ES2923929T3 - Formulación liposomal para uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a una composición liposomal farmacéutica que comprende 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil) ácido tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, denominado en el presente "Compuesto A', o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más específicamente, la invención se relaciona con un vehículo liposomal, una composición de concentrado orgánico que comprende el Compuesto A y una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende liposomas y el Compuesto A. Además, la invención se relaciona con el uso de tales composiciones para el tratamiento del cáncer. El 'Compuesto A' como se usa en el presente documento incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros y atropisómeros de los mismos, o mezclas de los mismos, y también incluye opcionalmente las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación liposomal para uso en el tratamiento del cáncer
Antecedentes de la invención
La invención se refiere a una composición farmacéutica liposomal que comprende ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, referido en la presente memoria como ‘Compuesto A’, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio. La invención también se refiere a una composición de concentrado orgánico que comprende el Compuesto A, un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio, y a una composición farmacéutica para administración parenteral que comprende liposomas y Compuesto A, un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio. Además, la invención se refiere al uso de dichas composiciones para el tratamiento del cáncer. El ‘Compuesto A’ tal y como se usa en la presente memoria incluye todos los enantiómeros, diastereoisómeros, y atropisómeros de éste, o mezclas de éstos, y también incluye opcionalmente las sales farmacéuticamente aceptables de éste.
La estructura del Compuesto A es
ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il|metoxi}fenil)propanoico.
En una realización particular, el Compuesto A es:
ácido (2fí)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico. En una realización adicional, el Compuesto A usado en la composición descrita en la presente memoria es la molécula libre (no una sal de éste).
La preparación del Compuesto A, su uso como un inhibidor de Mcl-1 para el tratamiento del cáncer y las formulaciones farmacéuticas de éste, se describen en WO 2015/097123. La preparación se describe específicamente en el Ejemplo 30 de WO 2015/097123.
El Compuesto A es ópticamente activo, teniendo un centro quiral y eje quiral. Tiene una solubilidad limitada en agua a todos los pH, incluyendo pH fisiológicamente relevantes. Con el fin de permitir una administración segura y efectiva del Compuesto A, y para incitar los efectos terapéuticos requeridos, es necesario solubilizar el Compuesto A.
Existen diferentes maneras de solubilizar compuestos poco solubles para administración parenteral. Las estrategias típicas son la optimización del pH o el uso de co-disolventes (por ejemplo, PEG300, PEG400, propilen glicol, o etanol). Si estas estrategias, por cualquier razón, no son factibles puede considerarse el uso de tensioactivos (por ejemplo, Tween® 80 o Cremophor EL®). Sin embargo, estos tipos de tensioactivos están asociados frecuentemente con efectos adversos. Las ciclodextrinas están establecidas como agentes solubilizantes seguros, aún así con limitaciones ya que no son solubilizantes efectivos para todos los compuestos. Además, los compuestos con una alta solubilidad en aceites naturales (por ejemplo, Propofol) pueden solubilizarse en emulsiones grasas parenterales.
Otra posibilidad para solubilizar compuestos poco solubles es el uso de fosfolípidos (van Hoogevest P., Xiangli L., y Alfred F. “Drug delivery strategies for poorly water-soluble drugs: the industrial perspective” Expert Opinión on Drug Delivery 2011, 8(11), 1481-1500). Así, los fosfolípidos se presentan en sí mismos como una herramienta adicional para solubilizar compuestos poco solubles además de las estrategias habituales. Sin embargo, la solubilización de un determinado compuesto poco soluble por fosfolípidos no puede predecirse.
El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición que pueda usarse convenientemente para solubilizar y administrar parenteralmente el Compuesto A. En particular, existe una necesidad de proporcionar una composición farmacéutica para el Compuesto A que sea segura y eficaz. Los objetivos adicionales son proporcionar una composición que es estable en las condiciones y contenedores relevantes, y que permita la administración de una dosis apropiada de Compuesto A durante una escala de tiempo razonable. En un objetivo adicional, la composición debería poder fabricarse por un proceso fiable y robusto.
Resumen
La presente invención proporciona una composición que comprende el Compuesto A, un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio, adecuado para administración parenteral a pacientes. En particular, dicha administración es por inyección o infusión intravenosa. La invención proporciona además dos composiciones separadas que pueden mezclarse entre sí poco antes de su administración al paciente, con el fin de proporcionar la composición adecuada para administración. Una composición para mezclado es la composición de concentrado orgánico que comprende el Compuesto A, un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio, y la segunda composición para mezclado es un vehículo liposomal. Cuando las dos composiciones separadas se mezclan entre sí, el Compuesto A se carga en los liposomas en el vehículo liposomal, permitiendo la solubilización del Compuesto A, y resultando en una composición farmacéutica liposomal adecuada para uso en la clínica.
La invención proporciona una composición que comprende el Compuesto A, un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio, que mantiene la estabilidad química del Compuesto A. Por ejemplo, se limita la formación del atropisómero y/o productos de oxidación y/o productos de degradación no deseados.
La invención proporciona una composición que comprende el Compuesto A, un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio que tiene una estabilidad física óptima, por ejemplo, se evita la formulación de un gel, y/o se evita la precipitación de componentes. Se ha encontrado inesperadamente que las composiciones que comprenden el Compuesto A son propensas a la gelificación, mediante lo cual la composición forma un gel. Dicha gelificación puede ser o no reversible. La gelificación complica o previene la manipulación de la composición que comprende el Compuesto A para su uso propuesto, y es necesario evitarla.
La composición (concentrado orgánico) que comprende el Compuesto A, un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio debería permitir una carga eficiente y óptima de Compuesto A en liposomas en un vehículo liposomal, mezclando simplemente las 2 composiciones entre sí, poco antes de la administración al paciente.
La invención proporciona una composición farmacéutica liposomal que comprende el Compuesto A, un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio que permite una liberación rápida del Compuesto A de los liposomas después de administración intravenosa.
Globalmente, la invención descrita en la presente memoria permite la administración efectiva del Compuesto A a pacientes, a pesar del reto que suponen las características químicas del Compuesto A, y el reto que suponen las características físicas de las formulaciones que comprenden el Compuesto A.
Descripción breve de las figuras
La Figura 1 muestra la eficacia y tolerabilidad del Compuesto A en formulación liposomal después de administración de 10 mg/kg QW en ratas hembra desnudas que portan xenoinjertos MV4;11 AML.
La Figura 2 muestra la eficacia y tolerabilidad del Compuesto A en formulación liposomal después de administración de 30 mg/kg QW en ratas hembra desnudas que portan xenoinjertos MV4;11 AML.
La Figura 3 muestra un esquema que representa el principio del ensayo de liberación basado en MLV que permite monitorizar la liberación del compuesto A de los liposomas a MLV.
La Figura 4 muestra el perfil de liberación del Compuesto A de SUV a 100% ePL (fosfolípidos de huevo) a varias proporciones diferentes SUV:MLV (v/v).
Descripción detallada de la invención
Un liposoma es una vesícula esférica que tiene al menos una bicapa lipídica. El liposoma puede usarse como un vehículo para administración de nutrientes y sustancias farmacéuticas. Los liposomas están compuestos, lo más frecuentemente, por fosfolípidos especialmente fosfatidilcolina, pero también pueden incluir otros lípidos, tales como fosfatidiletanolamina de huevo, siempre que sean compatibles con la estructura de bicapa lipídica.
‘Vehículo liposomal’ tal y como se usa en la presente memoria significa un líquido que comprende liposomas, comprendiendo dichos liposomas fosfolípidos. Dicho vehículo liposomal es adecuado para solubilizar el Compuesto A en un entorno acuoso después de mezclarlo con el Compuesto A, en particular cuando el Compuesto A se proporciona como el concentrado orgánico descrito en la presente memoria. Dicho vehículo liposomal es adecuado para cargarlo con Compuesto A, antes de la administración a un paciente.
El tamaño liposomal como se describe en la presente memoria se refiere al tamaño como se determina por espectroscopía de correlación de fotones (PCS). El tamaño medio expresado como diámetro promedio Z y el índice de polidispersidad se determinan usando espectroscopía de correlación de fotones según ISO 13321.
La composición farmacéutica descrita en la presente memoria es, en particular, una composición farmacéutica liposomal. Una ‘composición farmacéutica liposomal’ significa una composición que comprende liposomas que es adecuada para administración farmacéutica.
‘Gelificación’ tal y como se usa en la presente memoria, significa la formación de un gel. En la formación de un gel, la composición se vuelve más viscosa, con menos flujo libre. Esto hace que sea más difícil, o imposible, trabajar con la composición para su propósito pretendido.
El fosfolípido usado en el vehículo liposomal de la presente memoria comprende al menos un fosfolípido de la fórmula
en el que
• R1 representa aciloC10-C24;
• R2 representa aciloC10-C24, o alternativamente R2 representa hidrógeno o aciloC10-C20;
• R3 representa hidrógeno, 2-trimetilamino-1-etilo, 2-amino-1-etilo, alquiloCi-C4, alquiloCi-C5 sustituido con carboxi, alquiloC2-C5 sustituido con carboxi e hidroxi, alquiloC2-C5 sustituido con carboxi y amino, un grupo inositol o un grupo glicerilo;
o una sal de dicho compuesto.
El término acilo usado anteriormente en la presente memoria representa el grupo siguiente:
en el que * es el punto de unión de R1 o R2 al resto de la molécula, y, por ejemplo, R es una cadena alquilo no ramificada, que puede estar saturada o parcialmente insaturada.
El fosfolípido puede ser neutro o puede estar cargado. Puede ser un anfipático con doble cadena o una única cadena. Los ejemplos de fosfolípidos neutros con dobles cadenas son fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE) y esfingomielina. Los ejemplos de fosfolípidos cargados son ácido fosfatídico (PA), fosfatidil inositol (PI), y fosfatidilserina (PS) y fosfatidilglicerol (PG). La cadena de hidrocarburo puede estar bien insaturada o saturada. En una realización, tiene de 14 a 18 átomos de carbono.
Para formulaciones parenterales, el fosfolípido puede ser una doble cadena y puede contener una fracción de menos del 20% de un anfipático de cadena única. Para formulaciones parenterales, el fosfolípido puede ser fosfatidilcolina (PC) y puede contener una fracción de menos del 40% de un fosfolípido cargado.
El lípido de una cadena es el derivado monoacilo de un fosfolípido neutro o cargado, pero también puede ser el o los derivados monoacilo de glicolípidos y esfingolípidos. Para uso parenteral, sin embargo, no se prefiere el derivado monoacilo. La desacilación puede llevarse a cabo por hidrólisis con la enzima fosfolipasa A2 o por medios químicos. La cadena de hidrocarburo puede estar bien insaturada o saturada y puede tener en particular de 14 a 18, ó 14 a 24 átomos de carbono. Los lípidos pueden derivar de fuentes naturales de plantas, animales o microbiológicas, sintetizarse o sintetizarse parcialmente, incluyendo fosfolípidos monoacilo derivados de polietilenglicol (PEG), por ejemplo, monoacil fosfatidil etanolamina pegilada.
En una realización preferida, R2 no es hidrógeno.
En particular, el fosfolípido usado en el vehículo liposomal descrito en la presente memoria se selecciona de lecitina de huevo, lecitina de soja, o fosfolípidos sintéticos. Los ejemplos de fosfolípidos sintéticos para uso en la presente memoria son POPC (palmitoil oleil fosfatidilcolina), DOPC (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina), Dm Pc (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y DPPC (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina), especialmente los fosfolípidos sintéticos POPC (palmitoil oleil fosfatidilcolina), Do Pc (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina), y DMPC (1,2-Dimiristoilsn-glicero-3-fosfocolina), en particular POPC. Más particularmente, el fosfolípido usado en el vehículo liposomal se selecciona de lecitina de huevo o lecitina de soja que comprende al menos 75% de fosfatidilcolina, o al menos 70% de fosfatidilcolina. En otra realización, puede usarse lecitina de huevo con 71,5% p/p (± 7,5% p/p) de PC (fosfatidilcolina) de huevo y 15% p/p (± 3% p/p) de PE (fosfatidiletanolamina) de huevo. En una realización particular, dicho fosfolípido se selecciona de Lipoid E 80 S y Lipoid E 80. En una realización preferida, dicho fosfolípido es Lipoid E 80 S. Cuando se usa Lipoid E 80, puede incluirse opcionalmente oleato de sodio en la formulación como estabilizante de la estabilidad coloidal.
En realizaciones preferidas, los fosfolípidos se seleccionan para estimular una liberación más rápida de Compuesto A en la corriente sanguínea.
‘Concentrado orgánico’ tal y como se usa en la presente memoria significa una composición que es una disolución que comprende disolventes orgánicos, miscibles con agua, que comprende el Compuesto A, un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio, que es adecuado para mezcla con un vehículo liposomal para permitir la carga de los liposomas. En particular, dicho concentrado orgánico es adecuado para mezcla con y carga del vehículo liposomal como se describe en la presente memoria. La mezcla resultante es adecuada para administración a un paciente.
‘Cargar’ significa incorporar o transferir el Compuesto A en liposomas del concentrado orgánico.
‘Estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar’ significa un fosfolípido que comprende al menos algunos lípidos cargados negativamente o lípido polar. En particular, el estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar se selecciona de DMPG sal de sodio o amonio (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, o dimiristoil fosfatidilglicerol), POPG sal de sodio (1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DOPS sal de sodio (1,2
Dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserina), DOPG sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DPPG (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sal de sodio o amonio, DSPG (1,2-Diestearoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1 -glicerol)]) sal de sodio o amonio, ácido fosfatídico (PA) de soja sal de sodio, ácido fosfatídico (PA) de huevo sal de sodio, fosfatidilserina (PS) de soja sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de huevo sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de soja sal de sodio, fosfatidil inositol (PI) sal de sodio, Lipoid S 75, Lipoid E 80 S, y oleato de sodio. En particular, el estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar es 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sal de sodio o amonio, o Lipoid E 80 S, preferiblemente 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sal de sodio. Dicho ‘estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar’ facilita la carga de Compuesto A en liposomas.
El ‘estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar’ también puede ser lecitina de huevo o lecitina de soja.
‘Agente ajustador de la tonicidad’ significa un compuesto farmacéuticamente aceptable que puede añadirse a una formulación para hacerla isotónica con plasma humano. Los agentes ajustadores de la tonicidad incluyen, por ejemplo, dextrosa, glucosa, manitol, sacarosa, lactosa, trehalosa, glicerina y NaCl, en particular sacarosa o glicerina, más particularmente sacarosa. La tonicidad es la ‘osmolalidad efectiva’ y es igual a la suma de las concentraciones de los solutos que tienen la capacidad de ejercer una fuerza osmótica a través de la membrana. Las formulaciones parenterales deben ser isotónicas con el plasma sanguíneo. Los agentes ajustadores de la tonicidad son muy conocidos para el experto en la técnica.
Los disolventes apropiados pueden seleccionarse por el formulador experto. En el concentrado orgánico de la presente memoria, el disolvente o disolventes pueden seleccionarse de propilen glicol, etanol, PEG300, Super-Refined® PEG300, PEG400, y Super-Refined® PEG400, en particular propilen glicol y etanol.
Super-Refined® se refiere a grados de alta pureza de PEG300 o PEG400.
Un ‘tampón’ se usa para evitar cambios en el pH de una disolución, y los ejemplos adecuados son muy conocidos para el formulador experto.
“Contenedor” significa una ampolla o vial con tapón de goma y tapa, jeringa con cámara única o doble, bolsa o botella de infusión hecha de materiales poliméricos o vidrio, adecuado para albergar composiciones para administración parenteral. También incluye cualquier recipiente para albergar líquidos.
‘Molécula libre’ tal y como se usa en la presente memoria, significa que el compuesto no se usa en la forma de una sal, formada por contraiones externos. El Compuesto A puede estar presente en una forma zwitteriónica, y el término ‘molécula libre’ tal y como se usa en la presente memoria incluye la forma zwitteriónica.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término ‘que comprende’ significa ‘que incluye’, y no se pretende que excluya la presencia de ningún componente adicional, a no ser que el contexto sugiera otra cosa, por ejemplo, cuando los componentes conjuntamente suman 100%.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término ‘tratar’, ‘tratando’ o ‘tratamiento’ de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o parar o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de ésta). En otra realización, ‘tratar’, ‘tratando’ o ‘tratamiento’ se refiere a aliviar o mejorar al menos un parámetro físico incluyendo aquellos que pueden no ser discernibles por el paciente. En otra realización más, ‘tratar’, ‘tratando’ o ‘tratamiento’ se refiere a modular la enfermedad o trastorno, bien físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico), o ambos.
‘Estabilizante frente a la gelificación’ tal y como se usa en la presente memoria, significa un estabilizante frente a la gelificación de una composición que comprende el Compuesto A como se reivindica en las reivindicaciones 10 ó 16. Esta definición de estabilizante incluye, por ejemplo, electrolitos o polímeros. Los ejemplos de electrolitos adecuados son cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio di- y monobásico, sulfato de amonio y arginina, preferiblemente cloruro de sodio. Puede añadirse agua a la formulación según sea necesario, con el electrolito. Los ejemplos de polímeros adecuados son PEG300 y PEG400, en particular PEG300. La estabilidad frente a la gelificación puede examinarse por técnicas muy conocidas para el experto en la técnica, y en particular, pueden usarse las técnicas descritas en la presente memoria. El Ejemplo 12 de la presente memoria proporciona técnicas que pueden emplearse para ensayar la gelificación. Cuando se entiende la propensión para gelificación de una composición seleccionada, el formulador experto puede usar la información para seleccionar las condiciones de almacenamiento óptimas para composiciones que comprenden el Compuesto A.
En una realización opcional, el PEG300 es Super-Refined® PEG300, que es un PEG300 con alta pureza.
En una realización preferida, se selecciona un estabilizante que previene la gelificación de la composición que comprende el Compuesto A, y que también reduce o previene la precipitación de los componentes de la composición que comprende el Compuesto A. Por ejemplo, PEG300 tiene un interés particular a este respecto. En una realización opcional, el PEG300 es Super-Refined® PEG300, y que también puede ayudar a mantener la estabilidad química del Compuesto A.
Mezclar ‘poco antes de la administración al paciente’ significa hasta tres días antes, en particular hasta 24 horas antes, y por ejemplo hasta 6 horas antes de la administración al paciente.
‘Histidina’ tal y como se usa en la presente memoria significa, en particular, ‘L-histidina’.
Ventajosamente, en determinadas realizaciones de la invención, debido al tamaño de partícula muy pequeño de los liposomas, la formulación aparece transparente, permitiendo una comprobación visual de la completitud de la solubilización del Compuesto A antes de la administración. En una realización particular, la composición se administra intravenosamente a los pacientes.
Realizaciones
A continuación, se describen las realizaciones E1 a E52 de la invención que no se reivindican.
E1. Una composición de concentrado orgánico que comprende Compuesto A que es ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil|-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar.
E2. Una composición de concentrado orgánico según la realización E1, que comprende Compuesto A que es ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste, y un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar.
E3. Una composición de concentrado orgánico según las realizaciones E1 o E2, en el que el Compuesto A es la molécula libre.
E4. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E3, en el que el estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar se selecciona de DMPG sal de sodio o amonio (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, o dimiristoil fosfatidilglicerol), POPG sal de sodio (1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DOPS sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserina), DOPG sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1 -glicerol)]), DPPG (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1 -glicerol)]) sal de sodio o amonio, DSPG (1,2-Diestearoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1 -glicerol)]) sal de sodio o amonio, ácido fosfatídico (PA) de soja sal de sodio, ácido fosfatídico (PA) de huevo sal de sodio, fosfatidilserina (PS) de soja sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de huevo sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de soja sal de sodio, fosfatidil inositol (PI) sal de sodio, Lipoid E 80 S, y oleato de sodio. E5. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E4, en el que el estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar es dimiristoil fosfatidilglicerol (DMPG) sal de sodio, o Lipoid E 80 S. E6. Una composición de concentrado orgánico según la realización E5, en el que el estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar es 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sal de sodio.
E7. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E6, que comprende además uno o más disolventes.
E8. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E7, que comprende al menos un disolvente seleccionado de propilen glicol, etanol, PEG300 y PEG400.
E9. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E8, que comprende al menos un disolvente seleccionado de:
• propilen glicol y etanol, o
• propilen glicol, PEG300 y etanol.
E10. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E9, que comprende tanto propilen glicol como etanol.
E11. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E10, que comprende además un estabilizante seleccionado de cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio di- y monobásico, sulfato de amonio y arginina, preferiblemente cloruro de sodio.
E12. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E11, que comprende además agua.
E13. Un vehículo liposomal que comprende un fosfolípido y un agente ajustador de la tonicidad.
E14. Un vehículo liposomal según la realización E13, que comprende de 5% p/p a 20% p/p de fosfolípido, en particular de 7% p/p a 13% p/p de fosfolípido.
E15. Un vehículo liposomal según las realizaciones E13 o E14, en el que el fosfolípido se selecciona de:
en el que
• R1 representa aciloC10-C24;
• R2 representa aciloC10-C24, o alternativamente R2 representa hidrógeno o aciloC10-C20;
• R3 representa hidrógeno, 2-trimetilamino-1-etilo, 2-amino-1-etilo, alquiloC1-C4, alquiloC1-C5 sustituido con carboxi, alquiloC2-C5 sustituido con carboxi e hidroxi, alquiloC2-C5 sustituido con carboxi y amino, un grupo inositol o un grupo glicerilo;
o una sal de dicho compuesto.
E16. Un vehículo liposomal según las realizaciones E13 o E14, en el que el fosfolípido se selecciona de lecitina de huevo, lecitina de soja, o fosfolípidos sintéticos.
E17. Un vehículo liposomal según cualquiera de las realizaciones E13 a E16, en el que el fosfolípido se selecciona de lecitina de huevo, lecitina de soja, POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolina), DOPC (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina), y DMPC (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina), especialmente POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolina), DOPC (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina), y DMPC (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina), en particular POPC.
E18. Un vehículo liposomal según cualquiera de las realizaciones E13, E14, E16 o E17, en el que el fosfolípido se selecciona de lecitina de huevo o lecitina de soja que comprende al menos 75% de fosfatidilcolina, o al menos 70% de fosfatidilcolina.
E19. Un vehículo liposomal según cualquiera de las realizaciones E13, E14, E16, E17 o E18, el que el fosfolípido es Lipoid E 80 S.
E20. Un vehículo liposomal según cualquiera de las realizaciones E13 a E19, en el que el agente ajustador de la tonicidad se selecciona de dextrosa, glucosa, manitol, sacarosa, lactosa, trehalosa, glicerina y NaCl.
E21. Un vehículo liposomal según la realización E20, en el que el agente ajustador de la tonicidad es sacarosa o glicerina, en particular sacarosa.
E22. Un vehículo liposomal según cualquiera de las realizaciones E13 a E21, que comprende además un tampón. E23. Un vehículo liposomal según la realización E22, en el que el tampón es histidina.
E24. Un vehículo liposomal según cualquiera de las realizaciones E13 a E23, que comprende además agua.
E25. Un vehículo liposomal según cualquiera de las realizaciones E13 a E24, en el que los liposomas presentes en el vehículo liposomal tienen un tamaño promedio de 20 nm a 300 nm, preferiblemente de 20 nm a 100 nm.
E26. Un vehículo liposomal según la realización E25, en el que los liposomas tienen un tamaño promedio de 20 nm a 80 nm, preferiblemente de 40 nm a 70 nm.
E27. Una composición farmacéutica que comprende un fosfolípido y Compuesto A que es ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
E28. Una composición farmacéutica liposomal que comprende:
a. un fosfolípido como se describe en cualquiera de las realizaciones E15 a E19, y
b. Compuesto A que es ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
E29. La composición farmacéutica según la realización E27, en la que el Compuesto A es ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico o una sal de éste, preferiblemente la molécula libre.
E30. La composición farmacéutica liposomal según la realización E28, en la que el Compuesto A es ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico o una sal de éste, preferiblemente la molécula libre.
E31. La composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E30, para infusión o inyección intravenosa.
E32. La composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E31, que comprende de 5% p/p a 20% p/p de fosfolípido, en particular de 7% p/p a 13% p/p de fosfolípido.
E33. La composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E32, en la que el fosfolípido se selecciona de aquellos descritos en las realizaciones E15 a E19, en particular E18 o E19.
E34. La composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E33, que comprende además un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar.
E35. La composición farmacéutica según la realización E34, en la que el estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar se selecciona de DMPG sal de sodio o amonio (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, o dimiristoil fosfatidilglicerol), POPG sal de sodio (1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DOPS sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserina), DOPG sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DPPG (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sal de sodio o amonio, DSPG (1,2-Diestearoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sal de sodio o amonio, ácido fosfatídico (PA) de soja sal de sodio, ácido fosfatídico (PA) de huevo sal de sodio, fosfatidilserina (PS) de soja sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de huevo sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de soja sal de sodio, fosfatidil inositol (PI) sal de sodio, Lipoid E 80 S, y oleato de sodio, en particular dimiristoil fosfatidilglicerol (DMPG) sal de sodio, 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol sal de sodio, y Lipoid E 80 S.
E36. La composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E35, que comprende además uno o más disolventes, en particular aquellos disolventes descritos en cualquiera de las realizaciones E8, E9 o E10.
E37. La composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E36, que comprende además un estabilizante seleccionado de cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio di- y monobásico, sulfato de amonio y arginina, preferiblemente cloruro de sodio.
E38. La composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E37, que comprende además un agente ajustador de la tonicidad.
E39. La composición farmacéutica según la realización E38, en la que el agente ajustador de la tonicidad se selecciona de dextrosa, glucosa, manitol, sacarosa, lactosa, trehalosa, glicerina y NaCl, en particular sacarosa y/o glicerina, más particularmente sacarosa.
E40. La composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E39, que comprende además un tampón, en particular histidina.
E41. Una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E40, que comprende liposomas.
E42. Una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E41, en la que la proporción de fosfolípido (del vehículo liposomal) a Compuesto A como la molécula libre, es de 100:1 a 4,5:1 partes en peso.
E43. Una composición farmacéutica según la realización E42, en la que la proporción de fosfolípido del vehículo liposomal a Compuesto A como la molécula libre, es de 50:1 a 6:1 partes en peso, en particular de 20:1 a 9:1 partes en peso.
E44. Una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E27 a E43, en la que los liposomas cargados tienen un tamaño promedio de 20 nm a 100 nm, en particular de 50 nm a 90 nm, más particularmente de 50 nm a 80 nm.
E45. Una composición farmacéutica para infusión o inyección intravenosa que comprende una mezcla del vehículo liposomal según cualquiera de las realizaciones E13 a E26, y la composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E12.
E46. Una composición farmacéutica para infusión según la realización E45, que comprende además glucosa para infusión.
E47. Una composición de concentrado orgánico que comprende:
a. Compuesto A que es ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-adpirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, b. un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y
c. al menos un disolvente seleccionado de propilen glicol, etanol, PEG300 y PEG400.
E48. Una composición de concentrado orgánico según la realización E47, que comprende propilen glicol, etanol y PEG300, en particular tanto propilen glicol como etanol.
E49. Una composición de concentrado orgánico según las realizaciones E47 o E48, que comprende además un estabilizante seleccionado de cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio di- y monobásico, sulfato de amonio y arginina, en particular cloruro de sodio.
E50. Una composición farmacéutica para infusión o inyección intravenosa que comprende:
a. un fosfolípido seleccionado de aquellos descritos en una cualquiera de las realizaciones E15 a E19, b. Compuesto A que es ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, y c. un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar seleccionado de aquellos descritos en cualquiera de las realizaciones E4 a E6.
E51. Una composición farmacéutica según la realización E50, que comprende además un estabilizante seleccionado de cloruro de sodio, cloruro de potasio, fosfato de sodio di- y monobásico, sulfato de amonio y arginina, en particular cloruro de sodio.
E52. Una composición farmacéutica según las realizaciones E50 o E51, que comprende además tanto propilen glicol como etanol.
A continuación se describen las realizaciones E53 a E79 de la invención que se reivindica.
E53. Un kit que comprende:
a. el vehículo liposomal y
b. la composición de concentrado orgánico según una cualquiera de las realizaciones E55 a E64, o E78.
E54. Un kit según la realización E53, en el que a. y b. se pretende que se mezclen entre sí inmediatamente antes de administración al paciente.
E55. Una composición de concentrado orgánico que comprende:
a. Compuesto A que es ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,
b. un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y
c. un estabilizante frente a la gelificación en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio.
E56. Una composición de concentrado orgánico según la realización E55, que comprende Compuesto A que es ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-adpirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
E57. Una composición de concentrado orgánico según la realización E55 o E56, en la que el Compuesto A es la molécula libre.
E58. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E55 a E57, en la que el estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar se selecciona de DMPG sal de sodio o amonio (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, o dimiristoil fosfatidilglicerol), POPG sal de sodio (1 -Palmitoil-2-oleoil-snglicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DOPS sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserina), DOPG sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DPPG (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sal de sodio o amonio, DSPG (1,2-Diestearoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sal de sodio o amonio, ácido fosfatídico (PA) de soja sal de sodio, ácido fosfatídico (PA) de huevo sal de sodio, fosfatidilserina (PS) de soja sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de huevo sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de soja sal de sodio, fosfatidil inositol (PI) sal de sodio, lecitina de huevo (por ejemplo, Lipoid E 80 S), lecitina de soja (por ejemplo, Lipoid S 75), y oleato de sodio, preferiblemente DMPG sal de sodio.
E59. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E55 a E58, en la que el estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar es 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sal de sodio o amonio, lecitina de huevo (por ejemplo, Lipoid E 80 S), lecitina de soja (por ejemplo, Lipoid S 75), o, preferiblemente 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sal de sodio.
E60. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E55 a E59, en la que el estabilizante frente a la gelificación es cloruro de sodio.
E61. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E55 a E59, en la que el estabilizante frente a la gelificación es PEG300.
E62. Una composición de concentrado orgánico según la realización E61, en la que PEG300 está presente a de 5% p/p a 30% p/p de la composición de concentrado, en particular de 15% p/p a 20% p/p más particularmente 15% p/p. E63. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E55 a E62, que comprende además un disolvente.
E64. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E55 a E63, que comprende además un disolvente seleccionado de propilen glicol y etanol, y en particular que comprende tanto propilen glicol como etanol.
E65. Una composición farmacéutica que resulta de la mezcla de la composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E55 a E64, y un vehículo liposomal, en la que dicho vehículo liposomal comprende un fosfolípido y un agente ajustador de la tonicidad, en particular en la que dicho agente ajustador de la tonicidad se selecciona de dextrosa, glucosa, manitol, sacarosa, lactosa, trehalosa, glicerina y NaCl.
E66. Una composición farmacéutica según la realización E65, en la que el fosfolípido se selecciona de lecitina de huevo, lecitina de soja, o fosfolípidos sintéticos.
E67. Una composición farmacéutica según la realización E65 o E66, en la que el fosfolípido es de la fórmula
en el que
• R1 representa aciloC10-C24;
• R2 representa aciloC10-C24, o alternativamente, R2 representa hidrógeno o aciloC10-C20;
• R3 representa hidrógeno, 2-trimetilamino-1 -etilo, 2-amino-1 -etilo, alquiloC1-C4, alquiloC1-C5 sustituido con carboxi, alquiloC2-C5 sustituido con carboxi e hidroxi, alquiloC2-C5 sustituido con carboxi y amino, un grupo inositol o un grupo glicerilo;
o una sal de dicho compuesto.
E68. Una composición farmacéutica según las realizaciones E65 a E67, en la que el fosfolípido se selecciona de lecitina de huevo, lecitina de soja, POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolina), DOPC (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina), DMPC (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y DPPC (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina), especialmente POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolina), DOPC (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina), y DMPC (1,2-Dimiristoil-snglicero-3-fosfocolina), en particular POPC.
E69. Una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E65, E66 o E68, en la que el fosfolípido se selecciona de lecitina de huevo o lecitina de soja que comprende al menos 70% de fosfatidilcolina, y en particular se selecciona de Lipoid E 80 S.
E70. Una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E65 a E69, en la que el agente ajustador de la tonicidad se selecciona de sacarosa o glicerina.
E71. Una composición farmacéutica liposomal que comprende, además de liposomas:
a. Compuesto A que es ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; y
b. un estabilizante frente a la gelificación, en el que el estabilizante frente a la gelificación es u n polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio; y
c. un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar.
E72. Una composición farmacéutica liposomal según la realización E71, que comprende:
a. Compuesto A como se describe en cualquiera de las realizaciones E56 a E57, y
b. un estabilizante frente a la gelificación, como se describe en cualquiera de las realizaciones E60 a E61. E73. Una composición farmacéutica liposomal según la realización E71, en la que dicho estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar es como se describe en E58 o E59.
E74. Una composición farmacéutica liposomal según cualquiera de las realizaciones E71 a E73, que comprende además un disolvente.
E75. Una composición farmacéutica liposomal según la realización E74, en la que dicho disolvente se selecciona de propilen glicol y etanol, o en particular que comprende tanto propilen glicol como etanol.
E76. Una composición farmacéutica liposomal según cualquiera de las realizaciones E71 a E75, que comprende un fosfolípido como se describe en cualquiera de las realizaciones E66 a E69.
E77. Una composición farmacéutica liposomal según cualquiera de las realizaciones E71 a E76, que comprende además un agente ajustador de la tonicidad, seleccionado de dextrosa, glucosa, manitol, sacarosa, lactosa, trehalosa, glicerina y NaCl.
E78. Una composición de concentrado orgánico que comprende;
a. Compuesto A que es ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, b. un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, por ejemplo seleccionado de DMPG sal de sodio o amonio (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, o dimiristoil fosfatidilglicerol), POPG sal de sodio (1-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DOPS sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserina), DOPG sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DPPG (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosforac-(1-glicerol)]) sal de sodio o amonio, DSPG (1,2-Diestearoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sal de sodio o amonio, ácido fosfatídico (PA) de soja sal de sodio, ácido fosfatídico (PA) de huevo sal de sodio, fosfatidilserina (PS) de soja sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de huevo sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de soja sal de sodio, fosfatidil inositol (PI) sal de sodio, lecitina de soja (por ejemplo, Lipoid E 80 S), lecitina de soja (por ejemplo, Lipoid E75), y oleato de sodio, especialmente DMPG sódico; y
c. un estabilizante frente a la gelificación, por ejemplo, seleccionado de
• un polímero, en el que dicho polímero es PEG300 o PEG400, y
• un electrolito, en el que dicho electrolito es cloruro de sodio.
E79. Una composición farmacéutica que comprende:
a. un fosfolípido seleccionado de lecitina de huevo, lecitina de soja, POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolina), DOPC (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina), DMPC (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina) y DPPC (1,2-Dipalmitoilsn-glicero-3-fosfocolina), especialmente POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolina), DOPC (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina), y DMPC (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina), en particular POPC,
o en la que el fosfolípido se selecciona de lecitina de huevo o lecitina de soja que comprende al menos 70% de fosfatidilcolina;
b. Compuesto A que es ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(|pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico o una sal de éste, preferiblemente la molécula libre,
c. un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, por ejemplo de DMPG sal de sodio o amonio (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, o dimiristoil fosfatidilglicerol), POPG sal de sodio (1 -Palmitoil-2-oleoilsn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DOPS sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserina), DOPG sal de
sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1 -glicerol)]), DPPG (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1 -glicerol)]) sal de sodio o amonio, DSPG (1,2-Diestearoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sal de sodio o amonio, ácido fosfatídico (PA) de soja sal de sodio, ácido fosfatídico (PA) de huevo sal de sodio, fosfatidilserina (PS) de soja sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de huevo sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de soja sal de sodio, fosfatidil inositol (PI) sal de sodio, Lipoid E 80 S, y oleato de sodio, especialmente 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-racglicerol, sal de sodio o amonio, lecitina de huevo o Lipoid E 80 S, preferiblemente 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sal de sodio; y
d. un estabilizante frente a la gelificación, por ejemplo, seleccionado de
• un polímero, en el que dicho polímero es PEG300 o PEG400, y
• un electrolito, en el que dicho electrolito es cloruro de sodio.
A continuación, se describen las realizaciones E80 a E88 de la invención que no se reivindican.
E80. Un proceso para solubilizar el Compuesto A, como se describe en cualquiera de las realizaciones E1, E2 o E3, en un entorno acuoso, que comprende mezclar:
a. el vehículo liposomal según cualquiera de las realizaciones E13 a E26, y
b. la composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E12, o E47 a E49, o E55 a E64, o E78.
E81. Un proceso para preparar una composición de Compuesto A adecuada para administración parenteral, que comprende mezclar:
a. el vehículo liposomal según cualquiera de las realizaciones E13 a E26, y
b. la composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E1 a E12, o E47 a E49, o E55 a E64, o E78.
E82. Un proceso según la realización E80 o E81, en el que el mezclado tiene lugar inmediatamente antes de la administración al paciente.
E83. Un proceso según cualquiera de las realizaciones E80, E81 o E82, en el que el mezclado y carga de liposomas se realiza por inversión repetida, en particular agitando vigorosamente por inversión, el contenedor.
E84. Un proceso según cualquiera de las realizaciones E80 a E83, en el que el mezclado y carga de liposomas se realiza por inversión de un contenedor que contiene tanto a. como b, en particular repetidamente, o agitando vigorosamente por inversión, hasta que la mezcla carece de partículas visibles.
E85. Un método para modular la actividad del receptor Mcl-1 en un sujeto, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición según cualquiera de las realizaciones E27 a E46, o E50 a E52, o E65 a E77, o E79.
E86. Un método para tratar cáncer, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición según cualquiera de las realizaciones E27 a E46, o E50 a E52, o E65 a E77, o E79.
E87. Un método según la realización E86, en el que el cáncer se selecciona de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemia mieloide aguda, linfomas, por ejemplo, linfoma de células B no de Hodgkin y linfoma de células B grandes difuso, melanomas, hemopatías malignas, por ejemplo, síndrome mielodisplásico, mielomas, por ejemplo, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón de células pequeñas.
E88. Un método según la realización E87, en el que el cáncer se selecciona de linfoma de células B no de Hodgkin, linfoma de células B grandes difuso, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, leucemias linfoides crónicas y leucemia mieloide aguda.
A continuación, se describen las realizaciones E89 a E95 de la invención que se reivindican
E89. Una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E65 a E77, o E79, para uso como un medicamento.
E90. Una composición farmacéutica para uso según la realización E89, en la que dicho uso es en el tratamiento de cáncer, en particular en el que el cáncer se selecciona de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemia mieloide aguda, linfomas, por ejemplo, linfoma de células B no de Hodgkin y linfoma de células B grandes difuso, melanomas, hemopatías malignas,
por ejemplo, síndrome mielodisplásico, mielomas, por ejemplo, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón de células pequeñas.
E91. Una composición farmacéutica para uso según la realización E90, en el que dicho cáncer se selecciona de linfoma de células B no de Hodgkin, linfoma de células B grandes difuso, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, leucemias linfoides crónicas y leucemia mieloide aguda.
E92. Uso de una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las realizaciones E55 a E64, o E78, para la preparación de un medicamento para tratar cáncer.
E93. Uso según la realización E92, para la preparación de un medicamento liposomal para tratar cáncer.
E94. El uso según la realización E92 o E93, en el que el cáncer se selecciona de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemia mieloide aguda, linfomas, por ejemplo, linfoma de células B no de Hodgkin y linfoma de células B grandes difuso, melanomas, hemopatías malignas, por ejemplo, síndrome mielodisplásico, mielomas, por ejemplo, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón de células pequeñas, en particular, linfoma de células B no de Hodgkin, linfoma de células B grandes difuso, mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico, leucemias linfoides crónicas y leucemia mieloide aguda.
E95. Una combinación que comprende:
• una composición farmacéutica según cualquiera de las realizaciones E65 a E79, o E79, y
• uno o más agentes terapéuticamente activos, para uso simultáneo, secuencial o separado.
A continuación, se describe una realización de la invención que no se reivindica.
E96. Una composición que comprende Compuesto A, como se define en E1, E2 o E3, y un estabilizante frente a la gelificación.
En una realización, los pacientes se seleccionan, por ejemplo, según los criterios siguientes:
Criterios principales de inclusión:
• Edad > 18 años
Para los pacientes con mieloma múltiple:
• Linfoma confirmado histológicamente o mieloma múltiple confirmado. En una realización particular, para pacientes con mieloma múltiple, el mieloma múltiple es recidivante y/o refractario a tratamiento estándar • Aberración cromosómica caracterizada
• Enfermedad mensurable:
- Proteína M en suero > 0,5 g/dl
- Proteína M en orina > 200 mg/24 horas o
- Nivel de cadena ligera libre (FLC) en suero > 100 mg/L de FLC implicada.
Para los pacientes con DLBCL confirmada histológicamente:
• Positividad para MYC documentada por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o inmunohistoquímica (IHC) •
• Enfermedad mensurable (según las Recomendaciones para Evaluación Inicial, Estadificación, y Evaluación de Respuesta de Linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin)
Criterios principales de exclusión
1. Historial conocido de enfermedad hepática crónica incluyendo
• infección por hepatitis B o C activa
• cirrosis biliar primaria
• cirrosis del hígado, o
• hipertensión portal
2. Historial de pancreatitis crónica
3. Pacientes con alto riesgo de síndrome de lisis tumoral (TLS)
4. Historial o diagnóstico de neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial o enfermedad inflamatoria del intestino.
5. Función cardiaca alterada o enfermedades cardiacas clínicamente significativas, incluyendo cualquiera de las siguientes:
• Fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 50% como se determina por ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
• QT corregido según Fredericia (QTcF) > 450 ms (pacientes masculinos), >460 ms (pacientes femeninos)
6. Afecciones médicas graves y/o incontroladas que, en opinión del investigador, podrían afectar la seguridad del individuo o alterar la evaluación del resultado del estudio.
7. Tratamiento previo con un inhibidor de Mcl-1.
8. Tratamiento previo con un inhibidor de Bcl-2 (para pacientes incluidos en expansión de dosis).
9. Pacientes con un tumor primario del SNC o implicación de tumor del SNC.
El vehículo liposomal descrito en la presente memoria puede producirse por cualquier método de producción que resulte en liposomas con un tamaño de partícula promedio de hasta 1.000 nm, preferiblemente hasta 300 nm, en particular hasta 100 nm. El tamaño del liposoma como se describe en la presente memoria se refiere al diámetro promedio Z usando espectroscopía de correlación de fotones según ISO 13321 que describe el tamaño de partícula promedio resultante y el índice de polidispersidad. Un método de producción típico incluye dispersar, mezclar con alto cizallamiento y homogeneizar posteriormente con alta presión y dichos métodos son muy conocidos para el experto en la técnica.
El concentrado orgánico se forma mezclando los componentes hasta que se obtiene una disolución homogénea en la que está disuelto el Compuesto A.
Para formar la composición para administración, el concentrado se añade al vehículo liposomal, después se mezcla inmediatamente, por ejemplo, por inversión repetida, o agitación vigorosa. Alternativamente, el concentrado puede añadirse al vehículo mientras se revuelve.
En una realización de la invención que no se reivindica, se proporciona un vehículo liposomal que puede mezclarse con el Compuesto A poco antes de la administración para producir una composición transparente. En particular, esto se consigue por el mezclado del vehículo liposomal con el concentrado orgánico que comprende el Compuesto A como se describe en la presente memoria. La transparencia es deseable con el fin de comprobar que el Compuesto A está solubilizado antes de la administración. Esto puede juzgarse por inspección visual, o la claridad se determina a la longitud de onda más apropiada dependiendo de la concentración de lípidos, por ejemplo, 660 nm o usando una célula o cubeta de transmisión de 1 cm. En un aspecto de la invención que no se reivindica, la composición farmacéutica para administración (liposomas cargados con Compuesto A) no debería disminuir la transmisión comparado con el vehículo liposomal más de un 30%, preferiblemente no más del 20%, lo más preferiblemente no más del 10%.
En una realización de la invención que no se reivindica, el vehículo liposomal, cuando se mezcla con el Compuesto A, permite una carga máxima de Compuesto A en los liposomas, en particular cuando el Compuesto A está presente como el concentrado orgánico descrito en la presente memoria.
En los Ejemplos de la presente memoria, ‘Compuesto A’ significa ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico (no sal).
Ejemplo 1: Concentrado Orgánico que comprende el Compuesto A y cloruro de sodio
Preparación del disolvente a granel:
Se cargan agua para inyección, seguida de etanol anhidro, después DMPG-Na en un recipiente y se agita para humedecer el polvo de DMPG-Na. Se añade entonces aproximadamente un cuarto del propilen glicol, y la mezcla se agita y calienta. La agitación se continúa y la temperatura se mantiene durante 90 minutos o hasta la disolución completa del DMPG-Na. Después de la disolución completa, la mezcla se enfría entonces hasta temperatura ambiente, se añade el resto del propilen glicol y la mezcla se agita hasta que aparece homogénea. Se añade cloruro de sodio, y la mezcla se calienta durante 90 minutos o hasta la disolución completa del cloruro de sodio. La disolución resultante se enfría hasta temperatura ambiente.
Preparación el concentrado orgánico de fármaco:
Se carga el disolvente a granel preparado como se ha descrito anteriormente en un recipiente, se añade Compuesto A y la mezcla se agita para humedecer el polvo del Compuesto A. La agitación se continúa durante 60 minutos o hasta la disolución completa del Compuesto A. El concentrado se filtra a través de una membrana estéril de 0,2 pm Pall Fluorodyne® II DFL en Cápsulas Kleenpak™ KA3DFLP1G o KA3DFLP1. Después de la filtración, el concentrado orgánico de producto farmacéutico resultante (61,75 mg/ml) se transfiere a viales despirogenados estériles.
Ejemplo 2: Vehículo Liposomal para dilución
Preparación del vehículo liposomal para dilución
Como la lecitina (ePL) es propensa a la oxidación, el oxígeno se elimina siempre que sea técnicamente posible y los materiales deben protegerse preferiblemente por una capa superior de nitrógeno.
Se cargan agua para inyección, seguida de L-Histidina, en un recipiente y se agita hasta que la L-Histidina está completamente disuelta. Se carga sacarosa y la mezcla se agita hasta que la sacarosa está completamente disuelta. El pH se comprueba y se ajusta a 6,5 ± 0,2 por adición de disolución de 1N ácido clorhídrico o 1N hidróxido de sodio, después la disolución se agita hasta que es homogénea. Se añade entonces Lipoid E 80 S al recipiente. La mezcla se agita hasta que se obtiene una dispersión homogénea.
Mezclado en línea
La dispersión obtenida anteriormente se agita y se transfiere a otro recipiente mediante un homogeneizador en línea (Kinematica MEGATRON MT-SV 1-45 M) regulado a un flujo de 2-5 L/min. El mezclado en línea se continúa hasta que el recipiente fuente está vacío.
Homogeneización a alta presión
El recipiente que contiene la dispersión de lecitina obtenida anteriormente se conecta a un homogeneizador de alta presión (Avestin Emulsiflex C160) en un bucle de recirculación, y la dispersión se enfría hasta 2-8°C mientras se agita a 300 rpm. Después de presurizar el recipiente hasta 0,5 bares, la bomba se ajusta a velocidad máxima y el homogeneizador de alta presión se ceba con una válvula abierta para eliminar el aire en el sistema. La bomba del homogeneizador de alta presión se ajusta entonces a 60 Hz, el flujo a 130-140 L/h y la presión a 950 a 1.050 bares, y la homogeneización a alta presión se realiza durante 19 pasadas (aproximadamente 7,5-8 horas), después en la pasada 20°, el contenido del recipiente se transfiere a otro recipiente mediante el homogeneizador de alta presión.
Se realiza una pre-filtración con un filtro de 0,2 gm de PVDF (membrana de difluoruro de polivinilideno), y la disolución filtrada se almacena a temperatura ambiente. Después, la disolución se esteriliza por filtración a través de un filtro de PVDF de grado de esterilización y después se transfiere a viales despirogenados estériles por tratamiento con calor seco.
Esta formulación acuosa puede inyectarse o infundirse como tal o diluirse con disoluciones de infusión (por ejemplo, 5% Glucosa) antes de ser infundida.
Ejemplo 3A: Formulación para infusión
El concentrado orgánico del Ejemplo 1 se mezcla con el vehículo liposomal del Ejemplo 2 como sigue. El vehículo liposomal del Ejemplo 2 se deja calentar hasta temperatura ambiente (es decir, 20 a 25°C) sacándolo del refrigerador al menos 30 minutos antes del mezclado. El volumen total del vehículo liposomal activo que se administrará al paciente puede determinarse como se indica en la Tabla 3A.1 siguiente. El vehículo liposomal contiene liposomas pequeños y se usa como un vehículo de solubilización, capaz de disolver el Compuesto A en un entorno acuoso después de mezclar con el concentrado orgánico que comprende el compuesto A.
Tabla 3A.1:
Dosis requerida de Número de viales necesarios Volumen total Tamaño de la Concentració Compuesto A del producto farmacéutico de vehículo jeringa n de (concentrado de Compuesto A liposomal /escalado Compuesto A para infusión) y vehículo activo en una bolsa liposomal para dilución (LV) (concentración de 250 mL de Compuesto lista para A infusión 7,5 mg/ml) que (Nota: no se se va a considera el transferir en la sobrellenado bolsa de de la bolsa) glucosa
mg # ml mg/ml
30 1 4,0 5 mL/0,2 mL 0,12
45 1 6,0 10 mL/0,5 mL 0,18
180 1 24,0 30 mL/0,5 mL 0,72
360 2 48,0 30 mL/0,5 mL 1,44
540 3 72,0 30 mL/0,5 mL 2,16
720 4 96,0 30 mL/0,5 mL 2,88
900 5 120,0 30 mL/0,5 mL 3,60
1.080 6 144,0 30 mL/0,5 mL 4,32
1.260 7 168,0 30 mL/0,5 mL 5,04
1.400 8 186,7 30 mL/0,5 mL 5,60
X [mg] Para ser determinado sobre la = X [mg]/7,5 Véase = X [mg]/250 base de la dosis que se va a mg/ml anteriormente ml administrar y el contenido . El tamaño
nominal de Compuesto A de de
180 mg/vial de producto jeringa/escala farmacéutico (concentrado de do
Compuesto A para infusión) seleccionado
es el más
cercano al
valor del
volumen total
de vehículo
liposomal
activo
proporcionad
o en la tabla
Un vial de concentrado orgánico de Compuesto A (185,25 mg [incluyendo excedente] Compuesto A en 3 mL) se combina con un vial del vehículo liposomal (2,1 gramos de Lipoid E 80 S en 21 mL), para obtener un volumen extraíble de 24 mL de vehículo liposomal activo que comprende Compuesto A que contiene un total de 180 mg de Compuesto A). Para un paciente, puede ser necesario preparar más viales. Debe prepararse el número adecuado de viales de vehículo liposomal activo suficientes para dosificar al paciente.
El concentrado orgánico de Compuesto A (3 mL) se toma asépticamente y exactamente y se inyecta rápidamente en un vial del vehículo liposomal y se mezcla inmediatamente invirtiendo el vial >40 veces. Desaparecerá una turbidez inicial. La formulación de vehículo liposomal activo resultante será ligeramente más turbia comparada con el vehículo liposomal para dilución. Debe carecer de partículas visibles después del mezclado. Si es necesario administrar más de 180 mg de Compuesto A al paciente, se repite la etapa de adición y mezclado según se requiera.
Se calcula entonces el volumen total de disolución de glucosa que se va a retirar de una bolsa de infusión (por ejemplo, usando Ecobag de Glucosa 5%, o Ecoflac de Glucosa 5%). Este volumen es el mismo que el volumen de vehículo liposomal activo según se proporciona en la Tabla 3A.1. El volumen calculado de disolución de glucosa se toma asépticamente y exactamente de la bolsa de infusión (y se desecha).
El volumen calculado de vehículo liposomal activo (que comprende el Compuesto A) se toma asépticamente y exactamente de uno o más viales y se inyecta en la bolsa de glucosa preparada anteriormente, y se mezcla bien invirtiendo la bolsa al menos 10 veces. Si es necesario menos de un múltiplo de 180 mg de Compuesto A, es necesario desechar la parte residual en los viales.
La bolsa de infusión preparada lista para infusión debe inspeccionarse visualmente para materia particulada. El contenido de la bolsa puede aparecer opalescente o ligeramente turbio dependiendo de la concentración de Compuesto A. Si son visibles partículas, la bolsa se desecha y se prepara una nueva bolsa de infusión.
El Compuesto A es ligeramente sensible a la luz, de manera que la bolsa de infusión se pone en una cubierta con protección frente a la luz.
Un ejemplo de un procedimiento es como sigue. Las bolsas de infusión recién preparadas se almacenan hasta 5 horas a temperatura ambiente (es decir, 20 a 25°C) más hasta 8 horas en condiciones de refrigeración (2 a 8°C) lo que incluye el tiempo real de infusión. Si se mantiene a temperatura ambiente 20 a 25°C, puede prepararse la disolución diluida para infusión en la bolsa de infusión y comenzarse la infusión en dos horas después de la preparación y administrarse a temperatura ambiente controlada. Si la disolución intravenosa no se administra inmediatamente, la disolución puede refrigerarse a 2 a 8°C sólo durante menos de 8 horas. Si la disolución preparada se refrigera antes de la administración, la bolsa puede llevarse hasta temperatura ambiente antes de la administración. La formulación de infusión que contiene la concentración requerida de producto farmacéutico Compuesto A puede infundirse a través de una línea de infusión y un filtro en línea de 1,2 gm después de la bolsa de infusión, estando localizado tan cerca como sea posible del catéter.
Ejemplo 3B: Formulación para infusión
Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 3A, el vehículo liposomal del Ejemplo 2 se mezcló con una disolución orgánica de la composición siguiente:
Pueden usarse las proporciones de mezclado siguientes:
Concentración requerida Volumen requerido de la Volumen de la disolución Volumen del de Compuesto A (mg/mL) formulación liposomal orgánica (mL) vehículo liposomal activa (mL) (mL)
0,00 80 0,00 80,00
0,30 65 0,20 64,80
0,60 83,5 0,50 83,00
0,75 80 0,60 79,40
1,50 80 1,20 78,80
2,50 80 2,00 78,00
3,00 80 2,40 77,60
3,75 80 3,00 77,00
5,00 80 4,00 76,00
7,50 80 6,00 74,00
Ejemplo 4: Eficacia de la formulación liposomal de Compuesto A en modelo de xenoinjerto de leucemia mieloide aguda MV4;11 en ratas desnudas usando un esquema de administración intravenosa de una vez a la semana
Métodos
Tabla 4.1: Composición de disolvente orgánico usada para preparar la disolución de dosificación para el grupo de vehículo:
Tabla 4.2: Composición de vehículo liposomal usada para preparar la disolución de dosificación para el grupo de vehículo:
El vehículo liposomal se obtuvo usando los componentes de la Tabla 4.2 y los métodos descritos en la presente memoria en el Ejemplo 2. La disolución orgánica (Tabla 4.1) se mezcló con el vehículo liposomal en una proporción 1:32,33 (v/v) y se usó para dosificar el grupo de vehículo a 10 mL/kg.
Este estudio evaluó la actividad antitumoral y la tolerabilidad del Compuesto A en una formulación basada en liposomas después de infusión i.v. en ratas desnudas que portaban tumor MV4;11. Los experimentos se realizaron en ratas hembra desnudas Crl:NIH-Foxn1rnu (Charles River).
La línea celular de leucemia mieloide aguda (AML) humana MV4;11 luc se estableció a partir de las células MV4;11 parentales que se obtuvieron de un paciente. Las células MV4;11 parentales se obtuvieron del banco de células DSMZ. Las células MV4;11 luc se usaron para todos los estudios in vivo y se cultivaron en medio RPMI-1640 (BioConcept Ltd. Amimed, # 1-41F01-I) suplementado con 10% FCS (GE health care life sciences, # H30071.03) 4 mM L-glutamina (BioConcept Ltd. Amimed, # 5-10K00-H), 0,6 mg/ml geneticina (Life Technologies, # 10131-027) a 37°C en una atmósfera de 5% CO2 en aire. Las células se mantuvieron entre 0,2 y 1,1 x 106 células/mL. Para establecer xenoinjertos MV4;11 luc las células se recogieron y se resuspendieron en HBSS (Gibco, # 14175) y se mezclaron con Matrigel (BD Bioscience, #354234) (1:1 v/v) antes de inyectar 200 pL que contenían 1x107 células subcutáneamente en los flancos derechos de animales que se anestesiaron con isoflurano. Veinticuatro horas antes de la inoculación de las células, todos los animales se irradiaron con 5Gy durante 2 minutos usando un irradiador y.
El crecimiento tumoral se monitorizó regularmente después de la inoculación de las células y los animales se aleatorizaron en grupos de tratamiento cuando sus tumores alcanzaron el volumen apropiado. El tamaño tumoral, en mm3, se calculó de: (L x W2 x n/6) donde W = anchura y L = longitud del tumor.
Loa animales que portaban tumor se incluyeron en grupos de tratamiento (n=5) con un volumen tumoral medio de aproximadamente 450 mm3. Los animales se trataron entonces con el vehículo o formulación de Compuesto A a una dosis de 10 y 30 mg/kg.
El Compuesto A se formuló en una formulación basada en liposomas usando el concentrado orgánico de fármaco (descrito en el Ejemplo 1) y vehículo (descrito en el Ejemplo 2 de la presente memoria). Las disoluciones de dosificación se formaron mezclando el producto de los Ejemplos 1 y 2 a 1:7,236 (v/v) y diluyendo adicionalmente esta mezcla añadiendo 5% glucosa a 1:6,50 (v/v) para la dosis de 10 mg/kg y 1:1,50 (v/v) para la dosis de 30 mg/kg.
El vehículo y Compuesto A se administraron una vez a la semana (QW) por infusión i.v. de 15 minutos en la vena de la cola lateral a 10 mL/kg. Los animales se anestesiaron con isoflurano/O2 durante aproximadamente 20 minutos para realizar la infusión. Los volúmenes tumorales se midieron usando calibradores 2-3 veces a la semana. Los animales se pesaron 2-3 veces a la semana y se examinaron frecuentemente para signos claros de cualesquiera efectos adversos.
Los datos de cambios en el peso tumoral y corporal se analizaron estadísticamente usando GraphPad Prism 7.00 (Software GraphPad). Si las varianzas en los datos tenían una distribución normal, los datos se analizaron usando ANOVA de una vía con ensayo post hoc de Dunnett para comparación de grupo de tratamiento frente a control. El ensayo post hoc de Tukey se usó para comparación intragrupo. De otra forma, se usó el ensayo de rangos de Kruskal-Wallis post hoc de Dunn. Cuando es aplicable, los resultados se presentan como media ± SEM.
Como una medida de la eficacia, se calcula el valor %T/C al final del experimento según:
(Avolumen tumoraltratado/Avolumen tumoralcontrol)*100
La regresión tumoral se calculó según:
-(Avolumen tumoraltratado/volumen tumoraltratado al inicio)*100
donde Avolúmenes tumorales representa el volumen tumoral medio en el día de la evaluación menos el volumen tumoral medio al inicio del experimento.
Resultados: eficacia y tolerabilidad
La formulación de Compuesto A basada en liposomas presentó una eficacia relacionada con la dosis significativa después de administración por infusión. Una dosis de infusión de 10 mg/kg QW, indujo una respuesta antitumoral máxima después de la primera dosis (61% de regresión en el día 3 después del inicio del tratamiento) y la respuesta se atenuó en cada dosis posterior, dando lugar a un incremento gradual en el volumen tumoral con el tiempo. En el día 24 (el último día de medición del volumen tumoral en el grupo de vehículo) la regresión fue 6% después de una dosis de 10 mg/kg QW (p<0,05 comparado con el grupo de vehículo). Después de la infusión de 30 mg/kg de formulación liposomal de Compuesto A QW durante 2 semanas, se consiguió la regresión completa (CR) en todos los xenoinjertos MV4;11 en el día 13 después del inicio del tratamiento. La regresión completa se mantuvo en todos los animales hasta el día 21 después de lo cual se observó un recrecimiento tumoral en 3 animales y 2 animales no mostraron crecimiento tumoral durante 60 días adicionales después de alcanzar CR. En el día 25 después del inicio del tratamiento con 30 mg/kg, el volumen tumoral medio mostró un 92% de regresión (p<0,05 comparado con el grupo
de vehículo). Sobre la base de los cambios en el peso corporal, ambos regímenes de dosificación de la formulación liposomal se toleraron bien. Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2.
Ejemplo 5: Datos de estabilidad para la composición del Ejemplo 1
La estabilidad de la composición del Ejemplo 1, Compuesto A 185,25 mg en 3,0 mL se investigó ensayando periodos de almacenamiento de hasta 3 meses, y fotoestabilidad.
5.1. Ensayo a 50C/RH (humedad relativa) ambiental
Durante 3 meses de almacenamiento en viales a condiciones de 5°C/RH ambiental, se observó que la composición de Compuesto A del Ejemplo 1185,25 mg/ 3,0 mL era físicamente y químicamente estable. No se observaron cambios significativos en las propiedades químicas o físicas.
5.2. Ensayo a 250C/60% de RH
Durante 3 meses de almacenamiento en viales a condiciones de 25°C/60% de RH, se observó que la composición de Compuesto A del Ejemplo 1 185,25 mg/3,0 mL era físicamente estable. No se observaron cambios significativos durante 3 meses. Se observaron niveles incrementados de atropisómero no deseado. Todos los resultados permanecieron en los límites de la especificación.
5.3. Ensayo a 400C/75% de RH
Durante 3 meses de almacenamiento en viales a condiciones de 40°C/75% de RH, se observó que la composición de Compuesto A del Ejemplo 1 185,25 mg/3,0 mL era físicamente estable. No se observaron cambios significativos durante 3 meses, excepto por niveles incrementados de atropisómero no deseado con el tiempo. Todos los resultados estaban en los límites de la especificación después de 1,5 meses.
5.4. Fotoestabilidad
Durante el ensayo de fotoestabilidad en viales, se observó que la composición de Compuesto A del Ejemplo 1185,25 mg/3,0 mL no era químicamente ni físicamente estable. Se observó que todos los resultados para la muestra protegida de la exposición a la luz estaban en los límites de la especificación.
Conclusiones
Se han conseguido datos de estabilidad satisfactorios durante 3 meses a 5°C/RH ambiental y 25°C/60% de RH y 1,5 meses a 40°C/75% de RH. Los datos de estabilidad disponibles indican una estabilidad satisfactoria de la composición de Compuesto A del Ejemplo 1185,25 mg/ 3,0 mL. Será necesaria la protección de la luz.
Ejemplo 6: Datos de estabilidad para la composición del Ejemplo 2
La estabilidad de la composición de vehículo del Ejemplo 2 (21,7 mL) se investigó ensayando periodos de almacenamiento de hasta 3 meses, y fotoestabilidad.
6.1. Ensayo a 50C/RH ambiental
No se observaron cambios en la apariencia del contenedor, apariencia del contenido y cuantificación de fosfolípidos hasta 3 meses de almacenamiento a 5°C, cuando se compara con los resultados iniciales. No se observaron cambios significativos para el pH ni el tamaño de partícula.
6.2. Ensayo a 250C/60% de RH
No se observaron cambios en la apariencia del contenedor ni la apariencia del contenido hasta 3 meses de almacenamiento a 25°C, cuando se compara con los resultados iniciales. El pH 6,6 inicial disminuyó hasta pH 6,3 durante 3 meses respectivamente. No se observaron cambios significativos para el tamaño de partícula por espectroscopía de correlación de fotones y cuantificación de fosfolípidos hasta 3 meses. La materia particulada subvisible incrementó, sin embargo, los valores permanecieron en el intervalo de aceptación.
6.3. Ensayo a 400C/75% de RH
No se observaron cambios en la apariencia del contenedor ni la apariencia del contenido hasta 3 meses de almacenamiento a 40°C, cuando se compara con los resultados iniciales. Se observaron ligeros cambios para el pH, que disminuyó ligeramente de pH 6,6 inicialmente, a 6,3 después de 3 meses de almacenamiento a 40°C.
No se observaron cambios significativos para el tamaño de partícula por espectroscopía de correlación de fotones y cuantificación de fosfolípidos hasta 3 meses de almacenamiento a 40°C. Se observaron diferencias significativas en el ensayo de la materia particulada subvisible. Sin embargo, estas condiciones se consideran como condiciones de estrés cuando se compara con el almacenamiento a largo plazo de 5°C.
6.4. Fotoestabilidad
El ensayo de fotoestabilidad se realizó con el producto en un vial de vidrio y se comparó con un vial protegido de la luz en una caja de cartón. En el estudio de fotoestabilidad, no se observaron cambios significativos en los parámetros de apariencia del contenedor, apariencia del contenido, pH de la disolución, materia particulada visible y cuantificación de fosfolípidos después de almacenamiento.
Conclusiones
Se demostraron datos de estabilidad satisfactorios para condiciones a largo plazo de 5°C y condiciones aceleradas de 25°C/60% de RH hasta 3 meses. Se mostraron datos de estabilidad satisfactorios para condiciones aceleradas a 40°C/75% de RH hasta 1,5 meses, limitado por los resultados de materia de partículas subvisible. Para la apariencia del contenedor, apariencia del contenido y tamaño de partículas no se observaron cambios para todas las condiciones de almacenamiento hasta 3 meses. Los valores de pH fueron estables y en el intervalo de la especificación para todas las condiciones de almacenamiento. Se mostraron datos de estabilidad satisfactorios en condición a largo plazo de 5°C/RH ambiental. Se considera que el vehículo es fotoestable.
Ejemplo 7: Ensayo de liberación in vitro, Compuesto A: la liberación del Compuesto A de liposomas pequeños a un aceptor que comprende un exceso de lípidos presente como vesículas multilamelares grandes (MLV)
El objetivo de este experimento fue investigar la tasa de liberación del Compuesto A de vesículas unilamelares pequeñas (SUV; usado aquí como un sistema vehicular del fármaco, véase el Ejemplo 3A) a vesículas multilamelares grandes (MLV) que consisten en fosfolípidos de huevo, y usadas como un aceptor lipófilo para el fármaco liberado (véase Shabbits, J. A., Chiu, G. N. y Mayer, L. D. "Development of an in vitrodrug release assay that accurately predicts in vivo drug retention for liposome-based delivery systems" Journal of Controlled Release 2002, 84(3), 161 -170).
Preparación y rendimiento del estudio de liberación usando Vesículas Multilamelares como aceptor
Preparación y caracterización de las MLV
Se prepararon vesículas multilamelares usando el método de Hidratación de Película. Brevemente, se pesaron fosfolípidos de huevo (Lipoid E 80 S) y se disolvieron completamente en disolvente orgánico (EtOH/DCM a 4:1 v/v) para asegurar una mezcla homogénea de todos los componentes.
A continuación, el disolvente orgánico se eliminó usando evaporación giratoria (primera etapa: 200 mbares, 50°C, 2 horas; segunda etapa: 30 mbares, 50°C, 45 minutos) para rendir una película lipídica homogénea. Para asegurar la eliminación completa del disolvente orgánico, el matraz se purgó con nitrógeno. A continuación, la película se rehidrató usando disolución salina tamponada con fosfato (PBS, pH 7,4) rindiendo MLV y después de la rehidratación completa las MLV se expusieron a sonicación durante 15 minutos.
Para tener las MLV resuspendidas en el mismo sistema de tampón que las SUV, la suspensión se centrifugó durante 10 minutos a 14.000 g, el sobrenadante (PBS) se eliminó, y se reemplazó por tampón de sacarosa histidina. Por último, la mezcla se agitó con vórtex concienzudamente para asegurar la redispersión completa de las MLV en el nuevo medio antes de empezar el experimento de liberación.
Las formulaciones de MLV se caracterizaron sobre la base de su tamaño mediante difracción con láser usando un sistema HELOS KR (SympaTec) después de una dilución 1:5.000 usando PBS proporcionando valores x10, x50, y x90.
x 10 = dimensión de las partículas correspondiente al 10% de la distribución con subtamaño acumulativa, x50 = dimensión de las partículas media (es decir, 50% de las partículas son más pequeñas y 50% de las partículas son más grandes), y x90 = dimensión de las partículas correspondiente al 90% de la distribución con subtamaño acumulativa.
Tabla 7.1: Distribución de tamaño de las MLV
Tamaño (pm)
Formulación
x io X50 X90
MLV cargada con PBS (100% ePL) en PBS 2,98 5,79 11,56
Estudio de Liberación usando MLV
Para el estudio de liberación usando MLV, se usó la configuración siguiente para todos los experimentos:
Se mezclaron SUV (donante) con MLV (aceptor) en un matraz Erlenmeyer de 25 ml con un tapón con agitación (500 rpm) a varias proporciones (1:40, 1:100, 1:200, 1:500; SUV:MLV v/v). Se tomaron muestras de 1 ml a diferentes
puntos de tiempo y se centrifugaron inmediatamente (14.000 rpm, 10 minutos) para separar las MLV de las SUV para procesamiento adicional. La Figura 3 de la presente memoria es un esquema que representa el principio del ensayo de liberación basado en MLV.
A continuación, la parte de MLV se retiró mediante succión y se mezclaron 50 gl de la parte de SUV con 450 gl de ACN:H2O para la preparación de las muestras para HPLC. La muestra se centrifugó entonces (14.000 rpm, 10 minutos), el sobrenadante se filtró usando un filtro de 0,22 gm y se inyectó en el HPLC para análisis.
Método de Cromatografía Líquida de Alto Rendimiento para el Compuesto A
Se empleó un sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) con detección UV incluyendo los ajustes de equipo y sistemas de disolvente siguientes:
Instrumento Shimadzu LC2010C HT
Columna Waters Symmetry Shield, RP18, 3,5 gm, 3 x 150 mm
Condición de la columna 45°C
Fase móvil A) ACN:H2O:FA:NH4OH (20:80:1:0,4)
B) ACN:H2O:FA:NH4OH (80:20:1:0,4)
Gradiente de disolvente Gradiente en múltiples etapas
Flujo de disolvente 1,0 mL/min
Presión Máxima 270 bares
Muestra automática Las muestras se inyectaron usando un automuestreador Detección UV Detector HPLC-UV ajustado a 210 nm y 245 nm
Gradiente de Disolvente para HPLC
Retención (min) Flujo (ml/min) %A %B
0 1 40 60
0 1 40 60
1 1 40 60
4 1 100 0
4,1 1 40 60
5 1 40 60
Ensayo de Liberación de Compuesto A usando MLV
La liberación del Compuesto A se midió usando las MLV como el compartimento aceptor. Aquí, SUV cargadas con Compuesto A (7,5 mg/ml) se añadieron a estas MLV a diferentes proporciones (v/v). La Figura 4 muestra el perfil de liberación del Compuesto A de SUV a 100% ePL a varias proporciones diferentes SUV:MLV (v/v).
Nota: Para todos los experimentos de liberación de MLV, la concentración máxima (maxC = 100%) se obtuvo diluyendo las SUV cargadas con 7,5 mg/ml 1 a 40, 1 a 100, 1 a 200, ó 1 a 500 (v/v) en tampón de Sacarosa Histidina en lugar de las MLV.
Usando este tipo de configuración experimental, se observó una liberación muy rápida de Compuesto A desde las SUV a las MLV aceptoras. Aquí, para la dilución 1 a 40 sólo aproximadamente el 44% de la cantidad inicial de Compuesto A aplicada fue detectable en la parte de SUV de la muestra después de sólo 2 minutos. Por lo tanto, el ~60% ya se había liberado o transferido a la parte de MLV aceptora en este punto. Además, el incremento del factor de dilución (1:100, 1:200, 1:500 SUV:MLV v/v) sólo aceleró e incrementó la liberación de fármaco, ya que a t = 2 minutos la dilución 1 a 100 demostró una liberación del ~70%, la dilución 1 a 200 el ~80%, y para la dilución 1 a 500 casi el 90% de la cantidad total de fármaco no era ya detectable en las SUV a t = 2 minutos y, por lo tanto, se había liberado al compartimento aceptor.
Conclusión
Se demostró un perfil de liberación rápido del Compuesto A con hasta el 90% de sustancia farmacéutica liberada después de sólo 2 minutos. Los datos muestran que los liposomas no retienen físicamente el Compuesto A encapsulado en presencia de lípido en exceso, pero que hay una redistribución rápida de Compuesto A sobre todos los lípidos presentes durante la incubación. Se espera un comportamiento comparable in vivo. La formulación proporciona un equilibrio particularmente favorable de solubilización efectiva del Compuesto A, con un perfil de liberación rápido deseable del Compuesto A.
Ejemplo 8: Composición de Concentrado Orgánico que comprende el Compuesto A y PEG300, variante 1
La composición puede prepararse usando un método similar al Ejemplo 1, o usando métodos muy conocidos para el experto en la técnica.
Ejemplo 9: Composición de Concentrado Orgánico que comprende el Compuesto A y PEG300, variante 2
La composición puede prepararse usando un método similar al Ejemplo 1, o usando métodos muy conocidos para el experto en la técnica.
Ejemplo 10: Composición de Concentrado Orgánico que comprende el Compuesto A y PEG300, variante 3
La composición puede prepararse usando un método similar al Ejemplo 1, o usando métodos muy conocidos para el experto en la técnica.
Ejemplo de Referencia 11: Concentrado Orgánico que comprende el Compuesto A, sin estabilizante frente a la gelificación
La composición puede prepararse usando un método similar al Ejemplo 1, o usando métodos muy conocidos para el experto en la técnica.
Ejemplo 12: Examen de la estabilidad física de los concentrados orgánicos de los Ejemplos 1,8 a 10
El examen de la estabilidad física se evaluó usando dos métodos separados: a) resistencia a la siembra y b) estabilidad exploratoria en agitación continua a 250 rpm a 2°C
a. Se realizó un experimento de siembra añadiendo ~ 1 pL de una formulación gelificada (Compuesto A: 60 mg/ml, DMPG: 4,0 mg/ml, propilen glicol 851 mg/ml, etanol: 94 mg/ml: esta disolución gelificó cuando se almacenó en agitación a 2°C) en los concentrados claros de los Ejemplos 1, 8 y 9. Las muestras se agitaron con vórtex durante 10 segundos y se almacenaron en la nevera toda la noche a 2-8°C. Los Ejemplos 1,8 y 9 no revelaron gelificación del Compuesto A después de la siembra.
b. Se realizaron experimentos de estabilidad exploratorios en agitación continua poniendo 2 ml de cada concentrado orgánico en un tubo de vidrio, y agitando homogéneamente a 250 rpm a 2°C. Como se muestra en la Tabla siguiente, no se produjo gelificación para las formulaciones descritas en los Ejemplos 1,8 a 10, durante 10 días. Después de 13 días, la composición del Ejemplo 1 había gelificado, aunque las formulaciones descritas en los Ejemplos 8 a 10 permanecieron estables, es decir, disoluciones claras.
Ventajosamente, las formulaciones que comprenden PEG300 resistieron la gelificación en el experimento de agitación descrito anteriormente junto con resistencia a la siembra. La gelificación del Ejemplo 1 puede gestionarse seleccionando una temperatura de almacenamiento apropiada, por ejemplo, por almacenamiento a temperatura ambiente.
Ejemplo 13: Carga liposomal usando las composiciones de concentrado de los Ejemplos 1,8 a 10
La carga de liposomas se ensayó a una escala de 23,7 mL, usando la misma estrategia que la descrita en el Ejemplo 3A.
El concentrado orgánico de los Ejemplos 8 a 10 presentó características de carga de liposomas comparables al Ejemplo 1. Los Ejemplos 8 a 10 resultaron en formulaciones liposomales con una turbidez comparable a aquellos que resultan del Ejemplo 1.
Tamaño, nm, calculado como se describe en la presente memoria; PDI: ndice de polidispersidad
Con el fin de facilitar la carga liposomal del Ejemplo 8 y Ejemplo 9, se examinó la carga con agujas 19 G y se comparó con una aguja 21 G. El uso de la aguja 19 G resultó en partículas con un tamaño ligeramente menor y turbidez ligeramente menor comparado con la inyección con aguja 21 G.
Ejemplo 14: Estabilidad Física de Formulaciones de Concentrado Orgánico Placebo
Las formulaciones placebo (sin Compuesto A) se ensayaron a -20°C; una condición extrema que puede acelerar la posible precipitación de los componentes de la formulación. La estabilidad física de los concentrados orgánicos placebo, descrita a continuación se examinó hasta 17 días.
Se observó precipitación en la composición placebo del Ejemplo 1. La composición placebo de los Ejemplos 8 y 10 permaneció clara y no se observó precipitación durante el experimento.
Ejemplo 15: Estabilidad Química de los Concentrados Orgánicos Activos de los Ejemplos 1,8 y 9
Se ensayó la estabilidad química del compuesto activo en las formulaciones de los Ejemplos 1,8 y 9, en particular con un objetivo de investigar los niveles de impurezas que resultan de la degradación oxidativa, y la formación del atropisómero no deseable.
Identidad, ensayo y productos de degradación por HPLC
Principio método RP HPLC con emparejamiento iónico y detección UV Reactivos
Acetonitrilo grado gradiente, por ejemplo, Merck LiChrosolv No. 100030
Etanol grado LC, por ejemplo, Merck 1.00983
Ácido fórmico grado LC, por ejemplo, Prolabo No. 84865.260
Hidróxido de amonio 25% Grado analítico, por ejemplo, Sigma No. 09860
H2O230% Grado analítico, por ejemplo, Sigma No. 95313
Agua grado MilliQ o HPLC
Hidróxido de amono diluido En un matraz volumétrico de 50,0 mL, introducir 2,5 mL de hidróxido de amonio al 25% y completar hasta el volumen con agua purificada.
Diluyente Etanol
Materiales
De vidrio Debe usarse material de vidrio ámbar
Equipo
Aparato Sistema de HPLC con elución en gradiente y detector UV, por ejemplo,
Agilent 1290 con detector UV o equivalente
Columna Acquity BEH C18
Longitud: 100 mm, diámetro interno: 2,1 mm
Tamaño de partículas: 1,7 gm
Equipo adicional Baño de ultrasonidos, balanza analítica, microbalanza
Condiciones cromatográficas
Modo de separación Gradiente
Fase Móvil A Agua acetonitrilo ácido fórmico, 95 5 0,02 (v/v/v) fracción acuosa pH = 4,9, ajustado con hidróxido de amonio.
Añadir 200 gL de ácido fórmico a 950 mL de agua. Ajustar el pH a 4,9 usando hidróxido de amonio diluido. Añadir 50 mL de acetonitrilo.
Fase Móvil B Agua acetonitrilo ácido fórmico, 5 95 0,02 (v/v/v), fracción acuosa pH = 4,9, ajustado con hidróxido de amonio.
Añadir 200 gL de ácido fórmico a 50 mL de agua. Ajustar el pH a 4,9 usando hidróxido de amonio diluido. Añadir 950 mL de acetonitrilo.
Pueden usarse diferentes volúmenes siempre que la relación de volumen permanezca igual.
Tabla de gradiente
Tiempo [min] Fase A [%] Fase B [%]
0,0 100 0
2,0 100 0
3,0 60 40
11,0 52 48
14,0 10 90
14,3 100 0
16,0 100 0
Velocidad de flujo 0,6 mL/min
Detección UV 210 nm
Temperatura de la Columna 40°C
Temperatura del Automuestreador 2-8°C
Disolvente de lavado de inyección Etanol usando el puerto de lavado con un mínimo de 10 segundos
Volumen de inyección 5 gl de las disoluciones de ensayo y referencia, equivalente a aproximadamente 1,0 gg de denominación de sustancia farmacéutica en la disolución de referencia
*Por debajo del nivel de reportado; % se expresan como % de área de los picos; Ox1 y Ox2 son dos productos de degradación oxidativa. La suma de los DP es la suma de los productos de degradación, con la excepción de los atropoisómeros, por encima del nivel reportado. La composición del ‘Ejemplo 1 ’ se preparó 8 meses antes del estudio, se almacenó a 25°C hasta el inicio del estudio. La composición del ‘Ejemplo 1, recién preparada’ se preparó justo antes del inicio del estudio y se puso inmediatamente a 5°C y 40°C, respectivamente.
Los productos de degradación oxidativa fueron bajos a lo largo de todas las variantes de formulaciones anteriores. El incremento del atropisómero no deseable detectado estuvo relacionado con la temperatura y el tiempo, pero no se alteró por las variantes de formulaciones ensayadas.
Una comprobación visual no reveló cambios en el color de los concentrados en ninguna de las formulaciones ensayadas anteriores.
Claims (27)
1. Una composición de concentrado orgánico que comprende:
a. Compuesto A que es ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste,
b. un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar, y
c. un estabilizante frente a la gelificación, en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio.
2. Una composición de concentrado orgánico según la reivindicación 1, que comprende Compuesto A que es ácido (2fí)-2-{[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.
3. Una composición de concentrado orgánico según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que el Compuesto A es la molécula libre.
4. Una composición de concentrado orgánico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar se selecciona de DMPG sal de sodio o amonio (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, o dimiristoil fosfatidilglicerol), POPG sal de sodio (1 -Palmitoil-2-oleoil-snglicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DOPS sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserina), DOPG sal de sodio (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DPPG (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sal de sodio o amonio, DSPG (1,2-Diestearoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sal de sodio o amonio, ácido fosfatídico (PA) de soja sal de sodio, ácido fosfatídico (PA) de huevo sal de sodio, fosfatidilserina (PS) de soja sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de huevo sal de sodio, fosfatidilglicerol (PG) de soja sal de sodio, fosfatidil inositol (PI) sal de sodio, lecitina de huevo (por ejemplo, Lipoid E 80 S), lecitina de soja (por ejemplo, Lipoid S 75), y oleato de sodio.
5. Una composición de concentrado orgánico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar es 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sal de sodio o amonio, lecitina de huevo (por ejemplo, Lipoid E 80 S), lecitina de soja (por ejemplo, Lipoid S 75), preferiblemente 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sal de sodio.
6. Una composición de concentrado orgánico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el estabilizante frente a la gelificación es cloruro de sodio.
7. Una composición de concentrado orgánico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el estabilizante frente a la gelificación es PEG300.
8. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además un disolvente.
9. Una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende además un disolvente seleccionado de propilen glicol y etanol, o en particular que comprende tanto propilen glicol como etanol.
10. Una composición farmacéutica que resulta de la mezcla de la composición de concentrado orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un vehículo liposomal, en la que dicho vehículo liposomal comprende un fosfolípido y un agente ajustador de la tonicidad seleccionado de dextrosa, glucosa, manitol, sacarosa, lactosa, trehalosa, glicerina y NaCl.
11. Una composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 10, en la que el fosfolípido se selecciona de lecitina de huevo, lecitina de soja, o fosfolípidos sintéticos.
12. Una composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 10 u 11, en la que el fosfolípido es de la fórmula:
en el que
• Ri representa aciloCi0-C24;
• R2 representa aciloC10-C24;
• R3 representa hidrógeno, 2-trimetilamino-1-etilo, 2-amino-1-etilo, alquiloC1-C4, alquiloC1-C5 sustituido con carboxi, alquiloC2-C5 sustituido con carboxi e hidroxi, alquiloC2-C5 sustituido con carboxi y amino, un grupo inositol o un grupo glicerilo;
o una sal de dicho compuesto.
13. Una composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el fosfolípido se selecciona de lecitina de huevo, lecitina de soja, POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolina), DOPC (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina), y DMPC (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina), especialmente POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolina), DOPC (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina), y DMPC (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolina), en particular POPC.
14. Una composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 10, 11 ó 13, en la que el fosfolípido se selecciona de lecitina de huevo o lecitina de soja que comprende al menos 70% de fosfatidilcolina, y en particular se selecciona de Lipoid E 80 S.
15. Una composición farmacéutica según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en la que el agente ajustador de la tonicidad se selecciona de sacarosa o glicerina.
16. Una composición farmacéutica liposomal que comprende, además de liposomas:
a. Compuesto A que es ácido 2-{[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-a(]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de éste; y
b. un estabilizante frente a la gelificación, en donde el estabilizante frente a la gelificación es un polímero seleccionado de PEG300 y PEG400, o un electrolito que es cloruro de sodio; y
c. un estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar.
17. Una composición farmacéutica liposomal según se reivindica en la reivindicación 16, que comprende:
a. Compuesto A como se describe en las reivindicaciones 2 ó 3, y
b. un estabilizante frente a la gelificación, como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7.
18. Una composición farmacéutica liposomal según se reivindica en la reivindicación 16, en la que dicho estabilizante fosfolipídico cargado negativamente o polar es como se describe en las reivindicaciones 4 ó 5.
19. Una composición farmacéutica liposomal según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, que comprende además un disolvente.
20. Una composición farmacéutica liposomal según se reivindica en la reivindicación 19, en la que dicho disolvente se selecciona de propilen glicol y etanol, o en particular que comprende tanto propilen glicol como etanol.
21. Una composición farmacéutica liposomal según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, que comprende un fosfolípido como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14.
22. Una composición farmacéutica liposomal según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, que comprende además un agente ajustador de la tonicidad seleccionado de dextrosa, glucosa, manitol, sacarosa, lactosa, trehalosa, glicerina y NaCl.
23. Una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 22, para uso como un medicamento.
24. Una composición farmacéutica para uso según la reivindicación 23, en la que dicho uso es en el tratamiento de cáncer, en particular en el que el cáncer se selecciona de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemia mieloide aguda, linfomas, por ejemplo, linfoma de células B no de Hodgkin y linfoma de células B grandes difuso, melanomas, hemopatías malignas, por ejemplo, síndrome mielodisplásico, mielomas, por ejemplo, mieloma múltiple, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón de células pequeñas.
25. Uso de una composición de concentrado orgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento para tratar cáncer.
26. Una combinación que comprende:
a. una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 22, y b. uno o más agentes terapéuticamente activos, para uso simultáneo, secuencial o separado.
27. Un kit que comprende:
a. un vehículo liposomal y
b. la composición de concentrado orgánico según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
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