RS64242B1 - Režim doziranja sakubitril-valsartana za lečenje srčane insuficijencije - Google Patents

Description

Opis

[0001] Predmetni pronalazak definisan je u patentnim zahtevima i odnosi se na nove metode i farmaceutske kompozicije za lečenje srčane insuficijencije kod pacijenata, posebno na režim lečenja srčane insuficijencije koji sadrži primenu ciljane doze inhibitor angiotenzinskog receptora neprilizina (Angiotensin Receptor Neprilysin inhibitor, ARNi) ili kombinacije blokatora angiotenzinskog receptora (Angiotensin Receptor Blocker, ARB) sa inhibitorom neutralne endopeptidaze (Neutral Endopeptidase inhibitor, NEPi) ili sa prolekom NEPi dvaput dnevno, na pacijenta kojem je to potrebno, naznačeno time što se navedena ciljna doza postiže titracijom sa početnom nižom dozom navedenog ARNI dvaput dnevno, koja se povećava na ciljnu dozu, dvaput dnevno u roku od 5 do 8 nedelja.

Pozadina pronalaska

[0002] Hronična srčana insuficijencija (chronic heart failure, CHF) je značajan problem za javno zdravlje koji karakterišu velika stopa smrtnosti, česta hospitalizacija i loš kvalitet života, uz rastuću ukupnu rasprostranjenost u svetu. Samo u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD), oko 5 miliona pacijenata ima srčanu insuficijenciju (heart failure, HF), i godišnje ima preko pola miliona novodijagnostikovanih slučajeva. U Evropi, rasprostranjenost HF je između 2 i 3%, a procenjuje se da je među starijim stanovništvom između 10 i 20%.

[0003] Medicinske terapije usmerene na poboljšanje ishoda kod HF sa niskom ejekcionom frakcijom leve komore (left ventricular ejection fraction, LVEF) temeljno su izučene tokom prethodne dve decenije, što je dovelo do poboljšanja preživljavanja, kao i do smanjenja morbiditeta, pre svega u vidu smanjenja ponovljenih hospitalizacija za HF. Ove medicinske terapije obuhvataju inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (angiotensin converting enzyme, ACE), blokatore angiotenzinskog receptora (angiotensin receptor blockers, ARBs), β-blokatore i antagoniste mineralokortikoida.

[0004] Međutim, i pored napretka u farmakologiji i uređajima za terapiju, perspektiva je i dalje loša. Ukupno 50% pacijenata umre u roku od 4 godine, a 40% pacijenata primljenih u bolnicu sa HF umre ili je ponovo hospitalizovano u roku od 1 godine. Dakle, HF i dalje predstavlja glavni uzrok srčanog mortaliteta i morbiditeta, uz jasnu potrebu za boljom terapijom.

[0005] LCZ696 je prvi inhibitor angiotenzinskog receptora neprilizina (Angiotensin Receptor Neprilysin inhibitor, ARNI) u klasi koji se razvija za lečenje hronične srčane insuficijencije (chronic heart failure, CHF). Nakon uzimanja, LCZ696 pruža sistemsku izloženost sakubitrilu (AHU377; (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksi-propionilamino)-2-metilpentanskoj kiselini etil estar, koja se takođe naziva N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-(pfenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanska kiselina etil estar), inhibitor (NEPi) neprilizina (neutralna endopeptidaza 24.11, NEP) i valsartana, ARB, u molskom odnosu 1:1. AHU377 se dalje metaboliše esterazom do aktivnih NEPi, LBQ657. Neprilizin razgrađuje biološki aktivne natriuretske peptide (natriuretic peptides, NPs), uključujući atrijalni natriuretski peptid (atrial natriuretic peptide, ANP), natriuretski peptid B-tipa (B-type natriuretic peptide, BNP) i natriuretski peptid C-tipa (C-type natriuretic peptide, CNP). Efekti inhibicije NEP pripisuju se poboljšanim efektima biološki aktivnih NP. NP, delujući putem drugog nosača cikličnog guanozin monofosfata, imaju potentna natriuretička i vazodilatatorska svojstva, inhibiraju aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS), snižavaju simpatički nadražaj i imaju antifibrotičke i antihipertrofične efekte. Blokada angiotenzinskih receptora specifična je i kompetitivna na angiotenzin tipa 1 (AT1) receptoru, koji posreduje štetne efekte angiotenzina II na kardiovaskularni sistem. LCZ696, svojom dvostrukom modom delovanja, pojačava efekte NP putem inhibicije NEP, istovremeno inhibirajući RAS blokadom AT1 receptora. Oba ova mehanizma smatraju se da deluju na komplementaran i aditivan način kako bi poboljšali morbiditet i mortalitet pacijenata sa HF.

[0006] Klinička efikasnost LCZ696 u smanjenju kardiovaskularne smrti i hospitalizacije usled HF kod pacijenata sa HF-rEF procenjena je u studiji LCZ696B2314 PARADIGM-HF.

Studija PARADIGM-HF obuhvatila je jednostrano slepu, aktivnu uvodnu fazu koja je osmišljena da obezbedi da veliki broj pacijenata održi ciljnu dozu studijskog leka tokom dugoročne studije. Pacijenti su ušli u jednostrano slepu aktivnu uvodnu fazu u kojoj su primali 10 mg enalaprila dvaput dnevno, zatim 100 mg LCZ696 dvaput dnevno, a zatim 200 mg LCZ696 dvaput dnevno. Pacijenti moraju da podnose studijsku ciljnu dozu enalaprila (10 mg dvaput dnevno) i studijsku ciljnu dozu LCZ696 (200 mg dvaput dnevno) tokom barem 2 nedelje da bi bili randomizovani. Međutim, aktivna uvodna faza obuhvaćena dizajnom studije PARADIGM-HF (sekvencijalna upotreba enalaprila za kojom sledi LCZ696) pružila je ograničene informacije o tome kako lekari treba da započnu terapiju LCZ696 u kliničkoj praksi, naročito za one pacijente koji su trenutno na niskoj dozi ACEl ili ARB, ili kod pacijenata koji ranije nisu primali ACEI/ARB.

[0007] U skladu sa tim, postojala je potreba da se pruži vođstvo u doziranju i povećanju doze LCZ696 (sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1).

[0008] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije koje su ovde otkrivene uključuju nove kandidate za lekove koji su potencijalno korisni za lečenje hipertenzije i/ili srčane insuficijencije. Takva jedinjenja ili farmaceutske kompozicije su prethodno prikazana u WO 2003/059345, WO 2007/056546, WO 2009/061713, kao i u WO2014029848.

[0009] KOBALAVA, Z; PAVLIKOVA, E; AVERKOV, O; MOISEEV, V; ALBRECHT, D; FENG, A; CHANDRA, P; JORDAAN, P J, "First Experience with Concomitant AT1 and Neprilysin (NEP 24.11) Inhibition with LCZ696 in Patients with Chronic Heart Failure", CIRCULATION, (20101123), vol. 122, br.21 (dodatak) navodi prve rezultate za LCZ696 kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom istražujući podnošljivost LCZ696.

[0010] JOHN J. V. MCMURRAY ET AL, "Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact", EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE, NL, (20130405), vol.15, br.9, strane 1062 – 1073, opisuje studiju u poređenju sa dugoročnom efikasnošću i bezbednošću enalaprila i LCZ696 kod pacijenata sa hroničnom simptomatskom srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom.

[0011] JOHN J.V. MCMURRAY ET AL, "Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure", NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, (20140911), vol.

371, no.11, strane 993 - 1004, navodi rezultate studije u poredeći inhibitor angiotenzinskog receptora neprilizina LCZ696 sa enalaprilom kod pacijenata koji imaju srčanu insuficijenciju sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

[0012] "Safety and Tolerability of Initiating LCZ696 in Heart Failure Patients - Full Text View - ClinicalTrials.gov", (20130812), opisuje studiju da bi se ispitala bezbednost i podnošljivost LCZ696 kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa smanjenom ejekcionom frakcijom pomoću konzervativnih i skraćenih režima povećanja doze.

Sažetak pronalaska

[0013] Iznenađujuće, pokazano je da režimom lečenja srčane insuficijencije koji uključuje primenu na pacijentu kojem je potrebna ciljna doza od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 (npr. LCZ696) dvaput dnevno, naznačeno time što se navedena ciljna doza postiže titracijom početne doze od najmanje 50 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 dvaput dnevno, koja se povećava na ciljnu dozu od 200 mg dvaput dnevno, u periodu od otprilike 2 do otprilike 8 nedelja, ciljna doza može bezbedno da se postigne kod velike većine pacijenata.

[0014] Stopa uspešnosti lečenja sakubitrilom i valsartanom u molskom odnosu 1:1 (npr. LCZ696) još više se poboljšava ako pacijenti uzimaju niže doze ACEI/ARB (odnosno, grupa smanjene inhibicije RAAS) koje se postepenije povećavaju nego kad pacijenti uzimaju više doze ACEI/ARB. Stopa uspešnosti lečenja bila je 10% viša (85%) kod pacijenata u grupi smanjene inhibicije RAAS kojima je postepeno povećavana doza tokom 6 nedelja u poređenju sa onima kojima je data skraćeno povećanje doze tokom 3 nedelje. Razlika je nastala usled hipotenzije, hiperkalemije i renalne disfunkcije u većini slučajeva. Sa druge strane, iznenađujuće, nije bilo razlike u stopi uspešnosti lečenja kod pacijenata iz grupe povećane inhibicije RAAS, nezavisno od stope povećavanja doze leka (3 nedelje u odnosu na 6 nedelja).

[0015] U skladu sa tim, predmetni pronalazak pruža:

sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za primenu u lečenju srčane insuficijencije kod humanih pacijenata, naznačeno time što se sakubitril i valsartan primenjuju dvaput dnevno u ciljnoj dozi od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 čija se ciljna doza titracijom početne doze od 50 mg sakubitrila i

valsartana u molskom odnosu 1:1 od 2 do 4 nedelje dvaput dnevno, zatim doze od 100 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 od 3 nedelje do 4 nedelje dvaput dnevno, zatim ciljne doze od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1, dvaput dnevno, nadlaje, i naznačeno time što:

(i) pacijent ne uzima inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokator receptora angiotenzina II (ARB) pre započinjanja lečenja sakubitrilom i valsartanom, ili

(ii) pacijent uzima nisku dozu ACE inhibitora ili ARB, koja je jednaka < 10 mg enalaprila na dan, pre započinjanja lečenja sakubitrilom i valsartanom.

[0016] U predmetnom pronalasku, pacijent je humani pacijent.

[0017] U drugom njegovom otelotvorenju, jedinjenje formule (I) je trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696).

[0018] U drugom otelotvorenju, pacijent ne uzima inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokator receptora angiotenzina II (ARB) pre započinjanja lečenja sakubitrilom i valsartanom.

Definicije

[0019] U ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima koji slede, sledeći termini su definisani sa sledećim značenjima, osim ako nije izričito naglašeno drugačije.

[0020] Termin „prevencija“ odnosi se na profilaktičku primenu kod zdravog ispitanika radi prevencije razvoja stanja koja su ovde pomenuta. Štaviše, termin „prevencija“ označava profilaktičku primenu kod pacijenata koji su u stadijumu koji prethodi stanju koje se leči.

[0021] Termin „lečenje“ označava tretiranje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja.

[0022] Termin „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na količinu leka ili terapeutskog agensa koja će izazvati željeni biološki i/ili medicinski odgovor tkiva, sistema ili životinje (uključujući čoveka) koji traže istraživač ili klinički lekar.

[0023] Termin „pacijent“ uključuje, ali se ne ograničava na ljude, pse, mačke, konje, svinje, krave, majmune, zečeve i miševe. Poželjni pacijenti su ljudi.

[0024] Termine „primena“ ili „primenjivanje“ jedinjenja treba razumeti kao davanje jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili estra, ili njihovog proleka, ispitaniku kome je potrebno lečenje. Primena kompozicije iz predmetnog pronalaska radi obavljanja predmetnih metoda terapije se obavlja primenom terapeutski efikasne količine jedinjenja u kompoziciji na ispitaniku kome je potrebno takvo lečenje ili profilaksa. Potreba za profilaktičkom primenom prema metodama predmetnog pronalaska se utvrđuje pomoću korišćenja dobro poznatih faktora rizika. Efikasnu količinu pojedinačnog jedinjenja određuje, finalnom analizom, lekar nadležan za slučaj, ali ona zavisi od faktora kao što su tačna bolest koja treba da se leči, ozbiljnost bolesti i druge bolesti ili stanja od kojih pacijent boluje, izabrani način primene, drugi lekovi i lečenja koji mogu istovremeno biti potrebni pacijentu, i drugi faktori za donošenje odluke lekara.

[0025] Termin „profilaktički efikasna količina“, kako se ovde koristi, označava količinu aktivnih jedinjenja u kompoziciji koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, ispitaniku ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili klinički lekar, radi sprečavanja pojave bolesti koja se karakteriše i/ili manifestuje uvećanjem i/ili remodelovanjem srčanih pretkomora.

[0026] Termin „farmaceutski prihvatljivo“, kako se ovde koristi, odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike, koji su, u okviru normalnog medicinskog rasuđivanja, pogodni za kontakt sa tkivima sisara, posebno ljudi, bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i drugih problematičnih komplikacija uz razuman odnos koristi/rizika.

[0027] Klasifikacija Njujorškog udruženja za bolesti srca (The New York Heart Association, NYHA) ocenjuje ozbiljnost simptoma srčane insuficijencije kao jednu od četiri funkcionalne klase. Klasifikacija NYHA se rasprostranjeno koristi u kliničkoj praksi i istraživanjima, jer obezbeđuje standardni opis ozbiljnosti koji može da se koristi za ocenu odgovora na lečenje i za vođenje upravljanja. Funkcionalna klasifikacija Njujorškog udruženja za bolesti srca na osnovu ozbiljnosti simptoma i fizičke aktivnosti:

Klasa I: Nema ograničenja fizičke aktivnosti. Uobičajena fizička aktivnost ne izaziva prekomernu zadihanost, umor ili palpitacije.

Klasa II: Blago ograničena fizička aktivnost. Nema neugodnosti tokom mirovanja, ali uobičajena fizička aktivnost dovodi do prekomerne zadihanosti, umora ili palpitacija.

Klasa III: Osetno ograničena fizička aktivnost. Nema neugodnosti tokom mirovanja, ali fizička aktivnost manja od uobičajene dovodi do prekomerne zadihanosti, umora ili palpitacija.

Klasa IV: Nemogućnost obavljanja bilo koje fizičke aktivnosti bez neugodnosti. Simptomi tokom mirovanja mogu biti prisutni. Ako se preduzme bilo koja fizička aktivnost, neugodnost se povećava.

[0028] Izbor mera ishoda: Kardiovaskularna smrt i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije predstavljaju dve mere ishoda specifične za bolest koje su povezane sa progresivnim pogoršanjem sindroma srčane insuficijencije, i doživljavaju ih pacijenti sa sistolnom srčanom insuficijencijom. Ove mere ishoda mogu da se izmene lečenjima koje poboljšavaju ovo stanje, što se uopšteno dokazalo da je slučaj sa lekovima poput inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEIs), antagonista aldosterona i βblokatora kao i uređaja za resinhronizacionu terapiju miokarda.

[0029] U kontekstu predmetnog pronalaska, termin „sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1“ odnosi se na inhibitor angiotenzinskog receptora neprilizina (Angiotensin Receptor Neprilysin inhibitor, ARNi), koji je

a) trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696), ili

b) kombinacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu u molskom odnosu 1:1

(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Detaljan opis pronalaska

[0030] Ovaj pronalazak je pokazao na osnovu kliničke studije TITRATION (pogledajte odeljak „Primer“) da je većina pacijenata koji su započeli lečenje sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 postigli i održali ciljanu dozu od 200 mg dvaput dnevno bez ikakvog prekidanja ili smanjenja doze tokom 12 nedelja. Više pacijenata koji ranije nisu primali ACE inhibitor ili ARB terapiju ili su bili na terapiji malom dozom (jednako <10 mg enalaprila dnevno) bila je u mogućnosti da postigne i održi ciljanu dozu od 200 mg koja je titrirana tokom 6 nedelja u odnosu na 3 nedelje.

[0031] U skladu sa tim, predmetni pronalazak se odnosi na sledeće:

Otelotvorenje 1. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za primenu u lečenju srčane insuficijencije kod humanih pacijenata, naznačeno time što se sakubitril i valsartan primenjuju dvaput dnevno u ciljnoj dozi od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 čija se ciljna doza postiže titracijom početne doze od 50 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 od 2 do 4 nedelje dvaput dnevno, zatim doze od 100 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 od 3 do 4 nedelje dvaput dnevno, zatim ciljne doze od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1, dvaput dnevno, nadalje,

naznačeno time što (i) pacijent ne uzima inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokator receptora angiotenzina II (ARB) pre započinjanja lečenja sakubitrilom i valsartanom, ili

(ii) pacijent uzima nisku dozu ACE inhibitora ili ARB, koja je jednaka < 10 mg enalaprila na dan, pre započinjanja lečenja sakubitrilom i valsartanom.

Otelotvorenje 2. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za primenu prema otelotvorenju 1, naznačeno time što se navedena ciljna doza dostiže titracijom početne doze od 50 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 od 2 do 3 nedelje dvaput dnevno, zatim doze od 100 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 oko 3 nedelje dvaput dnevno, zatim ciljne doze od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1, dvaput dnevno, nadalje.

Otelotvorenje 3. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za primenu prema otelotvorenju 1 ili 2, naznačeno time što se navedena ciljna doza dostiže titracijom početne doze od 50 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 tokom 3 nedelje dvaput dnevno, zatim doze od 100 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 tokom 3 nedelje dvaput dnevno, zatim ciljne doze od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1, dvaput dnevno, nadalje.

Otelotvorenje 4. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom patentnom otelotvorenju od 1 do 3, naznačeno time što pacijent boluje od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

Otelotvorenje 5. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom otelotvorenju od 1 do 4, naznačeno time što pacijent ima najmanje jednu od sledećih karakteristika

i) srčanu insuficijenciju klase II, III ili IV prema klasifikaciji Njujorškog udruženja za bolesti srca (The New York Heart Association, NYHA),

ii) povišeni nivo BNP ili NT-proBNP u plazmi, poželjno BNP u plazmi ≥ 100 pg/ml (ili NT-proBNP ≥ 400 pg/ml), poželjnije BNP u plazmi ≥ 150 pg/ml ili NT-proBNP ≥ 600 pg/ml, i

iii) smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≤ 40%, poželjno ≤ 35%.

Otelotvorenje 6. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom otelotvorenju od 1 do 5, naznačeno time što pacijent boluje od srčane insuficijencije klase II, III ili IV prema klasifikaciji Njujorškog udruženja za bolesti srca (The New York Heart Association, NYHA) i sistolne disfunkcije.

Otelotvorenje 7. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za primenu prema otelotvorenju 6, naznačeno time što pacijent ima smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≤ 35%.

Otelotvorenje 8. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom otelotvorenju od 1 do 7, naznačeno time što se sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 isporučuje u obliku jedinjenja trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionate-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrata (LCZ696).

Otelotvorenje 9. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom otelotvorenju od 1 do 8, naznačeno time što se sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 isporučuje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži

(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Otelotvorenje 10. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom otelotvorenju od 1 do 9, naznačeno time što, kada je pacijent na niskoj dozi ACE inhibitora ili ARB pre započinjanja lečenja sakubitrilom i valsartanom, pacijent je prestao da uzima ACE inhibitor ili ARB barem 36 sati pre uzimanja sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1.

Otelotvorenje 11. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom otelotvorenju od 1 do 10, naznačeno time što

a) doza od 50 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 odgovara 24 mg sakubitrila i 26 mg valsartana,

a) doza od 100 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 odgovara 49 mg sakubitrila i 51 mg valsartana, i

a) doza od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 odgovara 97 mg sakubitrila i 103 mg valsartana.

[0032] U predmetnom pronalasku, pacijent je humani pacijent.

[0033] U jednom otelotvorenju od prethodno pomenutih, pacijent koji boluje od hronične sistolne srčane insuficijencije, posebno pacijent sa hroničnom sistolnom srčanom insuficijencijom sa smanjenom ejekcionom frakcijom, ima najmanje jednu od sledećih karakteristika:

i) srčanu insuficijenciju NYHA klase II, III ili IV,

ii) povišeni nivo BNP ili NT-proBNP u plazmi, poželjno BNP u plazmi ≥ 100 pg/ml (ili NT-proBNP ≥ 400 pg/ml), poželjnije BNP u plazmi ≥ 150 pg/ml ili NT-proBNP ≥ 600 pg/ml, i

iii) smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≤ 40%, poželjno ≤ 35%.

[0034] Pored toga, takvog pacijenta može karakterisati jedno ili više od sledećeg:

iv) prethodna hospitalizacija zbog srčane insuficijencije tokom prethodnih 12 meseci,

v) stabilni ACE inhibitor ili ARB u dozi ≥ enalapril 10 mg dnevno beta-blokator (ako nema kontraindikacija ili netolerancije) antagonist aldosterona (u skladu sa indikacijama),

vi) sistolni krvni pritisak ≥ 95 mm Hg,

vii) eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m<2>i

viii) serumski K ≤ 5,4 mekv/l.

[0035] U jednom otelotvorenju od prethodno pomenutih, pacijent ima srčanu insuficijenciju klasifikovanu kao NYHA klasa II, III ili IV i ima sistolnu disfunkciju. U drugom otelotvorenju, pacijent ima srčanu insuficijenciju klasifikovanu kao NYHA klasa II. U daljem otelotvorenju, pacijent ima srčanu insuficijenciju klasifikovanu kao NYHA klasa II sa sistolnom disfunkcijom i ima smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (LVEF) od ≤35%.

[0036] Sva prethodno pomenuta otelotvorenja prema predmetnom pronalasku jednako se mogu primeniti na

● jedinjenje formule (I) ili kombinaciju sakubitrila i valsartana kako je ovde definisano za upotrebu prema predmetnom pronalasku,

● farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili kombinaciju sakubitrila i valsartana kako je ovde definisano za upotrebu prema predmetnom pronalasku.

[0037] Neki od ovih aspekata su opširnije opisani u nastavku, ali taj opis ne treba tumačiti kao ograničavajući. Bez obzira na to, pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Štaviše, reference na postupke lečenja tela ljudi (ili životilja) terapijom (ili za dijagnozu) biće predstavljene kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i medikamente predmetnog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja tela ljudi (ili životinja) terapijom (ili za dijagnozu).

Jedinjenja i kombinacije i farmaceutske kompozicije koje se koriste prema pronalasku

[0038] „Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1“ predmetnog pronalaska korišćen u prethodno pomenutim metodama dat je u obliku

a) jedinjenja trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696), ili

b) farmaceutske kompozicije koja sadrži molski odnos 1:1

(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

[0039] Sakubitril je INN za N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutansku kiselinu etil estar. To je prolek (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksipropionil amino)-2-metil-pentanske kiseline.

[0040] U poželjnom otelotvorenju, jedinjenje trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat je prisutno u kristalnom obliku.

[0041] U drugom otelotvorenju, kombinacija sadrži molski odnos 1:1

(i) valsartana; i

(ii) sakubitrila ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, poput soli natrijuma ili kalcijuma.

[0042] U poželjnom otelotvorenju, pronalazak obuhvata farmaceutsku kompoziciju za upotrebu koja sadrži terapeutski efikasnu količinu trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (Jedinjenje LCZ696). Takva jedinjenja i farmaceutske kompozicije su prethodno objavljena u WO2007/056546 i WO 2009/061713.

[0043] U daljem otelotvorenju pronalaska, farmaceutske kompozicije za primenu prema predmetnom pronalasku sadrže trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696) i po primeni na pacijentu zajedno isporučuju prolek sakubitril inhibitor NEP i valsartan, blokator angiotenzinskog receptora.

[0044] U jednom otelotvorenju pronalaska za sve njegove primene, farmaceutska kompozicija sadrži prolek sakubitril, NEP inhibitor, to jest N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutonska kiselina etil estar ili inhibitor NEP N-(3-karboksi-1-oksipropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutonska kiselina ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i valsartan, blokator angiotenzinskog receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Takve kombinacije su, na primer, objavljene u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2003/059345.

[0045] U jednom otelotvorenju, farmaceutska kompozicija sadrži prolek sakubitril, NEP inhibitora, to jest N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutansku kiselinu etil estar ili NEP inhibitor N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutansku kiselinu ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i valsartan, blokator angiotenzinskog receptora, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u molskom odnosu 1:1.

(i) Valsartan ili (S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valin) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so koja se može nabaviti iz komercijalnih izvora ili pripremiti prema poznatim metodama, kao što je opisano u U.S. Patentu br.5,399,578 i EP 0443983. Valsartan se može koristiti u nekim otelotvorenjima pronalaska u obliku svoje slobodne kiseline, kao i u bilo kom pogodnom obliku soli. U zavisnosti od okolnosti, mogu se koristiti estri ili drugi derivati karboksilne grupe, kao i soli i derivati tetrazolne grupe.

(ii) sakubitril, to jest N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutonska kiselina etil estar ili (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4(3-karboksi-propionil amino)-2-metil-pentanska kiselina može da se pripremi poznatim metodama kao što je opisano u U.S. Patent No.5,217,996.

[0046] Odgovarajući aktivni sastojak ili njegova farmaceutski prihvatljiva so takođe se mogu koristiti u obliku hidrata ili uključiti druge rastvarače korišćene za kristalizaciju.

[0047] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti na način poznat sam po sebi i pogodne su za enteralnu, poput oralne ili rektalne, i parenteralnu primenu za sisare (toplokrvne životinje), uključujući čoveka, i sadrže terapeutski efikasnu količinu farmakološki aktivnog jedinjenja, samog ili u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, koji su posebno pogodni za enteralnu ili parenteralnu primenu.

[0048] Farmaceutski preparati iz pronalaska sadrže, na primer, od oko 0,1% do oko 100%, npr. 80% ili 90%, ili od oko 1% do oko 60% aktivnog sastojka. Termin "oko" ili "približno", kako se ovde koristi u svakoj prilici, značiće u opsegu od 10%, poželjnije u opsegu od 5%, od zadate vrednosti ili raspona.

[0049] Farmaceutski preparati prema pronalasku za enteralnu ili parenteralnu primenu su, npr. preparati u pojedinačnim doznim oblicima, poput tableta sa šećernim omotačem, tableta, kapsula, tabli, kesica, granula, sirupa, vodenih ili uljanih suspenzija ili supozitorija i nadalje ampula. Oni se pripremaju na način poznat sam po sebi, npr. putem klasičnih postupaka mešanja, granulacije, oblaganja šećerom, rastvaranja ili liofilizacije. Tako, farmaceutski preparati za oralnu primenu mogu da se dobiju kombinovanjem aktivnog sastojka sa čvrstim nosačima, po želji granulacijom dobijene smeše, i obradom smeše ili granula, po želji ili po potrebi, nakon dodavanja odgovarajućih ekscipijenasa kako bi se dobile tablete ili jezgra tableta obloženih šećerom.

[0050] Tablete mogu da se formiraju od aktivnog jedinjenja i punilaca, na primer kalcijum fosfata; agenasa za dezintegrisanje, na primer kukuruznog skroba; lubrikanasa, na primer magnezijum stearata; veziva, na primer mikrokristalne celuloze ili polivinilpirolidona, i drugih opcionih sastojaka poznatih u struci koji omogućavaju tabletiranje smeše poznatim metodama. Slično tome, kapsule, na primer tvrde ili meke želatinske kapsule, koje sadrže aktivno jedinjenje sa dodatnim ekscipijensima ili bez njih, mogu se pripremiti poznatim metodama. Sadržaj kapsule može se formulisati korišćenjem poznatih metoda kako bi se obezbedilo odloženo otpuštanje aktivnog jedinjenja.

[0051] Drugi dozni oblici za oralnu primenu uključuju, na primer, vodene suspenzije koje sadrže aktivno jedinjenje u vodenom medijumu u prisustvu netoksičnog agensa za suspendovanje kao što je natrijum karboksimetilceluloza, i uljane suspenzije koje sadrže aktivna jedinjenja u pogodnom biljnom ulju, na primer ulju kikirikija.

[0052] Aktivno jedinjenje može da bude formulisano u granulama sa ili bez dodatnih ekscipijenasa. Pacijent može neposredno da proguta granule, ili se one mogu dodati u odgovarajući tečni nosač (npr. vodu) pre gutanja. Granule mogu da sadrže dezintegrante, npr. efervescentni par formiran od kiseline i soli karbonata ili bikarbonata za olakšavanje disperzije u tečnom medijumu.

[0053] Doza aktivnog sastojka iz kompozicije će, naravno, varirati u zavisnosti od prirode ozbiljnosti stanja koje se leči i konkretnog jedinjenja u kompoziciji i načina njegove primene. Takođe će varirati u skladu sa godinama, težinom i odgovorom pojedinačnog pacijenta.

[0054] U otelotvorenjima u kojima farmaceutska kompozicija sadrži trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3'-metil-2' -(pentanoil{2" - (tetrazol-5-ilat) bi fenil-4' -il metil}amino) butirat] hemipentahidrat (LCZ696) u farmaceutskim kompozicijama za primenu u kontekstu predmetnog pronalaska, jedinična doza terapeutskih agenasa sakubitrila i valsartana će zajedno biti u opsegu od 100 mg do 400 mg (npr.100 mg, 200 mg, 400 mg) dnevno. Kao obrazloženje, jedinična doza od 100 mg LCZ696 koja isporučuje 100 mg dva agensa sakubitrila i valsartana odgovara količini od 113,1 mg trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat]hemipentahidrata. Slično tome, jedinična doza od 200 mg zahteva 226,2 mg, a jedinična doza od 400 mg zahteva 452,4 mg trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat]hemipentahidrata.

[0055] Doze zbira pojedinačnih jedinjenja (i)/(ii) u kombinaciji farmaceutske kompozicije biće u opsegu od 50 do 200 mg, kao što je 50 mg, 100 mg i 200 mg. Takve doze za jedinjenja (i)/(ii) mogu se smatrati terapeutski efikasnom količinom ili doznom jačinom. Odnos količina svakog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji je molski odnos 1:1 kako bi se postigla optimalna zaštita bubrega uz dalje pružanje kardiovaskularnih koristi. U poželjnim otelotvorenjima, doze pojedinačnih jedinjenja (i)/(ii) odgovaraju istim molekulskim količinama kao u farmaceutskim kompozicijama koje sadrže dozu od 50 mg, 100 mg ili 200 mg LCZ696. Npr. dozi od 200 mg LCZ696 odgovara oko 103 mg valsartana i 97 mg sakubitrila

[0056] Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) (kao što je jedinjenje LCZ696), ili jedinjenja (i)/(ii) primenjuju se dvaput dnevno (b.i.d.) i mogu da se primenjuju u obliku sa trenutnim otpuštanjem ili manje uobičajeno u obliku sa produženim ili odloženim otpuštanjem. Farmaceutska kompozicija se primenjuje dva puta dnevno (b.i.d.).

Odgovarajuće doze se mogu uzeti, na primer, ujutru, u podne ili uveče.

[0057] Sledeći primer je ilustrativan, ali ne služi kao ograničenje opsega ovde opisanog pronalaska.

Primer

[0058] Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, paralelna studija za procenu sigurnosti i podnošljivosti inicijacije LCZ696 kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom upoređujući dva režima titracije.

STUDIJSKI LEK LCZ696:

[0059] LCZ696 odnosi se na supramolekulski kompleks trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat. Ovo jedinjenje i njegove farmaceutske kompozicije su prethodno objavljeni u WO2007/056546 i WO 2009/061713.

[0060] LCZ696 je prvi inhibitor u klasi angiotenzinskog receptora neprilizina koji sadrži molekulske ostatke proleka sakubitrila, NEP (neutralna endopeptidaza EC 3.4.24.11) inhibitora (INN, poznat i kao AHU377 i N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanska kiselina etil estar) i blokator angiotenzinskog receptora valsartan kao jedno jedinjenje. Sakubitril se metaboliše enzimskim cepanjem u LBQ657 (N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanska kiselina), aktivni inhibitor neutralne endopeptidaze, koji je glavni enzim odgovoran za razlaganje atrijalnih natriuretskih peptida.

DIZAJN UKUPNE STUDIJE

[0061] Ovo je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, paralelna studija za procenu sigurnosti i podnošljivosti inicijacije LCZ696 kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (klase II - IV prema Njujorškom udruženju za bolesti srca [The New York Heart Association, NYHA]) sa smanjenom ejekcionom frakcijom definisanom ejekcionom frakcijom leve komore (LVEF) ≤ 35%. Ocenjeni su režimi povećavanja doze leka tokom 3 nedelje ili 6 nedelja do ciljane doze od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno. Studija se sastojala od četiri glavne faze: (1) uvodna faza sa otkrivenim lekom LCZ696 koja je trajala približno jednu nedelju, i (2) dvostruko slepa, randomizovana faza koja je trajala približno 11 nedelja. Uključeni pacijenti bili su stratifikovani na osnovu nivoa inhibicije RAAS (povećana/smanjena) pre studije.

CILJEVI STUDIJE

Primarni ciljevi

[0062] Karakterisanje sigurnosti i podnošljivosti inicijacije LCZ696 kod pacijenata sa HFrEF tokom režima povećavanja doze leka na 3 nedelje i na 6 nedelja tokom 12 nedelja na osnovu izveštaja o neželjenim događajima i laboratorijskim procenama.

Sekundarni ciljevi

[0063] Sekundarni ciljevi bili su:

● Procena udela pacijenata u dve lečene grupe koje su uspešno postigli uspeh u lečenju, definisan kao oni koji su postigli i održavali dozu od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno bez ikakvih prekida ili smanjenja doze tokom 12 nedelja.

● Procena udela pacijenata koji podnose režim doze od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno tokom najmanje 2 nedelje do završetka studije, bez obzira na prethodne prekide ili smanjenja doze.

DIZAJN STUDIJE

[0064] Ovo je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, paralelna studija sprovedena za procenu sigurnosti i podnošljivosti LCZ696 poredeći dva režima povećanja doze kod ambulantnih i hospitalizovanih pacijenata sa HFrEF.

[0065] Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu nivoa inhibicije RAAS pre studije, kao što sledi:

● Grupa povećane inhibicije RAAS: Pacijenti koji primaju ukupnu dnevnu dozu od > 160 mg valsartana ili > 10 mg enalaprila, ili jednake doze drugih ARB/ACEl, respektivno, na skriningu.

● Grupa smanjene inhibicije RAAS: Pacijenti koji primaju ukupnu dnevnu dozu od ≤ 160 mg valsartana ili ≤ 10 mg enalaprila, ili jednake doze drugih ARB/ACEl, respektivno, na skriningu. Ova grupa takođe obuhvata pacijente koji nisu primali ACEI ili ARB 4 nedelje pre skrininga (tj. pacijenti koji nisu primali ACEI/ARB)

[0066] Barem 25% (ali ne više od 50%) randomizovanih pacijenata planirano je da bude u grupi niske inhibicije RAAS. Pacijentima hospitalizovanim zbog dekompenzovane HF bilo je dopušteno da uđu u grupu ili smanjene ili povećane inhibicije RAAS, u zavisnosti od najskorije podnošene doze ACEI ili ARB koju su primili tokom hospitalizacije.

[0067] Ova studija se sastojala od tri faze: pogledajte Sliku 1.

(1) Faza skrininga trajala je približno jednu nedelju;

(2) Uvodna faza sa otkrivenim lekom LCZ696 trajala je približno jednu nedelju (1–5 dana); i

(3) Randomizovana faza trajala je približno 11 nedelja

Faza Skrininga

[0068] Tokom 1. posete u fazi skrininga, svi pacijenti, koji su obezbedili svoj pisani informisani pristanak, bili su procenjeni za kvalifikovanost za ulazak u studiju. Merenja ejekcione frakcije leve komore (left ventricular ejection fraction, LVEF) neophodna za ispunjavanje kvalifikovanosti zasnovana su na lokalno dobijenim ehokardiogramima, snimcima multi-gated akvizicije (multi-gated acquisition, MUGA), snimcima kompjuterizovane tomografije (computerized tomography, CT), snimcima magnetne rezonance (magnetic resonance imaging, MRI) ili ventrikularnim angiografijama koje su izvršene u prethodnih 12 meseci, pod uslovom da nijedno naknadno merenje nije bilo > 35%. Ako merenje LVEF od prethodnih 12 meseci nije bilo dostupno, pacijent je mogao da pristupi studiji na osnovu rezultata LVEF ≤ 35% dobijenog tokom faze skrininga, tj. uzimanja leka pre početka studije. Ako je pacijent imao ugrađen uređaj za resinhronizacionu terapiju miokarda (CRT), vrednost LVEF korišćena za kvalifikovanje za studiju morala je da bude dobijena barem tri meseca nakon ugradnje uređaja.

[0069] Svi pacijenti, kako hospitalizovani tako i ambulantni pacijenti, bili su kvalifikovani za učešće u ovoj studiji. Pacijenti koji su ispunili sve kriterijume za kvalifikovanje tokom skrininga, bili su kvalifikovani za ulazak u uvodnu fazu sa otkrivenim lekom LCZ696 i nastave sa 2. posetom da bi počeli da primaju studijski lek. Pacijenti koji su koristili ACEl morali su da prestanu uzimanje tih lekova pod nadzorom studijskog istraživača i da uđu 36-časovni period ispiranja od ACEI pre nego što su pristupili 2. poseti.

Uvodna faza sa otkrivenim lekom LCZ696

[0070] Pacijenti koji su ispunjavali sve ulazne kriterijume i završili period ispiranja od ACEI (ako je bio potreban) prisustvovali su 2. poseti u roku od otprilike jedne nedelje nakon 1. posete. Prilikom 2. posete, pacijenti su započeli uzimanje 50 mg otkrivenog leka LCZ696 dva puta dnevno. Kvalifikovani hospitalizovani pacijenti takođe su uzeli studijski lek dok su i dalje bili u bolnici, pre nego što su otpušteni. Pacijenti koji su uzimali studijski lek zajedno sa postojećom terapijom za HF, osim ACEI i ARB, koji su zamenjeni studijskim lekom.

[0071] Od pacijenata je zatraženo da se vrate nakon 5 ± 2 dana da bi prisustvovali 3/777 poseti (Poseta za randomizaciju).

Randomizovana faza

[0072] Prilikom 3/777 posete, procenjena je sigurnost i podnošljivost 50 mg LCZ696 dvaput dnevno (pogledajte tabelu ispod). Pacijenti koji nisu podnosili 50 mg LCZ696 dvaput dnevno prema kriterijumima navedenim u tabeli, bili su isključeni iz studije i smatrani neuspehom u uvodnoj fazi.

Tabela: Sigurnosni kriterijum koji mora da se ispuni tokom 3. i 6. posete da bi se izbegao neuspeh u lečenju

[0073] Pacijenti koji su uspešno završili uvodnu fazu otvorenog leka i podnosili 50 mg LCZ696 dvaput dnevno su randomizovani da primaju dvostruko slepo LCZ696 prema jednoj od dve različite titracione šeme u odnosu 1:1: mogli su biti postepeno povećavani na 200 mg dvaput dnevno u naredne dve nedelje (Skraćena titracija) ili su mogli biti postepeno povećavani na 200 mg dvaput dnevno u naredne pet nedelje (Konzervativna titracija).

[0074] Prilikom 3/777 posete, pacijenti randomizovani u grupu skraćenog povećavanja doze do 100 mg LCZ696 dvaput dnevno, dok su pacijent randomizovani u grupu konzervativnog povećavanja doze nastavili da dobijaju 50 mg LCZ696 dvaput dnevno.

[0075] Dve nedelje nakon 3/777 posete, tokom 4. posete, pacijenti koji su prema proceni istraživača podnosili studijski lek prema kriterijumima bezbednosti u Tabeli, prešli su na sledeći nivo doze; oni u grupi sa skraćenim povećavanjem doze su primili 200 mg LCZ696 dvaput dnevno, dok su pacijenti u grupi sa konzervativnim povećavanjem doze primili 100 mg LCZ696 dvaput dnevno.

[0076] Pacijenti su se vratili nakon tri nedelje da prisustvuju 5. poseti. Pacijenti koji su prema proceni istraživača podnosili studijski lek prema kriterijumima bezbednosti u Tabeli, nastavili su dalje sa planom titracije kao što je opisano gore; pacijenti u grupi sa skraćenim povećavanjem doze nastavili su da primaju dozu od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno, dok su pacijenti u grupi sa konzervativnim povećavanjem doze prešli na dozu od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno.

[0077] Pacijenti su se vratili nakon tri nedelje da prisustvuju 6. poseti. Pacijenti koji su prema proceni istraživača podnosili studijski lek prema kriterijumima bezbednosti u Tabeli nastavili su da primaju dozu od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno i zamoljeni su da se vrate tri nedelje kasnije kako bi prisustvovali poseti 778/Kraj studije (end of study, EoS) radi poslednjih procena bezbednosti.

[0078] Pacijenti za koje je istraživač procenio da zahtevaju smanjenje doze ili prekid primene studijskog leka tokom bilo koje posete nakon randomizacije (uprkos izmenama pratećih lekova) smatrani su neuspehom u lečenju. Oni su prebačeni u fazu otvorenog leka LCZ696 sa doznim nivoom prema nahođenju istraživača. Pacijenti koji su imali neuspeh u terapiji očekivali su da prisustvuju preostalim studijskim posetama prema rasporedu, a njihove doze su se prilagođavale prema proceni istraživača s ciljem postizanja i održavanja ciljne doze (200 mg LCZ696 dvaput dnevno) tokom najmanje dve nedelje bez prekida do posete 778/EoS.

[0079] Tokom faze randomizacije, pacijenti koji su uzimali studijski lek zajedno sa postojećom terapijom za HF, osim ACEI i ARB, koji su zamenjeni samim studijskim lekom. Učinjen je svaki napor da se pacijenti održe na propisanoj studijskoj terapiji tokom celog istraživanja.

[0080] Prilikom svake posete procenjivana je usaglašenost pacijenata sa uzimanjem lekova, kao i sigurnost i podnošljivost studijskog leka, uključujući, ali ne ograničavajući se na znakove i simptome hipotenzije, povišenog nivoa kalijuma i smanjene renalne funkcije. Međutim, ako prema mišljenju istraživača pacijent nije mogao da podnese dodeljen studijski lek, istraživač bi mogao da razmotri smanjenje nemedikamentozne terapije (npr. blokatori kalcijumovih kanala (calcium channel blockers, CBBs), diuretici, nitrati, α-blokatori) radi upravljanja podnošljivošću pre nego što bi proglasio pacijenta neuspehom u lečenju i naknadno ga prebacio na otvoreni studijski lek. Istraživaču je takođe dozvoljeno da prilagođava doze drugih lekova koji menjaju bolest ako se za njih veruje da su verovatan uzrok neželjenih događaja.

PACIJENTI

[0081] Pisani informisani pristanak dobijen je pre obavljanja bilo kakve procene.

[0082] Pacijenti kvalifikovani za uključenje u ovu studiju moraju da imaju ispunjene sve kriterijume navedene u nastavku:

1. Muškarci i/ili žene stari barem 18 godina, koji su bili ili hospitalizovani ili ambulantni pacijenti

2. Dijagnoza hronične srčane insuficijencije (CHF) NYHA klase II-IV.

3. Ejekciona frakcija leve komore (LVEF) ≤ 35% dobijeno na skriningu (bilo koje lokalno merenje urađeno u proteklih 12 meseci pomoću ehokardiografije, MUGA, CT snimanja, MRI ili vertikularne angiografije bilo je prihvatljivo, pod uslovom da nijedno naknadno merenje nije bilo > 35%).

4. Ispunjavanje jednog od sledećih kriterijuma:

o Pacijenti koji nisu primali ACEI/ARB, tj. koji nisu primali ACEI ili ARB barem 4 nedelje pre skrininga.

o Za ambulantne pacijente koji su započeli lečenje ACEI ili ARB, doza treba da se stabilizuje barem 2 nedelje pre skrininga.

o Za hospitalizovane pacijente, koji nisu na ACEI/ARB ili na podnošljivoj dozi ACEI ili ARB pre skrininga.

5. Pacijenti koji su lečeni β-blokatorom, osim ako nije postojala kontraindikacija ili nisu podnosili lek (razlog je morao biti dokumentovan u odsustvu tog leka).

6. Kod svih pacijenata se takođe razmatralo uključivanje antagonista aldosterona, uzimajući u obzir renalnu funkciju, nivo kalijuma u serumu i podnošljivost. Ako je bio propisan, dozu antagoniste aldosterona je trebalo optimizovati u skladu sa preporukama smernica i podnošljivošću kod pacijenta. Takođe je trebalo razmotriti i primeniti druge terapije zasnovane na dokazima za HF, npr. resinhronizacionu terapiju miokarda i implatibilni kardioverter-defibrilator kod odabranih pacijenata, prema preporukama smernica.

Grupe sa lečenjem

[0083] Pacijentima je dodeljen jedna od sledeće dve grupe lečenja u odnosu 1:1 kao što je opisano ispod:

● Skraćeno povećavanje doze: povećavanje doze leka LCZ696 sa 50 mg dvaput dnevno na 200 mg dvaput dnevno tokom tri nedelje (uključujući uvodnu fazu).

● Konzervativno povećavanje doze: povećavanje doze leka LCZ696 sa 50 mg dvaput dnevno na 200 mg dvaput dnevno tokom šest nedelja (uključujući uvodnu fazu).

Reference

[0084] Dizajn studije i postupci mogu da se nađu na www.clinicaltrials.gov, broj studije NCT01922089.

REZULTATI

SAŽETAK:

[0085] Među randomizovanim pacijentima, isključujući one koji su prekinuli terapiju iz razloga koji nisu povezani sa neželjenim događajima, 81% je postiglo ciljnu dozu od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno bez ikakvog smanjenja doze ili prekida terapije tokom celokupnog 12-nedeljnog perioda studije, a 85% je bilo na ciljnoj dozi od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno najmanje 2 nedelje pre završetka studije. Najčešći razlozi za prilagođavanje/prekidanje doze ili trajno prekidanje terapije bili su neželjeni događaji povezani sa hipotenzijom, renalnom disfunkcijom ili hiperkalemijom.

[0086] Tokom randomizovanog perioda, veći udeo pacijenata grupe sa smanjenom inhibicijom RAAS postiglo je ciljnu dozu od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno i nije imalo prilagođavanje/prekide doze tokom 12 nedelja ako je ona bila povećavana postepenije.

Osamdeset pet procenata (85%) pacijenata koji ranije nisu primali ACEI/ARB ili su primali niske nivoe terapije RAAS i kojima je povećavana doza tokom 6 nedelja postigli su ciljnu dozu od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno i nisu imali prilagođavanje/prekide doze tokom 12 nedelja, u poređenju sa 74% pacijenata kojima je povećavana doza tokom 3 nedelje. Ova razlika postoji usled manje neželjenih događaja povezanih sa hipotenzijom, renalnom disfunkcijom ili hiperkalemijom. Osamdeset tri procenata (83%) pacijenata koji su ranije primali visoke nivoe terapije RAAS postigli su ciljnu dozu od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno i nisu imali prilagođavanje/prekide doze tokom 12 nedelja, bez razlike usled stope titracije (3 u odnosu na 6 nedelja). Nije bilo većih razlika između režima titracije u stopi uspešnosti lečenja kod pacijenata koji nisu ranije primali ACEI/ARB.

ZAKLJUČAK

[0087] Tokom oba perioda, aktivne faze i randomizovane faze, udeo pacijenata koji su postigli ciljnu dozu od 200 mg LCZ696 dvaput dnevno bez ikakvih prilagođavanja ili prekida doze tokom 12 nedelja bio je 76% ako se isključe prekidi zbog razloga koji nisu vezani za neželjene događaje, a 70% na osnovu ukupnog broja pacijenata koji su primili barem jednu dozu studijskog leka.

[0088] Kod grupe niskih doza, stopa uspešnosti lečenja bila je viša kada se doza LCZ696 postepeno povećavala.

Claims (11)

Patentni zahtevi

1. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za primenu u lečenju srčane insuficijencije kod humanih pacijenata, naznačeno time što se sakubitril i valsartan primenjuju dvaput dnevno u ciljnoj dozi od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 čija se ciljna doza postiže titracijom početne doze od 50 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 od 2 do 4 nedelje dvaput dnevno, zatim doze od 100 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 od 3 do 4 nedelje dvaput dnevno, zatim ciljne doze od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1, dvaput dnevno, nadalje,

naznačeno time što (i) pacijent ne uzima inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokator receptora angiotenzina II (ARB) pre započinjanja lečenja sakubitrilom i valsartanom, ili

(ii) pacijent uzima nisku dozu ACE inhibitora ili ARB, koja je jednaka < 10 mg enalaprila na dan, pre započinjanja lečenja sakubitrilom i valsartanom.

2. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za primenu prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što se navedena ciljna doza dostiže titracijom početne doze od 50 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 od 2 do 3 nedelje dvaput dnevno, zatim doze od 100 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 oko 3 nedelje dvaput dnevno, zatim ciljne doze od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1, dvaput dnevno, nadalje.

3. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za primenu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što se navedena ciljna doza dostiže titracijom početne doze od 50 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 tokom 3 nedelje dvaput dnevno, zatim doze od 100 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 tokom 3 nedelje dvaput dnevno, zatim ciljne doze od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1, dvaput dnevno, nadalje.

4. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtevu od 1 do 3, naznačeno time što pacijent boluje od hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom.

5. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtevu od 1 do 4, naznačeno time što pacijent ima najmanje jednu od sledećih karakteristika

i) srčanu insuficijenciju klase II, III ili IV prema klasifikaciji Njujorškog udruženja za bolesti srca (The New York Heart Association, NYHA),

ii) povišeni nivo BNP ili NT-proBNP u plazmi, poželjno BNP u plazmi ≥ 100 pg/ml (ili NT-proBNP ≥ 400 pg/ml), poželjnije BNP u plazmi ≥ 150 pg/ml ili NT-proBNP ≥ 600 pg/ml, i

iii) smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≤ 40%, poželjno ≤ 35%.

6. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtevu od 1 do 5, naznačeno time što pacijent boluje od srčane insuficijencije klase II, III ili IV prema klasifikaciji Njujorškog udruženja za bolesti srca (The New York Heart Association, NYHA) i sistolne disfunkcije.

7. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za primenu prema patentnom zahtevu 6, naznačeno time što pacijent ima smanjenu ejekcionu frakciju leve komore (left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≤ 35%.

8. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtevu od 1 do 7, naznačeno time što se sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 isporučuje u obliku jedinjenja trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionate-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrata (LCZ696).

9. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtevu od 1 do 8, naznačeno time što se sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 isporučuje u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži

(i) valsartan ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i

(ii) sakubitril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

10. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtevu od 1 do 9, naznačeno time što, kada je pacijent na niskoj dozi ACE inhibitora ili ARB pre započinjanja lečenja sakubitrilom i valsartanom, pacijent je prestao da uzima ACE inhibitor ili ARB barem 36 sati pre uzimanja sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1.

11. Sakubitril i valsartan u molskom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kojem prethodnom patentnom zahtevu od 1 do 10, naznačeno time što

a) doza od 50 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 odgovara 24 mg sakubitrila i 26 mg valsartana,

a) doza od 100 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 odgovara 49 mg sakubitrila i 51 mg valsartana, i

a) doza od 200 mg sakubitrila i valsartana u molskom odnosu 1:1 odgovara 97 mg sakubitrila i 103 mg valsartana.