ES3034658T3

ES3034658T3 - Sacubitril-valsartan dosage regimen for treating chronic systolic heart failure

Info

Publication number: ES3034658T3
Application number: ES23154757T
Authority: ES
Inventors: Adel Redmond Rizkala; Victor Chengwei Shi; Fabian Chen
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2015-05-11
Filing date: 2016-05-09
Publication date: 2025-08-21
Anticipated expiration: 2036-05-09
Also published as: HRP20250779T1; EP3294283A1; FI4212152T3; RS66936B1; HUE071910T2; SI4212152T1; EP3294283B1; PL4212152T3; WO2016181284A1; US11058667B2; SI3294283T1; LT3294283T; US20220133694A1; EP4212152A1; LT4212152T; PT4212152T; FI3294283T3; JP6576469B2; CY1126036T1; US20180125820A1

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Pauta posológica de sacubitrilo-valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sistólica crónica

[0001] La presente invención se refiere a una pauta posológica para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida en un paciente humano. La invención se define en las reivindicaciones.

Antecedentes de la Invención

[0002] La insuficiencia cardiaca crónica (CHF) es un importante problema de salud pública caracterizado por una mortalidad significativa, hospitalizaciones frecuentes y una mala calidad de vida, con una prevalencia global que está aumentando en todo el mundo. Sólo en Estados Unidos, aproximadamente 5 millones de pacientes padecen insuficiencia cardiaca (HF) y cada año se diagnostican más de medio millón de nuevos casos. En Europa, la prevalencia de la HF oscila entre el 2 y el 3%, y la de los ancianos se estima entre el 10 y el 20%.

[0003] Las terapias médicas dirigidas a mejorar los resultados en la HF con una LVEF baja se han estudiado bien en las dos últimas décadas, lo que ha dado lugar a una mejora de la supervivencia, así como a una disminución de la morbilidad, sobre todo en forma de disminución de la rehospitalización por HF. Estas terapias médicas incluyen los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), los antagonistas de los receptores de angiotensina (ARB), los bloqueadores p y los antagonistas de los mineralocorticoides.

[0004] Sin embargo, a pesar de los avances en terapias farmacológicas y con dispositivos, las perspectivas siguen siendo malas. En general, el 50% de los pacientes fallece en un plazo de 4 años, y el 40% de los pacientes hospitalizados por HF fallece o reingresa en el plazo de 1 año. Así pues, la Hf sigue siendo una de las principales causas de mortalidad y morbilidad cardiaca, con una clara necesidad de mejorar el tratamiento.

[0005] LCZ696 es un inhibidor de la neprilisina del receptor de la angiotensina (ARNI), el primero de su clase, que se está desarrollando para el tratamiento de la CHF. Tras su ingestión, el LCZ696 proporciona una exposición sistémica al sacubitrilo (AHU377; éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico, también denominado éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico), un inhibidor de la neprilisina (endopeptidasa neutra 24.11, NEP) (NEPi) y valsartán, un ARB, en una relación molar 1:1. AHU377 se metaboliza a través de esterasas en el NEPi activo, LBQ657. La neprilisina degrada los péptidos natriuréticos (NP) biológicamente activos, como el péptido natriurético auricular (ANP), el péptido natriurético de tipo B (BNP) y el péptido natriurético de tipo C (CNP). Los efectos de la inhibición de la NEP se atribuyen a los efectos potenciados de los NP biológicamente activos. Los NP, que actúan a través del segundo mensajero, el monofosfato de guanosina cíclico, tienen potentes propiedades natriuréticas y vasodilatadoras, inhiben la actividad del sistema renina-angiotensinaaldosterona (RAAS), disminuyen el impulso simpático y tienen efectos antifibróticos y antihipertróficos. El bloqueo del receptor de angiotensina es específico y competitivo en el receptor de angiotensina tipo 1 (AT1), que media los efectos deletéreos de la angiotensina II en el sistema cardiovascular. LCZ696, a través de su modo de acción dual, potencia los NP mediante la inhibición de la NEP al tiempo que inhibe el RAS mediante el bloqueo del receptor AT1. Se considera que ambos mecanismos actúan de forma complementaria y aditiva para mejorar la morbilidad y la mortalidad de los pacientes con HF.

[0006] En el estudio LCZ696B2314 PARADIGM-HF se evaluó la eficacia clínica de LCZ696 para reducir la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por HF en pacientes con HF-rEF. El estudio PARADIGM-HF incorporó una fase de preinclusión activa a ciegas que se diseñó para garantizar que una gran proporción de pacientes mantuviera la dosis diana del fármaco del estudio durante el estudio a largo plazo. Los pacientes se sometieron a una preinclusión activa simple ciega en el que recibieron enalapril 10 mg dos veces al día, seguido de LCZ696100 mg dos veces al día y, a continuación, LCZ696200 mg dos veces al día. Los pacientes deben tolerar la dosis objetivo del estudio de enalapril (10 mg bid) y la dosis objetivo del estudio de LCZ696 (200 mg bid) durante al menos 2 semanas para poder ser aleatorizados. Sin embargo, la fase de preinclusión activa incluida en el diseño del estudio PARADIGM-HF (el uso secuencial de enalapril seguido de LCZ696) proporcionó información limitada sobre cómo el médico debe iniciar el tratamiento con LCZ696 en la práctica clínica, en particular para aquellos pacientes que actualmente están tomando dosis bajas de ACEI o ARB, o pacientes sin tratamiento previo de ACEI/ARB.

[0007] Por consiguiente, era necesario proporcionar orientaciones sobre la dosificación y el aumento de dosis de LCZ696 (sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1).

[0008] Los compuestos y composiciones farmacéuticas aquí divulgados incluyen nuevos fármacos candidatos potencialmente útiles para el tratamiento de la hipertensión y/o la insuficiencia cardíaca. Tales compuestos o composiciones farmacéuticas se han divulgado previamente en los documentos WO 2003/059345, WO 2007/056546, WO 2009/061713 y WO2014029848.

[0009] Circulation 2010, 122(21 suplemento), A19278 divulga el tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (CHF) en humanos con LCZ696 (una mezcla de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1), comenzando con 100 mg b.i.d.

durante 1 semana, seguido de 200 mg b.i.d. durante dos semanas.

[0010] Eur. J. Heart Failure 2013, 15(9), 1062 y New Engl. J. Med. 2014, 371(11), 993 divulgan cada uno un estudio sobre la eficacia de LCZ696 en el tratamiento de la CHF en humanos que implica la dosificación inicial de 100 mg b.i.d. durante 1-2 semanas, que luego se aumenta a 200 mg b.i.d. y el tratamiento se continúa durante otras 2-4 semanas hasta el final del estudio.

[0011]El ensayo clínico NCT01922089(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01922089?term=NCT01922089) revela un ensayo clínico que consiste en iniciar LCZ696 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FERr) utilizando aumentos de dosis conservadores (alcanzar la dosis objetivo en 6 semanas) y condensados (alcanzar la dosis objetivo en 3 semanas).

Resumen de la invención

[0012] Sorprendentemente, se ha demostrado que un régimen para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida que comprende la administración a un paciente que lo necesite de una dosis objetivo de 200 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar de 1:1 dos veces al día (p. ej., LCZ696), en la que dicha dosis objetivo se alcanza tras una titulación con una dosis inicial dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 durante 2 semanas a 4 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 durante 2 semanas a 4 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 a partir de entonces, la dosis objetivo puede alcanzarse con seguridad en la gran mayoría de los pacientes. La tasa de éxito del tratamiento con sacubitrilo y valsartán en una relación molar de 1:1 (p. ej., LCZ696) mejoró aún más si los pacientes que tomaban dosis más bajas de ACEl/ARB (es decir, el estrato bajo del RAAS) se sometían a un aumento más gradual que los pacientes que tomaban dosis más altas de ACEl/ARB. La tasa de éxito del tratamiento fue un 10% superior (85%) en los pacientes del estrato de RAAS bajo a los que se administró un aumento gradual durante 6 semanas, en comparación con los que recibieron un aumento condensado durante 3 semanas. Esta diferencia se debió a hipotensión, hiperpotasemia y disfunción renal en la mayoría de los casos. Por otra parte, sorprendentemente, no se observaron diferencias en la tasa de éxito del tratamiento en los pacientes con un estrato RAAS elevado, independientemente de la tasa de aumento (3 semanas frente a 1 semana). 6 semanas).

[0013] Por consiguiente, la presente invención, en una primera realización, se refiere a sacubitrilo y valsartán en una relación molar de 1:1 para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida en un paciente humano, en el que se alcanza una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitril y valsartán en una relación molar de 1:1 se alcanza tras una titulación con una dosis inicial dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 durante 2 a 4 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 durante 2 a 4 semanas, seguida de la dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 a partir de entonces.

[0014] En otra realización de la misma, el compuesto de fórmula (I) es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696).

[0015] Otras realizaciones se definen en las reivindicaciones.

Definiciones

[0016] A lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario.

[0017] El término "prevención" se refiere a la administración profiláctica a un sujeto sano para prevenir el desarrollo de las afecciones aquí mencionadas. Además, el término "prevención" se refiere a la administración profiláctica a pacientes que se encuentran en una fase previa a las afecciones que deben tratarse.

[0018] Por "tratamiento" se entiende la gestión y el cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno.

[0019] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un fármaco o agente terapéutico que provocará la respuesta biológica y/o médica deseada de un tejido, sistema o animal (incluido el hombre) que busca un investigador o clínico. Los pacientes son humanos.

[0020] Los términos "administración de" y/o "administrar un" compuesto deben entenderse en el sentido de proporcionar un compuesto de la invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo a un sujeto que necesite tratamiento. La administración de la composición de la presente invención para practicar los presentes métodos de terapia se lleva a cabo administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la composición a un sujeto que necesite dicho tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica según los métodos de la presente invención se determina mediante el uso de factores de riesgo bien conocidos. La cantidad eficaz de un compuesto individual la determina, en última instancia, el médico encargado del caso, pero depende de factores como la enfermedad exacta que se va a tratar, la gravedad de la enfermedad y de otras enfermedades o afecciones que padezca el paciente, la vía de administración elegida, otros fármacos y tratamientos que el paciente pueda necesitar concomitantemente y otros factores a juicio del médico.

[0021] El término "cantidad profilácticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, significa la cantidad de los compuestos activos en la composición que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, sujeto o ser humano que busca el investigador, veterinario, médico u otro clínico, para prevenir la aparición de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por el agrandamiento y/o remodelación auricular.

[0022] El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente humanos, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.

[0023] La clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) clasifica la gravedad de los síntomas de insuficiencia cardíaca en una de cuatro clases funcionales. La clasificación de la NYHA se utiliza ampliamente en la práctica clínica y en la investigación porque proporciona una descripción estándar de la gravedad que puede utilizarse para evaluar la respuesta al tratamiento y orientar el tratamiento. Clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York basada en la gravedad de los síntomas y la actividad física:

Clase I: Sin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no provoca disnea, fatiga ni palpitaciones. Clase II: Ligera limitación de la actividad física. Se siente cómodo en reposo, pero la actividad física ordinaria le produce disnea, fatiga o palpitaciones.

Clase III: Marcada limitación de la actividad física. Se siente cómodo en reposo, pero una actividad física inferior a la ordinaria le produce una disnea excesiva, fatiga o palpitaciones.

Clase IV: Incapacidad para realizar cualquier actividad física sin molestias. Puede haber síntomas en reposo. Si se realiza alguna actividad física, aumentan las molestias.

[0024] Elección de criterios de valoración: Tanto la muerte cardiovascular como la hospitalización por insuficiencia cardíaca reflejan criterios de valoración específicos de la enfermedad relacionados con el empeoramiento progresivo del síndrome de insuficiencia cardíaca y experimentados por los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica. Estos criterios de valoración pueden modificarse mediante tratamientos que mejoren esta afección, lo que en general ha demostrado ser el caso de fármacos como los ACEI, los antagonistas de la aldosterona y los p-bloqueadores, así como los dispositivos para la terapia de resincronización cardiaca.

[0025] En el contexto de la presente invención, el término "sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1" se refiere a un inhibidor de la neprilisina del receptor de angiotensina (ARNi) que es

a) [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696), o

b) una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una relación molar 1:1 de

(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Descripción Detallada de la Invención

[0026] La presente invención ha demostrado, basándose en el ensayo clínico TITRATION (véase la sección Ejemplo), que la gran mayoría de los pacientes iniciados en un tratamiento con sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 alcanzaron y mantuvieron la dosis objetivo de 200 mg dos veces al día sin ninguna interrupción de la dosis ni reducción de la dosis durante 12 semanas. Un mayor número de pacientes que no habían recibido tratamiento previo con ACEI o ARB o que recibían un tratamiento a dosis bajas (equivalente a <10 mg de enalapril/día) fueron capaces de alcanzar y mantener la dosis objetivo de 200 mg cuando se aumentó la dosis a lo largo de 6 semanas frente a 3 semanas.

[0027] Por consiguiente, la presente invención se refiere a sacubitrilo y valsartán en una relación molar de 1:1 para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida en un paciente humano, en el que se alcanza una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitril y valsartán en una relación molar de 1:1 se alcanza tras una titulación con una dosis inicial dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 durante 2 a 4 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 durante 2 a 4 semanas, seguida de la dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 a partir de entonces.

[0028] Otras realizaciones se definen en las reivindicaciones.

Compuestos y combinaciones y composiciones farmacéuticas para su uso según la invención

[0029] El "sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1" de la invención utilizado en los métodos mencionados se proporciona en forma de

a) el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696), o b) una composición farmacéutica que comprende una relación molar 1:1 de

(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) de sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0030] Sacubitrilo es la INN del éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. Se trata de un profármaco del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionil amino)-2-metil-pentanoico.

[0031] En una realización preferida, el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado está presente en forma cristalina. En otra realización, la combinación comprende una relación molar 1:1

(i) de valsartán; y

(ii) de sacubitrilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como la sal sódica o cálcica.

[0032] En una realización preferida, la invención abarca una composición farmacéutica para su uso que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (Compuesto LCZ696). Tales compuestos y composiciones farmacéuticas se han divulgado previamente en los documentos WO2007/056546 y WO 2009/061713.

[0033] En otra realización de la invención, las composiciones farmacéuticas para uso según la presente invención comprenden [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696) y suministran, tras su administración, el profármaco inhibidor de<n>E<p>sacubitrilo y el bloqueador de receptores de la angiotensina valsartán juntos al paciente.

[0034] En una realización de la invención, la composición farmacéutica comprende el profármaco inhibidor de la NEP sacubitril, a saber, éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y el bloqueador de los receptores de angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estas combinaciones se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 2003/059345.

[0035] En una realización, la composición farmacéutica comprende el profármaco inhibidor de la NEP sacubitril, a saber, éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y el bloqueador de los receptores de angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una relación molar de 1:1.

(i) Valsartán o (S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que puede adquirirse en fuentes comerciales o puede prepararse según métodos conocidos, como los descritos en la Patente de EE.UU. N.° 5.399.578 y EP 0443983. El valsartán puede utilizarse en ciertas realizaciones de la invención en su forma de ácido libre, así como en cualquier forma de sal adecuada. Dependiendo de las circunstancias, pueden emplearse ésteres u otros derivados de la agrupación carboxílica, así como sales y derivados de la agrupación tetrazol.

(ii) el sacubitril, a saber, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, o el ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4(3-carboxi-propionil amino)-2-metil-pentanoico puede prepararse por métodos conocidos como los descritos en la Patente de EE. UU. N.° 5,217,996.

[0036] El principio activo correspondiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede utilizarse en forma de hidrato o incluir otros disolventes utilizados para la cristalización. Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden prepararse de una manera conocida per se y son las adecuadas para la administración enteral, como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluido el hombre, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para la aplicación enteral o parenteral.

[0037] Las preparaciones farmacéuticas de la invención contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 100%, por ejemplo, 80% o 90%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 60%, del principio activo. Los términos "aproximadamente" o "aproximadamente", tal como se utilizan aquí en cada caso, tendrán el significado de dentro del 10%, más preferiblemente dentro del 5%, de un valor o rango dado.

[0038] Los preparados farmacéuticos según la invención para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, los que se presentan en formas de dosis unitarias, como comprimidos recubiertos de azúcar, tabletas, cápsulas, barras, sobres, gránulos, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas o supositorios y, además, ampollas. Éstos se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento de azúcar, disolución o liofilización. Así, los preparados farmacéuticos para uso oral pueden obtenerse combinando el principio activo con portadores sólidos, granulando si se desea una mezcla obtenida, y procesando la mezcla o los gránulos, si se desea o es necesario, tras añadir excipientes adecuados para dar comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar.

[0039] Los comprimidos pueden formarse a partir del compuesto activo con cargas, por ejemplo fosfato de calcio; agentes desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio; aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en la técnica para permitir el comprimido de la mezcla por métodos conocidos. Del mismo modo, pueden prepararse cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda, que contengan el compuesto activo con o sin excipientes añadidos, mediante métodos conocidos. El contenido de la cápsula puede formularse mediante métodos conocidos para conseguir una liberación sostenida del compuesto activo.

[0040] Otras formas de dosificación para administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente de suspensión no tóxico, como la carboximetilcelulosa sódica, y suspensiones oleosas que contienen los compuestos activos en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de arachis.

[0041] El compuesto activo puede formularse en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o pueden añadirse a un portador líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión. Los gránulos pueden contener desintegrantes, por ejemplo, un par efervescente formado por un ácido y una sal de carbonato o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio líquido.

[0042] La dosis del ingrediente activo de la composición variará, por supuesto, con la naturaleza de la gravedad de la afección a tratar y con el compuesto particular de la composición y su vía de administración. También variará en función de la edad, el peso y la respuesta de cada paciente.

[0043] En las realizaciones en las que la composición farmacéutica comprende [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696) en las composiciones farmacéuticas para su uso en el contexto de la presente invención, la dosis unitaria de los agentes terapéuticos sacubitrilo y valsartán juntos estará en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, como 40 mg a 400 mg (p. ej., 40 mg a 400 mg).g., 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg) al día. También pueden administrarse dosis más bajas, por ejemplo de 0,5 a 100 mg; de 0,5 a 50 mg; o de 0,5 a 20 mg al día. Como nota explicativa, una dosis unitaria de 100 mg de LCZ696 que aporta 100 mg de los dos agentes sacubitrilo y valsartán corresponde a 113,1 mg de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado. Por consiguiente, una dosis unitaria de 200 mg requiere 226,2 mg, y una dosis unitaria de 400 mg requiere 452,4 mg de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado.

[0044] Las dosis de la suma de los compuestos individuales (i)/(ii) en la combinación de la composición farmacéutica estarán en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, tales como 40 mg a 400 mg e incluyen pero no se limitan a 5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg y 1000 mg. Tales dosificaciones para los compuestos (i)/(ii) pueden considerarse cantidades terapéuticamente eficaces o concentraciones de dosificación. Las relaciones para la cantidad de cada compuesto en la composición farmacéutica están preferiblemente en la relación molar de aproximadamente 1:1 para lograr una protección renal óptima mientras se siguen proporcionando beneficios cardiovasculares. En realizaciones preferidas, las dosis de los compuestos individuales (i)/(ii) corresponden a las mismas cantidades moleculares que en una composición farmacéutica que comprende una dosis de 50 mg, 100 mg, 200 mg o 400 mg de LCZ696. P. ej., una dosis de 200 mg de LCZ696 corresponde aproximadamente a 103 mg de valsartán y 97 mg de sacubitrilo. Las composiciones farmacéuticas que contienen sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 pueden administrarse dos veces al día en una formación de liberación inmediata o con menor frecuencia como una formación de liberación prolongada o sostenida. Las dosis correspondientes pueden tomarse, por ejemplo, por la mañana, al mediodía o por la noche.

[0045] El siguiente ejemplo es ilustrativo, pero no sirve para limitar el alcance de la invención aquí descrita, que se define por las reivindicaciones.

Ejemplo

[0046] Un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos para evaluar la seguridad y tolerabilidad de iniciar LCZ696 en pacientes con insuficiencia cardíaca comparando dos regímenes de titulación.

FÁRMACO DE ESTUDIO LCZ696:

[0047] LCZ696 se refiere al complejo supramolecular [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado. Este compuesto y sus composiciones farmacéuticas se han divulgado previamente en los documentos WO2007/056546 y WO 2009/061713, cuyas enseñanzas preparatorias se incorporan aquí por referencia.

[0048] LCZ696 es un inhibidor de la neprilisina del receptor de angiotensina de primera clase que comprende las moléculas del inhibidor de la NEP (endopeptidasa neutra<e>C 3.4.24.11), el profármaco sacubitrilo (INN, también conocido como AHU377 y éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico) y el bloqueador de los receptores de angiotensina valsartán como un único compuesto. El sacubitrilo se metaboliza por escisión enzimática a LBQ657 (ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico), el inhibidor activo de la endopeptidasa neutra, que es la principal enzima responsable de la degradación de los péptidos natriuréticos auriculares.

DISEÑO GENERAL DEL ESTUDIO

[0049] Se trató de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos para evaluar la seguridad y tolerabilidad de iniciar LCZ696 en pacientes con insuficiencia cardíaca (clase II-IV de la New York Heart Association [NYHA]) con fracción de eyección reducida definida por una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 35%. Se evaluaron regímenes de aumento de dosis de 3 ó 6 semanas hasta la dosis diana de 200 mg bid de LCZ696. El estudio constó de dos fases principales: (1) fase abierta de preinclusión al LCZ696 de aproximadamente una semana de duración, y (2) fase aleatoria doble ciego de aproximadamente 11 semanas de duración. Los pacientes incluidos se estratificaron en función del nivel de inhibición del RAAS previo al estudio (alto/bajo).

OBJETIVOS DEL ESTUDIO

Objetivos principales

[0050] Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de la iniciación de LCZ696 en pacientes con HFrEF con regímenes de aumento de 3 y 6 semanas durante 12 semanas en función de los acontecimientos adversos notificados y las evaluaciones de laboratorio.

Objetivos secundarios

[0051] Los objetivos secundarios eran:

• Evaluar la proporción de pacientes en los dos grupos de tratamiento que alcanzaron el éxito terapéutico, definido como aquellos que alcanzaron y mantuvieron LCZ696200 mg bid sin ninguna interrupción de la dosis o reducción de la dosis durante 12 semanas.

• Evaluar la proporción de pacientes que toleran un régimen de LCZ696200 mg bid durante al menos 2 semanas hasta la finalización del estudio, independientemente de la interrupción previa de la dosis o la reducción de la dosis.

DISEÑO DEL ESTUDIO

[0052] Se trató de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos realizado para evaluar la seguridad y tolerabilidad del LCZ696 comparando dos regímenes de aumento de dosis tanto en pacientes ambulatorios como hospitalizados (pacientes ingresados) con HFrEF.

[0053] Los pacientes se estratificaron en función del nivel de inhibición del RAAS de la siguiente manera:

• Estrato RAAS alto: Pacientes que reciben > 160 mg de valsartán o > 10 mg de dosis diaria total de enalapril, o dosis equivalentes de otros ARB/ACEl, respectivamente, en el momento del cribado.

• Estrato RAAS bajo: Pacientes que recibían < 160 mg de valsartán o < 10 mg de dosis diaria total de enalapril, o dosis equivalentes de otros ARB/ACEl, respectivamente, en el momento del cribado. Este estrato también incluía a los pacientes que no habían recibido un ACEI o un ARB 4 semanas antes del cribado (es decir, pacientes sin tratamiento previo de ACEI/ARB).

[0054] Se planificó que al menos el 25% (pero no más del 50%) de los pacientes aleatorizados estuvieran en el estrato de baja inhibición del RAAS. A los pacientes hospitalizados por HF descompensada se les permitió entrar en el estrato de inhibición baja o alta del SRAA, correspondiente a la dosis tolerada más reciente de ACEI o ARB que habían recibido durante su hospitalización.

[0055] Este estudio constó de tres fases: véase la Figura 1.

(1) Fase de cribado de aproximadamente una semana de duración;

(2) Fase abierta de preinclusión de LCZ696 de aproximadamente una semana de duración (del día 1 al 5); y (3) Fase aleatoria de aproximadamente 11 semanas de duración

Fase de cribado

[0056] En la Visita 1, durante la fase de cribado, se evaluó la elegibilidad para entrar en el estudio de todos los pacientes que habían dado su consentimiento informado por escrito. Las mediciones de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) requeridas para la elegibilidad se basaron en ecocardiogramas obtenidos localmente, escáneres MUGA (de ventriculografía isotópica), escáneres CT (tomografía computarizada), escáneres MRI (resonancia magnética) o angiografías ventriculares realizadas en los 12 meses anteriores, siempre que ninguna de las mediciones posteriores fuera > 35%. Si no se disponía de una medición de la LVEF de los 12 meses anteriores, el paciente podía entrar en el ensayo basándose en una LVEF < 35% obtenida durante la fase de cribado, es decir, antes del inicio de la toma de la medicación del estudio. Si un paciente tenía implantado un dispositivo de terapia de resincronización cardiaca (CRT), el valor de LVEF utilizado para poder participar en el estudio tenía que haberse obtenido al menos tres meses después de la implantación del dispositivo.

[0057] Tanto los pacientes hospitalizados como los ambulatorios podían participar en este estudio. Los pacientes que cumplían todos los criterios de elegibilidad en el cribado eran aptos para entrar en la fase abierta de preinclusión de LCZ696 y pasar a la Visita 2 para empezar a recibir la medicación del estudio. Los pacientes que habían estado utilizando ACE tuvieron que suspender estos medicamentos bajo la supervisión del investigador del estudio, y entrar en un periodo de lavado de 36 horas sin ACE antes de acudir a su Visita 2.

Fase abierta de preinclusión de LCZ696

[0058] Los pacientes que cumplieron todos los criterios de ingreso y completaron el período de lavado sin ACE (si era necesario) asistieron a la Visita 2 aproximadamente una semana después de la Visita 1. En la visita 2, los pacientes empezaron a tomar LCZ696 50 mg bid en dosis abierta. Los pacientes hospitalizados elegibles también tomaron la medicación del estudio mientras seguían en el hospital y antes de ser dados de alta. Los pacientes tomaron la medicación del estudio además de su tratamiento de base para la HF, excepto los ACEI y los ARB, que fueron sustituidos por la medicación del estudio.

[0059] Se pidió a los pacientes que regresaran después de 5 ± 2 días para asistir a la Visita 3/777 (Visita de aleatorización).

Fase aleatorizada

[0060] En la Visita 3/777, se evaluó la seguridad y tolerabilidad de LCZ696 50 mg bid (véase la tabla siguiente). Los pacientes que no pudieran tolerar LCZ696 50 mg bid según los criterios indicados en la tabla, debían ser excluidos del estudio y considerados fracasos de la fase de preinclusión.

Tabla: Criterios de seguridad que deben cumplirse en las visitas 3 a 6 para evitar el fracaso del tratamiento

Parámetro Requisito

Nivel de potasio < 5,4 mmol/L

Función renal eGFR > 30 mL/min/1,73m2

Reducción de la eGFR < 35% respecto al valor de Cribado

Tensión arterial Sin hipotensión sintomática y SBP > 95 mmHg.

Eventos adversos (AE) o Sin síntomas posturales o cualquier AE que impida la continuación afecciones según el criterio del investigador.

[0061] Los pacientes que completaron con éxito la preinclusión abierta y toleraron LCZ696 50 mg bid se aleatorizaron para recibir LCZ696 doble ciego en uno de los dos esquemas de titulación diferentes en una relación de 1:1: se les podría aumentar la dosis hasta 200 mg bid en las dos semanas siguientes (titulación condensada) o se les podría aumentar la dosis hasta 200 mg bid en las cinco semanas siguientes (titulación conservadora).

[0062] En la Visita 3/777, los pacientes aleatorizados al grupo de aumento de dosis condensado fueron aumentados a LCZ696 100 mg bid, mientras que los pacientes aleatorizados al grupo de aumento de dosis conservador continuaron recibiendo LCZ69650 mg bid.

[0063] Dos semanas después de la Visita 3/777, en la Visita 4, los pacientes que el investigador consideró que toleraban la medicación del estudio según los criterios de seguridad de la Tabla fueron aumentados al siguiente nivel de dosis; los del grupo de aumento de dosis condensado recibieron LCZ696 200 mg bid y los del grupo de aumento de dosis conservador recibieron LCZ696 100 mg bid.

[0064] Los pacientes volvieron tres semanas después para asistir a la Visita 5. Los pacientes que el investigador consideró que toleraban la medicación del estudio según los criterios de seguridad de la tabla continuaron con el plan de ajuste de dosis descrito anteriormente; los pacientes del grupo de ajuste de dosis condensado continuaron recibiendo LCZ696200 mg bid, mientras que los pacientes del grupo de ajuste de dosis conservador fueron aumentados a LCZ696200 mg bid.

[0065] Los pacientes volvieron tres semanas más tarde para asistir a la Visita 6. Los pacientes que el investigador consideró que toleraban la medicación del estudio según los criterios de seguridad de la Tabla continuaron recibiendo LCZ696 200 mg bid y se les pidió que regresaran tres semanas más tarde a la Visita 778/Final del Estudio (EoS) para someterse a las evaluaciones finales de seguridad.

[0066] Los pacientes que el investigador consideró que requerían una reducción o interrupción de la dosis de la medicación del estudio en cualquier visita posterior a la aleatorización (a pesar de la modificación de la medicación concomitante) se consideraron fracasos del tratamiento. Se les cambió a LCZ696 abierto a una dosis a discreción del investigador. Se esperaba que los pacientes con fracaso terapéutico acudieran a las visitas restantes del estudio de acuerdo con el programa y se modificaron sus dosis según el criterio del investigador con el objetivo general de alcanzar y mantener la dosis objetivo (LCZ696 200 mg bid) durante al menos dos semanas ininterrumpidas y hasta la Visita 778/EoS.

[0067] A lo largo de la fase aleatoria, los pacientes tomaron la medicación del estudio además de su tratamiento de fondo para la HF, excepto los ACEI y los ARB, que fueron sustituidos por la propia medicación del estudio. Se hizo todo lo posible por mantener a los pacientes con la medicación del estudio asignada durante todo el ensayo.

[0068] En cada visita, se evaluó el cumplimiento de la medicación por parte de los pacientes, así como la seguridad y tolerabilidad de la medicación del estudio, incluidos, entre otros, los signos y síntomas de hipotensión, nivel elevado de potasio y disminución de la función renal. Si, no obstante, en opinión del investigador, el paciente no pudiera tolerar la medicación del estudio asignada, el investigador podría considerar si la medicación no modificadora de la enfermedad (p. ej., CCB, diuréticos, nitratos, bloqueadores a) podría reducirse para controlar la tolerabilidad antes de declarar al paciente fracasado en el tratamiento y cambiarle posteriormente a la medicación del estudio de etiqueta abierta. También se permitió al investigador ajustar las dosis de otros medicamentos modificadores de la enfermedad si se creía que eran la causa más probable de los efectos adversos.

PACIENTES

[0069] Se obtuvo el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación.

[0070] Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben haber cumplido todos los criterios que se enumeran a continuación: 123456

1. Hombres y/o mujeres de al menos 18 años de edad, hospitalizados o ambulatorios

2. Diagnóstico de insuficiencia cardiaca crónica (CHF) clase II-IV de la NYHA.

3. Fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 35% en el momento del cribado (se aceptó cualquier medición local realizada en los últimos 12 meses mediante ecocardiografía, MUGA, tomografía computarizada, resonancia magnética o angiografía ventricular, siempre que ninguna medición posterior fuera > 35%).

4. Cumplir uno de los siguientes criterios:

• Pacientes sin tratamiento previo de ACEI/ARB, es decir, que no hayan tomado un ACEI o un ARB durante al menos 4 semanas antes del cribado.

• Para los pacientes ambulatorios que estaban en tratamiento con ACEI o ARB, la dosis debía ser estable durante al menos 2 semanas antes del cribado.

• Para los pacientes hospitalizados (pacientes ingresados), no tomar ningún ACEI /ARB o tomar una dosis tolerada de ACEI o ARB en el momento del cribado.

5. Pacientes tratados con un bloqueador p, a menos que estuviera contraindicado o no se tolerara (la razón debía documentarse en ausencia de esa medicación).

6. También debía considerarse un antagonista de la aldosterona en todos los pacientes, teniendo en cuenta la función renal, el potasio sérico y la tolerabilidad. Si se administraba, la dosis del antagonista de la aldosterona debía optimizarse según las recomendaciones de las directrices y la tolerabilidad del paciente. También debían tenerse en cuenta otros tratamientos de la HF basados en la evidencia, como la terapia de resincronización cardiaca y un desfibrilador cardioversor implantable en pacientes seleccionados, según recomiendan las directrices.

Grupos de tratamiento

[0071] Los pacientes fueron asignados a uno de los dos grupos de tratamiento siguientes en una relación de 1:1, como se describe a continuación:

• Aumento de la dosis condensado: tratamiento ascendente de LCZ696 de 50 mg/día a 200 mg/día durante tres semanas (incluida la fase de preinclusión).

• Aumento de la dosis conservador: aumento del LCZ696 de 50 mg a 200 mg a lo largo de seis semanas (incluida la fase de preinclusión).

Ejemplo

[0072] El diseño y los procedimientos del estudio se pueden encontrar en www.clinicaltrials.gov, número de estudio NCT01922089, que se incorpora por referencia.

RESULTADOS

RESUMEN:

[0073] Entre los pacientes aleatorizados y excluyendo a los que abandonaron el estudio por motivos no relacionados con los AE, el 81% alcanzó la dosis objetivo de 200 mg bid de LCZ696 sin ninguna reducción o interrupción de la dosis durante todo el período de estudio de 12 semanas, y el 85% mantuvo la dosis objetivo de 200 mg bid de LCZ696 durante al menos 2 semanas antes de la finalización del estudio. Los motivos más frecuentes de ajuste/interrupción de la dosis o de interrupción definitiva fueron los AE relacionados con hipotensión, disfunción renal o hiperpotasemia.

[0074] Durante el período aleatorizado, una mayor proporción de pacientes con estrato RAAS bajo alcanzaron la dosis objetivo de 200 mg bid de LCZ696 y no tuvieron ningún ajuste/interrupción de la dosis durante 12 semanas si se les aumentaba la dosis la dosis de forma más gradual. El 85% de los pacientes sin tratamiento previo de ACEI/ARB o que recibieron antes niveles bajos de una terapia de RAAS y que recibieron un aumento de la dosis durante 6 semanas alcanzaron la dosis objetivo de 200 mg de LCZ696 bid y no tuvieron ninguna interrupción/ajuste de la dosis durante las 12 semanas en comparación con un 74 % de los pacientes que recibieron un aumento de la dosis durante 3 semanas. Esta diferencia se debió a un menor número de a E relacionados con hipotensión, disfunción renal o hiperpotasemia. El ochenta y tres por ciento (83%) de los pacientes que recibían niveles elevados de tratamiento previo con RAAS alcanzaron la dosis objetivo de 200 mg bid de LCZ696 sin ningún ajuste/interrupción de la dosis a lo largo de 12 semanas, sin diferencias debidas a la tasa de aumento de dosis (3 frente a 1). 6 semanas). No hubo diferencias importantes entre los regímenes de aumento de dosis en la tasa de éxito del tratamiento entre los pacientes sin tratamiento previo con ACEI/ARB.

CONCLUSIÓN

[0075] Tanto en el período de preinclusión como en el aleatorizado, la proporción de pacientes que alcanzaron la dosis objetivo de LCZ696200 mg bid sin ningún ajuste o interrupción de la dosis durante 12 semanas fue del 76% si se excluyen las interrupciones debidas a motivos no relacionados con los AE y del 70% en función del número total de pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio.

[0076] En el estrato de dosis baja, la tasa de éxito del tratamiento fue mayor cuando el LCZ696 se incrementó más gradualmente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Sacubitrilo y valsartán en una relación molar de 1:1 para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida en un paciente humano, en el que se alcanza una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitril y valsartán en una relación molar de 1:1 se alcanza tras una titulación con una dosis inicial dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 durante 2 a 4 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 durante 2 a 4 semanas, seguida de la dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 a partir de entonces.

2. Sacubitrilo y valsartán en una relación molar de 1:1 para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha dosis objetivo se alcanza tras una titulación con una dosis inicial dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar de 1:1 durante 2 a 3 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 durante aproximadamente 3 semanas, seguida de la dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 a partir de entonces.

3. Sacubitrilo y valsartán en relación molar 1:1 para su uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la dosis inicial de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en relación molar 1:1 dos veces al día es para su uso en un paciente

(i) no tomar un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARB) antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán, o bien

(ii) tomar dosis bajas de un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) o de un antagonista de los receptores de la angiotensina II (ARB) antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán.

4. Sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 para su uso según la reivindicación 3, en la que la dosis baja de un inhibidor de la ACE o ARB es equivalente a < 10 mg de enalaprilo al día.

5. Sacubitrilo y valsartán en relación molar 1:1 para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 precedentes, en el que sacubitrilo y valsartán en relación molar 1:1 se administran en forma de una composición farmacéutica que comprende

(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 anteriores, en el que sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 se suministran en forma del compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696).

7. Sacubitrilo y valsartán en relación molar 1:1 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 anteriores, en el que el paciente tiene que dejar de tomar el bloqueador de los receptores de angiotensina (ARB) o el inhibidor de la ACE al menos 36 horas antes de tomar el medicamento.

8. Sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 7, en la que

a) la dosis de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en relación molar 1:1 corresponde a 24 mg de sacubitrilo y 26 mg de valsartán,

b) la dosis de 100 mg de sacubitrilo y valsartán en relación molar 1:1 corresponde a 49 mg de sacubitrilo y 51 mg de valsartán, y

c) la dosis de 200 mg de sacubitrilo y valsartán en relación molar 1:1 corresponde a 97 mg de sacubitrilo y 103 mg de valsartán.

9. Sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 para su uso según la reivindicación 3, en la que la dosis inicial dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 es para su uso en un paciente que no esté tomando un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o un bloqueador de los receptores de angiotensina II (ARB) antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán.

10. Sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1 para su uso según la reivindicación 3, en la que la dosis inicial de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en una relación molar 1:1, dos veces al día, es para su uso en un paciente que toma dosis bajas de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o de un bloqueador de los receptores de angiotensina II (ARB) antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán.