ES2939163T3 - Composiciones farmacéuticas basadas en superestructuras de antagonista/bloqueante del receptor de angiotensina (ARB) e inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEP) - Google Patents
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Abstract
Las formas sólidas de dosificación oral, especialmente comprimidos, de una composición farmacéutica que comprende un complejo supramolecular se pueden formar a partir de un proceso de compresión directa o un proceso de compactación tal como compactación con rodillos. Tales formas sólidas de dosificación oral presentan un perfil de liberación inmediata que permite una liberación rápida del agente terapéutico. Un complejo supramolecular particularmente útil es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil) propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoilo) trisódico 2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas basadas en superestructuras de antagonista/bloqueante del receptor de angiotensina (ARB) e inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEP)
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una forma farmacéutica oral sólida que comprende el agente terapéutico LCZ696. Dicha composición farmacéutica puede prepararse mediante un proceso de formulación en seco tal como compresión directa o proceso de compactación para formar una farmacéutica oral sólida.
Antecedentes de la invención
La angiotensina II es una hormona que provoca que los vasos sanguíneos se constriñan, lo que puede provocar hipertensión y distensión muscular en el corazón. Esta hormona interactúa con receptores específicos sobre la superficie de células diana. Se han identificado hasta ahora dos subtipos de receptor para angiotensina II, por ejemplo, AT1 y AT2. En los últimos tiempos, se ha hecho un gran esfuerzo por identificar sustancias que se unan al receptor AT1. Los bloqueantes del receptor de angiotensina (ARB, antagonistas de angiotensina II) evitan que la angiotensina II se una a sus receptores en las paredes de los vasos sanguíneos, reduciendo de ese modo la presión sanguínea. A causa de la inhibición del receptor AT1, dichos antagonistas pueden usarse, por lo tanto, como antihipertensivos o para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva, entre otras indicaciones.
La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa; NEP, por sus siglas en inglés) es una metaloproteasa que contiene cinc que escinde diversos sustratos peptídicos en el lado amino de residuos hidrófobos [véase Pharmacol Rev, Vol. 45, pág. 87 (1993)]. Los sustratos para esta enzima incluyen, aunque sin limitación, el péptido natriurético auricular (ANP, por sus siglas en inglés; conocido también como ANF), péptido natriurético cerebral (BNP, por sus siglas en inglés), met- y leu-encefalina, bradicinina, neurocinina A, endotelina-1 y sustancia P. ANP es un agente natriurético y vasorrelajante potente [véase J Hypertens, Vol. 19, pág. 1923 (2001)]. La infusión de ANP en sujetos normales provocó una notable mejora, reproducible, de la natriuresis y diuresis, incluyendo aumentos en la fracción de excreción de sodio, el flujo urinario y la velocidad de filtración glomerular [véase J Clin Pharmacol, Vol. 27, pág. 927 (1987)]. Sin embargo, el ANP tiene una semivida corta en circulación, y se ha demostrado que, en membranas de la corteza renal, NEP es la principal enzima responsable de la degradación de este péptido [véase Peptides, Vol. 9, pág.
173 (1988)]. Por tanto, los inhibidores de NEP (inhibidores de la endopeptidasa neutra, NEPi) deben incrementar los niveles plasmáticos de ANP y, por tanto, cabe esperar que induzcan efectos natriuréticos y diuréticos.
Aunque sustancias, tales los como bloqueantes de los receptores de angiotensina e inhibidores de la endopeptidasa neutra, puedan ser útiles en el control de la hipertensión, la hipertensión esencial es una enfermedad poligénica y no se controla siempre de forma adecuada mediante monoterapia. En 2000, aproximadamente 333 millones de adultos en países desarrollados económicamente y aproximadamente 65 millones de estadounidenses (1 de cada 3 adultos) tenían hipertensión arterial [véase Lancet, Vol. 365, pág. 217 (2005); e Hypertension, Vol. 44, pág. 398 (2004)]. La vasculopatía hipertensiva prolongada e incontrolada da lugar, a la larga, a diversos cambios patológicos en órganos afectados, tales como el corazón y el riñón. La hipertensión mantenida puede dar lugar también a un aumento de la incidencia de apoplejía.
Un compuesto o combinación de doble acción, en particular un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de acción, o profármaco ligado o, en particular, un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de acción, concretamente un antagonista del receptor de angiotensina y un inhibidor de la endopeptidasa neutra se ha divulgado en las solicitudes de patente de Estados Unidos n.° 60/735.093 presentada el 9 de noviembre de 2005; 60/735.541 presentada el 10 de noviembre de 2005; 60/789.332 presentada el 4 de abril de 2006; y 60/822.086 presentada el 11 de agosto de 2006 y en la publicación internacional n.° WO 2007/056546. Dichos complejos supramoleculares pueden usarse para el tratamiento de pacientes con diversas enfermedades cardiovasculares y/o renales.
Un agente terapéutico particularmente útil divulgado en el documento WO 2007/056546 es el complejo supramolecular [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2''-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio también denominado LCZ696.
Hay una necesidad de formular dicho complejo supramolecular en composiciones farmacéuticas, especialmente formas farmacéuticas orales sólidas, de modo que los beneficios terapéuticos de los compuestos pueden suministrarse a un paciente que lo necesite. Un objeto de la presente invención es proporcionar una forma farmacéutica oral sólida ejemplar que pueda ingerirse por un paciente.
Ha habido un uso extendido de comprimidos desde la última parte del siglo XIX, y la mayoría de las formas farmacéuticas orales sólidas se comercializan como comprimidos. Razones principales
de la popularidad de los comprimidos como forma farmacéutica son la simplicidad, bajo coste y la velocidad de producción. Otras razones incluyen la estabilidad del medicamento, la comodidad en el envasado, transporte y distribución. Para el paciente, los comprimidos ofrecen facilidad de administración, facilidad de dosificación precisa, capacidad compacta, capacidad transportable y sabor suave. Por tanto, otro objeto de la presente invención es proporcionar una formulación de comprimido del agente terapéutico.
La formulación de compuestos de acción doble tales como complejos supramoleculares no es trivial, ya que las técnicas de formulación típicas pueden tener un efecto negativo sobre la sustancia farmacéutica, dando lugar a, por ejemplo, amorfia aumentada y/o disociación de los componentes del compuesto de acción doble. En general, se debe evitar la exposición del agente terapéutico durante la formulación a la humedad, el calor excesivo y/o altas fuerzas de cizallamiento. Esto puede plantear varios problemas y dificultades de formulación que tienen que abordarse.
Sumario de la invención
La presente invención presenta formas farmacéuticas orales sólidas para compuestos farmacéuticos que contienen un agente terapéutico, especialmente un complejo supramolecular. En un aspecto de la presente invención, el complejo supramolecular presentado es un compuesto de acción doble. Un compuesto o combinación de acción doble plasma un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de acción, o profármaco ligado o en particular un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de acción, concretamente un antagonista del receptor de angiotensina y un inhibidor de la endopeptidasa neutra. En otro aspecto de la presente invención, el complejo supramolecular presentado es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio. Se descubrió que, con dicha formulación, se encontraba un perfil de liberación muy diferente que con los dos componentes valsartán y éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico en solitario. En particular, la formulación ofrece una exposición y, por tanto, biodisponibilidad mejores que valsartán. Estas ventajas inesperadas ofrecen la posibilidad de preparar composiciones farmacéuticas con dosis nuevas e inferiores del agente terapéutico. Las formulaciones farmacéuticas que contienen un agente terapéutico, especialmente un complejo supramolecular, pueden fabricarse mediante un proceso de formulación en seco, tal como un proceso de compresión directa o compactación con rodillo. Por tanto, otro aspecto de la presente invención es una forma farmacéutica oral sólida fabricada mezclando el agente terapéutico con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y posteriormente comprimiendo directamente la mezcla con un equipo adecuado, tal como una prensa de comprimidos, o compactando la mezcla con un equipo adecuado, tal como un compactador de rodillo.
Breve descripción de los dibujos
El dibujo adjunto, que se incorpora en y constituye parte de la memoria descriptiva, ilustra una realización ejemplar de la presente invención.
La figura 1 muestra un diagrama que representa los perfiles de disolución in vitro de comprimidos directamente comprimidos de 5 mg y 50 mg de un complejo supramolecular [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio.
La figura 2 muestra un diagrama que representa los perfiles de disolución in vitro de comprimidos recubiertos compactados con rodillo de 100, 200 y 400 mg de un complejo supramolecular [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio a pH 6,8.
La figura 3 muestra un diagrama que representa el perfil de disolución in vitro de comprimidos recubiertos compactados con rodillo de 400 mg de un complejo supramolecular [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio a pH 4,5.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un agente terapéutico como se expone en las reivindicaciones. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante un proceso de compresión directa o preferiblemente de compactación con rodillo que produce comprimidos farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en este documento, la expresión "agente terapéutico" se refiere al complejo supramolecular [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio como se muestra en la siguiente representación simplificada:
El agente terapéutico anterior comprende un antagonista del receptor de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEPi) y un catión, es decir, Na. Este agente terapéutico se describe completamente con respecto a su preparación y sus características en el documento WO 2007/056546. Este agente terapéutico es un "compuesto de acción doble" que pretende describir un compuesto que tiene dos modos diferentes de acción simultáneamente, es decir, uno es el bloqueo del receptor de angiotensina resultante del resto molecular ARB del compuesto, y el otro es la inhibición de la endopeptidasa neutra resultante del resto molecular NEPi del compuesto. El agente terapéutico puede estar presente en la composición farmacéutica en un intervalo de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 60 % en peso de la composición.
Como se usa en este documento, la expresión "complejo supramolecular" se entiende que describe una interacción entre dos agentes farmacéuticamente activos, los cationes y cualquier otra entidad presente tal como un disolvente, en particular agua, por medio de enlace no covalente, intermolecular entre ellos. Esta interacción da lugar a una asociación de la especie presente en el complejo supramolecular que distingue este complejo sobre una mezcla física de especies.
Como se usa en este documento, la expresión "composición farmacéutica" significa, por ejemplo, una mezcla que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico en un vehículo farmacéuticamente aceptable a administrar a un mamífero, por ejemplo, un ser humano para tratar enfermedades dependientes de cinasa. Una composición farmacéutica particularmente útil resultante de la presente invención es un comprimido farmacéuticamente aceptable.
Como se usa en este documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para entrar en contacto con tejidos de mamíferos, especialmente seres humanos, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Con respecto a un comprimido farmacéuticamente aceptable, la expresión también abarca un perfil de disolución in vitro aceptable.
La concentración de agente terapéutico en la composición farmacéutica está presente en una cantidad terapéuticamente eficaz que dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del agente terapéutico, así como de otros factores conocidos por los expertos en la materia. Además, cabe señalar que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección que se quiera aliviar. Debe entenderse, además, que para cualquier destinatario particular, las pautas posológicas específicas deben ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones farmacéuticas. El compuesto terapéutico puede administrarse una vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas que se administrarán a intervalos de tiempo variables. Por tanto, una cantidad terapéuticamente eficaz apropiada es conocida por los expertos en la materia.
Por ejemplo, la dosis unitaria del agente terapéutico estará en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000, tal como de 40 a 400 mg (por ejemplo, 100 mg, 200 mg, 400 mg) por día. Como alternativa, pueden administrarse dosis inferiores, por ejemplo, dosis de 0,5 a 100 mg; de 0,5 a 50 mg; o de 0,5 a 20 mg por día. En el presente caso, se descubrió inesperadamente que el componente valsartán, cuando se suministra en forma del compuesto de acción doble tal como el complejo supramolecular tiene una mayor exposición y, por tanto, mayor biodisponibilidad que el valsartán por sí solo. Por lo tanto, es posible reducir la dosis con respecto al componente valsartán. Específicamente, dosis típicas de valsartán de la formulación Diovan® son 80 mg, 160 mg y 320 mg. Dado que el compuesto de acción doble tal como el complejo supramolecular comprende los componentes valsartán y éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico, que tienen ambos peso molecular muy similar, en una relación de 1:1, no se habría contemplado que una dosis de 100 mg, 200 mg y 400 mg del compuesto de acción doble correspondería a una
sola dosis de 80 mg, 160 mg y 320 mg de valsartán de la formulación Diovan®, respectivamente, basándose en la exposición.
Como se usa en este documento, la expresión "liberación inmediata" se refiere a la liberación rápida de la mayor parte del compuesto terapéutico, por ejemplo, más de aproximadamente un 50 %, aproximadamente un 55 %, aproximadamente un 60 %, aproximadamente un 65 %, aproximadamente un 70 %, aproximadamente un 75 %, aproximadamente un 80 % o aproximadamente un 90 % en un periodo de tiempo relativamente corto, por ejemplo, en 1 hora, 40 minutos, 30 minutos o 20 minutos después de la ingestión oral. Son condiciones particularmente útiles para la liberación inmediata la liberación de al menos, o igual a, aproximadamente un 80 % del compuesto terapéutico en los treinta minutos siguientes a la ingestión oral. Las condiciones de liberación inmediata particulares para un compuesto terapéutico específico se reconocerán o serán conocidas por un experto en la materia. El perfil de liberación inmediata puede determinarse a partir de una prueba de disolución in vitro.
El término "disolución", como se usa en este documento, se refiere a un proceso mediante el que una sustancia sólida, en este caso los ingredientes activos, se dispersa en forma molecular en un medio. La tasa de disolución de los ingredientes activos de la combinación farmacéutica de dosis oral fija de la invención, se define mediante la cantidad de sustancia farmacológica que se solubiliza por unidad de tiempo en condiciones estandarizadas de interfase líquido/sólido, temperatura y composición del disolvente. La tasa de disolución se mide por métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia, véase el procedimiento armonizado indicado en las farmacopeas USP <711> y EP 2.9.3 y JP. Para los propósitos de esta invención, la prueba es para medir la disolución de los ingredientes activos individuales, que se realiza siguiendo la farmacopea USP <711> a pH 6,8 usando un elemento agitador de palas a 50 rpm (rotaciones por minuto) o, como alternativa, a pH 4,5 usando un elemento agitador de palas a 75 rpm según se especifique. El medio de disolución es preferiblemente un tampón, generalmente un tampón fosfato, especialmente uno como se describe en el ejemplo "prueba de disolución".
Por consiguiente, la presente invención proporciona formas farmacéuticas orales sólidas que suministran una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente del mismo, preferiblemente en donde la forma farmacéutica oral presenta un perfil de disolución in vitro, cuando se mide por el método de palas de la USP a aproximadamente 50 rpm en 900 ml de tampón fosfato 0,05 M a pH 6,8 y a 37 ± 0,5 °C, de modo que, después de 10 min, se libere de una media de aproximadamente un 10 % a una media de aproximadamente un 100 % (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de 20 min, se libere de una media de aproximadamente un 30 % a una media de aproximadamente un 100 % (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de 30 min, se libere de una media de aproximadamente un 40 % a una media de aproximadamente un 100 % (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Además, la presente invención proporciona formas farmacéuticas orales sólidas que suministran una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente del mismo, preferiblemente en donde la forma farmacéutica oral presenta un perfil de disolución in vitro, cuando se mide por el método de palas de la USP a aproximadamente 75 rpm en 1000 ml de tampón fosfato a pH 4,5 y a 37 ± 0,5 °C, de modo que, después de 10 min, se libere de una media de aproximadamente un 20 % a una media de aproximadamente un 100 % (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de 20 min, se libere de una media de aproximadamente un 30 % a una media de aproximadamente un 100 % (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de 30 min, se libere de una media de aproximadamente un 40 % a una media de aproximadamente un 100 % (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización de la presente invención, el agente terapéutico está presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg por forma farmacéutica unitaria, y la forma farmacéutica oral presenta un perfil de disolución in vitro de modo que, después de 10 min, se libere una media de aproximadamente un 50 % de ácido libre de valsartán, después de 20 min, se libere una media de aproximadamente un 85 % de ácido libre de valsartán, después de 30 min, se libere una media de aproximadamente un 95 % de ácido libre de valsartán. En otra realización, el agente terapéutico está presente en una cantidad de aproximadamente 200 mg por forma farmacéutica unitaria, y la forma farmacéutica oral presenta un perfil de disolución in vitro de modo que, después de 10 min, se libere una media de aproximadamente un 50 % de ácido libre de valsartán, después de 20 min, se libere una media de aproximadamente un 85 % de ácido libre de valsartán, después de 30 min, se libere una media de aproximadamente un 95 % de ácido libre de valsartán. En otra realización más, el agente terapéutico está presente en una cantidad de aproximadamente 400 mg por forma farmacéutica unitaria, y la forma farmacéutica oral presenta un perfil de disolución in vitro de modo que, después de 10 min, se libere una media de aproximadamente un 40 % de ácido libre de valsartán, después de 20 min, se libere una media de aproximadamente un 70 % de ácido libre de valsartán, después de 30 min, se libere una media de aproximadamente un 90 % de ácido libre de valsartán.
La dosis exacta del agente terapéutico y la formulación particular a administrar dependen de varios factores, por ejemplo, la afección a tratar, la duración deseada del tratamiento y la tasa de liberación del agente activo. Por ejemplo, la cantidad necesaria de agente activo y su tasa de liberación se pueden determinar basándose en técnicas conocidas in vitro o in
vivo, que determinan cuánto tiempo permanece una concentración particular del agente activo en el plasma sanguíneo a un nivel aceptable para un efecto terapéutico.
Sorprendentemente, se descubrió que el perfil PK/PD obtenido con la forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la presente invención con respecto al ácido libre de valsartán es muy distinto de la formulación individual que contiene solamente valsartán, en particular, la formulación Diovan® . Este perfil farmacocinético y farmacodinámico muy distinto y único de ácido libre de valsartán después de la administración del agente terapéutico mostró una biodisponibilidad oral sustancialmente potenciada (de -1,4 a 1,6 veces, en particular 1,6 veces) y una tendencia hacia una aparición más rápida (tmáx 1,8 ± 0,3 h) que la de después de la administración de valsartán en forma de la formulación Diovan® (aprox. tmáx 2,6 h). Conjuntamente, este perfil farmacocinético y farmacodinámico de la presente forma farmacéutica del agente terapéutico respalda el desarrollo adicional para el tratamiento mejorado de enfermedades cardiovasculares.
Por consiguiente, la presente invención proporciona formas farmacéuticas orales sólidas que suministran una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio de vehículo, en donde la forma farmacéutica oral proporciona una tasa rápida de absorción de ácido libre de valsartán con un tmáx de 1 a 2,2 h después de administración de una sola dosis de dicha forma farmacéutica. Más específicamente, puede observarse un tmáx de 1,4 a 2,0 h. Esto está en marcado contraste con la tasa de absorción de valsartán después de administración de Diovan® , donde se observa un tmáx de 2,5 a 4,0 h, más específicamente, de 2,8 a 3,0 h. Por ejemplo, la presente invención proporciona una forma farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 200 mg de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2''-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio, o una cantidad respectiva de ácido libre de valsartán, y un medio de vehículo, proporcionando dicha forma farmacéutica un tmáx de ácido libre de valsartán de 1,5 a 1,9 h después de la administración de una sola dosis de dicha forma farmacéutica.
Además, la presente invención proporciona una forma farmacéutica oral sólida que suministra una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio de vehículo, en donde la forma farmacéutica oral proporciona una exposición media en plasma normalizada a la dosis (ABC0-24) de 230 a 400 ng^h/ml/mg-equivalente después de la administración de una sola dosis de dicha forma farmacéutica. Más específicamente, puede observarse una media geométrica de exposición normalizada a la dosis ABC0-24 de 270 a 320 ng^h/ml/mg-equivalente. La exposición correspondiente observada con la administración de valsartán en forma de Diovan® es mucho menor. Por consiguiente, la presente invención proporciona una forma farmacéutica oral sólida que suministra una cantidad terapéuticamente eficaz de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un medio de vehículo, con una biodisponibilidad relativa media de un 140 a un 185 %, tal como de un 150 a un 165 %, en comparación con valsartán después de administración de Diovan® . Por ejemplo, la presente invención proporciona una forma farmacéutica oral sólida que comprende aproximadamente 200 mg de [3-((1 S,3R)-1 -bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2''-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio, o una cantidad respectiva de ácido libre de valsartán, y un medio de vehículo, proporcionando dicha forma farmacéutica una exposición media en plasma (ABC0-24) de 16000 a 18000, tal como 16970 ng^h/ml después de administración de una sola dosis de dicha forma farmacéutica.
Por tanto, con la forma farmacéutica oral sólida de la presente invención, se puede conseguir no solamente una tasa más rápida de absorción, sino también un mayor grado de absorción que con Diovan® . Se espera que estas propiedades farmacocinéticas den lugar a ventajas terapéuticas sobre la administración de valsartán por sí solo.
La forma farmacéutica oral sólida mencionada anteriormente comprende [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio en que ambos restos de valsartán o una sal del mismo, y de éster etílico del ácido (2R,4s)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionilamino)-2-metil-pentanoico o una sal del mismo, están presentes en una molécula de acción doble o complejo supramolecular.
Como se usa en este documento, el término "excipiente" se refiere a un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable que se usa en la fabricación de formas farmacéuticas orales sólidas. Los ejemplos de categorías de excipientes incluyen, aunque sin limitación, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, fluidificantes, estabilizantes, rellenos y diluyentes. Los excipientes pueden potenciar las características de procesamiento de la formulación farmacéutica, es decir, hacer que la formulación sea más adecuada para compresión directa aumentando la capacidad de flujo y/o cohesividad.
Como se usa en este documento, la expresión "compresión directa" se refiere al proceso general de comprimir directamente los ingredientes en la formulación farmacéutica (es decir, agente terapéutico y excipientes) sin cambiar las propiedades físicas y químicas del agente terapéutico. El agente terapéutico, junto con los excipientes farmacéuticamente aceptables, en forma de polvos, se mezclan en un aparato de bajo cizallamiento, por ejemplo, una mezcladora de doble carcasa. La composición mezclada entonces se rellena en un troquel y se comprime directamente mediante un impacto. Una prensa de comprimidos, por ejemplo, puede conseguir esta etapa de compresión. Los excipientes útiles en un proceso de compresión directa incluyen, aunque sin limitación, rellenos, aglutinantes, lubricantes y fluidificantes. La compresión directa es particularmente adecuada para una forma farmacéutica oral sólida que tiene una concentración de 0,5 mg a 200 mg del agente terapéutico.
Como se usa en este documento, el término "compactación" se refiere al proceso general de granulación en seco para formar un comprimido (por ejemplo, por bateo o comparación con rodillo). Los agentes terapéuticos y excipientes farmacéuticamente aceptables se preparan en discos (como en bateo) o cintas (como en comparación con rodillo). El proceso de compactación con rodillo densifica el polvo eliminando
cualquier cantidad de aire. El material densificado entonces se reduce hasta un tamaño de gránulo uniforme y posteriormente se comprime. Los excipientes útiles en un proceso de compactación con rodillo incluyen, aunque sin limitación, rellenos, aglutinantes, lubricantes, disgregantes y fluidificantes. La compactación con rodillo es particularmente adecuada para una forma farmacéutica oral sólida que tiene una concentración de 50 a 800 mg del agente terapéutico.
Se ha descubierto que la compactación con rodillo ofrece ventajas particulares para dosis mayores para proporcionar el agente terapéutico en un tamaño de comprimido adecuado sin comprometer la calidad de la sustancia farmacéutica. Especialmente, la amorfia excesiva, así como la separación de los componentes del compuesto de acción doble puede minimizarse o evitarse.
Una forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la invención comprende aditivos convencionales en la forma farmacéutica en cuestión. Pueden usarse auxiliares de formación de comprimidos, habitualmente usados en la formulación de comprimidos y se hace referencia a la amplia bibliografía sobre la materia, véase, en particular, "Lexicon der Hilfstoffe" de Fiedler, 4.a edición, ECV Aulendorf 1996. Estos incluyen, aunque sin limitación, disgregantes, aglutinantes, lubricantes, fluidificantes, agentes estabilizantes, rellenos o diluyentes, tensioactivos y similares.
Ejemplos de disgregantes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinilpirrolidona o crospovidona reticulada, por ejemplo, POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulosa de sodio o croscarmelosa de sodio reticulada, por ejemplo, AC-DI-SOl de FMC; y carboximetilcelulosa de calcio reticulada; polisacáridos de soja; y goma guar, muy preferiblemente polivinilpirrolidona o crospovidona reticulada. El disgregante puede estar presente en una concentración de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 65 %; por ejemplo, de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 40 %; (por ejemplo, de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 10 %) en peso de la composición (antes del recubrimiento opcional).
Ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, almidones; celulosas y derivados de las mismas, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropilcelulosa, en particular hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa que tiene un contenido de hidroxipropilo de un 5 a un 16 % en peso y un Mw de 80000 a 1150000, más particularmente de 140000 a 850000, tal como LH21, hidroxiletilcelulosa e hidroxilpropilmetilcelulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; y gelatina, muy preferiblemente celulosas tales como hidroxipropilcelulosa, en particular hidroxipropilcelulosa de baja sustitución. El aglutinante puede estar presente en una concentración de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 60 %; por ejemplo, de un 5 % a aproximadamente un 40 % en peso de la composición, en particular de un 10 % a aproximadamente un 40 % en peso de la composición (antes del recubrimiento opcional), su se emplean métodos de compresión directa, o de un 5 % a aproximadamente un 30 % en peso de la composición (antes del recubrimiento opcional) si se emplea compactación con rodillo. Aunque algunos de los excipientes también podrían considerarse disgregantes, para los propósitos de la presente invención se consideran únicamente aglutinantes.
Ejemplos de rellenos farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, azúcar de pastelería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, en particular celulosa MK GR, celulosa en polvo, sorbitol y sacarosa, en particular celulosa microcristalina. El relleno puede estar presente en una concentración de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 60 %; por ejemplo, de aproximadamente un 20 % a aproximadamente un 40 % en peso de la composición (antes del recubrimiento opcional).
Ejemplos de lubricantes farmacéuticamente aceptables y fluidificantes farmacéuticamente aceptables incluyen, aunque sin limitación, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo, behenato de glicerilo, ácido esteárico, aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerilo y estearil fumarato de sodio. El fluidificante puede estar presente en una concentración de un 0 % a un 10 %, tal como hasta un 2 %, por ejemplo, aproximadamente un 0,1 % (antes del recubrimiento opcional). El lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 0 % a un 5 %; por ejemplo, de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 5 % (antes del recubrimiento opcional).
Preferiblemente, es una característica de las presentes formas farmacéuticas orales sólidas que contienen solamente una cantidad relativamente pequeña de aditivos dado el alto contenido de agente activo. Esto posibilita la producción de formas farmacéutica unitarias físicamente pequeñas. La cantidad total de aditivos en una dosificación unitaria dada puede ser de aproximadamente un 65 % o menos en peso, basado en el peso total de la forma farmacéutica oral sólida (antes del
recubrimiento opcional), más particularmente aproximadamente un 55 % o menos. Preferiblemente, el contenido de aditivo está en el intervalo de aproximadamente un 35 a un 55 % en peso, más particularmente de un 40 a un 45 % en peso.
Las cantidades absolutas de cada aditivo y las cantidades relativas a otros aditivos dependen asimismo de las propiedades deseadas de la forma farmacéutica oral sólida y también pueden elegirlas los expertos en la materia mediante experimentación rutinaria sin carga excesiva. Por ejemplo, la forma farmacéutica oral sólida puede elegirse para mostrar liberación acelerada y/o retardada del agente activo con o sin control cuantitativo de la liberación de agente activo.
Por tanto, cuando se desea liberación acelerada, por ejemplo, aproximadamente un 90 % de liberación en un periodo de diez minutos, más particularmente de cinco minutos, un disgregante tal como polivinilpirrolidona reticulada, por ejemplo, los productos conocidos con las marcas registradas Polyplasdone®XL o Kollidon®CL, en particular que tienen un peso molecular en exceso de 1000000, más particularmente que tienen una distribución de tamaños de partícula de menos de 400 micrómetros o menos de 74 micrómetros, o aditivos reactivos (mezclas efervescentes) que logran la rápida disgregación del comprimido en presencia de agua, por ejemplo, los llamados comprimidos efervescentes que contienen un ácido en forma sólida, típicamente ácido cítrico, que actúa en agua sobre una base que contiene dióxido de carbono químicamente combinado, por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de sodio, y libera dióxido de carbono.
Mientras que, si se desea liberación retardada, se puede emplear tecnología de recubrimiento de gránulos, sistemas de matriz de cera, comprimidos de matriz de polímero o recubrimientos de polímero convencionales en la técnica.
El control cuantitativo de la liberación del agente activo puede conseguirse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica. Dichas formas farmacéuticas son conocidas como sistemas osmóticos orales (OROS), comprimidos recubiertos, comprimidos de matriz, comprimidos recubiertos en prensa, comprimidos de múltiples capas y similares.
En una forma farmacéutica oral sólida en donde el agente activo consiste completamente en el compuesto de acción doble [3-(( 1 S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1 -butilcarbamoil) propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio, aditivos preferidos son celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, crospovidona, estearato de Mg, Ca o Al, sílice coloidal anhidra y talco. Las cantidades de aditivo empleadas dependerán de la cantidad de agente activo que tenga que usarse. El estearato, por ejemplo, estearato de Mg, se emplea preferiblemente en cantidades de un 1,0 a un 6,0 % en peso, por ejemplo, de un 1,5 % a un 4,0 % en peso (antes del recubrimiento opcional). Mientras que la sílice se emplea preferiblemente en una cantidad de un 0,1 a un 2 % en peso. La celulosa microcristalina preferiblemente está presente en una cantidad de un 10 a un 30 %, por ejemplo, un 20-21 %. La crospovidona preferiblemente está presente en una cantidad de un 1 a un 20 %, más preferiblemente de un 5 a un 15 %, por ejemplo, un 8-10 %.
Las formas farmacéuticas orales sólidas de acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de píldoras, en cuyo caso la forma farmacéutica oral sólida se proporcionar con un recubrimiento, típicamente un azúcar, goma-laca u otro recubrimiento de película completamente convencional en la técnica. Se dirige la atención a los numerosos métodos conocidos de recubrimiento empleados empleados en la técnica, por ejemplo, recubrimiento por pulverización en un lecho fluido, por ejemplo, por los métodos conocidos que usan aparatos disponibles de Aeromatic, Glatt, Wurster o Hüttlin, en una bandeja perforada mediante el método de Accela Cota, o al método de recubrimiento de pala sumergida. Los aditivos habitualmente usados en confitería se emplean en dichos métodos.
La invención proporciona en otro de sus aspectos un proceso para elaborar una forma farmacéutica sólida oral como se describe anteriormente en este documento. Dicha forma farmacéutica oral sólida puede producirse elaborando la composición final definida anteriormente en este documento en cantidades apropiadas, para formar formas farmacéuticas unitarias.
En una realización, se proporciona un proceso de fabricación de las formas farmacéuticas orales sólidas como se describe anteriormente en este documento, que comprende las etapas de
(a) mezclar un compuesto de acción doble con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla;
(b) comprimir directamente dicha mezcla en una forma farmacéutica oral sólida.
Una realización preferida adicional de la presente invención es un proceso para la fabricación de una forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la presente invención para dosis mayores del compuesto de acción doble. Dicha forma farmacéutica oral sólida puede prepararse mediante el siguiente método, que comprende las etapas de mezclar un compuesto de acción doble con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable para formar una mezcla; compactar, tal como compactar con rodillo, dicha mezcla; opcionalmente mezclar con otros excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente comprimir la mezcla final en una forma farmacéutica oral sólida.
Más particularmente, dicho método comprende las etapas de
(a) tamizar el compuesto de acción doble y excipientes farmacéuticamente aceptables para formar un material tamizado;
(b) mezclar el material tamizado para formar un material mezclado;
(c) compactar, tal como compactar con rodillo, el material mezclado para formar un material compactado;
(d) moler el material compactado para formar un material molido denominado granulado;
(e) opcionalmente mezclar el material molido con una fase externa, es decir, con excipientes farmacéuticamente aceptables para formar una mezcla final;
(f) comprimir la mezcla final para formar un comprimido y
(g) opcionalmente aplicar un recubrimiento de película para obtener los comprimidos recubiertos de película.
El proceso se realiza en ausencia de agua, es decir, es un método de compresión en seco. La humedad relativa es preferiblemente <55 %. La temperatura es preferiblemente temperatura ambiente (20 - 25 °C), pero puede aumentarse hasta 65 °C, tal como hasta 40 °C. Estas condiciones son proferidas para evitar la descomposición en los componentes individuales o la amorfia del agente terapéutico.
La compactación para formar un comprimido requiere la compactación de los componentes molidos en seco. La compactación puede realizarse usando una técnica de bateo o preferiblemente, compactación con rodillo. El aparato de compactación con rodillo es convencional y esencialmente utiliza dos rodillos que se mueven uno hacia el otro. Un cilindro hidráulico impulsa uno de los rodillos contra el otro para ejercer una fuerza de compactación contra las partículas molidas alimentadas al compactador de rodillo mediante un sistema de transporte de tornillo. Se usa preferiblemente una fuerza de compactación de 20 a 60 kN, más preferiblemente de 20 a 40 kN. Dentro de este intervalo de fuerzas de compactación, se ha descubierto sorprendentemente que el agente terapéutico puede formularse apropiadamente sin descomposición en los componentes individuales o amorfia del agente terapéutico. La fuerza de compactación óptima particular depende del contenido de agente activo en cualquier formulación dada y, por lo tanto, también depende de la cantidad y naturaleza de los aditivos presentes.
Fue sorprendente que, a pesar de las fuerzas no covalentes relativamente débiles que mantienen juntos los componentes del agente terapéutico, las técnicas de formulación anteriores dejan el agente terapéutico intacto y permiten métodos de preparación seguros de formas farmacéuticas orales sólidas adecuadas.
Las cantidades de ingredientes, representadas como porcentajes en peso de la composición farmacéutica, usadas en cada ejemplo, se indican en las respectivas tablas situadas después de las respectivas descripciones.
Ejemplos 1 y 2
El agente terapéutico en este ejemplo es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio. La tabla 1 muestra la formulación r l m l 1 2 i n n m m n r i r iv m n .
El agente terapéutico en primer lugar se tamiza a través de un tamiz de malla 40. Al agente terapéutico se le añade celulosa microcristalina y crospovidona, la mezcla se tamiza a través de un tamiz de malla 20. La mezcla entonces se mezcla durante aproximadamente cien rotaciones en una mezcladora de recipiente. La hidroxipropilcelulosa de baja
sustitución y dióxido de silicio coloidal entonces se añaden a la mezcladora de recipiente que entonces se hace rotar durante otras cien rotaciones. Entonces se añade talco a la mezcla y se mezcla en el recipiente. La adición final es estearato de magnesio. La mezcla en polvo entonces se comprime en un comprimido que pesa aproximadamente 115 mg para el ejemplo 1
y aproximadamente 575 mg para el ejemplo 2. Los perfiles de disolución de estos ejemplos a pH 6,8 se muestran en la figura 1.
Ejemplos 3 a 6
El agente terapéutico en este ejemplo es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio. Las tablas 2 y 3 muestran la formulación para los ejemplos 3 a 6 que tienen 40 mg, 100 mg, 200 mg y 400 mg de agente terapéutico respectivamente.
El estearato de magnesio, el talco, el dióxido de silicio coloidal y la celulosa microcristalina en primer lugar se tamizan a través de un tamiz de malla 30. La mezcla anterior, el agente terapéutico, la crospovidona y la hidroxipropilcelulosa de baja sustitución entonces se mezclan durante aproximadamente 120 rotaciones en una mezcladora de recipiente. Después de ello, la mezcla obtenida se tamiza a través de un tamiz de malla 30. La mezcla tamizada entonces se mezcla durante aproximadamente 120 rotaciones en una mezcladora de recipiente. La mezcla se compacta usando un compactador de rodillo BEPEX 50 con una fuerza de compactación de 30 kN. Después de la compactación, la mezcla se muele usando un oscilador Frewitt y se tamiza a través de un tamiz de malla 18 para obtener la fase interna final o granulado. El granulado se mezcla con crospovidona y talco (excipientes externos), se tamiza a través de un tamiz de malla 30, durante aproximadamente 50 rotaciones en una mezcladora de recipiente. Después de ello, la mezcla obtenida se mezcla con estearato de magnesio (excipiente externo), se tamiza a través de un tamiz de malla 30, durante aproximadamente 50 rotaciones en una mezcladora de recipiente. La mezcla final obtenida entonces se comprime en un comprimido usando un aparato Fette 3090. El recubrimiento se aplicó usando polímero de recubrimiento Opadry para obtener comprimidos recubiertos. Los perfiles de disolución de los ejemplos 3 a 5 a pH 6,8 se muestran en la figura 2 y el perfil de disolución del ejemplo 6 a pH 4,5 se muestra en la figura 3.
Ejemplo: PRUEBA DE DISOLUCIÓN
Se analiza la disolución de los comprimidos de los ejemplos en 900 ml de tampón fosfato a pH 6,8 con palas a 50 rpm.
El conjunto consiste en lo siguiente: un recipiente cubierto hecho de vidrio u otro material inerte y transparente; un motor y una pala formada por un aspa y un eje de la pala, como elemento de agitación. El recipiente está parcialmente sumergido en un baño de agua adecuado, de cualquier tamaño conveniente, o colocado en una camisa de calentamiento. El baño de agua o la camisa de calentamiento permiten mantener la temperatura dentro de los recipientes a 37 ± 0,5 °C durante la prueba, y mantener el fluido del baño en movimiento constante y suave. Ninguna parte del conjunto, incluyendo el entorno en el que está ubicado el conjunto, contribuye a un movimiento, una agitación o una vibración importantes, más allá de los debidos al elemento de agitación que gira suavemente. El aparato que permite la observación de la muestra y del elemento de agitación durante la prueba, tiene las dimensiones y capacidades siguientes: la altura es de 160 mm a 210 mm y su diámetro interno es de 98 mm a 106 mm. Sus lados tienen rebordes en la parte superior. Se puede usar una cubierta ajustada para retardar la evaporación. El eje de la pala está colocado de modo que su vertical no esté en ningún punto a más de 2 mm del eje vertical del recipiente y rote suavemente sin un bamboleo significativo. La línea central vertical del aspa pasa a través del eje del eje de la pala, de modo que la parte inferior del aspa queda al ras con la parte inferior del eje de la pala. El diseño de la pala es el que se muestra en la USP <711 >, figura 2. La distancia de 25 ± 2 mm entre el aspa y el fondo interior del recipiente se mantiene durante la prueba. El aspa y el eje de la pala, rígidos, metálicos o adecuadamente inertes, componen una sola entidad. Se puede usar un diseño desmontable de dos partes adecuado siempre que el conjunto permanezca firmemente encastrado durante la prueba. El aspa y el eje de la pala se pueden recubrir con un recubrimiento inerte adecuado. Se permite que la unidad de dosificación se hunda en el fondo del recipiente antes de que comience a girar el aspa. Se puede unir una pieza pequeña suelta de material no reactivo, de no más de unas pocas vueltas de alambre helicoidal, a las unidades de dosificación que de otra manera flotarían. Se pueden usar otros dispositivos de hundimiento validados.
Se coloca 1 l de una solución acuosa tamponada, ajustada a pH 6,8 ± 0,05 (solución de tampón fosfato 0,05 M obtenida disolviendo 6,805 g de dihidrogenofosfato de potasio y 0,896 g de hidróxido de sodio y diluyendo hasta 1000 ml con agua, y ajustando el pH a 6,80 ± 0,05 usando hidróxido de sodio 0,2 M o ácido fosfórico 1 M; denominada de aquí en adelante "medio de disolución") en el recipiente del aparato, se monta el aparato, se equilibra el medio de disolución a 37 ± 0,5 °C, y se retira el termómetro. Se coloca 1 forma farmacéutica (por ejemplo, un comprimido o una cápsula) en el aparato, teniendo cuidado de excluir las burbujas de aire de la superficie de la unidad de la forma farmacéutica, e inmediatamente el aparato se hace funcionar a una tasa de 50 2 rpm. Dentro del intervalo de tiempo especificado (por ejemplo, 10, 20, 30, 45, 60, 90 y 120 min), o en cada uno de los momentos establecidos, se extrae una muestra (>1 ml) de una zona a mitad de camino entre la superficie del medio de disolución y la parte superior de la pala giratoria, no menos de 1 cm desde la pared del recipiente. [NOTA- las alícuotas extraídas para análisis se remplazan con volúmenes iguales de medios de disolución frescos a 37 °C o, cuando pueda demostrarse que el remplazo del medio no es necesario, el cambio de volumen se corrige en el cálculo. El recipiente se mantiene cubierto mientras dura la prueba, y se verifica la temperatura de la mezcla en prueba en momentos adecuados.] . La muestra se filtra a través de un filtro adecuado, por ejemplo, un filtro de PVDF de 0,45 |jm (Millipore) y los primeros mililitros (de 2 a 3 ml) del filtrado se descartan. El análisis se realiza por HPLC o detección Uv. La prueba se repite al menos 6 veces, con unidades adicionales de la forma farmacéutica.
Sus perfiles de disolución se muestran en la figura 1 y en la figura 2. Más de un 90 % del agente terapéutico se libera de los comprimidos tanto del ejemplo 1 como del ejemplo 2 en menos de diez minutos y más de un 70 % del agente terapéutico se libera de los comprimidos tanto del ejemplo 3 a 5 en menos de 20 minutos.
Los comprimidos de los ejemplos también pueden someterse a prueba usando el método anterior a pH 4,5 realizando el método como se describe anteriormente y aplicando las siguientes modificaciones:
La preparación de solución de tampón fosfato a pH 4,5 se consigue disolviendo 13,61 g de dihidrogenofosfato de potasio en 750 ml de agua, ajustando el pH si es necesario con hidróxido de sodio 0,1 M o con ácido clorhídrico 0,1 M y diluyendo hasta 1000,0 ml con agua.
Condición de prueba de disolución a pH 4,5:
El perfil de disolución para el ejemplo 6 a pH 4,5 se muestra en la figura 3. Más de un 80 % del agente terapéutico se libera de los comprimidos del ejemplo 6 en menos de 20 minutos.
Ejemplos: Medición de parámetros farmacocinéticos
1) Dosis de 5 a 80 mg:
El estudio emplea un diseño controlado con placebo, de una sola dosis creciente (5, 20, 80 mg de LCZ696 y 40 mg Diovan® (formulación comercializada de valsartán)), de grupos paralelos, de dos periodos con selección de la dosis basada en las directrices IND exploratorias de la FDA. Las dosificaciones de LCZ696 se obtienen usando los comprimidos de 5 mg y 50 mg fabricados anteriormente y empleando para la dosis de 20 mg y 80 mg múltiples comprimidos de concentraciones de 5 mg y/o 50 mg.
Para posibilitar la comparación de la exposición a valsartán entre LCZ696 y Diovan® a diferentes niveles de dosis, los valores de exposición de valsartán (ABC) y Cmáx se normalizan a la cantidad real de valsartán libre de sal anhidra administrado (normalizada por mg-equivalente). Los valores de ABC0-24 se calculan como ng*h/ml/mg-equivalente de valsartán, y se comparan las medias geométricas. La biodisponibilidad relativa media de valsartán con la administración de LCZ696 es sustancialmente mayor que con Diovan® , variando la relación de medias geométricas para las tres cohortes de LCZ696 de un 107 % a un 249 %. Las exposiciones de valsartán después de la administración de LCZ696 son de dosis lineal y, como no hay desviaciones estadísticamente significativas en la exposición de valsartán normalizada a la dosis entre las 3 cohortes, los datos de las 3 cohortes se combinan (n = 24) para obtener una estimación combinada de la biodisponibilidad relativa de valsartán para LCZ696 en comparación con 40 mg de Diovan® . Los valores de exposición (ABC) y Cmáx normalizados a mg-equivalente de valsartán libre de sal anhidra se resumen en la tabla 4.
La tasa y grado de absorción de valsartán con LCZ696 es mayor que con Diovan® . La Cmáx normalizada a la dosis de equivalente de valsartán es mayor después de la administración de LCZ696 que después de la administración de Diovan® (la relación de medias geométricas para ABC es un 161 %, IC 90 %: 140-185 %). Además, se observa una tendencia hacia un tmáx más corto (media 1,3-1,8 h) para valsartán después de la administración de LCZ696 que la de (media 2,4 3,0 h) después de la administración de Diovan® .
Tabla 4 Resumen de parámetros farmacocinéticos normalizados a la dosis sobre valsartán para cada cohorte y para datos combinados
M i m ri
*En función de las exposiciones a valsartán normalizadas a la dosis, no hubo diferencia estadísticamente significativa entre las cohortes, por lo tanto, los datos de las tres cohortes se combinaron
2) Dosis de 50 a 1200 mg:
Este estudio usa un diseño entrelazado de una sola dosis y múltiples dosis crecientes (aleatorizado, de doble enmascaramiento, controlado con placebo, retardado en el tiempo, de grupos paralelos) para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de LCZ696 en voluntarios sanos. Las dosis para este estudio son como sigue: 200, 600, 900 y 1200 mg para las cohortes de una sola dosis; 50, 200, 600 y 900 mg para las cohortes de múltiples dosis, que duran 14 días.
Las estimaciones medias de tmáx y ti/2 para todos los analitos son coherentes con hallazgos previos obtenidos del estudio de una sola dosis anterior de dosis inferiores (es decir, el estudio anterior).
Fue evidente una acumulación mínima para todos los analitos después de la administración de 50-900 mg de LCZ696 una vez al día durante 14 días.
Tabla 5 Resumen de los parámetros farmacocinéticos de LCZ696 para valsartán después de administración de una sola dosis.
Tabla 6 Resumen de los parámetros farmacocinéticos de LCZ696 para valsartán después de administración diaria durante 14 días.
Claims (30)
1. Una forma farmacéutica oral sólida en forma de un comprimido que comprende:
(a) el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio en una concentración de aproximadamente un 4 % a aproximadamente un 60 % en peso de la forma farmacéutica oral sólida; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. La forma farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1, en donde la dosis del compuesto es de 100 mg, 200 mg o 400 mg.
3. La forma farmacéutica oral sólida de la reivindicación 1 o 2, en donde la forma farmacéutica oral es una formulación de liberación inmediata.
4. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la forma farmacéutica oral presenta un perfil de disolución in vitro, de modo que, cuando se mide por el método de palas de la USP a aproximadamente 50 rpm en 900 ml de tampón fosfato 0,05 M a pH 6,8 y a 37 ± 0,5 °C, después de 10 min, se libera de una media de aproximadamente un 10 % a una media de aproximadamente un 100 % (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, después de 20 min, se libera de una media de aproximadamente un 30 % a una media de aproximadamente un 100 % (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y después de 30 min, se libera de una media de aproximadamente un 40 % a una media de aproximadamente un 100 % (en peso) de ácido libre de valsartán, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la forma farmacéutica oral proporciona una tasa de absorción de ácido libre de valsartán con un tmáx de 1 a 2,2 h después de administración de una sola dosis de dicha forma farmacéutica.
6. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la forma farmacéutica oral comprende aproximadamente 200 mg del compuesto y proporciona una tasa de absorción de ácido libre de valsartán con un tmáx de 1,5 a 1,9 h después de administración de una sola dosis de dicha forma farmacéutica.
7. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 4, en donde
cuando se mide por el método de palas de la USP a aproximadamente 50 rpm en 900 ml de tampón fosfato 0,05 M a pH 6,8 y a 37 ± 0,5 °C, o cuando se mide por el método de palas de la USP a aproximadamente 75 rpm en 1000 ml de tampón fosfato a pH 4,5 y a 37 ± 0,5 °C,
(a) cuando el compuesto está presente en una cantidad de 100 mg por forma farmacéutica unitaria, la forma farmacéutica oral presenta un perfil de disolución in vitro de modo que, después de 10 min, se libera una media de un 50 % de ácido libre de valsartán, después de 20 min, se libera una media de un 85 % de ácido libre de valsartán, después de 30 min, se libera una media de un 95 % de ácido libre de valsartán, o
(b) cuando el compuesto está presente en una cantidad de 200 mg por forma farmacéutica unitaria, la forma farmacéutica oral presenta un perfil de disolución in vitro de modo que, después de 10 min, se libera una media de un 50 % de ácido libre de valsartán, después de 20 min, se libera una media de un 85 % de ácido libre de valsartán, después de 30 min, se libera una media de un 95 % de ácido libre de valsartán, o
(c) cuando el compuesto está presente en una cantidad de 400 mg por forma farmacéutica unitaria, la forma farmacéutica oral presenta un perfil de disolución in vitro de modo que, después de 10 min, se libera una media de un 40 % de ácido libre de valsartán, después de 20 min, se libera una media de un 70 % de ácido libre de valsartán, después de 30 min, se libera una media de un 90 % de ácido libre de valsartán.
8. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es un disgregante seleccionado del grupo que consiste en almidones, arcillas, celulosas, alginatos, gomas, polímeros reticulados, carboximetilcelulosa de sodio o croscarmelosa de sodio reticulada, carboximetilcelulosa de calcio reticulada, polisacáridos de soja, y goma guar, preferiblemente en donde el disgregante es polivinilpirrolidona o crospovidona reticulada.
9. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el disgregante está presente en una concentración de un 0 % a un 65 % en peso de la composición antes del recubrimiento opcional, preferiblemente de un 1 % a un 40 % en peso de la composición antes del recubrimiento opcional.
10. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el disgregante está presente en una concentración de un 0,05 % a un 10 % en peso de la composición antes del recubrimiento opcional.
11. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o reivindicaciones 8 a 10, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es un aglutinante seleccionado del grupo que consiste en
almidones, celulosas, sacarosa, dextrosa, jarabe de maíz, polisacáridos y gelatina; en particular en donde el aglutinante es hidroxipropilcelulosa.
12. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el aglutinante es hidroxipropilcelulosa.
13. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el aglutinante es hidroxipropilcelulosa que tiene un contenido de hidroxipropilo de un 5 a un 16 % en peso y un MW de 80000 a 1150000, más particularmente de 140000 a 850000.
14. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el aglutinante está presente en una concentración de un 1 % a un 60 % en peso de la composición antes del recubrimiento opcional, preferiblemente de un 5 % a un 30 % en peso de la composición antes del recubrimiento opcional si el comprimido es un comprimido compactado con rodillo.
15. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o reivindicaciones 8 a 14, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es un relleno, en donde el relleno se selecciona del grupo que consiste en azúcar de pastelería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol y sacarosa; preferiblemente en donde el relleno es celulosa microcristalina.
16. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el relleno está presente en una concentración de un 4 % a un 60 % en peso de la composición antes del recubrimiento opcional.
17. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o reivindicaciones 8 a 16, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es un lubricante o fluidificante seleccionado del grupo que consiste en sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, fosfato de calcio tribásico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo, behenato de glicerilo, ácido esteárico, aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerol y estearil fumarato de sodio; preferiblemente en donde el lubricante es estearato de magnesio.
18. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el fluidificante está presente en una concentración de un 0 % a un 10 % en peso de la composición antes del recubrimiento opcional, preferiblemente hasta un 2 % en peso de la composición antes del recubrimiento opcional.
19. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el lubricante está presente en una concentración de un 0 % a un 5 % en peso de la composición antes del recubrimiento opcional, preferiblemente de un 0,5 % a un 5 % en peso de la composición antes del recubrimiento opcional.
20. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 8, 10-13, 15, 17-19, en donde, en dicha forma farmacéutica oral sólida, la cantidad total de todos los excipientes farmacéuticamente aceptables juntos está en el intervalo de un 35 % a un 55 % en peso, más particularmente de un 40 % a un 45 % en peso, de la composición antes de cualquier recubrimiento opcional.
21. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o reivindicación 20, en donde el agente activo en la forma farmacéutica oral sólida consiste completamente en el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-il metil-3-etoxicarbonil-1- butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato]hemipentahidrato de trisodio, y los excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden (i) celulosa microcristalina, (ii) hidroxipropilcelulosa, (iii) crospovidona, (iv) estearato de Mg, Ca o Al, (v) sílice coloidal anhidra y (vi) talco.
22. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el estearato de Mg está presente en una cantidad de aproximadamente un 1,0 a un 6,0 % en peso, la sílice coloidal anhidra está presente en una cantidad de aproximadamente un 0,1 a un 2 % en peso, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de aproximadamente un 10 a un 30 % en peso, y la crospovidona está presente en una cantidad de un 1 a un 20 % en peso, de la composición antes de cualquier recubrimiento opcional.
23. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 21 o 22, en donde el excipiente farmacéuticamente aceptable es crospovidona y en donde la crospovidona está presente en una cantidad de un 5 a un 15 % en peso, preferiblemente de un 8-10 % en peso, de la composición antes de cualquier recubrimiento opcional.
24. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el comprimido se prepara mediante un proceso de formulación en seco.
25. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde el comprimido es un comprimido compactado con rodillo.
26. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 25, en donde la dosis del compuesto es de 50 a 800 mg.
27. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con las reivindicaciones 25 y 26, en donde el comprimido se forma usando una fuerza de compactación de 20 a 60, preferiblemente de 20 a 40 kN.
28. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en donde el proceso de fabricación se realiza (i) en ausencia de agua, y/o (ii) a humedad relativa <55 %, y/o (iii) a temperatura ambiente (20 25 °C).
29. La forma farmacéutica oral sólida de acuerdo con la reivindicación 28, en donde el proceso de fabricación se realiza (i) en ausencia de agua, (ii) a humedad relativa <55 %, y (iii) a temperatura ambiente (20-25 °C).
30. La forma farmacéutica oral sólida de cualquier reivindicación precedente para uso en tratamiento, en donde la dosis unitaria de agente terapéutico es de 100 mg, 200 mg o 400 mg por día.
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