ES2587336T3

ES2587336T3 - Composiciones farmacéuticas de acción doble basadas en superestructuras de antagonista/bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) e inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP)

Info

Publication number: ES2587336T3
Application number: ES10173506.6T
Authority: ES
Inventors: Suliman Al-Fayoumi; Jiahui Hu; Natrajan Kumaraperumal; Alan Edward Royce; Colleen Ruegger; Erika Aina Zannou
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2007-11-06
Filing date: 2008-11-04
Publication date: 2016-10-24
Anticipated expiration: 2028-11-04
Also published as: SI3067043T1; HK1224195A1; ES2536514T3; BRPI0823505A2; ES2939163T3; KR101700062B1; HK1143529A1; TW200936183A; KR101589317B9; NZ584686A; EP4186491A1; TWI484982B; SI2217205T1; EP2217205A1; PT2217205E; AR069184A1; PE20141072A1; CY1116280T1; RU2010123027A; HRP20160988T1

Abstract

Una forma de dosificación oral sólida, que comprende (a) el compuesto propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2"-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]- hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoílo) de trisodio en una concentración de 4% a 90% en peso de la composición; y (b) al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto está presente en en una concentración de dosis de 100, 200 o 400 mg que corresponde a la cantidad respectiva combinada de ácido libre valsartán y etil éster del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)- 2-metil-pentanoico en una proporción de 1:1 por forma de dosificación unitaria, y en donde la forma de dosificación oral sólida es una tableta compactada con rodillo.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones farmaceuticas de accion doble basadas en superestructuras de antagonista/bloqueador del receptor de angiotensina (ARB) e inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP).

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a una forma de dosificacion oral solida que comprende un agente terapeutico, por ejemplo LCZ696. Esta composicion farmaceutica se puede preparar mediante un proceso de formulacion seca, tal como un proceso de compresion directa o compactacion, para formar una forma de dosificacion oral solida.

Antecedentes de la invencion

La angiotensina II es una hormona que hace que se constrinan los vasos sangulneos, lo cual puede dar como resultado hipertension y tension sobre el corazon. Esta hormona interactua con receptores especlficos sobre la superficie de las celulas objetivo. Hasta ahora se han identificado dos subtipos de receptores para la angiotensina II, por ejemplo ATI y AT2. En los tiempos recientes, se ha hecho un gran esfuerzo por identificar las sustancias que se enlazan con el receptor AT1. Los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARBs, antagonistas de angiotensina II) impiden que la angiotensina II se enlace con sus receptores en las paredes de los vasos sangulneos, reduciendo de esta manera la presion sangulnea. Debido a la inhibicion del receptor AT1, estos antagonistas se pueden utilizar, por consiguiente, como anti-hipertensivos, o para el tratamiento de insuficiencia cardlaca congestiva, entre otras indicaciones.

La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; auriculopeptidasa; NEP) es una metaloproteasa que contiene zinc que disocia una variedad de sustratos peptldicos sobre el lado de amino de los residuos hidrofobicos [vease Pharmacol Rev, Volumen 45, pagina 87 (1993)]. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no se limitan a, el peptido natriuretico auricular (ANP, tambien conocido como ANF), el peptido natriuretico cerebral (BNP), met- y leu- encefalina, bradiquinina, neuroquinina A, endotelina-1, y sustancia P. El peptido natriuretico auricular es un potente vaso-relajante y un agente natriuretico [vease, J. Hypertens, Volumen 19, pagina 1923 (2001)]. La infusion del ANP en sujetos normales dio como resultado una mejora notoria reproducible de la natriuresis y la diuresis, incluyendo incrementos en la excrecion fraccionaria de sodio, en el Indice de flujo urinario, y en el Indice de filtracion glomerular [vease J. Clin. Pharmacol, Volumen 27, pagina 927 (1987)]. Sin embargo, el ANP tiene una vida media corta en la circulacion, y se ha demostrado que la NEP en las membranas de la corteza del rinon es la enzima mayor responsable de la degradacion de este peptido [vease Peptides, Volumen 9, pagina 173 (1988)]. Por consiguiente, los inhibidores de NEP (inhibidores de endopeptidasa neutra, NEPi) deben aumentar los niveles en plasma del peptido natriuretico auricular, y por consiguiente, se espera que induzcan efectos natriureticos y diureticos.

Aunque las sustancias tales como los bloqueadores de los receptores de angiotensina y los inhibidores de endopeptidasa neutra pueden ser utiles en el control de la hipertension, la hipertension esencial es una enfermedad poligenica, y no siempre se controla adecuadamente mediante una monoterapia. Aproximadamente 333 millones de adultos en los palses economicamente desarrollados, y aproximadamente 65 millones de americanos (1 de 3 adultos) tuvieron alta presion sangulnea en el 2000 [vease Lancet, Volumen 365, pagina 217 (2005); e Hypertension, Volumen 44, pagina 398 (2004)]. La enfermedad vascular hipertensiva prolongada e incontrolada conduce finalmente a una variedad de cambios patologicos en los organos objetivo, tales como el corazon y el rinon. La hipertension sostenida puede conducir tambien a una mayor presentacion de embolia.

Los compuestos de accion doble o las combinaciones, en particular un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de accion, o un pro-farmaco enlazado, o en particular un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de accion, es decir, un antagonista de los receptores de angiotensina y un inhibidor de la endopeptidasa neutra, se han dado a conocer en las Solicitudes de Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numeros 60/735,093 , presentada el 9 de noviembre de 2005; 60/735,541, presentada el 10 de noviembre de 2005; 60/789,332 presentada el 4 de abril de 2006; y 60/822,086, presentada el 11 de agosto de 2006, y en la Publicacion Internacional Numero WO2007/056546. Tales complejos supramoleculares se pueden utilizar para el tratamiento de los pacientes con diversas enfermedades cardiovasculares y/o renales.

Un agente terapeutico particularmente util es el complejo supramolecular, propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”- (tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1- butilcarbamollo) de trisodio, tambien referido como LCZ696.

Existe una necesidad de formular este complejo supramolecular en composiciones farmaceuticas, en especial en formas de dosificacion oral solidas, de tal manera que se puedan suministrar los beneficios terapeuticos de los compuestos a un paciente que lo necesite. Un objeto de la presente invencion es proporcionar una forma de dosificacion oral solida de ejemplo que pueda ser ingerida por un paciente.

Ha habido un uso ampliamente extendido de tabletas desde la ultima parte del Siglo XIX, y la mayorla de las partes de dosificacion oral solida se comercian como tabletas. Las principales razones de la popularidad de las tabletas como una forma de dosificacion son la simplicidad, el bajo costo, y la velocidad de produccion. Otras razones incluyen la estabilidad del producto de farmaco, la conveniencia en el empaque, el embarque, y la dosificacion. Para 5 el paciente, las tabletas ofrecen una facilidad de administracion, facilidad de dosificacion, exacta, son compactas, portatiles, y de buen sabor. Por consiguiente, es otro objeto de la presente invencion proporcionar una formulacion de tableta del agente terapeutico.

La formulacion de los compuestos de accion doble, tales como los complejos supramoleculares, no es trivial, debido a que las tecnicas de formulacion tlpicas pueden tener un efecto negativo sobre la sustancia de farmaco,

10 conduciendo, por ejemplo, a un mayor amorfismo y/o disociacion de los componentes del compuesto de accion doble. En general, durante la formulacion, se debe evitar exponer al agente terapeutico a la humedad, al calor excesivo, y/o a altas fuerzas de desgarre. Esto puede presentar un numero de problemas de formulacion y dificultades que necesitan resolverse.

Resumen de la invencion

15 La presente invencion proporciona formas de dosificacion oral solida para compuestos farmaceuticos que contienen un agente terapeutico, en especial un complejo supramolecular. En un aspecto la presente invencion, el complejo supramolecular proporcionado es un compuesto de accion doble. Un compuesto de accion doble o combinacion proporciona un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos de accion, o un pro- farmaco enlazado, o en particular un complejo supramolecular de dos agentes activos con diferentes mecanismos

20 de accion, es decir, un antagonista de los receptores de angiotensina y un inhibidor de la endopeptidasa neutra. En otro aspecto de la presente invencion, el complejo supramolecular proporcionado es el propionato-(S)-3'-metil-2'- (pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3- etoxicarbonil-1-butilcarbamollo) de trisodio. Se encontro que, con esta formulacion, hay un perfil de liberacion muy diferente que con los dos componentes de valsartan y el etil-ester del acido N-(3-carboxi-1-oxo-propil)-(4S)-p-fenil-

25 fenilmetil)-4-amino-2R-metil-butanoico solos. En particular, la formulacion ofrece una mejor exposicion, y por lo tanto, una mejor biodisponibilidad que el valsartan. Estas ventajas inesperadas ofrecen la posibilidad de preparar composiciones farmaceuticas con nuevas y mas bajas dosis del agente terapeutico. Las formulaciones farmaceuticas que contienen un agente terapeutico, en especial un complejo supramolecular, se pueden fabricar mediante un proceso de formulacion seca, tal como un proceso de compresion directa o compactacion con rodillos.

30 Por consiguiente, otro aspecto de la presente invencion es una forma de dosificacion oral solida fabricada mediante la mezcla del agente terapeutico con cuando menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, y subsiguientemente se comprime la mezcla directamente con un equipo adecuado, tal como una prensa de tabletas, o se compacta la mezcla con un equipo adecuado, tal como un compactador de rodillos.

Breve descripcion de los dibujos

35 El dibujo acompanante, el cual se incorpora en, y constituye una parte de, la memoria descriptiva, ilustra una realizacion de ejemplo de la presente invencion.

La Figura 1 muestra un diagrama que ilustra los perfiles de disolucion in vitro de tabletas directamente comprimidas de 5 mg y de 50 mg de un complejo supramolecular de propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)- bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamollo)

40 de trisodio.

La Figura 2 muestra un diagrama que ilustra los perfiles de disolucion in vitro de tabletas recubiertas compactadas con rodillos de 100, 200, y 400 mg de un complejo supramolecular de propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”- (tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1- butilcarbamollo) de trisodio, a un pH de 6.8.

45 La Figura 3 muestra un diagrama que ilustra el perfil de disolucion in vitro de tabletas recubiertas compactadas con rodillos de 400 mg de un complejo supramolecular de propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil- 4'-ilmetil}-amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamollo) de trisodio, a un pH de 4.5.

Descripcion detallada de la invencion

50 La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que comprenden un agente terapeutico. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden fabricar mediante un proceso de compresion directa, o de preferencia mediante un proceso de compactacion con rodillos, que da como resultado tabletas farmaceuticamente aceptables.

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Como se utiliza en la presente, el termino “agente terapeutico” se refiere al complejo supramolecular de propionato- (S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1- bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamollo) de trisodio, como se muestra en la siguiente representacion simplificada:

imagen1

El agente terapeutico anterior comprende un antagonista de los receptores de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEPi) y un cation, es decir, Na. Este agente terapeutico se describe completamente con respecto a su preparation y a sus caracterlsticas en el documento WO2007/056546. Este agente terapeutico es un “compuesto de action doble”, lo cual pretende describir un compuesto que tiene dos modos diferentes de action simultaneamente, es decir, uno es el bloqueo de los receptores de angiotensina resultante de la unidad estructural molecular del ARB del compuesto, y el otro es la inhibition de la endopeptidasa neutra resultante de la unidad estructural molecular de NEPi del compuesto. El agente terapeutico puede estar presente en la composition farmaceutica en un intervalo de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 90 %, tal como del 4 % al 60 % en peso de la composicion.

Como se utiliza en la presente, el termino “complejo supramolecular” pretende describir una interaction entre dos agentes farmaceuticamente activos, los cationes, y cualquier otra entidad presente, tal como un solvente, en particular agua, por medio de un enlace intermolecular no covalente entre ellos. Esta interaccion conduce a una asociacion de las especies presentes en el complejo supramolecular, que distinguen a este complejo sobre una mezcla flsica de especies.

Como se utiliza en la presente, el termino “composicion farmaceutica”, significa, por ejemplo, una mezcla que contiene una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto terapeutico en un vehlculo farmaceuticamente aceptable para administrar a un mamlfero, por ejemplo a un humano, con el objeto de tratar las enfermedades dependientes de cinasa. Una composicion farmaceutica particularmente util resultante de la presente invention es una tableta farmaceuticamente aceptable.

Como se utiliza en la presente, el termino “farmaceuticamente aceptable” se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificacion que, dentro del alcance de un buen juicio medico, son adecuados para hacer contacto con los tejidos de los mamlferos, en especial de los seres humanos, sin una excesiva toxicidad, irritation, respuesta alergica, u otras complicaciones problematicas, de una manera conmensurada con una proportion razonable de beneficio/riesgo. Con respecto a una tableta farmaceuticamente aceptable, el termino tambien abarca un perfil de disolucion in vitro aceptable.

La concentration del agente terapeutico en la composicion farmaceutica esta presente en una cantidad terapeuticamente efectiva que dependera de los Indices de absorcion, inactivation, y excretion del agente terapeutico, as! como de otros factores conocidos por un experto ordinario en este campo. Adicionalmente, se debe observar que los valores de dosificacion tambien variaran con la severidad de la condition que se vaya a aliviar. Se debe entender ademas que, para cualquier receptor particular, se deben ajustar los reglmenes de dosificacion especlficos sobre el tiempo, de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administre o supervise la administration de las composiciones farmaceuticas. El compuesto terapeutico se puede administrar una vez, o se puede dividir en un numero de dosis mas pequenos para administrarse a intervalos de tiempo variables. Por consiguiente, una cantidad terapeuticamente efectiva apropiada es conocida por un experto ordinario en la materia.

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Por ejemplo, la dosis unitaria del agente terapeutico estara en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 1,000, tal como de 40 a 400 mg (por ejemplo, 100 mg, 200 mg, 400 mg) al dia. De una manera alternativa, se pueden dar dosis mas bajas, por ejemplo dosis de 0.5 a 100 mg; de 0.5 a 50 mg; o de 0.5 a 20 mg al dia. En el presente caso, se encontro inesperadamente que el componente de valsartan, cuando se suministra en la forma del compuesto de accion doble, tal como el complejo supramolecular, tiene una mayor exposicion, y por lo tanto, una biodisponibilidad mas alta que el valsartan por si mismo. Por consiguiente, es posible disminuir la dosis con respecto al componente de valsartan. Especificamente, las dosis tipicas de valsartan de la formulacion Diovan® son de 80 mg, 160 mg, y 320 mg. Dado que el compuesto de accion doble, tal como el complejo supramolecular, comprende los componentes de valsartan y el etil-ester del acido N-(3-carboxi-1-oxo-propil)-(4S)-p-fenil-fenilmetil)-4- amino-2R-metil-butanoico, y ambos tienen un peso molecular muy similar, en una proporcion de 1:1, no se habria previsto que una dosis de 100 mg, 200 mg, y 400 mg del compuesto de accion doble corresponderia a 80 mg, 160 mg, y 320 mg de una sola dosis de valsartan de la formulacion Diovan®, respectivamente, basandose en la exposicion.

Como se utiliza en la presente, el termino “liberacion inmediata” se refiere a la liberation rapida de la mayor parte del compuesto terapeutico, por ejemplo mas de aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 55 %, de aproximadamente el 60 %, de aproximadamente el 65 %, de aproximadamente el 70 %, de aproximadamente el 75 %, de aproximadamente el 80 %, o de aproximadamente el 90 % dentro de un tiempo relativamente corto, por ejemplo, dentro de 1 hora, 40 minutos, 30 minutos, o 20 minutos despues de la ingestion oral. Las condiciones particularmente utiles para la liberacion inmediata son la liberacion de cuando menos o igual a aproximadamente el 80 % del compuesto terapeutico dentro de 30 minutos despues de la ingestion oral. Las condiciones de liberacion inmediata particulares para un compuesto terapeutico especifico seran reconocidas o conocidas por un experto ordinario en este campo. El perfil de liberacion inmediata se puede determinar a partir de una prueba de disolucion in vitro.

El termino “disolucion”, como se utiliza en la presente, se refiere a un proceso mediante el cual una sustancia solida, en la presente los ingredientes activos, se dispersa en una forma molecular en un medio. La velocidad de disolucion de los ingredientes activos de la combination de dosis fija oral farmaceutica de la invention, se define por la cantidad de sustancia de farmaco que entra en solution por unidad de tiempo bajo condiciones estandarizadas de interfase de liquido/solido, temperatura, y composition de solvente. La velocidad de disolucion se mide mediante metodos convencionales conocidos por la persona experta en la materia, vease el procedimiento armonizado estipulado en las Farmacopeas USP <711 > y EP 2.9.3 y JP. Para los propositos de esta invencion, la prueba es para medir la disolucion de los ingredientes activos individuales, que se lleva a cabo siguiendo la farmacopea USP <711> a un pH de 6.8, utilizando un elemento de agitation de paletas a 60 rpm (rotaciones por minuto), o de una manera alternativa, a un pH de 4.5, utilizando un elemento de agitacion de paletas a 75 rotaciones por minuto, como se especifica. El medio de disolucion es de preferencia un regulador, tipicamente un regulador de fosfato, en especial uno como se describe en el ejemplo de “Prueba de Disolucion”.

De conformidad con lo anterior, la presente invencion proporciona de preferencia formas de dosificacion oral solida que suministran una cantidad terapeuticamente efectiva del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde la forma de dosificacion oral exhibe un perfil de disolucion in vitro, cuando se mide mediante el metodo de paletas de USP, a aproximadamente 50 rotaciones por minuto en 900 mL de un regulador de fosfato 0.05M a un pH de 6.8, y a 37°C + 0.5°C, de tal manera que, despues de 10 minutos, se libera desde una media de aproximadamente el 10 % hasta una media de aproximadamente el 100 % (en peso) del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; se libera, despues de 20 minutos, desde una media de aproximadamente el 30 % hasta una media de aproximadamente el 100 % (en peso) del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y se libera, despues de 30 minutos, desde una media de aproximadamente el 40 % hasta una media de aproximadamente el 100 % (en peso) del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Mas aun, la presente invencion proporciona de preferencia formas de dosificacion oral solida que suministran una cantidad terapeuticamente efectiva del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde la forma de dosificacion oral exhibe un perfil de disolucion in vitro, cuando se mide mediante el metodo de paletas de USP a aproximadamente 75 rotaciones por minuto en 1000 mL de un regulador de fosfato a un pH de 4.5 y a 37°C + 0.5°C, tal que, despues de 10 minutos, se libera desde una media de aproximadamente el 20 % hasta una media de aproximadamente el 100 % (en peso) del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; despues de 20 minutos, se libera desde una media de aproximadamente el 30 % hasta una media de aproximadamente el 100 % (en peso) del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y despues de 30 minutos, se libera desde una media de aproximadamente el 40 % hasta una media de aproximadamente el 100 % (en peso) del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En una realization de la presente invencion, el agente terapeutico esta presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg por forma de dosificacion unitaria, y la forma de dosificacion oral exhibe un perfil de disolucion in vitro tal que, despues de 10 minutos, se libera una media de aproximadamente el 50 % del acido libre de valsartan; despues de 20 minutos se libera una media de aproximadamente el 85 % del acido libre de valsartan; y

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despues de 30 minutos se libera una media de aproximadamente el 95 % de valsartan. En otra realizacion, el agente terapeutico esta presente en una cantidad de aproximadamente 200 mg por forma de dosificacion unitaria, y la forma de dosificacion oral exhibe un perfil de disolucion in vitro tal que, despues de 10 minutos, se libera una media de aproximadamente el 50 % del acido libre de valsartan; despues de 20 minutos se libera una media de aproximadamente el 85 % del acido libre de valsartan; y despues de 30 minutos se libera una media de aproximadamente el 95 % del acido libre de valsartan. Todavla en otra realizacion, el agente terapeutico esta presente en una cantidad de aproximadamente 400 mg por forma de dosificacion unitaria, y la forma de dosificacion oral exhibe un perfil de disolucion in vitro tal que, despues de 10 minutos, se libera una media de aproximadamente el 40 % del acido libre de valsartan; despues de 20 minutos, se libera una media de aproximadamente el 70 % del acido libre de valsartan; y despues de 30 minutos se libera una media de aproximadamente el 90 % del acido libre de valsartan.

La dosis exacta del agente terapeutico y la formulacion particular que se va a administrar, dependen de un numero de factores, por ejemplo, de la condicion que se vaya a tratar, de la duracion deseada del tratamiento, y de la velocidad de liberacion del agente activo. Por ejemplo, la cantidad del agente activo requerida y la velocidad de liberacion del mismo se pueden determinar con base en las tecnicas in vitro o in vivo conocidas, determinando durante cuanto tiempo permanece una concentracion particular del agente activo en el plasma sangulneo en un nivel aceptable para un efecto terapeutico.

De una manera sorprendente, se encontro que el perfil PK/PD como obtenido con la forma de dosificacion oral solida de acuerdo con la presente invencion, con respecto al acido libre de valsartan, es muy distinto de la formulacion individual que contiene solamente valsartan, en particular la formulacion Diovan®. Este perfil farmacocinetico y farmacodinamico distinto y unico del acido libre de valsartan en seguida de la administration del compuesto terapeutico, mostro una biodisponibilidad oral sustancialmente mejorada (de aproximadamente 1.4 a 1.6 veces, en particular 1.6 veces), y una tendencia hacia un establecimiento mas rapido (tmax 1.8+0.3 horas) que en seguida de la administracion de valsartan en la forma de la formulacion Diovan® (aproximadamente tmax 2.6 horas). Estos perfiles farmacocinetico y farmacodinamico de la presente forma de dosificacion del agente terapeutico apoyan el desarrollo adicional para el tratamiento mejorado de las enfermedades cardiovasculares.

De conformidad con lo anterior, la presente invencion proporciona formas de dosificacion oral solida que suministran una cantidad terapeuticamente efectiva del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, en donde la forma de dosificacion oral proporciona una rapida velocidad de absorcion del acido libre de valsartan con un tmax de 1 a 2.2 horas en seguida de la administracion de una sola dosis de esta forma de dosificacion. De una manera mas especlfica, se puede observar un tmax de 1.4 a 2.0 horas. Esto esta en fuerte contraste con la velocidad de absorcion del valsartan en seguida de la administracion de Diovan®, en donde se observa un tmax de2.5 a 4.0 horas, mas especlficamente de 2.8 a 3.0 horas. Por ejemplo, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion oral solida que comprende aproximadamente 200 mg de propionato-(S)-3'- metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-(( 1S,3R)-1 -bifenil-4- ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamollo) de trisodio, o una cantidad respectiva del acido libre de valsartan, y un medio portador, proporcionando esta forma de dosificacion un tmax del acido libre de valsartan de 1.5 a 1.9 horas en seguida de la administracion de una sola dosis de esta forma de dosificacion.

Adicionalmente, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion oral solida que suministra una cantidad terapeuticamente efectiva del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, en donde la forma de dosificacion oral proporciona una exposition de plasma promedio con la dosis normalizada (AUC0-24) de 230 a 400 ng^hora/mL/equivalente en mg, en seguida de la administracion de una sola dosis de esta forma de dosificacion. Mas especlficamente, se puede observar una exposicion promedio geometrica con la dosis normalizada AUCo-24 de 270 a 320 nanog^hora/mililitro/equivalente en mg. La exposicion correspondiente observada con la administracion de valsartan en la forma de Diovan® es mucho mas baja. En consecuencia, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion oral solida que suministra una cantidad terapeuticamente efectiva del acido libre de valsartan, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un medio portador, con una biodisponibilidad relativa promedio del 140 al 185 %, tal como del 150 al 165 %, comparandose con el valsartan en seguida de la administracion de Diovan®. Por ejemplo, la presente invencion proporciona una forma de dosificacion oral solida que comprende aproximadamente 200 mg de propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil- {2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3- etoxicarbonil-1-butilcarbamollo) de trisodio, o una cantidad respectiva del acido libre de valsartan, y un medio portador, proporcionando esta forma de dosificacion una exposicion de plasma promedio (AUC0-24) de 16,000 a 18,000, tal como de 16,970 ng^hora/mL en seguida de la administracion de una sola dosis de esta forma de dosificacion.

Por consiguiente, con la forma de dosificacion oral solida de la presente invencion, se puede lograr no solamente una mas rapida velocidad de absorcion, sino tambien un mayor grado de absorcion que con Diovan®. Se espera que estas propiedades farmacocineticas conduzcan a ventajas terapeuticas sobre la administracion de valsartan por si mismo.

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La forma de dosificacion oral solida mencionada anteriormente comprende unidades estructurales de valsartan, o una sal del mismo, y acido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-5-(3-carboxi-propionil-amino)-2-metil-pentanoico, o etil-ester de etil- ester del acido (2R,4s)-5-bifenil-4-il-5-(3-carboxi-propionil-amino)-2-metil-pentanoico, o una sal de los mismos.

El termino “unidades estructurales” significa que el componente esta presente como tal, o de preferencia en la forma de un complejo supramolecular. De una manera mas preferible, la forma de dosificacion oral solida comprende el propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3- ((lS,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamollo) de trisodio, lo cual significa que ambas fracciones estan presentes en una molecula de accion doble o en un complejo supramolecular.

Como se utiliza en la presente, el termino “excipiente” se refiere a un ingrediente inerte farmaceuticamente aceptable que se utiliza en la fabricacion de formas de dosificacion oral solida. Los ejemplos de las categorlas de los excipientes incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, estabilizantes, rellenos, y diluyentes. Los excipientes pueden mejorar las caracterlsticas de procesamiento de la formulacion farmaceutica, es decir, hacen a la formulacion mas adecuada para la compresion directa mediante el incremento de la fluidez y/o cohesividad.

Como se utiliza en la presente, el termino “compresion directa” se refiere al proceso general de comprimir directamente los ingredientes en la formulacion farmaceutica (es decir, agente terapeutico y excipientes), sin cambiar las propiedades flsicas y qulmicas del agente terapeutico. El agente terapeutico, junto con los excipientes farmaceuticamente aceptables, en la forma de polvos, se mezclan en un aparato de bajo esfuerzo cortante, por ejemplo, en una mezcladora de cubierta doble. Entonces se rellena la composicion mezclada en un dado, y se comprime directamente mediante una perforadora. Por ejemplo, una prensa de tabletas puede llevar a cabo este paso de compresion. Los excipientes utiles en un proceso de compresion directa incluyen, pero no se limitan a, rellenos, aglutinantes, lubricantes, y deslizantes. La compresion directa es particularmente adecuada para una forma de dosificacion oral solida que tenga una concentracion de 0.5 mg a 200 mg del agente terapeutico.

Como se utiliza en la presente, el termino “compactacion” se refiere al proceso general de granular en seco para formar una tableta (por ejemplo, mediante formacion de trozos o compactacion con rodillos). Los agentes terapeuticos y los excipientes farmaceuticamente aceptables se forman en trozos (como en la formacion de trozos) o listones (como en la compactacion con rodillos). El proceso de compactacion con rodillos densifica el polvo mediante la remocion del aire. Entonces el material dosificado se reduce hasta un tamano de granulos uniforme, y subsiguientemente se comprime. Los excipientes utiles en un proceso de compactacion con rodillos incluyen, pero no se limitan a, rellenos, aglutinantes, lubricantes, desintegrantes, y derrapantes. La compactacion con rodillos es particularmente adecuada para una forma de dosificacion oral solida que tenga una concentracion de 50 a 800 mg del agente terapeutico.

Se ha encontrado que la compactacion con rodillos ofrece ventajas particulares para las dosis mas altas, con el fin de proporcionar el agente terapeutico en un tamano de tableta adecuado sin comprometer la calidad de la sustancia de farmaco. En especial, se puede minimizar o prevenir el amorfismo excesivo, as! como la separacion de los componentes del compuesto de accion doble.

Una forma de dosificacion oral solida de acuerdo con la invencion comprende los aditivos convencionales en la forma de dosificacion en cuestion. Se pueden utilizar auxiliares de formacion de tabletas, comunmente utilizados en la formulacion de tabletas, y se hace referencia a la extensa literatura sobre la materia; vease, en particular, Fiedler's “Lexicon der Hilfstoffe”, 4a Edicion, ECV Aulendorf 1996, el cual se incorpora a la presente como referencia. Estos incluyen, pero no se limitan a, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes estabilizantes, rellenos o diluyentes, surfactantes, y similares.

Ejemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; pollmeros reticulados, por ejemplo polivinil-pirrolidona reticulada o crospovidona, por ejemplo POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada, o croscarmelosa de sodio, por ejemplo AC-DI-SOL de FMC; y carboxi-metil-celulosa de calcio reticulada; polisacaridos de soya; y goma guar; mas preferiblemente polivinil-pirrolidona reticulada o crospovidona. El desintegrante puede estar presente en una concentracion de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 65 %; por ejemplo de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40 %; (por ejemplo, de aproximadamente el 0.05 % a aproximadamente el 10 %) en peso de la composicion (antes del recubrimiento opcional).

Ejemplos de los aglutinantes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y sus derivados, por ejemplo celulosa microcristalina, por ejemplo AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxi-propil- celulosa, en particular hidroxi-propil-celulosa inferiormente sustituida, por ejemplo hidroxi-propil-celulosa que tiene un contenido de hidroxi-propilo del 5 al 16 % en peso, y un peso molecular de 80,000 a 1,150,000, mas particularmente de 150,000 a 850,000, tal como LH21, hidroxi-etil-celulosa, e hidroxi-propilmetil-celulosa METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de malz; polisacaridos; y gelatina; mas preferiblemente celulosas, tales como hidroxi-propil-celulosa, en particular la hidroxi-propil-celulosa inferiormente sustituida. El

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aglutinante puede estar presente en una concentracion de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 60 %; por ejemplo, del 5 % a aproximadamente el 40 % de la composicion, en particular del 10 % a aproximadamente el 40 % en peso de la composicion (antes del recubrimiento opcional), si se emplean los metodos de compresion directa, o del 5 % a aproximadamente el 30 % en peso de la composicion (antes del recubrimiento opcional), si se emplea la compactacion con rodillos. Aunque tambien se podrlan considerar algunos de los excipientes como desintegrantes, para los propositos de la presente invention, se consideran exclusivamente como aglutinantes.

Ejemplos de los rellenos farmaceuticamente aceptables y de los diluyentes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azucar de confiterla, azucar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, en particular Celulosa MKGR, celulosa en polvo, sorbitol, y sacarosa, en particular celulosa microcristalina. El relleno puede estar presente en una concentracion de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 60 %; por ejemplo de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 40 % en peso de la composicion (antes del recubrimiento opcional).

Ejemplos de lubricantes farmaceuticamente aceptables y de los deslizantes farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, silica coloidal, tri-silicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribasico, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, oxido de magnesio, polietilenglicol, celulosa en polvo, behenato de glicerilo, acido estearico, aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerilo, y estearil-fumarato de sodio. El deslizante puede estar presente en una concentracion del 0 % al 10 %, tal como hasta el 2 %, por ejemplo aproximadamente el 0.1 % (antes del recubrimiento opcional). El lubricante puede estar presente en una cantidad del 0 % al 5 %; por ejemplo de aproximadamente el 0.5 % a aproximadamente el 5 % (antes del recubrimiento opcional).

Es una caracterlstica de las presentes formas de dosificacion oral solida preferidas, que contienen solamente una cantidad relativamente pequena de aditivos, dado el alto contenido de agente activo. Esto hace posible la production de formas de dosificacion unitaria flsicamente pequenas. La cantidad total de aditivos en una dosificacion unitaria dada puede ser de aproximadamente el 65 % o menos en peso, basandose en el peso total de la forma de dosificacion oral solida (antes del recubrimiento opcional), mas particularmente de aproximadamente el 55 % o menos. De preferencia, el contenido de aditivo esta en el intervalo de aproximadamente el 35 al 55 % en peso, muy particularmente del 40 al 45 % en peso.

Las cantidades absolutas de cada aditivo, y las cantidades en relation con otros aditivos, dependen similarmente de las propiedades deseadas de la forma de dosificacion oral solida, y tambien puede ser seleccionadas por el experto mediante experimentation de rutina sin una carga indebida. Por ejemplo, se puede elegir que la forma de dosificacion oral solida exhiba una liberation acelerada y/o retardada del agente activo, con o sin un control cuantitativo de la liberacion del agente activo.

Por consiguiente, cuando se desea una liberacion acelerada, por ejemplo una liberacion de aproximadamente el 90 % dentro de un perlodo de 10 minutos, mas particularmente de 5 minutos, se puede utilizar un desintegrante, tal como una polivinil-pirrolidona reticulada, por ejemplo los productos conocidos bajo las marcas comerciales registradas Polyplasdone®XL o Kollidon®cL, que tenga en particular un peso molecular mayor de 1,000,000, mas particularmente que tenga una distribucion de tamanos de partlculas de menos de 400 micras o de menos de 74 micras, o aditivos reactivos (mezclas efervescentes) que efectuen una desintegracion rapida de la tableta en la presencia de agua, por ejemplo las tabletas denominadas como efervescentes que contienen un acido en forma solida, tlpicamente acido cltrico, que actua en el agua sobre una base que contiene dioxido de carbono qulmicamente combinado, por ejemplo carbonato acido de sodio o carbonato de sodio, y libera dioxido de carbono.

Aunque si se desea una liberacion retardada, se puede emplear la tecnologla de recubrimiento granular, sistemas de matriz de cera, tabletas de matriz polimerica, o recubrimientos polimericos convencionales en este campo.

El control cuantitativo de la liberacion del agente activo se puede lograr mediante tecnicas convencionales conocidas en este campo. Estas formas de dosificacion se conocen como sistemas osmoticos orales (OROS), tabletas recubiertas, tabletas de matriz, tabletas recubiertas con prensa, tabletas de multiples capas, y similares.

En una forma de dosificacion oral solida en donde el agente activo consiste enteramente en el compuesto de action doble de propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamollo) de trisodio, los aditivos preferidos son celulosa microcristalina, hidroxi-propil-celulosa, crospovidona, estearato de Mg, Ca, o Al, sllice coloidal anhidra, y talco. Las cantidades de aditivo empleadas dependeran de cuanto agente activo se vaya a utilizar. El estearato, por ejemplo el estearato de magnesio, se emplea de preferencia en cantidades del 1.0 al 6.0 % en peso, por ejemplo del 1.5 % al 4.0 % en peso (antes del recubrimiento opcional). Aunque se emplea preferiblemente la sllice en una cantidad del 0.1 al 2 % en peso. La celulosa microcristalina de preferencia esta presente en una cantidad del 10 al 30 %, por ejemplo del 20 al 21 %. La crospovidona de preferencia esta presente en una cantidad del 1 al 20 %, mas preferiblemente del 5 al 15 %, por ejemplo del 8 al 10 %.

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Las formas de dosificacion oral solida de acuerdo con la presente invention pueden estar en la forma de grageas, en cuyo caso, la forma de dosificacion oral solida se proporciona con un recubrimiento, tipicamente un azucar, shellac, u otro recubrimiento de pelicula enteramente convencional en la materia. Se dirige la atencion a los numerosos metodos conocidos de recubrimiento empleados en la tecnica, por ejemplo recubrimiento por pulverization en un lecho fluidizado, por ejemplo mediante los metodos conocidos, utilizando el aparato disponible en Aeromatic, Glatt, Wurster, o Huttlin, en una bandeja perforada mediante metodos de Accela Cota, o el metodo de recubrimiento de espada sumergida. En estos metodos, se emplean los aditivos comunmente utilizados en la confiteria.

La invencion proporciona, en otro de sus aspectos, un proceso para la elaboration de una forma de dosificacion oral solida como se describe anteriormente en la presente. Tal forma de dosificacion oral solida se puede producir mediante el procesamiento de la composition final definida anteriormente en la presente, en cantidades apropiadas, para formar formas de dosificacion unitaria.

En un ejemplo, se proporciona un proceso para la elaboracion de las formas de dosificacion oral solida descritas anteriormente en la presente, el cual comprende los pasos de:

(a) mezclar un compuesto de action doble con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para formar una mezcla;

(b) comprimir directamente dicha mezcla en una forma de dosificacion oral solida.

Una realization preferida adicional de la presente invencion es un proceso para la fabrication de una forma de dosificacion oral solida de acuerdo con la presente invencion, para dosis mas altas del compuesto de accion doble. Tal forma de dosificacion oral solida se puede preparar mediante el siguiente metodo, el cual comprende los pasos de mezclar un compuesto de accion doble con cuando menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para formar una mezcla; compactar, tal como mediante compactacion con rodillos, esta mezcla; opcionalmente mezclar con los excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales; y opcionalmente comprimir la mezcla final en una forma de dosificacion oral solida.

De una manera mas particular, dicho metodo comprende los pasos de:

(a) tamizar el compuesto de accion doble y los excipientes farmaceuticamente aceptables para formar un material tamizado;

(b) mezclar el material tamizado para formar un material mezclado;

(c) compactar, tal como mediante compactacion con rodillos, el material mezclado, para formar un material compactado;

(d) moler el material compactado para formar un material molido referido como el granulado;

(e) opcionalmente mezclar el material molido con la fase externa, es decir, con los excipientes farmaceuticamente aceptables, para formar una mezcla final;

(f) opcionalmente comprimir la mezcla final para formar una tableta, y

(g) opcionalmente aplicar un recubrimiento de pelicula, con el objeto de obtener las tabletas recubiertas de pelicula.

El proceso se lleva a cabo en ausencia de agua, es decir, es un metodo de compresion en seco. La humedad relativa es de preferencia <55 %. La temperatura es de preferencia la temperatura ambiente (de 20°C a 25°C), pero se puede aumentar hasta 65°C, tal como hasta 40°C. Estas condiciones son las preferidas para evitar la descomposicion en los componentes individuales o el amorfismo del agente terapeutico.

La compactacion para formar un comprimido requiere de la compactacion de los componentes molidos secos. La compactacion se puede llevar a cabo utilizando una tecnica de formation de trozos, o de preferencia, compactacion con rodillos. El aparato de compactacion con rodillos es convencional, y utiliza esencialmente dos rodillos que giran uno hacia el otro. Una apisonadora hidraulica fuerza a uno de los rodillos contra el otro para ejercer una fuerza de compactacion contra las particulas molidas alimentadas hacia el compactador con rodillos, por medio de un sistema transportador de tornillo. De preferencia se utiliza una fuerza de compactacion de 20 a 60 kN, mas preferiblemente de 20 a 40 kN. Dentro de este intervalo de fuerzas de compactacion, se encontro sorprendentemente que el agente terapeutico se puede formular apropiadamente sin descomposicion en los componentes individuales o sin amorfismo del agente terapeutico. La fuerza de compactacion optima particular depende del contenido de agente activo en cualquier formulation dada, y por consiguiente, tambien depende de la cantidad y naturaleza de los aditivos presentes.

Fue sorprendente que, a pesar de las fuerzas no covalentes relativamente debiles que mantienen juntos a los componentes del agente terapeutico, las tecnicas de formulacion anteriores dejan al agente terapeutico intacto, y permiten tener metodos de preparacion confiables de las formas de dosificacion oral solida adecuadas.

Las cantidades de los ingredientes, representadas mediante porcentaje en peso de la composicion farmaceutica, 5 utilizados en cada ejemplo, se estipulan en las tablas respectivas localizadas despues de las descripciones respectivas.

Ejemplos comparativos 1 y 2

El agente terapeutico en este ejemplo es el propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}- amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-(( 1 S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoflo) de trisodio. La 10 Tabla 1 muestra la formulacion para los Ejemplos 1 y 2, que tienen 5 mg y 50 mg del agente terapeutico, respectivamente.

Ingredientes: Funcion Ejemplo 1 Porcentaje (% en peso/% en peso) Ejemplo 2 Porcentaje (% en peso/% en peso)

Agente terapeutico: 4.7 9.4

Celulosa microcristalina: Agente de relleno 46.2 41.5

Talco: Deslizante 4.3 4.3

Hidroxi-propil-celulosa inferiormente sustituida: Aglutinante/- desintegrante 34.8 34.8

Dioxido de silicio coloidal: Deslizante 0.4 0.4

Crospovidona: Desintegrante 8.7 8.7

Estearato de magnesio: Lubricante 0.9 0.9

Total: 100% 100%

El agente terapeutico se tamiza primero a traves de un tamiz de malla 40. Al agente terapeutico se le agregan celulosa microcristalina y crospovidona, y la mezcla se tamiza a traves de un tamiz de malla 20. Luego se incorpora 15 la mezcla por aproximadamente 100 rotaciones en una mezcladora de bandeja. Entonces se agregan la hidroxi- propil-celulosa inferiormente sustituida y el dioxido de silicio coloidal a la mezcladora de bandeja, la cual luego se hace girar por otras 100 rotaciones. Entonces se agrega talco a la mezcla, y se mezcla la bandeja. La adicion final

es de estearato de magnesio. La mezcla en polvo se comprime entonces hasta una tableta con un peso de aproximadamente 115 mg para el Ejemplo 1, y de aproximadamente 575 mg para el Ejemplo 2. Los perfiles de disolucion de estos Ejemplos a un pH de 6.8, se muestran en la Figura 1.

Ejemplos 3 a 6

5 El agente terapeutico en este Ejemplo es el propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}- amino)-butirato]-hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamollo) de trisodio. Las Tablas 2 y 3 muestran la formulacion de los Ejemplos 3 a 6, que tienen 40 mg, 100 mg, 200 mg, y 400 mg del agente terapeutico, respectivamente.

Ingredientes: mg/tableta

INTRAGRANULARES

Agente terapeutico: 45.4

Celulosa microcristalina: 14

L-HPC (inferiormente sustituida): 10

Crospovidona: 4

Dioxido de silicio coloidal: 0.4

Talco: 0.8

Estearato de magnesio: 1.4

EXTRAGRANULARES

Crospovidona: 3.2

Estearato de magnesio: 0.8

Peso total de la tableta (mg): 80

Ingredientes: 100mg 200mg 400mg

mg/Tableta
mg/Tableta
mg/Tableta

INTRAGRANULARES

LCZ696-ABA.001: 107.8 215.6 431.2

Celulosa microcristalina (Celulosa MK GR): 40.2 80.4 160.8

L-HPC (inferiormente sustituida): 25.0 50.0 100.0

Crospovidona: 10.0 20.0 40.0

Dioxido de silicio coloidal: 1.0 2.0 4.0

Talco: 1.5 3.0 6.0

Estearato de magnesio: 3.0 6.0 12.0

EXTRAGRANULARES

Talco: 0.5 1.0 2.0

Crospovidona: 8.0 16.0 32.0

Estearato de magnesio: 3.0 6.0 12.0

Opadry Blanco: 4.43 6.63 9.95

Opadry Amarillo: 2.86 4.30 6.44

Opadry Rojo: 0.65 0.98 1.47

Opadry Negro: 0.06 0.09 0.14

Ganancia de peso por tableta (mg): 8 12 18

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Ingredientes: 100mg 200mg 400mg

mg/Tableta
mg/Tableta
mg/Tableta

Peso total de la tableta (mg): 208 412 818

Primero se tamizan el estearato de magnesio, talco, dioxido de silicio coloidal, y celulosa microcristalina a traves de un tamiz de malla 30. La mezcla anterior, el agente terapeutico, crospovidona, e hidroxi-propil-celulosa inferiormente sustituida, se mezclan entonces por aproximadamente 120 rotaciones en una mezcladora de bandeja. Posteriormente, la mezcla obtenida se tamiza a traves de un tamiz de malla 30. La mezcla tamizada se incorpora entonces por aproximadamente 120 rotaciones en una mezcladora de bandeja. La mezcla se compacta utilizando un compactador de rodillos BEPEX 50, con una fuerza de compactacion de 30 kN. Despues de la compactacion, la mezcla se muele utilizando un Oscilador Frewitt, y se tamiza a traves de un tamiz de malla 18, para obtener la fase interna final o el granulado. El granulado se mezcla con la crospovidona y el talco (excipientes externos), se tamizan a traves de un tamiz de malla 30, por aproximadamente 50 rotaciones, en una mezcladora de bandeja. Posteriormente, la mezcla obtenida se mezcla con estearato de magnesio (excipiente externo), se tamiza a traves de un tamiz de malla 30, por aproximadamente 50 rotaciones, en una mezcladora de bandeja. La mezcla final obtenida se comprime entonces hasta una tableta, utilizando un aparato Fette 3090. El recubrimiento se aplica utilizando un pollmero de recubrimiento Opadry, para obtener tabletas recubiertas. Los perfiles de disolucion de los Ejemplos 3 a 5, a un pH de 6.8, se muestran en la Figura 2, y el perfil de disolucion del Ejemplo 6, a un pH de 4.5, se muestra en la Figura 3.

Ejemplo: Prueba de Disolucion.

Las tabletas de los Ejemplos se prueban para determinar su disolucion en 900 mL de regulador de fosfato a un pH de 6.8, con las paletas a 50 rpm.

El ensamble consiste en lo siguiente: un recipiente cubierto hecho de vidrio u otro material inerte transparente; un motor, y una paleta formada a partir de un aspa y una flecha como el elemento de agitacion. El recipiente se sumerge parcialmente en un bano de agua adecuado de un tamano conveniente, o se coloca en una camisa de calentamiento. El bano de agua o la camisa de calentamiento permite tener la temperatura dentro de los recipientes a 37°C + 0.5°C durante la prueba, y mantener el fluido del bano en un movimiento suave y constante. Ninguna parte del ensamble, incluyendo el medio ambiente en donde se coloca el ensamble, contribuye con un movimiento, agitacion, o vibracion significativos mas alla que los debidos al elemento de agitacion de rotacion suave. El aparato que permite hacer la observacion de la muestra y el elemento de agitacion durante la prueba, tiene las siguientes dimensiones y capacidades: la altura es de 160 mm a 210 mm, y su diametro interno es de 98 mm a 106 mm. Sus lados tienen pestanas en la parte superior. Se puede utilizar una cubierta ajustada para retardar la evaporacion. La flecha se coloca de tal manera que su eje no este a mas de 2 mm en cualquier punto desde el eje vertical del recipiente, y que gire suavemente sin ondular significativamente. La llnea central vertical del aspa pasa a traves del eje de la flecha, de tal manera que la parte inferior del aspa esta al ras con la parte inferior de la flecha. El diseno de la paleta es como se muestra en USP <711> Figura 2. Se mantiene la distancia de 25 + 2 mm entre el aspa y el fondo interno del recipiente durante la prueba. El aspa y la flecha rlgidas metalicas o adecuadamente inertes comprenden una sola entidad. Se puede emplear un diseno separable en dos partes adecuado, en el entendido de que el ensamble permanezca firmemente acoplado durante la prueba. El aspa y la flecha de la paleta se pueden recubrir con un recubrimiento inerte adecuado. La unidad de dosificacion se deja hundirse hasta el fondo del recipiente antes de iniciar la rotacion del aspa. Se puede conectar una pequena pieza floja de material no reactivo, tal como no mas de unas cuantas vueltas de alambre helicoidal, a las unidades de dosificacion, que de otra manera flotarlan. Se pueden utilizar otros dispositivos hundidores validos.

Se coloca un L de una solucion acuosa regulada, ajustada a un pH de 6.8 + 0.05 (solucion reguladora de fosfato 0.05M obtenida mediante la disolucion de 6.805 g de fosfato diacido de potasio y 0.896 g de hidroxido de sodio en, y diluyendose hasta, 1,000 mL con agua, y ajustando el pH hasta 6.8 + 0.05 utilizando hidroxido de sodio 0.2M o acido fosforico 1M; posteriormente en la presente es referido como el “Medio de Disolucion” (en el recipiente del aparato, se ensambla el aparato, se equilibra el medio de disolucion a 37°C + 0.5°C, y se remueve el termometro. Se coloca una forma de dosificacion (por ejemplo, tableta o capsula) sobre el aparato, teniendo cuidado de excluir las burbujas de aire desde la superficie de la unidad de la forma de dosificacion, e inmediatamente se opera el aparato a una velocidad de 50+2 rotaciones por minuto. Dentro del intervalo de tiempo especificado (por ejemplo, 10, 20, 30, 45, 60, 90, y 120 minutos), o en cada uno de los tiempos mencionados, se retira una muestra (>1 mililitro) a partir de una zona a la mitad del camino entre la superficie del Medio de Disolucion, y la parte superior del aspa giratoria, a no menos de 1 cm desde la pared del recipiente. [NOTA - las allcuotas extraldas para el analisis son reemplazadas con

volumenes iguales de Medios de Disolucion frescos a 37°C, o, cuando se pueda demostrar que no es necesario el reemplazo del medio, se corrige el cambio de volumen en el calculo. El recipiente se mantiene cubierto por la duracion de la prueba, y se verifica la temperatura de la mezcla bajo prueba en los tiempos adecuados]. La muestra se filtra a traves de un filtro adecuado, por ejemplo un filtro de PVDF de 0.45 micras (Millipore), y se detectan los 5 primeros mL (de 2 a 3 mL) del filtrado. El analisis se lleva a cabo mediante HPLC o detection ultravioleta. La prueba se repite cuando menos seis veces, con las unidades de las formas de dosificacion adicionales.

Sus perfiles de disolucion se muestran en la Figura 1 y en la Figura 2. Se libera mas del 90 % del agente terapeutico a partir de las tabletas tanto del Ejemplo 1 como del Ejemplo 2 en menos de 10 minutos, y se libera mas del 70 % del agente terapeutico a partir de las tabletas de los Ejemplos 3 a 5 en menos de 20 minutos.

10 Las tabletas de los Ejemplos tambien se pueden probar utilizando el metodo anterior a un pH de 4.5, llevando a cabo el metodo como se describe anteriormente, y aplicando las siguientes modificaciones:

La preparation de la solution reguladora de fosfato a un pH de 4.5 se logra mediante la disolucion de 13.61 g de dihidrogeno fosfato de potasio en 750 ml de agua, ajustando el pH, si es necesario, con hidroxido de sodio 0.1M o con acido clorhldrico 0.1M, y diluyendo hasta 1000.0 ml con agua.

15 Condition de prueba de disolucion a un pH de 4.5:

Condiciones

Velocidad de rotation 75 + 3 rotaciones por minuto.

Medio de prueba Solucion reguladora de fosfato, pH de 4.5 Volumen del medio de prueba 1000 ml.

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El perfil de disolucion para el Ejemplo 6, a un pH de 4.5, se muestra en la Figura 3. Se libera mas del 80 % del agente terapeutico a partir de las tabletas del Ejemplo 6 en menos de 20 minutos.

Ejemplos: Medicion de los parametros farmacocineticos.

1) Dosis de 5 a 80 mg:

25 El estudio emplea un diseno de grupos paralelos de dos perlodos, controlado por placebo, con una sola dosis ascendente (5, 20, 80 mg de LCZ696, y 40 mg de Diovan® (formulation comerciada de valsartan)), con la selection de la dosis basada en la gula de exploration industrial de la FDA. Las dosificaciones de LCZ696 se obtienen utilizando las tabletas de 5 mg y 50 mg, fabricadas como anteriormente, y empleando, para las tabletas de multiples dosis de 20 mg y de 80 mg, una concentration de 5 mg y/o 50 mg.

30 Con el fin de hacer posible la comparacion de la exposition al valsartan entre LCZ696 y Diovan® en diferentes niveles de dosis, se normalizan los valores de exposicion al valsartan (AUC) y Cmax hasta la cantidad real de valsartan libre de sal anhidra administrada (normalizada por el equivalente en mg). Los valores AUCo-24 se calculan como nanog^hora/mililitro/equivalente en mg de valsartan, y se comparan las medias geometricas. La biodisponibilidad relativa promedio de valsartan con la administration de LCZ696 es sustancialmente mas alta que 35 con Diovan®, con la proportion de las medias geometricas para las tres cohortes de LCZ696 en el intervalo del 107 % al 249 %. Las exposiciones de valsartan en seguida de la administracion de LCZ696 son lineales con la dosis, y debido a que no hay desviaciones estadlsticamente significativas en la exposicion de valsartan normalizado a la dosis entre las tres cohortes, se combinan los datos de las tres cohortes (n=24), para obtener una estimation agrupada de la biodisponibilidad relativa de valsartan para LCZ696, comparandose con 40 mg de Diovan®. Los 40 valores de exposicion (AUC) y Cmax normalizados a los equivalentes en mg del valsartan libre de sal anhidra, se resumen en la Tabla 4.

La velocidad y el grado de absorcion de valsartan con LCZ696 son mayores que con Diovan®. La Cmax normalizada equivalente de la dosis de valsartan es mas alta en seguida de la administracion de LCZ696 que en seguida de la administracion de Diovan® (la proporcion de las medias geometricas para la AUC es del 161 %, 90 %. Cl: 140-185 45 %). Tambien, se observa una tendencia hacia un Cmax mas corto (promedio de 1.3 a 1.8 horas) para valsartan en

seguida de la administracion de LCZ696, que aquel promedio de 2.4 a 3.0 horas) en seguida de la administracion de Diovan®.

Tabla 4: Resumen de los parametros farmacocineticos normalizados a la dosis sobre el valsartan para cada cohorte,

y para los datos agrupados


: Parametros farmacocineticos normalizados a la dosis Medias Geometricas Proporcion de LCZ696/Diovan 90% Cl de proporcion


: LCZ696 40 mg Diovan®


: AUCo-inf


: ng^h/ml/equivalente en mg 372 205 1.81 1.32-2.49

Cohorte A: AUCo-24

(5 mg LCZ696): de ng^h/ml/equivalente en mg 364 201 1.81 1.31-2.50


: Cmax


: ng/ml/equivalente en mg 56 27 2.09 1.29-3.38


: AUC0-inf


: ng^h/ml/equivalente en mg 284 206 1.38 1.08-1.77

Cohorte B: AUC0-24

(20 mg LCZ696): de ng^h/ml/equivalente en mg 280 203 1.38 1.07-1.77


: Cmax


: ng/ml/equivalente en mg 44 26 1.69 1.26-2.27


: AUC0-inf


: ng^h/ml/equivalente en mg 245 149 1.64 1.31-2.06

Cohorte C: AUC0-24

(80 mg LCZ696): de ng^h/ml/equivalente en mg 244 146 1.67 1.33-2.08


: Cmax


: ng/ml/equivalente en mg 43 20 2.1 1.55-2.86

: Parametros farmacocineticos normalizados a la dosis Medias Geometricas Proporcion de LCZ696/Diovan 90% Cl de proporcion

LCZ696: 40 mg Diovan®

Cohortes Combinadas A-B-C: AUC0-inf ng^h/ml/equivalente en mg 296 185 1.6 1.39-1.84

AUC0-24 ng^h/ml/equivalente en mg: 292 182 1.61 1.40-1.85

Cmax ng/ml/equivalente en mg: 47 24 1.95 1.62-2.36

• Basandose en las exposiciones normalizadas a la dosis al valsartan, no hubo una diferencia estadlsticamente significativa entre las cohortes, y por consiguiente, se agruparon los datos de tres cohortes.

2) Dosis de 50 a 1200 mg:

5 Este estudio utiliza un diseno de una sola dosis y de multiples dosis ascendentes intercalado (de seleccion aleatoria, doble-ciego, controlado por placebo, con retardo de tiempo, de grupos paralelos), para evaluar la seguridad, tolerabilidad, y farmacocinetica del LCZ696 en voluntarios saludables. Las dosis para este estudio son como sigue: 200, 600, 900, y 1200 mg para las cohortes de una sola dosis; 50, 200, 600, y 900 mg para las cohortes de multiples dosis, durando 14 dlas.

10 Las estimaciones de tmax y ti/2 promedio para todos los analitos son consistentes con los hallazgos anteriores obtenidos a partir del estudio de una sola dosis anterior de dosis mas bajas (es decir, el estudio anterior).

La acumulacion minima fue evidente para todos los analitos en seguida de la administracion de 50-900 mg de LCZ696 una vez al dla durante 14 dlas.

Tabla 5: Resumen de los parametros farmacocineticos de LCZ696 para el valsartan en seguida de la administracion 15 de una sola dosis

: tmax (h) Cmax ng/ml AUC0-24 (ng^h/ml) t1/2 (h)

200 mg:: 1.7 3309 16970 11.7

600 mg:: 1.9 7269 40645 16.6

: tmax (h) Cmax ng/ml AUC0-24 (ng^h/ml) t1/2 (h)

900 mg:: 2.2 8374 53568 14.9

1200 mg:: 2.2 7448 60118 8.9

Tabla 6: Resumen de los parametros farmacocineticos de LCZ696 para el valsartan en seguida de la administracion

diaria durante 14 dias

: tmax (h) Cmax ng/ml AUC0-24 (ng^h/ml) t1/2 (h)

50 mg:: 1.6 1233 6935 15.2

200 mg:: 1.8 3990 21079 22.1

600 mg:: 2.2 8563 58876 22.6

900 mg:: 4.9 8960 54920 15.0

Claims

5

10

15

20

25

30

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificacion oral solida, que comprende

(a) el compuesto propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]- hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamollo) de trisodio en una concentracion de 4% a 90% en peso de la composicion; y

(b) al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable,

en donde el compuesto esta presente en en una concentracion de dosis de 100, 200 o 400 mg que corresponde a la cantidad respectiva combinada de acido libre valsartan y etil ester del acido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxi- propionilamino)-2-metil-pentanoico en una proportion de 1:1 por forma de dosificacion unitaria, y en donde la forma de dosificacion oral solida es una tableta compactada con rodillo.
2. La forma de dosificacion oral solida de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde dicha tableta es una formulation de liberation inmediata.
3. Un proceso para hacer la forma de dosificacion oral solida de acuerdo con la reivindicacion 1 que comprende los pasos de

(a) mezclar propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil-{2”-(tetrazol-5-ilato)-bifenil-4'-ilmetil}-amino)-butirato]-

hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamollo) de trisodio con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable para formar una mezcla;

(b) compactar dicha mezcla por compactacion con rodillo;

(c) mezclar opcionalmente con excipientes farmaceuticamente aceptables adicionales, y

(d) comprimir la mezcla final en una forma de dosificacion oral solida.
4. Un proceso para fabricar la forma de dosificacion oral solida de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende los pasos de

(a) tamizar el compuesto y los excipientes farmaceuticamente aceptables para formar un material tamizado;

(b) mezclar el material tamizado para formar un material mezclado;

(c) compactar con rodillos el material para formar un material compactado;

(d) moler el material compactado para formar un material molido;

(e) opcionalmente mezclar el material molido con excipientes adicionales farmaceuticamente aceptables, para formar una mezcla final;

(f) comprimir la mezcla final para formar una tableta, y

(g) opcionalmente aplicar un recubrimiento de pellcula, con el objeto de obtener las tabletas recubiertas de pellcula.
5. La forma de dosificacion oral solida de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la forma de dosificacion oral proporciona una tasa de absorcion de acido libre valsartan con un tmax de 1 a 2.2 h despues de la administration de una dosis individual de dicha forma de dosificacion.