[go: up one dir, main page]

ES2205023T3 - Combinacion de inhibidor de la enzima converitidora de angiotensina y antagonista de aldosterona para el tratamiento de la hipertrofia ventricular. - Google Patents

Combinacion de inhibidor de la enzima converitidora de angiotensina y antagonista de aldosterona para el tratamiento de la hipertrofia ventricular.

Info

Publication number
ES2205023T3
ES2205023T3 ES96910309T ES96910309T ES2205023T3 ES 2205023 T3 ES2205023 T3 ES 2205023T3 ES 96910309 T ES96910309 T ES 96910309T ES 96910309 T ES96910309 T ES 96910309T ES 2205023 T3 ES2205023 T3 ES 2205023T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
enzyme inhibitor
accordance
angiotensin
converter
aldosterone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES96910309T
Other languages
English (en)
Inventor
Todd E. Maclaughlan
Alfonso T. Perez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2205023T3 publication Critical patent/ES2205023T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

SE DESCRIBEN LAS COMBINACIONES DE UN INHIBIDOR DE LA ECA Y UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE ALDOSTERONA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS CIRCULATORIOS. DE ESPECIAL INTERES SON LAS TERAPIAS QUE UTILIZAN CAPTOPRIL O ENALAPRIL ADMINISTRADOS CONCOMITANTEMENTE CON UNA DOSIS BAJA DE ESPIRONOLACTONA. ESTA TERAPIA CONCOMITANTE RESULTARIA ESPECIALMENTE UTIL PARA TRATAR O PREVENIR LA PROGRESION DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA A LA VEZ QUE SE EVITAN O SE REDUCEN LOS EFECTOS SECUNDARIOS INDUCIDOS POR EL ANTAGONISTA DE ALDOSTERONA, TALES COMO LA HIPERPOTASEMIA.

Description

Combinación del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y antagonista de aldosterona para el tratamiento de la hipertrofia ventricular.
Campo de la invención
Se describen combinaciones de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y un antagonista del receptor de aldosterona para uso en el tratamiento de trastornos circulatorios, incluyendo enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca, hipertensión e insuficiencia cardíaca congestiva. Son de un interés particular las terapias que usan un compuesto antagonista del receptor de aldosterona de tipo espirolactona en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, usando una cantidad que reduce los efectos secundarios del antagonista del receptor de aldosterona.
Antecedentes de la invención
El infarto de miocardio (o cardíaco), es decir, la insuficiencia cardíaca ("HF"), ya sea una consecuencia de un infarto o infartos de miocardio previos, de una enfermedad cardíaca asociada con la hipertensión, o de una cardiomiopatía primaria, es un problema de salud importante de proporciones mundiales. La incidencia de la insuficiencia cardíaca sintomática ha aumentado de forma constante durante las últimas décadas.
En términos clínicos, la insuficiencia cardíaca descompensada consta de una constelación de signos y síntomas que se desencadenan en órganos congestionados y tejidos hipoperfundidos para formar el síndrome de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). La congestión se debe en gran medida al aumento de la presión venosa y a una excreción inadecuada de sodio (Na^{+}), con respecto a la ingesta de Na^{+} en la dieta, y está muy relacionada con los niveles circulantes de aldosterona (ALDO). Se produce una retención anormal de Na^{+} a través de las células epiteliales tubulares existentes a lo largo de la nefrona, incluyendo la última porción del túbulo distal y de los conductos colectores corticales, donde están presentes sitios receptores de ALDO.
La ALDO es la hormona mineralocorticoide más potente del cuerpo. Como connota el término mineralocorticoide, esta hormona esteroide tiene actividad reguladora de minerales. Promueve la reabsorción de Na^{+} no sólo en el riñón, sino también desde el tracto gastrointestinal inferior y desde las glándulas salivares y sudoríparas, representando cada una de ellas tejidos que responden a la ALDO clásicos. La ALDO regula la reabsorción de Na^{+} y agua a expensas de la excreción de potasio (K^{+}) y de magnesio (Mg^{2+}).
La ALDO también provoca respuestas en células no epiteliales. Al estar inducidas por una elevación crónica del nivel de ALDO en plasma que es inapropiada con respecto a la ingesta de Na^{+} en la dieta, estas respuestas pueden tener consecuencias adversas sobre la estructura del sistema cardiovascular. Por lo tanto, la ALDO puede contribuir a la naturaleza progresiva de la insuficiencia de miocardio por múltiples razones.
Múltiples factores regulan la síntesis y el metabolismo de la ALDO, siendo operativos muchos de ellos en el paciente con insuficiencia de miocardio. Éstos incluyen factores dependientes de renina así como factores no dependientes de renina (tales como K^{+}, ACTH) que promueven la síntesis de ALDO. El flujo sanguíneo hepático, por medio de la regulación de la eliminación de la ALDO circulante, ayuda a determinar la concentración de ALDO en plasma, un factor importante en la insuficiencia cardíaca caracterizada por la reducción del rendimiento cardíaco y del flujo sanguíneo hepático.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona ("RAAS") es uno de los mecanismos hormonales implicados en la regulación de la homeostasis de presión/volumen y también en el desarrollo de la hipertensión, una afección precursora implicada en la progresión de enfermedades cardiovasculares más graves tales como la insuficiencia cardíaca congestiva. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona comienza con la secreción de la enzima renina desde las células yuxtaglomerulares del riñón. La enzima renina actúa sobre un substrato natural, el angiotensinógeno, para liberar un decapéptido, la angiotensina I. Este decapéptido se escinde por la enzima convertidora de angiotensina ("ACE") para proporcionar un octapéptido, la angiotensina II, la especie activa principal de este sistema. Este octapéptido, la angiotensina II, es un potente vasoconstrictor y también produce otros efectos fisiológicos tales como la estimulación de la secreción de aldosterona, la inducción de la retención de sodio y de fluidos, la inhibición de la secreción de renina, el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático, la estimulación de la secreción de vasopresina, la generación de un efecto inotrópico cardíaco positivo y la modulación de otros sistemas hormonales.
Se ha subrayado la minimización del hiperaldosteronismo como base para optimizar el tratamiento de los pacientes. Esto incluye la importancia del antagonismo del receptor de ALDO tanto en pacientes tratados con programas diuréticos convencionales como en pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), que a menudo se ven obligados a tomar dosis pequeñas del inhibidor de ACE a causa de la hipotensión ortostática. Tales pacientes pueden manifestar una reaparición de los síntomas de insuficiencia cardíaca probablemente relacionados con un aumento de los niveles de ALDO en plasma.
\newpage
Se conocen muchos fármacos que bloquean el receptor de la aldosterona y sus efectos en seres humanos. Por ejemplo, la espironolactona es un fármaco que actúa a nivel del receptor de mineralocorticoides por medio de la inhibición competitiva de la unión de aldosterona. Este compuesto esteroideo se ha usado para bloquear el transporte de sodio dependiente de aldosterona en el túbulo distal del riñón para reducir el edema y para tratar la hipertensión esencial y el hiperaldosteronismo primario [F. Mantero et al., Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)]. La espironolactona también se usa comúnmente en el tratamiento de otras enfermedades relacionadas con la hiperaldosterona tales como la cirrosis hepática y la insuficiencia cardíaca congestiva [F. J. Saunders et al., Aldactone; Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle, Nueva York (1978)]. Se administraron dosis de espironolactona progresivamente crecientes de 1 mg a 400 mg al día [es decir, 1 mg/día, 5 mg/día, 20 mg/día] a un paciente que no toleraba la espironolactona para tratar la ascitis relacionada con una cirrosis [P.A. Greenberger et al., N. Eng. Reg. Allergy Proc., 7(4), 343-345 (julio-agosto, 1986)]. Se ha reconocido que el desarrollo de fibrosis miocárdica es sensible a niveles circulantes tanto de angiotensina II como de aldosterona, y que la espironolactona antagonista de la aldosterona previene la fibrosis miocárdica en modelos animales, asociándose de esta manera la aldosterona a una deposición de colágeno excesiva [D. Klug et al., Am. J. Cardiol., 71(3), 46A-54A (1993)]. Se ha demostrado que la espironolactona previene la fibrosis en modelos de animales independientemente del desarrollo de hipertrofia del ventrículo izquierdo y de la presencia de hipertensión [C.G. Brilla et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 25(5) 563-575 (1993)]. La espironolactona, a una dosificación que varía de 25 mg a 100 mg al día, se usa para tratar la hipopotasemia inducida por diuréticos, cuando se consideran inapropiados suplementos de potasio administrados por vía oral u otros regímenes de ahorro de potasio [Physicians' Desk Reference, 46ª Ed., página 2153, Medical Economics Company Inc. Montvale, N.J. (1992)].
Ciertos estudios previos han demostrado que la inhibición de ACE inhibe el sistema de renina-angiotensina mediante un bloqueo substancialmente completo de la formación de angiotensina II. Muchos inhibidores de ACE se han usado clínicamente para controlar la hipertensión. Aunque los inhibidores de ACE pueden controlar eficazmente la hipertensión, son comunes efectos secundarios que incluyen tos crónica, erupción cutánea, pérdida del sentido del gusto, proteinuria y neutropenia.
Además, aunque los inhibidores de ACE bloquean eficazmente la formación de angiotensina II, los niveles de aldosterona no están bien controlados en ciertos pacientes que tienen enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, a pesar de la inhibición de ACE continuada en pacientes hipertensos que reciben captopril, se ha observado un retorno gradual de la aldosterona plasmática a los niveles basales [J. Staessen et al, J. Endocrinol., 91, 457-465 (1981)]. Se ha observado un efecto similar en pacientes con infarto de miocardio que reciben zofenopril [C. Borghi et al., J. Clin. Pharmacol., 33, 40-45 (1993)]. Este fenómeno se ha denominado "fuga de aldosterona".
Se han investigado combinaciones de un antagonista de aldosterona y un inhibidor de ACE para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Se sabe que el índice de mortalidad es mayor en pacientes con niveles elevados de aldosterona en plasma y que los niveles de aldosterona aumentan a medida que progresa la CHF por la activación del RAAS. El uso rutinario de un diurético también puede elevar los niveles de aldosterona. Los inhibidores de ACE inhiben consistentemente la producción de angiotensina II, pero sólo ejercen un efecto antialdosterona leve y transitorio.
Se ha sugerido la combinación de un inhibidor de ACE y espironolactona para proporcionar una inhibición substancial del RAAS entero. Por ejemplo, se ha administrado una combinación de enalapril y una dosis diaria de 25 mg de espironolactona a pacientes ambulatorios con un control de la presión arterial [P. Poncelet et al., Am. J. Cardiol., 65 (2), 33K-35K (1990)]. En un estudio de 90 pacientes, se administró una combinación de espironolactona a una dosis en un intervalo de 50 mg/día a 100 mg/día (promedio, 73 mg/día) y captopril y se consideró eficaz para controlar la CHF refractaria sin incidentes graves de hiperpotasemia [U. Dahlstrom et al., Am. J. Cardiol., 71, 29A-33A (21 de enero 1993)]. Se indicó que la dosificación de espironolactona a 100 mg/día coadministrada con un inhibidor de ACE fue muy eficaz en 13 de 16 pacientes que padecían insuficiencia cardíaca congestiva, administrándose una dosificación de mantenimiento de espironolactona de 25 mg/día a 50 mg/día cuando finalizó el ensayo a los pacientes compensados que se estaban tratando con un inhibidor de ACE y un diurético cíclico [A.A. van Vliet et al, Am. J. Cardiol., 71, 21A-28A (21 de enero de 1993)]. Se han notificado mejoras clínicas para pacientes que reciben una co-terapia de espironolactona y el inhibidor de ACE enalapril, aunque este informe menciona que se necesitan ensayos controlados para determinar las dosis mínimas eficaces y para identificar qué pacientes se beneficiarían más de la terapia combinada [F. Zannad, Am. J. Cardiol., 71(3), 34A-39A (1993)].
J. Hepatology, vol. 19, Nº 2, 1996, páginas 321-322 describe el efecto de la adición de captopril a furosemida/espironolactona durante una diuresis reducida.
J. Cardiovascular Pharmacology, vol. 24, Nº 2, 1994, páginas 194-198 describe la seguridad de diuréticos de ahorro de potasio en la terapia con inhibidores de ACE de la CHF severa.
Amer. J. Cardiology, vol. 65, Nº 2, 1990, páginas 33K-35K se refiere al uso de espironolactona y altizida junto con elanapril para un registro ambulatorio de la presión sanguínea de 24 horas.
La revista Chinese Medical Journal, vol. 107, Nº 9, 1997, páginas 688-692 describe la terapia combinada de captopril y espironolactona para la CHF refractaria.
En "Current Therapeutical Research" Chin. Exp., vol 51, Nº 2, páginas 235-2 también se analiza la terapia de captopril y espironolactona en la CHF refractaria.
El documento US-A-4217 347 también se refiere al uso de la combinación de captopril/espironolactona para tratar la hipertensión.
Resumen de las figuras de los dibujos
La fig. 1 muestra niveles de aldosterona en orina a diferentes proporciones de administración de espironolactona (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg), en comparación con el placebo, co-administrada con dosis estables de un inhibidor de ACE y un diurético cíclico.
La fig. 2 muestra la actividad de renina en plasma a diferentes proporciones de administración de espironolactona (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg), en comparación con el placebo, co-administrada con dosis estables de un inhibidor de ACE y un diurético cíclico.
La fig. 3 muestra niveles de ANT N-terminal a diferentes proporciones de administración de espironolactona (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg), en comparación con el placebo, co-administrada con dosis estables de un inhibidor de ACE y de un diurético cíclico.
La fig. 4 muestra cambios en la presión sanguínea supina a diferentes proporciones de administración de espironolactona (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg), en comparación con el placebo, co-administrada con dosis estables de un inhibidor de ACE y de un diurético cíclico.
La fig. 5 muestra cambios en el ritmo cardíaco supino a diferentes proporciones de administración de espironolactona (12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg), en comparación con el placebo, co-administrada con dosis estables de un inhibidor de ACE y un diurético cíclico.
Descripción de la invención
Se proporciona el tratamiento o la prevención de la hipertrofia ventricular por medio de una terapia de combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina ("ACE") junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor de la aldosterona de tipo espironolactona.
El antagonista del receptor de la aldosterona de tipo espironolactona está presente en tal combinación y se usa en la terapia a una dosis baja, es decir, a una dosis menor que la que se ha usado convencionalmente en situaciones clínicas. Tal dosis baja se refiere a una dosis en el intervalo de 1 mg + 25 mg por dosis.
La terapia de combinación de la invención sería útil, por ejemplo, para prevenir o retrasar, en un sujeto, el desarrollo de hipertrofia ventricular.
Típicamente, tal sujeto no padecería una afección edematosa y, de esta forma, no obtendría beneficios del tratamiento con una terapia con diuréticos convencionales tales como diuréticos cíclicos, que pueden alterar el equilibrio de electrólitos y causar hipopotasemia o hipomagnesemia.
La expresión "inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina" ("inhibidor de ACE") pretende incluir un agente o compuesto, o una combinación de dos o más agentes o compuestos, que tienen la capacidad de bloquear, parcial o completamente, la rápida conversión enzimática de la forma decapeptídica fisiológicamente inactiva de la angiotensina ("angiotensina I") en la forma octapeptídica vasoconstrictora de angiotensina ("angiotensina II"). El bloqueo de la formación de angiotensina II puede afectar rápidamente a la regulación del equilibrio de fluidos y de electrólitos, a la presión sanguínea y al volumen de sangre, al eliminar las acciones primarias de la angiotensina II. En estas acciones primarias de la angiotensina II se incluyen la estimulación de la síntesis y la secreción de aldosterona por la corteza de las glándulas suprarrenales y el aumento de la presión sanguínea por medio de la constricción directa del músculo liso de las arteriolas.
La expresión "antagonista del receptor de aldosterona" incluye un agente o compuesto, o una combinación de dos o más de tales agentes o compuestos, que se une al receptor de la aldosterona como un inhibidor competitivo de la acción de la propia aldosterona en un sitio receptor de aldosterona, tal como los que se encuentran típicamente en los túbulos renales, para modular la actividad mediada por el receptor de la aldosterona. Son típicos de tales antagonistas de receptores de aldosterona los compuestos de tipo espirolactona. La expresión "de tipo espirolactona" pretende caracterizar una estructura esteroidea que comprende un resto lactona unido a un núcleo esteroide, típicamente al anillo esteroide "D", a través de una configuración de enlace espiro.
La expresión "terapia de combinación" (o "co-terapia"), en la definición del uso de un agente inhibidor de ACE y un agente antagonista del receptor de aldosterona, pretende incluir la administración de cada agente de una forma secuencial en un régimen que proporcionará los efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y también pretende incluir la coadministración de estos agentes de una forma substancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula con una relación fija de estos agentes activos o en múltiples cápsulas separadas para cada agente.
\newpage
La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende calificar la cantidad de cada agente para uso en la terapia de combinación que conseguirá el objetivo de mejorar la suficiencia cardíaca reduciendo o previniendo, por ejemplo, la progresión de una insuficiencia cardíaca congestiva, evitando al mismo tiempo los efectos secundarios adversos asociados típicamente con cada agente.
La expresión "cantidad de baja dosis", cuando se caracteriza una cantidad terapéuticamente eficaz del agente antagonista receptor de aldosterona en la terapia de combinación, pretende definir una cantidad de tal agente, o un intervalo de cantidades de tal agente, que sea capaz de mejorar la suficiencia cardíaca reduciendo o evitando al mismo tiempo uno o más efectos secundarios inducidos por el antagonista de aldosterona, tal como hiperpotasemia. Una dosificación de espironolactona que podría conseguir el objetivo terapéutico de potenciar favorablemente el trastorno mencionado anteriormente, reduciendo o evitando al mismo tiempo los efectos secundarios, sería una dosificación que evitara substancialmente la inducción de la diuresis, es decir, una dosificación substancialmente eficaz que no produjera diuresis. Tales dosis están en el intervalo de 1 mg a 25 mg por dosis.
Una terapia de combinación preferida constaría esencialmente de dos agentes activos, principalmente, un agente inhibidor de ACE y un agente antagonista del receptor de aldosterona. Los agentes se usarían en combinación en un intervalo de relaciones en peso de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 20:1 entre el agente inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y el agente antagonista del receptor de aldosterona. Un intervalo preferido de estos dos agentes (inhibidor de ACE:antagonista de ALDO) sería de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, mientras que un intervalo más preferido sería de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, dependiendo finalmente de la selección del inhibidor de ACE y del antagonista de ALDO.
En las siguientes cuatro categorías se muestran ejemplos de inhibidores de ACE que pueden usarse en la terapia de combinación.
Un primer grupo de inhibidores de ACE consta de los siguientes compuestos: AB-103, ancovenin, benazeprilat, BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL-242817, CV-5975, Equaten, EU-4865, EU-4867, EU-5476, foroxymithine, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, I5B2, indolapril, cetometilureas, KRI-1177, KRI-1230, L-681176, libenzapril, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, moveltipril, MS-41, nicotianamina, pentopril, phenacein, pivopril, rentiapril, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH-0399, ROO-911, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS 86127, RU-44403, S-8308, SA-291, espiraprilat, SQ-26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Synecor, utibapril, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, Yissum P-0154, zabicipril y.
Un segundo grupo de inhibidores de ACE de interés consta de los siguientes compuestos: Asahi Brewery AB-47, alatriopril, BMS 182657, Asahi Chemical C-111, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, mixanpril, Prentyl, zofenoprilat y ácido 1-(-(1-carboxi-6-(4-piperidinil)hexil)amino)-1-oxopropil octahidro-1H-indol-2-carboxílico.
Un tercer grupo de inhibidores de ACE de mayor interés consta de los siguientes compuestos: Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, idrapril, Marion Merrell Dow MDL-100240, perindoprilat y Servier S-5590.
Un cuarto grupo de inhibidores de ACE todavía de mayor interés consta de los siguientes compuestos: alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, ceranapril, moexipril, quinaprilat y espirapril.
Muchos de estos inhibidores de ACE están disponibles en el mercado, especialmente los enumerados en el cuarto grupo indicado anteriormente. Por ejemplo, un inhibidor de ACE muy preferido, captopril, se vende en E.R. Squibb & Sons, Inc., Princeton, N.J., ahora parte de Bristol-Myers-Squibb, con el nombre comercial "CAPOTEN", en forma de dosificación de comprimidos a dosis de 12,5 mg, 50 mg y 100 mg por comprimido. El enalapril o el maleato de enalapril, y el lisinopril son dos inhibidores de ACE más preferidos que se venden en Merck & Co., West Point, Pa. El enalapril se vende con el nombre comercial "VASOTEC" en forma de dosificación de comprimidos a dosis de 2,5 mg, 5 mg, 10 mg y 20 mg por comprimido. El lisinopril se vende con el nombre comercial "PRINIVIL" en forma de dosificación de comprimidos a dosis de 5 mg, 10 mg, 20 mg y 40 mg por comprimido.
Una familia de compuestos de tipo espirolactona de interés se define por la fórmula I
1
en la que
2
es
3
donde R es alquilo inferior de hasta 5 átomos de carbono, y donde
4
es
5
Los restos alquilo inferior incluyen grupos ramificados y no ramificados, preferiblemente metilo, etilo y n-propilo.
Son compuestos específicos de interés dentro de la fórmula I los siguientes:
7\alpha-acetiltio-3-oxo-4,15-androstadieno-[17(\beta-1') -espiro-5']perhidrofuran-2'-ona;
3-oxo-7\alpha-propioniltio-4,15-androstadieno-[17((\beta-1') -espiro-5']perhidrofuran-2'-ona;
6\beta,7\beta-metileno-3-oxo-4,15-androstadieno-[17((\beta-1') -espiro-5']perhidrofurano-2'-ona;
15\alpha,16\alpha-metileno-3-oxo-4,7a -propioniltio-4-androsteno[17(\beta-1')-espiro-5']perhidrofuran-2'-ona;
6\beta,7\beta,15\alpha, 16\alpha-dimetileno-3-oxo-4-androsteno[17(\beta-1')-espiro-5'] perhidrofuran-2'-ona;
7\alpha-acetiltio-15\beta,16\beta-metileno -3-oxo-androsteno-[17(\beta-1')-espiro-5']perhidrofuran-2'-ona;
15\beta,16\beta-metileno-3-oxo-7\beta-propioniltio -4-androsteno-[17(\beta-1')-espiro-5']perhidrofuran-2'-ona; y
6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-dimetileno -3-oxo-androsteno-[17(\beta-1')-espiro-5']perhidrofuran-2'-ona.
En la Patente de Estados Unidos Nº 4.129.564 de Wiechart et al., expedida el 12 de diciembre de 1978, se describen métodos para fabricar compuestos de fórmula I.
Una segunda familia de compuestos de tipo espirolactona de interés se define por la fórmula II:
6
en la que R^{1} es alquilo con 1 a 3 átomos de carbono o acilo con 1 a 3 átomos de carbono y R^{2} es H o alquilo con 1 a 3 átomos de carbono.
Son compuestos específicos de interés dentro de la fórmula II los siguientes:
1\alpha-acetiltio-15\beta,16\beta-metileno-7\alpha-metiltio -3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona; y
15\beta,16\beta-metileno-1\alpha,7\alpha-dimetiltio -3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21,17-carbolactona.
En la Patente de Estados Unidos Nº 4.789.668 de Nickisch et al., expedida el 6 de diciembre de 1988, se describen métodos para fabricar los compuestos de fórmula II.
Una tercera familia de compuestos de tipo espirolactona de interés se define por una estructura de fórmula III:
7
en la que R es alquilo inferior, siendo grupos alquilo inferior preferidos metilo, etilo, propilo y butilo. Los compuestos específicos de interés incluyen:
\gamma-lactona del ácido 3\beta-21-dihidroxi-17\alpha-pregna-5, 15-dieno-17-carboxílico;
3-acetato de \gamma-lactona del ácido 3\beta,21-dihidroxi -17\alpha-pregna-5,15-dieno-17-carboxílico;
\gamma-lactona del ácido 3\beta,21-dihidroxi-17\alpha-pregn -5-eno-17-carboxílico;
3-acetato de \gamma-lactona del ácido 3\beta,21-dihidroxi-17a-pregn -5-eno-17-carboxílico;
\gamma-lactona del ácido 21-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno -17-carboxílico;
\gamma-lactona del ácido 21-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregna -4,6-dieno-17-carboxílico;
\gamma-lactona del ácido 21-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregna -1,4-dieno-17-carboxílico;
\gamma-lactonas del ácido 7\alpha-aciltio-21-hidroxi-3-oxo -17\alpha-pregn-4-eno-17-carboxílico; y
\gamma-lactona del ácido 7\alpha-acetiltio-21-hidroxi -3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-17-carboxílico.
En la Patente de Estados Unidos Nº 3.257.390 de Patchett, expedida el 21 de junio de 1966, se describen métodos para fabricar los compuestos de fórmula III.
Una cuarta familia de compuestos de interés se representa por la fórmula IV:
8
en la que E' se selecciona entre el grupo compuesto por radicales etileno, vinileno y (alcanoílo inferior)tioetileno, E'' se selecciona entre el grupo compuesto por radicales etileno, vinileno, (alcanoílo inferior)tioetileno y (alcanoílo inferior)tiopropileno; R es un radical metilo excepto cuando E' y E'' son radicales etileno y (alcanoílo inferior)
tioetileno, respectivamente, en cuyo caso R se selecciona entre el grupo compuesto por hidrógeno y radicales metilo; y la selección de E' y E'' es tal que está presente al menos un radical tio(alcanoílo inferior).
Una familia preferida de compuestos dentro de la fórmula IV se representa por la fórmula V:
9
Un compuesto más preferido de fórmula V es la lactona de 1-acetiltio-17\alpha-(2-carboxietil)-17\beta-hidroxi-androst-4-en-3-ona.
Otra familia preferida de compuestos dentro de la fórmula IV se representa por la fórmula VI:
10
Otros compuestos más preferidos dentro de la fórmula VI incluyen los siguientes:
lactona de 7\alpha-acetiltio-17\alpha-(2-carboxietil) -17\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona;
lactona de 7\beta-acetiltio-17\alpha-(2-carboxietil) -17\beta-hidroxiandrost-4-en-3-ona;
lactona de 1\alpha,7\alpha-diacetiltio-17\alpha-(2-carboxietil) -17\beta-hidroxi-androsta-4,6-dien-3-ona;
lactona de 7\alpha-acetiltio-17\alpha-(2-carboxietil) -17\beta-hidroxiandrosta-1,4-dien-3-ona;
lactona de 7\alpha-acetiltio-17\alpha-(2-carboxietil) -17\beta-hidroxi-19-norandrost-4-en-3-ona; y
lactona de 7\alpha-acetiltio-17\alpha-(2-carboxietil) -17\beta-hidroxi-6\alpha-metilandrost-4-en-3-ona.
En las fórmulas IV-VI, el término "alquilo" pretende incluir radicales alquilo lineales o ramificados que contienen de uno a aproximadamente ocho carbonos. El término "tio(alcanoílo inferior)" incluye radicales de la fórmula alquilo inferior.
--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- S. 
\newpage
Tiene un interés particular el compuesto de espironolactona que tiene la siguiente estructura y nombre formal:
11
"espironolactona": acetato de \gamma-lactona del ácido 17-hidroxi-7\alpha-mercapto-3-oxo-17\alpha-pregn-4-eno-21-carboxílico.
En la Patente de Estados Unidos Nº 3.013.012 de Cella et al., expedida el 12 de diciembre de 1961, se describen métodos para fabricar compuestos de las fórmulas IV-VI. La espironolactona se vende en G.D. Searle & Co., Skokie, Illinois, con el nombre comercial "ALDACTONE", en una forma de dosificación de comprimidos a dosis de 25 mg, 50 mg y 100 mg por comprimido.
Puede usarse un agente diurético con la combinación de inhibidor de ACE y antagonista del receptor de aldosterona. Tal agente diurético puede seleccionarse entre varias clases conocidas, tales como tiazidas y sulfonamidas relacionadas, diuréticos de ahorro de potasio, diuréticos cíclicos y diuréticos mercuriales orgánicos.
Son ejemplos de tiazidas bendroflumetiazida, benztiazida, clorotiazida, ciclotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida y triclormetiazida.
Son ejemplos de sulfonamidas relacionadas clortalidona, quinetazona y metolazona.
Un ejemplo de un diurético de sulfonamida sin tiazida es metolazona.
Son ejemplos de diuréticos de ahorro de potasio triametereno y amilorida.
Son ejemplos de diuréticos cíclicos, es decir, diuréticos que actúan en el extremo ascendente del asa de Henle del riñón, furosemida y ácido etinacrílico.
Son ejemplos de diuréticos mercuriales orgánicos mercaptomerin sódico, meretoxilina procaína y mersalilo con teofilina.
Evaluación Biológica Ensayos Clínicos Humanos
Se evaluó una terapia de combinación de inhibidor de ACE y espironolactona en seres humanos como se describe en los siguientes ensayos clínicos.
Pacientes
Se distribuyeron aleatoriamente en cinco grupos de tratamiento doscientos catorce (214) pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática con una fracción de expulsión \leq35%, una historia de clasificación funcional III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (New York Heart Association (NYHA)) seis meses antes de incluirse en el estudio, y una clasificación actual II-IV. Los pacientes se asignaron para recibir espironolactona 12,5 mg (41 pacientes), 25 mg (45 pacientes), 50 mg (47 pacientes), 75 mg (41 pacientes), o placebo (40 pacientes) una vez al día durante 12 semanas. Dos pacientes aleatorizados no tomaron la medicación del estudio y se excluyeron del análisis. Todos los pacientes tomaron una dosis estable de inhibidor de ACE, diurético cíclico y digitalis opcional durante los 30 días previos a la primera dosis de medicación del estudio. También se permitió una terapia de suplemento de potasio que fue estable durante los 14 días previos a la primera dosis de la medicación del estudio. Se obtuvo un consentimiento informado de todos los pacientes, y el protocolo se aprobó por cada comité de ética. En el momento de la inclusión, todos los pacientes tenían valores de potasio en suero normales (<5,5 mmol/l) y valores de creatinina de \leq2,0 mg/dl o \leq180 mmol/l. Los pacientes fueron excluidos de la inclusión si: (1) se les había diagnosticado una enfermedad aguda amenazadora para la vida (incluyendo pacientes con un cardioversor/desfibrilador implantable automático), una enfermedad valvular, angina inestable, diabetes dependiente de insulina, cáncer (sin reaparición en los últimos cinco años), o insuficiencia hepática primaria; (2) se encontraban en lista de espera para un trasplante de corazón o habían sufrido un infarto de miocardio 30 días antes de la primera dosis de la medicación del estudio; (3) tenían valores de laboratorio para hematología o bioquímica considerados anormales y clínicamente significativos antes de la primera dosis de la medicación del estudio; (4) habían recibido un diurético de ahorro de potasio en los 30 días previos a la primera dosis de la medicación de estudio; (5) habían recibido, en una base regular, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o aspirina >325 mg/día, esteroides, agonistas o antagonista de dopamina, insulina o heparina; (6) se habían sometido a cualquier mediación de investigación en los 30 días previos a la primera dosis de medicación.
Diseño del Estudio
Éste fue un estudio multinacional, doble ciego, aleatorio, de grupos paralelos.
Mediciones de Laboratorio
Inicialmente, se obtuvo la siguiente información de cada paciente:
1. Medicación concurrente en los últimos 30 días.
2. ECG de 12 derivaciones.
3. Evaluaciones cardíacas, incluyendo presión sanguínea, pulso, puntuación de retención de sodio (la evaluación general del estado edematoso del paciente se obtuvo a partir de la suma de las puntuaciones obtenidas en la tabla I), clasificación de NYHA, y
4. Signos y síntomas en los últimos 30 días.
TABLA I
12
En la visita previa al tratamiento se obtuvieron los siguientes valores de laboratorio:
13
Las muestras de sangre y de orina se analizaron centralmente en los Laboratorios SciCor. Los valores de laboratorio para los niveles de renina y de aldosterona en orina se obtuvieron en el laboratorio de la Universidad Estatal de Ohio en Columbus, Ohio. Las muestras del factor natriurético pro-atrial se evaluaron en el laboratorio de la Universidad de Oslo, Noruega. Los pacientes se evaluaron 9 días después de comenzar la medicación de estudio. Se registraron los cambios documentados en medicaciones concurrentes, los signos y síntomas y el seguimiento del tratamiento con el fármaco. Estos procedimientos se repitieron en las visita de la semana 4 y 8. La información del paciente y procedimientos en la visita final (semana 12) fueron idénticos a los de la visita previa al tratamiento.
Análisis Estadístico
Se realizaron análisis de los cambios en la evaluación cardíaca en la terapia de los pacientes y de los signos vitales tanto para el grupo de pacientes evaluables como para el grupo de pacientes con intención de tratamiento (ITT). En el grupo ITT se realizaron análisis de variables demográficas, acontecimientos adversos y valores del laboratorio. Los resultados de cada visita se examinaron por separado para cada variable de eficacia. Se usó un ensayo de tendencias apropiado para ensayar la respuesta a la dosis total. Se realizaron comparaciones por parejas para cada dosis activa con respecto al placebo. Los niveles de significado de las comparaciones por parejas se ajustaron usando el método de Hochberg-Bonferromi para mantener la tasa de error de Tipo I global. Todos los métodos estadísticos fueron bilaterales.
Reclutamiento
Se reclutaron doscientos catorce pacientes de 22 sitios de estudio en once países.
Características del Paciente
En la tabla II, se resumen los parámetros demográficos de los pacientes, los signos vitales y el estado cardíaco inicial.
(Tabla pasa a página siguiente)
14
De los pacientes con una edad comprendida entre 26 y 83 años (media = 60), el 81% eran varones y el 94% eran caucásicos. Inicialmente, el 51% de los pacientes eran de la clase II según la NYHA y el 47% eran de la clase III. Con respecto a la puntuación de retención de sodio, se observó una respuesta a la dosis estadísticamente significativa el día 9, mostrando las dosis superiores una mayor reducción en la puntuación de la retención de sodio (p=0,019). Sin embargo, este efecto no se observó en las últimas visitas (p>0,20). Hubo una mejora en la clase de NYHA en el grupo de placebo y en todos los grupos de espironolactona. Aunque se observó una tendencia a la mejoría en el grupo de espironolactona, la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Cambios en la Terapia de Pacientes
Los grupos de tratamiento no difirieron significativamente con respecto a los cambios en la dosis de inhibidor de ACE, suplementos de digitalis o de potasio en ninguna visita (p \geq 0,11). Los grupos de tratamiento difirieron significativamente con respecto a los cambios en la terapia con diurético cíclico únicamente en la semana 8 (p=0,004) ya que hubo más pacientes en las dosis superiores de espironolactona con disminuciones en la dosis de diurético cíclico en comparación con el grupo de placebo. Este modelo no se observó en la semana 12.
Cambios en los Signos Vitales
En la tabla III se resumen los cambios desde los valores iniciales en los signos vitales en la semana 12.
(Tabla pasa a página siguiente)
15
En todas las visitas, los grupos de 25 mg, 50 mg y 75 mg tuvieron disminuciones en la presión sanguínea diastólica y sistólica media, mientras que el grupo placebo tuvo aumentos en la presión sanguínea diastólica y sistólica media (tanto de pie como en posición supina). La respuesta a la dosis con respecto a la presión sanguínea diastólica supina y de pie fue estadísticamente significativa para todas las visitas (p\leq0,002). La respuesta a la dosis con respecto a la presión sanguínea supina y de pie fue estadísticamente significativa en la semana 4, en la semana 8 y en la semana 12 (p\leq0,033), pero no el día 9 (p \geq 0,12). En ninguna visita se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en cuanto al cambio desde el valor inicial en el pulso (valores de p \geq 0,136). En la semana 4 se observó una respuesta a la dosis estadísticamente significativa con mayores reducciones en el pulso en la posición supina a las dosis superiores (valor de p = 0,045). Las dosis de espironolactona de 25 y 50 mg también fueron significativamente diferentes del placebo (valores de p \leq 0.043) (véase la fig. 1). En las visitas del día 9 y de la semana 4, hubo una respuesta a la dosis estadísticamente significativa con respecto a los cambios desde los valores iniciales en el peso corporal, ya que los pacientes del grupo de dosis de 75 mg experimentaron una mayor pérdida de peso que los otros pacientes. Esta respuesta a la dosis no se observó en las visitas posteriores (p \geq 0,062).
Valores del Laboratorio Clínico
La tabla IV contiene detalles de los diferentes valores del laboratorio clínico que mostraron diferencias de tratamiento estadísticamente significativas con respecto a los cambios medios en la visita de la semana 12 en comparación con su valor inicial respectivo.
(Tabla pasa a página siguiente)
16
Aldosterona en Orina (véase la fig. 1)
La aldosterona en orina se determinó sólo inicialmente y en la visita de la semana 12. La excreción de aldosterona en orina mostró aumentos medios desde el valor inicial en todos los grupos de tratamiento (P\leq0,012). Se observaron aumentos mayores a dosis mayores de espironolactona (p = 0,002). Todas las comparaciones por parejas entre el tratamiento activo y el placebo fueron estadísticamente significativas (p\leq0,009).
Actividad de la Renina en Plasma (PRA) (véase la fig. 2)
En el día 9, la semana 4 y la semana 12, se observó una respuesta a la dosis estadísticamente significativa con respecto al cambio desde el valor inicial en la PRA (p\leq0,001), estando asociadas las dosis mayores de espironolactona con mayores aumentos en la PRA. La PRA no se midió en la semana 8.
Factor Natriurético Atrial (ANF) N-terminal (véase la fig. 3)
Todos los tratamientos activos mostraron reducciones desde los valores iniciales en todas las visitas de tratamiento. La respuesta a la dosis fue estadísticamente significativa el día 9 (p = 0,048), la semana 4 (p = 0,005) y la semana 12 (p = 0,008). El ANF no se midió en la semana 8. En las comparaciones, el grupo de la dosis de 50 mg difirió significativamente del grupo de placebo en la semana 4 (p = 0,009) y en la semana 12 (p = 0,006), mientras que el grupo de la dosis de 75 mg difirió significativamente del grupo de placebo sólo en la semana 12 (p = 0,007).
Hematocrito y Hemoglobina
En la visita del día 9, se observó una diferencia estadísticamentesignificativa en cuanto al valor medio entre el placebo y los diferentes tratamientos activos, con valores menores para el grupo de placebo que para los tratamientos activos (p <0,001). En la semana 12, se observó una diferencia estadísticamente significativa inversa con niveles menores de hematocrito (p = 0,002) y de hemoglobina (0,005) para los grupos de tratamiento activo.
Potasio en Suero
Se observó una respuesta a la dosis estadísticamente significativa con respecto al cambio desde el valor inicial en el potasio en suero en todas las visitas del período de tratamiento (p <0,001). Las dosis superiores de espironolactona se asociaron con mayores aumentos del nivel de potasio. Todas las dosis de tratamiento activo tuvieron niveles de potasio en suero significativamente superiores con respecto al nivel inicial que el grupo de placebo (p \leq 0,034).
Incidencia de Hiperpotasemia
Espironolactona Espironolactona Espironolactona Espironolactona
Tratamiento:Placebo 12,5 mg/d 25 mg/d 50 mg/d 75 mg/d
Pacientes (%)2(5%) 2(5%) 6(13%) 9(20%) 10(24%)
Indicadores de Hiperpotasemia
Se incluyeron siete posibles indicadores de hiperpotasemia (potasio \geq 5,5 mmol/l) en un análisis de regresión de Cox por etapas: tratamiento aleatorio (tratado como una variable categórica), edad, clase de NYHA inicial, potasio en suero inicial, PRA inicial, creatinina inicial, aldosterona en orina inicial, y tipo y dosis de ACE-I. Además de la dosis de espironolactona, los siguientes indicadores de hiperpotasemia fueron estadísticamente significativos en el análisis de regresión por etapas: tipo de ACE-I (captopril frente a otros), creatinina en suero inicial, y potasio en suero inicial. Los resultados se resumen a continuación:
Factor Valor de p Relación de Riesgo
Captopril frente a otro ACE-I 0,013 0,318
Creatinina en suero > normal 0,038 2,72
Potasio Inicial > medio 0,040 2,32
En este análisis, la relación de riesgo puede considerarse la probabilidad de que el paciente con el factor de riesgo desarrolle hiperpotasemia, con respecto a la probabilidad de que un paciente sin el factor de riesgo la desarrolle. (Por ejemplo, los pacientes en tratamiento con captopril tienen aproximadamente un tercio de la probabilidad de desarrollar hiperpotasemia de un paciente en tratamiento con otro ACE-I).
Son relaciones de riesgo con respecto al placebo para las diversas dosis de espironolactona:
Dosis Valor de p Relación de Riesgo
Espironolactona 12,5 mg 0,98 1,02
Espironolactona 25 mg 0,19 2,91
Espironolactona 50 mg 0,034 5,32
Espironolactona 75 mg 0,016 6,56
Después de ajustar los factores anteriores, otros indicadores incluidos en el análisis de regresión por etapas no fueron significativos (valores de p \geq 0,07). Sin embargo, el siguiente factor adicional estaba relacionado significativamente con el desarrollo de hiperpotasemia cuando se consideró aparte de otros indicadores excepto la dosis de espironolactona.
Factor Valor de p Relación de Riesgo
Dosis alta de ACE-I 0,050 2,93
Magnesio en Suero
El cambio desde el valor inicial en el magnesio en suero mostró una respuesta a la dosis estadísticamente significativa en el día 9 y en la semana 4 (p \leq0,048), mostrando más pacientes en el grupo de placebo reducciones en el magnesio en suero. Sin embargo, este efecto no se observó en las últimas visitas (p \geq 0,083).
Efectos Adversos
La tabla V resume los doce acontecimientos adversos más comunes por diferentes grupos de tratamiento. Sólo un síntoma, la hiperpotasemia, mostró una clara respuesta a la dosis en términos de la incidencia (p = 0,001).
(Tabla pasa a página siguiente)
17
A continuación se proporciona un análisis de las hospitalizaciones:
Tratamiento Placebo 12,5 mg 25 mg 50 mg 75 mg P
Pacientes (%) 5 (12,5%) 3 (7,3%) 3 (6,6%) 13 (27,6%) 6 (14,6%)
No se notificó ninguna muerte durante el período de tratamiento con fármaco. Tres pacientes murieron 30 días después de finalizar el estudio. Estos tres pacientes previamente habían estado en el grupo de la dosis de 50 mg.
La administración del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y del antagonista del receptor de aldosterona puede realizarse secuencialmente en formulaciones separadas, o puede realizarse mediante administración simultánea en una sola formulación o en formulaciones separadas. La administración puede realizarse por vía oral, o por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea. La formulación puede estar en forma de un bolo o en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o un aglutinante tal como gelatina o hidroxipropil-metil celulosa, junto con uno o más lubricantes, conservantes, tensioactivos o agentes de dispersión.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica preferiblemente se fabrica en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de tales unidades de dosificación comprimidos o cápsulas. El inhibidor de ACE puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 200 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 150 mg, dependiendo del inhibidor de ACE específico seleccionado. Una dosis diaria adecuada para un mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del paciente así como de otros factores. El antagonista de ALDO puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 a 400 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a 150 mg, dependiendo del compuesto antagonista de ALDO específico seleccionado y del estado de enfermedad específico que se desea tratar con la terapia de combinación.
Para estados de enfermedad que requieren la prevención, la reducción o el tratamiento de un estado de enfermedad cardiovascular sin incidencia de hiperpotasemia, por ejemplo, el componente antagonista de ALDO, típicamente espironolactona, estará presente en la terapia de combinación en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg por dosis. Un intervalo preferido para la espirolactona será de aproximadamente 5 mg a 15 mg por dosis. Más preferiblemente, será un intervalo de aproximadamente 10 mg a 15 mg por dosis al día.
Son ejemplos de diversas combinaciones fijas de inhibidor de ACE y antagonista de ALDO que representan una "terapia doble" de la invención los siguientes:
Inhibidor de ACE Antagonista de ALDO
Captopril (mg)^{1} Enalapril (mg)^{2} Espironolactona (mg)^{2}
de 12,5 a 25 de 5 a 15 5
de 12,5 a 25 de 5 a 15 7,5
de 12.5 a 25 de 5 a 15 10
de 12,5 a 25 de 5 a 15 12,5
de 12.5 a 25 de 5 a 15 15
de 12.5 a 25 de 5 a 15 17,5
de 12,5 a 25 de 5 a 15 20
de 12,5 a 25 de 5 a 15 22,5
^{1}Dosis suministrada 1, 2 ó 3 veces al día
^{2}Dosis suministrada una vez al día
Los ingredientes activos también pueden administrarse por inyección como una composición en la que, por ejemplo, puede usarse solución salina, dextrosa o agua como vehículo adecuado.
El régimen de dosificación para tratar un estado de enfermedad con la terapia de combinación de esta invención se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores, incluyendo el tipo, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración y el compuesto particular empleado y, de esta forma, puede variar ampliamente.
Para fines terapéuticos, los componentes activos de esta terapia de combinación de la invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los componentes pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico, y después pueden comprimirse o encapsularse para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada como la que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil celulosa. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles, isotónicas, no acuosas o acuosas. Estas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral. Los componentes pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. En la técnica farmacéutica también se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes y modos de administración.
Las composiciones farmacéuticas para uso en los métodos de tratamiento de la invención pueden administrarse de forma oral o por administración intravenosa. Se prefiere la administración oral de la terapia de combinación. La dosificación para la administración oral puede realizarse con un régimen que requiera una sola dosis al día, una sola dosis un día sí y otro no, o dosis múltiples espaciadas a lo largo del día. Los agentes activos que constituyen la terapia de combinación pueden administrarse simultáneamente, en una forma de dosificación combinada o en formas de dosificación separadas destinadas para una administración oral substancialmente simultánea. Los agentes activos que constituyen la terapia de combinación también pueden administrarse secuencialmente, administrándose cualquiera de los componentes activos mediante un régimen que requiera la ingestión en dos etapas. De esta forma, un régimen puede requerir la administración secuencial de los agentes activos con una ingestión espaciada de los agentes activos separados. El período de tiempo entre las múltiples etapas de ingestión puede variar desde algunos minutos a varias horas, dependiendo de propiedades de cada agente activo tales como la potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en plasma y perfil cinético del agente, así como de la edad y del estado del paciente. Los agentes activos de la terapia combinada, se administren simultáneamente, substancialmente simultáneamente, o secuencialmente, pueden implicar un régimen que requiera la administración de un agente activo por vía oral y el otro agente activo por vía intravenosa. Si los agentes activos de la terapia combinada se administran por vía oral o intravenosa, separada o conjuntamente, cada agente activo estará contenido en una formulación farmacéutica adecuada de excipientes, diluyentes u otros componentes de formulación farmacéuticamente aceptables. A continuación se proporcionan ejemplos de formulaciones farmacéuticamente aceptables adecuadas que contienen los componentes activos para administración oral. Aunque tales formulaciones indiquen los dos agentes activos conjuntamente en la misma receta, es apropiado utilizar tal receta para una formulación que contenga uno de los componentes activos.
Ejemplo 1
Puede prepararse una dosificación oral tamizando y después mezclando conjuntamente la siguiente lista de ingredientes en las cantidades indicadas. Después, la dosificación puede ponerse en una cápsula de gelatina dura.
Ingredientes Cantidades
captopril 62,0 mg
espironolactona 12,5 mg
estearato de magnesio 10 mg
lactosa 100 mg
Ejemplo 2
Puede prepararse una dosificación oral por medio de mezcla y granulación de los ingredientes con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con almidón, talco y ácido esteárico, se tamizan y se comprimen en un comprimido.
Ingredientes Cantidades
captopril 62,0 mg
espironolactona 12,5 mg
sulfato cálcico dihidrato 100 mg
sacarosa 15 mg
almidón 8 mg
talco 4 mg
ácido esteárico 2 mg
Ejemplo 3
Puede prepararse una dosificación oral tamizando y después mezclando conjuntamente la siguiente lista de ingredientes en las cantidades indicadas. Después, la dosificación puede ponerse en una cápsula de gelatina dura.
Ingredientes Cantidades
captopril 14,3 mg
espironolactona 12,5 mg
estearato de magnesio 10 mg
lactosa 100 mg
Ejemplo 4
Puede prepararse una dosificación oral mezclando conjuntamente y después granulando los ingredientes con una solución de gelatina al 10%. Los gránulos húmedos se tamizan, se secan, se mezclan con almidón, talco y ácido esteárico, se tamizan y se comprimen en un comprimido.
Ingredientes Cantidades
enalapril 14,3 mg
espironolactona 12,5 mg
sulfato cálcico dihidrato 100 mg
sacarosa 15 mg
almidón 8 mg
talco 4 mg
ácido esteárico 2 mg

Claims (36)

1. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y un antagonista del receptor de aldosterona para preparar un medicamento para tratar a un sujeto que padece o que es susceptible de padecer una hipertrofia ventricular, donde el antagonista del receptor de aldosterona está presente en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para antagonizar la aldosterona pero insuficiente para producir un efecto diurético substancial, y donde el antagonista del receptor de aldosterona está presente en una cantidad del intervalo de dosificación diario de 1 mg a 25 mg por dosis.
2. Uso de la reivindicación 1, caracterizado además por la administración de dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y dicho antagonista del receptor de aldosterona de una forma secuencial.
3. Uso de la reivindicación 1, caracterizado además por la administración de dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y dicho antagonista del receptor de aldosterona de una forma substancialmente simultánea.
4. Uso de la reivindicación 1, donde dicho antagonista del receptor de aldosterona es un compuesto de tipo espirolactona.
5. Uso de la reivindicación 4, donde dicho compuesto de tipo espirolactona es espirolactona.
6. Uso de la reivindicación 1 ó 5, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina se selecciona entre el grupo compuesto por: alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, ceranapril, moexipril, quinaprilat, espirapril, Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, idrapril, Marion Merrell Dow MDL-100240, perindoprilat y Servier S-5590.
7. Uso de la reivindicación 6, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina se selecciona entre el grupo compuesto por alacepril, benazepril, captopril, cilacapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, acetato de saralasina, temocapril, trandolapril, ceranapril, moexipril, quinaprilat y espirapril.
8. Uso de la reivindicación 1 ó 5, caracterizada además porque dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y dicho antagonista del receptor de aldosterona se usan en dicha co-terapia en un intervalo de relaciones en peso de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 25:1 entre dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina y dicho antagonista del receptor de aldosterona.
9. Uso de la reivindicación 8, donde dicho intervalo de relaciones en peso es de 0,5:1 a 15:1.
10. Uso de la reivindicación 8, donde dicho intervalo de relaciones en peso es de 0,5:1 a 5:1.
11. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es alacepril.
12. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es benazepril.
13. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es captopril.
14. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es cilazapril.
15. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es delapril.
16. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es enalapril.
17. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es enalaprilat.
18. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es fosinopril.
19. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es fosinoprilat.
\newpage
20. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es imidapril.
21. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es lisinopril.
22. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es perindopril.
23. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es quinapril.
24. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es ramipril.
25. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es temocapril.
26. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es trandolapril.
27. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es ceranapril.
28. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es moexipril.
29. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es quinaprilat.
30. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es espirapril.
31. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es idrapril.
32. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es perindoprilat.
33. Uso de la reivindicación 1 ó 5, donde dicho inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es captopril, en un intervalo de dosificación diario de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 80 mg por dosis, o es enalapril en un intervalo de dosificación de 5 a 25 mg por dosis.
34. Uso de la reivindicación 33, donde dicho antagonista del receptor de aldosterona es espirolactona en una dosis diaria que está en un intervalo de 5 mg a 20 mg.
35. Uso de la reivindicación 34, donde dicha dosis diaria de espirolactona está en el intervalo de 5 mg a 20 mg.
36. Uso de la reivindicación 34, donde dicha dosis diaria de espirolactona está en el intervalo de 5 mg a 15 mg.
ES96910309T 1995-02-10 1996-02-09 Combinacion de inhibidor de la enzima converitidora de angiotensina y antagonista de aldosterona para el tratamiento de la hipertrofia ventricular. Expired - Lifetime ES2205023T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38685295A 1995-02-10 1995-02-10
US386852 1995-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2205023T3 true ES2205023T3 (es) 2004-05-01

Family

ID=23527334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES96910309T Expired - Lifetime ES2205023T3 (es) 1995-02-10 1996-02-09 Combinacion de inhibidor de la enzima converitidora de angiotensina y antagonista de aldosterona para el tratamiento de la hipertrofia ventricular.

Country Status (13)

Country Link
EP (2) EP1136078A3 (es)
JP (1) JPH11507012A (es)
KR (1) KR19980702099A (es)
AT (1) ATE243529T1 (es)
AU (1) AU5354196A (es)
BR (1) BR9604882A (es)
CA (1) CA2212713A1 (es)
DE (1) DE69628821T2 (es)
DK (1) DK0808172T3 (es)
ES (1) ES2205023T3 (es)
NZ (1) NZ305528A (es)
PT (1) PT808172E (es)
WO (1) WO1996024373A2 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010033473A (ko) * 1997-12-23 2001-04-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 Ａｃｅ 저해제-ｍｍｐ 저해제의 병용 제제
US7417038B1 (en) 1998-10-15 2008-08-26 Imperial Innovations Limited Methods of treating cachexia
EP1126880A2 (en) 1998-11-06 2001-08-29 G.D. SEARLE &amp; CO. Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor and aldosterone antagonist for reducing morbidity and mortality from cardiovascular disease
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
MXPA02001694A (es) 1999-08-30 2002-08-06 Aventis Pharma Gmbh Uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina en la prevencion de eventos cardiovasculares.
WO2001080895A2 (en) * 2000-04-26 2001-11-01 First Horizon Pharmaceutical Corporation Methods and compositions for the treatment of cardiac indications
US20050014732A1 (en) * 2003-03-14 2005-01-20 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and an anti-diabetic agent
CL2004000544A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
BRPI0715126B8 (pt) * 2006-08-04 2021-07-27 Medizinische Hochschule Hannover métodos para avaliação do risco de intervenções cardíacas e usos à base de gdf-15
FR2917975B1 (fr) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
CN102421433B (zh) * 2009-03-26 2015-09-23 阿贾伊·古普塔 用于治疗肾病的组合物和方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4217347A (en) * 1977-12-27 1980-08-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating hypertension and medicaments therefor
AU7854094A (en) * 1993-10-04 1995-05-01 Handforth Investments Ltd. Use of amiodarone for the treatment of heart failure

Also Published As

Publication number Publication date
EP0808172B1 (en) 2003-06-25
ATE243529T1 (de) 2003-07-15
PT808172E (pt) 2003-11-28
EP1136078A3 (en) 2002-07-24
DK0808172T3 (da) 2003-10-20
AU5354196A (en) 1996-08-27
NZ305528A (en) 2001-05-25
DE69628821D1 (de) 2003-07-31
BR9604882A (pt) 1998-05-19
CA2212713A1 (en) 1996-08-15
EP1136078A2 (en) 2001-09-26
WO1996024373A3 (en) 1996-09-26
WO1996024373A2 (en) 1996-08-15
EP0808172A2 (en) 1997-11-26
KR19980702099A (ko) 1998-07-15
JPH11507012A (ja) 1999-06-22
DE69628821T2 (de) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20030148960A1 (en) Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor and side-effect-reduced amount of aldosterone antagonist for treatment of cardiovascular disease
US6747020B2 (en) Methods of treating heart failure and hypertension using combinations of eplerenone and an angiotensin converting enzyme inhibitor
US6391867B2 (en) Use of spironolactone for treatment of symptomatic heart failure
ES2205023T3 (es) Combinacion de inhibidor de la enzima converitidora de angiotensina y antagonista de aldosterona para el tratamiento de la hipertrofia ventricular.
ES2250803T3 (es) Terapia de combinacion de un inhibidor del enzima convertidor de angiotensina y un antagonista epoxi-esteroideo de aldosterona para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
EP1201248A2 (en) Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor, side-effect reduced amount of aldosterone antagonist and diuretic for treatment of cardiovascular disease
US20030144213A1 (en) Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor, side-effect reduced amount of aldosterone antagonist and diuretic for treatment of cardiovascular disease
AU4510100A (en) Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor and side-effect-reduced amount of aldosterone antagonist for the treatment of cardiovascular disease
AU2004203284A1 (en) Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor and aldosterone antagonist for reducing morbidity and mortality from cardiovascular disease
AU2238800A (en) Combination of angiotensin converting enzyme inhibitor, side-effect-reduced amount of aldosterone antagonist and diuretic
US20050250748A1 (en) Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor and eplerenone for treatment of cardiovascular disease
ZA200103632B (en) Combination therapy of angiotensin converting enzyme inhibitor and aldosterone antagonist for reducing morbidity and mortality from cardiovascular disease.