JP6810152B2 - サクビトリルおよびバルサルタンの組合せの新規使用 - Google Patents

Description

本発明は、小児ヒト患者において心不全を処置するための方法および医薬組成物であって、アンギオテンシン受容体を遮断する治療剤およびＮＥＰ酵素を阻害する治療剤の組合せ、特にサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を薬学的に許容される形態およびモル比１：１で前記患者に投与するステップを含む、方法および医薬組成物に関する。

発明の背景
小児患者における心不全
小児心不全（ＨＦ）は、重大な病的状態および死亡率、頻繁な入院および医学的ケア、ならびに生活の質の低下を特徴とする。米国（ＵＳ）では毎年、１２，０００から３５，０００人の１９歳以下の子供が、ＨＦと診断されると推定される。ＨＦは、小児期、青年期の間、さらには先天性心疾患を持つ成人の増大によって明らかになるように成人期以後に発症または悪化する場合がある。先天性心疾患および心筋症は、小児ＨＦの最も一般的な２つの原因である。

ＨＦの最も大きな負担は、先天性奇形を持って産まれた子供によってもたらされる。先天性心疾患は、出生児１，０００人当たりおよそ８人に起こり、そのうち１，０００人当たり１〜２人がＨＦを発症する。心室または心房中隔欠損、動脈管開存、持続性大動脈肺動脈接続、左心低形成、大動脈または肺静脈狭窄、左冠動脈起始異常、および大動脈狭窄症を含め、様々な先天異常が存在し得る。これら子供のほとんどは、１歳前に診断され、多くが、通常２歳前に早期の外科的介入を受ける。

小児ＨＦの他の主な原因は、心筋症であり、米国、オーストラリア、英国およびアイルランドにおいて子供１０，００００人当たり１人の推定年間発生率がある。拡張型心筋症（通常、特発性、家族性、または心筋炎性と診断される）は、最も一般的な型である。家族性孤立性心筋症による肥大型心筋症、先天性代謝異常または奇形症候群が、次に最も一般的な型である。心筋症は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび筋緊張性ジストロフィーに関連する場合もある。発展途上国において、リウマチ性心疾患、栄養失調およびシャーガス病などの他の熱帯病も、小児ＨＦの実質的な原因になり得る。

小児ＨＦの臨床経過および転帰は、病因によって決まる。先天性心疾患の場合、矯正外科が、臨床経過に大きな影響を与えることになる。先天的な心臓手術後に、ＨＦは、心筋収縮機能障害を含めたいくつかの理由のためなおも発症する場合がある。

重度のＨＦがある多くの小児患者は、利用可能である場合、通常心臓移植に挙げられる；しかしながら、心臓移植は通常、ドナー器官の限られた入手可能性、複雑な臨床経過管理ならびに関連する病的状態および死亡率をもたらす最後の手段である。米国において、心臓移植に挙げられた乳児４人のうち１人は、ドナー心臓が入手可能になる前に死亡する。さらに、米国において症候性心筋症の子供のほぼ４０％が、心臓移植を受けるか２年以内に死亡かいずれかである。

成人におけるＨＦとは対照的に、小児ＨＦの研究は、非常に限られている。結果的に、子供におけるＨＦの処置は、成人の研究によって得られた情報および結果に基づいている。小児ＨＦ処置については、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅａｒｔ ａｎｄ Ｌｕｎｇ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ＩＳＨＬＴ）によって公開されている最近のガイドラインに概説される（Kirk R, Dipchand AI, Rosenthal DN, et al. (2014) The international society for heart and lung transplantation guidelines for the management of pediatric heart failure: Executive summary. J Heart Lung Transplant; 33:888-909）。Ｄｉｏｖａｎ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｓｕｒｖｅｙの回答者は、「成人ＨＦ臨床試験において示される有効性」および「合意声明およびガイドライン」が、ＨＦがある小児患者に対する処置決定を作成する場合に考慮した最も重要な２つの因子であることを確認した（CVAL489K2304 HF Survey, 2011）。小児心臓専門医のこの調査によると、小児ＨＦの現在の臨床管理には、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥＩ）、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β−遮断薬、利尿薬、アルドステロン遮断薬剤、ジゴキシンおよび抗凝固剤がある。

この点において、臨床試験は、ＨＦである子供においていかなる薬物療法の予後利益も例証しなかった。これまでに行われた最大の小児ＨＦ臨床試験は、先天性心疾患または心筋症によるＨＦがある８カ月から１４歳の患者おけるカルベジロールの無作為、二重盲検、プラセボ対照、並行群臨床試験である（Shaddy RE, Boucek MM, Hsu DT, et al. (2007) Carvedilol for children and adolescents with heart failure: A randomized controlled trial. JAMA; 298:1171-1179）。小児カルベジロール研究の一次エンドポイントは、ＨＦ予後の複合指標であり、処置に対する応答を悪化、改善または不変として評価した。成人ＨＦ集団は、β−遮断による利益を示したが、本研究は、その一次複合エンドポイントを満たさなかった。これは、ＨＦの様々な原因、子供におけるＨＦの不確実な天然の病歴および小児集団に固有の臨床試験設計課題：を一般に含む小児ＨＦ臨床試験に関連する公知の問題に起因した可能性がある。

サクビトリルおよびバルサルタン（ＬＣＺ６９６）
ＬＣＺ６９６は、高血圧および／または心不全などの心臓血管疾患の処置用として開発されたファーストインクラスの医薬品であるアンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（ＡＲＮＩ）である。ＬＣＺ６９６は、サクビトリルおよびバルサルタンの陰イオン形態、ナトリウム陽イオンおよび水分子をモル比１：１：３：２．５でそれぞれ含み（固体結晶の非対称性単位格子において比６：６：１８：１５）、それを以下の式において図によって提示する：

左の分子は、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグサクビトリル（ＡＨＵ３７７、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステル、また、Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル；ＩＵＰＡＣ名４−｛［（１Ｓ，３Ｒ）−１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルメチル）−４−エトキシ−３−メチル−４−オキソブチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸と呼ばれ）、一方右の分子は、公知のアンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）であるバルサルタンを図示する。

ＬＣＺ６９６の摂取は、活性型ＬＢＱ６５７（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸に変換されるサクビトリル、およびアンギオテンシンＩＩ １型（ＡＴ１）受容体の阻害を行うバルサルタンへの全身曝露を１：１のモル比で引き起こす。

サクビトリルおよびバルサルタンの組合せ、特にＬＣＺ６９６およびその製剤については、これまでに国際公開第２００３／０５９３４５号パンフレット、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレットおよび国際公開第２００９／０６１７１３号パンフレットに開示されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。

作用機序：
ネプリライシン阻害は、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）を含め、生理的に活性なナトリウム利尿性ペプチド（ＮＰ）のレベルを増強する。ＮＰは、ナトリウム利尿性ペプチド受容体Ａ（ＮＰＲ−Ａ）およびその二次メッセンジャーである環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の活性化によってそれらの心臓血管の効果を媒介し、強力な血管拡張、ナトリウム尿排泄亢進、利尿、レニンおよびアルドステロン放出を低減させることによるレニンアンギオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）の阻害、交感神経ドライブの低減、ならびに血管内皮および平滑筋細胞に対する抗増殖および抗肥大効果をもたらす。アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）成分は、ＡＴ１受容体拮抗作用をもたらし、アンギオテンシンＩＩの有害効果を防止し、それによって末梢血管抵抗を下げる。二重の、潜在的に補完的な有益な効果を送達することにより、ＬＣＺ６９６は、心臓血管および腎臓疾患がある患者に臨床的有益性を提供することができる。

心臓血管および／または腎疾患患者の処置に対するサクビトリルおよびバルサルタンの組合せ、特にＬＣＺ６９６の、様々な使用については、例えば国際公開第２００３／０５９３４５号パンフレット、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレット、国際公開第２０１２／０２７２３７号パンフレット、国際公開第２０１４／０２９８４８号パンフレット、国際公開第２０１５／０３０７１１号パンフレットおよび国際公開第２０１５／０２８９４１号パンフレットに記述されている。

特に、ＬＣＺ６９６の常習的な経口投与によるネプリライシン（ＮＥＰ）阻害は、心臓ストレスおよび血管内容積の増大に応答して心臓によって分泌されるナトリウム利尿性ペプチドの活性を高めることによって心不全（ＨＦ）憎悪を補償する身体の内因性能力を促進することができる。ＨＦに対する他のいかなる治療とも異なり、ＬＣＺ６９６は、ＮＥＰおよびアンギオテンシン１型（ＡＴ１）受容体の同時阻害を提供する。ＮＥＰ阻害およびレニンアンギオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害によるＡＴ１受容体遮断により得られたナトリウム利尿性ペプチド（ＮＰ）活性の増加は、心臓血管（ＣＶ）系に対してＨＦ患者に有益な補完的効果を有する。

ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ（ＣＬＣＺ６９６Ｂ２３１４；Ｎ＝８４４２）、駆出率低減を伴うＨＦ（ＨＦｒＥＦ）の成人患者における重要な第３相研究において、ＬＣＺ６９６は、ＣＶ死またはＨＦ入院の複合エンドポイントの最初の出現までの時間の遅延において、２０％相対リスク低減率（ＲＲＲ）（ｐ＝０．００００００２）でエナラプリル（標準的治療）より優れていた。加えて、ＬＣＺ６９６は、ＣＶ死までの時間の遅延において２０％ＲＲＲ（ｐ＝０．００００４）、最初のＨＦ入院までの時間の遅延において２１％ＲＲＲ（ｐ＝０．００００４）でエナラプリルより優れていた。ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦは、ＬＣＺ６９６が、ＨＦの成人患者において一般に安全であり、忍容性が良好であることも示した（McMurray et al, 2014）。

必要性：
上で述べたように、この点において、臨床試験は、ＨＦである子供においていかなる薬物療法の予後利益も実証しなかった。したがって、心不全（ＨＦ）などの心臓血管疾患に対して現在利用可能な治療法に代わるものとして子供に使用するための新規薬物の必要性が強い。

発明の概要
本発明は、小児ヒト患者において心不全（ＨＦ）を処置するための方法および医薬組成物であって、アンギオテンシン受容体を遮断する治療剤およびＮＥＰ酵素を阻害する治療剤の組合せ、特にサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を薬学的に許容される形態およびモル比１：１で前記患者に投与するステップを含む、方法および医薬組成物に関する。

理論的根拠：
収縮機能障害による小児および成人ＨＦの両方に、体心室心拍出量の減少がある。成人および小児ＨＦ両方に対する心拍出量減少への病態生理学的適応は、交感神経緊張の増加およびレニンアンギオテンシン系（ＲＡＳ）の活性化と関係する。加えて、成人ＨＦとも類似して、小児ＨＦは、ナトリウム利尿性ペプチド系の活性化の増加をもたらす。この病態生理学的神経液性活性化は、成人および子供における収縮機能障害によるＨＦの進行に重要な役割を果たしており、そのため体心室左室収縮機能障害があるこの小児ＨＦサブセットにおける心不全管理は、成人ＨＦｒＥＦと類似している。

一実施形態において、本発明は、体心室左室収縮機能障害がある小児ＨＦのサブセットに焦点を定め、そのサブセットは、ＬＣＺ６９６が、現在の標準的治療（ＡＣＥＩ）と比較して有意な死亡率および病的状態利益を実証した（McMurray 2014）成人ＨＦｒＥＦと類似の病態生理学も有する、より均一な小児ＨＦ集団である。

成人ＨＦｒＥＦ患者において死亡率および病的状態を低減させるための標準的治療であるエナラプリルに勝るＬＣＺ６９６の有効性は、ＬＣＺ６９６が、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が低減している小児ＨＦ患者に対して臨床的意味のある利益を有するという強い理論的根拠を提供する。収縮機能障害（またはＬＶＥＦ低減）を伴う小児および成人ＨＦの原因論には違いがあるにもかかわらず、両集団間、特に症候性体心室左室収縮機能障害がある小児患者の場合、病態生理学および臨床管理に共通点がある。

したがって、本開示は、心不全の防止または処置を必要とするヒト小児患者における心不全の防止または処置のための方法であって、第１の態様においてモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法を対象とする。

サクビトリルおよびバルサルタンのそのような組合せは、例えば、モル比１：１の
（ｉ）バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）サクビトリルまたは薬学的に許容されるその塩
の組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物である。

その一実施形態において、前記組合せは、式（Ｉ）、
［（Ａ_１）（Ａ_２）］（Ｎａ^＋）_ｙ・×Ｈ_２Ｏ（Ｉ）
（式中、
Ａ_１は、陰イオン形態のバルサルタンであり；
Ａ_２は、陰イオン形態のサクビトリルであり；
Ｎａ^＋は、ナトリウムイオンであり；
ｙは、１から３であり；
ｘは、０から３である）
の化合物の形態で提供される。

その一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）である。

一実施形態において、医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む。

第２の態様において、本発明は、ヒト小児患者における心不全の防止または処置に使用する医薬を製造するための上で定義した医薬組成物の使用を対象とする。

第３の態様において、本発明は、ヒト小児患者における心不全の防止または処置に使用する上で定義した医薬組成物を対象とする。

第４の態様において、本発明は、ヒト小児患者における心不全の防止または処置のための上で定義した医薬組成物の使用を対象とする。

開示のさらなる特徴および優位性は、本発明の以下の詳細な説明から明らかになると予想される。

定義
あとに続く本明細書および請求項の全体を通じて、明確な記載がない限り、以下の用語は以下の意味と定義される。以下の定義をそれぞれ独立に使用して、上もしくは下で使用される一般用語の１つもしくは複数または（存在する範囲で）全てのより具体的な解釈を提供し、したがって、より具体的な発明実施形態を定義することができる：

用語「防止」とは、健康な対象に予防的に投与して、本明細書に記載の状態の発症を防止することを指す。さらに、用語「防止」は、処置されるべき状態の前段階にある患者への予防的投与を意味する。

用語「処置」は、疾患、状態または障害に対抗するための患者の管理およびケアと理解される。

用語「有効量」または「治療有効量」とは、研究者または臨床医によって求められている、組織、系もしくは動物（ヒトを含む）の所望の生物学的および／または医学的応答を誘発することになる薬物もしくは治療剤の量のことを指す。特に、用語「有効量」または「治療有効量」とは、処置すべき状態、例えば慢性心不全の進行を停止もしくは低減させる、さもなければ状態を完全もしく部分的に治癒するまたは緩和的に作用する有効成分もしくは薬剤の量のことを指す。

用語「患者」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギおよびマウスを含むが、これに限定されない。好ましい患者は、ヒトである。

用語化合物「の投与」または「を投与する」は、処置を必要とする対象に本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル、またはそのプロドラッグを与えることを意味すると理解されるべきである。本方法の治療を実行するための本発明の組成物の投与は、そのような処置または予防を必要とする対象に組成物中の化合物の治療有効量を投与することによって実施される。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知のリスク因子の使用によって決定される。個々の化合物の有効量は、その症例の主治医による最終的な分析で決定されるが、処置すべき正確な疾患、患者が患っている疾患および他の疾患または状態の重症度、選択した投与経路、患者が同時に必要とする場合がある他の薬物および処置、ならびに医師の判断における他の因子などの因子によって決まる。

本明細書では用語「予防有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医が求めている組織、系、対象またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発して、心房拡大および／または再形成を特徴とする疾患および／またはそれらによって顕在化する疾患の発病を防止する、組成物中の活性化合物の量を意味する。

本明細書では、用語「約」は、＋／−２０％、＋／−１０％、または、＋／−５％の値のことを指す。

本明細書では、用語「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比と同程度の過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答および他の問題のある合併症を伴わずに哺乳動物、特にヒトの組織と接触するのに適切な化合物、材料、組成物および／または剤形のことを指す。

本適用の範囲内において「小型錠剤」という用語は、コーティングしていない形態でおよそ２から３０ｍｇ、例えばおよそ４から９ｍｇ、例えばおよそ７ｍｇ、およびコーティングした形態でおよそ２．２から３２ｍｇ、例えばおよそ４．１から１０ｍｇ、例えばおよそ７．１から７．５ｍｇの全体重量を持つ小さい錠剤を示す。小型錠剤は、本明細書に定義される複数粒子の特定の形態である。それらは、粒子、顆粒またはビーズなど、他のより小さい複数粒子からの調製を含めて、本明細書に記載の通り調製することができる。小型錠剤は、錠剤用として当業者に公知の任意の形状、例えば円形であり、例えば約１．２５から３ｍｍまたは本明細書の他の場所で定義済みの直径を有し；例えば凸状の上面および凸状の下面を有する円筒状であり、円筒状の直径および高さは、互いに独立に例えば、１から３ｍｍまたは本明細書の他の場所で定義済みであり；または、例えば高さおよび直径が、およそ等しく、１．２５から３ｍｍ、または本明細書の他の場所で定義済みである両凸小型錠剤であることができる。

Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ）分類は、４つの機能的クラスの１つとして心不全症状の重症度を等級分けしている。ＮＹＨＡ分類は、処置に対する応答を評価し、管理を指導するのに使用することができる重症度の標準的な説明を提供するので、診療および研究において広く使用されている。症状の重症度および身体的活動に基づくＮｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ機能的分類：
クラスＩ：身体的活動の制限がない。通常の身体的活動が、過度の息切れ、疲労または動悸を生じない。
クラスＩＩ：身体的活動が軽度に制限される。安静時は安定しているが、通常の身体的活動で、過度の息切れ、疲労または動悸をもたらす。
クラスＩＩＩ：身体的活動が著しく制限される。安静時は安定しているが、通常より少ない身体的活動により、過度の息切れ、疲労または動悸をもたらす。
クラスＩＶ：いかなる身体的活動も苦痛なく継続できない。安静時の症状が、存在し得る。いかなる身体的活動が行われる場合も、苦痛が増加する。

エンドポイントの選択：心臓血管死および心不全入院の両方が、心不全症候群の進行性悪化と関連し、収縮期心不全の患者によって経験される疾患特異的エンドポイントを反映する。これらのエンドポイントは、この状態を改善する処置によって改変することができ、その状態は、ＡＣＥＩ、アルドステロン拮抗薬およびβ−遮断薬などの薬物ならびに心臓再同期化治療用の装置を用いる症例であることを一般に証明してきた。

本明細書では用語「モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン」とは、モル比１：１の
（ｉ）バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）サクビトリルまたは薬学的に許容されるその塩
の治療有効量を含む組合せのことを指す。

サクビトリルは、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルのＩＮＮである。これは、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸のプロドラッグである。サクビトリルは、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２１７，９９６号明細書に記述されるものなど公知の方法によって調製することができる。

バルサルタンは、Ｓ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンである。バルサルタンもしくは（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）または薬学的に許容されるその塩は、商業的な供給元から購入することができ、または米国特許第５，３９９，５７８号明細書および欧州特許第０４４３９８３号明細書に記載のものなど公知の方法に従って調製することができ、その調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる。バルサルタンは、本発明のある特定の実施形態において遊離酸形態および任意の適切な塩形態で使用することができる。状況に応じて、カルボン酸基のエステルまたは他の誘導体を用いることができ、ならびにテトラゾール基の塩および誘導体を用いることができる。

その一実施形態において、組合せは、モル比１：１の
（ｉ）バルサルタン；および
（ｉｉ）サクビトリルまたはナトリウムまたはカルシウム塩など薬学的に許容されるその塩、を含む。

その別の実施形態において、前記組合せは、式（Ｉ）
［（Ａ_１）（Ａ_２）］（Ｎａ^＋）_ｙ・×Ｈ_２Ｏ（Ｉ）
（式中、
Ａ_１は、陰イオン形態のバルサルタンであり；
Ａ_２は、陰イオン形態のサクビトリルであり；
Ｎａ^＋は、ナトリウムイオンであり；
ｙは、１から３、好ましくは１、２または３であり；
ｘは、０から３、好ましくは０、０．５、１、１．５、２、２．５または３である）
の化合物の形態で提供される。

一実施形態において、ｙは３であり、ｘは２．５である。

特に、化合物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）である。

好ましい実施形態において、化合物［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物は、結晶形態で存在する。

対応する有効成分または薬学的に許容されるその塩は、水和物の形態で使用することも、または結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。

好ましくは、化合物サクビトリルもしくはその塩、バルサルタンもしくはその塩、またはＬＣＺ６９６は、実質的に高純度であるまたは実質的に高純度形態である。本明細書では、「実質的に高純度」とは、少なくとも約９０％純度、より好ましくは少なくとも約９５％、最も好ましくは少なくとも約９８％純度を指す。

また、これらの化合物は、固体または固体形態または固体状態であることが好ましい。固体、固体形態または固体状態は、結晶質、部分的結晶質、非晶質またはポリ非晶質、好ましくは結晶形態であることができる。

用語「モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン」とは、バルサルタンおよびサクビトリルを含み、任意選択でリンカーを介して非共有結合性もしくは共有結合性結合によってそれらを一緒に連結している代替的な複合体または化合物を指すこともできる。

発明の詳細な記述
上で述べたように、この点において、臨床試験は、ＨＦである子供においていかなる薬物療法の予後利益も実証しなかった。したがって、心不全（ＨＦ）などの心臓血管疾患に対して現在利用可能な治療法に代わるものとして子供に使用するための新規薬物の必要性が強い。

本発明は、薬物ＬＣＺ６９６（すなわちモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）が、小児患者において心不全を改善または低減させるのに特に有益であり、それによってＬＣＺ６９６を、子供に現在利用可能な心臓血管の薬物と差別化できることをここに開示する。

特に、小児心不全患者に対して処置を提供することが、本発明の目的であり、ＬＣＺ６９６は、小児ＨＦ患者においてグローバルランク（global rank）のエンドポイントを使用して評価した通り心不全の処置に関してエナラプリルより優れている。

また、小児心不全患者に対して処置を提供することが、本発明の目的であり、ＬＣＺ６９６は、カテゴリー１および２事象（例えば死およびＨＦの悪化）の複合の最初の出現までの時間を低減させるのにエナラプリルより優れている。

別の実施形態において、小児心不全患者に対して処置を提供することが、本発明の目的であり、ＬＣＺ６９６は、ＮＹＨＡ／Ｒｏｓｓ機能的クラスを改善するのにエナラプリルより優れている。

したがって、本発明は以下に関する：

処置の方法
したがって、本発明は、心不全の防止または処置を必要とするヒト小児患者における心不全の防止または処置のための方法であって、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法を包含する。

好ましい実施形態において、ヒト小児患者は、１カ月から１８歳未満の年齢である。

一実施形態において、前記患者は、左室収縮機能障害に起因する慢性心不全を患っている。

一実施形態において前記患者は、６から１８歳未満であり、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの心不全を有するか、または患者は、６歳未満であり、Ｒｏｓｓ ＨＦ分類ＩＩ〜ＩＶの心不全を有する。

別の実施形態において、前記患者は、≦４０％、好ましくは≦３５の体心室左室駆出率（ＬＶＥＦ）、または≦２０％の短縮率を有する。

その一実施形態において、患者は、体心室収縮機能障害を伴う先天性心奇形；特発性心筋症；家族性／遺伝性および／または遺伝的心筋症；心筋炎の既往歴；神経筋障害；先天性代謝異常；ミトコンドリア障害；後天的（化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性）；虚血性（例えば川崎病、術後）；ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有する。

その一実施形態において、患者は、左室収縮機能障害に起因し、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶと分類される慢性心不全を患っており、患者は、≦４０％、好ましくは≦３５％の低減した左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する。

その別の実施形態において、投与は、前記患者において心不全による心臓血管死および入院のリスクを低減させる。

その一実施形態において、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量は、約１０ｍｇから約５００ｍｇの、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの１日の全用量を含む。

その別の実施形態において、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量は、約２ｍｇ／ｋｇ患者体重から約８ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはおよそ６ｍｇ／ｋｇ体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの１日の全用量を含む。その一実施形態において、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量は、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９および８．０ｍｇ／ｋｇ患者体重から選択される、特に６．２ｍｇ／ｋｇ体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの１日の全用量を含む。

その一実施形態において、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せは、１日１〜２回、好ましくは１日２回患者に投与される。

その別の実施形態において、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量は、１日２回投与の１回の用量約２ｍｇ／ｋｇ患者体重から約４ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはおよそ３ｍｇ／ｋｇ体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せを含む。その一実施形態において、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量は、１日２回投与の１回の用量０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３、４．４、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９および５．０ｍｇ／ｋｇ患者体重から選択される、特に３．１ｍｇ／ｋｇ体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せを含む。

その別の実施形態において、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せは、錠剤当たり３．１２５ｍｇの有効成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する小型錠剤の形態で、または錠剤当たり５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する錠剤の形態で患者に投与される。

別の実施形態において、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンは、化合物、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達される。

上述した処置の選択肢の全てに適用される本発明の一態様において、医薬組成物を投与して、約１０ｍｇから約５００ｍｇ、特に約４００ｍｇの、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの１日の全用量を送達する。

特に、医薬組成物を投与して、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せを用量５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇで１日１または２回送達する。言い換えれば、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せは、個々の用量５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇで１日１または２回患者に投与される。

その一実施形態において、
ａ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの用量５０ｍｇは、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに対応し、
ｂ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの用量１００ｍｇは、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに対応し、
ｃ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの用量２００ｍｇは、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに対応する。

別の実施形態において、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンは、錠剤当たり３．１２５ｍｇの有効成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する小型錠剤の形態で患者に投与される。各患者に投与される正確な投薬量は、上で述べるように体重に基づいて決定され、すなわち達成するためにモル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの１日２回投与の１回の用量は、約２ｍｇ／ｋｇ患者体重から約４ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはおよそ３ｍｇ／ｋｇ体重、特に３．１ｍｇ／ｋｇ体重である。例えば、２０ｋｇの子供の場合、３ｍｇ／ｋｇの単回用量が、１日２回投与されるべき有効成分の組合せ６０ｍｇ用量に対応する。３．１ｍｇ／ｋｇの単回用量は、１日２回投与される有効成分の組合せ６２ｍｇ用量に対応する。

６０ｍｇ用量は、有効成分３．１２５ｍｇをそれぞれ含有する小型錠剤約１９個、または５０ｍｇ通常錠剤１個と小型錠剤３個に相当する。

６２ｍｇ用量は、有効成分３．１２５ｍｇをそれぞれ含有する小型錠剤約２０個、または５０ｍｇ通常錠剤１個と小型錠剤４個に相当する。

本発明の一実施形態において、小型錠剤は、カプセル剤によって投与され、例えば、カプセルは、定義済みの数の小型錠剤を含有することができる。前記数は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０個から選択することができ；好ましくは、容器、好ましくはカプセルは、４個または１０個小型錠剤を含有する。

医薬組成物の特定の実施形態において、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せは、化合物［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、
ａ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン５０ｍｇは、ＬＣＺ６９６およそ５６．６ｍｇに対応し、
ｂ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン１００ｍｇは、ＬＣＺ６９６およそ１１３．１ｍｇに対応し、
ｃ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン２００ｍｇは、ＬＣＺ６９６およそ２２６．２ｍｇに対応し、
ｄ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン３．１２５ｍｇは、ＬＣＺ６９６およそ３．５３４ｍｇに対応する。

上述したものの一実施形態において、サクビトリルおよびバルサルタンの組合せは、１つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形態で送達される。

別の実施形態において、前記患者は、再発性の心臓血管事象を経験するリスクを防止または低減させるために標準的治療処置を同時に受けている。

さらなる実施形態において、前記標準的治療処置は、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬および／または利尿薬の安定な用量による処置を含む。

代替的な実施形態において、前記標準的治療処置は、ベータ遮断薬および任意選択でアルドステロン拮抗薬の安定な用量による処置を含む。

本発明による保護および処置の方法に関する上述した実施形態の全ては、
− 本発明によって使用する医薬を製造するための、本明細書に定義されたサクビトリルおよびバルサルタンをモル比１：１で含む医薬組成物の使用、
− 本発明による本明細書に定義されるサクビトリルおよびバルサルタンをモル比１：１で含む医薬組成物の使用、
− 本発明による使用のために本明細書に定義されるサクビトリルおよびバルサルタンをモル比１：１で含む医薬組成物に等しく適用できる。

特に、本発明による保護および処置の方法について上述した実施形態の全ては、本発明によるヒト小児患者における心不全の防止または処置に使用するための医薬組成物、本発明によるヒト小児患者における心不全の防止または処置のための医薬組成物の使用、ならびに本発明によるヒト小児患者における心不全の防止または処置のための医薬を製造するための医薬組成物の使用に等しく適用され得る。

これらの選択肢のいくつかは、特許請求の範囲に示され、その開示の部分を形成すると見なすものとする。

これら態様のいくつかは、以下においてより詳細にさらに記述されるが、この説明は、限定するものとして解釈されるべきでない。

本発明による使用のための化合物および組成物
好ましい実施形態において、本発明は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（化合物ＬＣＺ６９６）の治療有効量を含む使用のための医薬組成物を包含する。そのような化合物および医薬組成物については、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレットおよび国際公開第２００９／０６１７１３号パンフレットにこれまでに開示されており、その調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる。

その使用の全てに関する本発明の一実施形態において、医薬組成物は、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグサクビトリル、すなわち、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、または薬学的に許容されるその塩、およびアンギオテンシン受容体遮断薬バルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。そのような組合せは、例えば国際特許出願公開第２００３／０５９３４５号パンフレット内に開示され、参照により本明細書に組み込まれる。

（ｉ）バルサルタンもしくは（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）または薬学的に許容されるその塩は、商業的な供給元から購入することができ、または米国特許第５，３９９，５７８号明細書および欧州特許第０４４３９８３号明細書に記載のものなど公知の方法に従って調製することができ、その調製の教示は参照により本明細書に組み込まれる。バルサルタンは、本発明のある特定の実施形態においてその遊離酸形態および任意の適切な塩形態で使用することができる。状況に応じて、カルボン酸基のエステルまたは他の誘導体を用いることができ、テトラゾール基の塩および誘導体を用いることができる。

（ｉｉ）サクビトリル、すなわち、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチルペンタン酸は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２１７，９９６号明細書に記載されるものなど公知の方法によって調製することができる。

本発明による医薬組成物は、それ自体公知の手法で調製することができ、ヒトを含めた哺乳動物（温血動物）への経口または直腸などの腸内、および非経口投与に適切なものであり、単独でまたは１つもしくは複数の薬学的に許容される担体、特に腸内もしくは非経口適用に適した担体と組み合わせて、薬理学的活性化合物の治療有効量を含む。

本発明の医薬製剤は、例えば、有効成分を約０．１％から約１００％、例えば８０％もしくは９０％、または約１％から約６０％含有する。それぞれの場合において本明細書では用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内の意味を有するものとする。

腸内または非経口投与用の本発明による医薬製剤は、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤、棒剤、小袋剤、顆粒剤、シロップ剤、水溶性もしくは油性懸濁剤または坐剤さらにアンプル剤などの単位用量形態のものである。これらは、それ自体公知の手法、例えば、従来通りの混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程により調製される。したがって、経口使用のための医薬製剤は、固形担体と有効成分を組み合わせることによって得ることができ、望む場合、得られた混合物を顆粒化し、混合物または顆粒を加工し、望む場合または必要に応じて、適切な賦形剤の添加後に錠剤または糖衣錠核を得る。

公知の方法によって混合物を錠剤成形できるように、錠剤は、活性化合物と充填材、例えばリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば微結晶性セルロースまたは、ポリビニルピロリドン、および当業者に公知の他の任意の成分から形成することができる。同様に、カプセル剤、例えば、賦形剤の添加有りまたは無しで活性化合物を含有する硬もしくは柔ゼラチンカプセル剤は、公知の方法によって調製することができる。カプセルの内容物は、活性化合物の持続的放出を提供するように公知の方法を使用して製剤化することができる。

経口投与のための他の剤形には、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの非毒性懸濁化剤の存在下で水性媒体中に活性化合物を含有する水溶性懸濁剤および適切な植物油、例えばラッカセイ油中に活性化合物を含有する油性懸濁剤がある。

活性化合物は、追加の賦形剤有りまたは無しで顆粒剤に製剤化することができる。顆粒剤は、患者に直接摂取されてもよく、または摂取前に適切な液状担体（例えば水）に添加されてもよい。顆粒剤は、崩壊剤、例えば液体媒体中での分散を容易にするために酸と炭酸塩または重炭酸塩とから形成される発泡性対を含有することができる。

組成物の有効成分の投薬量は、当然ながら、処置しようとする状態の重症度の性質、組成物中の特定の化合物およびその投与経路によって変動することになる。それは、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変動することになる。

医薬組成物が、本発明の文脈において使用する医薬組成物中に［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）を含む実施形態において、治療剤サクビトリルおよびバルサルタンの単位用量は、合わせて１日当たり４０ｍｇから４００ｍｇ（例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ）など約１から約１０００ｍｇの範囲になる。別法としてより低用量、例えば１日当たり用量０．５から１００ｍｇ；０．５から５０ｍｇ；または０．５から２０ｍｇを与えることができる。注記として、２つの薬剤サクビトリルおよびバルサルタン１００ｍｇを送達するＬＣＺ６９６ １００ｍｇの単位用量は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物１１３．１ｍｇに相当する。それに応じて、単位用量５０ｍｇは、５６．６ｍｇ、単位用量２００ｍｇは、２２６．２ｍｇ、および単位用量４００ｍｇは、４５２．４ｍｇの［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物をそれぞれ必要とする。

医薬組成物の組合せにおける個々の化合物サクビトリルおよびバルサルタンまたはそれぞれの塩の合計の投薬量は、４０ｍｇから４００ｍｇなど約１から約１０００ｍｇの範囲になり、それだけには限らないが５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇおよび１０００ｍｇを含むことになる。個々の化合物サクビトリルおよびバルサルタンのそのような投薬量は、治療有効量または投薬強度と見なすことができる。医薬組成物中の各化合物の量の比率は、好ましくはモル比約１：１である。治療効果を達成するために、医薬組成物中の各化合物の量の比率は、好ましくはモル比約１：１である。好ましい実施形態において、個々の化合物サクビトリルおよびバルサルタンの投薬量は、用量５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇまたは４００ｍｇのＬＣＺ６９６を含む医薬組成物と同じ分子の量に対応する。例えば、ＬＣＺ６９６の用量２００ｍｇは、バルサルタンおよそ１０３ｍｇおよびサクビトリル９７ｍｇに相当する。

本発明の一実施形態において、固体の単位剤形は、小型錠剤の形態であり、前記小型錠剤は、有効成分の有効量を含有し、小型錠剤当たり約２ｍｇから約５ｍｇの間、特に小型錠剤当たり約２．５ｍｇから４．０ｍｇの間であり、モル比１：１のバルサルタン（遊離酸）およびサクビトリル（遊離酸）を組み合わせたそれぞれの量に対応する。好ましい一実施形態において、各小型錠剤は、定義したように錠剤当たり３．１２５ｍｇの量の有効成分を含有する。

一実施形態において、有効成分は、ＬＣＺ６９６の形態で提供される。ＬＣＺ６９６の有効量は、複合体中に含まれるナトリウムおよび結合水の重量を含まない２つの有効成分サクビトリルおよびバルサルタンの重量に基づき；すなわち、小型錠剤中のＬＣＺ６９６の有効量は、ＬＣＺ６９６単位剤形当たり約２ｍｇから約５ｍｇの間、特に単位剤形当たり約２．５ｍｇから約４．０ｍｇの間の範囲である。本発明の一実施形態において、各小型錠剤は、定義した通りＬＣＺ６９６ ３．１２５ｍｇの量を含有する。ナトリウムおよび水和水を考慮すると、前記小型錠剤は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物を錠剤当たり約３ｍｇから約４ｍｇの間、好ましくは約３．５３４ｍｇ含有する。

本発明に使用される医薬組成物は、即放体でまたは頻繁ではないが延長もしくは持続的放出体として、１日当たり任意の回数、すなわち１日１回（ｑ．ｄ．）、２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回、４回、等で投与することができる。好ましくは、医薬組成物は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。対応する用量は、例えば、朝、正午または夕方に服用することができる。

本発明の実施形態：
以下の実施形態はそれぞれ、処置の方法請求ができない国のための代替的な請求言語を表し、第２の医学的使用請求は、いわゆるスイス型形式でなければならない：

実施形態１：ヒト小児患者における心不全の防止または処置に使用するための、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物。

実施形態２：ヒト小児患者が、１カ月から１８歳未満の年齢である、実施形態１による使用のための医薬組成物。

実施形態３：患者が、左室収縮機能障害に起因する慢性心不全を患っている、実施形態１または２による使用のための医薬組成物。

実施形態４：患者が、６から１８歳未満であり、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの心不全を有するか、または患者が６歳未満であり、Ｒｏｓｓ ＨＦ分類ＩＩ〜ＩＶの心不全を有する、実施形態１から３のいずれか１つによる使用のための医薬組成物。

実施形態５：患者が、≦４０％、好ましくは≦３５の体心室左室駆出率（ＬＶＥＦ）、または≦２０％の短縮率を有する、実施形態１から４のいずれか１つによる使用のための医薬組成物。

実施形態６：患者が、体心室収縮機能障害を伴う先天性心奇形；特発性心筋症；家族性／遺伝性および／または遺伝的心筋症；心筋炎の既往歴；神経筋障害；先天性代謝異常；ミトコンドリア障害；後天的（化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性）；虚血性（例えば川崎病、術後）；ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有する、実施形態１から５のいずれか１つによる使用のための医薬組成物。

実施形態７：患者が、左室収縮機能障害に起因し、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶと分類される慢性心不全を患っており、患者が、≦４０％、好ましくは≦３５％の低減した左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、実施形態１から６のいずれか１つによる使用のための医薬組成物。

実施形態８：投与が、前記患者において心不全による心臓血管死および入院のリスクを低減させる、先行する実施形態１から７のいずれか１つによる使用のための医薬組成物。

実施形態９：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せが、化合物［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達される、先行する実施形態１から８のいずれか１つによる使用のための医薬組成物。

実施形態１０：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量が、約１０ｍｇから約５００ｍｇの、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの１日の全用量を含む、先行する実施形態１から９のいずれかによる使用のための医薬組成物。

実施形態１１：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量が、約２ｍｇ／ｋｇ患者体重から約８ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはおよそ６ｍｇ／ｋｇ体重、特に６．２ｍｇ／ｋｇ体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの１日の全用量を含む、先行する実施形態１から１０のいずれかによる使用のための医薬組成物。

実施形態１２：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せが、１日１または２回、好ましくは１日２回患者に投与される、先行する実施形態１から１１のいずれかによる使用のための医薬組成物。

実施形態１３：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量が、１日２回投与の１回の用量約２ｍｇ／ｋｇ患者体重から約４ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはおよそ３ｍｇ／ｋｇ体重、特に３．１ｍｇ／ｋｇ体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せを含む、先行する実施形態２から１２のいずれか１つによる使用のための医薬組成物。

実施形態１４：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せは、錠剤当たり３．１２５ｍｇの有効成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する１つもしくは複数の小型錠剤の形態で、または錠剤当たり５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する錠剤の形態で患者に投与される、先行する実施形態２から１３のいずれか１つによる使用のための医薬組成物。

実施形態１５：
ａ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの用量５０ｍｇが、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに対応し、
ｂ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの用量１００ｍｇが、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに対応し、
ｃ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの用量２００ｍｇが、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに対応する、
実施形態１４による使用のための医薬組成物。

実施形態１６：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンが、化合物、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、
ａ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン５０ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ５６．６ｍｇに対応し、
ｂ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン１００ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ１１３．１ｍｇに対応し、
ｃ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン２００ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ２２６．２ｍｇに対応し、
ｄ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン３．１２５ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ３．５３４ｍｇに対応する、実施形態１５による使用のための医薬組成物。

実施形態１７：１つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、先行する実施形態１から１６のいずれか１つによる使用のための医薬組成物。

実施形態１８：前記患者が、再発性の心臓血管事象を経験するリスクを防止または低減させるために標準的治療処置を同時に受けている、先行する実施形態１から１７のいずれか１つによる使用のための医薬組成物。

実施形態１９：前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬および／または利尿薬の安定な用量による処置を含む、実施形態１８による使用のための医薬組成物。

実施形態２０：前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬および任意選択でアルドステロン拮抗薬の安定な用量による処置を含む、実施形態１８による使用のための医薬組成物。

実施形態２１：ヒト小児患者における心不全の防止または処置に使用する医薬を製造するための、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を含む医薬組成物の使用。

実施形態２２：ヒト小児患者が、１カ月から１８歳未満の年齢である、実施形態２１による医薬組成物の使用。

実施形態２３：患者が、左室収縮機能障害に起因する慢性心不全を患っている、実施形態２１または２２による医薬組成物の使用。

実施形態２４：患者が、６から１８歳未満であり、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの心不全を有するか、または患者が６歳未満であり、Ｒｏｓｓ ＨＦ分類ＩＩ〜ＩＶの心不全を有する、実施形態２１から２３のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態２５：患者が、≦４０％、好ましくは≦３５の体心室左室駆出率（ＬＶＥＦ）、または≦２０％の短縮率を有する、実施形態２１から２４のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態２６：患者が、体心室収縮機能障害を伴う先天性心奇形；特発性心筋症；家族性／遺伝性および／または遺伝的心筋症；心筋炎の既往歴；神経筋障害；先天性代謝異常；ミトコンドリア障害；後天的（化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性）；虚血性（例えば川崎病、術後）；ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有する、実施形態２１から２５のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態２７：患者が、左室収縮機能障害に起因し、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶと分類される慢性心不全を患っており、患者が、≦４０％、好ましくは≦３５％の低減した左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、先行する実施形態２１から２６のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態２８：投与が、前記患者において心不全による心臓血管死および入院のリスクを低減させる、先行する実施形態２１から２７のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態２９：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せが、化合物［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達される、先行する実施形態２１から２８のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態３０：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量が、約１０ｍｇから約５００ｍｇの、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの１日の全用量を含む、先行する実施形態２１から２９のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態３１：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量が、約２ｍｇ／ｋｇ患者体重から約８ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはおよそ６ｍｇ／ｋｇ体重、特に６．２ｍｇ／ｋｇ体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの１日の全用量を含む、先行する実施形態２１から３０のいずれかによる医薬組成物の使用。

実施形態３２：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せが、１日１または２回、好ましくは１日２回患者に投与される、先行する実施形態２２から３１のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態３３：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量が、１日２回投与の１回の用量約２ｍｇ／ｋｇ患者体重から約４ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはおよそ３ｍｇ／ｋｇ体重、特に３．１ｍｇ／ｋｇ体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せを含む、先行する実施形態２２から３２のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態３４：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せが、錠剤当たり３．１２５ｍｇの有効成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する１つもしくは複数の小型錠剤の形態で、または錠剤当たり５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する錠剤の形態で患者に投与される、先行する実施形態２２から３３のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態３５：
ａ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの用量５０ｍｇが、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに対応し、
ｂ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの用量１００ｍｇが、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに対応し、
ｃ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの用量２００ｍｇが、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに対応する、
実施形態３４による医薬組成物の使用。

実施形態３６：モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンが、化合物、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、
ａ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン５０ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ５６．６ｍｇに対応し、
ｂ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン１００ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ１１３．１ｍｇに対応し、
ｃ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン２００ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ２２６．２ｍｇに対応し、
ｄ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン３．１２５ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ３．５３４ｍｇに対応する、実施形態３４または３５による医薬組成物の使用。

実施形態３７：医薬組成物が、１つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、先行する実施形態２１から３６のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態３８：前記患者が、再発性の心臓血管事象を経験するリスクを防止または低減させるために標準的治療処置を同時に受けている、先行する実施形態２１から３７のいずれか１つによる医薬組成物の使用。

実施形態３９：前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬および／または利尿薬の安定な用量による処置を含む、実施形態３８による医薬組成物の使用。

実施形態４０：前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬および任意選択でアルドステロン拮抗薬の安定な用量による処置を含む、実施形態３８による医薬組成物の使用。

以下の実施例は例示的であるが、本明細書に記述される本発明の範囲を限定することはない。
[実施例１]

心不全の小児患者におけるＬＣＺ６９６の安全性、忍容性および薬物動態を評価するための単回用量研究、それに続くエナラプリルと比較したＬＣＺ６９６の５２週間の研究（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２６７８３１２）。

治験薬ＬＣＺ６９６：
ＬＣＺ６９６とは、超分子複合体［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物を指す。この化合物およびその医薬組成物については、国際公開第２００７／０５６５４６号パンフレットおよび国際公開第２００９／０６１７１３号パンフレットにこれまでに開示されており、その調製の教示を参照により本明細書に組み込まれる。

ＬＣＺ６９６は、単一化合物としてＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１１）阻害剤プロドラッグＡＨＵ３７７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル）の分子部分およびアンギオテンシン受容体遮断薬バルサルタンを含む、ファーストインクラスの医薬品であるアンギオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤である。ＡＨＵ３７７は、酵素的切断によって、中性エンドペプチダーゼの活性な阻害剤であるＬＢＱ６５７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸）へと代謝され、その酵素は、心房性ナトリウム利尿ペプチドの分解を担う主要な酵素である。

全体の研究設計：
これは、体心室左室収縮機能障害による心不全がある１カ月から１８歳未満の小児患者にける、ＬＣＺ６９６の安全性、忍容性および薬物動態を評価するための多施設、非盲検、単回用量研究、それに続き、ＬＣＺ６９６の有効性および安全性をエナラプリルと比較して評価するための５２週間の無作為二重盲検、並行群、活性対照研究である。

この研究は、２つの部分（第１部および第２部）からなる。第１部の目的は、身体がどのように薬物ＬＣＺ６９６を吸収し、分布させ、除去するかを評価することである。これは、本研究の第２部のためにＬＣＺ６９６の適当な用量を決定するのに役立つことになる。特に、第１部において、非盲検試験は、連続した重複様式でおよび年齢群順序を下げながら３つの年齢群（群１：６から１８歳未満；群２：１から６歳未満；群３：１カ月から１歳未満）に層化された３６名の小児ＨＦ患者（１カ月から１８歳未満）において単回用量ＬＣＺ６９６のＰＫ／ＰＤを決定することになる。患者が、６から１８歳未満の年齢群の最高と最低両方の中に登録されていることを確実にするために、群１においておよそ５０％の患者が、６から１１歳の年齢と登録されることになる。

群１（６から１８歳未満）：患者を集めて、ＬＣＺ６９６ ０．８ｍｇ／ｋｇの単回用量投与（Ｎ＝６観察）次いでＬＣＺ６９６ ３．１ｍｇ／ｋｇの単回用量投与（Ｎ＝６観察）後にＬＣＺ６９６分析物のＰＫおよびＰＤを評価することになる。（群１のより高い用量［３．１ｍｇ／ｋｇ］は、体重６５ｋｇの成人においてＬＣＺ６９６用量およそ２００ｍｇに相当する。）

群２（１から６歳未満）：患者を集めて、ＬＣＺ６９６ ０．８ｍｇ／ｋｇの単回用量投与（Ｎ＝６観察）次いでＬＣＺ６９６ ３．１ｍｇ／ｋｇの単回用量投与（Ｎ＝６観察）後にＬＣＺ６９６分析物のＰＫおよびＰＤを評価することになる。

群３（１カ月から１歳未満）：患者を集めて、ＬＣＺ６９６ ０．８ｍｇ／ｋｇの単回用量投与（Ｎ＝６観察）後にＬＣＺ６９６分析物のＰＫおよびＰＤを評価することになる。生理学に基づく薬物動態学的（ＰＢＰＫ）模擬実験は、この年齢群においてより高い曝露を予測するので、群３においてより高い用量（３．１ｍｇ／ｋｇ）は、評価されないことになる。

サクビトリル／バルサルタン分析物のＰＫおよびＰＤが、０．８ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝６観察）、次いで３．１ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝６観察）用量（より低用量しか受けていない群３を除く）の単回用量投与後に、各年齢群において評価されることになる。サクビトリル／バルサルタン単回用量０．８ｍｇ／ｋｇ処置を受ける患者は、その後サクビトリル／バルサルタン３．１ｍｇ／ｋｇ用量を受ける選択肢も有することになる。０．８ｍｇ／ｋｇ用量を受けた患者が、３．１ｍｇ／ｋｇ用量を受ける資格を得ないまたは辞退する場合、追加の患者が集められて、３．１ｍｇ／ｋｇ用量を受けることになる。

以降の群に対する用量は、これまでの群からの安全性情報に基づいて調整されることになる。

第２部の目的は、小児心不全患者において処置の５２週間にわたりエナラプリルとＬＣＺ６９６の有効性および安全性を比較することである。特に、第２部は、５２週間の無作為、二重盲検、並行群、活性対照研究である。継続期間により、成長中の子供における１年間の成長および安全性データを得られることになる。年齢およびＮＹＨＡ／Ｒｏｓｓ分類によって層化した適格患者（Ｎ＝３６０）が、ＬＣＺ６９６またはエナラプリルに無作為化されることになる（標的用量：０．２ｍｇ／ｋｇ ｂｉｄ；最大１０ｍｇ ｂｉｄ）。これらの患者に対して検証された有効性エンドポイントの不足は、死などの臨床事象ならびに緊急の心臓移植に関するリスト／機械的生命維持；ＨＦの悪化；ならびに機能的評価（ＮＹＨＡ／Ｒｏｓｓ）および患者の報告によるＱｏＬ予後の指標に基づいて患者を（最悪から最良の予後に）順位付けすることによって得られる新規のグローバルランクの一次エンドポイントの開発を導いた。

目的：
この研究の目的は、小児心不全（ＨＦ）患者（１カ月から１８歳未満）が、５２週間の処置継続期間にわたってエナラプリルと比較してＬＣＺ６９６でより大きな臨床処置利益を得ることになるかどうかを決定することである。この研究は、２つの部分を含む。第１部は、第２部の用量を決定することになる。第２部は、エナラプリルと比較してＬＣＺ６９６の有効性および安全性を評価することになる。

主たる目的：（以下詳細）
第１部：主たる目的は、小児ＨＦ患者における単回の上行用量投与後にＬＣＺ６９６の薬物動態（ＰＫ）および薬効学（ＰＤ）を決定することである。

第２部：主たる目的は、ＬＣＺ６９６が、小児ＨＦ患者においてグローバルランクのエンドポイントを使用して評価した通り心不全の処置に対してエナラプリルより優れているかどうか決定することである。

第２の目的
第２部：ＬＣＺ６９６が、カテゴリー１および２事象（例えば死およびＨＦの悪化）の複合の最初の出現までの時間を低減させるのにエナラプリルより優れているかどうか決定する、表１を参照のこと。

第２部：ＬＣＺ６９６が、ＮＹＨＡ／Ｒｏｓｓ機能的クラスを改善するのにエナラプリルより優れているかどうか決定する、表２を参照のこと。

第２部：ＬＣＺ６９６が、重症度についての患者の全体的な印象（ＰＧＩＳ）スコアを改善するのにエナラプリルより優れているかどうか決定する。

第２部：ＨＦの小児患者においてＬＣＺ６９６曝露の集団ＰＫを特徴付ける

第２部：ＨＦの小児患者においてエナラプリルと比較してＬＣＺ６９６の安全性および忍容性を評価する

研究患者
研究集団は、体心室左室収縮機能障害がある１カ月から１８歳未満の小児ＨＦ患者、入院患者または外来患者からなり；第１部において少なくとも１８名および最高３６名の患者を含み；第２部において世界中の施設で３６０名の患者を無作為化する。第１部および第２部について、患者は、年齢に基づいて３つの群に分けられることになる：群１：６から１８歳未満；群２：１から６歳未満；群３：１カ月から１歳未満。

研究資格がある年齢：１カ月から１７歳
研究資格がある性別：両方
健常ボランティアの受け入れ：なし

選択基準：
・左室収縮機能障害に起因し、慢性のＨＦ治療を受けている慢性心不全（新たに診断されない場合）
・ＮＹＨＡ分類ＩＩ〜ＩＶ（年長児：６から１８歳未満）またはＲｏｓｓ ＣＨＦ分類ＩＩ〜ＩＶ（低年齢児：６歳未満）
・体心室左室駆出率≦４０％または短縮率≦２０％
・第１部研究について：患者は、少なくともエナラプリル０．２ｍｇ／ｋｇの同等物を服用しなければならない
・体心室左室と両室の生理学

除外基準：
・単心室または体心室右室の患者
・心臓移植に挙げられている（全米臓器配分ネットワークステータス１Ａとして）または移植を待つために（変力薬投与中のまたは補助人工心臓をつけながら）入院している患者
・薬物または装置治療では制御の効かない持続性または症候性心室リズム障害
・先天性心臓／心臓血管疾患に対する矯正心臓血管手術または矯正経皮介入から３カ月以内の患者
・未手術の閉塞性または重度逆流弁膜性心疾患、または重大な体心室流出路閉塞または大動脈弓閉塞の患者
・拘束型または肥大型心筋症の患者
・活動性心筋炎
・腎血管性高血圧
・中等度から重度の閉塞性肺疾患
・血清カリウム＞５．３ｍｍｏｌ／Ｌ
・血管性浮腫の既往歴
・ＡＣＥＩ／ＡＲＢに対するアレルギーまたは過敏症

研究手順：

詳細：
第１部：
一次転帰指標：
ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）の薬物動態：
・血漿中最大薬物濃度（Ｃｍａｘ）［時間枠：投薬後０、０．５、１、２、４、８、１０および任意で２４時間］。ノンコンパートメント法を使用することによって、Ｃｍａｘが、ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）について決定されることになる。
・最大血漿中濃度（Ｔｍａｘ）までの時間［時間枠：投薬後０、０．５、１、２、４、８、１０および任意で２４時間］。ノンコンパートメント法を使用することによって、Ｔｍａｘが、ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）について決定されることになる。
・時間０から無限大までの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）および時間０から終わりまでの血漿中濃度−時間曲線下エリア（ＡＵＣｌａｓｔ）［時間枠：投薬後０、０．５、１、２、４、８、１０および任意で２４時間］。ノンコンパートメント法を使用することによって、ＡＵＣｉｎｆおよびＡＵＣｌａｓｔが、ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）について決定されることになる。
・血漿からのクリアランス（ＣＬ／Ｆ）［時間枠：投薬後０、０．５、１、２、４、８、１０および任意で２４時間］。ノンコンパートメント法を使用することによって、ＣＬ／Ｆが、ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）について決定されることになる。
・薬物濃度が半分に低下するのに必要な時間（Ｔ １／２）［時間枠：投薬後０、０．５、１、２、４、８、１０および任意で２４時間］。ノンコンパートメント法を使用することによって、Ｔ １／２が、ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）について決定されることになる
・血漿Ｎ末端プロ脳ナトリウム利尿性ペプチド（ＮＴｐｒｏＢＮＰ）［時間枠：投薬後０、４、８、任意で２４時間］。投薬２４時間後は、血液容積制限によって任意である。
・血漿環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）［時間枠：投薬後０、４、８、任意で２４時間］。投薬２４時間後は、血液容積制限によって任意である。
・尿ｃＧＭＰ［時間枠：投薬後４から８時間の間］。０時間（投薬前）での尿サンプルおよび別の尿サンプルが、投薬後４〜８時間の間採取されることになる。
・血漿Ｂ型ナトリウム利尿性ペプチド（ＢＮＰ）［時間枠：０（投薬前）、投薬後４および８時間］

第２部：
一次転帰指標：
グローバルランキングに基づいて各カテゴリーに分けられる患者のパーセンテージ［時間枠：５２週間まで］
グローバルランキングは、死などの臨床事象、緊急の心臓移植に関するリスト、研究終了時の機械的生命維持要件、心不全（ＨＦ）の悪化、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）／Ｒｏｓｓ、重症度についての患者の全体的な印象（ＰＧＩＳ）、小児クオリティオブライフ目録（ＰｅｄｓＱＬ）身体機能ドメインに基づく。一次エンドポイントは、最悪から最良の予後に順位付けされる５つのカテゴリーに基づいて得られることになる。

二次転帰指標：
カテゴリー１またはカテゴリー２事象の最初の出現までの時間［時間枠：５２週間］：カテゴリー１：死；心臓移植または同等のものに関する全米臓器配分ネットワーク（ＵＮＯＳ）ステータス１Ａリスト；研究終了時の生命維持のための補助人工心臓（ＶＡＤ）／膜型人工肺体外循環（ＥＣＭＯ）／人工呼吸要件。カテゴリー２：ＨＦの悪化（ＷＨＦ）；ＨＦ治療の強化を必要とするＷＨＦの徴候および症状によって定義される

ＮＹＨＡ／Ｒｏｓｓ機能的クラスにおけるベースラインからの変化［時間枠：ベースラインから５２週間］、ＮＹＨＡ／Ｒｏｓｓ機能的クラスは、５２週間の二重盲検処置を通して比較されることになる。重症度についての患者の全体的な印象スコア（ＰＧＩＳ）スケールにおけるベースラインからの変化［時間枠：ベースラインから５２週間］。ＰＧＩＳスケールは、５２週間の二重盲検処置を通してＬＣＺ６９６およびエナラプリルについて比較されることになる

ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）の集団ＰＫ：定常状態における血漿からのクリアランス（ＣＬ、ｓｓ）［時間枠：２、１２、５２週］。定常状態集団ＰＫパラメータクリアランスを推定して、モデルに使用することになる。

ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）の集団ＰＫ：定常状態における分布容積［時間枠：２、１２、５２週］。分布の定常状態集団ＰＫパラメータ容積を推定して、モデルに使用することになる。

ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）の集団ＰＫ：定常状態における吸収速度定数（Ｋａ、ｓｓ）［時間枠：２、１２、５２週］。定常状態集団ＰＫパラメータＫａを推定して、モデルに使用することになる。

ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）の集団ＰＫ：定常状態で薬物濃度が半分に低下するのに必要な時間（Ｔ １／２，ｓｓ）［時間枠：２、１２、５２週］。定常状態集団ＰＫパラメータＴ １／２を推定して、モデルに使用することになる。

ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）の集団ＰＫ：定常状態における血漿中最大薬物濃度（Ｃｍａｘ、ｓｓ）［時間枠：２、１２、５２週］。定常状態集団ＰＫパラメータＣｍａｘを推定して、モデルに使用することになる。

ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）の集団ＰＫ：定常状態において投薬間隔の間に観察される最低血漿中濃度、（Ｃｍｉｎ、ｓｓ）［時間枠：２、１２、５２週］定常状態集団ＰＫパラメータＣｍｉｎを推定して、モデルに使用することになる。

ＬＣＺ６９６分析物（サクビトリル、ＬＢＱ６５７およびバルサルタン）の集団ＰＫ：定常状態で時間０から投与間隔タウの終わりまでの血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣｔａｕ，ｓｓ）［時間枠：２、１２、５２週］定常状態集団ＰＫパラメータＡＵＣを推定して、モデルに使用することになる。

以下の態様が提供される。
［１］ 心不全の防止または処置を必要とするヒト小児患者における心不全の防止または処置のための方法であって、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量を前記患者に投与するステップを含む、方法。
［２］ 前記ヒト小児患者が、１カ月から１８歳未満の年齢である、上記［１］に記載の方法。
［３］ 前記患者が、左室収縮機能障害に起因する慢性心不全を患っている、上記［１］または［２］に記載の方法。
［４］ 前記患者が、６から１８歳未満であり、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの心不全を有するか、または前記患者が、６歳未満であり、Ｒｏｓｓ ＨＦ分類ＩＩ〜ＩＶの心不全を有する、上記［１］から［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］ 前記患者が、≦４０％、好ましくは≦３５の体心室左室駆出率（ＬＶＥＦ）、または≦２０％の短縮率を有する、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］ 前記患者が、体心室収縮機能障害を伴う先天性心奇形；特発性心筋症；家族性／遺伝性および／または遺伝的心筋症；心筋炎の既往歴；神経筋障害；先天性代謝異常；ミトコンドリア障害；後天的（化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性）；虚血性（例えば川崎病、術後）；ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有する、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の方法。
［７］ 前記患者が、左室収縮機能障害に起因し、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶと分類される慢性心不全を患っており、前記患者が、≦４０％、好ましくは≦３５％の低減した左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、上記［１］から［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］ 前記投与が、前記患者において心不全による心臓血管死および入院のリスクを低減させる、上記［１］から［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］ モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、化合物［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達される、上記［１］から［８］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］ モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または前記予防有効量が、約１０ｍｇから約５００ｍｇの、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せの１日の全用量を含む、上記［１］から［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］ モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または前記予防有効量が、約２ｍｇ／ｋｇ患者体重から約８ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはおよそ６ｍｇ／ｋｇ体重、特に６．２ｍｇ／ｋｇ体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せの１日の全用量を含む、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］ モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、１日１または２回、好ましくは１日２回前記患者に投与される、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］ モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの前記治療有効量または予防有効量が、１日２回投与の１回の用量約２ｍｇ／ｋｇ患者体重から約４ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくはおよそ３ｍｇ／ｋｇ体重、特に３．１ｍｇ／ｋｇ体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せを含む、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］ モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、錠剤当たり３．１２５ｍｇの有効成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する１つもしくは複数の小型錠剤の形態で、または錠剤当たり５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する錠剤の形態で前記患者に投与される、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］ ａ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン５０ｍｇが、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに対応し、
ｂ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン１００ｍｇが、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに対応し、
ｃ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン２００ｍｇが、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに対応する、上記［１４］に記載の方法。
［１６］ モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンが、化合物、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で送達され、
ａ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン５０ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ５６．６ｍｇに対応し、
ｂ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン１００ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ１１３．１ｍｇに対応し、
ｃ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン２００ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ２２６．２ｍｇに対応し、
ｄ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン３．１２５ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ３．５３４ｍｇに対応する、上記［１５］に記載の方法。
［１７］ モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せが、１つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む医薬組成物の形態で送達される、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］ 前記患者が、再発性の心臓血管事象を経験するリスクを防止または低減させるために標準的治療処置を同時に受けている、上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］ 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬および／または利尿薬の安定な用量による処置を含む、上記［１８］に記載の方法。
［２０］ 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬および任意選択でアルドステロン拮抗薬の安定な用量による処置を含む、上記［１８］に記載の方法。

Claims (15)

1. ヒト小児患者における心不全の防止または処置に用いるための医薬組成物であって、
   モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せを含み、
   前記ヒト小児患者が、１カ月から１８歳未満の年齢であり、
   前記患者が、左室収縮機能障害に起因する慢性心不全を患っており、
   前記患者が、体心室収縮機能障害を伴う先天性心奇形；特発性心筋症；家族性／遺伝性および／または遺伝的心筋症；心筋炎の既往歴；神経筋障害；先天性代謝異常；ミトコンドリア障害；後天的（化学療法、医原性、感染性、リウマチ性、栄養性）；虚血性（例えば川崎病、術後）；ならびに左室緻密化障害から選択される心不全病因を有し、
   前記用いることが、１回の用量約３ｍｇ／ｋｇ患者体重の、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せの１日２回投与を含む、
   医薬組成物。
2. 前記患者が、≦４０％の体心室左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 前記患者が、６から１８歳未満であり、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの心不全を有するか、または前記患者が、６歳未満であり、Ｒｏｓｓ ＨＦ分類ＩＩ〜ＩＶの心不全を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 前記患者が、≦３５の体心室左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 前記患者が、≦２０％の短縮率を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
6. 前記患者が、左室収縮機能障害に起因し、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶと分類される慢性心不全を患っており、前記患者が、≦４０％の低減した左室駆出率（ＬＶＥＦ）を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. 前記投与が、前記患者において心不全による心臓血管死および入院のリスクを低減させる、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せを、化合物［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの組合せの治療有効量または予防有効量が、約１０ｍｇから約５００ｍｇの、モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せの１日の全用量を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
10. モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンの前記組合せを、錠剤当たり３．１２５ｍｇの有効成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する１つもしくは複数の小型錠剤の形態で、または錠剤当たり５０ｍｇ、１００ｍｇまたは２００ｍｇの成分（モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン）をそれぞれ含有する錠剤の形態で含む、
    ａ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン５０ｍｇ用量が、サクビトリル２４ｍｇおよびバルサルタン２６ｍｇに対応し、
    ｂ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン１００ｍｇ用量が、サクビトリル４９ｍｇおよびバルサルタン５１ｍｇに対応し、
    ｃ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン２００ｍｇ用量が、サクビトリル９７ｍｇおよびバルサルタン１０３ｍｇに対応する、
    請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタンを、化合物、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオン酸−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イルエート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］３ナトリウムヘミペンタ水和物（ＬＣＺ６９６）の形態で含む、
    ａ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン５０ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ５６．６ｍｇに対応し、
    ｂ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン１００ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ１１３．１ｍｇに対応し、
    ｃ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン２００ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ２２６．２ｍｇに対応し、
    ｄ）モル比１：１のサクビトリルおよびバルサルタン３．１２５ｍｇが、ＬＣＺ６９６およそ３．５３４ｍｇに対応する、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 前記医薬組成物が、１つまたは複数の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
13. 前記患者が、再発性の心臓血管事象を経験するリスクを防止または低減させるために標準的治療処置を同時に受けている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
14. 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬、アルドステロン拮抗薬および／または利尿薬の安定な用量による処置を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. 前記標準的治療処置が、ベータ遮断薬および任意選択でアルドステロン拮抗薬の安定な用量による処置を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。