ES3036922T3 - New use of a combination of sacubitril and valsartan - Google Patents

Abstract

:La presente invención se refiere a métodos y composiciones farmacéuticas para tratar la insuficiencia cardíaca en un paciente humano pediátrico que comprende la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de un agente terapéutico bloqueador del receptor de angiotensina y un agente terapéutico inhibidor de la enzima NEP, en particular de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una forma farmacéuticamente aceptable y en una relación molar de 1:1. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevo uso de una combinación de sacubitrilo y valsartán

[0001]La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente humano pediátrico que comprenden la administración a dicho paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de un agente terapéutico que bloquea el receptor de angiotensina y un agente terapéutico que inhibe la enzima NEP, en particular de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una forma farmacéuticamente aceptable y en una proporción molar 1:1.

Antecedentes de la Invención

Insuficiencia Cardíaca en Pacientes Pediátricos

[0002] La insuficiencia cardíaca (HF) pediátrica se caracteriza por una morbilidad y mortalidad significativas, hospitalizaciones y cuidados médicos frecuentes y una mala calidad de vida. Se calcula que cada año se diagnostica HF a entre 12.000 y 35.000 niños menores de 19 años en Estados Unidos. La HF puede desarrollarse o agravarse en la infancia, durante la adolescencia y también más tarde en la edad adulta, como pone de manifiesto el creciente número de adultos con cardiopatías congénitas. Las cardiopatías congénitas y las miocardiopatías son las dos causas más frecuentes de HF pediátrica.

[0003] La mayor carga de HF procede de los niños nacidos con malformaciones congénitas.

[0004] Las cardiopatías congénitas se producen en aproximadamente 8 de cada 1.000 nacidos vivos, de los cuales 1-2 de cada 1.000 desarrollan HF. Puede haber una gran variedad de anomalías congénitas, como comunicación interventricular o auricular, conducto arterioso persistente, conexión aorto-pulmonar persistente, corazón izquierdo hipoplásico, estenosis de la aorta o de las venas pulmonares, origen anómalo de la arteria coronaria izquierda y coartación de la aorta. A la mayoría de estos niños se les diagnostica antes del año de edad y a muchos se les practica una intervención quirúrgica precoz, normalmente antes de los 2 años.

[0005] La otra causa principal de HF pediátrica es la cardiomiopatía, con una incidencia anual estimada de 1 por 100.000 niños en EE.UU., Australia, Reino Unido e Irlanda. La miocardiopatía dilatada (generalmente diagnosticada como idiopática, familiar o miocardítica) es el tipo más común. La miocardiopatía hipertrófica debida a una miocardiopatía familiar aislada, a un error innato del metabolismo o a un síndrome de malformación es el siguiente tipo más frecuente. La miocardiopatía también puede asociarse a distrofias musculares como la distrofia muscular de Duchenne y la distrofia miotónica. En los países en desarrollo, la cardiopatía reumática, las deficiencias nutricionales y otras enfermedades tropicales como la enfermedad de Chagas también pueden ser una causa importante de HF pediátrica.

[0006] La evolución clínica y los resultados de la HF pediátrica dependen de la etiología. En el caso de las cardiopatías congénitas, la cirugía correctora tendrá un gran impacto en el curso clínico. Tras una intervención de cardiopatía congénita, puede desarrollarse HF por diversos motivos, entre ellos la disfunción sistólica miocárdica.

[0007] Muchos pacientes pediátricos con HF grave suelen incluirse en la lista de candidatos a trasplante cardiaco si están disponibles; sin embargo, el trasplante cardiaco suele ser el último recurso dada la limitada disponibilidad de órganos de donantes, el complicado manejo del curso clínico y la morbilidad y mortalidad asociadas. En Estados Unidos, uno de cada cuatro niños incluidos en la lista de trasplantes de corazón muere antes de que se disponga de un donante de corazón. Además, casi el 40% de los niños estadounidenses con miocardiopatía sintomática se someten a un trasplante de corazón o mueren en un plazo de 2 años.

[0008] A diferencia de la HF en adultos, la investigación en HF pediátrica es muy limitada. Por consiguiente, el tratamiento de la HF en niños se basa en la información y los resultados proporcionados por los estudios en adultos. El tratamiento de la HF pediátrica se describe en las recientes directrices publicadas por la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón (ISHLT) (Kirk R, Dipchand AI, Rosenthal Dn , et al. (2014) The international society for heart and lung transplantation guidelines for the management of pediatric heart failure: Executive summary. J Heart Lung Transplant; 33:888-909). Los encuestados en la Encuesta sobre Insuficiencia Cardiaca Pediátrica de Diovan confirmaron que la "eficacia demostrada en ensayos de HF en adultos" y las "Declaraciones de Consenso y Directrices" eran los dos factores más importantes que tenían en cuenta a la hora de tomar decisiones sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con HF (Encuesta CVAL489K2304 HF, 2011). Según esta encuesta de cardiólogos pediátricos, el tratamiento clínico actual de la HF pediátrica incluye inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEI), antagonistas de los receptores de angiotensina (ARB), betabloqueantes, diuréticos, bloqueantes de la aldosterona, digoxina y anticoagulantes.

[0009] En este momento, ningún ensayo ha demostrado un beneficio en los resultados de ningún tratamiento farmacológico en niños con HF. El mayor ensayo de HF pediátrica realizado hasta la fecha es el ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos de carvedilol en pacientes de 8 meses a 14 años con HF debida a cardiopatía congénita o miocardiopatía (Shaddy RE, Boucek MM, Hsu DT, et al. (2007) Carvedilol for children and adolescents with heart failure: A randomized controlled trial. JAMA; 298:1171-1179). El criterio de valoración primario del estudio pediátrico de carvedilol fue una medida compuesta de los resultados de la HF, que evaluaba la respuesta al tratamiento como empeoramiento, mejoría o sin cambios. Aunque las poblaciones adultas con HF han mostrado beneficios con los bloqueadores beta, este estudio no alcanzó su criterio de valoración compuesto. Esto puede deberse a los problemas conocidos relacionados con los ensayos de HF pediátrica en general, como las diversas causas de HF, la historia natural incierta de la HF en los niños y los problemas de diseño de los ensayos propios de la población pediátrica.

Sacubitrilo y Valsartán (LCZ696)

[0010]El LCZ696 es un inhibidor de la neprilisina del receptor de la angiotensina (ARNI) de primera clase que se está desarrollando para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión y/o la insuficiencia cardíaca. LCZ696 comprende las formas aniónicas de sacubitrilo y valsartán, cationes de sodio y moléculas de agua en la proporción molar de 1:1:3:2,5, respectivamente (proporción de 6:6:18:15 en la celda unitaria asimétrica del cristal en estado sólido), y que se presenta esquemáticamente en la siguiente fórmula:

[0011]La molécula de la izquierda representa el profármaco inhibidor de la NEP sacubitrilo (AHU377, éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metil-pentanoico, también denominado éster etílico del ácidoN-(3-carboxil-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metil butanoico; nombre IUPAC 4-{[(1S,3R)-1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)-4-etoxi-3-metil-4-oxobutil]amino}-ácido 4-oxobutanoico), mientras que la molécula correcta valsartán, un conocido bloqueante de los receptores de angiotensina (ARB).

[0012]La ingestión de LCZ696 produce una exposición sistémica al sacubitril, que se convierte en la forma activa LBQ657 (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionil-amino)-2-metil-pentanoico), y al valsartán, que inhibe el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1), en una proporción molar de 1:1.

[0013]Las combinaciones de sacubitrilo y valsartán, y en particular LCZ696 y sus formulaciones, se han divulgado previamente en WO 2003/059345, WO 2007/056546, y WO 2009/061713.

[0014]"Decisión P/0106/2014 de la Agencia Europea de Medicamentos, de 5 de mayo de 2014" divulga un plan de investigación pediátrica para una forma farmacéutica unitaria sólida para administración oral que comprende LCZ696.

Modo de acción:

[0015]La inhibición de la neprilisina conduce a un aumento de los niveles de los péptidos natriuréticos (NP) fisiológicamente activos, incluido el péptido natriurético auricular (ANP). Los NP ejercen sus efectos cardiovasculares a través de la activación del receptor A del péptido natriurético (NPR-A) y de su segundo mensajero, el GMP cíclico (cGMP), lo que provoca una potente vasodilatación, natriuresis, diuresis, inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona (RAAS) mediante la reducción de la liberación de renina y aldosterona, disminución del impulso simpático y efectos antiproliferativos y antihipertróficos sobre el endotelio vascular y las células musculares lisas. El componente antagonista de los receptores de angiotensina (ARB) proporciona un antagonismo de los receptores AT1, impidiendo los efectos nocivos de la angiotensina II y reduciendo así la resistencia vascular periférica. Al proporcionar efectos beneficiosos dobles y potencialmente complementarios, el LCZ696 puede ofrecer ventajas clínicas a los pacientes con enfermedades cardiovasculares y renales.

[0016]Se han descrito diversos usos de combinaciones de sacubitrilo y valsartán, y en particular LCZ696, para el tratamiento de pacientes con diversas enfermedades cardiovasculares y/o renales en, por ejemplo, WO 2003/059345, WO 2007/056546, WO 2012/027237, WO 2014/029848, WO 2015/030711, y WO 2015/028941.

[0017]En particular, la inhibición de la neprilisina (NEP) con la administración oral crónica de LCZ696 puede promover la capacidad endógena del organismo para compensar las exacerbaciones de la Insuficiencia Cardíaca (HF) potenciando la actividad de los péptidos natriuréticos secretados por el corazón en respuesta al estrés cardíaco y al aumento del volumen intravascular. El LCZ696, a diferencia de cualquier otra terapia para la HF, proporciona una inhibición concomitante de la NEP y del receptor de angiotensina tipo 1 (ATI). PNEl aumento resultante de la actividad del péptido natriurético (NP) debido a la inhibición de la NEP y el bloqueo del receptor AT1 mediante la inhibición del sistema renina-angiotensinaaldosterona (RAAS) tienen efectos complementarios sobre el sistema cardiovascular (CV) que benefician a los pacientes con HF.

[0018]En PARADIGM-HF (CLCZ696B2314; N=8442), el estudio pivotal de fase 3 en pacientes adultos con HF con fracción de eyección reducida (HFrEF), LCZ696 fue superior a enalapril (el tratamiento estándar) en el retraso del tiempo hasta la primera aparición del criterio de valoración compuesto de muerte CV u hospitalización por HF, con una reducción del riesgo relativo (RRR) del 20% (p = 0,0000002). Además, LCZ696 fue superior a enalapril en el retraso del tiempo hasta la muerte CV con una RRR del 20% (p=0,00004) y en el retraso del tiempo hasta la primera hospitalización por HF con una RRR del 21% (p=0,00004). PARADIGM-HF también demostró que LCZ696 es, en general, seguro y bien tolerado en pacientes adultos con HF (McMurray et al, 2014).

Necesidad:

[0019]Como se ha expuesto anteriormente, en este momento ningún ensayo ha demostrado un beneficio en los resultados de ninguna farmacoterapia en niños con HF. En consecuencia, existe una gran necesidad de un nuevo fármaco para su uso en niños como alternativa a las terapias actualmente disponibles para enfermedades cardiovasculares como la insuficiencia cardíaca (HF).

[0020]La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 para su uso en la prevención o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente pediátrico humano, en el que el paciente pediátrico humano tiene una edad comprendida entre 1 mes y < 18 años, y en el que el paciente padece insuficiencia cardíaca crónica resultante de una disfunción sistólica ventricular izquierda, y en el que,

cuando el paciente tiene entre 6 y menos de 18 años, padece insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV de la NYHA, o cuando el paciente tiene menos de 6 años de edad, el paciente padece insuficiencia cardíaca de la clasificación II-IV de HF de Ross, en la que el uso comprende la administración dos veces al día de una dosis única de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 de 2 mg / kg de peso corporal a 4 mg / kg de peso corporal del paciente.

[0021]Justificación: Tanto en la HF pediátrica como en la del adulto debida a disfunción sistólica, se produce una disminución del gasto cardíaco sistémico. La adaptación fisiopatológica a la disminución del gasto cardíaco en la HF pediátrica y del adulto implica un aumento del tono simpático y la activación del sistema renina-angiotensina (RAS). Además, también de forma similar a la HF en adultos, la HF pediátrica provoca una mayor activación del sistema de péptidos natriuréticos. Esta activación neurohumoral fisiopatológica desempeña un papel clave en la progresión de la HF debida a disfunción sistólica en adultos y niños, y por ello el tratamiento de la HF en este subgrupo de HF pediátrica con disfunción sistólica ventricular izquierda sistémica es similar al de la HFrEF en adultos.

[0022]En una realización, esta invención se centra en un subconjunto de HF pediátrica con disfunción sistólica ventricular izquierda sistémica que es una población de HF pediátrica más homogénea que también tiene una fisiopatología similar a la HFrEF en adultos en la que LCZ696 ha demostrado un beneficio significativo de mortalidad y morbilidad (McMurray 2014) en comparación con el estándar de atención actual (ACEI).

[0023]La eficacia de LCZ696 frente al tratamiento estándar con enalapril para reducir la mortalidad y la morbilidad en pacientes adultos con HFrEF justifica firmemente que LCZ696 tenga beneficios clínicamente significativos para los pacientes pediátricos con HF y fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida. A pesar de las diferencias en cuanto a la etiología de la HF pediátrica y adulta con disfunción sistólica (o LVEF reducida), existe un solapamiento en la fisiopatología y el tratamiento clínico entre ambas poblaciones, especialmente en el caso de los pacientes pediátricos con disfunción sistólica ventricular izquierda sistémica sintomática.

[0024]En consecuencia, la presente divulgación se dirige en un primer aspecto a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 para su uso en la prevención o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente pediátrico humano, según la reivindicación 1.

[0025]Dicha combinación de sacubitrilo y valsartán es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de una proporción molar 1:1 de 1. (i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

2. (ii) sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0026]En una realización de la misma, dicha combinación se proporciona en forma del compuesto de la fórmula (I)

[(A1)(A2)](Na+)y • x H20 (I)

donde

Ai es valsartán en forma aniónica;

A<2>es sacubitrilo en forma aniónica;

Na es un ión sódico;

y es de 1 a 3; y

x es de 0 a 3.

[0027]En una realización de la misma, el compuesto de fórmula (I) es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696).

[0028]En una realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

[0029]Otras características y ventajas de la divulgación resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Definiciones

[0030] A lo largo de esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, los siguientes términos se definen con los siguientes significados, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Las siguientes definiciones pueden utilizarse independientemente para proporcionar versiones más específicas de uno o varios o (en la medida en que estén presentes) todos los términos genéricos utilizados anteriormente o a continuación, definiendo así realizaciones más específicas de la invención: El término "prevención" se refiere a la administración profiláctica a un sujeto sano para prevenir el desarrollo de las afecciones aquí mencionadas. Además, el término "prevención" se refiere a la administración profiláctica a pacientes que se encuentran en una fase previa a las afecciones que deben tratarse.

[0031] Por "tratamiento" se entiende la gestión y el cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno.

[0032] Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad de un fármaco o agente terapéutico que provocará la respuesta biológica y/o médica deseada de un tejido, sistema o animal (incluido el hombre) que busca un investigador o clínico. En particular, los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad del principio activo o agente que detiene o reduce el progreso de la afección tratada o que, de otro modo, cura total o parcialmente o actúa paliativamente sobre la afección, por ejemplo, la insuficiencia cardíaca crónica.

[0033] Los términos "paciente" incluyen, entre otros, seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos y ratones. Los pacientes preferidos son los humanos.

[0034] Los términos "administración de" y/o "administrar un" compuesto deben entenderse en el sentido de proporcionar un compuesto de la invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo a un sujeto que necesite tratamiento. La administración de la composición de la presente invención para practicar los presentes métodos de terapia se lleva a cabo administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la composición a un sujeto que necesite dicho tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica según los métodos de la presente invención se determina mediante el uso de factores de riesgo bien conocidos. La cantidad eficaz de un compuesto individual la determina, en última instancia, el médico encargado del caso, pero depende de factores como la enfermedad exacta que se va a tratar, la gravedad de la enfermedad y de otras enfermedades o afecciones que padezca el paciente, la vía de administración elegida, otros fármacos y tratamientos que el paciente pueda necesitar concomitantemente y otros factores a juicio del médico.

[0035] El término "cantidad profilácticamente eficaz", tal como se utiliza en el presente documento, significa la cantidad de los compuestos activos en la composición que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, sujeto o ser humano que busca el investigador, veterinario, médico u otro clínico, para prevenir la aparición de una enfermedad caracterizada y/o manifestada por el agrandamiento y/o remodelación auricular.

[0036] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a /- 20%, /- 10% o /-5% de un valor.

[0037] El término "farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación, que son, dentro del ámbito del buen juicio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente humanos, sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas acordes con una proporción beneficio/riesgo razonable.

[0038] El término "minicomprimidos" en el ámbito de esta solicitud denota pequeños comprimidos con un peso total de aproximadamente 2 a 30 mg, por ejemplo, aproximadamente 4 a 9 mg, por ejemplo, aproximadamente 7 mg, en su forma no recubierta, y aproximadamente 2,2 a 32 mg, por ejemplo, aproximadamente 4,1 a 10 mg, por ejemplo, aproximadamente 7,1 a 7,5 mg en su forma recubierta. Los minicomprimidos son una forma específica de multipartículas tal y como se definen en el presente documento. Pueden prepararse como se describe en el presente documento, incluida la preparación a partir de otros multipartículas más pequeñas, como partículas, gránulos o perlas. Los minicomprimidos pueden tener cualquier forma conocida por el experto para comprimidos, p. ej. redondos, p. ej. con un diámetro de aproximadamente 1,25 a 3 mm o como se define en otra parte del presente documento; cilíndricos, p. ej. con una cara superior convexa y una cara inferior convexa y p. ej. con un diámetro cilíndrico y una altura independientes entre sí de 1 a 3 mm o como se define en otra parte del presente documento; o minicomprimidos biconvexos, p. ej. cuya altura y diámetro son aproximadamente iguales y de 1,25 a 3 mm, o como se define en otra parte del presente documento.

[0039] La clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) clasifica la gravedad de los síntomas de insuficiencia cardíaca en una de cuatro clases funcionales. La clasificación de la NYHA se utiliza ampliamente en la práctica clínica y en la investigación porque proporciona una descripción estándar de la gravedad que puede utilizarse para evaluar la respuesta al tratamiento y orientar el tratamiento. Clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York basada en la gravedad de los síntomas y la actividad física:

Clase I: Sin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no provoca disnea, fatiga ni palpitaciones.

Clase II: Ligera limitación de la actividad física. Se siente cómodo en reposo, pero la actividad física ordinaria le produce disnea, fatiga o palpitaciones.

Clase III: Marcada limitación de la actividad física. Se siente cómodo en reposo, pero una actividad física inferior a la ordinaria le produce una disnea excesiva, fatiga o palpitaciones.

Clase IV: Incapacidad para realizar cualquier actividad física sin molestias. Puede haber síntomas en reposo. Si se realiza alguna actividad física, aumentan las molestias.

[0040]Elección de criterios de valoración: Tanto la muerte cardiovascular como la hospitalización por insuficiencia cardíaca reflejan criterios de valoración específicos de la enfermedad relacionados con el empeoramiento progresivo del síndrome de insuficiencia cardíaca y experimentados por los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica. Estos criterios de valoración pueden modificarse mediante tratamientos que mejoren esta afección, lo que en general ha demostrado ser el caso de fármacos como los ACEI, los antagonistas de la aldosterona y los p-bloqueadores, así como los dispositivos para la terapia de resincronización cardiaca.

[0041]El término "sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una proporción molar 1:1 de (i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(ii) sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

[0042]Sacubitrilo es la INN del éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. Se trata de un profármaco del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi-propionil amino)-2-metil-pentanoico. El sacubitrilo puede prepararse por métodos conocidos, como los descritos en Patente de EE. UU. N.° 5,217,996.

[0043]Valsartán es S-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina. Valsartán o (S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que puede adquirirse en fuentes comerciales o puede prepararse según métodos conocidos, como los descritos en la Patente de EE.u U. N.° 5.399.578 y EP 0443983.

[0044]El valsartán puede utilizarse en ciertas realizaciones de la invención en su forma de ácido libre, así como en cualquier forma de sal adecuada.

[0045]En una realización de la misma, la combinación comprende una proporción molar 1:1

(i) de valsartán; y

(ii) de sacubitrilo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como la sal sódica o cálcica.

[0046]En otra realización de la misma, dicha combinación se proporciona en forma de un compuesto de la fórmula (I)

[(A1)(A2)](Na+)y • x H20 (I)

donde

A<1>es valsartán en forma aniónica;

A<2>es sacubitrilo en forma aniónica;

Na es un ión sódico;

y es de 1 a 3, preferentemente 1, 2 ó 3; y

x es de 0 a 3, preferentemente 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5 o 3;

[0047] En una realización, y es 3 y x es 2,5.

[0048] En particular, el compuesto es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696).

[0049] En una realización preferida, el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado está presente en forma cristalina.

[0050] El principio activo correspondiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede utilizarse en forma de hidrato o incluir otros disolventes utilizados para la cristalización.

[0051] Preferiblemente, los compuestos sacubitrilo o una sal del mismo, valsartán o una sal del mismo, o LCZ696 son sustancialmente puros o se encuentran en una forma sustancialmente pura. Tal como se utiliza aquí, "sustancialmente puro" se refiere a una pureza de al menos un 90%, más preferiblemente de al menos un 95% y más preferiblemente de al menos un 98%.

[0052] También se prefiere que estos compuestos sean sólidos o una forma sólida o estado sólido. El sólido, forma sólida o estado sólido puede ser cristalino, parcialmente cristalino, amorfo o polimorfo, preferentemente en forma cristalina.

[0053] El término "sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1" también puede referirse a complejos o compuestos alternativos que comprenden valsartán y sacubitrilo y los unen mediante enlace no covalente o covalente, opcionalmente mediante un enlazador.

Descripción Detallada de la Invención

[0054] Como se ha expuesto anteriormente, en este momento, ningún ensayo ha demostrado un beneficio de resultado de cualquier farmacoterapia en niños con HF. En consecuencia, existe una gran necesidad de un nuevo fármaco para su uso en niños como alternativa a las terapias actualmente disponibles para enfermedades cardiovasculares como la insuficiencia cardíaca (HF).

[0055] La presente invención divulga ahora que el fármaco LCZ696 (es decir, sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1) puede ser especialmente beneficioso para mejorar o reducir la insuficiencia cardíaca en pacientes pediátricos, diferenciándose así LCZ696 de los fármacos cardiovasculares actualmente disponibles para niños.

[0056] En particular, el objetivo de la presente invención es proporcionar un tratamiento para pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca, en el que LCZ696 sea superior a enalapril para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca evaluada mediante un criterio de valoración de rango global en pacientes pediátricos con HF.

[0057] Y es un objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento para pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca, en el que LCZ696 es superior a enalapril para reducir el tiempo hasta la primera aparición del compuesto de eventos de Categoría 1 y 2 (por ejemplo, muerte y empeoramiento de la HF).

[0058] En otra realización, es un objetivo de la presente invención proporcionar un tratamiento para pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca, en el que LCZ696 es superior a enalapril para mejorar la clase funcional NYHA/Ross.

[0059] En consecuencia, la presente invención se refiere a lo siguiente:

Métodos de tratamiento (no reivindicados)

[0060] El alcance de la invención se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a las composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

[0061] Así, la divulgación abarca un método para la prevención o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente pediátrico humano que necesita dicha prevención o tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1.

[0062] En una realización preferida, el paciente pediátrico humano tiene una edad comprendida entre 1 mes y < 18 años.

[0063] En una realización dicho paciente sufre de insuficiencia cardiaca crónica resultante de disfunción sistólica ventricular izquierda.

[0064]En una realización, dicho paciente tiene entre 6 y menos de 18 años de edad y padece insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV de la NYHA, o el paciente tiene menos de 6 años de edad y padece insuficiencia cardíaca de la clasificación ll-IV de Ross HF.

[0065]En otra realización, dicho paciente tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) sistémica de < 40%, preferiblemente < 35, o un acortamiento fraccional de < 20%.

[0066]En una realización del mismo, el paciente tiene una etiología de Insuficiencia Cardíaca seleccionada de Malformación Cardíaca Congénita con disfunción sistólica ventricular sistémica; Cardiomiopatía Idiopática; Cardiomiopatía Familiar/ Heredada y/o Genética; Historia de Miocarditis; Desorden Neuromuscular; Error Innato del Metabolismo; Desorden Mitocondrial;

[0067]Adquirida (Quimioterapia, latrogénica, Infección, Reumática, Nutricional); Isquémica (por ejemplo, Enfermedad de Kawasaki, postoperatoria); y No compactación ventricular izquierda.

[0068]En una realización de la misma, el paciente padece insuficiencia cardíaca crónica resultante de disfunción sistólica ventricular izquierda y clasificada como clase II, III o IV de la NYHA, y en la que el paciente tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 40%, preferiblemente < 35%. En otra realización de la misma, la administración reduce el riesgo de muerte cardiovascular y de hospitalización por insuficiencia cardiaca en dichos pacientes.

[0069]En una realización de la misma, la cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 comprende una dosis diaria total de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg.

[0070]En otra realización de la misma, la cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 comprende una dosis global diaria de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 de aproximadamente 4 mg / kg de peso corporal a aproximadamente 8 mg / kg de peso corporal del paciente, preferiblemente alrededor de 6 mg / kg de peso corporal. En una realización de la misma, la cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad profilácticamente eficaz de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 comprende una dosis global diaria de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 seleccionada de 40, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6,9, 7,0, 7,1, 7,2, 7,3, 7,4, 7,5, 7,6, 7,7, 7,8, 7,9, y 8,0 mg / kg de peso corporal del paciente, en particular 6,2 mg / kg de peso corporal.

[0071]La combinación de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 se administra al paciente dos veces al día.

[0072]La cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 comprende la administración dos veces al día de una dosis única de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 de aproximadamente 2 mg / kg de peso corporal a aproximadamente 4 mg / kg de peso corporal del paciente, preferiblemente alrededor de 3 mg / kg de peso corporal. En una realización de la misma, la cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad profilácticamente eficaz de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar de 1:1 comprende la administración dos veces al día de una dosis única de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar de 1:1 seleccionada de entre 20, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, y 4,0 mg / kg de peso corporal del paciente, en particular 3,1 mg / kg de peso corporal.

[0073]En otra realización de la misma, la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 se administra al paciente en forma de minicomprimidos que contienen 3,125 mg de principio activo (sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1) por comprimido, o en forma de comprimidos que contienen 50 mg, 100 mg o 200 mg de principio activo (sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1) por comprimido.

[0074]En otra realización, el sacubitrilo y el valsartán en una proporción molar de 1:1 se suministran en forma del compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696).

[0075]En un aspecto de la presente invención que se aplica a todas las opciones de tratamiento mencionadas, la composición farmacéutica se administra para suministrar una dosis global diaria de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, en particular a aproximadamente 400 mg.

[0076]En una realización de la misma,

a) la dosis de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponde a 24 mg de sacubitrilo y 26 mg de valsartán,

b) la dosis de 100 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponde a 49 mg de sacubitrilo y 51 mg de valsartán, y

c) la dosis de 200 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponde a 97 mg de sacubitrilo y 103 mg de valsartán.

[0077]En otra realización, el sacubitrilo y el valsartán en una proporción molar 1:1 se administran al paciente en forma de minicomprimidos que contienen cada uno 3,125 mg de principio activo (sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1) por comprimido. La dosis exacta que debe administrarse a cada paciente se determina en función del peso corporal según lo expuesto anteriormente, es decir, para lograr la administración dos veces al día de una dosis única de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 de aproximadamente 2 mg / kg de peso corporal a aproximadamente 4 mg / kg de peso corporal del paciente, preferentemente alrededor de 3 mg / kg de peso corporal, en particular 3,1 mg / kg de peso corporal. Por ejemplo, para un niño de 20 kg, una dosis única de 3 mg / kg corresponde a una dosis de 60 mg de la combinación de principios activos que debe administrarse dos veces al día. Una dosis única de 3,1 mg / kg corresponde a una dosis de 62 mg de la combinación de principios activos que debe administrarse dos veces al día.

[0078]Una dosis de 60 mg corresponde a unos 19 minicomprimidos que contienen 3,125 mg de principio activo cada uno, o a un comprimido normal de 50 mg y 3 minicomprimidos.

[0079]Una dosis de 62 mg corresponde a unos 20 minicomprimidos que contienen 3,125 mg de principio activo cada uno, o a un comprimido normal de 50 mg y 4 minicomprimidos.

[0080]En una realización de la invención, los minicomprimidos se administran a través de cápsulas, por ejemplo, una cápsula puede contener un número definido de minicomprimidos. Dicho número puede seleccionarse entre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 y 20; preferiblemente el envase, preferiblemente la cápsula, contiene 4 o 10 minicomprimidos.

[0081]En una realización particular de la composición farmacéutica, la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar de 1:1 se suministra en forma del compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696), en el que

a) los 50 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponden a unos 56,6 mg de LCZ696, b) los 100 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponden a unos 113,1 mg de LCZ696, c) los 200 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponden a unos 226,2 mg de LCZ696, y d) los 3,125 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponden a unos 3,534 mg de LCZ696.

[0082]En una realización de las mencionadas anteriormente, la combinación de sacubitrilo y valsartán se administra en forma de composición farmacéutica que comprende además uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

[0083]En otra realización, dicho paciente recibe concomitantemente un tratamiento estándar para prevenir o reducir el riesgo de experimentar eventos cardiovasculares recurrentes.

[0084]En otra realización, dicho tratamiento estándar comprende el tratamiento con una dosis estable de un betabloqueante, un antagonista de la aldosterona y/o un diurético.

[0085]En una realización alternativa, dicho tratamiento estándar comprende el tratamiento con una dosis estable de un betabloqueante y, opcionalmente, un antagonista de la aldosterona.

Compuestos y composiciones para su uso según la invención

[0086]En una realización preferida, la invención abarca una composición farmacéutica para su uso que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (Compuesto LCZ696). Tales compuestos y composiciones farmacéuticas se han divulgado previamente en los documentos WO2007/056546 y WO 2009/061713.

[0087]En una realización de la invención para todos sus usos, la composición farmacéutica comprende el profármaco inhibidor de NEP sacubitril, a saber, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el inhibidor de la NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y el bloqueante del Receptor de Angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Estas combinaciones se describen, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 2003/059345.

(i) Valsartán o (S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valina) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que puede adquirirse en fuentes comerciales o puede prepararse según métodos conocidos, como los descritos en la Patente de EE.UU. N.° 5.399.578 y EP 0443983. El valsartán puede utilizarse en ciertas realizaciones de la invención en su forma de ácido libre, así como en cualquier forma de sal adecuada.

(ii) Sacubitril, a saber, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2Rmetilbutanoico, o el ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4(3-carboxi-propionil amino)-2-metil-pentanoico puede prepararse por métodos conocidos como los descritos en la Patente de EE. UU. N.° 5,217,996).

[0088] Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden prepararse de una manera conocida per se y son las adecuadas para la administración enteral, como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluido el hombre, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para la aplicación enteral o parenteral.

[0089] Las preparaciones farmacéuticas de la invención contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 100%, por ejemplo, 80% o 90%, o de aproximadamente 1% a aproximadamente 60%, del principio activo. Los términos "aproximadamente" o "aproximadamente", tal como se utilizan aquí en cada caso, tendrán el significado de dentro del 10%, más preferiblemente dentro del 5%, de un valor o rango dado. Los preparados farmacéuticos según la invención para administración enteral o parenteral son, por ejemplo, los que se presentan en formas de dosis unitarias, como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas, barras, sobres, gránulos, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas o supositorios y, además, ampollas. Éstos se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezclado, granulación, recubrimiento de azúcar, disolución o liofilización. Así, los preparados farmacéuticos para uso oral pueden obtenerse combinando el principio activo con portadores sólidos, granulando si se desea una mezcla obtenida, y procesando la mezcla o los gránulos, si se desea o es necesario, tras añadir excipientes adecuados para dar comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar.

[0090] Los comprimidos pueden formarse a partir del compuesto activo con cargas, por ejemplo fosfato de calcio; agentes desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz, agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio; aglutinantes, por ejemplo celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en la técnica para permitir el comprimido de la mezcla por métodos conocidos. Del mismo modo, pueden prepararse cápsulas, por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda, que contengan el compuesto activo con o sin excipientes añadidos, mediante métodos conocidos. El contenido de la cápsula puede formularse mediante métodos conocidos para conseguir una liberación sostenida del compuesto activo.

[0091] Otras formas de dosificación para administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente de suspensión no tóxico, como la carboximetilcelulosa sódica, y suspensiones oleosas que contienen los compuestos activos en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo aceite de arachis.

[0092] El compuesto activo puede formularse en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o pueden añadirse a un portador líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión. Los gránulos pueden contener desintegrantes, por ejemplo, un par efervescente formado por un ácido y una sal de carbonato o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio líquido.

[0093] La dosis del ingrediente activo de la composición variará, por supuesto, con la naturaleza de la gravedad de la afección a tratar y con el compuesto particular de la composición y su vía de administración. También variará en función de la edad, el peso y la respuesta de cada paciente.

[0094] En las realizaciones en las que la composición farmacéutica comprende [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696) en las composiciones farmacéuticas para su uso en el contexto de la presente invención, la dosis unitaria de los agentes terapéuticos sacubitrilo y valsartán juntos estará en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, como 40 mg a 400 mg (p. ej., 40 mg a 400 mg).g., 50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg) al día. También pueden administrarse dosis más bajas, por ejemplo de 0,5 a 100 mg; de 0,5 a 50 mg; o de 0,5 a 20 mg al día. Como nota explicativa, una dosis unitaria de 100 mg de LCZ696 que aporta 100 mg de los dos agentes sacubitrilo y valsartán corresponde a 113,1 mg de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado. Por consiguiente, una dosis unitaria de 50 mg requiere 56,6 mg, una dosis unitaria de 200 mg requiere 226,2 mg y una dosis unitaria de 400 mg requiere 452 mg.4 mg de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado, respectivamente.

[0095] Las dosis de la suma de los compuestos individuales sacubitrilo y valsartán o sus sales respectivas en la combinación de la composición farmacéutica estarán en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, tales como 40 mg a 400 mg e incluyen pero no se limitan a 5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg y 1000 mg. Tales dosis de los compuestos individuales sacubitrilo y valsartán pueden considerarse cantidades terapéuticamente eficaces o concentraciones de dosis. Las proporciones para la cantidad de cada compuesto en la composición farmacéutica están en la proporción molar 1:1. Las proporciones para la cantidad de cada compuesto en la composición farmacéutica están en la proporción molar 1:1 para lograr un efecto terapéutico. En realizaciones preferidas, las dosis de los compuestos individuales sacubitrilo y valsartán corresponden a las mismas cantidades moleculares que en una composición farmacéutica que comprende una dosis de 50 mg, 100 mg, 200 mg o 400 mg de LCZ696. Por ejemplo, una dosis de 200 mg de LCZ696 corresponde aproximadamente a 103 mg de valsartán y 97 mg de sacubitrilo.

[0096]En una realización de la invención, una forma de dosificación unitaria sólida en forma de minicomprimido, en la que dicho minicomprimido contiene una cantidad eficaz del principio activo está comprendida entre aproximadamente 2 mg y aproximadamente 5 mg por minicomprimido, particularmente entre aproximadamente 2,5 mg y 4,0 mg por minicomprimido, correspondiente a la cantidad combinada respectiva de valsartán (ácido libre) y sacubitrilo (ácido libre) en una proporción molar 1:1. En una realización preferida, cada minicomprimido contiene una cantidad de 3,125 mg de principio activo por comprimido, tal como se acaba de definir.

[0097]En una realización, el ingrediente activo se proporciona en forma de LCZ696. La cantidad efectiva de LCZ696 se basa en el peso de los dos principios activos, sacubitrilo y valsartán, sin el peso del sodio y el agua ligada incluidos en el complejo; es decir, la cantidad efectiva de LCZ696 en los minicomprimidos oscila aproximadamente entre 2 mg y 5 mg de LCZ696 por unidad de dosificación, especialmente entre 2,5 mg y 4,0 mg por unidad de dosificación. En una realización de la invención, cada minicomprimido contiene una cantidad como se acaba de definir de 3,125 mg de LCZ696. Teniendo en cuenta el sodio y el agua hidratada, dichas minitáquillas contienen entre unos 3 mg y unos 4 mg, preferentemente unos 3.534 mg, [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado por comprimido.

[0098]Las composiciones farmacéuticas tal como se utilizan en la presente invención se administran dos veces (b.i.d.) al día en una formación de liberación inmediata o como una formación de liberación prolongada o sostenida. Las dosis correspondientes pueden tomarse, por ejemplo, por la mañana, al mediodía o por la noche.

[0099]El siguiente ejemplo es ilustrativo, pero no sirve para limitar el alcance de la invención aquí descrita.

Ejemplo 1:

[0100]Estudio de dosis única para evaluar la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de LCZ696 seguido de un estudio de 52 semanas de LCZ696 comparado con enalapril en pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT02678312).

FÁRMACO DE ESTUDIO LCZ696:

[0101]LCZ696 se refiere al complejo supramolecular [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado. Este compuesto y sus composiciones farmacéuticas se han divulgado previamente en los documentos WO2007/056546 y WO 2009/061713.

[0102]LCZ696 es un inhibidor de la neprilisina del receptor de angiotensina de primera clase que comprende las moléculas del pro-fármaco inhibidor de la NEP (endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11), el profármaco AHU377 (éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico) y el bloqueante de los receptores de angiotensina valsartán como un único compuesto. AHU377 se metaboliza por escisión enzimática a AHU377 (ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(LBQ657)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(4S)-metilbutanoico), el inhibidor activo de la endopeptidasa neutra, que es la principal enzima responsable de la degradación de los péptidos natriuréticos auriculares.

Diseño General del Estudio:

[0103]Se trata de un Estudio Multicéntrico, Abierto, de Dosis Única para Evaluar la Seguridad, Tolerabilidad y Farmacocinética deLCZ696Seguido de un Estudio Aleatorizado, Doble Ciego, de Grupos Paralelos y Control Activo de 52 semanas de duración para Evaluar la Eficacia y Seguridad deLCZ696Comparado con Enalapril en Pacientes Pediátricos de 1 Mes a < 18 Años de Edad con Insuficiencia Cardíaca Debida a Disfunción Sistólica Sistémica del Ventrículo Izquierdo.

[0104]Este estudio consta de dos partes (Parte 1 y Parte 2). El objetivo de la Parte 1 es evaluar la forma en que el organismo absorbe, distribuye y elimina el fármacoLCZ696.Esto ayudará a determinar la dosis adecuada deLCZ696para la Parte 2 del estudio. En concreto, en la Parte 1, el estudio abierto determinará la PK/PD de una dosis única de LCZ696 en 36 pacientes pediátricos con HF (de 1 mes a <18 años) estratificados en 3 grupos de edad (Grupo 1:de 6 a <18 años; Grupo 2:de 1 a <6 años; Grupo 3:de 1 mes a <1 año) de forma secuencial solapada y en orden descendente de grupo de edad. Para garantizar que los pacientes se inscriban tanto en el extremo superior como en el inferior del grupo de edad de 6 a < 18 años, se inscribirá aproximadamente a un 50% de pacientes de 6 a 11 años en el Grupo 1. Grupo 1 (6 a < 18 años): Se reclutarán pacientes para evaluar la PK y la PD de los analitos de LCZ696 tras la administración de una dosis única de LCZ6960,8 mg/kg (N=6 observaciones) y, a continuación, la administración de una dosis única de LCZ696 3,1 mg/kg (N=6 observaciones). (La dosis más alta para el Grupo 1 (3,1 mg/kg) corresponde a una dosis de ~200 mg de LCZ696 en un adulto con 65 kg de peso corporal. )

Grupo 2 (1 a < 6 años): Se reclutarán pacientes para evaluar la PK y la PD de los analitos de LCZ696 tras la administración de una dosis única de LCZ6960,8 mg/kg (N=6 observaciones) y, a continuación, la administración de una dosis única de LCZ6963,1 mg/kg (N=6 observaciones).

Grupo 3 (de 1 mes a < 1 año): Se reclutarán pacientes para evaluar la PK y la PD de los analitos de LCZ696 tras la administración de una dosis única de LCZ696 0,8 mg/kg (N=6 observaciones). Dado que las simulaciones farmacocinéticas de base fisiológica (PBPK) predicen una mayor exposición en este grupo de edad, la dosis más alta (3,1 mg/kg) no se evaluará en el Grupo 3.

[0105]Se evaluarán la PK y la PD de los analitos de sacubitril/valsartán en cada grupo de edad tras la administración de una dosis única de 0,8 mg/kg (N=6 observaciones) y luego de 3,1 mg/kg (N=6 observaciones) (excepto en el Grupo 3, que sólo recibe la dosis más baja). Los pacientes que reciban el tratamiento con la dosis única de sacubitril/valsartán de 0,8 mg/kg también tendrán la opción de recibir posteriormente la dosis de sacubitril/valsartán de 3,1 mg/kg. Si un paciente que recibió 0,8 mg/kg no cumple los requisitos o rechaza recibir la dosis de 3,1 mg/kg, se reclutará a otro paciente para que reciba la dosis de 3,1 mg/kg.

[0106]La dosis para los grupos subsiguientes se ajustará basándose en la información de seguridad de los grupos anteriores.

[0107]El objetivo de la Parte 2 es comparar la eficacia y la seguridad deLCZ696con enalapril en pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca durante 52 semanas de tratamiento. En concreto, la Parte 2 es un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado activamente, de 52 semanas de duración. La duración proporcionará datos de crecimiento y seguridad de 1 año en niños en crecimiento. Los pacientes elegibles (N = 360) estratificados por edad y clasificación NYHA/Ross serán aleatorizados a LCZ696 o enalapril (dosis diana: 0,2 mg/kg bid; máximo 10 mg bid). La falta de criterios de valoración de la eficacia validados para estos pacientes condujo al desarrollo de un nuevo criterio de valoración primario de rango global derivado de la clasificación de los pacientes (de peor a mejor resultado) en función de los acontecimientos clínicos, como la muerte y la inclusión en la lista de trasplante cardíaco urgente/soporte vital mecánico; el empeoramiento de la HF; y las medidas de evaluación funcional (NYHA/Ross) y los resultados de calidad de vida comunicados por los pacientes.

Objetivos:

[0108]El propósito de este estudio es determinar si los pacientes pediátricos con insuficiencia cardíaca (HF) (de 1 mes a < 18 años de edad) obtendrán un mayor beneficio clínico del tratamiento con LCZ696 en comparación con enalapril durante 52 semanas de tratamiento. Este estudio consta de dos partes. La Parte 1 determinará la dosis para la Parte 2. En la segunda parte se evaluará la eficacia y seguridad de LCZ696 en comparación con enalapril.

[0109]Objetivo(s) principal(es): (más detalles a continuación)

Parte 1: El objetivo primario es determinar la farmacocinética (PK) y la farmacodinámica (PD) de LCZ696 tras la administración de una dosis única ascendente en pacientes pediátricos con HF.

Parte 2: El objetivo primario es determinar si LCZ696 es superior a enalapril para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca evaluada mediante un criterio de valoración de rango global en pacientes pediátricos con HF.

Objetivos secundarios

[0110]Parte 2: Determinar si LCZ696 es superior a enalapril en la reducción del tiempo hasta la primera aparición de la combinación de acontecimientos de Categoría 1 y 2 (por ejemplo, muerte y empeoramiento de la HF) - ver Tabla 1 Tabla 1. Al oritmo de criterio de valoración primario mediante análisis erarquizado

[0111]Parte 2: Determinar si LCZ696 es superior a enalapril para mejorar la clase funcional NYHA/Ross - ver Tabla 2

Tabla 2. Clasificación NYHA/Ross modificada de la HF para niños

Parte 2: Determinar si LCZ696 es superior a enalapril para mejorar la puntuación de la Impresión Global del Paciente sobre la Gravedad (PGIS).

Parte 2: Caracterizar la PK poblacional de la exposición a LCZ696 en pacientes pediátricos con HF.

Parte 2: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de LCZ696 en comparación con enalapril en pacientes pediátricos con HF.

Pacientes del estudio

[0112]La población del estudio consiste en pacientes pediátricos con HF de 1 mes a <18 años, hospitalizados o ambulatorios, con disfunción sistólica sistémica del ventrículo izquierdo; e incluye al menos 18 y hasta 36 pacientes en la Parte 1; y aleatoriza a 360 pacientes en la Parte 2 en centros de todo el mundo. Para la Parte 1 y la Parte 2, los pacientes se dividirán en tres grupos en función de la edad: Grupo 1: 6 a <18 años; Grupo 2: 1 a <6 años; Grupo 3: De 1 mes a < 1 año.

Edades elegibles para el estudio: De 1 mes a 17 años

Géneros elegibles para el estudio: Ambos

Acepta voluntarlos sanos: No

Criterios de Inclusión:

[0113]

• Insuficiencia cardiaca crónica derivada de una disfunción sistólica del ventrículo izquierdo y que recibe tratamiento crónico para la HF (si no se ha diagnosticado recientemente).

• Clasificación II-IV de la NYHA (niños mayores: 6 a <18 años) o CHF de Ross clasificación II-IV (niños más pequeños: < 6 años)

• Fracción de eyección ventricular izquierda sistémica < 40% o acortamiento fraccional <20%.

• Para el estudio de la Parte 1: los pacientes deben estar tomando el equivalente de al menos enalapril 0,2 mg/kg • Fisiología biventricular con ventrículo izquierdo sistémico

Criterios de Exclusión:

[0114]

• Paciente con ventrículo único o ventrículo derecho sistémico

• Pacientes en lista para trasplante de corazón (como estado 1A de la Red Unida para la Compartición de Órganos) u hospitalizados en espera de trasplante (mientras estén con inotrópicos o con dispositivo de asistencia ventricular).

• Disritmias ventriculares sostenidas o sintomáticas no controladas con tratamiento farmacológico o con dispositivos.

• Pacientes en los 3 meses siguientes a una cirugía cardiovascular correctiva o a una intervención percutánea correctiva por cardiopatía congénita/enfermedad cardiovascular.

• Pacientes con valvulopatía obstructiva o regurgitante grave no operada, u obstrucción sistémica significativa del flujo de salida ventricular u obstrucción del arco aórtico.

• Pacientes con miocardiopatía restrictiva o hipertrófica

• Miocarditis activa

• Hipertensión vascular renal

• Enfermedad pulmonar obstructiva de moderada a grave

• Potasio sérico > 5,3 mmol/L

• Antecedentes de angioedema

• Alergia o hipersensibilidad a los ACEI/ARB

Procedimientos del Estudio:

0115]

Detalles:

Parte 1:

Medidas de resultado primarias:

[0116]Farmacocinética de los analitos LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán):

• Concentración máxima del fármaco en plasma (Cmax) [Intervalo Temporal: 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 y, opcionalmente, 24 horas después de la administración]. La Cmáx se determinará para los analitos de LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán) utilizando métodos no compartimentales.

• Tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmax) [Intervalo Temporal: 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 y, opcionalmente, 24 horas después de la administración]. La Tmáx se determinará para los analitos de LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán) utilizando métodos no compartimentales.

• Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUCinf) y área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el último (AUClast) [Intervalo Temporal: 0, 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 y, opcionalmente, 24 horas después de la administración]. El AUCinf y el AUClast se determinarán para los analitos de LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán) utilizando métodos no compartimentales.

• Clearance plasmático (CL/F) [Intervalo Temporal: 0, 0,5, 1,2, 4, 8, 10 y, opcionalmente, 24 horas después de la administración]. La CL/F se determinará para los analitos LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán) utilizando métodos no compartimentales.

• Tiempo necesario para que la concentración del fármaco disminuya a la mitad (T 1/2) [Intervalo Temporal: 0, 0,5, 1,2, 4, 8, 10 y, opcionalmente, 24 horas después de la administración]. La T 1/2 se determinará para los analitos LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán) utilizando métodos no compartimentales.

• Péptido natriurético cerebral N-terminal plasmático (NTproBNP) [Intervalo Temporal: 0, 4, 8, opcional 24 horas post dosificación]. La dosis posterior de 24 horas es opcional en función de las restricciones de volumen sanguíneo.

• Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) en plasma [Intervalo Temporal: 0, 4, 8, opcional 24 horas post dosificación]. La dosis posterior de 24 horas es opcional en función de las restricciones de volumen sanguíneo.

• cGMP en orina [Intervalo Temporal: Entre 4 y 8 horas post dosis]. Se recogerá una muestra de orina a las 0 horas (antes de la dosis) y otra muestra de orina entre 4 y 8 horas después de la dosis.

• Péptido natriurético tipo B (BNP) en plasma [Intervalo Temporal: 0 (antes de la dosis), 4 y 8 horas después de la dosis]

Parte 2:

Medidas de resultado primarias:

[0117]Porcentaje de pacientes incluidos en cada categoría según la clasificación global [Intervalo Temporal: Hasta 52 semanas]

La clasificación global se basa en acontecimientos clínicos como la muerte, la inclusión en lista para trasplante cardiaco urgente, la necesidad de soporte vital mecánico al final del estudio, el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca (HF), la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)/Ross, la Impresión Global del Paciente sobre la Gravedad (PGIS), el dominio de funcionamiento físico del Inventario de Calidad de Vida Pediátrica (PedsQL). El criterio de valoración primario se basará en 5 categorías, de peor a mejor resultado

Medidas de resultado secundarias:

[0118]Tiempo hasta la primera aparición de un acontecimiento de categoría 1 o 2 [Intervalo Temporal: 52 semanas]: Categoría 1: Fallecimiento; inclusión en la lista 1A de la Red Unida para la Compartición de Órganos (UNOS) para trasplante de corazón o equivalente; necesidad de dispositivo de asistencia ventricular (VAD)/oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO)/ventilación mecánica para soporte vital al final del estudio. Categoría 2: Empeoramiento de la HF (WHF); definida por signos y síntomas de WHF que requieren una intensificación del tratamiento de la HF.

[0119]Cambio desde el inicio en la clase funcional NYHA/Ross [Intervalo Temporal: Línea de base a 52 semanas] Se comparará la clase funcional NYHA/Ross durante 52 semanas de tratamiento doble ciego. Cambio desde el inicio en la escala de Impresión Global del Paciente sobre la Gravedad (PGIS) [Intervalo Temporal: Línea de base a 52 semanas]. Se comparará la escala PGIS para LCZ696 y enalapril a lo largo de 52 semanas de tratamiento doble ciego

[0120]PK poblacional de los analitos LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán): Clearance plasmático en estado estacionario (CL,ss) [Intervalo Temporal: Semana 2, 12, 52]. Se estimará el aclaramiento del parámetro PK de la población en estado estacionario para utilizarlo en el modelo.

[0121]PK poblacional de los analitos LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán): Volumen de distribución en estado estacionario [Intervalo Temporal: Semana 2, 12, 52]. Se estimará el volumen de distribución del parámetro PK de la población en estado estacionario para utilizarlo en el modelo.

[0122]PK poblacional de los analitos LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán): Constante de velocidad de absorción en estado estacionario (Ka,ss) [Intervalo Temporal: Semana 2, 12, 52] Se estimará el parámetro Ka de PK poblacional en estado estacionario para utilizarlo en el modelo.

[0123]PK poblacional de los analitos LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán): Tiempo necesario para que la concentración del fármaco disminuya a la mitad en estado estacionario (T 1/2,ss) [Intervalo Temporal: Semana 2, 12, 52] Se estimará el parámetro PK poblacional en estado estacionario T 1/2 para utilizarlo en el modelo.

[0124]PK poblacional de los analitos LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán): Concentración máxima del fármaco en plasma en estado estacionario (Cmax,ss) [Intervalo Temporal: Semana 2, 12, 52] Se estimará el parámetro PK Cmáx de la población en estado estacionario para utilizarlo en el modelo.

[0125]PK poblacional de los analitos LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán): Concentración plasmática más baja observada durante un intervalo de dosificación en estado estacionario (Cmin,ss) [Intervalo Temporal: Semana 2, 12, 52] Se estimará el parámetro PK poblacional en estado estacionario Cmin para utilizarlo en el modelo.

[0126]PK poblacional de los analitos LCZ696 (sacubitril, LBQ657 y valsartán): área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta el final del intervalo de dosificación tau en estado estacionario (AUCtau,ss) [Intervalo Temporal: Semana 2, 12, 52] Se estimará el parámetro PK AUC de la población en estado estacionario para utilizarlo en el modelo.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 para su uso en la prevención o el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente pediátrico humano, en el que el paciente pediátrico humano tiene una edad comprendida entre 1 mes y < 18 años, y en el que el paciente padece insuficiencia cardíaca crónica resultante de una disfunción sistólica ventricular izquierda, y en el que,

cuando el paciente tiene entre 6 y menos de 18 años, padece insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV de la NYHA, o cuando el paciente tiene menos de 6 años, el paciente tiene insuficiencia cardiaca de Ross HF clasificación II-IV, donde el uso comprende la administración dos veces al día de una dosis única de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 de 2 mg / kg de peso corporal a 4 mg / kg de peso corporal del paciente.

2. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, en la que el paciente tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) sistémica de < 40%, preferiblemente < 35, o un acortamiento fraccional de < 20%.

3. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1 o 2, en la que el paciente tiene una etiología de Insuficiencia Cardíaca seleccionada entre Malformación Cardíaca Congénita con disfunción sistólica ventricular sistémica; Miocardiopatía Idiopática; Miocardiopatía Familiar/ Hereditaria y/o Genética; Historia de Miocarditis; Trastorno Neuromuscular; Error Innato del Metabolismo; Trastorno Mitocondrial; Adquirida (Quimioterapia, latrogénica, Infección, Reumática, Nutricional); Isquémica (e.ej. Enfermedad de Kawasaki, postoperatorio); y No compactación ventricular izquierda.

4. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el paciente padece insuficiencia cardíaca crónica resultante de disfunción sistólica ventricular izquierda y clasificada como clase II, III o IV de la NYHA, y en la que el paciente tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 40%, preferiblemente < 35%.

5. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 4, en la que la administración reduce el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en dichos pacientes.

6. La composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 5, en la que la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 se suministra en forma del compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696).

7. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 6, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 comprende una dosis global diaria de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 de 10 mg a 500 mg.

8. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 7, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 comprende una dosis global diaria de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 de 6 mg / kg de peso corporal del paciente.

9. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 9, en la que la cantidad terapéuticamente eficaz o la cantidad profilácticamente eficaz de una combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 comprende la administración dos veces al día de una dosis única de la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 de 3 mg / kg de peso corporal del paciente.

10. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 9, en la que la combinación de sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 se administra al paciente en forma de uno o más minicomprimidos que contienen cada uno 3,125 mg de principio activo (sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1) por comprimido, o en forma de comprimidos que contienen cada uno 50 mg, 100 mg o 200 mg de principio activo (sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1) por comprimido, en los que.

a) la dosis de 50 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponde a 24 mg de sacubitrilo y 26 mg de valsartán,

b) la dosis de 100 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponde a 49 mg de sacubitrilo y 51 mg de valsartán, y

c) la dosis de 200 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponde a 97 mg de sacubitrilo y 103 mg de valsartán.

11. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 10, en la que sacubitrilo y valsartán en una proporción molar 1:1 se suministran en forma del compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696), y en el que

a) los 50 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponden a unos 56,6 mg de LCZ696,

b) los 100 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponden a unos 113,1 mg de LCZ696, c) los 200 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponden a unos 226,2 mg de LCZ696, y d) los 3,125 mg de sacubitrilo y valsartán en proporción molar 1:1 corresponden a unos 3,534 mg de LCZ696.

12. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 11, en la que la composición farmacéutica comprende además uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 12, en la que dicho paciente está recibiendo concomitantemente un tratamiento estándar para prevenir o reducir el riesgo de experimentar eventos cardiovasculares recurrentes.

14. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 13, en la que dicho tratamiento estándar comprende el tratamiento con una dosis estable de un betabloqueante, un antagonista de la aldosterona y/o un diurético.