tabletas adecuada usando punzones cóncavos de 6 mm. Ejemplo 7 Rocío sublingual de betametasona Mg/ml Betametasona 0.4 Carboximetilcelulosa 0.8 (0.08%) PEG 300 5 Mentol 0.3 Sorbitol 12 Levomentol 2.0 NaH2P04*2 H20 2 Agua cbp Se disuelve la betametasona en una pequeña cantidad de agua. Se agrega carboximetilcelulosa y se mezcla. Se añade PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol y NH2P0 *2 H20. Se agrega agua hasta un volumen final. Ejemplo 8 Rocío sublingual de betametasona Mg/ml Betametasona 0.4 Glutamato de quitosan 10 Mentol 0.1 Levomentol 1.5 NaH2P04*2 H20 2 Agua cbp Se disuelve la betametasona en una pequeña cantidad de agua. Se añade glutamato de quitosan y se mezcla. Se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 µm. Se agrega mentol, levomentol y NaH2P04*2 H20. Se agrega agua hasta un volumen final. Ejemplo 9 Rocío sublingual de hidrocortisona Mg/ml Acetato de hidrocortisona 10 Carboximetilcelulosa 0.8 (0.08%) 2-OH-propil-ß-ciclodextrina 40 PEG 300 5 Mentol 0.3 Sorbitol 12 Levomentol 2.0 NaH2P04*2 H20 2 Agua cbp Se disuelve la hidrocortisona en una pequeña cantidad de agua. Se mezcla con 2-OH-propil-ß-ciclodextrina, se deja reposar durante una hora. Se agrega carboximetilcelulosa y se mezcla. Se añade PEG 300, mentol, sorbitol, levomentol y NaH2P0 *2 H20. Se añade agua hasta un volumen final. Ejemplo 10 Rocío sublingual de hidrocortisona Mg/ml Acetato de hidrocortisona 10 Glutamato de quitosan 10 2-OH-propil-ß-ciclodextrina 40 Mentol 0.1 Levomentol 1.5 NaH2P04*2 H20 2 Agua cbp Se disuelve la hidrocortisona en una pequeña cantidad de agua. Se mezcla con 2-OH-propil-ß-ciclodextrina, se deja reposar durante una hora. Se añade glutamato de quitosan y se mezcla. Se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 µm. Se añade mentol, levomentol y NaH2P0 *2 H20. Se agrega agua hasta un volumen final. Ejemplo 11 Película de capa delgada de hidrocortisona Composición A: % P/P Hidrocortisona 3% Alginato de sodio PH157 2% Agua 95% Composición B: Acetato de hidrocortisona 3.4% Alginato de sodio PH157 2% Agua 94.6% Composición C: Hidrocortisona 3% Metolose 60SH-50 2% Agua 95% Las películas se hicieron como se describe a continuación: 1. Una cantidad de polímero, glucocorticoide y H20 se pesaron. 2. Se añadió el glucocorticoide al agua durante agitación. 3. La formulación se mantuvo bajo agitación hasta que se obtuviera una suspensión. 4. El polímero se agregó a la suspensión. 5. La formulación se mantuvo en agitación hasta que se obtuviera un gel uniforme (mínimo 2 horas) . 6. 0.5 g de gel se pesaron en burbujas vacías y se colocaron en una tabla de copa de calentamiento (secado: 25aC durante 22 horas) . Tabla. Disolución in vi tro (canasta giratoria 100 rpm, regulador de pH de fosfato pH=7.0, una unidad por 500 ml de medio) después 1, 3, 5, 10 y 15 minutos como un porcentaje de 10 mg de hidrocortisona. Las unidades con 10 mg de hidrocortisona en polímeros de alginato de sodio (Na-alg) , hipromelosa (HPMC) y aproximadamente 7 mg/unidad. Se probaron dos unidades con Na-alg y HPMC. El valor promedio se tabula. Los resultados en la siguiente tabla reflejan el orden de clasificación con respecto a viscosidad, es decir, HPMC tiene la viscosidad más baja y Na-alg la más alta.

Composición Polímero 1 min, % 3 min, % 5 min, % 10 min, % 15 min, % A Na-alg 15 25 38 65 84 B Na-alg 15 25 38 65 84 HPMC 18 48 67 88 92 Perfiles en plasma in vivo en humanos, N=l por composición. Prueba de supresión de dexametasona, estado de ayuno, de otra manera como se describe en el párrafo indicado "Método". Los resultados muestran que el uso de acetato de hidrocortisona no parece ser adecuado para una composición de liberación inmediata. Esto se investigó más en el siguiente ejemplo. Ejemplo 12 Películas de liberación inmediata no mucoadhesivas Se prepararon dos películas esencialmente similares a las del ejemplo 13 - composición A. La película A contiene 10 mg de hidrocortisona y la película B contiene 11.2 mg de acetato de hidrocortisona. Los resultados de pruebas in vivo después de la administración bucal se muestra en las figuras 4 y 5. Los resultados demuestran que incluso si las películas no son bioadhesivas, se obtiene un rápido inicio de la absorción en la circulación sistémica después de la administración de una sola dosis de la película A. En contraste, los resultados obtenidos en la película que contiene acetato de hidrocortisona indican que este compuesto no parece ser adecuado cuando se requiere un rápido inicio de la absorción en la circulación sistémica del glucocorticoide. Ejemplo 13 Películas de capa delgada para liberación inmediata Lotes de películas de glucocorticoides se prepararon a partir de las siguientes composiciones A y B: Composición de liberación rápida A: Componente % p/p PEG 400 2.0 Hidrocortisona 3.0 Methocel E5 4.0 Xilitol 1.0 Agua 90 Composición de liberación más lenta B: Componente p/p % PEG 400 1.3 Hidrocortisona 3.0 Methocel E5 5.7 Agua 90 A agua destilada (18 ml) en un matraz de vidrio de fondo redondo de 50 ml provisto con un agitador magnético se le agregó Methocel E5. Después de que el Methocel se había disuelto completamente se añadió PEG 400 y se continuó agitando, seguido por xilitol (Composición A solamente) e hidrocortisona. Se continúa la agitación durante 4 horas. En burbujas de PVC de fondo plano (Inpack AB, Lund, Suecia) de 16 mm de diámetro se pipetearon (Finnpipette; automática) 330 µl de la solución A o B en cada paso de la burbuja. Las soluciones se dejaron secar a la temperatura ambiente durante la noche. Al día siguiente se quitaron 10 películas para el análisis de la dosis . Cada película fue disuelta en 100 ml de agua/etanol (95%) 9:1 (p/p). Las soluciones se analizaron mediante espectroscopia UV a 242 nm. Contenidos promedio de 10.19 mg y 9.83 mg de hidrocortisona por burbuja (SD 0.29 y 0.14, respectivamente) se encontraron para las composiciones A y B, respectivamente. Las composiciones de hidrocortisona se probaron en dos sujetos humanos después de la administración labial. Los sujetos tuvieron su secreción endógena de glucocorticoide suprimida por glucocorticoides sintéticos . La concentración en plasma de cortisol se monitoreó durante 360 minutos después de la administración labial, y los perfiles de tiempo de concentración en suero de estos dos sujetos se muestran en las figuras 6 y 7. Se observa claramente que la velocidad y grado de absorción mucosa de hidrocortisona es alta y la aparición del cortisol en suero es rápida, ya que la primera concentración en plasma medida se logró después de 10-15 minutos.

Estos datos farmacocinéticos en suero ilustran que una formulación de la invención para administración en mucosa oral da como resultado una alta velocidad de grado de absorción mucosa del fármaco activo, incluso a pesar de que un pequeño volumen de fluido esté disponible para su disolución en el sitio de administración y absorción en este suministro de fármaco por ruta. Ejemplo 14 Tabletas glucocorticoides para liberación inmediata Tabletas glucocorticoides se fabricaron mediante compresión directa de los componentes en polvo mezclados en seco a la siguiente composición C: Composición de liberación rápida C: Componente Por Lote PEG 6000 8.7 g Hidrocortisona 2.5 g Xilitab 300 8.7 g Estearato de Mg 0.16 g Tamaño del lote 100 tabletas Los componentes en polvo se tamizaron (tamaño de malla 0.7 mm) y se mezclaron en seco mediante agitación con la mano en una pequeña lata de estaño durante cinco minutos. Se analizó la homogeneidad de la mezcla mediante el mismo método que el usado para el análisis de las tabletas . Se llevó a cabo el tableteo con una máquina tableteadora DIAF usando un punzón circular plano de 7 mm de diámetro (con una ranura divisora) .

La dosis de hidrocortisona en 10 tabletas se determinó por el mismo método que el usado para las películas . Los contenidos medios de 9.53 mg de hidrocortisona por tableta (SD 0.15) se encontraron para la composición C. Grosor de la tableta (10 tabletas) 1.72-1.76 mm (C) ; Fragilidad (20 tabletas): 0.6% (C) ; Dureza de la tableta (10 tabletas): 23.7 N (C) . Las composiciones fueron probadas después de la administración oral a dos sujetos humanos (véase figura 8) . La velocidad de absorción de glucocorticoide en la circulación sistémica a partir de las formas de dosis sólida del ejemplo 14 fue un poco más lenta que aquella de las composiciones del ejemplo 13, lo cual significa que es posible ajustar la velocidad de absorción de hidrocortisona en la circulación sistémica al introducir cambios en la composición y función de la formulación farmacéutica labial . Ejemplo 15 Perfil de disolución in vitro Los perfiles de disolución in vitro de hidrocortisona a partir de formulaciones de fármaco de acuerdo con el ejemplo 20 y 21 fueron seguidos con el tiempo en un ambiente controlado estandarizado in vi tro . Un aparato de disolución II de la Farmacopea de Estados Unidos (paleta) acoplado a dispositivos de muestreo automáticos y software se usó para adquirir perfiles de liberación de las formulaciones de fármaco en un ambiente de pH neutro. El perfil de disolución se adquirió a 37°C, 50 rpm de las paletas, en un total de 300 ml de agua. Se llevó a cabo el muestreo a 0, 1, 3, 5, 7, 10 y 15 minutos después de la inserción de la composición farmacéutica en el ejemplo en el medio de disolución. El perfil de disolución de cada formulación se monitoreó en dos experimentos hasta 360 minutos después de la administración, y los perfiles de tiempo de disolución correspondientes se muestran en las figuras 9 y 10, respectivamente. Esta velocidad de liberación se da como el porcentaje de dosis con el tiempo. La velocidad de liberación a partir de las formas de dosis sólidas del ejemplo 21 fue un poco más lenta (figura 10) . Esto significa que es posible ajustar la velocidad de liberación de hidrocortisona al introducir cambios en la composición y función de la preparación farmacéutica oronasofaríngea. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una composición farmacéutica en forma sólida o semisólida para su administración a la circulación sistémica por medio de la mucosa en la cavidad oral que comprende uno o más glucocorticoides de liberación sustancialmente inmediata y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque al menos aproximadamente 60% del uno o más glucocorticoides son liberados de la composición dentro de los primeros 10 minutos después del inicio de una prueba de disolución in vi tro de acuerdo con la USP empleando un Aparato de Disolución USP No. 2 (paleta), 50 rpm y un medio de disolución adecuado. 2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque un nivel de glucocorticoide en suero de un sujeto de al menos 20% de Cma? se alcanza dentro de 20 minutos después de la administración de la composición por medio de una mucosa del sujeto. 3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos 40% de Cma? se alcanza dentro de 30 minutos después de la administración de la composición por medio de una mucosa del sujeto. 4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque al menos 75% de Cmax se alcanza dentro de 45 minutos después de la administración de la composición por medio de una mucosa del sujeto. 5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque una Tmax se alcanza dentro de 60 minutos después de la administración de la composición por medio de una mucosa del sujeto. 6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos aproximadamente 60% del uno o más glucocorticoides son liberados de la composición dentro de los primeros cinco minutos de la prueba de disolución definida en la reivindicación 1. 7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos aproximadamente 70% del uno o más glucocorticoides son liberados de la composición dentro de los primeros 15 minutos, tal como, por ejemplo, dentro de los primeros 10 minutos o 5 minutos de la prueba de disolución definida en la reivindicación 1. 8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos aproximadamente 80% del uno o más glucocorticoides son liberados de la composición dentro de los primeros 15 minutos de la prueba de disolución definida en la reivindicación 1. 9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos aproximadamente 80% del uno o más glucocorticoides son liberados de la composición dentro de los primeros 10 minutos de la prueba de disolución definida en la reivindicación 1. 10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque al menos aproximadamente 90% del uno o más glucocorticoides son liberados de la composición dentro de los primeros 15 minutos o dentro de los primeros 10 minutos de la prueba de disolución definida en la reivindicación 1. 11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está diseñada para su administración a la cavidad oral. 12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está en forma de una forma de dosis sólida. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque la forma de dosis sólida se selecciona del grupo que consiste en granulos, perlas , pellas y polvos . 1 . La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está en forma de dosis única. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque la forma de dosis única está en forma de una tableta que incluye una tableta masticable, una tableta chupable, una tableta efervescente, una tableta sublingual, una tableta de inicio rápido, una tableta de liberación inmediata, una tableta de disolución rápida, o similares. 16. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está en forma de un rocío, una oblea, una película, un gel, un hidrogel, un parche,' un parche gingival, un parche bioadhesivo, un saco, o similares. 17. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la cantidad total del uno o más glucocorticoides expresada como hidrocortisona es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg. 18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque la cantidad total del uno o más glucocorticoides expresada como hidrocortisona es de aproximadamente 1 a aproximadamente 175 mg, tal como, por ejemplo, alrededor de 1 a aproximadamente 150 mg, alrededor de 1 a aproximadamente 100, alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg, alrededor de 1 a aproximadamente 70 mg, alrededor de 1 a aproximadamente 60 mg, alrededor de 5 a aproximadamente 50 mg, alrededor de 5 a aproximadamente 40 mg, o alrededor de 10 a aproximadamente 30 mg. 19.. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el uno o más glucocorticoides se selecciona del grupo que consiste en hidrocortisona, cortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona y fludrocortisona, o mezclas de los mismos, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos . 20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal fosfato, succinato, lisinato, acetato, cipionato, valerato, hemisuccinato, butirato o trometamol . 21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 en forma de dosis única, caracterizada porque el uno o más glucocorticoides son cortisona o hidrocortisona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en una cantidad que corresponde a alrededor de 1-200. 22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 en forma de dosis única, caracterizada porque el uno o más glucocorticoides son betametasona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad que corresponde a alrededor de 1 a aproximadamente 20 mg. 23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 en forma de dosis única, caracterizada porque el uno o más glucocorticoides son prednisolona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad que corresponde a alrededor de 1 a aproximadamente 10 mg. 24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 en forma de dosis única, caracterizada porque el uno o más glucocorticoides son dexametasona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad que corresponde a alrededor de 0.1 a aproximadamente 2 mg. 25. La composición farmacéutica de -conformidad con la reivindicación 19 en forma de dosis única, caracterizada porque el uno o más glucocorticoides son fludrocortisona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad que corresponde a alrededor de 0.05 a aproximadamente 5 mg. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19 en forma de dosis única, caracterizada porque el uno o más glucocorticoides son prednisona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad que corresponde a alrededor de 10 a aproximadamente 50 mg. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20 en forma de dosis única, caracterizada porque el uno o más glucocorticoides son metilprednisolona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de la misma, en una cantidad que corresponde a alrededor de 2 a aproximadamente 20 mg. 28. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque está en forma de una película, parche, oblea, gel, saco, parche gingival, trocisco o similar. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 28, caracterizada porque comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en un polímero acrílico incluyendo un derivado del mismo, un derivado de celulosa, almidón modificado, óxido de polietileno, quitosan, gelatina, alginato de sodio, pectina, escleroglucana, goma xantano, goma guar, o poli-co- (éter metilvinílico-anhídrido maleico) , solo o en combinaciones de los mismos . 30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada porque el derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,- celulosa microcristalina, goma de celulosa modificada o croscaramelosa. 31. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además uno o más agentes promotores de bio/mucoadhesión. 32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31, caracterizada porque el uno o más agentes promotores de bio/mucoadhesión están presentes a una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25% P/P- 33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 ó 32, caracterizada porque el uno o más agentes promotores de bio/mucoadhesión son un polímero que incluye un polímero sintético, un polímero natural y un derivado de los mismos, y mezclas de los mismos. 34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el polímero se selecciona de un carbómero, un óxido de polietileno, un poli-co-(éter metilvinílico-anhídrido maleico), y mezclas de los mismos . 35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque el polímero es un polisacárido. 36. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el polisacárido se selecciona del grupo que consiste en gelatina, alginato de sodio, pectina, escleroglucana, goma xantano, goma guar, celulosa microcristalina, croscaramelosa, hidroxipropilceluloa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, almidón moderadamente reticulado y quitosan. 37. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un agente promotor de disolución. 38. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque el agente promotor de disolución está presente a una concentración de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5% p/p. 39. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37 ó 38, caracterizada porque el agente promotor de disolución se selecciona del grupo que consiste en lauriisulfato de sodio, un polisorbato, un ácido biliar, una sal biliar, una sal de ácido cólico o ácido colánico, .miristato de isopropilo, laurato de metilo, ácido oleico, alcohol oleico, monooleato de glicerol, diolato de glicerol, trioleato de glicerol, monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, dodecilsulfato de sodio y un éster de sorbitan. 40. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el uno o más glucocorticoides están presentes como micropartículas o nanopartículas. 41. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada porque el tamaño de partícula promedio es de 10 µm o menos. 42. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40 ó 41, caracterizada porque las micro- o nanopartículas son encapsuladas . 43. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque las micro- o nanoparticulas son encapsuladas con un recubrimiento que comprende una lecitina o un compuesto a base de lecitina. 44. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un agente desintegrador. 45. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44, caracterizada porque el agente desintegrador se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil almidón, almidón natural, celulosa microcristalina y goma de celulosa. 46. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 44 ó 45, caracterizada porque el agente desintegrador está presente a una concentración de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10% p/p. 47. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende además un agente de ocultamiento de sabor. 48. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada porque el agente de ocultamiento de sabor se selecciona del grupo que consiste en mentol, menta, vainillina, un compuesto a base de terpenos o un edulcorante artificial. 49. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se oculta el sabor del uno o más glucocorticoides mediante la incorporación en un complejo de inclusión por medio de alfa-, beta- o gamma-ciclodextrinas, de preferencia por beta-ciclodextrinas . 50. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque es para administración bucal. 51. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque está en forma de un gel, una goma, una oblea, una película de capa delgada, un parche, un parche gingival, una tableta, un saco, un trocisco, una tableta de disolución rápida, una crema o un ungüento. 52. Un equipo para tratar un sujeto que sufra de un trastorno que requiera de una terapia aguda con glucocorticoides, caracterizado porque comprende uno o más recipientes para alojar la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51, e instrucciones para el uso de la misma. 53. El equipo de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque el uno o más recipientes están en forma de burbujas o empaques de burbuja. 54. Un método para tratar un sujeto que sufra de un trastorno que requiera de terapia aguda con glucocorticoides, caracterizado porque comprende administrar por medio de una mucosa de la cavidad oral del sujeto una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51 o el equipo de conformidad con las reivindicaciones 52 ó 53 para obtener una rápida elevación en el nivel en suero de glucocorticoides hasta por lo menos 20% de Cmax después de 20 minutos de la administración. 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque al menos 40% de Cma? se alcanza dentro de 30 minutos después de la administración. 56. El método de conformidad con la reivindicación 54 ó 55, caracterizado porque al menos 75% de Cmax se alcanza dentro de 45 minutos después de la administración. 57. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-56, caracterizado porque la Tmax se alcanza dentro de 60 minutos después de la administración de la composición por medio de una mucosa del sujeto. 58. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-57, caracterizado porque el trastorno que requiere de terapia aguda con glucocorticoides es una crisis adrenal aguda . 59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque la crisis adrenal aguda se refiere a una insuficiencia adrenal primaria, secundaria o terciaria, una reacción anafiláctica, una crisis de Addison, un estado asmático, una reacción a transfusión sanguínea, un edema cerebral, una reacción alérgica severa, asma agudo, anafilaxia aguda, choque séptico, meningitis bacteriana aguda, infección por RSV (virus sincitial respiratorio) aguda con bronquiolitis en niños, niños con crup agudo, mononucleosis con complicaciones (obstrucción de la vía aérea, trombocitopenia o anemia hemolítica) , o tonsilitis/peritonsilitis, por ejemplo, en niños con obstrucción de la vía aérea. 60. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-58, caracterizado porque el trastorno que requiere de terapia aguda con glucocorticoides es un trastorno inflamatorio, un trastorno autoinmune o un trastorno médico en el cual un glucocorticoide forme parte del tratamiento médico de emergencia de primera línea o tratamiento médico intenso a corto plazo. 61. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-60, caracterizado porque la cantidad efectiva del uno o más glucocorticoides expresada como hidrocortisona es de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg. 62. El método de conformidad con la reivindicación 61, caracterizado porque la cantidad efectiva del uno o más glucocorticoides expresada como hidrocortisona es de aproximadamente 1 a aproximadamente 175 mg, tal como, por ejemplo, alrededor de 1 a aproximadamente 150 mg, alrededor de 1 a aproximadamente 125, alrededor de 1 a aproximadamente 100 mg, alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg, alrededor de 1 a aproximadamente 70 mg, alrededor de 1 a aproximadamente 60 mg, alrededor de 5 a aproximadamente 50 mg, alrededor de 5 a aproximadamente 40 mg, o alrededor de 10 a aproximadamente 30 mg. 63. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-62, caracterizado porque el uno o más glucocorticoides se selecciona del grupo que consiste en hidrocortisona, cortisona, prednisolona, prednisona, metilprednisona, triamcinolona, parametasona, betametasona, dexametasona y fludrocortisona, o mezclas de los mismos, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos. 64. El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es una sal fosfato, succinato, lisinato, acetato, cipionato, valerato, hemisuccinato, butirato o trometamol. 65. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-64, caracterizado porque la cantidad efectiva del ,uno o más glucocorticoides está contenida en una ' composición farmacéutica adecuada para su administración por el propio sujeto o por personas no médicamente entrenadas. 66. El método de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque la composición está en una forma que puede ser administrada al sujeto incluso si está inconsciente. 67. El método de conformidad con la reivindicación 65 ó 66, caracterizado porque la composición está en una forma que puede ser administrada al sujeto y tener efecto incluso si es incapaz de tragar la composición. 68. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-67, caracterizado porque el uno o más glucocorticoides son cortisona o hidrocortisona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en donde la cantidad efectiva está en una escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg. 69. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-67, caracterizado porque el uno o más glucocorticoides son betametasona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en donde la cantidad efectiva está en una escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg. 70. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-67, caracterizado porque el uno o más glucocorticoides son prednisolona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en donde la cantidad efectiva está en una escala de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg. 71. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-67, caracterizado porque el uno o más glucocorticoides son dexametasona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en donde la cantidad efectiva está en una escala de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2 mg. 72. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-67, caracterizado porque el uno o más glucocorticoides son fludrocortisona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos, - y en donde la cantidad efectiva está en una escala de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 5 mg. 73. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-67, caracterizado porque el uno o más glucocorticoides son prednisona, incluyendo esteres, sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en 5 donde la cantidad efectiva está en una escala de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg. 74. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 54-67, caracterizado porque el uno o más glucocorticoides son metilprednisolona, incluyendo esteres, 10 sales y complejos farmacéuticamente aceptables de los mismos, y en donde la cantidad efectiva está en una escala de aproximadamente 2 a aproximadamente 20 mg. 75. Uso de la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-51, en la 15 preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que requiera de terapia aguda con glucocorticoides al proporcionar una rápida elevación en el nivel en suero de glucocorticoides hasta por lo menos 20% de Cmax dentro de 20 minutos después de la administración por medio de la mucosa de '20 la cavidad oral . 76. El uso de conformidad con la reivindicación 75, en donde al menos 40% de Cmax se alcanza dentro de 30 minutos después de la administración. 77. El uso de conformidad con la reivindicación 75 ó 25 76, en donde al menos 75% de Cma? se alcanza dentro de 45 minutos después de la administración. 78. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75-77, en donde una Tmax se alcanza dentro de 60 minutos después de la administración de la composición por medio de una mucosa del sujeto . 79. El • uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75-78, en donde la composición farmacéutica es adecuada para su administración por el propio sujeto o por personas no médicamente entrenadas. 80. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 75-79, en donde la composición está en una forma que puede ser administrada al sujeto incluso si está inconsciente . 81. El uso de conformidad con la reivindicación 79 u 80, en donde la composición farmacéutica está en una forma que puede ser administrada al sujeto y tener efecto incluso si es incapaz de tragar la composición.