TWI685497B

TWI685497B - 具有多重模式抗疼痛活性的１-氧雜-４,９-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物

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Publication number: TWI685497B
Application number: TW104117583A
Authority: TW
Inventors: 貝爾納多馬琳娜維爾吉利; 哈爾馬摩尼卡阿隆索; 莫利納卡洛斯阿萊格雷特; 羅沙勒斯卡門阿曼薩; 羅培茲摩尼卡賈西亞
Original assignee: 西班牙商伊史帝夫製藥公司
Priority date: 2014-06-02
Filing date: 2015-06-01
Publication date: 2020-02-21
Also published as: CA2949573C; MY177365A; AU2015271248A1; SG11201609632UA; ZA201608079B; SG10201810660QA; US20190177337A1; IL249016B; CN106414457B; JP6611736B2; US10246465B2; BR112016027825B1; WO2015185209A1; MX2016015760A; CN106414457A; RU2016150518A; AU2015271248B2; CA2949573A1; RU2720406C2; AR100715A1

Abstract

本發明係關於具有針對西格馬(sigma)(σ)受體及μ-類鴉片受體之雙重藥理學活性的化合物，且更特定言之，係關於具有此藥理學活性之二氮雜螺十一烷化合物；該等化合物之製備方法；包含其之醫藥組成物；及其在療法，特定言之，治療疼痛中之用途。

Description

具有多重模式抗疼痛活性的1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基衍生物

本發明係關於具有針對西格馬(σ)受體及μ-類鴉片受體(MOR或μ-類鴉片)之雙重藥理學活性的化合物，且更特定言之，係關於具有此藥理學活性之二氮雜螺十一烷衍生物；該等化合物之製備方法；包含其之醫藥組成物；及其在療法，特定言之，治療疼痛中之用途。

疼痛之適當處理成為一項重要挑戰，因為當前可用治療在許多情況下僅提供普通改良，使得許多患者未得到緩解[Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronic non-cancer pain.Lancet 377,2226-2235(2011)]。疼痛影響大部分群體，估計流行率為約20%且其發病率，尤其在慢性疼痛之情況下，由於群體老化而增加。另外，疼痛與共患病明顯相關，諸如抑鬱症、焦慮症及失眠，其引起重要生產力損失及社會經濟負擔[Goldberg DS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC Public Health.11,770(2011)]。現有疼痛療法包括非類固醇消炎藥(NSAID)、類鴉片促進劑、鈣離子通道阻斷劑及抗抑鬱劑，但其在安全率方面遠非最佳。其全部展示有限功效及一系列妨礙其尤其在慢性設定中之用途的次要作用。

如先前所提及，存在很少可用於疼痛治療之治療類別，且類鴉片為當中最有效的，尤其當處理嚴重疼痛狀態時。其經由三種不同類型之類鴉片受體(μ、κ及γ)起作用，該等受體均為跨膜G蛋白質偶合受體(GPCR)。主要鎮痛作用仍然歸因於μ-類鴉片受體(MOR)之活化。然而，MOR促進劑之一般投藥由於其重要副作用(諸如便秘、呼吸抑制、耐受性、嘔吐及生理依賴性)而受限制[Meldrum,M.L.(編).Opioids and Pain Relief：A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management，第25卷.IASP出版，Seattle,2003]。另外，MOR促進劑用於慢性疼痛治療並非最佳，如由嗎啡抗慢性疼痛病狀之有效性降低所指示。與其針對急性疼痛之高效力相比，對於神經病性或發炎性病因之慢性疼痛病狀，此尤其得到證實。慢性疼痛可引起MOR下調之研究結果可提供嗎啡鹼在長期治療設定中之功效相對不足之分子依據[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Oproids in neuropathic pain：Clues from animal studies.Eur J Pain 9,113-6(2005)]。此外，延長嗎啡治療可導致對其鎮痛作用之耐受性，最可能歸因於治療誘導之MOR下調、內化及其他調節機制。因此，長期治療可導致劑量實質性增加，以便維持臨床上令人滿意的疼痛緩解，但MOR促效劑之窄治療窗最終導致不可接受的副作用及不良患者順應性。

σ-1(σ ₁)受體在35年前被發現且首先分配至類鴉片家族之新穎亞型，但隨後且基於SKF-10,047之對映異構體的研究，確立其獨立的性質。σ ₁受體與止痛之第一聯繫由Chien及Pasternak建立[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats.Neurosci.Lett.190,137-9(1995)]，基於σ ₁受體促效劑抵消類鴉片受體介導之止痛，而諸如氟哌啶醇(haloperidol)之σ ₁受體拮抗劑使其增效之發現，其將σ ₁受體描述為內源性抗類鴉片系統。

許多其他臨床前證據表明σ ₁受體在疼痛治療中之明顯作用[Zamanillo D,Romero L,Merlos M,Vela JM.Sigma 1 receptor：A new therapeutic target for pain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明顯表現型且感知一般感官刺激之σ ₁受體基因剔除小鼠的出現為此嘗試之關鍵里程碑。在生理條件中，發現σ ₁受體基因剔除小鼠對機械及熱刺激的反應無法與野生型小鼠區分，但當開始過敏時，σ ₁受體基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的對出現疼痛行為的耐受性。因此，在σ ₁受體基因剔除小鼠中，辣椒鹼不誘導機械過敏，兩個階段之福馬林誘導之疼痛會減少，且冷過敏及機械過敏在部分坐骨神經結紮後或在用太平洋紫杉醇治療後急劇衰減，其為神經病性疼痛之模型。許多此等作用藉由使用σ ₁受體拮抗劑來確認且導致一種化合物S1RA進展至用於不同疼痛狀態治療之臨床試驗中。化合物S1RA實質性減少神經病性疼痛及神經損傷後之快感缺乏狀態(亦即神經病性疼痛病狀)且如操作性自我投藥模式中所證明，神經受損之小鼠而非假手術小鼠習得操作性響應以便獲得該化合物(大概使得疼痛緩解)，表明σ ₁受體拮抗緩解神經病性疼痛且亦解決與疼痛狀態相關之一些共患病(亦即快感缺乏，抑鬱症之核心症狀)。

疼痛本質上為多重模式，因為在幾乎全部疼痛狀態中，涉及若干介體、信號傳導路徑及分子機制。因此，單模式療法無法提供完全疼痛緩解。當前，現有組合療法為常見臨床實踐且在臨床研究中引導許多作用以評估可使用的藥物之最佳組合[Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain：a call for more clinical studies.J.Pain 12,157-166(2011)]。因此，存在對滿足此未滿足的醫學需要的創新治療劑的迫切需要。

如先前所提及，類鴉片為當中最有效的鎮痛劑，但其亦造成多種嚴重限制其使用之副作用。

因此，仍需要尋找在疼痛治療中具有替代或改良藥理學活性、兩者皆有效且展示所需選擇性且具有良好「可用藥性(drugability)」特性(亦即與投予、分佈、代謝及排泄相關之良好醫藥特性)之化合物。

因此，技術問題可由此規劃為尋找在疼痛治療中具有替代或改良藥理學活性之化合物。

鑒於目前可用療法及臨床實踐之現有結果，本發明藉由組合成結合於疼痛治療相關之兩個不同受體的單個化合物來提供解決方案。此主要藉由提供結合於μ-類鴉片受體與σ ₁受體之本發明化合物來實現。

在本發明中，鑑別對西格馬(σ)受體與μ-類鴉片受體具有雙重藥理學活性的結構上獨特的二氮雜螺十一烷衍生物家族，從而藉由提供此類雙重化合物解決以上鑑別替代或改良疼痛治療之問題。

在一個態樣中，本發明係關於具有結合於σ ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重活性之化合物，其用於疼痛治療。

由於本發明旨在提供充當σ ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體(dual ligand)之化合物或化學相關系列化合物，若化合物對兩種受體具有以K_i表示之較佳<1000nM，更佳<500nM，甚至更佳<100nM之結合，則其為極佳具體實例。

在一個主要態樣中，本發明係關於通式(I)之化合物，

其中R₁、R₂、R₃、R_3'如下【實施方式】中所定義。

本發明係關於結構上獨特的二氮雜螺十一烷衍生物之家族，其具有針對西格馬(σ)受體與μ-類鴉片受體之雙重藥理學活性，從而藉由提供此類雙重化合物解決以上鑑別替代或改良疼痛治療之問題。

由於本發明旨在提供充當σ ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體之化合物或化學相關系列化合物，若化合物對兩種受體具有以K_i表示之較佳<1000nM，更佳<500nM，甚至更佳<100nM之結合，則其為極佳具體實例。

本申請人意外發現本發明關注之問題可藉由使用多重模式平衡止痛方法解決，該多重模式平衡止痛方法在單個藥物中組合兩種不同協同活性(亦即雙重配位體，其為雙功能性且結合於MOR及σ ₁受體)，從而經由σ ₁活化來增強類鴉片止痛而不增加非所需副作用。此支持雙重MOR/σ ₁受體化合物之治療價值，由此σ ₁受體結合組分充當MOR結合組分之內源性佐劑。

此解決方案提供以下優勢：兩種機制彼此互補以便使用基於止痛增效所需之較低且較佳的耐受劑量治療疼痛及慢性疼痛，但避免μ類鴉片受體促效劑之不良事件。

結合於μ-類鴉片受體與σ ₁受體之雙重化合物相對於現有類鴉片療法藉由達成突出的止痛作用(關於單獨的類鴉片組分之效力增強)及副作用概況減少(與單獨的類鴉片組分相比安全餘裕增加)而展示極有價值的治療潛能。

根據本發明之雙重化合物宜另外展示一或多種以下功能：σ ₁受體拮抗作用及MOR促效作用。然而，必須注意「拮抗作用(antagonism)」及「促效作用(agonism)」兩種功能亦在其作用方面細分成如部分促效作用或反向促效作用之子功能。因此，應在相對廣泛的帶寬內考慮雙重化合物之功能。

指定受體中之一者的拮抗劑阻斷或抑制促效劑介導之反應。已知子功能為中性拮抗劑或反向促效劑。

指定受體中之一者的促效劑使受體活性增加超過其基礎水準。已知子功能為完整促效劑或部分促效劑。

另外，兩種機制彼此互補，因為MOR促效劑僅最低限度地有效治療神經病性疼痛，而σ ₁受體拮抗劑在臨床前神經病性疼痛模型中展示突出作用。因此，σ ₁受體組分在對類鴉片具有抗性的疼痛中添加獨特止痛作用。最後，雙重方法在慢性疼痛治療中具有優於MOR促效劑的明顯優勢，因為基於止痛增效將需要較低且較佳耐受劑量，但不具有MOR促效劑之不良事件。

使用所設計的多重配位體的另一優勢為與混合物或多組分藥物相比，藥物-藥物相互作用風險較低，因此涉及在患者當中較簡單的藥代動力學及較小變異性。另外，此方法可藉由處理較複雜的病因而相對於單機制藥物改良患者順應性及加寬治療應用。其亦視為改良使用最近幾年提出之「一種藥物-一個目標(one drug-one target)」方法獲得之R&D輸出之方法[Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective.J.Med.Chem,56,1197-1210(2013)]。

亦意外發現本文所述之1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷衍生物之對μ-類鴉片受體之親和力很大程度上取決於式(I)之R₃位置中取代基之確切性質及其特定空間構型。

意外發現對μ-類鴉片受體的結合親和力主要存在於R₃取代基(不為氫)中，佔如式(I)中所示之空間組態，與R₃及R_3'為相同取代基、不同取代基(產生手性中心)或形成環烷基無關。當R₃為氫時，與μ-類鴉片受體的結合較弱。

基本上維持σ ₁受體之親和力，較小程度地受位置R₃或R_3'中基團之空間組態影響。

光學異構體已藉由便利對映選擇性方法或經由對應外消旋混合物之非對映異構鹽之手性HPLC分離或分步結晶獲得。

在一特定態樣中，本發明係關於通式(I)化合物：

其中R₁為經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基；R₂為經取代或未經取代之單環芳基或經取代或未經取代之單環雜環基R₃為經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷芳基、經取代或未經取代之C_3-6芳基、經取代或未經取代之C_3-6雜環基或經取代或未經取代之C_4-7烷基雜環基；R_3'氫或未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基或未經取代之C_2-6炔基，或者R₃及R_3'(與連接C原子)一起可形成經取代或未經取代之C_3-6環烷基；R₄、R_4'及R_4"獨立地選自氫或經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基或經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基；R_4'''為氫或未經取代C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基、未經取代之C_2-6炔基或-Boc；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

請注意，「或其對應鹽(or a corresponding salt thereof)」亦意謂「或其對應的醫藥學上可接受之鹽(or a corresponding pharmaceutically acceptable salt thereof)」。此適用於所有下文所描述之具體實例且因此使用「鹽(salt)」等效於「醫藥學上可接受之鹽(pharmaceutically acceptable salt)」。

在一特定具體實例中，排除以下化合物中之一或多者：●2,4-二甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮，及/或●2-乙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮，及/或●2-異丙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮，及/或●2-丁基-4-乙基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮

及/或

及/或

及/或

在一特定具體實例中，此排除僅指上述此或此等化合物之對應外消旋形式。

在一特定具體實例中，排除上述所有此等4種化合物。

在一特定具體實例中，此排除亦包括上述所有此等化合物之HCl鹽或其醫藥學上可接受之酸加成鹽。

已鑑別一些來自目前先進技術(US 4353900A)之化合物不為本發明之一部分，因為作為外消旋化合物其缺乏關於與式(I)中之R₃對應之基團之空間構形之信息。此等化合物與以下名稱及式相對應：

●2,4-二甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮

●2-乙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮

●2-異丙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮

●2-丁基-4-乙基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮

在另一特定具體實例中，尤其適用於式I化合物的條件/限制條件為若R₂為未經取代之苯基，R_3'為氫且R₃為C_1-4烷基，則R₁可不為C_1-2烷基。

在本發明之上下文中，烷基理解為意謂飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經一次或若干次取代。其涵蓋例如-CH₃及-CH₂-CH₃。在此等基團中，C_1-2烷基表示C1或C2烷基，C_1-3烷基表示C1、C2或C3烷基，C_1-4烷基表示C1、C2、C3或C4烷基，C_1-5烷基表示C1、C2、C3、C4或C5烷基，C_1-6烷基表示C1、C2、C3、C4、C5或C6烷基，C_1-7烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，C_1-8烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7或C8烷基，C_1-10烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10烷基，且C_1-18烷基表示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17或C18烷基。烷基較佳為甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，若經取代，亦為CHF₂、CF₃或CH₂OH等。在本發明之情形中，烷基較佳理在本發明之上下文中，烷基較佳理解為C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；較佳為C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更佳為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基理解為意謂不飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經一次或若干次取代。其涵蓋如例如-CH=CH-CH₃之基團。烯基較佳為乙烯基(vinyl/ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。在本發明之上下文中，烯基較佳為C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或為C_2-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；或為C_2-4烯基，如乙烯、丙烯或丁烯。

炔基理解為意謂不飽和、直鏈或分支鏈烴，其可未經取代或經一次或若干次取代。其涵蓋如例如-C≡C-CH₃(1-丙炔基)之基團。在本發明之上下文中，炔基較佳為C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；或為C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；或為C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。

在本發明之上下文中，環烷基理解為意謂飽和及不飽和(但並非芳族)環烴(環中無雜原子)，其可未經取代或經一次或若干次取代。此外，C_3-4環烷基表示C3或C4環烷基，C_3-5環烷基表示C3、C4或C5環烷基，C_3-6環烷基表示C3、C4、C5或C6環烷基，C_3-7環烷基表示C3、C4、C5、C6或C7環烷基，C_3-8環烷基表示C3、C4、C5、C6、C7或C8環烷基，C_4-5環烷基表示C4或C5環烷基，C_4-6環烷基表示C4、C5或C6環烷基，C_4-7環烷基表示C4、C5、C6或C7環烷基，C_5-6環烷基表示C5或C6環烷基，且C_5-7環烷基表示C5、C6或C7環烷基。實例為環丙基、2-甲基環丙基、環丙基甲基、環丁基、環戊基、環戊基甲基、環己基、環庚基、環辛基以及金剛烷基。在本發明之上下文中，環烷基較佳為C_3-8環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基；或為C_3-7環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基；或為C_3-6環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其環戊基或環己基。

關於烷基、烯基、炔基及O-烷基，除非另外定義，否則在本發明之上下文中術語經取代理解為意謂碳原子上之至少一個氫基經鹵素(F、Cl、I、Br)、NR₄R_4'''、SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-OR₄、-C(O)OR₄、-CN、鹵烷基、鹵烷氧基或未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-OC_1-4烷基置換，其，R₄、R_4'、R_4''及R_4'''如上文所定義，且其中當不同基團R₁至R_4''''同時存在於式I至I"中時，其可相同或不同。同一分子以及同一碳原子上可能經相同或不同取代基置換一次以上。此包括例如同一C原子上置換3個氫，如在CF₃之情況下，或在同一分子之不同位置處置換3個氫，如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl₂之情況下。當式I至I"中同時存在不同基團R₁至R_4''''時，其可相同或不同。

關於烷基、烯基、炔基或O-烷基，在本發明之上下文中，經取代較佳理解為任何經取代之烷基、烯基、炔基或O-烷基經以下中之一或多者取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OR₄、-CN、鹵烷基或未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-OC_1-4烷基，R₄、R_4'、R_4"及R_4'''如上文所定義，且其中當式I至I"中同時存在不同基團R₁至R_4''''時，其可相同或不同。

關於烷基、烯基、炔基或O-烷基，在本發明之上下文中，經取代較佳理解為任何經取代之烷基、烯基、炔基或O-烷基經以下中之一或多者取代：鹵素(F、Cl、I、Br)、-OR₄、-CN或鹵烷基，R₄、R_4'、R_4"及R_4'''如上文所定義，且其中當式I至I"中同時存在不同基團R₁至R_4''''時，其可相同或不同。

關於烷基、烯基、炔基或O-烷基，在本發明之上下文中，經取代最佳理解為任何經取代之烷基、烯基、炔基或O-烷基經鹵素(F、Cl、I、Br)、-CN或鹵烷基中之一或多者取代。

同一分子以及同一碳原子上可能經相同或不同取代基置換一次以上。此包括例如同一C原子上置換3個氫，如在CF₃之情況下，或在同一分子之不同位置處置換3個氫，如在例如-CH(OH)-CH=CH-CHCl₂之情況下。

在本發明之上下文中，鹵烷基理解為意謂烷基經鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵蓋例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、-CCl₃、-CF₃及-CH₂-CHCI₂。在本發明之上下文中，鹵烷基較佳理解為經鹵素取代之C_1-4烷基代表經鹵素取代之C1、C2、C3或C4烷基。經鹵素取代之烷基因此較佳為甲基、乙基、丙基及丁基。較佳實例包括-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂及-CF₃。

在本發明之上下文中，鹵烷氧基理解為意謂-O-烷基經鹵素(選自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其涵蓋例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃及-OCH₂-CHCI₂。在本發明之上下文中，鹵烷基較佳理解為經鹵素取代之-OC_1-4烷基表示經鹵素取代之C1、C2、C3或C4烷氧基。經鹵素取代之烷基因此較佳為O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-丁基。較佳實例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂及-OCF₃。

芳基理解為意謂具有至少一個芳環但甚至僅在一個環中無雜原子的環系統。實例為苯基、萘基、茀蒽基、茀基、萘滿基或二氫茚基，尤其9H-茀基或蒽基，其可未經取代或經取代一次或若干次。在本發明之上下文中，芳基最佳理解為苯基、萘基或蒽基，較佳為苯基。

在本發明之上下文中，烷基-芳基理解為意謂經由1至4個(-CH₂-)基團連接至另一原子之芳基(參見上文)。烷基-芳基最佳為苯甲基。因此，例如C_4-7烷芳基意謂芳基及使芳基連接至另一原子之1至4個(-CH₂-)基團中之組合C原子數在4與7之間。

在本發明之上下文中，烷基雜環基理解為意謂經由1至4個(-CH₂-)基團連接至另一原子之雜環基(參見下文)。烷基雜環基最佳為-CH₂-吡啶。因此，例如C_4-7烷基雜環基意謂雜環基及使雜環基連接至另一原子之1至4個(-CH₂-)基團中之組合C原子數在4與7之間。

在本發明之上下文中，烷基環烷基理解為意謂經由1至4個(-CH₂-)基團連接至另一原子之環烷基(參見上文)。烷基環烷基最佳為-CH₂-環丙基。因此，例如C_4-7烷基環烷基意謂環烷基及使環烷基連接至另一原子之1至4個(-CH₂-)基團中之組合C原子數在4與7之間。

在更一般含義中，雜環基(heterocyclyl radical/group)理解為意謂具有至少一個飽和或不飽和環之雜環系統，該至少一個環在環中含有一或多個來自由以下組成之群的雜原子：氮、氧及/或硫。雜環基亦可經取代一次或若干次。實例包括雜芳基，諸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡

、喹啉、異喹啉、呔

、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉。在本發明之上下文中，雜環基較佳定義為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統。其較佳為具有一或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統。較佳實例包括咪唑、

二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌

、茚、2,3-二氫茚、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異

唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡

、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔

、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并

唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，尤其為吡啶、吡

、吲唑、苯并二氧雜環己烷、噻唑、苯并噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、吡唑、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并

唑、側氧基吡咯啶、嘧啶。

在更特定含義中，雜環基(heterocyclyl radical/group)(在下文中亦稱為雜環基(heterocyclyl))理解為意謂具有至少一個飽和或不飽和環之雜環系統，該至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子。雜環基亦可經取代一次或若干次。

實例包括非芳族雜環基，諸如四氫哌喃、氧氮雜環庚烷、嗎啉、哌啶、吡咯啶以及雜芳基，諸如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡

、喹啉、異喹啉、呔

、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑及喹唑啉。

如本文所理解，雜環基內部之亞基包括雜芳基及非芳族雜環基。

- 雜芳基(等效於雜芳族基團或芳族雜環基)為具有一或多個環、其中至少一個芳環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之芳族雜環系統；較佳為具有一或兩個環、其中至少一個芳環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之芳族雜環系統，更佳選自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡

、喹啉、異喹啉、呔

、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、

唑、噻吩及苯并咪唑；- 非芳族雜環基為具有一或多個環、其中至少一個環(此(或此等)環則不為芳族)在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統；較佳為具有一或兩個環、其中一或兩個環(此一或兩個環則不為芳族)在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統，更佳選自奧沙西泮(oxazepam)、吡咯啶、哌啶、哌

、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、側氧基吡咯啶、苯并二氧雜環己烷，尤其為苯并二氧雜環己烷、嗎啉、四氫哌喃、哌啶、側氧基吡咯啶及吡咯啶。

在本發明之上下文中，雜環基較佳定義為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統。其較佳為具有一或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統。

雜環基之較佳實例包括氧氮雜環庚烷、吡咯啶、咪唑、

二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌

、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異

唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡

、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔

、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并

、吲唑、苯并二氧雜環己烷、噻唑、苯并噻唑、嗎啉、四氫哌喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并

唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、氧氮雜環庚烷及吡咯啶。

在本發明之上下文中，側氧基吡咯啶理解為意謂吡咯啶-2-酮。

關於芳族雜環基(雜芳基)、非芳族雜環基、芳基及環烷基，若環系統同時屬於以上環定義中的兩種或兩種以上，則環系統在至少一個芳環含有雜原子之情況下首先定義為芳族雜環基(雜芳基)。若無芳環含有雜原子，則環系統在至少一個非芳族環含有雜原子之情況下定義為非芳族雜環基。若無非芳族環含有雜原子，則環系統在其含有至少一個芳基環的情況下定義為芳基。若不存在芳基，則環系統在存在至少一個非芳族環烴之情況下定義為環烷基。

芳基較佳為單環芳基。

雜芳基較佳為單環雜芳基。

非芳族雜環基較佳為單環非芳族雜環基。

環烷基較佳為單環環烷基。

關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，除非另有定義，否則經取代理解為意謂芳基或烷基-芳基、環烷基或烷基-環烷基、雜環基或烷基-雜環基之環系統由以下取代：-R₄、-OR₄、鹵素、=O、-OCH₂CH₂OH、-SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、-NR₄R_4'''、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-NR₄SO₂R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4"、-S(O)₂NR₄R_4'、-NR₄S(O)₂NR_4'R_4"；NR_xR_y，其中R_x及R_y獨立地為H或飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C_1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之C_1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-O-C_1-6烷基(烷氧基)；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-S-C_1-6烷基；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-C(O)-C_1-6烷基-；飽和或不飽和、直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之-C(O)-O-C_1-6烷基-；經取代或未經取代之芳基或烷基-芳基；經取代或未經取代之環烷基或烷基-環烷基；經取代或未經取代之雜環基或烷基-雜環基，R₄、R_4'、R_4"及R_4'''如上文所定義，且其中當式I至I"中同時存在不同基團R₁至R_4''''時，其可相同或不同。

芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基))雜環基(包括烷基-雜環基)，在本發明之上下文中，經取代較佳理解為經取代之任何芳基、環烷基及雜環基經以下中之一或多者取代：-OR₄、鹵素、-CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、-NR₄R_4'''、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4"、-S(O)₂NR₄R_4'、未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-OC_1-4烷基、-CN或未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-C_1-4烷基，R₄、R_4'、R_4"及R_4'''如上文所定義，且其中當式I至I"中同時存在不同基團R₁至R_4''''時，其可相同或不同。

關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，在本發明之上下文中，經取代最佳理解為經取代之任何芳基、環烷基及雜環基經以下中之一或多者取代：-OR₄、鹵素、 -CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、-NR₄R_4'''、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4"、-S(O)₂NR₄R_4'、未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-OC_1-4烷基、-CN或未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-C_1-4烷基，R₄、R_4'、R_4"及R_4'''如上文所定義，且其中當式I至I"中同時存在不同基團R₁至R_4''''時，其可相同或不同。

關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，在本發明之上下文中，經取代最佳理解為經取代之任何芳基、環烷基及雜環基經以下中之一或多者取代：-R_4'''、-OR_4'''、鹵素、=O、-OCH₂CH₂OH、-SR_4'''、-S(O)R_4'''、-S(O)₂R_4'''、-CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、-NR_4'''R_4'''、-NO₂、-NR_4'''C(O)R_4'''、-NR_4'''SO₂R_4'''、-C(O)OR_4'''、-C(O)NR_4'''R_4'''、-NR_4'''C(O)NR_4'''R_4'''、-S(O)₂NR_4'''R_4'''、-NR_4'''S(O)₂NR_4'''R_4'''、未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-OC_1-4烷基、-CN或未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-C_1-4烷基，R₄、R_4'、R_4"及R_4'''如上文所定義，且其中當式I至I"中同時存在不同基團R₁至R_4''''時，其可相同或不同。

關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，在本發明之上下文中，經取代最佳理解為經取代之任何芳基、環烷基及雜環基經以下中之一或多者取代：-R_4'''、鹵素、-SR_4'''、-CN、鹵烷基、-NR_4'''R_4'''、未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-OC_1-4烷基、-CN或未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-C_1-4烷基，R₄、R_4'、R_4"及R_4''''如上文所定義，且其中當式I至I"中同時存在不同基團R₁至R_4''''時，其可相同或不同。

關於芳基(包括烷基-芳基)、環烷基(包括烷基-環烷基)或雜環基(包括烷基-雜環基)，在本發明之上下文中，經取代最佳理解為經取代之任何芳基、環烷基及雜環基經以下中之一或多者取代：-OR_4'''、鹵素、-CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-OC_1-4烷基、-CN或未經取代或經OH或鹵素(F、Cl、I、Br)中之一或多者取代之-C_1-4烷基，R₄、R_4'、R_4"及R_4'''如上文所定義，且其中當式I至I"中同時存在不同基團R₁至R4_''''時，其可相同或不同。

除上述取代以外，關於環烷基或雜環基(亦即非芳族雜環基)，除非另有定義，否則經取代亦理解為意謂環烷基或非芳族雜環基之環系統經

或=O取代。

術語「離去基(leaving group)」意謂在異質鍵裂解中與電子對分離之分子片段。離去基可為陰離子或中性分子。常見陰離子離去基為鹵離子，諸如Cl-、Br-及I-，及磺酸酯基，諸如甲苯磺酸酯基(TsO-)或甲磺酸酯基。

術語「鹽(salt)」應理解為意謂根據本發明使用之任何形式之活性化合物，其中其採用離子形式、或帶電荷且與相對離子(陽離子或陰離子)偶合、或呈溶液形式。此亦理解為活性化合物與其他分子及離子之錯合物，尤其經由離子相互作用之錯合物。

術語「生理學上可接受之鹽(physiologically acceptable salt)」在本發明之上下文中意謂若以適當方式用於治療，尤其若用於或應用於人類及/或哺乳動物，生理學上耐受(大部分時間意謂無毒性，尤其並非由相對離子所導致)之任何鹽。

此等生理學上可接受之鹽可用陽離子或鹼形成且在本發明之上下文中理解為意謂根據本發明使用之化合物中之至少一者(通常為(去質子化)酸)作為陰離子與至少一種生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之較佳無機陽離子之鹽。鹼金屬及鹼土金屬之鹽尤其較佳，以及具有NH₄之鹽，但尤其(單)鈉鹽或(二)鈉鹽、(單)鉀鹽或(二)鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。

生理學上可接受之鹽亦可用陰離子或酸形成且在本發明之上下文中理解為意謂根據本發明使用之化合物中之至少一者作為陽離子與至少一種生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之陰離子之鹽。詳言之，在本發明之上下文中，此理解為用生理學上耐受之酸形成之鹽，亦即特定活性化合物與生理學上耐受(尤其若用於人類及/或哺乳動物)之無機或有機酸之鹽。特定酸之生理學上耐受之鹽之實例為以下酸之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸、草酸、丁二酸、蘋果酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或檸檬酸。

本發明化合物可以結晶形式或以如自由鹼或酸之自由化合物形式存在。

作為如上文所定義之本發明化合物(如通式I之化合物)之溶劑合物的任何化合物理解為亦由本發明之範圍所覆蓋。溶劑化方法在此項技術中通常已知。適合之溶劑合物為醫藥學上可接受之溶劑合物。本發明之術語「溶劑合物(solvate)」應理解為意謂本發明之任何形式的活性化合物，其中此化合物已經由非共價結合另一分子(最可能為極性溶劑)而與其連接。尤其較佳實例包括水合物及醇合物，如甲醇合物或乙醇合物。

為上文所定義之本發明之化合物(如通式I之化合物)之前藥的任何化合物理解為亦由本發明之範圍所覆蓋。術語「前藥(prodrug)」以其最廣泛的含義使用且涵蓋活體內轉化為本發明化合物之彼等衍生物。此類衍生物應易於由熟習此項技術者想到且視分子中存在之官能基而定，包括(但不限於)本發明化合物之以下衍生物：酯、胺基酸酯、磷酸酯、金屬鹽、磺酸酯、胺基甲酸酯及醯胺。產生給定起效化合物之前藥之熟知方法的實例為熟習此項技術者已知且可見於例如Krogsgaard-Larsen等人「Textbook of Drug design and Discovery」Taylor & Francis(2002年4月)中。

除非另外說明，否則本發明化合物亦意欲包括僅在一或多個同位素增濃原子存在下相異的化合物。舉例而言，除氫由氘或氚置換、或碳由¹³C或¹⁴C增濃碳置換、或氮由¹⁵N增濃氮置換以外，具有本發明結構之化合物在本發明之範圍內。

式(I)化合物以及其鹽或該等化合物之溶劑合物較佳呈醫藥學上可接受或實質上純的形式。醫藥學上可接受之形式尤其意謂具有醫藥學上可接受之純度，不包括正常醫藥添加劑，諸如稀釋劑及載劑，且不包括在正常劑量下視為有毒的物質。原料藥之純度較佳超過50%、更佳超過70%、最佳超過90%。在一較佳具體實例中，其為超過95%之式(I)化合物或其鹽。此亦適用於其溶劑合物或前藥。

在一較佳具體實例中，通式I之本發明化合物為式I'化合物

其中q為1、2、3或4，R₁及R₂如上文式(I)化合物所定義；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在另一較佳具體實例中，通式I之本發明化合物為式I"化合物

其中R_1、R₂及R₃如上文式(I)化合物所定義；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在一特定具體實例中，排除以下化合物中之一或多者：●2,4-二甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮，及/或●2-乙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮，及/或●2-異丙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮，及/或●2-丁基-4-乙基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮。

及/或

及/或

及/或

在一特定具體實例中，排除上述所有此等4種化合物。

在另一特定具體實例中，尤其適用於式I"化合物的條件/限制條件為若R₂為未經取代之苯基且R₃為C_1-4烷基，則R₁可不為C_1-2烷基。

在一較佳具體實例中，通式I、I'或I"之本發明化合物為如下化合物，其中R₁為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基、未經取代之C_2-6炔基、未經取代之C_3-6環烷基、未經取代之C_4-7烷基環烷基；R₂為經取代或未經取代之單環芳基或經取代或未經取代之單環雜環基；對於式I或I"，R₃為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基、未經取代之C_2-6炔基、未經取代之C_3-6環烷基、未經取代之C_4-7烷基環烷基、未經取代之C_4-7烷芳基、未經取代之C_3-6芳基、未經取代之C_3-6雜環基或未經取代之C_4-7烷基雜環基；對於式I，R_3'為氫或未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基或未經取代之C_2-6炔基；或者R₃及R_3'(與連接C原子)一起可形成未經取代之C_3-6環烷基；R₄、R_4'及R_4"獨立地選自氫或未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基或未經取代之C_2-6炔基、未經取代之C_3-6環烷基；及R_4'''為氫或未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基、未經取代之C_2-6炔基或-Boc；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在另一較佳具體實例中，通式I之本發明化合物為式I'化合物，其中q為1；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₁為經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₂為經取代或未經取代之單環芳基或經取代或未經取代之單環雜環基，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在根據通式I或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₃為經取代或未經取代之C_1-6烷基，經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷芳基、經取代或未經取代之C_3-6芳基、經取代或未經取代之C_3-6雜環基或經取代或未經取代之C_4-7烷基雜環基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R_3'為氫或未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基或未經取代之C_2-6炔基，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₃及R_3'(與連接C原子)一起可形成經取代或未經取代之C_3-6環烷基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₄、R_4'及R_4"獨立地選自氫或經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基或經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6 環烷基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R_4'''為氫或未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基、未經取代之C_2-6炔基或-Boc；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₁為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基、未經取代之C_2-6炔基、未經取代之C_3-6環烷基、未經取代之C_4-7烷基環烷基，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₃為未經取代之C₁-₆烷基、未經取代之C_2-6烯基、未經取代之C_2-6炔基、未經取代之C_3-6環烷基、未經取代之C_4-7烷基環烷基、未經取代之C_4-7烷芳基、未經取代之C_3-6芳基、未經取代之C_3-6雜環基或未經取代之C_4-7烷基雜環基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₃及R_3'(與連接C原子)一起可形成未經取代之C_3-6環烷基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₄、R_4'及R_4"獨立地選自氫或未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基或未經取代之C_2-6炔基、未經取代之C_3-6環烷基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I'之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中q為1、2、3或4

視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如上述具體實例中之任一者中所定義之R₁中，烷基為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；C_1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基較佳為甲基、乙基、異丙基；及/或C_2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C_2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或C_3-6環烷基較佳選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基；C_3-6環烷基較佳為環丙基；及/或在如上述具體實例中之任一者中所定義之R₂中，芳基為苯基；及/或雜環基為具有一個飽和或不飽和環、在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、

二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌

、噻唑、四氫哌喃、嗎啉、呋喃、三唑、異

唑、吡唑、噻吩、吡咯、吡

、側氧基吡咯啶、嘧啶，雜環基較佳為吡啶或噻唑；及/或對於式I或I"，在如上述具體實例中之任一者中所定義之R₃中，烷基為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；C_1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基較佳為甲基、乙基、異丙基，及/或C_2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔，較佳為丙炔；及/或芳基為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統；較佳為具有一或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統，更佳選自咪唑、

二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌

、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氫哌喃、嗎啉、吲哚啉、呋喃、三唑、異

唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡

、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔

、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并

唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉；及/或 C_3-6環烷基較佳選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或對於式I，在如上述具體實例中之任一者中所定義之R_3'中，C_1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基較佳為甲基或乙基；及/或C_2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C_2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或對於式I，在如上述具體實例中之任一者中所定義之(與連接C原子)一起形成環烷基之R₃及R_3'中，C_3-6環烷基較佳選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基，C_3-6環烷基較佳為環丙基或環戊基；及/或在如上述具體實例中之任一者中所定義之R_4、R_4'或R_4"中，C_1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基較佳為甲基；及/或C_2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C_2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或C_3-6環烷基較佳選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基；及/或在如上述具體實例中之任一者中所定義之R_4'''中，C_1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，及/或C_2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C_2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如上述具體實例中之任一者中所定義之R₁中，烷基為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；C_1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基較佳為甲基、乙基、異丙基；及/或C_2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或 C_2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或C_3-6環烷基較佳選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基；C_3-6環烷基較佳為環丙基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如上述具體實例中之任一者中所定義之R₂中，芳基為苯基；及/或雜環基為具有一個飽和或不飽和環、在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統；更佳選自咪唑、

二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌

、噻唑、四氫哌喃、嗎啉、呋喃、三唑、異

唑、吡唑、噻吩、吡咯、吡

、側氧基吡咯啶、嘧啶，雜環基較佳為吡啶或噻唑；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如上述具體實例中之任一者中所定義之R₃中，烷基為C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基；C_1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基較佳為甲基、乙基、異丙基，及/或C_2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C_2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔，較佳為丙炔；及/或芳基為苯基；及/或雜環基為具有一或多個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統；較佳為具有一或兩個飽和或不飽和環、其中至少一個環在環中含有一或多個來自由氮、氧及/或硫組成之群的雜原子之雜環系統，更佳選自咪唑、

二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌

唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡

、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、異喹啉、呔

、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并

唑、側氧基吡咯啶、嘧啶、苯并二氧雜環戊烷、苯并二氧雜環己烷、咔唑及喹唑啉，及/或C_3-6環烷基較佳選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如上述具體實例中之任一者中所定義之R_3'中，C_1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基較佳為甲基或乙基；及/或C_2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C_2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如上述具體實例中之任一者所定義之(與連接C原子)一起形成環烷基之R₃及R_3'中，C_3-6環烷基較佳選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基，C_3-6環烷基較佳為環丙基或環戊基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如上述具體實例中之任一者中所定義之R_4、R_4'或R_4"中，C_1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基較佳為甲基；及/或C_2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C_2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；及/或C_3-6環烷基較佳選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中在如上述具體實例中之任一者中所定義之R_4'''中，C_1-6烷基較佳選自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基或2-甲基丙基，及/或 C_2-6烯基較佳選自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；及/或C_2-6炔基較佳選自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽或其對應溶劑合物。

在一較佳具體實例中，R₁為經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之異丙基或經取代或未經取代之環丙基，R₁較佳為未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之異丙基或未經取代之環丙基；在另一較佳具體實例中，R₂為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之吡啶或經取代或未經取代之噻唑。

在最佳具體實例中，R₃為經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之丙炔、經取代或未經取代之苯甲基或到CH₂CH₂OH，R₃較佳為未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之異丙基、未經取代之丙炔、未經取代之苯甲基或-CH₂CH₂OH。

在一較佳具體實例中，R_3'為氫、經取代或未經取代之甲基或經取代或未經取代之乙基，R_3'較佳為氫、未經取代之甲基或未經取代之乙基。

在另一較佳具體實例中，R₃為經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之丙炔、經取代或未經取代之苯甲基或-CH₂CH₂OH，而R_3'為氫、經取代或未經取代之甲基或經取代或未經取代之乙基。

在另一較佳具體實例中，R₃為未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之異丙基、未經取代之丙炔、未經取代之苯甲基或-CH₂CH₂OH，而R_3'為氫、未經取代之甲基或未經取代之乙基。

在一較佳具體實例中，R₃為未經取代之甲基、未經取代之乙基、未經取代之異丙基、未經取代之苯甲基、未經取代之丙炔或-CH₂CH₂OH，而R_3'為氫。

在另一較佳具體實例中，R₃為經取代或未經取代之甲基，而R_3'為經取代或未經取代之甲基，R₃較佳為未經取代之甲基，而R_3'為未經取代之甲基。

在另一較佳具體實例中，R₃為經取代或未經取代之乙基，而R_3'為經取代或未經取代之乙基，R₃較佳為未經取代之乙基，而R_3'為未經取代之乙基。

在另一較佳具體實例中，R₃為經取代或未經取代之丙炔，而R_3'為氫，R₃較佳未經取代之丙炔，而R_3'為氫。

在另一較佳具體實例中，R₃為經取代或未經取代之苯甲基，而R_3'為氫，R₃較佳為未經取代之苯甲基，而R_3'為氫。

在另一較佳具體實例中，R₃為-CH₂CH₂OH，而R_3'為氫。

在另一較佳具體實例中，R₃及R_3'(與連接C原子)一起為經取代或未經取代之環丙基或經取代或未經取代之環戊基，R₃及R_3'(與連接C原子)一起較佳為未經取代之環丙基或未經取代之環戊基。

在一較佳具體實例中，R₄、R_4'及R_4"為氫或經取代或未經取代之甲基。

在一較佳具體實例中，R₄、R_4'及R_4"為氫或未經取代之甲基。

在另一較佳具體實例中，R_4'''為氫或-Boc。

在另一較佳具體實例中，R_4'''為未經取代之甲基。

在尤其較佳具體實例中，R₄、R_4'及R_4"為氫或經取代或未經取代之甲基，而R_4'''為氫或-Boc。

在尤其較佳具體實例中，R₄、R_4'及R_4"為氫或未經取代之甲基，而R_4'''為氫或-Boc。

在另一尤其較佳具體實例中，q為1。

在本發明之一具體實例中，在通式I、I'及I"之化合物中，鹵素為氟、氯、碘或溴。

在本發明之最佳具體實例中，在通式I、I'及I"之化合物中，鹵素為氟或氯。

在本發明之一具體實例中，在通式I、I'及I"之化合物中，鹵烷基為-CF₃。

在本發明之另一具體實例中，在通式I、I'及I"之化合物中，鹵烷氧基為-OCF₃。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₁為經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基，其中在R₁中(以及在烷基環烷基中)之環烷基若經取代，則其是經選自-R_4'''、鹵素、-SR_4'''、-CN、鹵烷基、-NR_4'''R_4'''之取代基取代，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₁為經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基，其中在R₁中之烷基、烯基及炔基若經取代，則其是經選自鹵素、-CN、鹵烷基之取代基取代；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₂為經取代或未經取代之單環芳基或經取代或未經取代之單環雜環基，其中在R₂中之芳基或雜環基若經取代，則其是經選自以下之取代基取代：-R₄、-OR₄、鹵素、=O、-OCH₂CH₂OH、-SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、-NR₄R_4'''、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-NR₄SO₂R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R₄'、-NR₄C(O)NR_4'R_4"、-S(O)₂NR₄R_4'、-NR₄S(O)₂NR_4'R_4"，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₂為經取代或未經取代之單環芳基或經取代或未經取代之單環雜環基，其中在R₂中之芳基或雜環基若經取代，則其是經選自以下之取代基取代：-R_4'''、-OR_4'''、鹵素、=O、-OCH₂CH₂OH、-SR_4'''、-S(O)R_4'''、-S(O)₂R_4'''、-CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、-NR_4'''R_4'''、-NO₂、-NR_4'''C(O)R_4'''、-NR_4'''S(O)₂R_4'''、-C(O)OR_4'''、 -C(O)NR_4'''R4_'''、-NR_4'''C(O)NR_4'''R_4'''、-S(O)₂NR_4'''R_4'''、-NR_4'''S(O)₂NR_4'''R_4'''，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₃為經取代或未經取代之C_1-6烷基，經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷芳基、經取代或未經取代之C_3-6芳基、經取代或未經取代之C_3-6雜環基或經取代或未經取代之C_4-7烷基雜環基；其中在R₃中(以及在烷芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則其是R₃經選自以下之取代基取代：-R₄、-OR₄、鹵素、=O、-OCH₂CH₂OH、-SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、-NR₄R_4'''、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-NR₄S(O)₂R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4"、-S(O)₂NR₄R_4'、-NR₄S(O)₂NR_4'R_4"，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₃為經取代或未經取代之C_1-6烷基，經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷芳基、經取代或未經取代之C_3-6芳基、經取代或未經取代之C_3-6雜環基或經取代或未經取代之C_4-7烷基雜環基；其中在R₃中(以及在烷芳基、烷基環烷基或烷基雜環基中)之芳基、雜環基或環烷基若經取代，則其是經選自以下之取代基取代：-R_4'''、-OR_4'''、鹵素、=O、-OCH₂CH₂OH、-SR_4'''、-S(O)R_4'''、-S(O)₂R_4'''、-CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、-NR_4'''R_4'''、-NO₂、-NR_4'''C(O)R4'''、-NR_4'''S(O)₂R_4'''、-C(O)OR_4'''、-C(O)NR_4'''R_4'''、-NR_4'''C(O)NR_4'''R_4'''、-S(O)₂NR_4'''R_4'''、-NR_4'''S(O)₂NR_4'''R_4'''，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₃為經取代或未經取代之C_1-6烷基，經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷芳基、經取代或未經取代之C_3-6芳基、經取代或未經取代之C_3-6雜環基或經取代或未經取代之C_4-7烷基雜環基；且其中在R₃中之烷基、烯基及炔基若經取代，則其是經選自-OR₄、鹵素、-CN、鹵烷基之取代基取代；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₃為經取代或未經取代之C_1-6烷基，經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷芳基、經取代或未經取代之C_3-6芳基、經取代或未經取代之C_3-6雜環基或經取代或未經取代之C_4-7烷基雜環基；且其中在R₃中之烷基、烯基及炔基若經取代，則其是經選自-OR_4'''、鹵素、-CN、鹵烷基之取代基取代；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₃及R_3'(與連接C原子)一起可形成經取代或未經取代之C_3-6環烷基；其中在R₃及R_3'一起中之環烷基若經取代，則其是經選自以下之取代基取代：-R₄、-OR₄、鹵素、=O、-OCH₂CH₂OH、-SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、-NR₄R_4'''、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-NR₄SO₂R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4"、-S(O)₂NR₄R_4'、-NR₄S(O)₂NR_4'R_4"，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₃及R_3'(與連接C原子)一起可形成經取代或未經取代之C_3-6環烷基；其中在R₃及R_3'一起中之環烷基若經取代，則其是經選自以下之取代基取代：-R_4'''、-OR_4'''、鹵素、=O、-OCH₂CH₂OH、-SR_4'''、-S(O)R_4'''、-S(O)₂R_4'''、-CN、鹵烷基、-鹵烷氧基、-NR_4'''R_4'''、-NO₂、-NR_4'''C(O)R_4'''、-NR_4'''S(O)₂R_4'''、-C(O)OR_4'''、-C(O)NR_4'''R_4'''、-NR_4'''C(O)NR_4'''R_4'''、-S(O)₂NR_4'''R_4'''、-NR_4'''S(O)₂NR_4'''R_4'''，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₄、R_4'及R_4"獨立地選自氫或經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基或經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基；其中在R₄、R_4'或R_4"中之環烷基若經取代，則其是經選自以下之取代基取代：-R_4'''、鹵素、-SR_4'''、-CN、鹵烷基、-NR_4'''R_4'''，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I、I'或I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物為如下化合物，其中R₄、R_4'及R₄"獨立地選自氫或經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基或經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基；其中在R₄、R_4'或R_4"中之烷基、烯基及炔基若經取代，則其是經選自鹵素、-CN、鹵烷基之取代基取代；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在另一較佳具體實例中，通式I之化合物選自：

視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在另一較佳具體實例中，通式I之化合物選自：

在通式I'之本發明化合物之另一極佳具體實例中，化合物選自實施例1至10、12至17、19至30、43及55至63，視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I'之本發明化合物之另一極佳具體實例中，化合物選自實施例1至10、12至17、19至30、43、55至63、66、67及71至73；視情況呈一種立體異構體，較佳為對映異構體或非對映異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體，較佳對映異構體及/或非對映異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。

在通式I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物選自實施例11、18、31至42及44至53，視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或對應鹽。

在通式I"之本發明化合物之另一較佳具體實例中，化合物選自實施例11、18、31至42、44至53、70、74至77、80、81、87、91至94；視情況呈一種立體異構體(較佳為對映異構體或非對映異構體)形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體(較佳為對映異構體及/或非對映異構體)之任何混合比率的混合物形式、或對應鹽。

由於本發明旨在提供充當σ ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物或化學上相關系列之化合物，故選擇充當σ ₁受體及μ-類鴉片受體之雙重配位體的化合物及尤其對兩種受體具有以較佳<1000nm，更佳<500nM，甚至更佳<100nM之K_i表示之結合的化合物為極佳具體實例。

在下文中，使用片語「本發明化合物(compound of the invention)」。此應理解為任何通式I、I'或I"之如上文所述之本發明化合物。

由上述式(I)表示之本發明化合物可包括對映異構體，視手性中心之存在而定；或異構體，視多重鍵(例如Z、E)之存在而定。單個異構體、對映異構體或非對映異構體及其混合物屬於本發明之範圍。

一般，製程描述於下文實驗部分中。起始物質為市售的或可藉由習知方法製備。

作為另一個一般註釋，如本文所用，「包含(comprising/comprises)」之使用，尤其當定義方法之步驟時，應理解為亦分別揭示「由…組成(consisting of/consists of)」等。因此，此亦包括各別方法之步驟則亦應理解為限於在此「包含」之前的步驟等。

本發明之一較佳態樣亦為用於產生式I化合物之方法，

其中R₁、R_2、R₃及R_3'已如說明中所定義，其中式VIIIH化合物或其適合之鹽，如鹽酸鹽

其中R_1、R₃及R_3'已於以上說明書中所定義，與式IX、X或XI之化合物反應。

其中R₂已如以上說明書中所定義，且其中LG為離去基，產生式(I)化合物。

特定具體實例為一種用於製備通式I化合物之方法

其中 R₁、R₂、R₃及R_3'已如說明書中所定義；其包含以下步驟：(a)使式V化合物

與式VI化合物反應

其中W及LG為離去基，R₃及R_3'已如說明書中所定義；以獲得式VII化合物

其中LG為離去基，R₃及R_3'已如說明書中所定義；及(b)進行所得化合物在適合之溶劑中，在強鹼存在下且在包含於-78℃與回流溫度之間的溫度下之環化。

本發明之另一特定具體實例為一種用於製備通式I化合物之方法

其中q為1、2、3或4且R₁及R₂如說明書中所定義；其包含以下步驟：(a)使式V化合物

其中R₁及R₂如說明書中所定義；與式XX化合物反應

其中W及LG為離去基，q如說明書中所定義；以獲得式XXI化合物

其中W及LG為離去基，R₂及q如說明書中所定義(b)進行所得化合物在適合之溶劑中，在強鹼存在下且在包含於-78℃與回流溫度之間的溫度下之環化；產生式XXII化合物，

(c)且用諸如二異丙胺基鋰或第三丁醇鉀之強鹼於非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中，在適合之溫度下(較佳冷卻)處理。

鹽酸鹽之製備：向所獲得之自由鹼於適合溶劑中，較佳於無水乙醚中之溶液中添加HCl，且較佳在室溫下攪拌混合物較佳1h。較佳真空蒸發溶劑得到對應鹽酸鹽。

必要時，獲得之反應產物可藉由諸如結晶及層析之習知方法純化。若上述用於製備本發明化合物之方法產生立體異構體之混合物，此等異構體可藉由諸如製備型層析之習知技術分離。若存在手性中心，則化合物可以外消旋形式製備，或個別對映異構體可藉由對映選擇性合成或藉由解析來製備。

本發明化合物之一個較佳醫藥學上可接受之形式為結晶形式，包括醫藥組成物中之此類形式。在本發明化合物之鹽以及溶劑合物之情況下，額外離子及溶劑部分必須亦無毒性。本發明化合物可存在不同多晶型形式，本發明意欲涵蓋所有此類形式。

本發明之另一態樣係關於一種醫藥組成物，其包含如上文根據通式I、I'或I"所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明因此提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體以及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之醫藥組成物，其用於投予患者。

作為一般註釋，如本文中用，使用「包含」，尤其當定義藥劑或醫藥調配物之含量時，應理解為亦分別揭示「由……組成」等。因此，此亦包括則各別藥劑或醫藥調配物之含量亦應理解為受到此「包含」等之前的準確含量的限制。

醫藥組成物之實例包括用於經口、局部或非經腸投予之任何固體(錠劑、丸劑、膠囊、顆粒等)或液體(溶液、懸浮液或乳液)組成物。

在一較佳具體實例中，醫藥組成物呈經口形式，亦即固體或液體。用於經口投予之適合劑型可為錠劑、膠囊、糖漿或溶液，且可含有此項技術中已知之習知賦形劑，諸如結合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍或聚乙烯吡咯啶酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨醇或甘胺酸；製錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、乙醇酸澱粉鈉或微晶纖維素；或醫藥學上可接受之濕潤劑，諸如十二烷基硫酸鈉。

固體經口組成物可藉由摻合、填充或製錠之習知方法來製備。重複摻合操作可用於使活性劑分佈遍及採用大量填充劑之彼等組成物。此類操作為此項技術中習知的。錠劑可例如藉由濕式或乾式造粒製備且視情況根據正規醫藥實踐中熟知之方法，尤其用腸溶包衣包覆。

醫藥組成物亦可適用於非經腸投予，諸如適當單位劑型之無菌溶液、懸浮液或凍乾產物。可使用適當賦形劑，諸如增積劑、緩衝劑或界面活性劑。

提及之調配物將使用標準方法來製備，諸如西班牙及美國藥典及類似參考正文中描述或提及之標準方法。

本發明之化合物或組成物之投予可藉由任何適合之方法，諸如靜脈內輸注、經口製劑及腹膜內及靜脈內投予。經口投予由於患者之便利性及待治療疾病之慢性特性而為較佳的。

一般而言，本發明化合物之有效投予量應視所選化合物之相對功效、所治療病症之嚴重程度及患病者之體重而定。然而，活性化合物應典型地投予每天一次或多次，例如每天1、2、3或4次，而典型總日劑量在0.1至1000毫克/公斤/天之範圍內。

本發明之化合物及組成物可與其他藥物一起使用以得到組合療法。其他藥物可形成同一組成物之一部分，或作為單獨組成物提供以便同時或不同時間投予。

本發明之另一態樣係關於本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體在藥劑製造中之用途。

本發明之另一態樣係關於如上文根據通式I、I'或I"所描述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或異構體，其用作治療疼痛之藥劑。疼痛較佳為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經病性疼痛、異常疼痛(allodynia)或痛覺過敏。此可包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏。

本發明之另一態樣係關於本發明化合物在製造用於治療或預防疼痛之藥劑中之用途。

在一較佳具體實例中，疼痛係選自中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經病性疼痛、異常疼痛或痛覺過敏，亦較佳包含機械性異常疼痛或熱痛覺過敏。

本發明之另一態樣係關於一種治療或預防疼痛之方法，該方法包含向需要此類治療之患者投予治療有效量之如上文所定義之化合物或其醫藥組成物。可治療之疼痛症候群為中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經病性疼痛、異常疼痛或痛覺過敏，而此亦可包括機械性異常疼痛或熱痛覺過敏。

本發明在下文藉助於實施例加以說明。此等說明藉由實施例單獨給出且並未限制本發明之一般精神。

實施例：

一般實驗部分(合成及分析之方法及設備)

流程1：

如以下流程中所示，描述以式II之酮為起始物質製備通式(I)化合物之4步方法：

其中R₁、R₂、R₃及R_3'具有如上針對式(I)化合物所定義之含義，W表示離去基，諸如氯或溴，LG表示另一離去基，諸如鹵素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，P表示適合之保護基(較佳為Boc)且P'表示另一適合之保護基(較佳為4-甲氧基苯甲基)。

如下所述進行4步方法：

步驟1：式III化合物藉由用適合之甲基轉移劑(諸如三甲基氧化鋶碘或碘化三甲鋶)在適合之非質子性溶劑(諸如二甲亞碸)中且在強鹼(諸如氫化鈉或第三丁醇鉀)存在下，在適合之溫度(較佳包含在室溫與60℃之間)下處理式II化合物來製備。

步驟2：式V化合物藉由在適合之溶劑(諸如醇，較佳為乙醇-水混合物)中，在包含在室溫與回流溫度之間的適合之溫度(在室溫下)下使式III化合物與式IV之胺反應來製備。

步驟3：式VII化合物藉由使式V化合物與式VI之醯化劑反應來製備。醯化反應在適合之溶劑(諸如二氯甲烷或乙酸乙酯-水混合物)中，在有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)或無機鹼(諸如K₂CO₃)存在下，且在適合溫度(較佳包含在-78℃與室溫之間)下進行。

步驟4：式VII化合物之分子內環化產生式(I)化合物。環化反應在適合之溶劑(諸如四氫呋喃)中，在強鹼(諸如第三丁醇鉀或氫化鈉)存在下；且在適合溫度(包含在-78℃與室溫之間)下，較佳在冷卻下進行。

或者，如流程1中所示，可藉由式VIIIH化合物與式IX化合物之反應將基團CH₂CH₂R₂併入合成之最後一個步驟中。藉由脫除式VIIIP化合物之保護基來獲得式VIIIH化合物，其中P表示適合之保護基，較佳為Boc(第三丁氧羰基)。當保護基為Boc時，脫除保護基可藉由添加強酸(諸如HCl)於適合之溶劑(諸如乙醚、1,4-二氧雜環己烷或甲醇)中之溶液或藉由含三氟乙酸之二氯甲烷進行。遵循關於式(I)化合物之合成所描述之相同順序，由式IIP化合物製備式VIIIP化合物。

式VIIIH化合物(或適合之鹽，諸如三氟乙酸鹽或鹽酸鹽) 與式IX化合物之間的烷基化反應在適合之溶劑(諸如乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧雜環己烷或二甲基甲醯胺)中，較佳在乙腈中；在無機鹼(諸如K₂CO₃或Cs₂CO₃)或有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺，較佳K₂CO₃)存在下，在包含在室溫與回流溫度之間的適合溫度下，較佳在加熱下進行，或者，反應可在微波反應器中進行。另外，可使用活化劑，諸如NaI。

式VIIIH化合物與式X化合物之間的還原胺化反應在還原劑(較佳三乙醯氧基硼氫化鈉)存在下，在非質子性溶劑(較佳四氫呋喃或二氯乙烷)中，視情況在酸(較佳乙酸)存在下進行。

通式VIIIH化合物與式XI化合物之間的縮合反應較佳在適合之溶劑(諸如異丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇)中，視情況在有機鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺)存在下，在包含在室溫與回流溫度之間的適合溫度下，較佳在加熱下進行，或者，反應可在微波反應器中進行。

在另一替代方法中，R₁取代基可藉由式XVIII化合物與式XIX化合物之反應隨後併入次序中。此烷基化反應在非質子性溶劑(較佳二甲基甲醯胺)中，在無機鹼(諸如NaH)存在下，在適合之溫度(較佳室溫與60℃之間)下進行。

式XVIII化合物遵循與關於合成式I化合物所述類似之次序合成，但使用氨替代胺進行步驟2。或者，式XVIII化合物可藉由式XVIIIH化合物(製備自式XVIIIP化合物，其中P表示適合之保護基)與如上所述之式IX、X或XI之化合物之反應來製備。

另外，式XVIII化合物可由式XV化合物製備，其中P'表示適合之保護基，較佳為4-甲氧基苯甲基。脫除保護基反應用硝酸鈰銨在適合之溶劑(諸如乙腈-水之混合物)中或藉由在三氟乙酸或鹽酸中加熱來進行。

式XV化合物遵循與關於合成式(I)化合物所述類似之次序由式III化合物及式XII之胺合成。或者，式XV化合物可藉由使式XVH化合物(自式XVP化合物製備，其中P表示適合之保護基)與如上所述之式IX、X或XI化合物之反應來製備。

或者，式I化合物可藉由手性製備型HPLC解析外消旋混合物，或藉由非對映異構鹽或共晶體之結晶獲得。外消旋化合物可遵循與關於製備式I化合物所述相同之合成次序來製備。或者，解析步驟可使用任何適合之中間物在前述階段中進行。

通式II、IIP、IV、VI、IX、X、XI、XII及XIX之化合物為市售的或可藉由參考書目中所述之習知方法製備，其中R₁、R₂、R₃、R_3'、LG、V、W、P及P'具有如上文所定義之含義。

流程2

通式(I)化合物或者可如以下流程中所述製備，其中R₃及R_3'(與連接C原子)一起形成C_3-6環烷基(式IA化合物)或R₃及R_3'相同(式Ib化合物)：

其中R₁、R₂及R₃具有如上文關於式(I)化合物所定義之含義，q表示1、2、3或4，IG表示離去基，諸如鹵素、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，W表示另一離去基，諸如氯或溴，P表示適合之保護基(較佳為Boc)且P'表示另一個適合之保護基(較佳為4-甲氧基苯甲基)。

式Ia化合物可由式XXII化合物藉由在適合之溫度(較佳冷卻)下，在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中用強鹼(諸如二異丙胺基鋰或第三丁醇鉀)處理來製備。式XXII化合物可遵循流程1中所述之反應條件由式V化合物及式XX化合物合成。

或者，式Ia化合物可遵循流程1中所述之反應條件由式XXVII化合物及式XIX化合物來製備。式XXVII化合物可遵循流程1中所述之反應條件由式XIII化合物及式XX化合物合成。

式Ib化合物可由式XXVIII化合物藉由使式XXVIII化合物與2當量之式XXX之烷基化劑反應來製備。類似雙烷基化方法可用於藉由使式XXVIII化合物與式XXIX之烷基化劑反應替代性製備式Ia化合物。烷基化反應，在適合之溫度(較佳包含於-78℃與室溫之間)下在強鹼(諸如二異丙胺基鋰或第三丁醇鉀)存在下，在非質子性溶劑(諸如四氫呋喃)中進行。式XXVIII化合物可遵循流程1中所述之反應條件由式V化合物及氯乙醯氯(或適合之類似物)作為醯化劑來製備。

另外，基團CH₂CH₂R₂可併入合成之不同階段以遵循與關於製備式(I)化合物之流程1中所述類似之反應條件自適合之前驅體及式IX、X及XI之化合物製備式Ia及Ib化合物。

通式IX、X、XI、XIX、XX、XXIX及XXX之化合物為市售的或可以藉由參考書目中所述之習知方法來製備，其中R₁、R₂、R₃、q、LG、W、P及P'具有如上文所定義之含義。

此外，某些本發明化合物亦可以其他式I化合物為起始物，藉由官能基之適合轉化反應，在一個或若干個步驟中使用有機化學方法中之熟知反應在標準實驗條件下獲得。作為一實例，一些此等轉化包括使甲氧基去甲基化以產生羥基，使硝基還原以產生胺基，使胺基醯化以產生醯胺基，使胺基轉化成脲基且使酯轉化成醯胺。

實施例

用於合成之所有溶劑為分析用品質。

在實施例中使用以下縮寫：

ACN：乙腈

Boc：第三丁氧基羰基

CAN：硝酸鈰銨

DCM：二氯甲烷

DEA：二乙胺

DMF：二甲基甲醯胺

DMSO：二甲亞碸

EtOH：乙醇

EX：實施例

h：小時

HPLC：高效液相層析

INT：中間物

IPA：異丙醇

LDA：二異丙胺基鋰

MeOH：甲醇

MS：質譜分析

Min.：分鐘

Quant：定量

Ret.：滯留

r.t.：室溫

Sat：飽和

s.m.：起始物質

TFA：三氟乙酸

THF：四氫呋喃

Wt：重量

使用以下方法測定HPLC-MS光譜：

管柱：Xbridge C₁₈ XP 30×4.6mm，2.5μm；

溫度：40℃；

流量：2.0mL/min；

梯度：NH₄HCO₃ pH 8：ACN(95：5)---0.5min---(95：5)---6.5min---(0：100)---1min---(0：100)；

樣品以大致1mg/mL溶解於NH₄HCO₃ pH 8/ACN中

或者，在一些情況下使用方法B：

方法B：

管柱：Gemini-NX 30×4.6mm，3μm

溫度：40℃

流速：2.0mL/min

梯度：NH₄HCO₃ pH 8：ACN(95：5)---0.5min---(95：5)---6.5min---(0：100)---1min---(0：100)

樣品以大致1mg/mL溶解於NH₄HCO₃ pH 8/ACN中

合成中間物

中間物1A：1-氧雜-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-甲酸第三丁酯

向三甲基氧化鋶碘(24.3g，110mmol)及NaH(4.4g，於礦物油中60wt%，110mmol)於DMSO(140mL)中之懸浮液中逐滴添加4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(20.0g，100mmol)於DMSO(140mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物30min，接著在50℃下攪拌1h。在冷卻至室溫之後，緩慢添加冰，且用乙酸乙酯萃取反應混合物三次。合併有機相，用水洗滌，經MgSO₄脫水且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(17.6g，產率82%)。HPLC滯留時間：3.31min；MS：158(M+H-56)。

此方法用於使用適合之起始物質製備中間物1B：

中間物2A：4-(胺基甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯

在室溫下攪拌中間物1A(10.0g，46.9mmol)及氨溶液(201mL，7M甲醇溶液，1.4mol)之混合物隔夜。真空移除溶劑且藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.4g，產率69%)。HPLC滯留時間：2.15min；MS：131(M+H-100)。

中間物2B：4-羥基-4-((甲胺基)甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯

向中間物1A(0.50g，2.34mmol)於乙醇-水5.5：1(14mL)之混合物中之溶液中添加甲胺(4.1mL，40%水溶液，47mmol)。在室溫下於密封管中攪拌反應混合物隔夜。真空移除溶劑得到呈白色固體狀之標題化合物(0.534g，產率93%)。HPLC滯留時間：2.28min；MS：189(M+H-56)。

此方法用於使用適合之起始物質製備中間物2C-2G：

中間物3A：2-(2-氯乙基)-4-異丙基-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯

步驟1. 4-((2-溴-4-氯-N-異丙基丁醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：在0℃下向中間物2D(0.500g，1.84mmol)及三乙胺(0.613mL，4.41mmol)於二氯甲烷(95mL)中之溶液中逐滴添加2-溴-4-氯丁醯氯(如US6114541A1(2000)Ex1中所述製備)(0.605g，2.75mmol)於二氯甲烷(95mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物4h，添加NaHCO₃飽和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.243g，29%)。HPLC滯留時間：4.75min；MS：357(M+H-100)。

步驟2. 標題化合物：向步驟1中獲得之粗產物於THF(5ml)中之溶液中逐滴添加第三丁醇鉀溶液(1.05mL，1M THF溶液，1.05mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著添加水，分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(89mg，產率45%)。HPLC滯留時間：4.48min；MS：375(M+H)。

此方法用於使用適合之起始物質製備中間物3B：

中間物3C：(R)-2,4-二甲基-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯

步驟1. (S)-4-((2-氯-N-甲基丙醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：向中間物2B(0.521g，2.13mmol)於乙酸乙酯(10mL)中之溶液中添加K₂CO₃(0.825g，5.97mmol)於水(7mL)中之溶液。在冷卻至0℃之後，逐滴添加(S)-2-氯丙醯氯(0.368g，2.90mmol)於乙酸乙酯(2mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物30分鐘，分離各層且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，依序用0.5M HCl水溶液、NaHCO₃飽和溶液洗滌，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(0.594g)。HPLC滯留時間：3.48min；MS：235(M+H-100)。

步驟2. 標題化合物：使用乾冰/丙酮浴將步驟1中獲得之粗產物於THF(30mL)中之溶液冷卻至-78℃。在添加第三丁醇鉀溶液(1.95mL，1M THF溶液，1.95mmol)之後，在-78℃下攪拌反應混合物30min。接著添加NH₄Cl飽和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮。自熱乙酸異丙酯結晶殘餘物得到標題化合物(0.320g，產率60%)。HPLC滯留時間：3.32min；MS：299(M+H)。光學純度：98.9%對映異構過量，藉由手性HPLC測定：管柱：Chiralpak ADH 250×4.6mm，5μ；溫度：25℃；流量：0.5mL/min；溶離劑：庚烷/(乙醇+0.2% DEA)85：15。

此方法用於使用適合之起始物質製備中間物3D-3O：

中間物4A：12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯

使中間物3B(2.77g，7.68mmol)於THF(75mL)中之溶液冷卻至0℃。在添加LDA溶液(11.5mL，於THF/正庚烷/乙苯中2M溶液，23.0mmol)之後，在0℃下攪拌反應混合物3h。接著添加NH₄Cl飽和溶液，且用二氯甲烷萃取水相。有機相經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(1.53g，產率61%)。HPLC滯留時間：3.85min；MS：325(M+H)。

此方法用於使用適合之起始物質製備中間物4B：

或者，中間物4B藉由關於製備中間物4F所述之烷基化方法獲得(使用2-溴丙烷而非碘甲烷作為烷基化劑)。

中間物4C：12-(4-甲氧基苯甲基)-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯

步驟1. 4-((2-溴-4-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)丁醯胺基)甲基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯：在0℃下向中間物2F(9.94g，28.4mmol)及三乙胺(9.5mL，68.1mmol)於二氯甲烷(500mL)中之溶液中逐滴添加2-溴-4-氯丁醯氯(如US6114541A1(2000)Ex1中所述製備)(9.35g，20.2mmol)於二氯甲烷(200mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物3h。添加二氯甲烷及NaHCO₃飽和水溶液且分離各相。用二氯甲烷萃取水相且合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(17.6g，粗產物)。HPLC滯留時間：4.82min；MS：435(M+H-100)。

步驟2. 標題化合物：在氮氣下將步驟1中獲得之粗產物(14.8g，27.7mmol)於THF(185mL)中之溶液冷卻至0℃。在添加第三丁醇鉀溶液(111mL，1M THF溶液，111mmol)之後，在0℃下攪拌反應混合物2小時。隨後添加NH₄Cl飽和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(5.51g，就2個步驟而言產率48%)。HPLC滯留時間：4.46min；MS：417(M+H)。

中間物4D：8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

步驟1. 12-(4-甲氧基苯甲基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸鹽. 向中間物4C(1.50g，3.6mmol)於二氯甲烷(36mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.8mL，36.0mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4h。蒸發溶劑至乾燥，得到粗產物形式之標題化合物(2.30g，定量產率67wt%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：2.43min；MS：317(M+H)。

步驟2. 12-(4-甲氧基苯甲基)-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮. 在80℃下於密封管中加熱步驟1中獲得之粗產物(2.30g，67wt%，3.6mmol)、(2-溴乙基)苯(0.802g，4.3mmol)及K₂CO₃(2.49g，18.1mmol)於乙腈(36mL)中之混合物隔夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(1.17g，產率77%)。HPLC滯留時間：4.55min；MS：421(M+H)。

步驟3. 標題化合物：在室溫下攪拌步驟2中獲得之粗產物(0.170g，0.404mmol)及CAN(0.568g，1.21mmol)、乙腈(2.5mL)及水(2.5mL)之混合物7h。將Na₂CO₃飽和溶液添加至反應混合物中且用乙酸乙酯對其進行萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由經由酸性離子交換樹脂濾筒(SCX)之洗提純化殘餘物，得到標題化合物(106mg，產率88%)。HPLC滯留時間：3.31min；MS：301(M+H)。

中間物4E：13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯

步驟1. 4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸鹽：在80℃下在密封管中攪拌中間物4C(1.78g，4.26mmol)於TFA(20mL) 中之溶液4天。將反應混合物濃縮至乾燥且添加水至殘餘物中。用乙醚洗滌酸性水相，將其丟棄。蒸發水層至乾燥，得到標題化合物(1.17g)。HPLC滯留時間：0.33min；MS：197(M+H)。

步驟2. 標題化合物：在室溫下攪拌步驟1中獲得之粗產物、二碳酸二第三丁酯(1.40g，6.40mmol)、1,4-二氧雜環己烷(40mL)及1M NaOH水溶液(10mL)之混合物隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.872g，就2個步驟而言產率69%)。HPLC滯留時間：3.29min；MS：297(M+H)。

中間物4F：12-甲基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸第三丁酯

在室溫下向中間物4E(0.190g，0.641mmol)於無水DMF(5ml)中之溶液中添加NaH(51mg，於礦物油中60wt%，1.28mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，接著添加碘甲烷(0.040mL，0.641mmol)且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加水至反應混合物中且用乙酸乙酯對其進行萃取。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(166mg，產率83%)。HPLC滯留時間：3.57min；MS：311(M+H)。

中間物5A：2,2-二乙基-4-甲基-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9- 甲酸第三丁酯

使中間物3L(0.200g，0.70mmol)於無水THF(1mL)中之溶液冷卻至0℃。在緩慢添加LDA溶液(1.41mL，於THF/正庚烷/乙苯中之2M溶液，2.81mmol)之後，在0℃下攪拌反應混合物30min。接著添加碘乙烷(0.28mL，3.52mmol)且在0-5℃下再攪拌反應混合物90min。接著添加NH₄Cl飽和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相三次。合併之有機相經Na₂SO₄脫水，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(186mg，產率78%)。HPLC滯留時間：4.29min；MS：341(M+H)。

此方法用於使用適合之起始物質製備中間物5B-5D：

中間物5E：4-甲基-3-側氧基-2-(丙-2-炔-1-基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯

使中間物3L(0.500g，1.76mmol)於無水THF(2.5mL)中之溶液冷卻至0℃。在緩慢添加LDA溶液(1.05mL，於THF/正庚烷/乙苯中之2M溶液，2.11mmol)之後，在0℃下攪拌反應混合物30min。接著添加炔丙基溴溶液(0.24mL，80wt%甲苯溶液，2.11mmol)且在0-5℃下再攪拌反應混合物2h。添加NH₄Cl飽和溶液，且用二氯甲烷萃取水相三次。合併之有機相經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(327mg，產率58%)。HPLC滯留時間：3.45min；MS：323(M+H)。

中間物5F：14-甲基-15-側氧基-6-氧雜-10,14-二氮二螺[4.1.5.3]十五烷-10-甲酸第三丁酯

步驟1. 2-(4-溴丁基)-4-甲基-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯：使中間物3L(0.400g，1.41mmol)於無水THF(20mL)中之溶液冷卻至-50℃。在緩慢添加LDA溶液(2.11mL，於THF/正庚烷/乙苯中之2M溶液，4.22mmol)之後，在-50℃下攪拌反應混合物30min。接著添加1,4-二溴丁烷(0.25mL，2.11mmol)且在-50℃下再攪拌反應混合物90min，接著使其達到室溫且再攪拌一小時。添加NH₄Cl飽和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相三次。合併之有機相經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮，得到粗產物形式之標題化合物，其未經進一步純化即以原樣使用。HPLC滯留時間：4.39min；MS：421(M+H)。

步驟2. 標題化合物：使步驟1中獲得之產物(1.41mmol)於無水THF(30mL)中之溶液冷卻至-50℃。在緩慢添加LDA溶液(2.11mL，於THF/正庚烷/乙苯中2M，4.22mmol)之後，在0℃下攪拌反應混合物1h，接著在室溫下再攪拌1h。添加NH₄Cl飽和溶液且用乙酸乙酯萃取水相。有機相經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(199mg，對於兩個步驟產率42%)。HPLC滯留時間：4.09min；MS：339(M+H)。

中間物6：2-(2-羥乙基)-4-甲基-3-側氧基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-9-甲酸第三丁酯

於密封管中加熱中間物3K(0.200g，0.58mmol)於THF(1mL)中之溶液及1M NaOH溶液(1mL)至回流隔夜。接著濃縮至乾燥且將水及乙酸乙酯添加至殘餘物中。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相三次。合併之有機相經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(66mg，產率35%)。HPLC滯留時間：2.96min；MS：329(M+H)。

實施例之合成

實施例1：12-乙基-8-{2-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮鹽酸鹽

步驟1. 12-乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸鹽. 向中間物4A(1.50g，4.65mmol)於二氯甲烷(46mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.6mL，46.5mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物3h。蒸發溶劑至乾燥，得到粗產物形式之標題化合物(3.02g，52wt%，定量產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟。HPLC滯留時間：0.83min；MS：225(M+H)。

步驟2. 12-乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮.將步驟1中獲得之粗產物(208mg，52wt%，0.331mmol)溶解於二氯甲烷中且用1M NaOH水溶液洗滌兩次。用二氯甲烷萃取合併之水相且合併有機相，用水洗滌，經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮，得到粗產物形式之標題化合物(0.056g，78%)。HPLC滯留時間：0.75min；MS：225(M+H)。

步驟3. 12-乙基-8-{2-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮：在120℃下，在氬氣下，於密封管中加熱步驟2中獲得之粗產物(0.056g，0.249mmol)及3-三氟甲基-2-乙烯吡啶(如Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,9755中所述類似地製備)(0.068g，0.393mmol)於2-甲氧基乙醇(0.6mL)中之溶液1天。使反應混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(45mg，產率45%)。HPLC滯留時間：3.49min；MS：398.0(M+H)。

步驟4. 標題化合物：向步驟3中獲得之自由鹼(45mg，0.113 mmol)於無水乙醚(2mL)中之溶液中添加HCl(2M乙醚溶液，0.056mL，0.113mmol)，且在室溫下攪拌混合物1h。真空蒸發溶劑，得到對應鹽酸鹽(45mg，產率92%)。HPLC滯留時間：3.62min；MS：398.0(M+H)。

此方法用於使用適合之起始物質來製備實施例2-6：

實施例7：12-乙基-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮鹽酸鹽

在80℃下於密封管中加熱實施例1之步驟1中獲得之粗產物(0.044g，0.129mmol)、(2-溴乙基)苯(0.021mL，0.155mmol)、碘化鈉 (0.012g，0.078mmol)及K₂CO₃(0.143g，1.04mmol)於乙腈(2mL)中之混合物隔夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(12mg，產率28%)。

如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。HPLC滯留時間：3.74min；MS：329.1(M+H)。

此方法用於使用適合之起始物質製備實施例8-53：

合成實施例11之替代方法

步驟1. ((S)-2-氯-N-((4-羥基-1-苯乙基哌啶-4-基)甲基)-N-甲基丙醯胺. 向中間物2G(0.500g，79wt%，1.59mmol)於乙酸乙酯(8mL)中之溶液中添加K₂CO₃(0.779g，5.64mmol)於水(7mL)中之溶液。在冷卻至0℃之後，逐滴添加(S)-2-氯丙醯氯(0.31g，2.42mmol)於乙酸乙酯(1mL)中之溶液且在0℃下攪拌反應混合物30min。接著添加NaHCO₃飽和溶液，分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥，得到標題化合物(0.500g，產率91%)。HPLC滯留時間：3.13min；MS：339(M+H)。

步驟2. 標題化合物：使用乾冰/丙酮浴將步驟1中獲得之粗產物於THF(15mL)中之溶液冷卻至-78℃。在添加第三丁醇鉀溶液(1.62mL，1M THF溶液，1.62mmol)之後，在-78℃下攪拌反應混合物30min。接著添加NH₄Cl飽和溶液且用乙酸乙酯萃取水相。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮，得到標題化合物(0.400g，產率90%)。HPLC滯留時間：3.30min；MS：303(M+H)。光學純度：93.5%對映異構過量，藉由手性HPLC測定：管柱：OJ 250×4.6mm，10μ；溫度：25；流量：0.5mL/min；溶離劑：庚烷/乙醇90：10。

如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。

此方法用於使用適合之起始物質來製備實施例54：

實施例55：12-甲基-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮鹽酸鹽

向中間物4D(0.106g，0.353mmol)於無水DMF(3.5mL)中之溶液中添加NaH(16mg，於礦物油中60wt%，0.233mmol)。在室溫下攪拌混合物30min，接著添加碘甲烷(0.024ml，0.388mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將水添加至反應混合物中且用二氯甲烷對其進行萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到其自由鹼形式之標題化合物(25mg，產率23%)。

如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。

HPLC滯留時間：3.53min；MS：315.1(M+H)。

實施例56：8-(3-胺基苯乙基)-12-乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

在室溫下在4巴之H₂下攪拌實施例19(0.139g，0.372mmol)及鈀(14mg，於木炭上10wt%)於甲醇(3mL)中之混合物隔夜。接著，濾出固體且真空移除溶劑，得到標題化合物(0.129g，定量產率)。HPLC滯留時間：2.98min；MS：344.1(M+H)。

實施例57：N-[3-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯基]乙醯胺

在0℃下，向實施例56(0.060g，0.175mmol)及三乙胺(0.036mL，0.262mmol)於二氯甲烷(1.8mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(0.014mL，0.192mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加水且用二氯甲烷洗滌水相，用1M NaOH水溶液鹼化且用二氯甲烷萃取。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由經由酸性離子交換樹脂濾筒(SCX)之洗提純化殘餘物，得到標題化合物(0.048g，產率72%)。HPLC滯留時間：3.00min；MS：386.1(M+H)。

實施例58：[3-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯基]脲

向實施例56(0.060g，0.175mmol)於乙酸：水1：1.5(1mL)之混合物中之溶液中添加氰酸鉀(0.021g，0.262mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物隔夜。添加NaHCO₃飽和水溶液，且用二氯甲烷洗滌水相，用1M NaOH水溶液鹼化且用二氯甲烷萃取。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且真空濃縮。藉由經由酸性離子交換樹脂濾筒(SCX)之洗提純化殘餘物，得到標題化合物(0.031g，產率46%)。HPLC滯留時間：2.79min；MS：387.1(M+H)。

實施例59：4-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)-N-甲基苯甲醯胺鹽酸鹽

在100℃下於密封管中加熱實施例22(0.054g，0.140mmol)及甲胺溶液(1mL，於乙醇中33%，8.1mmol)之混合物隔夜。接著濃縮至乾燥且藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物得到其自由鹼形式之標題化合物(0.021g，產率39%)。

如實施例1中所描述將前述化合物轉化成其鹽酸鹽。

HPLC滯留時間：2.81min；MS：386.2(M+H)。

實施例60：12-乙基-8-(2-羥基苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

在-78℃下向實施例26(0.078g，0.217mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中逐滴添加三溴化硼溶液(0.65mL，1M二氯甲烷溶液，0.65mmol)。經2小時使反應混合物升溫至室溫。接著，添加1M NaOH水溶液直至pH 8-9且用二氯甲烷萃取。合併有機相，用鹽水洗滌，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，矽膠，梯度二氯甲烷至甲醇：二氯甲烷(1：4)純化殘餘物，得到標題化合物(0.032g，產率43%)。HPLC滯留時間：3.71min；MS：345.2(M+H)。

此方法用於以上文所述之對應實施例為起始物製備實施例61-62：

實施例63：8-[2-(2-胺基噻唑-4-基)乙基]-12-乙基-4-氧雜-8,12-二氮雜二螺 [2.1.5.3]十三烷-13-酮

向實施例21(0.070g，0.155mmol)於二氯甲烷(2.2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.60mL，7.78mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。接著，添加NaHCO₃飽和溶液。分離有機相且用水洗滌。用二氯甲烷反萃取合併之水相。合併有機相，經MgSO₄脫水，過濾且濃縮至乾燥。藉由急驟層析，C₁₈，梯度NH₄HCO₃水溶液(pH 8)至乙腈純化殘餘物，得到標題化合物(0.015g，產率28%)。HPLC滯留時間：2.60min；MS：351.2(M+H)。

實施例64至94根據實施例7所述之程序使用適合之起始物質製備：

實施例95：(R)-2-苯甲基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮

應用關於合成實施例11所描述之替代方法，其中有一些微小修改以製備外消旋前驅體。在步驟1中，苯丙烯醯氯用作醯化劑，且在步驟2中，將反應混合物加熱至80℃，而非保持在-78℃下，以實現環化。在手性製備型HPLC分離之後獲得標題化合物。條件：管柱：OJ；溫度：環境溫度；流量：15mL/min；流動相：正庚烷/(EtOH+0.33% DEA)70/30 v/v

HPLC滯留時間：4.36min；MS：379.2(M+H)。

結合至μ-類鴉片受體及σ1-受體之實施例之表：

生物活性

藥理學研究

人類σ ₁受體放射性配位體分析

為了研究測試化合物與人類σ ₁受體之結合特性，使用經轉染之HEK-293膜及作為放射性配位體之[³H](+)-戊唑星([³H](+)-pentazocine)(Perkin Elmer，NET-1056)。分別在緩衝液或10μM氟哌啶醇不存在或存在之情況下，使用7μg膜懸浮液、5nM[³H](+)-戊唑星進行總結合及非特異性結合之分析。結合緩衝液含有在pH 8下之Tris-HCl 50mM。在37℃下培育盤120分鐘。在培育期後，接著將反應混合物轉移至MultiScreen HTS FC培養盤(Millipore)，過濾且用冰冷10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌培養盤3 次。乾燥過濾器且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中以約40%之功效計數。

人類μ-類鴉片受體放射性配位體分析

為了研究測試化合物與人類μ-類鴉片受體之結合特性，使用經轉染之CHO-K1細胞膜及作為放射性配位體之[³H]-DAMGO(Perkin Elmer,ES-542-C)。在緩衝液或10μM納洛酮(Naloxone)不存在或存在之情況下，使用20μg膜懸浮液、1nM[³H]-DAMGO分別進行總結合及非特異性結合之分析。結合緩衝液含有在pH 7.4下之Tris-HCl 50mM，MgCl₂ 5mM。在27℃下培育盤60分鐘。在培育期後，接著將反應混合物轉移至MultiScreen HTS FC培養盤(Millipore)，過濾且用冰冷10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗滌培養盤3次。乾燥過濾器且使用EcoScint液體閃爍混合液在MicroBeta閃爍計數器(Perkin-Elmer)中以約40%之功效計數。

結果：

採用以下標度呈現以Ki表示之與σ ₁受體及μ-類鴉片受體之結合：

+ K_i-μ與K_i-σ ₁皆>=500nM

++ 一個K_i<500nM，而另一K_i>=500nM

+++ K_i-μ與K_i-σ ₁皆<500nM

++++ K_i-μ與K_i-σ ₁皆<100nM

在本申請案中製備之所有化合物呈現與σ ₁受體及μ-類鴉片受體之結合，尤其展示以下結合結果：

Claims

一種式I化合物，
其中R₁為經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基，其中在R₁中(以及在烷基環烷基中)之環烷基若經取代，則其是經選自鹵素和鹵C_1-4烷基之取代基取代，其中在R₁中之烷基、烯基及炔基若經取代，則其是經選自鹵素和鹵C_1-4烷基之取代基取代；R₂為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜環基，該單環雜環基選自：咪唑、
二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌
、噻唑、四氫哌喃、嗎啉、呋喃、三唑、異
唑、吡唑、噻吩、吡咯、吡
和側氧基吡咯啶，其中在R₂中之苯基或雜環基若經取代，則其是經選自以下之取代基取代：-R₄、-OR₄、鹵素、=O、-OCH₂CH₂OH、-SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-CN、鹵C_1-4烷基、-鹵C_1-4烷氧基、-NR₄R_4'''、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-NR₄SO₂R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4"、-S(O)₂NR₄R_4'、-NR₄S(O)₂NR_4'R_4"；R₃為經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基、經取代或未經取代之C_2-6炔基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基、經取代或未經取代之苯基，該苯基透過1至4個(-CH₂-)基團連接另一原子、或經取代或未經取代之C_4-7烷基雜環基，其為選自以下之雜環基：咪唑、
二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌
、噻唑、四氫哌喃、嗎啉、呋喃、三唑、異
唑、吡唑、噻吩、吡咯、吡
和側氧基吡咯啶，其透過1至4個(-CH₂-)基團連接另一原子，其中，在R₃中，該苯基、該烷基雜環基中的雜環基、該烷基環烷基中的環烷基或該環烷基若經取代，則其是經選自鹵素和鹵C_1-4烷基之取代基取代，且其中，在R₃中之烷基、烯基及炔基若經取代，則其是經選自-OH、鹵素和鹵C_1-4烷基之取代基取代；R_3'為氫或未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基或未經取代之C_2-6炔基，或者R₃及R_3'與連接C原子一起可形成經取代或未經取代之C_3-6環烷基；其中在R₃及R_3'一起中之環烷基若經取代，則其是經選自鹵素和鹵C_1-4烷基之取代基取代，R₄、R_4'及R_4"獨立地選自氫或經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_2-6烯基或經取代或未經取代之C_2-6炔基；其中在R₄、R_4'或R_4"中之烷基、烯基及炔基若經取代，則其是經選自鹵素、-CN、鹵C_1-4烷基之取代基取代；R_4'''為氫或未經取代之C_1-6烷基或-Boc；視情況呈一種立體異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽。
如申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其中R₁為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基、未經取代之C_2-6炔基、未經取代之C_3-6環烷基、未經取代之C_4-7烷基環烷基；R₂為經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之單環雜環基，該單環雜環基選自：咪唑、
二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌
、噻唑、四氫哌喃、嗎啉、呋喃、三唑、異
唑、吡唑、噻吩、吡咯、吡
和側氧基吡咯啶；其中該苯基或雜環基若經取代，則其是經選自以下之取代基取代：-R₄、-OR₄、鹵素、=O、-OCH₂CH₂OH、-SR₄、-S(O)R₄、-S(O)₂R₄、-CN、鹵C_1-4烷基、-鹵C_1-4烷氧基、-NR₄R_4'''、-NO₂、-NR₄C(O)R_4'、-NR₄S(O)₂R_4'、-C(O)OR₄、-C(O)NR₄R_4'、-NR₄C(O)NR_4'R_4"、-S(O)₂NR₄R_4'、-NR₄S(O)₂NR_4'R_4"；；R₃為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基、未經取代之C_2-6炔基、未經取代之C_3-6環烷基、未經取代之C_4-7烷基環烷基、未經取代之苯基，該苯基透過1至4個(-CH₂-)基團連接另一原子、或未經取代之C_4-7烷基雜環基，其為選自以下之雜環基：咪唑、
二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌
、噻唑、四氫哌喃、嗎啉、呋喃、三唑、異
唑、吡唑、噻吩、吡咯、吡
和側氧基吡咯啶，其透過1至4個(-CH₂-)基團連接另一原子；R_3'為氫或未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基或未經取代之C_2-6炔基，或者，R₃及R_3'與連接C原子一起可形成未經取代之C_3-6環烷基；R₄、R_4'及R_4"獨立地選自氫或未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_2-6烯基或未經取代之C_2-6炔基；R_4'''為氫或未經取代之C_1-6烷基或-Boc；視情況呈一種立體異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽。
如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中該式I化合物為式I'化合物
其中q為1、2、3或4，R₁及R₂如申請專利範圍第1或2項中關於式(I)化合物所定義；視情況呈一種立體異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽。
如申請專利範圍第3項之化合物，其中q為1；視情況呈一種立體異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽。
如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中該式I化合物為式I"化合物
其中R₁、R₂及R₃如申請專利範圍第1或2項中關於式(I)化合物所定義；視情況呈一種立體異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽。
如申請專利範圍第1或2項之化合物，其為式I化合物，其中R₁為經取代或未經取代之C_1-6烷基、經取代或未經取代之C_3-6環烷基、經取代或未經取代之C_4-7烷基環烷基，其中該C_1-6烷基為甲基、乙基或異丙基，該C_3-6環烷基為環丙基；及/或R₂為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之吡啶或經取代或未經取代之噻唑； R₃為經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之丙炔、經取代或未經取代之苯甲基或-CH₂CH₂OH；R_3'為氫、未經取代之甲基或未經取代之乙基，或R₃及R_3'與連接C原子一起可形成未經取代之C_3-6環烷基；其中該C_3-6環烷基選自環丙基、環丁基、環戊基或環己基；R₄、R_4'及R_4"為氫或經取代或未經取代之甲基；R_4'''為氫或-Boc；視情況呈一種立體異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽。
如申請專利範圍第1或2項之化合物，其為式I化合物，其中R₁為未經取代之C_1-6烷基、未經取代之C_3-6環烷基或未經取代之C_4-7烷基環烷基，其中該C_1-6烷基為甲基、乙基或異丙基，該C_3-6環烷基為環丙基；及/或R₂為經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之吡啶或經取代或未經取代之噻唑；R₃為經取代或未經取代之甲基、經取代或未經取代之乙基、經取代或未經取代之異丙基、經取代或未經取代之丙炔、經取代或未經取代之苯甲基或-CH₂CH₂OH，而R_3'為氫或經取代或未經取代之甲基或經取代或未經取代之乙基；或R₃及R_3'與連接C原子一起形成未經取代之環丙基或環戊基；R₄、R_4'及R_4"為氫或經取代或未經取代之甲基，而R_4'''為氫或-Boc；視情況呈一種立體異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體之任何混合比率的混合物形式，或其對應鹽。
如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自˙12-乙基-8-{2-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-[2-(3-氟吡啶-2-基)乙基]-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-{2-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙基}-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙8-[2-(3-氯吡啶-2-基)乙基]-12-乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙8-[2-(6-胺基吡啶-2-基)乙基]-12-乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-異丙基-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-異丙基-8-[2-(吡啶-2-基)乙基]-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮二鹽酸鹽 ˙12-乙基-8-[2-(吡啶-2-基)乙基]-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙(R)-2,4-二甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙12-乙基-8-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙基}-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-[2-(6-羥基吡啶-2-基)乙基]-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙4-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯-1-磺醯胺˙4-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)-N-甲基苯-1-磺醯胺˙12-乙基-8-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙(R)-4-乙基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙12-乙基-8-(3-硝基苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-(3-甲氧基苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙(4-(2-(12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基)乙基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁酯˙4-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基} 乙基)苯甲酸甲酯˙12-乙基-8-[2-(吡啶-4-基)乙基]-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-[2-(吡啶-3-基)乙基]-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-(4-甲氧基苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-(2-甲氧基苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙3-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯甲腈˙4-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)-N,N-二甲基苯甲醯胺˙8-[2-氟苯乙基]-12-甲基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙8-[2-氟苯乙基]-12-異丙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙(R)-2-異丙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-4-乙基-9-(2-氟苯乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-2-乙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(3-氟苯乙基)-4-異丙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-4-環丙基-9-(2-氟苯乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮 ˙(R)-4-異丙基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(2-氟苯乙基)-2,4-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(3-氟苯乙基)-2,4-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(2-氟苯乙基)-4-異丙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-4-環丙基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-4-環丙基-9-(3-氟苯乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-4-乙基-9-(3-氟苯乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙8-(3-氟苯乙基)-12-異丙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮鹽酸鹽˙(R)-2,4-二甲基-9-(3-(三氟甲基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-2,4-二甲基-9-(2-(三氟甲氧基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(2-氟苯乙基)-2-異丙基-4-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(3-氟苯乙基)-2-異丙基-4-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-2,4-二甲基-9-(2-(三氟甲基)苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(2,6-二氟苯乙基)-4-異丙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-異丙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(2,3-二氟苯乙基)-4-異丙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-2-乙基-9-(2-氟苯乙基)-4-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-2-乙基-9-(3-氟苯乙基)-4-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙2,2,4-三甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙12-甲基-8-苯乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙8-(3-胺基苯乙基)-12-乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙N-[3-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯基]乙醯胺˙[3-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)苯基]脲˙4-(2-{12-乙基-13-側氧基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-8-基}乙基)-N-甲基苯甲醯胺˙12-乙基-8-(2-羥基苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-(3-羥基苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-(4-羥基苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮鹽酸鹽˙8-[2-(2-胺基噻唑-4-基)乙基]-12-乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮 ˙2,2-二乙基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙4-環丙基-9-(2-氟苯乙基)-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙8-(2,5-二氟苯乙基)-12-異丙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙8-(2,3-二氟苯乙基)-12-異丙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙10-(2-氟苯乙基)-14-甲基-6-氧雜-10,14-二氮二螺[4.1.5.3]十五烷-15-酮˙10-(3-氟苯乙基)-14-甲基-6-氧雜-10,14-二氮二螺[4.1.5.3]十五烷-15-酮˙(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙8-(2,5-二氟苯乙基)-12-乙基-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-(3-氟苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙12-乙基-8-(2-氟苯乙基)-4-氧雜-8,12-二氮二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮˙(R)-9-(2,3-二氟苯乙基)-2,4-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-2,4-二乙基-9-(2-氟苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-2,4-二乙基-9-(3-氟苯乙基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-2-乙基-9-(3-氟苯乙基)-4-異丙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙4-乙基-9-(3-氟苯乙基)-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮 ˙4-乙基-9-(2-氟苯乙基)-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-2-乙基-9-(2-氟苯乙基)-4-異丙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(2,5-二氟苯乙基)-2,4-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙9-(3-氟苯乙基)-4-異丙基-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙9-(2-氟苯乙基)-4-異丙基-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙9-(2,3-二氟苯乙基)-4-異丙基-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙4-環丙基-9-(2,3-二氟苯乙基)-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙4-環丙基-9-(2,5-二氟苯乙基)-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-9-(2,3-二氟苯乙基)-4-乙基-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙9-(2,5-二氟苯乙基)-4-乙基-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙9-(2,3-二氟苯乙基)-4-乙基-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙9-(2,5-二氟苯乙基)-4-異丙基-2,2-二甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-4-環丙基-9-(2,3-二氟苯乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-4-環丙基-9-(2,5-二氟苯乙基)-2-甲基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-4-甲基-9-苯乙基-2-(丙-2-炔-1-基)-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮˙(R)-2-(2-羥乙基)-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮，或˙(R)-2-苯甲基-4-甲基-9-苯乙基-1-氧雜-4,9-二氮螺[5.5]十一烷-3-酮；視情況呈一種立體異構體形式、外消旋體或呈至少兩種立體異構體之任何混合比率的混合物形式、或其對應鹽。
一種製備通式(I)化合物之方法，
其中R₁、R₂、R₃及R_3'如申請專利範圍第1、2、6和7項中任一項所定義；其包含以下步驟： (a)使式V化合物
與式VI化合物反應
其中W及LG為離去基，R₃及R_3'如申請專利範圍第1、2、6和7項中任一項所定義；以獲得式VII化合物
及(b)進行所得化合物於適合之溶劑中，在強鹼存在下且在包含於-78℃ 與回流溫度之間的溫度下之環化。
一種製備通式(I')化合物之方法，
其中q為1、2、3或4且R₁及R₂如申請專利範圍第1、2、6和7項中任一項所定義；其包含以下步驟：(a)使式V化合物
與式XX化合物反應
其中W及LG為離去基，q如申請專利範圍第3項所定義；以獲得式XXI化合物
其中W及LG為離去基，q如申請專利範圍第3項所定義；(b)進行所得化合物在適合之溶劑中，在強鹼存在下且在包含於-78℃與回流溫度之間的溫度下之環化；產生式XXII化合物，
(c)且於非質子性溶劑中，在適合之溫度下，用強鹼處理。
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
一種如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物之用途，其係用於製備醫藥品，該醫藥品係用於治療疼痛。
一種如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之化合物之用途，其係用於製備醫藥品，該醫藥品係用於治療中度至重度疼痛、內臟疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏頭痛、發炎性疼痛、急性疼痛或神經病性疼痛、異常疼痛(allodynia)或痛覺過敏。