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ES2932000T3 - Compuestos de oxadiazaspiro para el tratamiento del abuso de drogas y adicciones - Google Patents

Compuestos de oxadiazaspiro para el tratamiento del abuso de drogas y adicciones Download PDF

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ES2932000T3
ES2932000T3 ES16797458T ES16797458T ES2932000T3 ES 2932000 T3 ES2932000 T3 ES 2932000T3 ES 16797458 T ES16797458 T ES 16797458T ES 16797458 T ES16797458 T ES 16797458T ES 2932000 T3 ES2932000 T3 ES 2932000T3
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ES
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alkyl
alkenyl
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ES16797458T
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English (en)
Inventor
Marina Virgili-Bernado
Carmen Almansa-Rosales
Carlos Alegret-Molina
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Esteve Pharmaceuticals SA
Original Assignee
Esteve Pharmaceuticals SA
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor sigma (σ), y más particularmente a compuestos de oxadiazaespiro que tienen esta actividad farmacológica, a procesos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia, en particular contra el abuso y la adicción a las drogas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de oxadiazaspiro para el tratamiento del abuso de drogas y adicciones
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de oxadiazaespiro que tienen afinidad por los receptores sigma, especialmente receptores sigma-1 (o-i), así como al procedimiento para la preparación de los mismos, a las composiciones que los comprenden, y a su uso como medicamentos contra el abuso y la adicción a las drogas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos se ha visto favorecida en gran medida en los últimos años por una mejor comprensión de la estructura de las proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades objetivo. Una clase importante de estas proteínas son los receptores sigma (o), receptores de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que pueden estar relacionados con los efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardíacos de los opioides. A partir de estudios de la biología y la función de los receptores sigma, se ha presentado evidencia de que los ligandos de los receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y los trastornos del movimiento, tal como la distonía y la discinesia tardía, y los trastornos motores asociados con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, JM y otros, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha informado que el conocido ligando del receptor sigma, rimcazol, muestra clínicamente efectos en el tratamiento de la psicosis. Snyder, SH, Largent, BL J. Neuropsiquiatría 1989, 1, 7).
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, el sitio sigma-1 (a-i), y el sitio sigma-2 (02).
El receptor 01 es un receptor de tipo no opiáceo expresado en numerosos tejidos de mamíferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso central, ovario, testículo, placenta, glándula suprarrenal, bazo, hígado, riñón, tracto gastrointestinal), así como en el desarrollo embrionario desde sus primeras etapas, y aparentemente participa en un gran número de funciones fisiológicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos fármacos, tal como por (+)SKF-10047, ( )-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgésica, ansiolítica, antidepresiva, antiamnésica, antipsicótica y neuroprotectora.
El receptor 02 también se expresa en numerosos tejidos de mamíferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hígado, riñón). Los receptore 02 s pueden ser componentes en una nueva ruta de apoptosis que puede desempeñar un papel importante en la regulación de la proliferación celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece consistir en receptores 02 unidos a membranas intracelulares, ubicados en orgánulos que almacenan calcio, tal como el retículo endoplásmico y las mitocondrias, que también tienen la capacidad de liberar calcio de estos orgánulos. Las señales de calcio pueden usarse en la ruta de señalización para células normales y/o en la inducción de apoptosis.
Los ligandos sigma endógenos no se conocen, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, la respuesta de los neurotransmisores, la neuroprotección, el comportamiento y la cognición. Quirión, R. et al. Tendencias Pharmacol. Sci., 1992, 13:85- 86). La mayoría de los estudios han implicado que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos plasmalemáticos de la cascada de transducción de señales. Los fármacos que se ha informado que son ligandos sigma selectivos se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, los sistemas inmunitario y endocrino han sugerido la posibilidad de que pueda servir como enlace entre los tres sistemas.
En vista de las posibles aplicaciones terapéuticas de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. Por lo tanto, la técnica anterior describe diferentes ligandos del receptor sigma.
Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2007/098961 describe derivados de 4 ,5,6,7 tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma.
Los derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] también se divulgaron en el documento E P 1847542, así como derivados de pirazol (documento E P 1634873) con actividad farmacológica sobre los receptores sigma.
El documento WO2009/071657 divulga algunos compuestos triazólicos tricíclicos, aunque estructuralmente diferentes a los de la presente invención con actividad hacia los receptores sigma.
Además, el receptor 01 receptor se ha convertido en un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevas terapias destinadas a tratar los efectos de una variedad de drogas de abuso (Robson y col., Curr Pharm Des. 2012;18(7):902-19). Se sabe que el receptor 01 se expresa en regiones del cerebro involucradas en procedimientos adictivos, por ejemplo, el hipocampo, el núcleo estriado, el núcleo accumbens y la amígdala (Alonso et al., Neuroscience 2000;97(1):155-70). También se expresa en órganos como el corazón (Ela y col., J Pharmacol Exp Ther 1994; 269: 1300-9), hígado (Samovilova y Vinogradov, Eur J Pharmacol 1992; 225: 69-74.) o sistema gastrointestinal (Roman et al., Gastroenterología 1989; 97:76-82.), órganos involucrados en algunos de los efectos secundarios y muchas toxicidades de las sustancias de abuso. Drogas tales como la cocaína (Matsumoto et al., Neurofarmacología 2001; 41: 878-86, 2007), metanfetamina (Nguyen et al., Neuropharmacology 2005; 49: 638-45) o fenciclidina (Morris et al., Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 101-6.) interactúan directamente con el receptor 01, que interviene en algunos de los efectos de estas sustancias. Sin embargo, el receptor 01 también puede modular los efectos de otras drogas, incluso si no tienen afinidad por el receptor 01 . Este es el caso de los opiáceos tales como la morfina (Chen et al., Drug Alcohol Depend 2011; 117: 164-9), etanol (Blasio et al., Behav Brain Res 2015; 287:315-22) o nicotina (Horan y col., Eur J Pharmacol 2001; 426: R1-2).
Se sabe que la modulación del receptor 01 es eficaz para bloquear los efectos de refuerzo de la cocaína (Romieu y col., Neuroreport 2000; 11: 2885-8), etanol (Maurice y col., Pharmacol Biochem Behav 2003; 74: 869-76) o nicotina (Horan y col., Eur J Pharmacol 2001; 426: R1-2.) en roedores, evaluada en la prueba de acondicionamiento del lugar, y también puede atenuar la reincorporación de la cocaína (Martin-Fardon et al., Neuropsicofarmacología. 2007 Sep;32(9):1967-73) o etanol (Martin-Fardon et al., Neuroreport. 2012 3 de octubre; 23 (14): 809-13) respuesta de autoadministración. También inhibe los efectos estimulantes sobre la actividad locomotora inducidos por la cocaína (McCracken y col., Eur J Pharmacol 1999; 370(3):225-32) o metanfetamina (Okuyama y col., Life Sci.
1993;53(18):PL285-90).
Los mecanismos precisos por los cuales los ligandos del receptor 01 ejercen los efectos observados no están completamente dilucidados. Es bien sabido que el receptor 01 modula los sistemas de neurotransmisores, tales como dopaminérgico, serotoninérgico y glutamatérgico, así como la actividad de los canales iónicos, las vías de señalización y la expresión de determinados genes, todos ellos procedimientos implicados en las acciones de las drogas de abuso (Matsumoto, Experto Rev Clin Pharmacol. 2009 jul;2(4):351-8.).
La adicción a las drogas es uno de los problemas de salud más graves a nivel mundial que impacta a la sociedad en múltiples niveles. El abuso de drogas es responsable de importantes costes de salud médicos, económicos y sociales. La ineficacia en algunos casos de los tratamientos farmacológicos actuales o, incluso, la falta de tratamientos agrava aún más el problema. Todos juntos respaldan la necesidad de una comprensión más profunda de los efectos neurobiológicos de las drogas de abuso y los mecanismos de adicción, con el fin de descubrir nuevos objetivos terapéuticos para desarrollar tratamientos alternativos.
Además, sigue existiendo la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor sigma, que sean efectivos, selectivos y/o que tengan buenas propiedades de "drogabilidad", es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.
Sorprendentemente, se ha observado que los nuevos compuestos de oxadiazaspiro de fórmula general (I) muestran afinidad por el receptor 01 que va de bueno a excelente. Estos compuestos son por lo tanto particularmente adecuados como agentes farmacológicamente activos en medicamentos para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos o enfermedades relacionadas con los receptores sigma, en particular contra el abuso de drogas y la adicción.
El documento WO2013/115294 se refiere a los derivados de la urea diazasprio.
Clark et al. (Journal of Medicinal Chemistry 1983; 26(6):855-861) pertenece a las 1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-onas antihipertensivas 9-sustituidas. Los compuestos divulgados están excluidos del alcance de las presentes reivindicaciones a modo de exención de responsabilidad.
Collina et al. (Expert Opinion on Therapeutic Patents, Informa Healthcare 2013; 23(5):597-613) es un artículo que revisa la literatura de patentes sobre moduladores de receptores sigma.
Birajdar et al. (Journal of Chemical and Pharmaceutical Research 2013; 5(11):583-589) pertenece a la síntesis y evaluación biológica de derivados aminoalcohólicos de 2-metilbencimidazol como agentes antituberculosos y antibacterianos. También se ha renunciado al compuesto 4n de este documento.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención divulga nuevos compuestos con gran afinidad por los receptores sigma y que tienen una alta solubilidad en un medio fisiológico que podría usarse para el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con sigma, en particular contra el abuso de drogas y la adicción.
Como esta invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos del receptor 01, es una realización muy preferida si el compuesto tiene una unión expresada como Ki que es preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
La invención se dirige en un aspecto principal a un compuesto de Fórmula (I) general,
Figure imgf000004_0001
en la que R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', R6, R&, X, Y, m, n y p son como se definen a continuación en la descripción detallada.
Otro objeto de la invención se refiere a los procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general. Otro objeto más de la invención se refiere al uso de compuestos intermedios para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) general.
También es objeto de la invención una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I). Finalmente, es un objeto de la invención el compuesto de la invención para su uso como medicamento y más particularmente para el tratamiento del dolor y las condiciones relacionadas con el dolor.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe nuevos compuestos con afinidad por los receptores sigma y que tienen una alta solubilidad en un medio fisiológico que podría usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con sigma.
Como esta invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos del receptor a1 es una realización muy preferida si el compuesto tiene una unión expresada como Ki que es preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
Ventajosamente, los compuestos de acuerdo con la presente invención presentarían además una o más de las siguientes funcionalidades: antagonismo del receptor a 1 . Debe señalarse, sin embargo, que las funcionalidades "antagonismo" y "agonismo" también se subdividen en su efecto en subfuncionalidades como agonismo parcial o agonismo inverso. En consecuencia, las funcionalidades del compuesto deben considerarse dentro de un ancho de banda relativamente amplio.
Un antagonista bloquea o amortigua las respuestas mediadas por agonistas. Las subfuncionalidades conocidas son antagonistas neutros o agonistas inversos.
Un agonista aumenta la actividad del receptor por encima de su nivel basal. Las subfuncionalidades conocidas son agonistas completos o agonistas parciales.
La invención se refiere en un aspecto principal a un compuesto de Fórmula (I) general.
En un aspecto particular, la presente invención se dirige a compuestos de Fórmula (I) general:
Figure imgf000005_0001
en la que
p es 0 o 1 o 2; preferentemente p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
n es 0, 1 o 2;
Y es -CH2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R XRX')-, -C(O)- o -O-;
en la que Rx se selecciona de halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y -O R8;
Rx' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
R1 se selecciona de alquilo C i-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
en la que dicho cicloalquilo en R1 si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R 11, -O R 11, -NO2, -N R 11R11-, NR11C(O)R11', -N R 11S(O)2R11', -S(O)2NR11R11', -N R 11C(O)NR11'R11", -S R 11, - S(O)R11, S(O)2R11, -CN , haloalquilo, haloalcoxi, - c (o )OR11, -C(O)NR11R11', - OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR1rR11" y C(CHs)2ORn;
además, cicloalquilo en R1, si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000005_0002
o =O;
en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo en R1, si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -O R 11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -N R 11R11-;
en la que R11, R11 y R1 r se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
y en la que R1 r se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
en la que dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R12, -OR12, -NO2, - NR12R12", NRi2C(O)Ri2', -NR i2S(O)2Ri2', -S(O)2NRi2Riz , - NR12C(O)NR12'R12", -SR12, -S(O)R12, S(O)2R12, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, - C(O)OR12, -C(O)NR12R12', -OCH2CH2OH, -NR i2S(O)2NRi2,Ri2"y C(CHfeOR i2;
además, cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000006_0001
o =O;
en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2, si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR12Ri r ;
en la que R12, Ri2 y R12" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en la que Ri2 -se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R3 y R3' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3, tomado junto con el átomo de C de conexión puede formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido, -CHOR9y -C(O)OR9; en la que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR7y -C(O)OR7; en la que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo 2-6 C sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo de C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -OR10, -CHOR10y -C(O)OR10; en la que R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un correspondiente solvato del mismo;
aplicándose la siguiente condición:
cuando Y es -C(O)- y R2 es arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, entonces -[CR5R5]m-X-[CR6R6]n- - tampoco es - CH2CH2- ni -CH2CH(OH)-, y R3 no es hidrógeno;
quedando además excluidos los siguientes compuestos:
Figure imgf000006_0002
y
Figure imgf000007_0001
En un aspecto particular, la presente invención se dirige a compuestos de Fórmula (I) general:
Figure imgf000007_0002
en la que
p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
n es 0, 1 o 2 ;
Y es -CH2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R XRX')-, -C(O)- o -O-;
donde RX se selecciona de halógeno, alquilo C i-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y -O R 8;
RX' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R1 se selecciona de alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido;
R3 y R3' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C i -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3', tomado junto con el átomo de C de conexión puede formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido, -CHOR9y -C(O)OR9; en la que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR7 y -C(O)OR7; en la que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5y Retomados junto con el átomo de C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -OR10, -CHOR10y -C(O)OR10; en la que R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
aplicándose la siguiente condición:
cuando Y es -C(O)- y R2 es arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, entonces m es 1, X es un enlace, n es 0 y R3 no es hidrógeno;
quedando además excluidos los siguientes compuestos:
Figure imgf000008_0001
Estos compuestos de acuerdo con la invención se encuentran opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, de racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, estos compuestos de acuerdo con la invención se encuentran opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, de racemato o en forma de mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de la misma.
En aras de la claridad con respecto a -C H 2CH(OH)-, esto significaría que cuando Y es -C(O)- y R2 es arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, entonces -[CR5R5']m-X-[CR6R6']n- no puede ser - CH2CH(OH)-leído en la dirección de la "N" de la parte espiro del núcleo hacia R2.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto de Fórmula (I') general
Figure imgf000009_0001
en la que, R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', X, Y, m y p son como se definen en la descripción.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto de Fórmula (Ia) general
Figure imgf000009_0002
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto de Fórmula (Ib') general
Figure imgf000010_0001
en la que, R1, R2, R4, R4', R5, R5', X, Y, m y p son como se definen en la descripción.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto de Fórmula (IC') general
Figure imgf000010_0002
en la que, R1, R2, R4, R4', R, R5', X, Y, m y p son como se definen en la descripción.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto de Fórmula (I2') general
Figure imgf000010_0003
en la que R1, R2, R4, R4, R5, R5, X, Y, m y p son como se definen en la descripción.
En una realización adicional, los compuestos de Fórmula (I) general son compuestos de Fórmula (I3') general
Figure imgf000011_0001
en la que Ri, R2, R4, R4', R5, R5', X, m y p son como se definen en la descripción.
En una realización adicional, los compuestos de Fórmula (I) general son compuestos de Fórmula (I4') general
Figure imgf000011_0002
en la que R1, R2, m y p son como se definen en la descripción.
En una realización adicional, los compuestos de Fórmula (I) general son compuestos de Fórmula (I5) general
Figure imgf000011_0003
en la que R1, R2, y m son como se definen en la descripción.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto de Fórmula (I6) general
Figure imgf000012_0001
en la que, Ri, R2, R3, R3', R5, R5', X, Y y m son como se definen en la descripción.
Para fines de claridad, también se hace referencia a las siguientes declaraciones a continuación en las definiciones de sustituciones en alquilo, etc. o arilo, etc. que "en la que cuando diferentes radicales R1 a R14- y RX, RX', están presentes simultáneamente en la Fórmula I, pueden ser idénticos o diferentes". Esta declaración se refleja en la siguiente Fórmula (I7') general que se derivan de la Fórmula (I) general y caen dentro de ella.
Figure imgf000012_0002
en la que R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, R5', X, Y y p son como se definen en la descripción. Además, m' (siendo 0 o 1),
R5" y R^-se agregan. Como se dijo anteriormente, esta afirmación se refleja en que R5-y Rs-son o pueden ser diferentes de R5 y R5' o no y, en consecuencia, m' siendo 0 o 1 resulta naturalmente de m (en general, las fórmulas (I) a (I6) siendo 1 o 2).
Lo mismo sería aplicable mutatis mutandis para Fórmulas generales como la Fórmula (I) general, así como las demás Fórmulas (I') a (I6) generales anteriores, así como a todos los intermedios de síntesis.
Para fines de claridad, todos los grupos y definiciones descritos en la descripción y que se refieren a compuestos de Fórmula (I) general, también se aplican a compuestos de Fórmula (I'), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (I2'), (I3'), (I4'), (I5'), o (I6') generales y también (I7), así como a todos los intermedios de síntesis, cuando dichos grupos estén presentes en las citadas fórmulas generales de Markush, ya que los compuestos de Fórmula (I'), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (I2'), (I3'), (I4'), (I5'), generales están incluidos en la Fórmula (I) general.
En el contexto de esta invención, se entiende por alquilo los hidrocarburos saturados, lineales o ramificados, que pueden estar no sustituidos o sustituidos una o varias veces. Abarca, por ejemplo, -C H 3y -CH2-CH3. En estos radicales, alquilo C 1-2 representa alquilo C 1 o C 2-, alquilo C 1-3 representa alquilo C 1, C 2 o C 3 , alquilo C 1-4 representa alquilo C 1, C 2 , C 3 o C 4-, alquilo C 1.5 representa alquilo C 1, C 2 , C 3 , C 4 , o C 5 , alquilo C 1-6 representa alquilo C 1, C 2 ,
C 3 , C 4 , C 5 o C 6 , alquilo C 1-7 representa alquilo C 1, C 2 , C 3, C 4 , C 5 , C 6 o C 7 , alquilo C 1-8 representa alquilo C 1, C 2 ,
C 3 , C 4 , C 5, C 6 , C 7 o C 8, alquilo C 1.10 representa alquilo C 1, C2, C 3, C 4 , C 5, C 6 , C 7 , C 8, C 9 o C 10 y alquilo C 1-18representa alquilo C 1, C 2 , c 3, C 4 , C 5, C 6 , C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12 , C 13, C 14, c 15, C 16, C 17 o C 18. Los radicales alquilo son preferentemente metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo,
1,1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2 ,2-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, si se sustituye también CH F2, FC3 o CH2OH, etc. Preferentemente, alquilo se entiende en el contexto de esta invención como alquilo C1-8 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo u octilo; preferentemente es alquilo C1-6 como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo; más preferentemente es alquilo C1-4 como metilo, etilo, propilo o butilo.
Por alquenilo se entienden hidrocarburos insaturados, lineales o ramificados, que pueden estar sustituidos una o varias veces o no sustituidos. Abarca grupos como, por ejemplo -CH=CH-CH3. Los radicales alquenilo son preferentemente vinilo (etenilo), alilo (2-propenilo). Preferentemente, en el contexto de esta invención, alquenilo es alquenilo C2-10o alquenilo C2-8 como etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno u octileno; o es alquenilo C2-6 como etileno, propileno, butileno, pentileno o hexileno; o es alquenilo C2-4, como etileno, propileno o butilenos.
Por alquinilo se entienden hidrocarburos insaturados, lineales o ramificados, que pueden ser no sustituidos o sustituidos una o varias veces. Abarca grupos como, por ejemplo, -C=C-CH 3 (1-propinilo). Preferentemente, alquinilo en el contexto de esta invención es alquinilo C2-10o alquinilo C2-8como etino, propino, buteno, pentino, hexino, heptino u octino; o es alquinilo C2-6como etino, propino, buteno, pentino o hexino; o es alquinilo C2-4como etino, propino, buteno, pentino o hexino.
En relación con alquilo (también en alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo y O-alquilo - a menos que se defina de otro modo - el término sustituido en el contexto de esta invención se entiende como el reemplazo de al menos un radical hidrógeno en un átomo de carbono por halógeno (F, Cl, Br, I), -NRcRc-, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -ORc, -C(O)ORc, -CN, -C(O)NRcRc', haloalquilo, haloalcoxi o alquilo OC1-6, siendo Re representado por R11, R12, R13, (siendo Re' representado por R11', R12', R13'; siendo Re" representado por R11", R12", R13"; siendo Re- representado por R11-, R12-, R13-, siendo Re representado por Rn--, R12"", R13"") en la que R1 a R14"" y Rx, Rx'y Rn son como se definen en la descripción, y en la que cuando diferentes radicales R1 a R ^ - y Rx, Rx y Rn están presentes simultáneamente en la Fórmula I pueden ser idénticos o diferentes.
Lo más preferentemente en relación con alquilo (también en alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo u O-alquilo, sustituido se entiende en el contexto de esta invención que cualquier alquilo (también en alquilarilo, alquilheterociclilo o alquilcicloalquilo), alquenilo, alquinilo o O-alquilo que está sustituido con uno o más de halógeno (F, el, Br, I), -Oe, -eN, -NReRe-, haloalquilo, haloalcoxi o alquilo Oe1-6, siendo Re representado por R11, R12, R13, (siendo Re representado por R11', R12', R13'; siendo Re" representado por Rn-, R12", R13"; siendo Re- representado por R11-, R12-, R13-, siendo Re representado por R11-, R12"", R13""), en la que R1 a R14- y Rx, Rx' y Rn son como se definen en la descripción, y en la que cuando diferentes radicales R1 a R14 " y Rx, Rx y Rn están presentes simultáneamente en la Fórmula I, pueden ser idénticos o diferentes.
Es posible más de un reemplazo en la misma molécula y también en el mismo átomo de carbono con los mismos o diferentes sustituyentes. Esto incluye, por ejemplo, 3 hidrógenos que se reemplazan en el mismo átomo de e, como en el caso de eF3, o en diferentes lugares de la misma molécula, como en el caso de, por ejemplo, -eH (O H )-eH =eH -eHel2.
En el contexto de esta invención, se entiende por haloalquilo un alquilo que está sustituido una o varias veces por un halógeno (seleccionado de F, el, Br, I). Abarca, por ejemplo, -eH2el, -eH2F, -eHel2, -eHF2, -eel3, -eF3 y -CH2-C h CI2. Preferentemente, haloalquilo se entiende en el contexto de esta invención como alquilo e1-4 sustituido con halógenoque representa alquilo e 1, e 2 , e 3 o e 4 sustituido con halógeno. Los radicales alquilo sustituidos con halógeno son por lo tanto preferentemente metilo, etilo, propilo y butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -eH2ei, -eH2F, -eHei2, -eHF2, y -e F 3.
En el contexto de esta invención, se entiende por haloalcoxi un -O-alquilo que está sustituido una o varias veces por un halógeno (seleccionado de F, el, Br, I). Abarca, por ejemplo, -OCH2C1, -OeH2F, -OeHei2, -OeHF2, -Oeei3, -O c F3 y -OeH2-eHei2. Preferentemente, haloalquilo se entiende en el contexto de esta invención como alquilo OC1-4 sustituido con halógeno- que representa alcoxi C 1-, C 2-, C 3- o C 4 sustituido con halógeno. Los radicales alquilo sustituidos con halógeno son por lo tanto preferentemente O-metilo, O-etilo, O-propilo y O-butilo. Los ejemplos preferidos incluyen -OCH2CI, -OCH2F, -OCHCI2, -OCHF2, y -OCF3.
En el contexto de esta invención, se entiende por cicloalquilo los hidrocarburos cíclicos saturados e insaturados (pero no aromáticos) (sin un heteroátomo en el anillo), que pueden estar no sustituidos o sustituidos una o varias veces. Además, cicloalquilo C3-4representa cicloalquilo C 3 o C 4 , cicloalquilo C3-5representa cicloalquilo C 3, C 4 o C 5, cicloalquilo C3-6representa cicloalquilo C 3-, C 4-, C 5- o C 6-, cicloalquilo C3-7 representa cicloalquilo C 3, C 4, C 5, C 6 o C 7, cicloalquilo C3-8 representa cicloalquilo C 3, C 4 , C 5, C 6 , C - o C 8-, cicloalquilo C4-5representa cicloalquilo C 4 o C 5, cicloalquilo C4-6 representa cicloalquilo C 4 , C 5 o C 6, cicloalquilo C4-7representa cicloalquilo C 4 , C 5, C 6 o C 7, cicloalquilo C5-6- representa cicloalquilo C 5 o C 6- y cicloalquilo C5-7representa cicloalquilo C 5, C 6 o C 7. Los ejemplos son ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y también adamantilo. Preferentemente, en el contexto de esta invención, cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; o es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; o es cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, especialmente ciclopentilo o ciclohexilo.
Por arilo se entiende sistemas anulares mono o policíclicos de 5 a 18 miembros con al menos un anillo aromático, pero sin heteroátomos incluso en uno solo de los anillos. Son ejemplos los radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo, 9H-fluorenilo o antracenilo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos una o varias veces. Más preferentemente, arilo se entiende en el contexto de esta invención como fenilo, naftilo o antracenilo, preferentemente es fenilo.
Se entiende por radical o grupo heterociclilo (también llamado heterociclilo en lo sucesivo) sistemas anulares heterocíclicos mono o policíclicos de 5 a 18 miembros, con al menos un anillo saturado o insaturado que contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o o azufre en el anillo. Un grupo heterocíclico también puede estar sustituido una o varias veces.
Los ejemplos incluyen heterociclilos no aromáticos tales como tetrahidropirano, oxazepano, morfolina, piperidina, pirrolidina, así como heteroarilos tales como furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, tiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol y quinazolina.
Los subgrupos dentro de los heterociclilos como se entiende en el presente documento incluyen heteroarilos y heterociclilos no aromáticos.
- el heteroarilo (siendo equivalente a radicales heteroaromáticos o heterociclilos aromáticos) es un sistema de anillo heterocíclico mono o policíclico aromático de 5 a 18 miembros de uno o más anillos de los cuales al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillo heterocíclico mono o policíclico aromático de 5 a 18 miembros de uno o dos anillos de los cuales al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente es seleccionado de furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzotiazol, indol, benzotriazol, carbazol, quinazolina, tiazol, imidazol, pirazol, oxazol, tiofeno y bencimidazol; - el heterociclilo no aromático es un sistema de anillo heterocíclico mono o policíclico de 5 a 18 miembros de uno o más anillos de los cuales al menos un anillo - con este (o estos) anillo entonces no siendo aromático - contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillo heterocíclico mono o policíclico de 5 a 18 miembros de uno o dos anillos de los cuales uno o ambos anillos - no siendo este uno o dos anillos aromáticos - contienen uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona de oxazepam, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidropirano, morfolina, indolina, oxopirrolidina, benzodioxano, oxetano, especialmente benzodioxano, morfolina, tetrahidropirano, piperidina, oxopirrolidina, oxetano y pirrolidina.
Preferentemente, en el contexto de esta invención, heterociclilo se define como un sistema de anillo heterocíclico mono o policíclico de 5 a 18 miembros de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo. Preferentemente es un sistema de anillo heterocíclico mono o policíclico de 5 a 18 miembros de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo.
Los ejemplos preferidos de heterociclilos incluyen oxetano, oxazepan, pirrolidina, imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, bencimidazol, indazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2 ,3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2 ,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina, especialmente piridina, pirazina, indazol, benzodioxano, tiazol, benzotiazol, morfolina, tetrahidropirano, pirazol, imidazol, piperidina, tiofeno, indol, bencimidazol, pirrolo[2 ,3b]piridina, benzoxazol, oxopirrolidina, pirimidina, oxazepano, oxetano y pirrolidina.
En el contexto de esta invención, por oxopirrolidina se entiende pirrolidin-2-ona.
En relación con los heterociclilos (heteroarilos) aromáticos, los heterociclilos, los arilos y los cicloalquilos no aromáticos, cuando un sistema de anillos cae simultáneamente dentro de dos o más de las definiciones de ciclos anteriores, entonces el sistema de anillos se define primero como un heterociclilo (heteroarilo) aromático si al mismo tiempo al menos un anillo aromático contiene un heteroátomo. Si ningún anillo aromático contiene un heteroátomo, entonces el sistema de anillos se define como un heterociclilo no aromático si al menos un anillo no aromático contiene un heteroátomo. Si ningún anillo no aromático contiene un heteroátomo, entonces el sistema de anillos se define como un arilo si contiene al menos un ciclo de arilo. Si no está presente el arilo, entonces el sistema de anillos se define como un cicloalquilo si está presente al menos un hidrocarburo cíclico no aromático.
En el contexto de esta invención, se entiende que alquilarilo indica un grupo arilo (ver arriba) que está conectado a otro átomo a través de un alquilo C1-6(ver arriba) que puede ser ramificado o lineal y no está sustituido o está sustituido una o varias veces. Preferentemente, se entiende que alquilarlo significa un grupo arilo (ver arriba) que está conectado a otro átomo a través de grupos 1 a 4 (-CH2-) . Lo más preferentemente, alquilarilo es bencilo (es decir, fenilo CH2).
En el contexto de esta invención, se entiende por alquilheterociclilo un grupo heterociclilo que está conectado a otro átomo a través de un alquilo C1-6(ver arriba) que puede ser ramificado o lineal y no está sustituido o está sustituido una o varias veces. Preferentemente, se entiende que alquilheterociclilo significa un grupo heterociclilo (ver arriba) que está conectado a otro átomo a través de grupos 1 a 4 (-CH2-) . Lo más preferentemente, el alquilheterociclilo es piridina CH2.
En el contexto de esta invención, se entiende por alquilcicloalquilo un grupo cicloalquilo que está conectado a otro átomo a través de un alquilo C1-6(ver arriba) que puede ser ramificado o lineal y no está sustituido o está sustituido una o varias veces. Preferentemente, se entiende que alquilcicloalquilo indica un grupo cicloalquilo (ver arriba) que está conectado a otro átomo a través de grupos 1 a 4 (-CH2-) . Lo más preferentemente, alquilcicloalquilo es ciclopropilo CH2-.
Preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico. Más preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros. Incluso más preferentemente, el arilo es un arilo monocíclico de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico. Más preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros. Incluso más preferentemente, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros.
Preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo monocíclico no aromático. Más preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo monocíclico no aromático de 4, 5, 6 o 7 miembros. Incluso más preferentemente, el heterociclilo no aromático es un heterociclilo monocíclico no aromático de 5 o 6 miembros.
preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico. Más preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros. Incluso más preferentemente, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros.
En relación con arilo ( incluyendo alquil-arilo), cicloalquilo (incluyendo alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo alquil-heterociclilo), se entiende que sustituido -a menos que se defina de otro modo- indica la sustitución del sistema de anillo del arilo o alquil- arilo, cicloalquilo o alquilcicloalquilo; heterociclilo o alquilheterociclilo con uno o más de halógeno (F, Cl, Br, I), -Rc, -ORc, -CN, - NO2, -NRcRc", -C(O)ORc, NRcC(O)Rc', -C(O)NRcRc', -NRcS(O)2Rc', =O, -OCH2CH2OH, -NRcC(O)NRcR c", -S(O)2NRcRc', -NRcS(O)2NRc'Rc",haloalquilo, haloalcoxi, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc o C(CH3)ORc; NRcRc-, siendo Rc, Rc', Rc" y Rc- independientemente H o un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo O-C1-6 (alcoxi) saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un alquilo S-C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido, un grupo alquilo C(O)-C1-6, saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo alquilo C(O)-O-C1-6 saturado o insaturado, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido; un arilo o alquilarilo sustituido o no sustituido; un cicloalquilo o alquilcicloalquilo sustituido o no sustituido; un heterociclilo o alquilheterociclilo sustituido o no sustituido, siendo Rc uno de R11, R12 o R14, (siendo Rc' uno de R11, R12 o R14,; siendo Rc" uno de R11", R12" o R14"; siendo Rc- uno de R11-, R12- o R14-; siendo Rc-" uno de R11-, R12"" o R14""), en la que R1 a R14"" y Rx, Rx' and Rn son como se definen en la descripción, y donde cuando diferentes radicales R1 a R14 " and Rx, Rx' and Rn están presentes simultáneamente en la Fórmula I, pueden ser idénticos o diferentes.
Lo más preferentemente en relación con arilo (incluyendo alquil-arilo), cicloalquilo (incluyendo alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo alquil-heterociclilo), sustituido se entiende en el contexto de esta invención que cualquier arilo, cicloalquilo y heterociclilo que está sustituido es sustituido (también en un alquilarilo, alquilcicloalquilo o alquilheterociclilo) con uno o más de halógeno (F, Cl, Br, I), - Rc, -ORc, -CN, -NO2, -NRcRc-, NRcC(O)Rc', -NRcS(O)2Rc', =O, haloalquilo, haloalcoxi o C(CH3)ORc; siendo alquilo OC^sustituido o no sustituido con uno o más de ORc o halógeno (F, Cl, I, Br), -CN o alquiloC^sustituido o no sustituido con uno o más de ORc o halógeno (F, Cl, I, Br), siendo Rc uno de R11, R12 o R14, (siendo Rc uno de R11', R12' o R14'; siendo Rc " uno de Rn -, R12" o R14"; siendo Rc- uno de R11-, R12- o R14-; siendo Rc uno de R11—, R12"" o R14""), donde R1 a R14"" y Rx , Rx' y Rn son como se definen en la descripción, y en donde cuando diferentes radicales R1 a R14 " y Rx , Rx ' y Rn están presentes simultáneamente en la fórmula I pueden ser idénticos o diferentes.
Además de las sustituciones mencionadas anteriormente, en relación con cicloalquilo (incluyendo alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo alquilheterociclilo), es decir, heterociclilo no aromático (incluyendo alquil-heterociclilo no aromático), también se entiende sustituido -a menos que se defina de otro modo- como significando sustitución del sistema de anillo del cicloalquilo o alquilcicloalquilo; heterociclilo no aromático o alquil-heterociclilo no aromático con
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o =O.
En relación con cicloalquilo (incluyendo alquil-cicloalquilo) o heterociclilo (incluyendo alquilheterociclilo), es decir, heterociclilo no aromático (incluyendo alquil-heterociclilo no aromático), también se entiende sustituido -a menos que se defina de otro modo- como sustitución del sistema de anillo del cicloalquilo o alquil-cicloalquilo; heterociclilo no aromático o alquil-heterociclilo no aromático con
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(que conduce a una estructura espiro) o con =O.
Un sistema de anillos es un sistema que consiste en al menos un anillo de átomos conectados, pero que incluye también sistemas en los que dos o más anillos de átomos conectados están unidos, lo que significa que los respectivos anillos comparten uno (como una estructura espiro), dos o más átomos siendo un miembro o miembros de ambos anillos unidos.
El término "grupo saliente" indica un fragmento molecular que se separa con un par de electrones en la escisión del enlace heterolítico. Los grupos salientes pueden ser aniones o moléculas neutras. Los grupos salientes aniónicos comunes son haluros como Cl-, Br- e I-, y ésteres de sulfonato, tales como tosilato (TsO-) o mesilato.
El término "sal" debe entenderse como cualquier forma del principio activo utilizado de acuerdo con la invención en el que asume una forma iónica o está cargada y está acoplada con un contraión (un catión o anión) o está en solución. Por esto también deben entenderse complejos del principio activo con otras moléculas y iones, en particular complejos a través de interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de esta invención cualquier sal que sea tolerada fisiológicamente (la mayoría de las veces significa que no es tóxica -especialmente si no es causada por el contraión-) si se usa apropiadamente para un tratamiento, especialmente si se usa en o aplicado a humanos y/o mamíferos. Estas sales fisiológicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y en el contexto de esta invención se entiende que significan sales de al menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención -generalmente un ácido (desprotonado) - como un anión con al menos un catión, preferentemente inorgánico, que es tolerado fisiológicamente- especialmente si se usa en humanos y/o mamíferos. Se prefieren particularmente las sales de los metales alcalinos y alcalinotérreos, y también aquellas con NH4, pero en particular sales de (mono)- o (di)sodio, (mono)- o (di)potasio, magnesio o calcio.
Las sales fisiológicamente aceptables también se pueden formar con aniones o ácidos y en el contexto de esta invención se entienden sales de al menos uno de los compuestos usados de acuerdo con la invención como el catión con al menos un anión que son fisiológicamente tolerables - especialmente si es utilizado en humanos y/o mamíferos­ . Por esto se entiende en particular, en el contexto de esta invención, la sal formada con un ácido fisiológicamente tolerable, es decir sales del principio activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente tolerables - especialmente si se usan en humanos y/o o mamíferos-. Ejemplos de sales fisiológicamente toleradas de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico o ácido cítrico.
Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma cristalina o en forma de compuestos libres como una base libre o un ácido.
Cualquier compuesto que sea un solvato de un compuesto de acuerdo con la invención como un compuesto de fórmula I general definido anteriormente se entiende que también está cubierto por el alcance de la invención. Los procedimientos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. El término "solvato" de acuerdo con esta invención debe entenderse como cualquier forma del compuesto activo de acuerdo con la invención en el que este compuesto se ha unido mediante unión no covalente a otra molécula (muy probablemente un disolvente polar). Los ejemplos especialmente preferidos incluyen hidratos y alcoholatos, como metanolatos o etanolatos.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un compuesto de acuerdo con la invención como un compuesto de acuerdo con la fórmula 1 general definido anteriormente se entiende que también está cubierto por el alcance de la invención. El término "profármaco" se utiliza en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten in vivo a los compuestos de la invención. Dichos derivados se les ocurrirían fácilmente a los expertos en la técnica e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los presentes compuestos: ésteres, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos y amidas. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de procedimientos bien conocidos para producir un profármaco de un compuesto de acción dado y se pueden encontrar, por ejemplo, en Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (abril 2002).
Cualquier compuesto que sea un N-óxido de un compuesto de acuerdo con la invención como un compuesto de acuerdo con la fórmula I general definido anteriormente se entiende que también está cubierto por el alcance de la invención.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invención también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por carbono enriquecido con 13C o 14Co de un nitrógeno por nitrógeno enriquecido con 15N está dentro del alcance de esta invención. Esto también se aplicaría especialmente a las condiciones descritas anteriormente, de modo que cualquier mención de hidrógeno o cualquier "H" en una fórmula también cubriría el deuterio o el tritio.
Los compuestos de fórmula (I) así como sus sales o solvatos de los compuestos están preferentemente en forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se entiende, entre otras cosas, que tenga un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable que excluya aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y vehículos, y que no incluya material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza de la sustancia farmacológica son preferentemente superiores al 50 % , más preferentemente superiores al 70 % , lo más preferentemente superiores al 90 % . En una realización preferida está por encima del 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales. Esto se aplica también a sus solvatos o profármacos.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general
Figure imgf000017_0001
( I )
es un compuesto en el que
p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
n es 0, 1 o 2 ;
Y es -CH2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R XRX)-, -C(O)- o -O-;
donde RX se selecciona de halógeno, alquilo C i_6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y -O R 8;
RX' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Ri se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
en el que dicho cicloalquilo en Ri si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11-, N R iiC(O )R ir, -N RiiS(O )2Rir, -S(O )2N RiiRir, -N R iiC(O )N R irR ii", -SR11, -S (O )R ii, S(O)2Rii, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -c (o )O R ii, -C(O )N R iiR ir, - OCH2CH2OH, -NRiiS(O)2NRii'Rii" y C(CHa)2ORii;
además, cicloalquilo en Ri, si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000018_0001
o =O;
en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo en Ri, si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR11R11-;
en la que R11, R ii y R n -se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en la que R ii-s e selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
en el que dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R12, -OR12, -NO2, - NR12R12-, NRi2C(O)Ri2', -NRi2S(O)2Ri2', -S(O)2NRi2Ri2', - NRi2C(O)NRi2'Ri2", -SR12, -S(O)Ri2, S(O)2Ri2, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -- C(O)ORi2, -C(O)NRi2Ri2', -OCH2CH2OH, -NRi2S(O)2NRi2'Ri2" y C(CHa)2ORi2;
además, cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000018_0002
o =O;
en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2, si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -OR12, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR12R11-;
en la que R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en la que R12- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
R3 y R3' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3', tomado junto con el átomo de C de conexión puede formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9; en el que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR7 y -C(O)OR7 ; en el que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo de C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -OR10, -CHOR10 y -C(O)OR10; en el que R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
el alquilo, alquenilo o alquinilo, distintos de los definidos en R1 o R2, si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -O13, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -NR13R13";
en el que R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
R13- se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distinto de los definidos en R1 o R2, si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R 14, -O R 14, -N O 2, -N R 14R14-, NR14C(O)R14', -NR14S(O)2R14', -S(O)2NR14R14', - NR14C(O)NR14'R14", -S R 14, -S(O )R14, S(O)2R14, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, - C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -OCH2CH2OH, -N R14S(O)2NR14'R14" y C(CH3)2OR14;
adicionalmente, en el que cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distintos a los definidos en R1 o R2, si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000019_0001
o =O;
en el que R14, R14 y R14-s e seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
y en la que R14-s e selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
aplicándose la siguiente condición:
cuando Y es -C(O)- y R2 es arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, entonces -[CR5R5]m-X -[c R 6R6]n- tampoco es - CH2CH 2- ni -C H 2CH(OH)-, y R3 no es hidrógeno;
quedando además excluidos los siguientes compuestos:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Estos compuestos preferidos de acuerdo con la invención están opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente del mismo, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que m es 1,2 o 3;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que n es 0, 1 o 2 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
p es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que X es un enlace, -C(R XRX)-, -C(O)- o -O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
X es un enlace;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
X es -C(R x Rx')-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
X es -O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
X es -C(O)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que Y es -CH2- o -C(O)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que Y es -CH2-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que Y es -C(O)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que R1 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que R1 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que R1 es alquilo C1-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que R1 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización, el compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R3 y R3' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R3 y R3' se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R3 y R3', tomados junto con el átomo de C de conexión forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-9 sustituido o no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR7 y -C(O)OR7; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R5 y R5'tomados junto con el átomo C de conexión forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R5 y R5'tomados junto con el átomo C de conexión forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, m es 1, X es un enlace, n es 0 y R2 es hidrógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R5 y R5'tomados junto con el átomo C de conexión forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo saturado sustituido o no sustituido, m es 1, X es un enlace, n es 0 y R2 es hidrógeno; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -OR10, -CHOR10 y -C(O)OR10; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R11, R11' y R11" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en la que R n -se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R11, R11' y Rii" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R11- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
y en la que R12- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R12- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
R13- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
Ri3- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R14, Ri4' y Ri4" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; y en la que R14- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R14, R14' y R14" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
R14- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
Rx se selecciona de halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y -O R8;
Rx' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
Rx se selecciona de halógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y -O R8;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general es un compuesto en el que
Rx' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general, es un compuesto en el que
p es 0 o 1;
m es 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2 ;
Y es -CH2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R x Rx')-, -C(O)- o -O-;
R1 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, isopentilo o neopentilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo; y/o
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tertbutilo o neopentilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
el arilo se selecciona de fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillo heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillo heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, benzimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2, 3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; más preferentemente es piridina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo; y/o
R3 y R3' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; preferentemente es metilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
R3 y R3', tomado junto con el átomo de C de conexión puede formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
en el que
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente, el cicloalquilo es ciclopropilo; y/o
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-9 sustituido o no sustituido, -CHOR9 y -C(O)OR9;
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; preferentemente es metilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -CHOR7 y -C(O)OR7; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o R5 y R5' tomados junto con el átomo de C de conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
en el que
el heterociclilo no aromático es un sistema de anillo heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillo heterocíclico no aromático de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona de piperidina, piperazina, tetrahidropirano, morfolina, oxopirrolidina; preferentemente, el heterociclilo no aromático es tetrahidropirano;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y/o
R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, -OR10, -CHOR10 y -C(O)OR1q;
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en el que
el alquilo C ^ s e selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido; en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
Rg se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
en el que
el alquilo C1-6se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
R11, Ru y Rn - se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido; R11- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
R12, R12' y R12" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
R12- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; preferentemente el alquilo C1-6 es metilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
R13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido y alquinilo C2-6 no sustituido;
Ri3- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
R14, R14’ y R14" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
R14- se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido, alquenilo C2-6 no sustituido, alquinilo C2-6 no sustituido y -Boc;
en el que
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
el arilo se selecciona de fenilo, naftilo y antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillo heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillo heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, benzimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2, 3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C3-7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C 3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y/o
R xse selecciona de halógeno, alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2 -6 sustituido o no sustituido y -OR8;
en el que
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
Rx' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
en el que
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o
el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en R 1 como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C 1 -6 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, isopentilo o neopentilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C 3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C 3 -7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C 3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en R2 como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente el alquilo C1-6 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo o neopentilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
el arilo se selecciona de fenilo, naftilo o antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo; más preferentemente es fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillo heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillo heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, benzimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2, 3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; preferentemente es piridina;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C 3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C 3 -7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C 3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; preferentemente el cicloalquilo es ciclopropilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en R3 y R3' como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente es metilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C 3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C 3 -7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C 3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente, el cicloalquilo es ciclopropilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en R4 y R4' como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; más preferentemente es metilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en R5 y R5' como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
el heterociclilo no aromático es un sistema de anillo heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillo heterocíclico no aromático de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona de piperidina, piperazina, tetrahidropirano, morfolina, oxopirrolidina; preferentemente, el heterociclilo no aromático es tetrahidropirano;
y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C 3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C 3 -7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C 3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; más preferentemente es ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en R6 y R6' como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en R7 como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en R8 como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C1-6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en Rg como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en R 10 como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto, en el que en R 1 1 , R 1 1 ' y R 11 " como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto, en el que en R 11 - como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto, en el que en R 12 , R 12 ' y R 12 " como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; preferentemente el alquilo C 1 -6 es metilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto, en el que en R 12 - como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en R 13 y R 13 - como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto, en el que en R 14 , R 14 ' y R 14 " como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; y/o
el arilo se selecciona de fenilo, naftilo y antraceno; preferentemente es naftilo o fenilo;
y/o
el heterociclilo es un sistema de anillo heterocíclico de uno o más anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo; preferentemente es un sistema de anillo heterocíclico de uno o dos anillos saturados o insaturados de los cuales al menos un anillo contiene uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre en el anillo, más preferentemente se selecciona de imidazol, oxadiazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piperidina, piperazina, benzofurano, benzimidazol, indazol, benzotiazol, benzodiazol, tiazol, benzotiazol, tetrahidropirano, morfolina, indolina, furano, triazol, isoxazol, pirazol, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, pirazina, pirrolo[2, 3b]piridina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo-1,2,5-tiadiazol, indol, benzotriazol, benzoxazol oxopirrolidina, pirimidina, benzodioxolano, benzodioxano, carbazol y quinazolina; y/o
el cicloalquilo es cicloalquilo C 3-8 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo; preferentemente es cicloalquilo C 3 -7 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo; más preferentemente de cicloalquilo C 3-6 como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención según la fórmula general (I), el compuesto es un compuesto, en el que en R i4 " como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en Rx como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que en Rx' como se define en cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo C 1 -6 se selecciona preferentemente de metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo y 2-metilpropilo; y/o
el alquenilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etileno, propileno, butileno, pentileno y hexileno; y/o el alquinilo C 2-6 se selecciona preferentemente de etino, propino, butino, pentino y hexino; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que
n es 0, 1 o 2; preferentemente, n es 0;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que
m es 1, 2 o 3; preferentemente m es 1 o 2;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que
p es 0 o 1 o 2;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que
p es 0 o 1;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que
X es un enlace, -C(R xRx')-, -C(O)- o -O-; preferentemente, X es un enlace o -O-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que
Y es -C H 2- o -C(O)-;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto, en el que
X es un enlace, -C(R xRx )-, -C(O)- o -O-; preferentemente X es un enlace o -O - y/o
m es 1, 2 o 3; preferentemente m es 1 o 2; y/o
n es 0, 1 o 2; preferentemente n es 0; y/o
p es 0 o 1; preferentemente p es 0;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula I eneral, el com uesto es un compuesto
Figure imgf000040_0001
en la que R 1 , R2 , R3 R3', R4 , R4', R5 , R5 ', X, Y, m y p son como se describe anteriormente o como se describe a continuación.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I')
Figure imgf000040_0002
en la que
p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
Y es -C H 2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R XRX)-, -C(O)- o -O-;
donde Rx se selecciona de halógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y -OR8;
Rx' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R1 se selecciona de alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R3 y R3' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3 ', tomado junto con el átomo de C conexión puede formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2 -9 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido, -CH O R 9 y -C(O)OR9 ; en la que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, -C H O R 7 y -C(O)OR7; en la que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo de C conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ia')
Figure imgf000041_0001
en la que
p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
Y es -C H 2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R XRX)-, -C(O)- o -O-;
donde RX se selecciona de halógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y -O R 8;
RX' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R1 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R3 y R3' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3 ', tomado junto con el átomo de C conexión puede formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2 -9 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido, -CH O R 9 y -C(O)OR9 ; en la que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, -C H O R 7 y -C(O)OR7; en la que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo de C conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (Ib')
Figure imgf000042_0001
donde
p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
Y es -C H 2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R XRX)-, -C(O)- o -O-;
donde RX se selecciona de halógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y -O R 8;
RX' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Ri se selecciona de alquilo C i -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2 -9 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido, -CH O R 9 y -C(O)OR9 ; en la que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, -C H O R 7 y -C(O)OR 7 ; en la que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo de C conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (IC')
Figure imgf000043_0001
donde
p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
Y es -C H 2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R XRX)-, -C(O)- o -O-;
en la que RX se selecciona de halógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y -O R 8.,
RX' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R1 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido, -CH O R 9 y -C(O)OR9 ; en la que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, -C H O R 7 y -C(O)OR 7 ; en la que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo de C conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I2'),
Figure imgf000044_0001
en la que R 1 , R2 , R4 , R4', R5 , R5', X, Y, m y p son como se describe anteriormente o como se describe a continuación. En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I2'),
Figure imgf000044_0002
en la que
p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
Y es -C H 2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R XRX')-, -C(O)- o -O-;
en la que RX se selecciona de halógeno, alquilo C i -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y -O R 8.,
Rx' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R 1 se selecciona de alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido, -CH O R 9y -C(O)OR9; en la que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, -C H O R 7 y -C(O)OR7; en la que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo de C conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I3'),
Figure imgf000045_0001
en la que R1, R2, R4, R4, R5, R5, X, Y, m y p son como se describe anteriormente o como se describe a continuación. En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I3),
Figure imgf000046_0001
en la que
p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
X es un enlace, -C(R xRx')-, -C(O)- o -O-;
en la que RX se selecciona de halógeno, alquilo C i -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y -O R 8.,
RX' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C i -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C i -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
Ri se selecciona de alquilo C i -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido, -CH O R 9y -C(O)OR9; en la que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, -C H O R 7 y -C(O)OR 7 ; en la que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo de C conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I4'),
Figure imgf000047_0001
en la que Ri, R2, m y p son como se describe anteriormente o como se describe a continuación.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I4'),
Figure imgf000047_0002
en la que
p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
R1 se selecciona de alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I5'),
Figure imgf000048_0001
en la que
m es 1,2 o 3;
Ri se selecciona de alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización preferida de la invención de acuerdo con la Fórmula (I) general, el compuesto es un compuesto de Fórmula (I6)
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0003
en la que
m es 1,2 o 3;
Y es -C H 2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R XRX)-, -C(O)- o -O-;
en la que RX se selecciona de halógeno, alquilo C i -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y -O R 8.,
RX' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C2-6 sustituido o no sustituido;
Ri se selecciona de alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
R3 y R3 ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2 -6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3', tomado junto con el átomo de C conexión puede formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R5 y R5 ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2 -6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, -CH O R 7 y -C(O)OR 7 ; en la que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo de C conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida R 1 es un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, isopentilo, neo-pentilo y ciclopropilo.
En una realización preferida R 1 es un grupo no sustituido seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, isopentilo, neo-pentilo y ciclopropilo.
En una realización preferida R 1 es un ciclopropilo sustituido o no sustituido, preferentemente ciclopropilo no sustituido. En una realización preferida R2 es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, neopentilo, ciclopropilo, fenilo y piridina; más preferentemente hidrógeno o un grupo no sustituido seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, tert-butilo, neo-pentilo, ciclopropilo o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de fenilo y piridina.
En una realización preferida R3 y R3' tomados junto con el átomo C de conexión pueden formar un ciclopropilo sustituido o no sustituido: preferentemente ciclopropilo no sustituido.
En una realización preferida R3 es hidrógeno o metilo sustituido o no sustituido, preferentemente R3 es hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida R3 ' es hidrógeno o metilo sustituido o no sustituido, preferentemente R3' es hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida R3 ' es hidrógeno mientras que R3 es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente R3 ' es hidrógeno mientras que R3 es metilo no sustituido.
En una realización preferida R3 es hidrógeno mientras que R3' es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente R3 es hidrógeno mientras que R3' es metilo no sustituido.
En una realización preferida R3 y R3' son metilo sustituido o no sustituido, preferentemente R3 y R3' ambos son metilo no sustituido.
En una realización preferida R3 y R3' ambos son hidrógeno.
En una realización preferida R4 es hidrógeno o metilo sustituido o no sustituido, preferentemente R4 es hidrógeno o metilo no sustituido.
En una realización preferida R4' es hidrógeno.
En una realización preferida R4' es hidrógeno mientras que R4 es metilo sustituido o no sustituido, preferentemente R4' es hidrógeno mientras que R4 es metilo no sustituido.
En una realización preferida R4 y R4' ambos son hidrógeno.
En una realización preferida R5 y R5 ambos son hidrógeno.
En una realización preferida R5 y R5' tomados junto con el átomo de C conexión forman un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropirano, preferentemente un grupo no sustituido seleccionado de ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropirano.
En una realización preferida R6y R6' ambos son hidrógeno.
En una realización preferida, X es un enlace.
En una realización preferida, X es -O-.
En una realización preferida, Y es -C H 2-;
En una realización preferida, Y es -C(O)-;
En otra realización preferida, n es 0.
En otra realización preferida, n es 1.
En otra realización preferida, n es 2.
En otra realización preferida, m es 1 o 2;
En otra realización preferida, p es 0, 1 o 2.
En otra realización preferida, p es 0 o 1.
En otra realización preferida, p es 0.
En una realización particular el halógeno es flúor o cloro.
En una realización adicional preferida, los compuestos de Fórmula (I) general se seleccionan de
Figure imgf000050_0001
(continuación)
an-
Figure imgf000051_0001
(continuación)
Figure imgf000052_0001
(continuación)
n-
nn-
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0001
(continuación)
Figure imgf000055_0001
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización adicional preferida, los compuestos de Fórmula (I) general se seleccionan de
Figure imgf000055_0002
(continuación)
Figure imgf000056_0001
(continuación)
Figure imgf000057_0001
(continuación)
Figure imgf000058_0001
(continuación)
Figure imgf000059_0001
(continuación)
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0002
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general,
Ri se selecciona de alquilo C i -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
en la que dicho cicloalquilo en Ri si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R ii, -O R ii, -NO 2 , -N R iiR ir , N R iiC(O )R ir, -N R iiS(O )2 Rii', -S(O)2 N R iiR ir, -N R 11C(O)NR1rR 11", -S R i i , - S(O)Ri i , S(O)2Ri i , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, - c (o )OR11, -C(O)NRi i R i i ', - O CH 2 CH 2OH, -N R iiS(O )2 N RirRii" y C(CH 3)2O R ii;
además, cicloalquilo en Ri, si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000062_0001
o =O;
en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo en R1, si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -O R 11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -N R 11R11";
en la que R 1 1 , Ru y R ir s e seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
y en la que R n -se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización de la invención, el compuesto de Fórmula (I) general,
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
en la que dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R 12 , -O R 12 , -NO 2 , - NR 12 R 12 -, NR 12 C(O)R 12 ', -N R 12 S(O)2 R 12 ', -S(O)2 NR12 R 12 ', - NR 12 C(O)NR 12 'H12 ", -S R 12 , -S(O )R 12 , S(O)2 R 12 , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, - C(O)OR 12 , -C(O)NR 12 R 12 ', -O CH 2 CH 2 OH, -N R 12 S(O)2 NR12 H 12 " y C(CHa)2 O R 12 ;
además, cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2 , si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000063_0001
o =O;
en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2 , si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -O R 12 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -N R 12 R 11 -;
en la que R 12 , R 12 ' y R 12 " se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
y en la que R 12 - se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización de la invención, el compuesto de Fórmula (I) general,
el alquilo, alquenilo o alquinilo, distintos de los definidos en R 1 o R2 , si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -O 13 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -N R 13 R 13 -;
en el que R 13 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
R 13 - se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización de la invención, el compuesto de Fórmula (I) general,
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distinto de los definidos en R 1 o R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R 14 , -O R 14 , -NO 2 , -N R 14 R 14-, NR14 C(O)R 14 ', N Ri4S(O)2 R i4', -S(O)2 N Ri4 R i4', - N Ri4C(O)NRi4'Ri4", -S R 14 , -S(O )R i4, S(O)2 R i4, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, - C(O)ORi4, -C(O)NRi4Ri4', -O CH 2 CH 2 OH, -NRi4S(O)2NRi4'Ri4" y C(CHa)2ORi4;
adicionalmente, en el que cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distintos a los definidos en Ri o R2 , si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000064_0001
o =O;
en el que R 14 , R i4' y R i4" se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido, arilo no sustituido, cicloalquilo no sustituido y heterociclilo no sustituido;
y en la que R i4- se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general y en relación con Ri de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo en Ri si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R ii, -O R ii, -NO 2 , -N R iiR ir , N R iiC(O )R ir, - N RiiS(O )2 Rii', -S(O)2 N R iiR ir, -N RiiC(O )NRii'R ii", -S R ii, -S(O)Rii, S(O)2 R ii, -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C (O )o R ii, -C (O )N R iiR ir, - O CH 2 CH 2 OH, -N RiiS(O )2 NRii'Rii" y C(CH3)2ORii;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general y en relación con Ri de cualquiera de las realizaciones de la presente invención, el cicloalquilo en Ri, si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000064_0002
o =O; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general y en relación con Ri de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo, alquenilo o alquinilo en Ri, si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -O ii, halógeno, -C n , haloalquilo, haloalcoxi y -N R iiR ir ; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R i2 , -O R i2 , -NO 2 , -N R ^ R i?, N R i2 C(O)Ri2 ', -N R i2 S(O)2 R i2 ', -S(O)2 N Ri2 R i2 ', -N R i2 C(O)NRi2 'Ri2 ", -S R i2 , - S(O)Ri2 , S(O)2 R i2 , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, -C(O )O Ri2 , -C(O )N Ri2 R i2 ', - O CH 2 CH 2 OH, -N R i2 S(O)2 N Ri2 'Ri2 " y C(CH 3 )2 O R i2 ; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2 , si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000065_0001
o =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general y en relación con R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2 , si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -O 12 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -N R 12 R 12 -;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general y en relación con alquilos distintos de los definidos en Ri o R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el alquilo, alquenilo o alquinilo, distintos de los definidos en Ri o R2 , si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -O 13 , halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -N R 13 R 13 -; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general y en relación con el cicloalquilo, arilo o heterociclilo distintos de los definidos en R 1 o R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el arilo, heterociclilo o cicloalquilo distinto de los definidos en R 1 o R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R 14 , -O R 14 , -NO 2 , -N R 14 R 14 -, NR14 C(O)R 14 ', -NR 14 S(O)2 R 14 ', -S(O)2 NR14 R 14 ', - NR14 C(O)NR 14 'R14 ", -S R 14 , -S(O )R 14 , S(O)2 R 14 , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, - C(O)OR14, -C(O)NR14R14', -O CH 2 CH 2 OH, -NR14S(O)2NR14'R14" y C(CH3)2OR14;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización preferida del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general y en relación con el cicloalquilo, arilo o heterociclilo distintos de los definidos en R 1 o R2 de cualquiera de las realizaciones de la presente invención,
el cicloalquilo o heterociclilo no aromático, distintos de los definidos en R 1 o R2 , si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000065_0002
o =O;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general,
el halógeno es flúor, cloro, yodo o bromo, preferentemente flúor o cloro; más preferentemente flúor; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En una realización del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general,
el haloalquilo es -C F 3 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
En otra realización del compuesto de acuerdo con la invención de Fórmula (I) general,
el haloalcoxi es -O C F 3 ;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
Como esta invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos del receptor 0 es una realización muy preferida en la que se seleccionan los compuestos que actúan como ligandos del receptor 01 y especialmente compuestos que tienen una unión expresada como Ki que es preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
A continuación se utiliza la frase "compuesto de la invención". Debe entenderse por éste cualquier compuesto de acuerdo con la invención tal como se ha descrito anteriormente de acuerdo con la Fórmula (I), (I'), (Ia'), (Ib'), (Ic'), (I2'), (I3'),(I4'),(I5'), (I6) o (I7') general.
Los compuestos de la invención representados por la Fórmula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiómeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isómeros dependiendo de la presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros individuales, enantiómeros o diastereoisómeros y mezclas de los mismos caen dentro del alcance de la presente invención.
En general los procedimientos se describen a continuación en la parte experimental. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos convencionales.
Un aspecto preferido de la invención es también un procedimiento para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I).
Un aspecto preferido de la invención es un procedimiento para la producción de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I),
Figure imgf000067_0001
y en el que Ri, R2 , R3 , R3', R4 , R4', R5 , R5', R6, R&, m, n, p, X e Y son como se definen en la descripción, siguiendo los esquemas 1 a 4.
En todos los procedimientos y usos descritos a continuación, los valores de R1, R2, R3, R3', R4, R4', R5, n, p, X e Y son como se definen en la descripción (a menos que se indique lo contrario), LG representa un grupo saliente, tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, con la condición de que cuando Y= CO solo puede ser cloro o bromo, V representa un aldehído u otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato) y P' representa un grupo protector adecuado (preferentemente 4-metoxibencilo o bencilo).
Una realización preferida de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general, dicho procedimiento comprende:
a) una ciclación intramolecular de un compuesto de fórmula Vila
Figure imgf000067_0002
o
b) la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH
Figure imgf000067_0003
con un compuesto de fórmula IX, X o XI,
Figure imgf000067_0004
o
c1) cuando Y es CH2 , por la alquilación de un compuesto de fórmula XIV
Figure imgf000068_0001
XIV A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2
con un compuesto de fórmula XV
V-[(R4'R4)C]p-R i XV,
siendo el compuesto de fórmula XV un agente alquilante y V un grupo saliente, o alternativamente por la reacción de aminación reductora de un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV, siendo el compuesto de fórmula X V un aldehído y V un grupo C(O)H; o
c2) cuando Y es C(O), por la alquilación de un compuesto de fórmula XIV
Figure imgf000068_0002
XIV A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2
con un compuesto de fórmula X V
X V V-[(R4'R4)C]p-R1 XV
siendo el compuesto de fórmula X V un agente alquilante y V un grupo saliente.
En otra realización de la invención se trata de un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general, dicho procedimiento comprende una ciclación intramolecular de un compuesto de fórmula Vila
Figure imgf000068_0003
En otra realización de la invención se trata de un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH
Figure imgf000068_0004
con un compuesto de fórmula IX, X o XI,
Figure imgf000069_0001
En otra realización de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general en la que Y es C H 2, dicho procedimiento comprende la alquilación de un compuesto de fórmula XIV
Figure imgf000069_0002
XIV A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2
con un compuesto de fórmula X V
V-[ (R4'R4)C]p-R1, XV
siendo el compuesto de fórmula X V un agente alquilante y V un grupo saliente, o alternativamente por la reacción de aminación reductora de un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV, siendo el compuesto de fórmula X V un aldehído y V un grupo C(O)H;
En otra realización de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general en la que Y es C(O), mediante la alquilación de un compuesto de fórmula XIV
Figure imgf000069_0003
XIV A = (CR5R5')mX(CR6R6')nR2
con un compuesto de fórmula X V
V-[ (R4'R4)p-R1 XV
siendo el compuesto de fórmula X V un agente alquilante y V un grupo saliente.
En otra realización preferida de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general en la que Y representa CO y R3 y R3 tomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Ic),
Figure imgf000069_0004
dicho procedimiento comprende
a) el tratamiento con una base fuerte de un compuesto de fórmula Ib en la que Rs=Rs=H y s=1
Figure imgf000070_0001
o
b) una reacción de ciclopropanación en un compuesto de fórmula XXI
Figure imgf000070_0002
o
c) la alquilación de un compuesto de fórmula X X V
Figure imgf000070_0003
con un compuesto de fórmula X V
V-[(R4'R4)C]p-R 1 XV
siendo el compuesto de fórmula X V un agente alquilante y V un grupo saliente; o d) la reacción de un compuesto de fórmula XIXH
Figure imgf000070_0004
con un compuesto de fórmula IX, X o XI,
Figure imgf000071_0001
En otra realización preferida de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general en la que Y representa CO y R3 y R3 ' tomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Ic),
Figure imgf000071_0002
dicho procedimiento comprende
el tratamiento con una base fuerte de un compuesto de fórmula Ib en la que Rs=Rs=H y s=1
Figure imgf000071_0003
En otra realización preferida de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general en la que Y representa CO y R3 y R3 ' tomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Ic),
Figure imgf000071_0004
dicho procedimiento comprende una reacción de ciclopropanación sobre un compuesto de fórmula XXI
Figure imgf000071_0005
En otra realización preferida de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general en la que Y representa CO y R3 y R3' tomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Ic),
Figure imgf000072_0001
dicho procedimiento comprende la alquilación de un compuesto de fórmula X X V
Figure imgf000072_0002
con un compuesto de fórmula X V
V-[(R4'R4)C]p-Ri XV
siendo el compuesto de fórmula X V un agente alquilante y V un grupo saliente.
En otra realización preferida de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) general en la que Y representa CO y R3 y R3 tomados junto con el átomo C de conexión forman un ciclopropilo (compuestos de fórmula Ic),
Figure imgf000072_0003
dicho procedimiento comprende la reacción de un compuesto de fórmula XIXH
Figure imgf000072_0004
con un compuesto de fórmula IX, X o XI,
Figure imgf000072_0005
En otra realización particular un compuesto de Fórmula II, IIP, III, IIIP, IVa, IVb, Vb, VbP, Va, VaP, VI, VIIa, VIIb, VIIb, VIIbP, VIIIP, VIIIH, IX, X, XI, XII, XIIP, XIII, XIIIP, XIV, XIVP, XIVH, XV, XVI, XVIP, XVIH, la, XVIIP, XVIIH, Ib, XVIIIP, Ic, XIXP, XIXH, Id, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIII, XXIIIP, XXIIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, XXV, XXVP, XXVH, le, XXVIP, XXVIH, XXVIla, XXVIlb, XXVIlc, If, XXVIIIP, XXVIIIH, Ig, XXIXP, XXIXH, Ih, XXXP, XXXH, XXXI, XXXIP, XXXIH, XXXII, XXXIIP, XXXIIH, XXXIII, XXXIIIP, XXXIIIH, XXXIV, XXXIVP o XXXIVH,
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
se usa para la preparación de un compuesto de Fórmula (I).
Los productos de reacción obtenidos pueden, si se desea, purificarse por procedimientos convencionales, tales como cristalización y cromatografía. Cuando los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Si hay centros quirales, los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida de un compuesto de la invención es la forma cristalina, incluyendo dicha forma en la composición farmacéutica. En el caso de las sales y también de los solvatos de los compuestos de la invención, las fracciones iónicas y disolventes adicionales también deben ser no tóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes formas polimórficas, se pretende que la invención abarque todas esas formas. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención como se ha descrito anteriormente de acuerdo con la fórmula I general o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, y un vehículo, adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable. Por tanto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o estereoisómeros del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para la administración a un paciente.
Los ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas, gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferida, las composiciones farmacéuticas se encuentran en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las formas de dosificación adecuadas para la administración oral pueden ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; agentes de carga, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para la formación de tabletas, por ejemplo, estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón sódico o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas se pueden preparar mediante procedimientos convencionales de mezcla, relleno o formación de tabletas. Pueden usarse operaciones de mezcla repetidas para distribuir el agente activo a través de aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de agentes de carga. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Los comprimidos pueden prepararse, por ejemplo, por granulación húmeda o seca y opcionalmente recubrirse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden adaptar para administración parenteral, tal como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en la forma de dosificación unitaria apropiada. Se pueden utilizar excipientes adecuados, como agentes de carga, agentes tamponantes o tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán utilizando procedimientos estándar como los descritos o referidos en las Farmacopeas Española y Estadounidense y textos de referencia similares.
La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado, tal como infusión intravenosa, preparaciones orales y administración intraperitoneal e intravenosa. Se prefiere la administración oral debido a la comodidad para el paciente y al carácter crónico de las enfermedades que se van a tratar.
Generalmente, una cantidad efectiva administrada de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa del compuesto elegido, la gravedad del trastorno que se está tratando y el peso de la persona que lo padece. Sin embargo, los compuestos activos normalmente se administrarán una o más veces al día, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 veces al día, con dosis diarias totales típicas en el intervalo de 0.1 a 1000 mg/kg/día.
Los compuestos y composiciones de esta invención se pueden usar con otros fármacos para proporcionar una terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o proporcionarse como una composición separada para su administración al mismo tiempo o en momentos diferentes.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención o una sal o isómero farmacéuticamente aceptables del mismo en la fabricación de un medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de la invención de acuerdo como se describe anteriormente de acuerdo con la fórmula I general, o una sal o isómero farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso como medicamento para el tratamiento del abuso o adicción a las drogas.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del abuso o adicción a las drogas.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir el abuso o la adicción a las drogas, cuyo procedimiento comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define anteriormente o una composición farmacéutica del mismo. La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se dan únicamente a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
Parte Experimental General (Procedimientos y Equipos de síntesis y análisis
E S Q U E M A 1:
Se describe un proceso de 4 pasos para la preparación de compuestos de formula general (I) a partir de una cetona de formula II, como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
[ciclización] [ciclización]
PASO 4
Figure imgf000078_0003
Esquema 1
en la que Ri, R2 , R3 , R3', R4, R4', R5 , R5', R6, R6', X, Y, m, n y p tienen los significados definidos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), LG representa un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, con la condición de que cuando Y= CO solo puede ser cloro o bromo, V representa un aldehído u otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc) y P' representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencilo o bencilo).
El procedimiento de 4 pasos se lleva a cabo como se describe a continuación:
Paso 1: Un compuesto de fórmula III se prepara tratando un compuesto de fórmula II con un reactivo de transferencia de metilo adecuado como yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio, en un disolvente aprótico adecuado como dimetilsulfóxido o 1,2-dimetoxietano o mezclas, y en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio o potasio ferf-butóxido, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre 0 °C y 60 °C.
Paso 2: Un compuesto de fórmula Va se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con una amina de fórmula IVa, en un disolvente adecuado tal como un alcohol, preferentemente mezclas de etanolagua, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. Paso 3: Se prepara un compuesto de fórmula VIIa haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Va con un compuesto de fórmula VI. Dependiendo del significado de Y, el compuesto de fórmula VI puede ser de diferente naturaleza y se aplicarán diferentes condiciones de reacción:
a) Cuando Y representa CO, VI es un agente acilante. La reacción de acilación se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como diclorometano o mezclas de acetato de etilo y agua; en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina o una base inorgánica como K2 CO 3 ; y a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre -78 °C y temperatura ambiente. b) Cuando Y representa CH 2 , VI es un agente alquilante. La reacción de alquilación se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o dimetilformamida; en presencia de una base inorgánica tal como K2 CO 3 , C s 2 CO 3 o NaH, o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo. El grupo OH presente puede necesitar protección antes de la reacción de alquilación.
Paso 4: La ciclación intramolecular de un compuesto de fórmula VIIa da un compuesto de fórmula I. La reacción de ciclación se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano; en presencia de una base fuerte como el potasio ferf-butóxido o hidruro de sodio; y a una temperatura adecuada, comprendida entre -78 °C y la temperatura de reflujo, preferentemente refrigeración.
Alternativamente, el grupo -(C R 5 Rs)mX(CR6 R6')nR2 puede incorporarse en el último paso de la síntesis por reacción de un compuesto de fórmula VIIIH con un compuesto de fórmula IX, X o XI, como se muestra en el Esquema 1. Un compuesto de fórmula VIIIH se obtiene por desprotección de un compuesto de fórmula VIIIP, en la que P representa un grupo protector adecuado, preferentemente Boc (ferf-butoxicarbonilo). Cuando el grupo protector es Boc, la desprotección se puede realizar añadiendo una solución de un ácido fuerte tal como HCl, en un disolvente adecuado como éter dietílico, 1,4-dioxano o metanol, o con ácido trifluoroacético en diclorometano. Un compuesto de fórmula VIIIP se prepara a partir de un compuesto de fórmula IIP siguiendo la misma secuencia descrita para la síntesis de compuestos de fórmula I.
La reacción de alquilación entre un compuesto de fórmula VIIIH (o una sal adecuada como trifluoroacetato o clorhidrato) y un compuesto de fórmula IX se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, diclorometano, 1,4-dioxano o dimetilformamida, preferentemente en acetonitrilo; en presencia de una base inorgánica tal como K2 CO 3 o C s 2 CO 3 , o una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, preferentemente K2 CO 3 ; a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente calentando, o alternativamente, las reacciones pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas. Además, se puede utilizar un agente activador como Nal.
La reacción de aminación reductora entre un compuesto de fórmula VIIIH y un compuesto de fórmula X se lleva a cabo en presencia de un reactivo reductor, preferentemente triacetoxiborohidruro de sodio, en un solvente aprótico, preferentemente tetrahidrofurano o dicloroetano, opcionalmente en presencia de un ácido, preferentemente ácido acético.
La reacción de condensación entre un compuesto de fórmula general VIIIH y un compuesto de fórmula XI se lleva a cabo preferentemente en un disolvente adecuado, tal como etanol, isopropanol, n-butanol o 2-metoxietanol, opcionalmente en presencia de una base orgánica tal como trietilamina o diisopropiletilamina, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente calentando, o alternativamente, las reacciones pueden llevarse a cabo en un reactor de microondas.
En otro enfoque alternativo, el sustituyente -(CR 4 R4')pR1 puede incorporarse más tarde en la secuencia mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV. Dependiendo del significado de Y, V puede ser de diferente naturaleza y se aplicarán diferentes condiciones de reacción:
a) Cuando Y es CH 2 , el compuesto X V es un agente alquilante y V representa un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato. La reacción de alquilación se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH y un compuesto de fórmula IX.
Alternativamente, el compuesto X V puede ser un aldehído en el que V representa un grupo C(O)-H. La reacción de aminación reductora se lleva a cabo en las mismas condiciones de reacción descritas anteriormente para la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH y un compuesto de fórmula X.
b) Cuando Y es C(O), el compuesto X V es un agente alquilante y V representa un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato. Esta reacción de alquilación se lleva a cabo en un disolvente aprótico, preferentemente dimetilformamida, en presencia de una base inorgánica tal como NaH, a una temperatura adecuada, preferentemente entre temperatura ambiente y 60 °C.
Un compuesto de fórmula XIV se sintetiza siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la síntesis de compuestos de fórmula I, pero efectuando el paso 2 usando amoníaco en lugar de una amina IVa. Alternativamente, cuando Y es C(O), se puede preparar un compuesto de fórmula XIV mediante la reacción de un compuesto de fórmula XIVH (preparado a partir de un compuesto de fórmula XIVP, en el que P representa un grupo protector adecuado) con un compuesto de fórmula IX, X o XI, como se describe anteriormente.
Además, se puede preparar un compuesto de fórmula XIV a partir de un compuesto de fórmula XVI, en la que P' representa un grupo protector ortogonal. Cuando Y es C(O), P' es preferentemente un grupo 4-metoxibencilo y la reacción de desprotección se lleva a cabo con nitrato amónico de cerio en un disolvente adecuado tal como mezclas de acetonitrilo-agua o calentando en ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. Cuando Y es -C H 2-, P' es preferentemente un grupo 4-metoxibencilo o bencilo, y la reacción de desprotección se lleva a cabo preferentemente por hidrogenación en atmósfera de hidrógeno y catálisis metálica, preferentemente mediante el uso de paladio sobre carbón como catalizador en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol, opcionalmente en presencia de un ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico.
Un compuesto de fórmula XVI se sintetiza a partir de un compuesto de fórmula III siguiendo una secuencia análoga a la descrita para la síntesis de compuestos de fórmula I. Alternativamente, un compuesto de fórmula XVI puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula XVIH (preparado a partir de un compuesto de fórmula XVIP, en la que P representa un grupo protector adecuado) con un compuesto de fórmula IX, X o XI, como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula II, IIP, IVa, IVb, VI, IX, X, XI y X V general en los que R 1 , R2 , R3 , R3 , R4, R4', R5 , R5 ', R6, R6', X, Y, m, n y p tienen los significados definidos anteriormente, están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos convencionales descritos en la bibliografía.
ESQUEMA 2
La preparación de compuestos de Fórmula (I) general en la que Y representa CO y R3 y R3' se toman junto con el átomo C conector para formar un cicloalquilo (compuestos de fórmula la) se describe en el siguiente esquema:
Figure imgf000081_0001
Esquema 2
en el que Ri, R2 , R4, R4', R5 , R5', R6, Ra', X, Y, m, n y p tienen los significados definidos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), s representa 1, 2, 3 o 4, Rs y Rs' representan hidrógeno o alquilo, LG representa un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, V representa otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc), P' representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencilo), y Q representa metilo o bencilo.
Un compuesto de fórmula Ia se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula Ib por tratamiento con una base fuerte tal como diisopropilamida de litio o potasio ferf-butóxido, en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, preferentemente enfriando. Y análogamente, un compuesto de fórmula Ic (en la que Rs=Rs=H y s=1) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula Ib bajo las mismas condiciones de reacción. Alternativamente, los compuestos de fórmula Ic se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXI. La reacción de ciclopropanación se lleva a cabo utilizando un reactivo de transferencia de metilo adecuado, tal como yoduro de trimetilsulfoxonio o yoduro de trimetilsulfonio, en un disolvente aprótico adecuado, tal como dimetilsulfóxido, y en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio o potasio ferf-butóxido, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre temperatura ambiente y 60 °C. Alternativamente, podrían usarse condiciones de reacción típicas de Simmons-Smith, que comprenden el tratamiento de un compuesto de fórmula XXI con diyodometano, una fuente de zinc tal como zinc-cobre, yoduro de zinc o dietilzinc, en un disolvente aprótico adecuado, tal como dietil éter.
Los compuestos de fórmula XXI se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula Id en la que Q representa metilo o bencilo. La reacción de eliminación se lleva a cabo en presencia de una base, tal como potasio ferf-butóxido, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano.
En otro enfoque alternativo, el sustituyente -(C R 4 R4')psR1 se puede incorporar más tarde en la síntesis. Así, los compuestos de fórmula Ia y Ic se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXIII y XXV, respectivamente, siguiendo las condiciones de reacción descritas en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula I a partir de compuestos de fórmula XIV. Los compuestos de fórmula XXIII y XXV pueden prepararse a partir de precursores protegidos adecuados XXII y XXIV, respectivamente, siguiendo las condiciones descritas en el Esquema 1.
Además, el grupo -(C R 5 R5 ')mX(CRaRa')nR2 puede incorporarse en el último paso de la síntesis para preparar compuestos de fórmula Ia e Ic a partir de precursores protegidos adecuados, mediante desprotección seguida de reacción con un compuesto de fórmula IX o X o XI, como se describe en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula general Ib e Id pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el Esquema 1 a partir de un compuesto de fórmula Va utilizando materiales de partida adecuados. Los compuestos de fórmula XXII y XXIV general se pueden preparar siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 2 para la preparación de compuestos de fórmula Ia y Ic utilizando los correspondientes materiales de partida protegidos.
ESQUEMA 3 y ESQUEMA 4
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden preparar a partir de otros compuestos de fórmula (I), como se describe en los Esquemas 3 y 4 a continuación.
Los compuestos de fórmula la, If e Ig se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula le como se muestra en el Esquema 3:
Figure imgf000083_0001
en la que Ri, R2 , R3 , R3', R4 , R4', R5 , R5', Ra, Ra', X, m, n y p tienen los significados definidos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), s representa 1, 2 , 3 o 4, Rs y Rs' representan hidrógeno o alquilo, LG, X' y X'' representan independientemente un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, y P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc).
Un compuesto de fórmula If se puede preparar tratando un compuesto de fórmula le con un agente alquilante de fórmula XXVIIa en presencia de una base fuerte tal como diisopropilamida de litio o tert-butóxido de potasio, en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano, a una temperatura adecuada, preferentemente comprendida entre -78 °C y temperatura ambiente. Se puede realizar una segunda alquilación bajo las mismas condiciones de reacción para preparar un compuesto de fórmula Ig. Se puede utilizar un procedimiento de doble alquilación análogo para la preparación de compuestos de fórmula la, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula le con un agente alquilante de fórmula XXVIIc, como alternativa al procedimiento descrito en el Esquema 2 para la preparación de compuestos de fórmula I a.
Además, el grupo -(C R 5 R5 ')mX(CRaRa')nR2 puede incorporarse en el último paso de la síntesis para preparar compuestos de fórmula Ia, le, If e Ig a partir de precursores protegidos adecuados, mediante desprotección seguida de reacción con un compuesto de fórmula IX o X o XI, bajo las condiciones de reacción descritas en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula le e If general pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en el Esquema 1 utilizando materiales de partida adecuados.
Los compuestos de fórmula XXVIIa, XXVIIb y XXVIIc general en los que R3 , R3', Rs, Rs', X', X ” y s tienen los significados definidos anteriormente, están disponibles comercialmente o pueden prepararse por procedimientos convencionales descritos en la bibliografía.
El Esquema 4 muestra la preparación de compuestos de fórmula (I) en la que Y es CH 2 de los compuestos de fórmula (I) en la que Y es C(O):
Figure imgf000084_0001
Esquema 4
en la que R 1 , R2 , R3 , R3', R4 , R4', R5 , R5', Ra, Ra', X, m, n y p tienen los significados definidos anteriormente para un compuesto de fórmula (I), LG representa un grupo saliente tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato, V representa un aldehido u otro grupo saliente (tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato), P representa un grupo protector adecuado (preferentemente Boc) y P' representa un grupo protector ortogonal (preferentemente 4-metoxibencilo o bencilo).
La reacción de reducción de un compuesto de fórmula Ig para producir un compuesto de fórmula Ih se puede realizar utilizando un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio y aluminio, complejo de borano-tetrahidrofurano o complejo de borano-sulfuro de dimetilo, en un disolvente adecuado como tetrahidrofurano o dietil éter, a una temperatura adecuada comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferentemente calentando.
La reacción de reducción también se puede realizar en un precursor adecuado (compuestos de fórmula XXXI o XXXII) o un derivado protegido (compuestos de fórmula XXIXP, XXXIP o XXXIIP, en la que A=P). Cuando P representa Boc, el borano es el agente reductor preferido.
Los compuestos de fórmula Ig general se pueden preparar mediante los procedimientos descritos en los Esquemas 1 a 3 utilizando materiales de partida adecuados, o se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXI o XXXII. La desprotección de un compuesto de fórmula XXXII para dar un compuesto de fórmula XXXI y la posterior reacción con un compuesto de fórmula X V para dar un compuesto de fórmula Ig se realizan siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula XXXI y XXXII general se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema 1 utilizando materiales de partida adecuados.
Por consiguiente, los compuestos de fórmula general Ih pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula XXXIII o XXXIV siguiendo un procedimiento análogo.
Además, el grupo -(C R 5 R5')mX(CR6 R6')nR2 puede incorporarse en diferentes etapas de la síntesis para preparar compuestos de fórmula Ig e Ih a partir de precursores protegidos adecuados, mediante desprotección seguida de reacción con un compuesto de fórmula IX o X o XI, como se describe en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula YO.
Además, ciertos compuestos de la presente invención también se pueden obtener a partir de otros compuestos de fórmula (I) mediante reacciones de conversión apropiadas de grupos funcionales, en uno o varios pasos, utilizando reacciones bien conocidas en química orgánica bajo condiciones experimentales estándar.
Además, un compuesto de fórmula I que muestra quiralidad también se puede obtener por resolución de un compuesto racémico de fórmula I por HPLC preparativa quiral o por cristalización de una sal diastereoisómera o cocristal. Alternativamente, el paso de resolución se puede llevar a cabo en una etapa anterior, utilizando cualquier intermedio adecuado.
Ejemplos
Intermedios y Ejemplos
En los ejemplos se utilizan las siguientes abreviaturas:
ACN: acetonitrilo
AcOH: ácido acético
Boc: ferf-butoxicarbonilo
Conc: concentrado
DCM: diclorometano
DIPEA: W,A/-diisopropiletilamina
DMF: dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfóxido
EtOH: etanol
EJ: ejemplo
h: hora/s
HPLC: cromatografía líquida de alta resolución
INT: intermedio
LDA: diisopropilamida de litio
MeOH: metanol
MS: espectrometría de masas
Min.: minutos
Cuant: cuantitativo
Ret.: retención
t.a.: temperatura ambiente
Sat: saturado
s.m.: material de partida
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
peso: peso
Se utilizaron los siguientes procedimientos para determinar los espectros de HPLC-MS:
Procedimiento A
Columna: Géminis-NX 30 x 4,6 mm, 3um
Temperatura: 40 °C
Flujo: 2,0 ml/min
Gradiente: NH4 HCO 3 pH 8 : ACN (95:5)---0,5 m in-(95:5)—6,5min—(0:100)—1min-(0:100) Muestra disuelta aprox. 1mg/ml en NH4 HCO 3 pH 8/ ACN
Procedimiento B
Columna: Xpuente C 18 XP 30 x 4,6 mm, 2,5 pm
Temperatura:40 °C
Flujo: 2,0 ml/min
Gradiente: NH4 HCO 3 pH 8 : ACN (95:5)---0,5 min---(95:5)---6,5min---(0:100)---1min-(0:100) Muestra disuelta aprox. 1mg/ml en NH4 HCO 3 pH 8/ ACN
Procedimiento C
Columna: Kinetex EVO 50 x 4,6 mm 2,6 um
Temperatura: 40 °C
Flujo: 2,0 ml/min
Gradiente: NH4 HCO 3 pH 8 : ACN (95:5)---0,5 m in-(95:5)—6,5min—(0:100)—1min-(0:100) Muestra disuelta aprox. 1mg/ml en NH4 HCO 3 pH 8/ ACN
Procedimiento D
Columna: Kinetex EVO 50 x 4,6 mm 2,6 um
Temperatura: 40 °C
Flujo: 1,5 ml/min
Gradiente: NH4 HCO 3 pH 8 : ACN (95:5)---0,5 m in-(95:5)—6,5min—(0:100)—2min-(0:100) Muestra disuelta aprox. 1mg/ml en NH4 HCO 3 pH 8/ ACN
Síntesis de Intermedios
Intermedio 1A: tert-butil 1-oxa-6-azasp¡ro[2.51octano-6-carboxilato
Figure imgf000086_0001
Boc
Se añadió gota a gota a una suspensión de yoduro de trimetilsulfoxonio (24,3 g, 110 mmol) y NaH (4,4 g, 60 % en peso en aceite mineral, 110 mmol) en DMSO (140 ml), una solución de tert-butil4-oxopiperidina-1-carboxilato (20,0 g, 100 mmol) en DMSO (140 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min, luego se calentó a 50 °C durante 1 h. Después de enfriar a t.a., se añadió lentamente hielo y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (17,6 g, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Este procedimiento se utilizó para la preparación del intermedio 1B utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000087_0002
Intermedio 2A: tert-butil 4-hidroxi-4-((metilamino)metil)piperidina-1-carboxilato de butilo
Figure imgf000087_0001
Se añadió a una solución del intermedio 1A (0,50 g, 2,34 mmol) en una mezcla de EtOH-agua 5,5:1 (14 ml), metilamina (4,1 ml, solución al 40 % en agua, 47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. toda la noche en un tubo sellado. El disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título (0,534 g, 93 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los intermedios 2B-2I utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000087_0003
(continuación)
Figure imgf000088_0002
Intermedio 3A: tert-butil 12-(4-metoxibencil)-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro [2.1.5.3]tridecano-8-carboxilato
Figure imgf000088_0001
Paso 1. tert-Butil 4-((2-bromo-4-cloro-N-(4-metoxibencil)butanamido)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato: Se añadió gota a gota a una solución del intermedio 2D (9,94 g, 28,4 mmol) y trietilamina (9,5 ml, 68,1 mmol) en DCM (500 ml), una solución de cloruro de 2-bromo-4-clorobutanoilo (preparada como se describe en el documento US6114541A1(2000) Ej. 1) (9,35 g, 20,2 mmol) en DCM (200 ml) a 0 °C. Se añadió la solución sat. acuosa de DCM y NaHCO3 y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM y las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad, para dar el compuesto del título (17,6 g, producto crudo). Paso 2. Título compuesto: Se enfrió una solución del producto crudo obtenido en el paso 1 (14,8 g, 27,7 mmol) en THF (185 ml) bajo nitrógeno a 0 °C. Después de la adición de solución de potasio de tert- butóxido (111 ml, 1 M en THF, 111 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h. Luego se añadió una solución saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (5,51 g, 48 % de rendimiento para los 2 pasos).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los intermedios 3B-3E utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000088_0003
(continuación)
Figure imgf000089_0003
Intermedio 4: tert-butil 13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.31tridecano-8-carboxilato
Figure imgf000089_0001
Paso 1. trifluoroacetato de 4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona: Se agitó una solución del intermedio 3A (1,78 g, 4,26 mmol) en TFA (20 ml) se agitó en un tubo sellado a 80 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se añadió agua al residuo. La fase acuosa ácida se lavó con éter etílico, que se descartó. La capa acuosa se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (1,17 g).
Paso 2. Título compuesto: Se agitó una mezcla del producto crudo obtenido en el paso 1, di-tert-butildicarbonato (1,40 g, 6,40 mmol), 1,4-dioxano (40 ml) y solución acuosa de NaOH 1 M (10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (0,872 g, 69 % de rendimiento para los 2 pasos).
Intermedio 5A: tert-butil 13-oxo-12-propil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.31 tridecano-8-carboxilato
Figure imgf000089_0002
A una solución del intermedio 4 (0,200 g, 0,641 mmol) en DMF seca (6,7 ml), se añadió NaH (54 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 1,35 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, luego se añadió 1-bromopropano (0,092 ml, 1,012 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió solución acuosa sat. de NaHCO3 a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título como un producto crudo que se usó como tal (229 mg, rendimiento cuantitativo).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los intermedios 5B-5F utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000089_0004
(continuación)
Figure imgf000090_0002
Intermedio 6A: (S)-tert-butil4-etil-2-metil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.51undecano-9-carboxilato
Figure imgf000090_0001
Paso 1. (R)-tert-butil 4-((2-cloro-N-metilpropanamido)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato: A una solución del intermedio 2 b (0,700 g, 2,71 mmol) en acetato de etilo (7 ml), se añadió una solución de K2CO 3 (1,05 g, 7,59 mmol) en agua (7,7 ml). Después de enfriar a 0 °C , se añadió gota a gota una solución de cloruro de (R)-2-cloropropanoílo (0,461 g, 3,63 mmol) en acetato de etilo (3,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 30 min y luego se diluyó con agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa de HCl 0,5 M y luego con solución saturada de NaHCO3, secada sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (0,775 g, 82 % de rendimiento).
Paso 2. Título compuesto: Se enfrió una solución del producto crudo obtenido en el paso 1 (0,775 g, 2,22 mmol) en THF (15,5 ml) a -78 °C usando un baño de hielo seco/acetona. Después de la adición de solución de tert-butóxido de potasio (2,4 ml, 1 M en THF, 2,4 mmol), la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 min. Luego se añadió una solución saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (0,683 g, 98 % de rendimiento).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los intermedios 6B-6P utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000090_0003
(continuación)
Figure imgf000091_0001
(continuación)
Figure imgf000092_0002
Intermedio 7A: tert-butil 12-isopropil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.31tridecano-8-carboxilato
Figure imgf000092_0001
A una solución del intermedio 3B (1,00 g, 2,95 mmol) en TH F (5 ml), se añadió gota a gota solución de complejo de borano-tetrahidrofurano (11,8 ml, 1 M en THF, 11,8 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 h, luego se enfrió a t.a. Se añadió cuidadosamente solución acuosa de NaOH 1 M (5 ml), enfriando la mezcla con un baño de agua helada, y luego se calentó a 70 °C durante 2 h. Después de enfriar a t.a., se diluyó con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título como un producto crudo que se usó como tal (960 mg, rendimiento cuantitativo).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los intermedios 7B-7H utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000093_0002
Intermedio 8: tert-butil4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.31tridecano-8-carboxilato
Figure imgf000093_0001
Una mezcla del intermedio 7E (7,4 g, 19,9 mmol), AcOH (1,14 ml, 19,9 mmol) y paladio (1,31 g, 10 % en peso sobre carbono, húmedo) en MeOH (37 ml) se agitó a 3 bares de H2 a t.a. durante 1 día. Los sólidos se filtraron y el disolvente se eliminó bajo vacío. El residuo se diluyó con DCM y solución acuosa de NaOH 1M. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo varias veces con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (3,57 g, 64 % de rendimiento).
Intermedio 9A: tert-butil 4-etil-2,2-dimetil-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.51undecano-9-carboxilato
Figure imgf000094_0001
Se enfrió una solución del intermedio 6B (18,15 g, 58,1 mmol) en THF seco (82 ml) a 0 °C. Después de la adición lenta de solución de LDA (77 ml, 1,5 M en THF/n-heptano/etilbenceno, 115,5 mmol), la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego se añadió yodometano (10,9 ml, 174,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 60 min más. De nuevo, se añadió lentamente solución de LDA (77 ml, 1,5 M en THF/n-heptano/etilbenceno, 115,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. Luego se añadió yodometano adicional (10,9 ml, 174,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 60 min más para lograr la conversión completa. Luego se añadió una solución saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO 4, se filtraron y concentraron bajo vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (8,42 g, 44 % de rendimiento).
Este procedimiento se utilizó para la preparación de los intermedios 9B-9C utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000094_0003
Intermedio 10A: tert-butil 12-isobutil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.31tridecano-8-carboxilato
Figure imgf000094_0002
Se calentó una mezcla del intermedio 8 (1,5 g, 5,31 mmol), 1-bromo-2-metilpropano (0,69 ml, 6,37 mmol) y K2CO 3 (1,468 g, 10,62 mmol) en ACN (18 ml) a 80 °C en un tubo sellado durante la noche. Se añadió NaOH 1 M y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (679 mg, 38 % de rendimiento).
Este procedimiento se utilizó para la preparación del intermedio 10B utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000094_0004
Intermedio 11A: tert-butil 12-neopentil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.31tridecano-8-carboxilato
Figure imgf000095_0001
Se añadieron a una solución del intermedio 8 (0,300 g, 1,06 mmol) en THF seco (7,2 ml), pivalaldehído (0,15 ml, 1,38 mmol) y ácido acético (0,12 ml, 2,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min. y luego se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,675 g, 3,19 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche. Se añadieron agua y NH3 cuidadosamente concentrados y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SO 4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH:DCM (1:4) para dar el compuesto del título (184 mg, 49 % de rendimiento).
Este procedimiento se utilizó para la preparación del intermedio 11B utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000095_0003
Síntesis de ejemplos
Ejemplo 1: 12-etil-8-isopentil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona
Figure imgf000095_0002
Paso 1. Trifluoroacetato de 12-etil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecan-13-ona. Se añadió a una solución del intermedio 3C (1,75 g, 5,39 mmol) en DCM (65 ml), TFA (4,2 ml, 53,9 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título como un producto crudo (3,59 g, 50 % en peso, rendimiento cuantitativo), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso 2. Título compuesto: Se calentó una mezcla del producto bruto obtenido en el paso 1 (0,200 g, 50 % en peso, 0,297 mmol), 1-bromo-3-metilbutano (0,043 ml, 0,357 mmol), Nal (0,026 g, 0,178 mmol) y K2 CO 3 (0,205 g, 1,49 mmol) en ACN (2,5 ml) a 80 °C en un tubo sellado durante la noche. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (45 mg, 51 % de rendimiento).
Tiempo de retención de HPLC (procedimiento B): 3,48 min; MS: 295,2 (M+H).
Este procedimiento se usó para la preparación de los ejemplos 2 -15 usando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000096_0001
(continuación)
Figure imgf000097_0002
Ejemplo 16: 12-et¡l-8-(4-fluorobenc¡l)-4-oxa-8.12-d¡azad¡spiror2.1.5.31tr¡decan-13-ona
Figure imgf000097_0001
se añadió a una solución del producto crudo obtenido en el paso 1 del ejemplo 1 (0,173 g, 59 % en peso, 0,30 mmol) en THF seco (2 ml), 4-fluorobenzaldehído (0,042 ml, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 15 min. y luego se añadió en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (0,190 g, 0,91 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche. Se añadieron agua y NH3 cuidadosamente concentrados y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO 4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH:DCM (1:4) para dar el compuesto del título (55 mg, 55 % de rendimiento).
Tiempo de retención de HPLC (procedimiento A): 3,08 min; MS: 333,1 (M+H).
Este procedimiento se usó para la preparación de los ejemplos 17-35 usando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000098_0001
(continuación)
Figure imgf000099_0001
Ejemplo 36: 8-(2-(3-Fluoropiridin-2-il)etil)-12-isopropil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecano
Figure imgf000100_0001
Paso 1. Dihidrocloruro de 12-isopropil-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.5.3]tridecano. Se añadió a una solución del intermedio 7A (156 mg, 0,48 mmol) en MeOH (2 ml), HCl (solución 2 M en éter dietílico, 2,4 ml, 4,8 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. El disolvente se evaporó al vacío para dar la sal de di-HCl correspondiente (143 mg, rendimiento cuantitativo).
Paso 2. Título compuesto: Se calentó una solución del producto crudo obtenido en el paso 1 (0,125 g, 0,42 mmol), DIPEA (0,366 ml, 2,1 mmol) y clorhidrato de 3-fluoro-2-vinilpiridina (0,115 g, 0,72 mmol) en EtOH (1,2 ml) a 90 °C en un tubo sellado durante 1 día. Se añadió clorhidrato de 3-fluoro-2-vinilpiridina adicional (0,034 g, 0,210 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante otro día. La mezcla de reacción se dejó enfriar a t.a. y el disolvente se evaporó. Se diluyó con DCM y se lavó dos veces con NaOH 1N. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (44 mg, 30 % de rendimiento).
Tiempo de retención de HPLC (procedimiento A): 3,70 min; MS: 348,2 (M+H).
Este procedimiento se usó para la preparación de los ejemplos 37-43 usando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000100_0002
(continuación)
Figure imgf000101_0001
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 para la preparación de los ejemplos 44-65 usando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000101_0002
(continuación)
Figure imgf000102_0001
(continuación)
Figure imgf000103_0001
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 16 para la preparación de los ejemplos 67-100 usando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000104_0001
(continuación)
Figure imgf000105_0001
(continuación)
Figure imgf000106_0001
(continuación)
Figure imgf000107_0001
Se usó el procedimiento descrito en el Ejemplo 36 para la preparación de los ejemplos 101-108 usando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000107_0002
(continuación)
Figure imgf000108_0002
Ejemplo 109: 4-Isopropil-2-metil-9-fenetil-1 -oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano
Figure imgf000108_0001
Paso 1.4-Isopropil-2-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona. Se añadió a una solución del intermedio 6L (0,168 g, 0,58 mmol) en DMF seca (5 ml), NaH (47 mg, 60 % en peso en aceite mineral, 1,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min, luego se añadió 2-bromopropano (0,054 ml, 0,58 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH/DCM (1:4) para dar el compuesto del título (84 mg, 43 % de rendimiento).
Paso 2. Título compuesto: Se añadió gota a gota a una solución del producto obtenido en el paso 1 (50 mg, 0,15 mmol) en THF seco (1 ml), enfriada a 0 °C, solución de hidruro de litio y aluminio (0,6 ml, 1 M en THF, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 h y luego a t.a. durante la noche. Se añadió NaOH 1 M y la mezcla heterogénea se filtró a través de una capa de celita, lavando con THF. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH:DCM (1:4) para dar el compuesto del título (36 mg, 76 % de rendimiento).
Tiempo de retención de HPLC (procedimiento B): 4,45 min; MS: 317,2 (M+H).
Este procedimiento se usó para la preparación de los ejemplos 110 -111 usando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000108_0003
Ejemplo 112 : 4-Etil-2-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecano
Figure imgf000109_0001
Paso 1. 4-Etil-2-metil-9-fenetil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undecan-3-ona. Siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 1 pero partiendo del intermedio 5F (220 mg, 0,70 mmol), se obtuvo el compuesto del título (162 mg, 73 % de rendimiento).
Paso 2. Título compuesto: Se añadió gota a gota a una solución del producto obtenido en el paso 1 (101 mg, 0,32 mmol) en THF seco (2 ml), enfriada a 0 °C, solución de hidruro de litio y aluminio (1,28 ml, 1 M en THF, 1,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. Se añadió NaOH 1 M y la mezcla heterogénea se filtró a través de una capa de celita, lavando con THF. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, gradiente de DCM a MeOH:DCM (1:4) para dar el compuesto del título (55 mg, 57 % de rendimiento).
Tiempo de retención de HPLC (procedimiento B): 3,91 min; MS: 303,2 (M+H).
Este procedimiento se utilizó para la preparación del ejemplo 113 utilizando materiales de partida adecuados:
Figure imgf000109_0002
Tabla de ejemplos con enlace al Receptor cti:
ACTIVIDAD BIO LÓ GICA
Estudio farmacológico
Ensayo de radioligando del receptor ct1 humano
Para investigar las propiedades de unión de los compuestos de prueba al receptor a 1 humando, se usaron membranas HEK-293 transfectadas y [3H](+)-pentazocina (Perkin Elmer, NET-1056), como radioligando. El ensayo se llevó a cabo con 7 ^g de suspensión de membrana, 5 nM de [3H](+ )-pentazocina en ausencia o presencia de tampón o haloperidol 10 ^M para unión total y no específica, respectivamente. El tampón de unión contenía Tris-HCl 50 mM a pH 8. Las placas se incubaron a 37 °C durante 120 minutos. Después del período de incubación, la mezcla de reacción se transfirió a placas MultiScreen HTS, FC (Millipore), se filtró y las placas se lavaron 3 veces con Tris-HCl 10 mM enfriado con hielo (pH 7,4). Los filtros se secaron y contaron con una eficiencia de aproximadamente el 40 % en un contador de centelleo MicroBeta (Perkin-Elmer) utilizando un cóctel de centelleo líquido EcoScint.
Resultados:
Como esta invención tiene como objetivo proporcionar un compuesto o una serie de compuestos relacionados químicamente que actúen como ligandos del receptor a 1 es una realización muy preferida en la que se seleccionan los compuestos que actúan como ligandos del receptor a 1 y especialmente compuestos que tienen una unión expresada como Ki que es preferentemente < 1000 nM, más preferentemente < 500 nM, incluso más preferentemente < 100 nM.
Se ha adoptado la siguiente escala para representar la unión al receptor a 1 expresado como Ki:
Ki-a1 >= 500 nM
+ Ki-a 1 < 500 nM
++ Ki-ai < 100 nM
Todos los compuestos preparados en la presente solicitud exhiben unión al receptor a-i, en particular se muestran los siguientes resultados de unión:
Figure imgf000110_0001
(continuación)
Figure imgf000111_0001
(continuación)
Figure imgf000112_0001

Claims (21)

REIVINDICACIO NES
1. Compuesto de Fórmula (I) general:
Figure imgf000113_0001
en la que
p es 0 o 1;
m es 1,2 o 3;
n es 0, 1 o 2;
Y es -C H 2- o -C(O)-;
X es un enlace, -C(R XRX')-, -C(O)- o -O-;
donde RX se selecciona de halógeno, alquilo C i -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y -O R 8;
RX' se selecciona de hidrógeno, halógeno o alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
R1 se selecciona de alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido;
en la que dicho cicloalquilo en R 1 si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R 1 1 , -O R 1 1 , -NO 2 , -N R 1 1 R 11 ", NRnC(O)Rn', -N RnS(O )2 Rn', -S(O)2 NRnRn', -N RnC(O )N R 11 'Rn", -S R 1 1 , - S(O)Rn, S(O)2 Rn, -CN , haloalquilo, haloalcoxi, - c (o )ORh , -C(O)NRnRn', - O CH 2 CH 2OH, -N RnS(O )2 NR 1 rR 1 1 " y C(CHs)2ORn;
además, cicloalquilo en R 1 , si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000113_0002
o =O;
en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo en R1, si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -O R 11, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -N R 11R11-;
en la que R11, R11 y R1 r se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
y en la que R1 r se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido,
en la que dicho cicloalquilo, arilo o heterociclilo en R2 , si está sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, -R 12 , -O R 12 , -NO 2 , - NR 12 R 12", NR 12 C(O)R 12 ', -N R 12 S(O)2 R 12 ', -S(O)2 NR 12 R 12 ', - NR 12 C(O)NR 12 R 12 ", -S R 12 , -S(O )R 12 , S(O)2 R12 , -CN, haloalquilo, haloalcoxi, - C(O)OR 12 , -C(O)NR12R12', -O CH 2 CH 2OH, -NR12S(O)2NR12R12-y C(CHs)2OR12
además, cicloalquilo o heterociclilo no aromático en R2, si se sustituye, también se puede sustituir por
Figure imgf000114_0001
o =O;
en el que el alquilo, alquenilo o alquinilo en R2 , si se sustituye, se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados de -O R i 2, halógeno, -CN, haloalquilo, haloalcoxi y -N R 12R1 r ;
en la que R12, R12 y R12-s e seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido y alquinilo C 2-6 no sustituido;
y en la que R12"se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 no sustituido, alquenilo C 2-6 no sustituido, alquinilo C 2-6 no sustituido y -Boc;
R3 y R3 ' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3 ', tomado junto con el átomo de C conexión puede formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R4 y R4' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido, -CH O R 9y -C(O)OR9; en la que R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-9 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-9 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-9 sustituido o no sustituido;
R5 y R5' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, -CH O R 7 y -C(O)OR7; en la que R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R5 y R5' tomados junto con el átomo de C conexión pueden formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido o un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido;
R6 y R6' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido, alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido, -O R 10, -C H O R 10y -C(O)OR10; en la que R10 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido, alquenilo C 2-6 sustituido o no sustituido y alquinilo C 2-6 sustituido o no sustituido;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un correspondiente solvato del mismo;
aplicándose la siguiente condición: cuando Y es -C(O)- y R2 es arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, entonces m es 1, X es un enlace, n es 0 y R3 no es hidrógeno;
quedando además excluidos los siguientes compuestos:
Figure imgf000114_0002
y
Figure imgf000115_0001
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R3 se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido;
R3' se selecciona de hidrógeno o alquilo C 1 -6 sustituido o no sustituido;
alternativamente, R3 y R3 ', tomado junto con el átomo de C conexión puede formar un cicloalquilo sustituido o no sustituido.
3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que
R3 es hidrógeno o metilo no sustituido y R3' es hidrógeno o metilo no sustituido, o
R3 y R3, tomado junto con el átomo de C de conexión puede formar un ciclopropilo no sustituido.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 3, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I'), (Ia'), (Ib') o (Ic')
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000116_0001
5. Compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I2')
Figure imgf000116_0002
6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I3')
Figure imgf000117_0001
7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es un enlace o -O-.
8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (I4')
Figure imgf000117_0002
9. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Ri es alquilo C 1-6 sustituido o no sustituido o cicloalquilo monocíclico no sustituido.
10. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R1 es un grupo no sustituido seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, isopentilo, neopentilo y ciclopropilo.
11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo 1 -6 C sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heterociclilo sustituido o no sustituido.
12. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R2 es hidrógeno o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, tert-butilo, neopentilo y ciclopropilo, isobutilo, fenilo y piridina.
13. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7, 9-12, en el que Y es -C(O)-.
14. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, 7, 9-13, en el que Y es -C(O)-, R2 es arilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido, m es 1, X es un enlace, n es 0 y R3 no es hidrógeno.
15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el compuesto se selecciona de
Figure imgf000118_0001
(continuación)
Figure imgf000119_0001
(continuación)
Figure imgf000120_0002
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
16. Procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicho procedimiento comprende:
a) una ciclación intramolecular de un compuesto de fórmula Vila
Figure imgf000120_0001
o
b) la reacción de un compuesto de fórmula VIIIH
Figure imgf000121_0001
con un compuesto de fórmula
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0003
o
c1) cuando Y es CH 2, por la alquilación de un compuesto de fórmula XIV
Figure imgf000121_0004
con un compuesto de fórmula X V
V-[(R4'R4)C]p-R1 XV,
siendo el compuesto de fórmula X V un agente alquilante y V un grupo saliente, o alternativamente por la reacción de aminación reductora de un compuesto de fórmula XIV con un compuesto de fórmula XV, siendo el compuesto de fórmula X V un aldehído y V un grupo C(O)H; o
c2) cuando Y es C(O), por la alquilación de un compuesto de fórmula XIV
Figure imgf000121_0005
con un compuesto de fórmula X V
V-[(R4'R4)C]p-R1 XV
siendo el compuesto de fórmula X V un agente alquilante y V un grupo saliente.
17. Uso de uno o más de los compuestos de Fórmula II, IIP, III, IIIP, IVa, IVb, Vb, VbP, Va, VaP, VI, VIIa, VIIaP, Vllb, VllbP, VIIIP, VIIIH, IX, X, XI, XII, XIIP, XIII, XIIIP, XIV, XIVP, XIVH, XV, XVI, XVIP, XVIH, la, XVIIP, XVIIH, Ib, XVIIIP, Ic, XIXP, XIXH, Id, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIII, XXIIIP, XXIIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, XXV, XXVP, XXVH, le, XXVIP, XXVIH, XXVIIa, XXVIIb, XXVIIc, If, XXVIIIP, XXVIIIH, Ig, XXIXP, XXIXH, Ih, XXXP, XXXH,
Figure imgf000121_0006
XXIVH,
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
para la preparación de compuestos de Fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como medicamento.
20. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como medicamento para el tratamiento del abuso o adicción a las drogas.
21. Compuestos seleccionados de
Figure imgf000124_0002
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente del mismo.
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