RU2779618C2

RU2779618C2 - Оксадиазаспиросоединения для лечения злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них

Info

Publication number: RU2779618C2
Application number: RU2018120748A
Authority: RU
Inventors: Марина ВИРГИЛИ-БЕРНАДО; Кармен АЛМАНСА-РОСАЛЕС; Карлос АЛЕГРЕТ-МОЛИНА
Original assignee: Эстев Фармасьютикалз, С. А.
Priority date: 2015-11-16
Filing date: 2016-11-15
Publication date: 2022-09-12

Abstract

Изобретение относится к соединениям с общей формулой (I), а также способу их получения, фармацевтической композиции на их основе и применению для лечения состояний, опосредованных сигма-рецептором. Технический результат: получены новые соединения, обеспечивающие связывание к сигма-рецепторам, особенно к сигма-1, которые могут быть применены для лечения опосредованных заболеваний. 7 н., 9 з. п. ф-лы, 113 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым оксадиазаспиросоединениям, обладающим аффинностью к сигма-рецепторам, в частности к сигма-1 (σ₁) рецепторам, а также к способу их получения, к содержащим их композициям и к их применению в качестве лекарственных средств против злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В последние годы поиску новых терапевтических средств сильно способствовало лучшее понимание структуры белков и других биомолекул, связанных с целевыми заболеваниями. Один важный класс этих белков представляет собой сигма (σ) рецепторы, рецепторы клеточной поверхности центральной нервной системы (ЦНС), которые могут быть связаны с дисфорическими, галлюциногенными эффектами и эффектами стимуляторов сердечной деятельности из опиоидов. Из исследований биологии и действия сигма-рецепторов были представлены доказательства того, что лиганды сигма-рецепторов могут быть пригодны при лечении психоза и нарушений движения, таких как дистония и поздняя дискинезия, а также двигательных расстройств, связанных с хореей Гентингтона или синдромом Туретта и болезнью Паркинсона (Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Сообщалось, что известный лиганд сигма-рецептора - римказол - клинически показывает эффекты при лечении психоза (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7).

Сигма-рецептор имеет по меньшей мере два подтипа, сайт сигма-1 (σ₁) и сайт сигма-2 (σ₂).

σ1 рецептор представляет собой рецептор неопиатного типа, экспрессируемый во множестве тканей взрослого млекопитающего (например, центральной нервной системе, яичнике, яичке, плаценте, надпочечнике, селезенке, печени, почке, желудочно-кишечном тракте), а также при развитии зародыша с его самых ранних стадий, и, очевидно, вовлечен в большое число физиологических функций. Была описана его высокая аффинность к различным фармацевтическим препаратам, например, к (+)SKF-10047, (+)-пентазоцину, галоперидолу и римказолу, помимо прочего, известным лигандам с болеутоляющей, анксиолитической, антидепрессивной, антиамнестической, нейролептической и нейропротективной активностью.

σ₂ рецептор также экспрессируется во множестве тканей взрослого млекопитающего (например, нервной системы, иммунной системы, эндокринной системы, печени, почек). σ₂ рецепторы могут быть компонентами в новом пути апоптоза, который может играть важную роль в регуляции пролиферации клеток или в развитии клеток. Этот путь, видимо, состоит из σ₂ рецепторов, прикрепленных к внутриклеточным мембранам, расположенным в органеллах, хранящих кальций, таких как эндоплазматический ретикулум и митохондрия, которые также имеют способность высвобождать кальций из этих органелл. Кальциевые сигналы можно использовать в пути сигналинга для нормальных клеток и/или при индуцировании апоптоза.

Эндогенные сигма-лиганды неизвестны, хотя предлагалось, что прогестерон является одним из них. Возможные опосредованные сигма-сайтом последствия применения лекарственных средств включают модуляцию функции рецептора глютамата, реакцию нейромедиатора, нейропротективное действие, поведение и узнавание (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). Большинство исследований подразумевали, что сигма-связывающие сайты (рецепторы) представляют собой элементы плазмолеммы каскада сигнальной трансдукции. Лекарственные средства, указанные как селективные сигма-лиганды, оценивались в качестве нейролептиков (Hanner, М. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). Существование сигма-рецепторов в ЦНС, иммунной и эндокринной системах, предполагало вероятность того, что они могут служить в качестве связи между тремя системами.

Ввиду потенциальных терапевтических применений агонистов или антагонистов сигма-рецептора большие усилия были направлены на поиск селективных лигандов. Таким образом, в уровне техники раскрыты различные лиганды сигма-рецепторов.

Например, в международной заявке на выдачу патента WO 2007/098961 описаны производные 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофена, обладающие фармакологической активностью против сигма-рецептора.

Производные спиро[бензопирана] или спиро[бензофурана] также были раскрыты в ЕР 1847542, а также производные пиразола (ЕР 1634873) с фармакологической активностью к сигма-рецепторам.

В документе WO 2009/071657 раскрыты некоторые трициклические триазольные соединения, обладающие активностью против сигма-рецепторов, хотя по своей структуре они отличаются от соединений настоящего изобретения.

Кроме того, σ₁ рецептор стал перспективной целью для разработки новых терапий, нацеленных на лечение влияния разнообразных наркотиков (Robson et al., Curr Pharm Des. 2012;18(7):902-19). Известно, что σ₁ рецептор экспрессируется в участках мозга, вовлеченных в вызывающие зависимость процессы, например, гиппокамп, стриарное ядро, прилежащее ядро и миндалевидное тело (Alonso et al., Neuroscience. 2000;97(1): 155-70). Он также экспрессируется в таких органах, как сердце (Ela et al., J Pharmacol Exp Ther 1994; 269: 1300-9), печень (Samovilova and Vinogradov, Eur J Pharmacol 1992; 225: 69-74.) или желудочно-кишечный тракт (Roman et al, Gastroenterology 1989; 97:76-82.), органах, вовлеченных в некоторые побочные эффекты и множество токсичностей наркотических веществ. Наркотические средства, такие как кокаин (Matsumoto et al., Neuropharmacology 2001; 41: 878-86, 2007), метамфетамин (Nguyen et al., Neuropharmacology 2005; 49: 638-45) или фенилциклидин (Morris et al., Curr Opin Pharmacol 2005; 5: 101-6.) взаимодействуют непосредственно с σ₁ рецептором, который вовлечен в некоторые эффекты этих веществ. Однако σ₁ рецептор может также модулировать влияние других наркотических средств, даже если они не имеют аффинности к σ₁ рецептору. Это происходит в случае опиатов, таких как морфин (Chen et al., Drug Alcohol Depend 2011; 117: 164-9), этанол (Blasio et al., Behav Brain Res 2015; 287:315-22) или никотин (Horan et al., Eur J Pharmacol 2001; 426: Rl-2).

Известно, что модуляция σ₁ рецептора эффективна при блокировании усиливающих эффектов кокаина (Romieu et al., Neuroreport 2000; 11: 2885-8), этанола (Maurice et al., Pharmacol Biochem Behav 2003; 74: 869-76) или никотина (Horan et al., Eur J Pharmacol 2001; 426: R1-2.) у грызунов, что было оценено в тесте «предпочтение места», а также может снижать восполнение никотина (Martin-Fardon et al., Neuropsychopharmacology. 2007 Sep;32(9): 1967-73) или этанола (Martin-Fardon et al., Neuroreport. 2012 Oct 3;23(14):809-13) при реакции на самовведение. Он также ингибирует стимулирующее действие на двигательную активность, индуцируемую кокаином (McCracken et al., Eur J Pharmacol 1999; 370(3):225-32) или метамфетамином (Okuyama et al., Life Sci. 1993;53(18):PL285-90).

Точные механизмы, при помощи которых лиганды σ₁ рецептора влияют на наблюдаемые эффекты, полностью не объяснены. Хорошо известно, что σ₁ рецептор модулирует нейромедиаторную систему, такую как дофаминергическую, серотонинергическую и глутаматергическую, а также активность ионных каналов, путей сигналинга и экспрессию некоторых генов, все эти процессы вовлечены в действие наркотиков (Matsumoto, Expert Rev Clin Pharmacol. 2009 Jul;2(4):351-8).

Зависимость от наркотических средств является одной из наиболее серьезных проблем со здоровьем во всем мире, которая воздействует на общество на множестве уровней. Наркотическая зависимость несет ответственность за значительные затраты на медицину, экономику и социальное здоровье. Неэффективность в некоторых случаях современного фармакологического лечения или, даже, отсутствие лечения также усугубляет проблему. Все это вместе подтверждает необходимость более глубокого понимания нейробиологических эффектов механизмов злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них, для обнаружения новых терапевтических целей для разработки альтернативных методов лечения.

Кроме того, все еще существует необходимость в поиске соединений, обладающих фармакологической активностью к сигма-рецептору, которые являются как эффективными, так и селективными, и/или имеют хорошие свойства «использования в качестве лекарственных препаратов», т.е. хорошие фармацевтические свойства, относящиеся к введению, распределению, метаболизму и выведению.

Неожиданно было обнаружено, что новые оксадиазаспиросоединения с общей формулой (I) демонстрируют аффинность к σ₁ рецептору в диапазоне от хорошей до превосходной. Эти соединения, таким образом, особенно пригодны в качестве фармакологически активных средств в лекарственных средствах для профилактики и/или лечения расстройств или заболеваний, связанных с сигма-рецепторами, в частности против злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение раскрывает новые соединения с хорошей аффинностью к сигма-рецепторам и обладающие высокой растворимостью в физиологической среде, которые можно использовать для лечения связанных с сигма-рецепторам расстройств или заболеваний, в частности против злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них.

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединения или химически связанного ряда соединений, которые выступают в качестве лигандов σ₁ рецептора, очень предпочтителен вариант реализации, если соединение имеет связывание, выраженное как K_i, которое предпочтительно составляет < 1000 нМ, более предпочтительно < 500 нМ, еще более предпочтительно < 100 нМ.

Настоящее изобретение в основном аспекте направлено на соединение общей формулы (I),

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', R₆, R_6', X, Y, m, n и p являются такими, как определено ниже в подробном описании.

Еще одна цель настоящего изобретения относится к способам получения соединений общей формулы (I).

Еще одна цель настоящего изобретения относится к применению промежуточных соединений для получения соединения общей формулы (I).

Кроме того, целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I).

Наконец, целью настоящего изобретения является применение соединения в качестве лекарственного средства и, более конкретно, для лечения боли и болезненных состояний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение раскрывает новые соединения с аффинностью к сигма-рецепторам и обладающие высокой растворимостью в физиологической среде, которые можно использовать для лечения связанных с сигма-рецепторам расстройств или заболеваний.

Предпочтительно, соединения согласно настоящему изобретению будут, кроме того, демонстрировать одну или более из следующих функциональных возможностей: антагонизм к σ₁ рецептору. Следует отметить, однако, что функциональные возможности «антагонизм» и «агонизм» также подразделяются по оказываемому ими эффекту на дополнительные функциональные возможности, такие как частичный агонизм или обратимый агонизм. Следовательно, функциональные возможности соединения следует рассматривать в относительно широком диапазоне.

Антагонист блокирует или гасит опосредованные агонистом реакции. Известные дополнительные функциональные возможности представляют собой нейтральные антагонисты или обратимые агонисты.

Агонист увеличивает активность рецептора выше его базового уровня. Известные дополнительные функциональные возможности представляют собой полные агонисты или частичные агонисты.

Настоящее изобретение в основном аспекте направлено на соединение общей формулы (I).

В конкретном аспекте настоящее изобретение направлено на соединения общей формулы (I):

где

р равняется 0, или 1, или 2; предпочтительно р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

n равняется 0, 1 или 2;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

X представляет собой связь, -C(R_xR_x')-, -С(О)- или -О-;

где R_x выбран из галогена, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -OR₈;

R_x' выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₈ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₁ выбран из замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

где указанный циклоалкил в R₁, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₁, -OR₁₁, -NO₂, -NR₁₁R_11''', NR₁₁C(O)R_11', -NR₁₁S(O)₂R_11', -S(O)₂NR₁₁R_11', -NR₁₁C(O)NR_11'R_11'', -SR₁₁, -S(O)R₁₁, S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R_11', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₁S(O)₂NR_11'R_11'' и C(CH₃)₂OR₁₁;

кроме того, циклоалкил в R₁, если замещен, может также быть замещен на

или =O;

где алкил, алкенил или алкинил в R₁, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₁R_11''';

где R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_11''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Вос;

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

где указанный циклоалкил, арил или гетероциклил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₂, -OR₁₂, -NO₂, -NR₁₂R₁₂''', NR₁₂C(O)R_12', -NR₁₂S(O)₂R_12', -S(O)₂NR₁₂R_12', -NR₁₂C(O)NR_12'R_12'', -SR₁₂, -S(O)R₁₂, S(O)₂R₁₂, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₂, -C(O)NR₁₂R_12', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12'' и C(CH₃)₂OR₁₂;

кроме того, циклоалкил или неароматический гетероциклил в R₂, если замещен, может также быть замещен на

или =O;

где алкил, алкенил или алкинил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₂, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₂R_12''';

где R₁₂, R_12' и R_12'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_12''' - выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₃ и R_3' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

альтернативно, R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил;

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила, -CHOR₉ и -C(O)OR₉;

где R₉ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила;

R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -CHOR₇ и -C(O)OR₇;

где R₇ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

альтернативно, R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -OR₁₀, -CHOR₁₀ и -C(O)OR₁₀;

где R₁₀ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата;

где

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

n равняется 0, 1 или 2;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

где R_x выбран из галогена или замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -OR₈;

R₁ выбран из замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила;

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -OR₁₀, -CHOR₁₀ и -С(O)OR₁₀;

где R₁₀ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

Эти соединения согласно настоящему изобретению необязательно находятся в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом варианте реализации эти соединения согласно настоящему изобретению необязательно находятся в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли.

Еще в одном варианте реализации применяется следующее условие:

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил, тогда m равняется 1, X представляет собой связь, n равняется 0, a R₃ не является водородом.

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил, тогда m равняется 1, X представляет собой связь, n равняется 0, a R₃ не является водородом.

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил, тогда m равняется 1, X представляет собой связь, а n равняется 0.

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный моноциклический арил или замещенный или незамещенный моноциклический гетероциклил, тогда m равняется 1, X представляет собой связь, а n равняется 0.

когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил, тогда -[CR₅R_5']_m-X-[CR₆R_6']_n- не является ни -СН₂СН₂-, ни -СН₂СН(ОН)-, a R₃ не является водородом.

Из соображений ясности в отношении -СН₂СН(ОН)-, это будет означать, что, когда Y представляет собой -С(О)-, a R₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил, тогда -[CR₅R_5']_m-X-[CR₆R_6']_n-

не может быть -СН₂СН(ОН)-, читая в направлении от "N" спирочасти ядра в направлении R₂.

Еще в одном варианте реализации следующее соединение также исключено:

Еще в одном варианте реализации следующее соединение исключено:

Еще в одном варианте реализации оба следующих соединений также исключены:

и

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I’)

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y, m и р являются такими, как определено описании.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I^a’)

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I^b’)

где R₁, R₂, R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y, m и р являются такими, как определено в описании.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I^c’)

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I²’)

Еще в одном варианте реализации соединения с общей формулой (I) представляют собой соединения с общей формулой (I^3’)

где R₁, R₂, R₄, R_4', R₅, R_5', X, m и р являются такими, как определено в описании.

Еще в одном варианте реализации соединения с общей формулой (I) представляют собой соединения с общей формулой (I^4’)

где R₁, R₂, m и р являются такими, как определено в описании.

Еще в одном варианте реализации соединения с общей формулой (I) представляют собой соединения с общей формулой (I^5’)

где R₁, R₂ и m являются такими, как определено в описании.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение с общей формулой (I⁶’)

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₅, R_5', X, Y и m являются такими, как определено в описании.

Из соображений ясности ссылка также сделана на следующие утверждения ниже в определениях замещений на алкиле и т.д. или ариле и т.д., состоящая в том, что «причем, когда различные радикалы R₁-R_14'''' и R_x, R_x' присутствуют одновременно в формуле I, они могут быть идентичными или отличаться». Данное утверждение отражено в общей формуле (I⁷’) ниже, полученной из общей формулы (I) и подпадающей под нее.

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y и р являются такими, как определено в описании. Кроме того, добавляют m' (равняющийся 0 или 1), R_5'' и R_5'''. Как указано выше, данное утверждение, таким образом, отражено в том, что R_5'' и R_5''' - являются или могут быть отличными от R₅ и R_5' или нет, и, следовательно, m', равняющийся 0 или 1, естественно получен из m (в общих формулах (I)-(I^6’) равняющегося 1 или 2).

То же самое будет применимо с соответствующими изменениями для общих формул, таких как общая формула (I), а также других общих формул (I’) -(I^6’) выше, а также для всех промежуточных соединений синтеза.

Из соображений ясности все группы и определения, описанные в описании и относящиеся к соединениям общей формулы (I), также относятся к соединениям общей формулы (I’), (I^a’), (1^b’), (I^c’), (I²’), (I³’), (I⁴’), (I⁵’) или (I⁶’), а также (I^7’), а также ко всем промежуточным соединениям синтеза, когда эти группы находятся в указанных общих формулах Маркуша, поскольку соединения общей формулы (I’), (I^a’), (1^b’), (I^c’), (I²’), (I³’), (I⁴’), (I^5’) или (I⁶’), или (I⁷’) включены в общую формулу (I).

Из соображений ясности общая формула Маркуша (I)

эквивалентна

где только -C(R₄R_4')-, -C(R₅R_5')- и -C(R₆R_6')- заключены в скобки, а р, m и n означают число раз, которое -C(R₄R_4')-, -C(R₅R_5')- и -C(R₆R_6')- повторяются, соответственно. То же самое будет применимо к общим формулам Маркуша (I’), (I^a’), (1^b’), (I^c’), (I²’), (I³’), (I⁴’), (I^5’) или (I^6’), а также ко всем промежуточным соединениям синтеза.

Таким образом, общая формула (I’) также может быть выражена как общая формула (IZ’) и т.д.:

Кроме того, и из соображений ясности, следует также понимать, что, разумеется, если р, m или n равняются 0, тогда R₁, X или R₂ все еще находятся в общих формулах Маркуша (I’), (I^a’), (1^b’), (I^c’), (I²’), (I³’), (I⁴’), (I^5’) или (I^6’), а также во всех промежуточных соединениях синтеза.

В контексте настоящего изобретения алкил следует понимать как означающий насыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещенными или замещенными один раз или несколько раз. Он охватывает, например, -СН₃ и -СН₂-СН₃. В этих радикалах C_1-2-алкил представляет собой С1- или С2-алкил, C_1-3-алкил представляет собой С1-, С2- или С3-алкил, C_1-4-алкил представляет собой С1-, С2-, С3- или С4-алкил, С_1-5-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4- или С5-алкил, C_1-6-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5- или С6-алкил, C_1-7-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6- или С7-алкил, С_1-8-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7- или С8-алкил, С_1-10-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, С8-, С9- или С10-алкил, а С_1-8-алкил представляет собой С1-, С2-, С3-, С4-, С5-, С6-, С7-, С8-, С9-, С10-, С11-, С12-, С13-, С14-, С15-, С16-, С17- или С18-алкил. Алкильные радикалы предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил, метилэтил, бутил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, 1-метилпентил, если замещены, также CHF₂, CF₃ или СН₂ОН и т.д. Предпочтительно, алкил следует понимать в контексте настоящего изобретения как С_1-8алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил; предпочтительно, он представляет собой С_1-6алкил, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил или гексил; более предпочтительно, он представляет собой С_1-4алкил, такой как метил, этил, пропил или бутил.

Алкенил следует понимать как означающий ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещены или замещены один раз или несколько раз. Он охватывает такие группы, как, например, -СН=СН-СН₃. Алкенильные радикалы, предпочтительно, представляют собой винил (этенил), аллил (2-пропенил). Предпочтительно, в контексте настоящего изобретения алкенил представляет собой С_2-10-алкенил или С_2-8-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен или октилен; или представляет собой С_2-6-алкенил, такой как этилен, пропилен, бутилен, пентилен или гексилен; или представляет собой С_2-4-алкенил, такой как этилен, пропилен или бутилены.

Алкинил следует понимать как означающий ненасыщенные, линейные или разветвленные углеводороды, которые могут быть незамещены или замещены один раз или несколько раз. Он охватывает такие группы, как, например, -С=С-СН₃ (1-пропинил). Предпочтительно, алкинил в контексте настоящего изобретения представляет собой С_2-10-алкинил или С_2-8-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин, гексин, гептин или октин; или представляет собой С_2-6-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин; или представляет собой C_2-4-алкинил, такой как этин, пропин, бутин, пентин или гексин.

Применительно к алкилу (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенилу, алкинилу и О-алкилу - если не указано иное - термин «замещенный» в контексте настоящего изобретения следует понимать как означающий замещение по меньшей мере одного водородного радикала на атоме углерода галогеном (F, Cl, Br, I), -NR_cR_c''', -SR_c, -S(O)R_c, -S(O)₂R_c, -OR_c, -C(O)OR_c, -CN, -C(O)NR_cR_c'; гелогеналкилом, галогеналкокси или -ОС_1-6алкилом, являясь R_c, представленным при помощи R₁₁, R₁₂, R₁₃, (являясь R_c', представленным при помощи R_11', R_12', R_13'; являясь R_c'', представленным при помощи R_11'', R_12'', R_13''; являясь R_c''', представленным при помощи R_11''', R_12''', R_13''', являясь R_c'''', представленным при помощи R_11'''', R_12''''-, R_13''''), где R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n являются такими, как определено в описании, и причем, когда различные радикалы R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n одновременно присутствуют в формуле I, они могут быть идентичными или отличаться.

Наиболее предпочтительно, применительно к алкилу (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенилу, алкинилу или О-алкилу, «замещенный» следует понимать в контексте данного изобретения так, что любой алкил (также в алкилариле, алкилгетероциклиле или алкилциклоалкиле), алкенил, алкинил или О-алкил, который замещен одним или более из галогена (F, Cl, Br, I), -OR_c, -CN, -NR_cR_c''', галогеналкила, галогеналкокси или -OC_1-6алкила, являясь R_c, представленным при помощи R₁₁, R₁₂, R₁₃, (являясь R_c', представленным при помощи R_11', R_12', R_13'; являясь R_c'', представленным при помощи R_11'', R_12'', R_13''; являясь R_c''', представленным при помощи R_11''', R_12''', R_13''', являясь R_c'''', представленным при помощи R_11'''', R_12'''', R_13''''), где R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n являются такими, как определено в описании, и причем, когда различные радикалы R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n одновременно присутствуют в формуле I, они могут быть идентичными или отличаться.

Более одного замещения на одной и той же молекуле, а также на одном и том же атоме углерода, возможно при помощи одного и того же или различных заместителей. Это включает, например, замещение 3 водородов на одном и том же атоме С, как в случае с CF₃, или в различных местах одной и той же молекулы, как в случае, например, с -СН(ОН)-СН=СН-CHCl₂.

В контексте настоящего изобретения галогеналкил следует понимать как означающий алкил, замещенный один раз или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂, -CCl₃, -CF₃ и -СН₂-CHCl₂. Предпочтительно, галогеналкил следует понимать в контексте настоящего изобретения как галоген-замещенный С_1-4-алкил, представляющий замещенный галогеном С1-, С2-, С3- или С4-алкил. Галогензамещенные алкильные радикалы, таким образом, предпочтительно представляют собой метил, этил, пропил и бутил. Предпочтительные примеры включают -CH₂Cl, -CH₂F, -CHCl₂, -CHF₂ и -CF₃.

В контексте настоящего изобретения галогеналкокси следует понимать как означающий -О-алкил, замещенный один раз или несколько раз галогеном (выбранным из F, Cl, Br, I). Он охватывает, например, -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, -OCHF₂, -OCCl₃, -OCF₃ и -OCH₂-CHCl₂. Предпочтительно, галогеналкил следует понимать в контексте настоящего изобретения как галоген-замещенный -ОС_1-4алкил, представляющий замещенный галогеном С1-, С2-, С3- или С4-алкокси. Галогензамещенные алкильные радикалы, таким образом, предпочтительно представляют собой О-метил, О-этил, О-пропил и О-бутил. Предпочтительные примеры включают -OCH₂Cl, -OCH₂F, -OCHCl₂, -OCHF₂ и -OCF₃.

В контексте настоящего изобретения циклоалкил следует понимать как означающий насыщенные и ненасыщенные (но не ароматические) циклические углеводороды (без гетероатома в кольце), которые могут быть незамещенными или замещенными один раз или несколько раз. Кроме того, С_3-4-циклоалкил представляет собой С3- или С4-циклоалкил, С_3-5-циклоалкил представляет собой С3-, С4- или С5-циклоалкил, С_3-6-циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5- или С6-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6- или С7-циклоалкил, С_3-8-циклоалкил представляет собой С3-, С4-, С5-, С6-, С7- или С8-циклоалкил, С_4-5-циклоалкил представляет собой С4- или С5-циклоалкил, С_4-6-циклоалкил представляет собой С4-, С5- или С6-циклоалкил, С_4-7-циклоалкил представляет собой С4-, С5-, С6- или С7-циклоалкил, С_5-6-циклоалкил представляет собой С5- или С6-циклоалкил, а С_5-7-циклоалкил представляет собой С5-, С6- или С7-циклоалкил. Примерами являются циклопропил, 2-метилциклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилметил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, а также адамантил. Предпочтительно, в контексте настоящего изобретения циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; или представляет собой С_3-7циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; или представляет собой С_3-6циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в частности циклопентил или циклогексил.

Арил следует понимать как означающий 5-18-членные моно- или полициклические кольцевые системы по меньшей мере с одним ароматическим кольцом, но без гетероатомов даже только в одном из колец. Примерами являются фенильные, нафтильные, фторантенильные, фторенильные, тетралинильные или инданильные, 9Н-фторенильные или антраценильные радикалы, которые могут быть незамещенными или замещенными один раз или несколько раз. Наиболее предпочтительно, арил следует понимать в контексте настоящего изобретения как фенил, нафтил или антраценил, предпочтительно, он представляет собой фенил.

Гетероциклильный радикал или группу (также называемые далее гетероциклилом) следует понимать как означающий/означающую 5-18-членные моно- или полициклические гетероциклические кольцевые системы по меньшей мере с одним насыщенным или ненасыщенным кольцом, которое содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце. Гетероциклическая группа также может быть замещенной один раз или несколько раз.

Примеры включают неароматические гетероциклилы, такие как тетрагидропиран, оксазепан, морфолин, пиперидин, пирролидин, а также гетероарилы, такие как фуран, бензофуран, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиридин, пиримидин, пиразин, хинолин, изохинолин, фталазин, тиазол, бензотиазол, индол, бензотриазол, карбазол и хиназолин.

Подгруппы внутри гетероциклилов, как следует понимать в настоящем документе, включают гетероарилы и неароматические гетероциклилы.

- гетероарил (являющийся эквивалентом гетероароматическим радикалам или ароматическим гетероциклилам) представляет собой ароматическую 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или более колец которой по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце; предпочтительно, он представляет собой ароматическую 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или двух колец которой по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце, более предпочтительно, он выбран из фурана, бензофурана, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиридина, пиримидина, пиразина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензотиазола, индола, бензотриазола, карбазола, хиназолина, тиазола, имидазола, пиразола, оксазола, тиофена и бензимидазола;

- неароматический гетероциклил представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или более колец которой по меньшей мере одно кольцо - причем это (или эти) кольцо(а) тогда не являются ароматическими - содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце; предпочтительно, он представляет собой 5-18-членную моно- или полициклическую гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или двух колец которой по меньшей мере одно или оба кольца - причем это одно или два кольца тогда не являются ароматическими - содержат один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце, более предпочтительно, он выбран из оксазепама, пирролидина, пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, морфолина, индолина, оксопирролидина, бензодиоксана, оксетана, в частности он представляет собой бензодиоксан, морфолин, тетрагидропиран, пиперидин, оксопирролидин, оксетан и пирролидин.

Предпочтительно, в контексте настоящего изобретения гетероциклил определен как 5-18-членная моно- или полициклическая гетероциклическая кольцевая система, причем из одного или более насыщенных или ненасыщенных колец которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце.

Предпочтительные примеры гетероциклилов включают оксетан, оксазепан, пирролидин, имидазол, оксадиазол, тетразол, пиридин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, бензофуран, бензимидазол, индазол, бензодиазол, тиазол, бензотиазол, тетрагидропиран, морфолин, индолин, фуран, триазол, изоксазол, пиразол, тиофен, бензотиофен, пиррол, пиразин, пирроло[2,3b]пиридин, хинолин, изохинолин, фталазин, бензо-1,2,5-тиадиазол, индол, бензотриазол, бензоксазол оксопирролидин, пиримидин, бензодиоксолан, бензодиоксан, карбазол и хиназолин, в частности он представляет собой пиридин, пиразин, индазол, бензодиоксан, тиазол, бензотиазол, морфолин, тетрагидропиран, пиразол, имидазол, пиперидин, тиофен, индол, бензимидазол, пирроло[2,3b]пиридин, бензоксазол, оксопирролидин, пиримидин, оксазепан, оксетан и пирролидин.

В контексте настоящего изобретения оксопирролидин следует понимать как означающий пирролидин-2-он.

Применительно к ароматическим гетероциклилам (гетероарилам), неароматическим гетероциклилам, арилам и циклоалкилам, когда кольцевая система попадает в пределы двух или более из вышеуказанных определений циклов одновременно, то кольцевая система определяется сначала как ароматический гетероциклил (гетероарил), если по меньшей мере одно ароматическое кольцо содержит гетероатом. Если ни одно из ароматических колец не содержит гетероатом, то кольцевая система определяется как неароматический гетероциклил, если по меньшей мере одно неароматическое кольцо содержит гетероатом. Если ни одно из неароматических колец не содержит гетероатом, то кольцевая система определяется как арил, если она содержит по меньшей мере один арильный цикл. Если арил отсутствует, то кольцевая система определяется как циклоалкил, если присутствует по меньшей мере один неароматический циклический углеводород.

В контексте настоящего изобретения алкиларил следует понимать как означающий арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством C_1-6-алкила (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и является незамещенным или замещенным один раз или несколько раз. Предпочтительно, алкиларил следует понимать как означающий арильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 (-СН₂-) групп. Наиболее предпочтительно, алкиларил представляет собой бензил (т.е. -СН₂-фенил).

В контексте настоящего изобретения алкилгетероциклил следует понимать как означающий гетероциклильную группу, соединенную с другим атомом посредством С_1-6-алкил (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и является незамещенным или замещенным один раз или несколько раз. Предпочтительно, алкилгетероциклил следует понимать как означающий гетероциклильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 (-СН₂-) групп. Наиболее предпочтительно, алкилгетероциклил представляет собой -СН₂-пиридин.

В контексте настоящего изобретения алкилциклоалкил следует понимать как означающий циклоалкильную группу, соединенную с другим атомом посредством C_1-6-алкила (см. выше), который может быть разветвленным или линейным и является незамещенным или замещенным один раз или несколько раз. Предпочтительно, алкилциклоалкил следует понимать как означающий циклоалкильную группу (см. выше), соединенную с другим атомом посредством 1-4 (-СН₂-) групп. Наиболее предпочтительно, алкилциклоалкил представляет собой -СН₂-циклопропил.

Предпочтительно, арил представляет собой моноциклический арил. Более предпочтительно, арил представляет собой 5-, 6- или 7-членный моноциклический арил. Еще более предпочтительно, арил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический арил.

Предпочтительно, гетероарил представляет собой моноциклический гетероарил. Более предпочтительно, гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероарил. Еще более предпочтительно, гетероарил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероарил.

Предпочтительно, неароматический гетероциклил представляет собой моноциклический неароматический гетероциклил. Более предпочтительно, неароматический гетероциклил представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический неароматический гетероциклил. Еще более предпочтительно, неароматический гетероциклил представляет собой 5- или 6-членный моноциклический неароматический гетероциклил.

Предпочтительно, циклоалкил представляет собой моно циклический циклоалкил. Более предпочтительно, циклоалкил представляет собой 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членный моноциклический циклоалкил. Еще более предпочтительно, циклоалкил представляет собой 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический циклоалкил.

Применительно к арилу (включая алкиларил), циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), «замещенный» следует понимать - если не указано иное - как означающий замещение кольцевой системы арила или алкиларила, циклоалкила или алкилциклоалкила; гетероциклила или алкилгетероциклила одним или более из галогена (F, Cl, Br, I), -R_c,-OR_c, -CN, -NO₂, -NR_cR_c''', -C(O)OR_c, NR_cC(O)R_c', -C(O)NR_cR_c', -NR_cS(O)₂R_c', =O, -OCH₂CH₂OH, -NR_cC(O)NR_c'R_c'', -S(O)₂NR_cR_c', -NR_cS(O)₂NR_c'Rc_'', галогеналкила, галогеналкокси, -SR_c, -S(O)R_c, -S(O)₂R_c или C(CH₃)OR_c; NR_cR_c''', причем R_c, R_c', R_c'' и R_c''' независимо представляют собой или Н, или насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный С_1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный C_1-6-алкил; насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный -О-С_1-6-алкил (алкокси); насыщенный или ненасыщенный, линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный -S-C_1-6-алкил; насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную -С(O)-С_1-6-алкильную группу; насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную, замещенную или незамещенную -С(O)-O-С_1-6-алкильную группу; замещенный или незамещенный арил или алкиларил; замещенный или незамещенный циклоалкил или алкилциклоалкил; замещенный или незамещенный гетероциклил или алкилгетероциклил, причем R_c представляет собой одно из R₁₁, R₁₂ или R₁₄, (причем R_c' представляет собой одно из R_11', R_12' или R_14'; причем R_c'' представляет собой одно из R_11'', R_12'' или R_14''; причем R_c''' представляет собой одно из R_11''', R_12''' или R_14'''; причем R_c'''' представляет собой одно из R_11'''', R_12'''' или R_14''''), где R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n являются такими, как определено в описании, и причем, когда различные радикалы R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n присутствуют одновременно в формуле I, они могут быть идентичными или отличаться.

Наиболее предпочтительно, применительно к арилу (включая алкиларил), циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), «замещенный» следует понимать в контексте настоящего изобретения так, что любой арил, циклоалкил и гетероциклил, который замещен, является замещенным (также в алкилариле, алкилциклоалкиле или алкилгетероциклиле) одним или более из галогена (F, Cl, Br, I), -R_c, -OR_c, -CN, -NO₂, -NR_cR_c''', NR_cC(O)R_c', -NRcS(O)₂R_c', =O, галогеналкила, галогеналкокси или С(СН₃)OR_c; причем -ОС_1-4алкил является незамещенным или замещенным одним или более из OR_c или галогена (F, Cl, I, Br), -CN, или -С_1-4алкил является незамещенным или замещенным одним или более из OR_c или галогена (F, Cl, I, Br), причем R_c является одним из R₁₁, R₁₂ или R₁₄, (причем R_c' является одним из R_11', R_12' или R_14'; причем R_c'' является одним из R_11'', R_12'' и R_14''; причем R_c''' является одним из R_11''', R_12''' или R_14'''; причем R_c'''' является одним из R_11'''', R_12'''' или R_14''''), где R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n являются такими, как определено в описании, и причем, когда различные радикалы R₁-R_14'''' и R_x, R_x' и R_n присутствуют одновременно в формуле I, они могут быть идентичными или отличаться.

Помимо вышеуказанных замещений, применительно к циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), а именно неароматическому гетероциклилу (включая неароматический алкилгетероциклил), «замещенный» также следует понимать - если не указано иное - как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или алкилциклоалкила; неароматического гетероциклила или неароматического алкилгетероциклила на

или =O.

Применительно к циклоалкилу (включая алкилциклоалкил) или гетероциклилу (включая алкилгетероциклил), а именно неароматическому гетероциклилу (включая неароматический алкилгетероциклил), «замещенный» также следует понимать - если не указано иное - как означающий замещение кольцевой системы циклоалкила или алкилциклоалкила; неароматического гетероциклила или неароматического алкилгетероциклила на

(что дает спироструктуру) или на =O.

Кольцевая система представляет собой систему, состоящую по меньшей мере из одного кольца соединенных атомов, но включая также системы, в которых два или более колец соединенных атомов прикреплены, причем «прикрепленный» означает, что соответствующие кольца имеют один (как спироструктура), два или более общих атомов, являющихся членом или членами обоих прикрепленных колец.

Термин «уходящая группа» означает фрагмент молекулы, который уходит с парой электронов при гетеролитическом разрыве связи. Уходящие группы могут быть анионами или нейтральными молекулами. Обычные анионные уходящие группы представляют собой галогениды, такие как Cl-, Br- и I-, и сульфонатные сложные эфиры, такие как тозилат (TsO-) или мезилат.

Термин «соль» следует понимать как означающий любую форму активного соединения, используемую согласно настоящему изобретению, в которой она предполагает ионную форму, или заряжена и соединена с противоионом (катионом или анионом), или находится в растворе. Под ним также следует понимать комплексы активного соединения с другими молекулами и ионами, в частности комплексы посредством ионных взаимодействий.

Термин «физиологически приемлемая соль» означает в контексте настоящего изобретения любую соль, которая является физиологически допустимой (означая, что большую часть времени она не является токсичной, в частности не вызывается противоионом), при использовании, соответственно, для лечения, в частности при использовании на людях и/или млекопитающих или применимо к ним.

Эти физиологически приемлемые соли могут быть образованы с катионами или основаниями и в контексте настоящего изобретения их следует понимать как означающие соли по меньшей мере одного из соединений, используемых согласно настоящему изобретению - обычно (депротонированной) кислоты - как анион по меньшей мере с одним, предпочтительно неорганическим, катионом, который является физиологически допустимым - в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов являются особенно предпочтительными, а также соли с NH₄, но в частности соли (моно)- или (ди)натрия, (моно)- или (ди)калия, магния или кальция.

Физиологически приемлемые соли также могут быть образованы с анионами или кислотами и в контексте настоящего изобретения их следует понимать как означающие соли по меньшей мере одного из соединений, используемых согласно настоящему изобретению в виде катиона по меньшей мере с одним анионом, которые физиологически допустимы - в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Под этим следует понимать, в частности, в контексте настоящего изобретения, соль, образованную с физиологически допустимой кислотой, другими словами, соли конкретного активного соединения с неорганическими или органическими кислотами, которые физиологически допустимы - в частности, при применении на людях и/или млекопитающих. Примерами физиологически допустимых солей конкретных кислот являются соли: соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, щавелевой кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, виннокаменной кислоты, миндальной кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты или лимонной кислоты.

Соединения настоящего изобретения могут находиться в кристаллической форме или в виде свободных соединений, таких как свободное основание или кислота.

Любое соединение, которое является сольватом соединения согласно настоящему изобретению, такого как соединение общей формулы I, определенной выше, следует также понимать как включенное в объем настоящего изобретения. Способы сольватации в целом известны в данной области техники. Подходящие сольваты представляют собой фармацевтически приемлемые сольваты. Термин «сольват», согласно данному изобретению, следует понимать как означающий любую форму активного соединения согласно настоящему изобретению, в которой данное соединение было прикреплено к нему посредством нековалетного связывания с другой молекулой (наиболее вероятно, с полярным растворителем). Особенно предпочтительные примеры включают гидраты и алкоголяты, такие как метаноляты или этаноляты.

Любое соединение, которое представляет собой пролекарство соединения согласно настоящему изобретению, такого как соединение общей формулы I, определенной выше, следует понимать как также включенное в объем настоящего изобретения. Термин «пролекарство» используют в его наиболее широком смысле и он охватывает такие производные, которые превращаются in vivo в соединения настоящего изобретения. Такие производные будут явным образом очевидны для специалистов в данной области техники и включают, в зависимости от функциональных групп, присутствующих в молекуле и без ограничения, следующие производные соединений настоящего изобретения: сложные эфиры, сложные эфиры аминокислот, фосфатные сложные эфиры, сульфонатные сложные эфиры солей металов, карбаматы и амиды. Примеры хорошо известных способов получения пролекарства данного активного соединения известны специалистам в данной области и их можно найти, например, в Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002).

Любое соединение, которое представляет собой N-оксид соединения согласно настоящему изобретению, такого как соединение общей формулы I, определенной выше, следует понимать как также включенное в объем настоящего изобретения.

Если не указано иное, соединения настоящего изобретения также следует понимать как включающие соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения с данными структурами, за исключением замены водорода на дейтерий или тритий, или заменой углерода на ¹³С-или ¹⁴С-обогащенный углерод, или азота на ¹⁵N-обогащенный азот, находятся в объеме настоящего изобретения. Это будет, в частности, также относиться к условиям, описанным выше, так что любое упоминание водорода или любого "Н" в формуле будет также охватывать дейтерий или тритий.

Соединения формулы (I), а также их соли или сольваты соединений находятся предпочтительно в фармацевтически приемлемой или по существу чистой форме. Под фармацевтически приемлемой формой подразумевается, помимо прочего, наличие фармацевтически приемлемого уровня чистоты, исключая обычные фармацевтические добавки, такие как разбавители и носители, и исключая материал, считающийся токсичным при нормальных уровнях доз. Уровни чистоты для лекарственного вещества предпочтительно составляют выше 50%, более предпочтительно выше 70%, наиболее предпочтительно выше 90%. В предпочтительном варианте реализации он составляет выше 95% соединения формулы (I) или его солей. Это также применимо к его сольватам или пролекарствам.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I)

представляет собой соединение, где

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

n равняется 0, 1 или 2;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

или =O;

где R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_11''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

где указанный циклоалкил, арил или гетероциклил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₂, -OR₁₂, -NO₂, -NR₁₂R_12''', NR₁₂C(O)R_12', -NR₁₂S(O)₂R_12', -S(O)₂NR₁₂R_12', -NR₁₂C(O)NR_12'R_12'', -SR₁₂, -S(O)R₁₂, S(O)₂R₁₂, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₂, -C(O)NR₁₂R_12', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12'' и C(CH₃)₂OR₁₂;

или =O;

и где R_12''' - выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₃ и R_3', независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -CHOR₇ и -C(O)OR₇;

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -OR₁₀, -CHOR₁₀ и -C(O)OR₁₀;

алкил, алкенил или алкинил, отличный от определенных в R₁ или R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₃, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₃R_13''';

где R₁₃ выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

R_13''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

арил, гетероциклил или циклоалкил, отличный от определенных в R₁ или R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₄, -OR₁₄, -NO₂, -NR₁₄R_14''', NR₁₄C(O)R_14', -NR₁₄S(O)₂R_14', -S(O)₂NR₁₄R_14', -NR₁₄C(O)NR_14'R_14'', -SR₁₄, -S(O)R₁₄, S(O)₂R₁₄, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₄, -C(O)NR₁₄R_14', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₄S(O)₂NR_14'R_14'' и C(CH₃)₂OR₁₄;

кроме того, где циклоалкил или неароматический гетероциклил, отличный от определенных в R₁ или R₂, если замещен, может также быть замещен на

или =O;

где R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

и где R_14''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_1-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

Эти предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению необязательно находятся в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

Еще в одном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

m равняется 1, 2 или 3;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

n равняется 0, 1 или 2;

р равняется 0 или 1;

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где

X представляет собой связь;

X представляет собой -C(R_xR_x')-;

X представляет собой -О-;

X представляет собой -С(О)-;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

Y представляет собой -СН₂-;

Y представляет собой -С(О)-;

R₁ выбран из замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₁ представляет собой замещенный или незамещенный C_1-6 алкил;

R₁ выбран из замещенного или незамещенного C_1-6 алкила и замещенного или незамещенного циклоалкила;

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

В другом предпочтительном варианте реализации соединение согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) представляет собой соединение, где R₃ и R_3' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₃ и R_3' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-6 алкила;

R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образовывают замещенный или незамещенный циклоалкил;

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила;

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода и замещенного или незамещенного С_1-9 алкила;

R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образовывают замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образовывают замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, m равняется 1, X представляет собой связь, n равняется 0, a R₂ представляет собой водород;

R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образовывают замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный насыщенный гетероциклил, m равняется 1, X представляет собой связь, n равняется 0, a R₂ представляет собой водород;

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₇ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₈ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₉ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-9 алкила, замещенного или незамещенного С_2-9 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-9 алкинила;

R₁₀ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

R₁₁, R_11' и R_11'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

R_11''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₁₂, R_12' и R_12'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

и где R_12''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₁₂, R_12' и R_12'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

R_12''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₁₃ выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

R_13''' - выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R₁₃ выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила и незамещенного С_2-6 алкинила;

R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

и где R_14''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R_14''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

R_x выбран из галогена, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -OR₈;

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

n равняется 0, 1 или 2;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

где

С_1-6 алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила и 2-метилпропила; более предпочтительно C_1-6 алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, изопентил или неопентил;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина и гексина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно С_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; предпочтительно циклоалкил представляет собой циклопропил;

и/или

R₂ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероциклила,

где

С_1-6 алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила и 2-метилпропила; более предпочтительно C_1-6 алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил или неопентил;

и/или

С_2-6-алкенил предпочтительно выбран из этилена, пропилена, бутилена, пентилена и гексилена;

и/или

арил выбран из фенила, нафтила или антрацена; предпочтительно, он представляет собой нафтил или фенил; более предпочтительно, он представляет собой фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или более насыщенных или ненасыщенных колец которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце, более предпочтительно выбран из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина; более предпочтительно представляет собой пиридин;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно С_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; предпочтительно циклоалкил представляет собой циклопропил; и/или

где

С_1-6 алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила и 2-метилпропила; предпочтительно представляет собой метил;

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутина, пентина и гексина; и/или

R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил;

где

циклоалкил представляет собой С_3-8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно С_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; более предпочтительно циклоалкил представляет собой циклопропил;

и/или

где

и/или

где

C_1-6 алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила и 2-метилпропила;

и/или

R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

где

неароматический гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или более насыщенных или ненасыщенных колец которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце; предпочтительно представляет собой неароматическую гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце, более предпочтительно выбран из пиперидина, пиперазина, тетрагидропирана, морфолина, оксопирролидина; предпочтительно неароматический гетероциклил представляет собой тетрагидропиран;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно С_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; более предпочтительно он представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил; и/или

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила, -OR₁₀, -CHOR₁₀ и -С(O)OR₁₀;

где

С_1-6 алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила и 2-метилпропила;

и/или

где

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина и гексина;

и/или

где

и/или

где

и/или

где

и/или

R_11''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

где

и/или

R_12''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

где

С_1-6 алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила и 2-метилпропила; предпочтительно C_1-6 алкил представляет собой метил;

и/или

где

и/или

R₁₄, R_14' и R_14'' независимо выбраны из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила, незамещенного арила, незамещенного циклоалкила и незамещенного гетероциклила;

R_14''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

где

и/или

С_2-6-алкинил предпочтительно выбран из этина, пропина, бутана, пентина и гексина; и/или

арил выбран из фенила, нафтила и антрацена; предпочтительно, он представляет собой нафтил или фенил;

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или более насыщенных или ненасыщенных колец которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце, более предпочтительно выбран из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина;

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно С_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

и/или

где

и/или

R_x' выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

где

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₁, как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

С_1-6 алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила и 2-метилпропила; более предпочтительно С_1-6 алкил представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, изопентил или неопентил;

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₂, как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

гетероциклил представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или более насыщенных или ненасыщенных колец которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце; предпочтительно представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, причем из одного или двух насыщенных или ненасыщенных колец которой по меньшей мере одно кольцо содержит один или более гетероатомов из группы, состоящей из азота, кислорода и/или серы в кольце, более предпочтительно выбран из имидазола, оксадиазола, тетразола, пиридина, пиримидина, пиперидина, пиперазина, бензофурана, бензимидазола, индазола, бензотиазола, бензодиазола, тиазола, бензотиазола, тетрагидропирана, морфолина, индолина, фурана, триазола, изоксазола, пиразола, тиофена, бензотиофена, пиррола, пиразина, пирроло[2,3b]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, бензо-1,2,5-тиадиазола, индола, бензотриазола, бензоксазола, оксопирролидина, пиримидина, бензодиоксолана, бензодиоксана, карбазола и хиназолина; предпочтительно представляет собой пиридин;

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₃ и R_3', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

С_1-6 алкил предпочтительно выбран из метила, этила, пропила, бутила, пентила, гексила, изопропила и 2-метилпропила; более предпочтительно представляет собой метил;

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₄ и R_4', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₅ и R_5', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

циклоалкил представляет собой С_3-8 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил; предпочтительно представляет собой С_3-7 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил; более предпочтительно С_3-6 циклоалкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; более предпочтительно он представляет собой циклобутил, циклопентил или циклогексил;

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₆ и R_6', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в виде смеси по меньшей мере двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении

компонентов в смеси, или их соответствующей соли, или их соответствующего сольвата.

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₇, как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₈, как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₉, как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₁₀, как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₁₁, R_11' и R_11'', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R_11''' как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₁₂, R_12' и R_12'', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R_12''', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₁₃ и R_13''', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R₁₄, R_14' и R_14'', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R_14''', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R_x, как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где в R_x', как определено в любом из вариантов реализации настоящего изобретения,

и/или

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где

n равняется 0, 1 или 2; предпочтительно n равняется 0;

m равняется 1, 2 или 3; предпочтительно m равняется 1 или 2;

р равняется 0 или 1, или 2;

р равняется 0 или 1;

X представляет собой связь, -C(R_xR_x')-, -С(О)- или -О-; предпочтительно, X представляет собой связь или -О-;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

Еще в одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение, где

X представляет собой связь, -C(R_xR_x')-, -С(О)- или -О-; предпочтительно X представляет собой связь или -О-, и/или

m равняется 1, 2 или 3; предпочтительно m равняется 1 или 2; и/или

n равняется 0, 1 или 2; предпочтительно n равняется 0; и/или

р равняется 0 или 1; предпочтительно р равняется 0;

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение формулы (I')

где R₁, R₂, R₃ R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y, m и p являются такими, как описано выше или как описано ниже.

где

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

X представляет собой связь, -C(RXRX)-, -С(О)- или -О-;

альтернативно, R₃ и R_3' взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклоалкил;

где R₇ выбран из водорода, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение формулы (I^a')

где

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение формулы (I^b')

где

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

где R_x выбран из галогена, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -OR₈;

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение формулы (I^c')

где

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

где R_x выбран из галогена, замещенного или незамещенного C_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -ОR₈;

где R₇ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного C_2-6 алкинила;

В дополнительном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение формулы (I),

где R₁, R₂, R₄, R_4', R₅, R_5', X, Y, m и р являются такими, как описано выше или как описано ниже.

В дополнительном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение формулы (I^2'),

где

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

В дополнительном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение формулы (I^3'),

где

p равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

где R_x выбран из галогена, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила и -OR⁸;

R⁸ выбран из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

Еще в одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение формулы (I^4'),

где R₁, R₂, m и р являются такими, как описано выше или как описано ниже.

где

р равняется 0 или 1;

m равняется 1, 2 или 3;

Еще в одном предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение формулы (I^5'),

где

m равняется 1, 2 или 3;

В другом предпочтительном варианте реализации настоящего изобретения согласно общей формуле (I) соединение представляет собой соединение формулы (I^6')

где

m равняется 1, 2 или 3;

Y представляет собой -CH₂- или -С(О)-;

R₃ и R_3' независимо выбраны из водорода, замещенного или незамещенного С_1-6 алкила, замещенного или незамещенного С_2-6 алкенила и замещенного или незамещенного С_2-6 алкинила;

В предпочтительном варианте реализации R₁ представляет собой замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, втор-бутила, изопентила, неопентила и циклопропила.

В предпочтительном варианте реализации R₁ представляет собой незамещенную группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, втор-бутила, изопентила, неопентила и циклопропила.

В предпочтительном варианте реализации R₁ представляет собой замещенный или незамещенный циклопропил, предпочтительно незамещенный циклопропил.

В предпочтительном варианте реализации R₂ представляет собой водород или замещенную или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, неопентила, циклопропила, фенила и пиридина; более предпочтительно водород или незамещенную группу, выбранную из метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, неопентила, циклопропила, или замещенную или незамещенную группу, выбранную из фенила и пиридина.

В предпочтительном варианте реализации R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать замещенный или незамещенный циклопропил: предпочтительно незамещенный циклопропил.

В предпочтительном варианте реализации R₃ представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил, предпочтительно R₃ представляет собой водород или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте реализации R_3' представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил, предпочтительно R_3' представляет собой водород или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте реализации R_3' представляет собой водород, тогда как R₃ представляет собой замещенный или незамещенный метил, предпочтительно R_3' представляет собой водород, тогда как R₃ представляет собой незамещенный метил.

В предпочтительном варианте реализации R₃ представляет собой водород, тогда как R_3' представляет собой замещенный или незамещенный метил, предпочтительно R₃ представляет собой водород, тогда как R_3' представляет собой незамещенный метил.

В предпочтительном варианте реализации как R₃, так и R_3' представляют собой замещенный или незамещенный метил, предпочтительно как R₃, так и R_3' представляют собой незамещенный метил.

В предпочтительном варианте реализации как R₃, так и R_3' представляют собой водород.

В предпочтительном варианте реализации R₄ представляет собой водород или замещенный или незамещенный метил, предпочтительно R₄ представляет собой водород или незамещенный метил.

В предпочтительном варианте реализации R_4' представляет собой водород.

В предпочтительном варианте реализации R_4' представляет собой водород, тогда как R₄ представляет собой замещенный или незамещенный метил, предпочтительно R_4' представляет собой водород, тогда как R₄ представляет собой незамещенный метил.

В предпочтительном варианте реализации как R₄, так и R_4' представляют собой водород.

В предпочтительном варианте реализации как R₅, так и R_5' представляют собой водород.

В предпочтительном варианте реализации R₅ и R_5', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образовывают замещенную или незамещенную группу, выбранную из циклобутила, циклопентила, циклогексила или тетрагидропирана, предпочтительно незамещенную группу, выбранную из циклобутила, циклопентила, циклогексила или тетрагидропирана.

В предпочтительном варианте реализации как R₆, так и R_6' представляют собой водород.

В предпочтительном варианте реализации X представляет собой связь.

В предпочтительном варианте реализации X представляет собой -О-.

В предпочтительном варианте реализации Y представляет собой -СН₂-;

В предпочтительном варианте реализации Y представляет собой -С(О)-;

В другом предпочтительном варианте реализации n равняется 0.

В другом предпочтительном варианте реализации n равняется 1.

В другом предпочтительном варианте реализации n равняется 2.

В другом предпочтительном варианте реализации m равняется 1 или 2;

В другом предпочтительном варианте реализации р равняется 0, 1 или 2.

В другом предпочтительном варианте реализации р равняется 0 или 1.

В другом предпочтительном варианте реализации р равняется 0.

В конкретном варианте реализации галоген представляет собой фтор или хлор.

Еще в одном предпочтительном варианте реализации соединения общей формулы (I) выбирают из следующих:

В предпочтительном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению с общей формулой (I),

или =O;

и где R_11''' выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

В другом варианте реализации настоящего изобретения соединение с общей формулой (I),

где указанный циклоалкил, арил или гетероциклил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₂, -OR₁₂, -NO₂, -NR₁₂R_12''', NR₁₂C(O)R_12', -NR₁₂S(O)₂R_12', -S(O)₂NR₁₂R_12', -NR₁₂C(O)NR_12'R_12'',SR₁₂, -S(O)R₁₂, S(O)₂R₁₂, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₂, -C(O)NR₁₂R_12', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12'' и C(CH₃)₂OR₁₂;

или =O;

R_13''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

или =O;

и где R_14''' выбран из водорода, незамещенного С_1-6 алкила, незамещенного С_2-6 алкенила, незамещенного С_2-6 алкинила и -Boc;

В предпочтительном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) и в отношении R₁ любого из вариантов реализации настоящего изобретения,

циклоалкил в R₁, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₁, -OR₁₁, -NO₂, -NR₁₁R_11''', NR₁₁C(O)R_11', -NR₁₁S(O)₂R_11', -S(O)₂NR₁₁R_11', -NR₁₁C(O)NR_11'R_11'', -SR₁₁, -S(O)R₁₁, S(O)₂R₁₁, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₁, -C(O)NR₁₁R_11', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₁S(O)₂NR_11'R_11'' и C(CH₃)₂OR₁₁;

циклоалкил в R₁, если замещен, может также быть замещен на

или =O;

алкил, алкенил или алкинил в R₁, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₁, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₁R_11''';

В предпочтительном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) и в отношении R₂ любого из вариантов реализации настоящего изобретения,

циклоалкил, арил или гетероциклил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из галогена, -R₁₂, -OR₁₂, -NO₂, -NR₁₂R_12''', NR₁₂C(O)R_12', -NR₁₂S(O)₂R_12', -S(O)₂NR₁₂R_12', -NR₁₂C(O)NR_12'R_12'', -SR₁₂, -S(O)R₁₂, S(O)₂R₁₂, -CN, галогеналкила, галогеналкокси, -C(O)OR₁₂, -C(O)NR₁₂R_12', -OCH₂CH₂OH, -NR₁₂S(O)₂NR_12'R_12''. и C(CH₃)₂OR₁₂;

циклоалкил или неароматический гетероциклил в R₂, если замещен, может также быть замещен на

или =O;

алкил, алкенил или алкинил в R₂, если замещен, является замещенным одним или более заместителем/ями, выбранными из -OR₁₂, галогена, -CN, галогеналкила, галогеналкокси и -NR₁₂R_12''';

В предпочтительном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) и в отношении алкилов, отличных от определенных в R₁ или R₂ любого из вариантов реализации настоящего изобретения,

В предпочтительном варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению с общей формулой (I) и в отношении циклоалкила, арила или гетероциклила, отличных от определенных в R₁ или R₂ любого из вариантов реализации настоящего изобретения,

циклоалкил или неароматический гетероциклил, отличный от определенных в R₁ или R₂, если замещен, может также быть замещен на

или =O;

В варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению с общей формулой (I),

галоген представляет собой фтор, хлор, йод или бром, предпочтительно фтор или хлор; более предпочтительно фтор;

галогеналкил представляет собой -CF₃;

В другом варианте реализации соединения согласно настоящему изобретению с общей формулой (I),

галогеналкокси представляет собой -OCF₃;

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединения или химически связанного ряда соединений, которые выступают в качестве лигандов σ₁ рецептора, очень предпочтителен вариант реализации, в котором выбраны соединения, которые выступают в качестве лигандов σ₁ рецептора и, в частности, соединения, которые имеют связывание, выраженное как K_i, которое предпочтительно составляет <1000 нМ, более предпочтительно <500 нМ, еще более предпочтительно <100 нМ.

Далее используется фраза «соединение настоящего изобретения». Ее следует понимать как любое соединение согласно настоящему изобретению, описанное выше, согласно общей формуле (I), (I'), (I^a'), (I^b'), (I^c'), (I² _'), (I³ _'), (I⁴ _'), (I⁵ _'), (I⁶ _') или (I⁷ _').

Соединения настоящего изобретения, представленные вышеописанной формулой (I), могут включать энантиомеры в зависимости от присутствия хиральных центров или изомеры в зависимости от присутствия многократных связей (например, Z, Е). Одни изомеры, энантиомеры или диастереоизомеры и их смеси входят в рамки объема настоящего изобретения.

Способы в целом описаны ниже в экспериментальной части. Исходные материалы коммерчески доступны или могут быть получены традиционными способами.

Предпочтительный аспект настоящего изобретения также представляет собой способ получения соединения согласно формуле (I).

Предпочтительный аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения согласно формуле (I),

и где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', R₆, R_6', m, n, р, X и Y являются такими, как определено в описании, следующем за схемами 1-4.

Во всех способах и применениях, описанных ниже, значения R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', R₆, R_6', m, n, р, X и Y являются такими, как определено в описании (если не указано иное), LG представляет уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат, при условии, что, когда Y=СО, он может представлять собой только хлор или бром, V представляет собой альдегид или другую уходящую группу (такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат), а Р' представляет подходящую защитную группу (предпочтительно 4-метоксибензил или бензил).

Предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединений с общей формулой (I), причем указанный способ включает:

a) внутримолекулярную циклизацию соединения формулы VIIa

или

b) реакцию соединения формулы VIIIH

с соединением формулы IX, X или XI,

или

cl) когда Y представляет собой CH₂, путем алкилирования соединения формулы XIV

с соединением формулы XV

причем соединение формулы XV представляет собой алкилирующее средство, а V представляет собой уходящую группу, или, альтернативно, путем реакции восстановительного аминирования соединения формулы XIV при помощи соединения формулы XV, причем соединение формулы XV представляет собой альдегид, а V представляет собой С(O)Н группу;

или

с2) когда Y представляет собой С(О), путем алкилирования соединения формулы XIV

с соединением формулы XV

причем соединение формулы XV представляет собой алкилирующее средство, а V представляет собой уходящую группу.

Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединений с общей формулой (I), причем указанный способ включает внутримолекулярную циклизацию соединения формулы VIIa

Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединений с общей формулой (I), причем указанный способ включает реакцию соединения формулы VIIIH

с соединением формулы IX, X или XI,

Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединений с общей формулой (I), где Y представляет собой СН₂, причем указанный способ включает алкилирование соединения формулы XIV

с соединением формулы XV

Другой вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединений с общей формулой (I), где Y представляет собой С(О), путем алкилирования соединения формулы XIV

с соединением формулы XV

Другой предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединений с общей формулой (I), где Y представляет собой СО, а R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образуют циклопропил (соединения формулы Ic),

причем указанный способ включает

a) обработку сильным основанием соединения формулы Ib, где R_s=R_s'=H и s=1

или

b) реакцию циклопропанирования на соединении формулы XXI

или

c) алкилирование соединения формулы XXV

с соединением формулы XV

причем соединение формулы XV представляет собой алкилирующее средство, а V представляет собой уходящую группу;

или

d) реакцию соединения формулы XIXH

с соединением формулы IX, X или XI,

Другой предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединений с общей формулой (I), где Y представляет собой CO, a R₃ и R_3' взятые вместе с соединяющим С-атомом, образуют циклопропил (соединения формулы Ic),

причем указанный способ включает

обработку сильным основанием соединения формулы Ib, где R_s=R_s'=H и s=1

Другой предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения представляет собой способ получения соединений с общей формулой (I), где Y представляет собой СО, a R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, образуют циклопропил (соединения формулы Ic),

причем указанный способ включает реакцию циклопропанирования на соединении формулы XXI

причем указанный способ включает алкилирование соединения формулы XXV

с соединением формулы XV

причем указанный способ включает реакцию соединения формулы XIXH

с соединением формулы IX, X или XI,

В другом конкретном варианте реализации соединение формулы II, IIP, III, ШР, IVa, IVb, Vb, VbP, Va, VaP, VI, VIIa, VIIb, VIIb, VIIbP, VIIIP, VIIIH, IX, X, XI, XII, XIIP, XIII, XIIIP, XIV, XIVP, XIVH, XV, XVI, XVIP, XVIH, Ia, XVIIP, XVIIH, Ib, XVIIIP, Ic, XIXP, XIXH, Id, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIII, XXIIIP, XXIIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, XXV, XXVP, XXVH, Ie, XXVIP, XXVIH, XXVIIa, XXVIIb, XXVIIc, If, XXVIIIP, XXVIIIH, Ig, XXIXP, XXIXH, Ih, XXXP, XXXH, XXXI, XXXIP, XXXIH, XXXII, XXXIIP, XXXIIH, XXXIII, XXXIIIP, XXXIIIH, XXXIV, XXXIVP или XXXIVH,

или

используют для получения соединения формулы (I).

При необходимости, полученные продукты реакции могут быть очищены традиционными способами, такими как кристаллизация и хроматография. В тех случаях, когда вышеописанные способы получения соединений настоящего изобретения дают смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть разделены с помощью традиционных технологий, таких как препаративная хроматография. При наличии хиральных центров, соединения могут быть получены в рацемической форме, или отдельные энантиомеры могут быть получены путем энантиоспецифического синтеза или путем разделения.

Одной предпочтительной фармацевтически приемлемой формой соединения настоящего изобретения является кристаллическая форма, в том числе такая форма в фармацевтической композиции. В случае солей, а также сольватов соединений настоящего изобретения, дополнительные ионные фрагменты и фрагменты растворителя также должны быть нетоксичными. Соединения настоящего изобретения могут иметь различные полиморфные формы, предполагается, что настоящее изобретение охватывает все такие формы.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит соединение согласно настоящему изобретению, описанное выше, согласно общей формуле I или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомер, и фармацевтически приемлемый носитель, вспомогательное вещество или основу. Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или стереоизомеры вместе с фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или основой, для введения пациенту.

Примеры фармацевтических композиций включают любую твердую (таблетки, пилюли, капсулы, гранулы и т.д.) или жидкую (растворы, суспензии или эмульсии) композицию для перорального, местного или парентерального введения.

В предпочтительном варианте реализации фармацевтические композиции находятся в твердой или жидкой форме для перорального применения. Подходящие лекарственные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки, капсулы, сиропы или растворы и могут содержать традиционные вспомогательные вещества, известные из данной области техники, такие как связующие средства, например, сироп, акация, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающие вещества для изготовления таблеток, например, стеарат магния; дезинтегрирующие средства, например, крахмал, поливинилпирролидон, крахмалгликолят натрия или микрокристаллическую целлюлозу; или фармацевтически приемлемые смачивающие средства, такие как лаурилсульфат натрия.

Твердые пероральные композиции могут быть получены традиционными способами смешивания, наполнения или таблетирования. Повторяющиеся операции смешивания могут быть использованы для распределения активного ингредиента в этих композициях, используя большие количества наполнителей. Такие операции являются традиционными в данной области техники. Таблетки могут быть получены, например, путем влажной или сухой грануляции и, необязательно, покрыты способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике, в частности энтеросолюбильным покрытием.

Фармацевтические композиции также могут быть приспособлены для парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии или лиофилизированные продукты в подходящей стандартной лекарственной форме. Могут быть использованы подходящие вспомогательные вещества, такие как объемообразующие агенты, буферные агенты или поверхностно-активные вещества.

Указанные составы будут получены при помощи стандартных способов, таких как описанные или на которые ссылаются в фармакопеях Испании или США и подобных справочных текстах.

Введение соединений или композиций настоящего изобретения может быть осуществлено любым подходящим способом, таким как внутривенная инфузия, пероральные препараты, а также внутрибрюшинное и внутривенное введение. Предпочтительным является пероральное введение ввиду удобства для пациента и хронического характера заболеваний, подлежащих лечению.

В целом, эффективное вводимое количество соединения настоящего изобретения будет зависеть от относительной эффективности выбранного соединения, тяжести расстройства, подлежащего лечению, и массы пациента. Однако активные соединения, как правило, будут вводить один раз или несколько раз в сутки, например, 1, 2, 3 или 4 раза в сутки, причем обычные общие суточные дозы находятся в диапазоне от 0,1 до 1000 мг/кг/сутки.

Соединения и композиции настоящего изобретения могут быть использованы с другими лекарственными средствами для обеспечения комбинированной терапии. Другие лекарственные средства могут быть частью той же композиции или предоставлены в виде отдельной композиции для введения в то же время или в другое время.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой соли или изомера при изготовлении лекарственного средства.

Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению настоящего изобретения согласно описанной выше общей формуле I или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру, для применения в качестве лекарственного средства для лечения злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них.

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения настоящего изобретения при изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения злоупотребления наркотическими средствами и зависимости от них, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, определенного выше, или его фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение показано ниже с помощью примеров. Данные иллюстрации приведены лишь в качестве примера и не ограничивают общую сущность настоящего изобретения.

Общая экспериментальная часть (способы и оборудование для синтеза и анализа)

СХЕМА 1:

Описан 4-стадийный способ получения соединений общей формулы (I), начиная с кетона формулы II, как показано на следующей схеме:

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', R₆, R_6', X, Y, m, n и p имеют значения, как определено выше для соединения формулы (I), LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат, при условии, что, когда Y=СО, он может представлять собой только хлор или бром, V представляет собой альдегид или другую уходящую группу (такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат), Р представляет подходящую защитную группу (предпочтительно Boc), а Р' представляет ортогональную защитную группу (предпочтительно 4-метоксибензил или бензил).

4-стадийный способ выполняют так, как описано ниже:

Стадия 1: Соединение формулы III получают обработкой соединения формулы II подходящим метил-переносящим реагентом, таким как триметилсульфоксония йодид или триметилсульфония йодид, в подходящем апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид или 1,2-диметоксиэтан или смеси, и в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия трет-бутоксид, при подходящей температуре, предпочтительно составляющей от 0°С до 60°С.

Стадия 2: Соединение формулы Va получают реакцией соединения формулы III с амином формулы IVa в подходящем растворителе, таком как спирт, предпочтительно смесях этанола и воды, при подходящей температуре, составляющей от комнатной температуры до температуры кипения.

Стадия 3: Соединение формулы VIIa получают реакцией соединения формулы Va с соединением формулы VI. В зависимости от значения Y соединение формулы VI может иметь различную природу, и будут применяться различные условия реакции:

a) когда Y представляет собой СО, VI представляет собой ацилирующее средство. Реакцию ацилирования проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или смеси этилацетата и воды; в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, или неорганического основания, такого как K₂CO₃ ; и при подходящей температуре, предпочтительно составляющей от -78°С до комнатной температуры.

b) когда Y представляет собой СН₂, VI представляет собой алкилирующее средство. Реакция алкилирования может быть проведена в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или диметилформамид; в присутствии неорганического основания, такого как K₂CO₃, Cs₂CO₃ или NaH, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при подходящей температуре, составляющей от комнатной температуры до температуры кипения. Может быть необходима защита присутствующей ОН-группы перед реакцией алкилирования.

Стадия 4: Внутримолекулярная циклизация соединения формулы VIIa дает соединение формулы I. Реакцию циклизации проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран; в присутствии сильного основания, такого как калия трет-бутоксид или гидрид натрия; и при подходящей температуре, составляющей от -78°С до температуры кипения, предпочтительно охлаждая.

В качестве альтернативы, группа -(CR₅ R _5')_mX(CR₆R_6')_nR₂ может быть включена на последней стадии синтеза путем реакции соединения формулы VIIIH с соединением формулы IX, X или XI, как показано на схеме 1. Соединение формулы VIIIH получают снятием защитных групп с соединения формулы VIIIP, где Р представляет собой подходящую защитную группу, предпочтительно Boc (трет-бутоксикарбонил). Когда защитная группа представляет собой Boc снятие защитной группы может быть проведено путем добавления раствора сильной кислоты, такой как НСl, в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан или метанол, или при помощи трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Соединение формулы VIIIP получают из соединения формулы IIP, следуя такой же последовательности, как описано для синтеза соединений формулы I.

Реакцию алкилирования между соединением формулы VIIIH (или подходящей солью, такой как трифторацетат или гидрохлорид) и соединением формулы IX проводят в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, 1,4-диоксан или диметилформамид, предпочтительно в ацетонитриле; в присутствии неорганического основания, такого как K ₂ CO ₃ или Cs ₂ CO ₃ , или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, предпочтительно K ₂ CO ₃; при подходящей температуре, составляющей от комнатной температуры до температуры кипения, предпочтительно путем нагревания, или, в качестве альтернативы, реакции могут быть проводены в микроволновом реакторе. Может быть использовано дополнительное активирующее средство, такое как NaI.

Реакцию восстановительного аминирования между соединением формулы VIIIH и соединением формулы X проводят в присутствии восстанавливающего реагента, предпочтительно триацетоксиборгидрида натрия, в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране или дихлорэтане, необязательно в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты.

Реакцию конденсации между соединением общей формулы VIIIH и соединением формулы XI предпочтительно проводят в подходящем растворителе, таком как этанол, изопропанол, н-бутанол или 2-метоксиэтанол, необязательно в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при подходящей температуре, составляющей от комнатной температуры до температуры кипения, предпочтительно путем нагревания, или, в качестве альтернативы, реакции могут быть проведены в микроволновом реакторе.

В другом альтернативном подходе заместитель -(CR₄R_4')_pR₁ может быть включен позднее в последовательности путем реакции соединения формулы XIV с соединением формулы XV. В зависимости от значения Y, V может иметь другую природу и будут применяться различные условия реакции:

а) когда Y представляет собой CH₂, соединение XV представляет собой алкилирующее средство, а V представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат. Реакцию алкилирования проводят при таких же условиях реакции, как описано выше для реакции соединения формулы VIIIH и соединения формулы IX.

В качестве альтернативы, соединение XV может представлять собой альдегид, где V представляет С(O)-Н группу. Реакцию восстановительного аминирования проводят при таких же условиях реакции, как описано выше для реакции соединения формулы VIIIH и соединения формулы X.

b) когда Y представляет собой С(О), соединение XV представляет собой алкилирующее средство, а V представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат. Эту реакцию алкилирования проводят в апротонном растворителе, предпочтительно диметилформамиде, в присутствии неорганического основания, такого как NaH, при подходящей температуре, предпочтительно от комнатной температуры до 60°С.

Соединение формулы XIV синтезируют, следуя аналогичной последовательности, как описано для синтеза соединений формулы I, но выполняя стадию 2 с использованием аммиака вместо амина IVa. В качестве альтернативы, когда Y представляет собой С(О), соединение формулы XIV может быть получено реакцией соединения формулы XIVH (полученного из соединения формулы XIVP, где Р представляет собой подходящую защитную группу) с соединением формулы IX, X или XI, как описано выше.

В дополнение, соединение формулы XIV может быть получено из соединения формулы XVI, где Р' представляет ортогональную защитную группу. Когда Y представляет собой С(О), Р' предпочтительно представляет собой 4-метоксибензильную группу, и реакцию снятия защитных групп проводят при помощи аммоний-нитрата церия в подходящем растворителе, таком как смеси ацетонитрила и воды или путем нагревания в трифторуксусной кислоте или соляной кислоте. Когда Y представляет собой -CH₂-, Р' предпочтительно представляет собой 4-метоксибензильную, бензильную или бензгидрильную группу, и реакцию снятия защитных групп предпочтительно проводят гидрированием в атмосфере водорода и с металлическим катализатором, предпочтительно при помощи палладия на угле в качестве катализатора, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, необязательно в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота или соляная кислота.

Соединение формулы XVI синтезируют из соединения формулы III, следуя аналогичной последовательности, как описано для синтеза соединений формулы I. В качестве альтернативы, соединение формулы XVI может быть получено реакцией соединения формулы XVIH (полученного из соединения формулы XVIP, где Р представляет подходящую защитную группу) с соединением формулы IX, X или XI, как описано выше.

Соединения общей формулы II, IIP, IVa, IVb, VI, IX, X, XI и XV, где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', R₆, R_6', X, Y, m, n и р имеют значения, определенные выше, являются коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами, описанными в списке использованной литературы.

СХЕМА 2

Получение соединений общей формулы (I), где Y представляет собой СО, a R ₃ и R ₃ _' взяты вместе с соединяющим С-атомом с получением циклоалкила (соединений формулы Iа), описано на следующей схеме:

где R₁, R₂, R₄, R_4', R₅, R_5', R₆, R_6', X, Y, m, n и p имеют значения, определенные выше для соединения формулы (I), s равняется 1, 2, 3 или 4, R_s и R_s' представляют собой водород или алкил, LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат, V представляет собой другую уходящую группу (такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат), Р представляет собой подходящую защитную группу (предпочтительно Boc), Р' представляет собой ортогональную защитную группу (предпочтительно 4-метоксибензил), a Q представляет собой метил или бензил.

Соединение формулы Iа может быть получено из соединения формулы Ib путем обработки при помощи сильного основания, такого как диизопропиламид лития или трет-бутоксид калия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, предпочтительно охлаждении. И аналогично, соединение формулы Iс (где R_S=R_S'=H и s=l) может быть получено из соединения формулы Ib при таких же условиях реакции.

В качестве альтернативы, соединения формулы Iс могут быть получены из соединений формулы XXI. Реакцию циклопропанирования проводят при помощи подходящего метил-переносящего реагента, такого как йодид триметилсульфоксония или йодид триметилсульфония, в подходящем апротонном растворителе, таком как диметилсульфоксид, и в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия, при подходящей температуре, предпочтительно составляющей от комнатной температуры до 60°С. В качестве альтернативы, могут быть использованы типичные условия реакции Симмонса-Смита, включая обработку соединения формулы XXI дийодметаном, источником цинка, таким как цинк-медь, йодид цинка или диэтилцинк, в подходящем апротонном растворителе, таком как диэтиловый эфир.

Соединения формулы XXI могут быть получены из соединения формулы Id, где Q представляет собой метил или бензил. Реакцию отщепления проводят в присутствии основания, такого как трет-бутоксид, калия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран.

В другом альтернативном подходе заместитель -(CR₄R_4')_pR₁ может быть включен позднее при синтезе. Таким образом, соединения формулы Iа и Iс могут быть получены из соединений формулы XXIII и XXV, соответственно, следуя условиям реакций, описанным на схеме 1 для получения соединений формулы I из соединений формулы XIV. Соединения формулы XXIII и XXV могут быть получены из подходящих предшественников с защитными группами XXII и XXIV, соответственно, следуя условиям, описанным на схеме 1.

Кроме того, группа -(CR₅R_5')_mX(CR ₆ R ₆ _')_nR₂ может быть включена на последней стадии синтеза для получения соединений формулы Iа и Iс из подходящих предшественников с защитными группами путем снятия защитных групп с последующей реакцией с соединением формулы IX или X, или XI, как описано на схеме 1 для получения соединений формулы I.

Соединения с общей формулой Ib и Id быть получены процедурами, описанными на схеме 1, из соединения формулы Va с использованием подходящих исходных материалов. Соединения общей формулы XXII и XXIV могут быть получены, следуя процедурам, описанным на схеме 2 для получения соединений формулы Iа и Iс с использованием соответствующих исходных материалов с защитными группами.

СХЕМА 3 и СХЕМА 4

Соединения формулы (I) также могут быть получены, начиная с других соединений формулы (I), как описано на схемах 3 и 4 ниже.

Соединения формулы Ia, If и Ig могут быть получены из соединения формулы Iе, как показано на схеме 3:

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', R₆, R_6', X, m, n и р имеют значения, определенные выше для соединения формулы (I), s равняется 1, 2, 3 или 4, R_s и R_s' представляют собой водород или алкил, LG, X' и X'' независимо представляют собой уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат, а Р представляет собой подходящую защитную группу (предпочтительно Boc).

Соединение формулы If может быть получено обработкой соединения формулы Iе алкилирующим средством формулы XXVIIa в присутствии сильного основания, такого как диизопропиламид лития или трет-бутоксид калия, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при подходящей температуре, предпочтительно составляющей от -78°С до комнатной температуры. Второе алкилирование может быть проведено при таких же условиях реакции с получением соединения формулы Ig. Аналогичный способ с двумя алкилированиями может быть использован для получения соединений формулы Iа путем реакции соединения формулы Iе с алкилирующим средством формулы XXVIIc, в качестве альтернативы процедуре, описанной на схеме 2 для получения соединений формулы Iа.

Кроме того, группа -(CR ₅ R ₅ _')_mX(CR ₆ R ₆ _')_nR₂ может быть включена на последней стадии синтеза для получения соединений формулы Ia, Ie, If и Ig из подходящих предшественников с защитными группами путем снятия защитных групп с последующей реакцией с соединением формулы IX, или X, или XI, при условиях реакции, описанных на схеме 1 для получения соединений формулы I.

Соединения общей формулы Iе и If могут быть получены процедурами, описанными на схеме 1, с использованием подходящих исходных материалов.

Соединения общей формулы XXVIIa, XXVIIb и XXVIIc, где R₃, R_3', R_s, R_s', X', X'' и s имеют значения, определенные выше, являются коммерчески доступными или могут быть получены традиционными способами, описанными в списке использованной литературы.

На схеме 4 показано получение соединений формулы (I), где Y представляет собой СН₂ из соединений формулы (I), где Y представляет собой С(О):

где R₁, R₂, R₃, R_3', R₄, R_4', R₅, R_5', R₆, R_6', X, m, n и p имеют значения, определенные выше для соединения формулы (I), LG представляет собой уходящую группу, такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат, V представляет собой альдегид или другую уходящую группу (такую как галоген, мезилат, тозилат или трифлат), Р представляет собой подходящую защитную группу (предпочтительно Boc), а Р' представляет собой ортогональную защитную группу (предпочтительно 4-метоксибензил или бензил).

Реакция восстановления соединения формулы Ig с получением соединения формулы Ih может быть проведена с использованием подходящего восстанавливающего средства, такого как алюмогидрид лития, комплекс борана и тетрагидрофурана или комплекс борана и диметилсульфида, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или диэтиловый эфир, при подходящей температуре, составляющей от комнатной температуры до температуры кипения, предпочтительно путем нагревания.

Реакция восстановления также может быть проведена с подходящим предшественником (соединениями формулы XXXI или XXXII) или производным с защитными группами (соединениями формулы XXIXP, XXXIP или ХХХIIР, где А=Р). Когда Р представляет собой Boc, предпочтительным восстанавливающим средством является боран.

Соединения общей формулы Ig могут быть получены процедурами, описанными на схемах 1-3 с использованием подходящих исходных материалов, или они могут быть получены из соединения формулы XXXI или XXXII. Снятие защитных групп с соединения формулы XXXII с получением соединения формулы XXXI и последующую реакцию с соединением формулы XV с получением соединения формулы Ig проводят, следуя процедурам, описанным на схеме 1.

Соединения общей формулы XXXI и XXXII могут быть получены согласно процедурам, описанным на схеме 1 с использованием подходящих исходных материалов.

Следовательно, соединения общей формулы Ih могут быть получены из соединения формулы XXXIII или XXXIV, следуя аналогичной процедуре.

Кроме того, группа -(CR₅R_5')_mX(CR₆R_6')_nR₂ может быть включена на различных стадиях синтеза для получения соединений формулы Ig и Ih из подходящих предшественников с защитными группами, путем снятия защитных групп с последующей реакцией с соединением формулы IX, или X, или XI, как описано на схеме 1 для получения соединений формулы I.

Более того, некоторые соединения настоящего изобретения также могут быть получены, начиная с других соединений формулы (I) путем подходящих реакций конверсии функциональных групп, на одной или нескольких стадиях, при помощи хорошо известных реакций органической химии при стандартных экспериментальных условиях.

Кроме того, соединение формулы I, которое характеризуется хиральностью, также может быть получено путем разделения рацемического соединения формулы I при помощи хиральной препаративной ВЭЖХ или путем кристаллизации диастереомерной соли или совместного кристалла. В качестве альтернативы, стадия разделения может быть проведена на предыдущей стадии, используя любое подходящее промежуточное соединение.

Примеры

Промежуточные соединения и примеры

В примерах используют следующие сокращения:

ACN: ацетонитрил

АсОН: уксусная кислота

Boc: трет-бутоксикарбонил

Конц.: концентрированный

DCM: дихлорметан

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин

DMF: диметилформамид

DMSO: диметилсульфоксид

EtOH: этанол

ПР.: пример

ч: час/с

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

ПРОМ.: промежуточное соединение

LDA: диизопропиламид лития

МеОН: метанол

МС: масс-спектрометрия

Мин.: минуты

Колич.: количественный

Удерж.: удержание

к.т.: комнатная температура

Насыщ.: насыщенный

и.м.: исходный материал

TFA: трифторуксусная кислота

THF: тетрагидрофуран

Масс.: массовый

Для определения спектров ВЭЖХ-МС использовали следующие способы:

Способ А

Колонка: Gemini-NX 30×4,6 мм, 3 мкм

Температура: 40°С

Расход: 2,0 мл/мин

Градиент: NH₄HCO₃ рН 8: ACN (95:5)---0,5 мин---(95:5)---6,5 мин---(0:100)---1 мин---(0:100)

Образец растворяли прибл. 1 мг/мл в NH₄HCO₃ рН 8/ ACN

Способ B

Колонка: Xbridge С₁₈ ХР 30×4,6 мм, 2,5 мкм

Температура: 40°С

Расход: 2,0 мл/мин

Образец растворяли прибл. 1 мг/мл в NH ₄ HCO ₃ рН 8/ ACN

Способ С

Колонка: Kinetex EVO 50×4,6 мм 2,6 мкм

Температура: 40°С

Расход: 2,0 мл/мин

Способ D

Колонка: Kinetex EVO 50×4,6 мм 2,6 мкм

Температура: 40°С

Расход: 1,5 мл/мин

Градиент: NH₄HCO₃ рН 8: ACN (95:5)---0,5 мин---(95:5)---6,5 мин-(0:100)---2 мин---(0:100)

Синтез промежуточных соединений

Промежуточное соединение 1А: трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат

В суспензию триметилсульфоксония йодида (24,3 г, 110 ммоль) и NaH (4,4 г, 60 масс. % в минеральном масле, 110 ммоль) в DMSO (140 мл) добавляли по каплям раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (20,0 г, 100 ммоль) в DMSO (140 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем нагревали при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения до к.т. медленно добавляли лед, и реакционную смесь экстрагировали трижды этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали водой, сушили над MgSO₄ и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (17,6 г, выход 82%) в виде белого твердого вещества.

Этот способ использовали для получения промежуточного соединения 1В, используя подходящие исходные материалы:

Промежуточное соединение 2А: трет-бутил-4-гидрокси-4-((метиламино)метил)пиперидин-1-карбоксилат

В раствор промежуточного соединения 1А (0,50 г, 2,34 ммоль) в смеси EtOH и воды 5,5:1 (14 мл) добавляли метиламин (4,1 мл, 40% раствор в воде, 47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи в герметичной пробирке. Растворитель удаляли под вакуумом с получением названного соединения (0,534 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества.

Этот способ использовали для получения промежуточных соединений 2B-2I, используя подходящие исходные материалы:

Промежуточное соединение 3А: трет-бутил-12-(4-метоксибензил)-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро [2.1.5.3]тридекан-8-карбоксилат

Этап 1. трет-бутил-4-((2-бром-4-хлор-N-(4-метоксибензил)бутанамидо)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат: В раствор промежуточного соединения 2D (9,94 г, 28,4 ммоль) и триэтиламина (9,5 мл, 68,1 ммоль) в DCM (500 мл) по каплям добавляли раствор 2-бром-4-хлорбутаноилхлорида (полученный так, как описано в документе US 6114541 A1 (2000) Пр. 1) (9,35 г, 20,2 ммоль) в DCM (200 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. DCM и водный насыщ. раствор NaHCO₃ добавляли и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали при помощи DCM и органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха с получением названного соединения (17,6 г, неочищенного продукта).

Этап 2. Названное соединение: Раствор неочищенного продукта, полученного на этапе 1 (14,8 г, 27,7 ммоль), в THF (185 мл) охлаждали в атмосфере азота до 0°С. После добавления раствора калия трет-бутоксида (111 мл, 1М в THF, 111 ммоль) реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Насыщ. раствор NH ₄ Cl затем добавляли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией, силикагелем, с градиентом DCM до MeOH/DCM (1:4) с получением названного соединения (5,51 г, выход 48% за 2 этапа).

Этот способ использовали для получения промежуточных соединений 3В-3Е, используя подходящие исходные материалы:

Промежуточное соединение 4: трет-бутил-13-оксо-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-карбоксилат

Этап 1. 4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она трифторацетат: Раствор промежуточного соединения 3А (1,78 г, 4,26 ммоль) в TFA (20 мл) перемешивали в герметичной пробирке при 80°С в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрировали досуха и воду добавляли в остаток. Кислую водную фазу промывали этиловым эфиром, который откидывали. Водный слой выпаривали досуха с получением названного соединения (1,17 г).

Этап 2. Названное соединение: Смесь неочищенного продукта, полученного на этапе 1, ди-трет-бутилдикарбоната (1,40 г, 6,40 ммоль), 1,4-диоксана (40 мл) и 1М водного раствора NaOH (10 мл) перемешивали при к.т. в течение ночи. Воду добавляли и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, силикагель, градиент от DCM до MeOH/DCM (1:4) с получением названного соединения (0,872 г, выход 69% за 2 этапа).

Промежуточное соединение 5А: трет-бутил-13-оксо-12-пропил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3] тридекан-8-карбоксилат

В раствор промежуточного соединения 4 (0,200 г, 0,641 ммоль) в сухом DMF (6,7 мл) добавляли NaH (54 мг, 60 масс. % в минеральном масле, 1,35 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем добавляли 1-бромпропан (0,092 мл, 1,012 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Водный насыщ. раствор NaHCO₃ добавляли в реакционную смесь и ее экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали досуха с получением названного соединения в виде неочищенного продукта, который использовали как есть (229 мг, колич. выход).

Этот способ использовали для получения промежуточных соединений 5B-5F, используя подходящие исходные материалы:

Промежуточное соединение 6А: (S)-трет-бутил-4-этил-2-метил-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат

Этап 1. (R)-трет-бутил-4-((2-хлор-N-метилпропанамидо)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат: В раствор промежуточного соединения 2В (0,700 г, 2,71 ммоль) в этилацетате (7 мл) добавляли раствор K₂CO₃ (1,05 г, 7,59 ммоль) в воде (7,7 мл). После охлаждения до 0°С раствор (R)-2-хлорпропаноилхлорида (0,461 г, 3,63 ммоль) в этилацетате (3,5 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 30 мин, а затем ее разбавляли водой. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали 0,5 М водным раствором НСl, а затем насыщ. раствором NaHCO₃, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали досуха с получением названного соединения (0,775 г, выход 82%).

Этап 2. Названное соединение: Раствор неочищенного продукта, полученного на этапе 1 (0,775 г, 2,22 ммоль), в THF (15,5 мл) охлаждали до -78°С, используя баню из сухого льда/ацетона. После добавления раствора калия трет-бутоксида (2,4 мл, 1М в THF, 2,4 ммоль) реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Насыщ. раствор NH₄Cl затем добавляли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением названного соединения (0,683 г, выход 98%).

Этот способ использовали для получения промежуточных соединений 6В-6Р, используя подходящие исходные материалы:

Промежуточное соединение 7А: трет-бутил-12-изопропил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-карбоксилат

В раствор промежуточного соединения 3В (1,00 г, 2,95 ммоль) в THF (5 мл) по каплям добавляли раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (11,8 мл, 1М в THF, 11,8 ммоль) при к.т. Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 2 ч, затем ее охлаждали до к.т. 1М водный золь NaOH (5 мл) аккуратно добавляли, охлаждая смесь на бане из ледяной воды, а затем ее нагревали до 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. ее разбавляли этилацетатом. Фазы разделяли и водную фазу обратимо экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали досуха с получением названного соединения в виде неочищенного продукта, который использовали как есть (960 мг, колич. выход).

Этот способ использовали для получения промежуточных соединений 7В-7Н, используя подходящие исходные материалы:

Промежуточное соединение 8: трет-бутил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-карбоксилат

Смесь промежуточного соединения 7Е (7,4 г, 19,9 ммоль), АсОН (1,14 мл, 19,9 ммоль) и палладия (1,31 г, 10 масс. % на угле, влажный) в МеОН (37 мл) перемешивали при 3 бар Н₂ при к.т. в течение 1 дня. Твердые вещества отфильтровывали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток разбавляли при помощи DCM и 1М водного раствора NaOH. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали несколько раз при помощи DCM. Органические фазы объединяли, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, силикагель, градиент от DCM до MeOH/DCM (1:4) с получением названного соединения (3,57 г, выход 64%).

Промежуточное соединение 9А: трет-бутил-4-этил-2,2-диметил-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат

Раствор промежуточного соединения 6В (18,15 г, 58,1 ммоль) в сухом THF (82 мл) охлаждали до 0°С. После медленного добавления раствора LDA (77 мл, 1,5М в THF/h-гептане/этилбензоле, 115,5 ммоль) реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли йодметан (10,9 мл, 174,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение еще 60 мин. Снова медленно добавляли раствор LDA (77 мл, 1,5М в THF/н-гептане/этилбензоле, 115,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Затем добавляли дополнительный йодметан (10,9 мл, 174,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение еще 60 мин для достижения полного превращения. Насыщ. раствор NH₄Cl затем добавляли, и водную фазу экстрагировали трижды этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией, силикагель, градиент от DCM до MeOH/DCM (1:4) с получением названного соединения (8,42 г, выход 44%).

Этот способ использовали для получения промежуточных соединений 9В-9С, используя подходящие исходные материалы:

Промежуточное соединение 10А: трет-бутил-12-изобутил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-карбоксилат

Смесь промежуточного соединения 8 (1,5 г, 5,31 ммоль), 1-бром-2-метилпропана (0,69 мл, 6,37 ммоль) и K₂CO₃ (1,468 г, 10,62 ммоль) в ACN (18 мл) нагревали при 80°С в герметичной пробирке в течение ночи. 1М NaOH добавляли и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, силикагель, градиент от DCM до MeOH/DCM (1:4) с получением названного соединения (679 мг, выход 38%).

Этот способ использовали для получения промежуточного соединения 10В, используя подходящие исходные материалы:

Промежуточное соединение 11А: трет-бутил-12-неопентил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-8-карбоксилат

В раствор промежуточного соединения 8 (0,300 г, 1,06 ммоль) в сухом THF (7,2 мл), добавляли триметилуксусный альдегид (0,15 мл, 1,38 ммоль) и уксусную кислоту (0,12 мл, 2,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин., а затем натрия триацетоксиборгидрид (0,675 г, 3,19 ммоль) добавляли по порциям. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Воду и конц. NH ₃ аккуратно добавляли и ее экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, силикагель, градиент от DCM до MeOH/DCM (1:4) с получением названного соединения (184 мг, выход 49%).

Этот способ использовали для получения промежуточного соединения 11В, используя подходящие исходные материалы:

Синтез примеров

Пример 1: 12-этил-8-изопентил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-он

Этап 1. 12-этил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-она трифторацетат. В раствор промежуточного соединения 3С (1,75 г, 5,39 ммоль) в DCM (65 мл) добавляли TFA (4,2 мл, 53,9 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали досуха с получением названного соединения в виде неочищенного продукта (3,59 г, 50 масс. %, колич. выход), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Этап 2. Названное соединение: Смесь неочищенного продукта, полученного на этапе 1 (0,200 г, 50 масс. %, 0,297 ммоль), 1-бром-3-метилбутана (0,043 мл, 0,357 ммоль), NaI (0,026 г, 0,178 ммоль) и K₂CO₃ (0,205 г, 1,49 ммоль) в ACN (2,5 мл) нагревали при 80°С в герметичной пробирке в течение ночи. Воду добавляли и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, силикагель, градиент от DCM до MeOH/DCM (1:4) с получением названного соединения (45 мг, выход 51%).

Время удержания ВЭЖХ (способ В): 3,48 мин; МС: 295,2 (М+Н).

Данный способ использовали для получения примеров 2-15 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 16: 12-этил-8-(4-фторбензил)-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан-13-он

В раствор неочищенного продукта, полученного на этапе 1 примера 1 (0,173 г, 59 масс. %, 0,30 ммоль), в сухом THF (2 мл) добавляли 4-фторбензальдегид (0,042 мл, 0,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин., а затем натрия триацетоксиборгидрид (0,190 г, 0,91 ммоль) добавляли по порциям. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Воду и конц. NH ₃ аккуратно добавляли и ее экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над Na ₂ SO ₄ , фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, силикагель, градиент от DCM до MeOH/DCM (1:4) с получением названного соединения (55 мг, выход 55%).

Время удержания ВЭЖХ (способ А): 3,08 мин; МС: 333,1 (М+Н).

Данный способ использовали для получения примеров 17-35 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 36: 8-(2-(3-фторпиридин-2-ил)этил)-12-изопропил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекан

Этап 1. 12-изопропил-4-окса-8,12-диазадиспиро[2.1.5.3]тридекана дигидрохлорид. В раствор промежуточного соединения 7А (156 мг, 0,48 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли НСl (2М раствор в диэтиловом эфире, 2,4 мл, 4,8 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 4 ч. Растворитель выпаривали под вакуумом с получением соответствующей ди-HCl соли (143 мг, количественный выход).

Этап 2. Названное соединение: Раствор неочищенного продукта, полученного на этапе 1 (0,125 г, 0,42 ммоль), DIPEA (0,366 мл, 2,1 ммоль) и 3-фтор-2-винилпиридина гидрохлорида (0,115 г, 0,72 ммоль) в EtOH (1,2 мл) нагревали при 90°С в герметичной пробирке в течение 1 дня. Дополнительное количество 3-фтор-2-винилпиридина гидрохлорида (0,034 г, 0,210 ммоль) добавляли и смесь нагревали при 90°С в течение еще дня. Реакционной смеси позволяли остыть до к.т. и растворитель выпаривали. Ее разбавляли при помощи DCM и промывали дважды при помощи 1н NaOH. Органическую фазу сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, силикагель, градиент от DCM до MeOH/DCM (1:4) с получением названного соединения (выход 44 мг, 30%).

Время удержания ВЭЖХ (способ А): 3,70 мин; МС: 348,2 (М+Н).

Данный способ использовали для получения примеров 37-43 с использованием подходящих исходных материалов:

Способ, описанный в примере 1, использовали для получения примеров 44-65 с использованием подходящих исходных материалов:

Способ, описанный в примере 16, использовали для получения примеров 67-100 с использованием подходящих исходных материалов:

Способ, описанный в примере 36, использовали для получения примеров 101-108 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 109: 4-изопропил-2-метил-9-фенэтил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан

Этап 1. 4-изопропил-2-метил-9-фенэтил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он. В раствор промежуточного соединения 6L (0,168 г, 0,58 ммоль) в сухом DMF (5 мл) добавляли NaH (47 мг, 60 масс. % в минеральном масле, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем добавляли 2-бромпропан (0,054 мл, 0,58 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Воду добавляли и ее экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, промывали солевым раствором, сушили над MgSO ₄ , фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали флэш-хроматографией, силикагель, градиент от DCM до MeOH/DCM (1:4) с получением названного соединения (84 мг, выход 43%).

Этап 2. Названное соединение: В раствор продукта, полученного на этапе 1 (50 мг, 0,15 ммоль), в сухом THF (1 мл), охлажденный при 0°С, по каплям добавляли раствор алюмогидрида лития (0,6 мл, 1М в THF, 0,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч, а затем при к.т. в течение ночи. 1М NaOH добавляли и гетерогенную смесь фильтровали через набивку целита, промывая при помощи THF. Фильтрат концентрировали досуха и остаток очищали флэш-хроматографией, силикагелем, с градиентом от DCM до MeOH:DCM (1:4) с получением названного соединения (36 мг, выход 76%).

Время удержания ВЭЖХ (способ В): 4,45 мин; МС: 317,2 (М+Н).

Данный способ использовали для получения примеров 110-111 с использованием подходящих исходных материалов:

Пример 112: 4-этил-2-метил-9-фенэтил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан

Этап 1. 4-этил-2-метил-9-фенэтил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-3-он. Следуя способу, описанному для получения примера 1, но начиная с промежуточного соединения 5F (220 мг, 0,70 ммоль), получали названное соединение (162 мг, выход 73%).

Этап 2. Названное соединение: В раствор продукта, полученного на этапе 1 (101 мг, 0,32 ммоль), в сухом THF (2 мл), охлажденный при 0°С, по каплям добавляли раствор алюмогидрида лития (1,28 мл, 1М в THF, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. 1М NaOH добавляли и гетерогенную смесь фильтровали через набивку целита, промывая при помощи THF. Фильтрат концентрировали досуха и остаток очищали флэш-хроматографией, силикагель, градиент от DCM до MeOH:DCM (1:4) с получением названного соединения (55 мг, выход 57%).

Время удержания ВЭЖХ (способ В): 3,91 мин; МС: 303,2 (М+Н).

Данный способ использовали для получения примера 113 с использованием подходящих исходных материалов:

Таблица примеров со связыванием с D₁ -рецептором:

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

Фармакологическое исследование

Радиолигандный анализ σ ₁ рецептора человека

Для оценки свойств связывания тестируемых соединений с σ ₁ рецептором человека использовали трансфицированные HEK-293 мембраны и [³Н](+)-пентазоцин (Perkin Elmer, NET-1056) в качестве радиолиганда. Анализ проводили с 7 мкг суспензии мембраны, 5 нМ [³Н](+)-пентазоцина в отсутствии или в присутствии буфера или 10 мкМ галоперидола для общего и неспецифичного связывания, соответственно. Буфер для связывания содержал трис-НСl 50 мМ при рН 8. Планшеты инкубировали при 37°С в течение 120 минут. После инкубационного периода реакционную смесь затем переносили в планшеты MultiScreen HTS, FC (Millipore), фильтровали и планшеты промывали 3 раза ледяной 10 мМ трис-HCL (рН7,4). Фильтры сушили и подсчитывали при приблизительно 40% эффективности в сцинтилляционном счетчике MicroBeta (Perkin-Elmer), используя жидкий сцинтиляционный коктейль EcoScint.

Результаты:

Поскольку настоящее изобретение направлено на обеспечение соединения или химически связанного ряда соединений, которые выступают в качестве лигандов σ₁ рецептора, очень предпочтителен вариант реализации, в котором выбраны соединения, которые выступают в качестве лигандов σ ₁ рецептора и, в частности, соединения, которые имеют связывание, выраженное как K _i , которое предпочтительно составляет <1000 нМ, более предпочтительно <500 нМ, еще более предпочтительно <100 нМ.

Следующая шкала приспособлена для представления связывания с σ₁ рецептором, выраженного как K₁:

Все соединения, полученные в настоящей заявке, характеризуются связыванием с σ ₁ рецептором, в частности продемонстрированы следующие результаты связывания:

Claims

1. Соединение с общей формулой (I)

где

р равно 0 или 1;

m равно 1 или 2;

n равно 0 или 1;

Y представляет собой -СН₂- или -С(О)-;

X представляет собой связь или -О-;

R₁ выбран из незамещенного C_1-6 алкила и незамещенного С_3-6 циклоалкила;

R₂ выбран из водорода, незамещенного C_1-6 алкила, незамещенного С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного фенила и замещенного или незамещенного пиридина,

где указанный фенил или пиридин в R₂, если он замещен, замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, -OR₁₂, -CN, С_1-2 галоген-алкила; причем R₁₂ независимо выбран из водорода, незамещенного С_1-2 алкила;

R₃ и R_3' независимо выбраны из водорода или незамещенного С_1-2 алкила; альтернативно, R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать незамещенный С_3-6 циклоалкил;

R₄ и R_4' независимо выбраны из водорода или незамещенного С_1-2 алкила;

R₅ и R_5' независимо выбраны из водорода или незамещенного С_1-2 алкила;

альтернативно, R₅ и R_5' взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать незамещенный С_4-6 циклоалкил или незамещенный неароматический 6-членный гетероциклил, содержащий 1 гетероатом О;

R₆ и R_6' независимо выбраны из водорода или незамещенного С_1-2 алкила;

необязательно в виде одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси, или их соответствующая фармацевтически приемлемая соль; с применением следующих условий:

когда Y представляет собой -С(О)- и R₂ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероциклил, тогда m равно 1, а X представляет собой связь, n равно 0 и R₃ не является водородом;

причем следующие соединения дополнительно исключены:

2. Соединение по п. 1, в котором

R₃ это водород или незамещенный метил;

R_3' это водород или незамещенный метил;

альтернативно, R₃ и R_3', взятые вместе с соединяющим С-атомом, могут образовывать незамещенный циклопропил;

3. Соединение по пп. 1 или 2, где соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой (I'), (I^a'), (I^b') или (I^c')

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой (I^2')

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой (I^3')

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где X представляет собой связь или -О

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где соединение с формулой (I) представляет собой соединение с формулой (I^4')

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где R₁ представляет собой незамещенную группу, выбранную из метила, этила, изопропила, изобутила, втор-бутила, изопентила, неопентила, циклопропила и пропила.

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где R₂ выбран из незамещенной группы, выбранной из метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, неопентила, циклопропила и изобутила, или замещенная или незамещенная группа, выбранная из фенила и пиридина.

10. Соединение по любому из пп. 1-9, где соединение выбрано из следующего списка:

11. Способ получения соединений с формулой (I) по любому из пп. 1-10, включающий:

а) внутримолекулярную циклизацию соединения с формулой VIIa

где LG представляет собой уходящую группу, и при этом реакцию циклизации проводят в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран; в присутствии сильного основания, такого как третбутоксид калия или гидрид натрия; и при подходящей температуре, от -78°С до температуры кипения, предпочтительно при охлаждении или

b) реакцию соединения с формулой VIIIH

с соединением с формулой IX, X или XI,

причем реакцию алкилирования между соединением с формулой VIIIH или подходящей солью, такой как трифторацетат или гидрохлорид, и соединением с формулой IX проводят в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, 1,4-диоксан или диметилформамид, предпочтительно в ацетонитриле; в присутствии неорганического основания, такого как K₂CO₃ или Cs₂CO₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, предпочтительно K₂CO₃, при подходящей температуре, находящейся между комнатной температурой и температурой кипения, предпочтительно при нагревании, или, альтернативно, реакции, проводимые в микроволновом реакторе; причем реакция восстановительного аминирования между соединением с формулой VIIIH и соединением с формулой X проводится в присутствии восстанавливающего реагента, предпочтительно триацетоксиборгидрида натрия, в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране или дихлорэтане, по желанию, в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты; и причем реакцию конденсации между соединением с общей формулой VIIIH и соединением с формулой XI предпочтительно проводят в подходящем растворителе, таком как этанол, изопропанол, н-бутанол или 2-метоксиэтанол, по желанию, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при подходящей температуре, находящейся между комнатной температурой и температурой кипения, предпочтительно при нагревании или, альтернативно, реакции, проводимые в микроволновом реакторе;

или

c1) когда Y представляет собой СН₂, путем алкилирования соединения с формулой XIV

с соединением с формулой XV

причем соединение с формулой XV является алкилирующим агентом и V - уходящей группой, или, альтернативно, путем реакции восстановительного аминирования соединения с формулой XIV с соединением с формулой XV, где соединение с формулой XV - альдегид и V это группа С(О)Н; причем реакцию алкилирования проводят в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, дихлорметан, 1,4-диоксан или диметилформамид, предпочтительно в ацетонитриле; в присутствии неорганического основания, такого как K₂CO₃ или Cs₂CO₃, или органического основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, предпочтительно K₂CO₃ при подходящей температуре, находящейся между комнатной температурой и температурой кипения, предпочтительно при нагревании, или, альтернативно, реакции, проводимые в микроволновом реакторе; или, альтернативно, когда соединение XV представляет собой альдегид, в котором V представляет собой группу С(O)Н, реакцию восстановительного аминирования проводят в присутствии восстанавливающего реагента, предпочтительно триацетоксиборгидрида натрия, в апротонном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране или дихлорэтане, по желанию, в присутствии кислоты, предпочтительно уксусной кислоты; или

с2) когда Y представляет собой С(О), алкилированием соединения с формулой XIV с соединением с формулой XV

15

причем соединение с формулой XV - это алкилирующий агент, а V - уходящая группа; при этом реакцию алкилирования проводят в апротонном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде, в присутствии неорганического основания, такого как NaH, при подходящей температуре, предпочтительно от комнатной температуры до 60°С.

12. Применение одного или нескольких соединений с формулой II, IIP, III, IIIP, IVa, IVb, Vb, VbP, Va, VaP, VI, VIIa, VIIb, VIIb, VIIbP, VIIIP, VIIIH, IX, X, XI, XII, XIIP, XIII, XIIIP, XIV, XIVP, XIVH, XV, XVI, XVIP, XVIH, Ia, XVIIP, XVIIH, Ib, XVIIIP, Ic, XIXP, XIXH, Id, XXP, XXH, XXI, XXIP, XXIH, XXII, XXIIP, XXIIH, XXIII, XXIIIP, XXIIIH, XXIV, XXIVP, XXIVH, XXV, XXVP, XXVH, Ie, XXVIP, XXVIH, XXVIIa, XXVIIb, XXVIIc, If, XXVIIIP, XXVIIIH, Ig, XXIXP, XXIXH, Ih, XXXP, XXXH, XXXI, XXXIP, XXXIH, XXXII, XXXIIP, XXXIIH, XXXIII, XXXIIIP, XXXIIIH, XXXIV, XXXIVP или XXXIVH,

где LG представляет собой уходящую группу, Р представляет собой защитную группу, Р представляет собой ортогональную защитную группу, V представляет собой альдегид или другую уходящую группу, Rs, Rs' представляет собой водород или алкил, s равно 1, 2, 3 или 4, Q представляет собой метил или бензил, и X', X'' независимо представляют собой уходящую группу, для получения соединений с формулой (I), как определено в любом из пп. 1-10.

13. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение с формулой (I), по любому из пп. 1-10, или его фармацевтически приемлемую соль, обеспечивающих связывание к сигма-рецепторам, особенно к рецептору сигма-1, фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или связующее, при этом соединение формулы (I) взято в эффективном количестве, составляющем от 0,1 мг/кг/сутки до 1000 мг/кг/сутки.

14. Применение соединения с формулой (I) по любому из пп. 1-10 в качестве лекарственного средства для лечения боли и болезненных состояний, опосредованных сигма-рецептором, особенно рецептором сигма-1.

15. Применение соединения по любому из пп. 1-10 в качестве лекарственного средства для лечения злоупотребления наркотиками или зависимости, опосредованной сигма-рецептором, особенно рецептором сигма-1.

16. Соединение, выбранное из:

при необходимости, в форме одного из стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров или диастереомеров, рацемата или в форме смеси, по меньшей мере, двух стереоизомеров, предпочтительно энантиомеров и/или диастереомеров, в любом соотношении компонентов в смеси или соответствующая фармацевтически приемлемая соль.