MD3532067T2 - Formă farmaceutică lipozomală pentru utilizare în tratamentul cancerului - Google Patents
Formă farmaceutică lipozomală pentru utilizare în tratamentul cancerului Download PDFInfo
- Publication number
- MD3532067T2 MD3532067T2 MDE20190973T MDE20190973T MD3532067T2 MD 3532067 T2 MD3532067 T2 MD 3532067T2 MD E20190973 T MDE20190973 T MD E20190973T MD E20190973 T MDE20190973 T MD E20190973T MD 3532067 T2 MD3532067 T2 MD 3532067T2
- Authority
- MD
- Moldova
- Prior art keywords
- composition according
- compound
- pharmaceutical composition
- glycero
- sodium
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 182
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 40
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims abstract description 152
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 152
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims abstract description 79
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 65
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- PKYIMGFMRFVOMB-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-[[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1OCCN1CCN(CC1)C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)OC(C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC1=NC(=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)OC)C1=CC=C(C=C1)F)C PKYIMGFMRFVOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 101
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 93
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 77
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 64
- 235000020573 organic concentrate Nutrition 0.000 claims description 58
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 43
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 38
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims description 30
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 29
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 25
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 25
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 23
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 23
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 21
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims description 21
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 21
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 21
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 20
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 claims description 19
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 18
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 18
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 16
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 16
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 16
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 15
- BPHQZTVXXXJVHI-IADGFXSZSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-IADGFXSZSA-N 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 14
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 12
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 11
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 claims description 8
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 claims description 7
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 7
- PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-DDDNOICHSA-N 0.000 claims description 7
- -1 2-amino-l-ethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 7
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 7
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 7
- BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N dipalmitoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 6
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 4
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N inositol Chemical group OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 4
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 22
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 14
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- QLNOOKSBAYIHQI-SKZICHJRSA-M sodium;2,3-dihydroxypropyl [(2r)-2,3-di(tetradecanoyloxy)propyl] phosphate Chemical group [Na+].CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC QLNOOKSBAYIHQI-SKZICHJRSA-M 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 10
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 6
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 5
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- KPHZNDUWYZIXFY-YORIBCANSA-M sodium;(2s)-2-azaniumyl-3-[[(2r)-2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propoxy]-oxidophosphoryl]oxypropanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KPHZNDUWYZIXFY-YORIBCANSA-M 0.000 description 4
- IUVFCFQZFCOKRC-IPKKNMRRSA-M sodium;[(2r)-2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl] 2,3-dihydroxypropyl phosphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC IUVFCFQZFCOKRC-IPKKNMRRSA-M 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 3
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 3
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 3
- 241000486463 Eugraphe sigma Species 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 2
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012906 subvisible particle Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-BEBVUIBBSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-BEBVUIBBSA-N 0.000 description 1
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- UTNMMFYJHJYFKP-SKZICHJRSA-N [Na].CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC Chemical compound [Na].CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC UTNMMFYJHJYFKP-SKZICHJRSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L disodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-] OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 208000007232 portal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012776 robust process Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000012537 subvisible particle testing Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică lipozomală care cuprinde 2-{[5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic, denumit în continuare „Compus A«, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. În special, invenţia se referă la un vehiculul lipozomal, o compoziţie concentrată organic care cuprinde Compusul A şi o compoziţie farmaceutică pentru administrare parenterală cuprinzând lipozomi şi Compusul A. Mai mult decât atât, invenţia se referă la utilizarea a astfel de compoziţii pentru tratamentul cancerului. „Compusul A» aşa cum este utilizat aici include toţi enantiomerii, diastereoizomerii şi atropizomerii acestora, sau amestecurile acestora şi, de asemenea, include opţional sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Description
CONTEXTUL INVENŢIEI
Prezenta invenţie se referă la o compoziţie farmaceutică lipozomală care cuprinde 2-{[5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]
pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic, denumit în continuare „Compus A «, sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, şi un stabilizator utilizat împotriva gelificării, în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu. De asemenea, invenţia se referă la o compoziţie concentrată organic care cuprinde Compusul A, un stabilizator fosfolipidc încărcat negativ sau polar, şi un stabilizator utilizat împotriva gelificării, în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu, şi o compoziţie farmaceutică pentru administrare parenterală cuprinzând lipozomi şi Compusul A, un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, şi un stabilizator utilizat împotriva gelificării în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu. Mai mult decât atât, invenţia se referă la utilizarea a astfel de compoziţii pentru tratamentul cancerului. „Compusul A» aşa cum este utilizat aici include toţi enantiomerii, diastereoizomerii şi atropizomerii acestora, sau amestecurile acestora şi, de asemenea, include opţional sărurile acceptabile farmaceutic ale acestora.
Structura Compusului A este
2-{[5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-yl]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic.
Într-o anumită variantă de realizare, Compusul A este:
(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4fluorofenil)
tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)acid propanoic. Într-o variantă de realizare ulterioară, Compusul A utilizat în compoziţia descrisă aici este molecula liberă (nu o sare a acesteia).
Prepararea Compusului A, utilizarea sa ca inhibitor Mcl-1 pentru tratamentul cancerului şi formulările farmaceutice ale acestuia, sunt descrise în WO 2015/097123. Preparatul este dezvăluit în mod specific în Exemplul 30 din WO 2015/097123.
Compusul A este optic activ, având un centru chiral şi o axă chirală. Are solubilitate apoasă limitată la toate pH-urile, inclusiv pH-urile relevante din punct de vedere fiziologic. Pentru a permite administrarea sigură şi eficientă a Compusului A şi pentru a provoca efectele terapeutice necesare, Compusul A trebuie solubilizat.
Există diferite moduri de a solubiliza compuşii slab solubili pentru administrare parenterală. Abordările tipice sunt optimizarea pH-ului sau utilizarea co-solvenţilor (de ex.
PEG300, PEG400, propilenglicol sau etanol). Dacă aceste abordări nu sunt, din orice motiv, fezabile, se poate lua în considerare utilizarea agenţilor tensioactivi (de ex. Tween® 80 sau Cremophor EL®). Cu toate acestea, aceste tipuri de agenţi tensioactivi sunt frecvent asociate cu efecte adverse. Ciclodextrinele sunt considerate agenţi de solubilizare siguri, dar cu limitări, deoarece nu sunt solubilizanţi eficienţi pentru toţi compuşii. În plus, compuşii cu o solubilitate ridicată în uleiuri naturale (de ex. Propofol) poate fi solubilizat în emulsii de grăsime parenterale.
O altă posibilitate de solubilizare a compuşilor slab solubili este utilizarea fosfolipidelor (van Hoogevest P., Xiangli L. şi Alfred F. „Drug delivery strategies for poorly water-soluble drugs: the industrial perspective» Expert Opinion on Drug Delivery 2011, 8( 11), 1481-1500). Astfel, fosfolipidele se prezintă ca un instrument suplimentar pentru solubilizarea compusului slab solubil pe lângă abordările obişnuite. Cu toate acestea, solubilizarea unui anumit compus slab solubil de către fosfolipide nu poate fi prezisă.
Scopul prezentei invenţii este de a asigura o compoziţie care poate fi utilizată în mod convenabil pentru a solubiliza şi a elibera parenteral Compusul A. În particular, există necesitatea de a asigura o compoziţie farmaceutică pentru Compusul A care să fie sigură şi eficientă. Alte scopuri sunt de a asigura o compoziţie care este stabilă în condiţiile şi recipientele relevante şi care să permită administrarea unei doze adecvate de Compus A pe o perioadă de timp rezonabilă. Într-un alt scop, compoziţia ar trebui să poată fi fabricată printr-un proces fiabil şi robust.
REZUMAT
Prezenta invenţie pune la dispoziţie o compoziţie care cuprinde Compusul A, un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, şi un stabilizator utilizat împotriva gelificării, în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu, adecvat pentru administrare parenterală la pacienţi. În special, o astfel de administrare se face prin injecţie sau perfuzie intravenoasă. Invenţia oferă în plus două compoziţii separate care pot fi amestecate împreună cu puţin timp înainte de administrare la pacient, pentru a pune la dispoziţie compoziţia adecvată pentru administrare. O compoziţie pentru amestecare este compoziţia concentrată organică care cuprinde Compusul A, un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau pozitiv, şi un stabilizator utilizat împotriva gelificării, în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu, iar a doua compoziţie pentru amestecare este un vehicul lipozomal. Când cele două compoziţii separate sunt amestecate împreună, Compusul A este încărcat în lipozomi din vehiculul lipozomal, permiţând solubilizarea Compusului A şi rezultând o compoziţie lipozomală farmaceutică adecvată pentru utilizare în clinică.
Invenţia pune la dispoziţie o compoziţie cuprinzând Compusul A, un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, şi un stabilizator utilizat împotriva gelificării , în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu, care menţine stabilitatea chimică a Compusului A. De exemplu, este limitată formarea unui atropizomer nedorit şi/sau a produselor de oxidare şi/sau a produselor de descompunere.
Invenţia pune la dispoziţie o compoziţie cuprinzând Compusul A, un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, şi un stabilizator utilizat împotriva gelificării în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu care are stabilitate fizică optimă, de exemplu este evitată formarea unui gel, şi/sau este evitată precipitarea componentelor. În mod neaşteptat a fost descoperit că compoziţiile care includ Compusul A sunt predispuse la gelificare , prin care compoziţia formează un gel. O astfel de gelificare poate să fie sau nu reversibilă. Gelificarea complică sau previne modificarea compoziţiei care cuprinde Compusul A pentru utilizarea propusă, ceea ce trebuie să fie evitat.
Compoziţia (conţinutul organic) cuprinzând Compusul A, un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, şi un stabilizator utilizat împotriva gelificării, în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu ar trebui să permită încărcarea eficientă şi optimală a Compusului A în lipozomi într-un vehicul liposomal, prin mixarea simplă a două compoziţii, cu puţin timp înainte de a fi administrate pacientului.
Invenţia furnizează o compoziţie lipozomală farmaceutică cuprinzând Compusul A, un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, şi un stabilizator utilizat împotriva gelificării în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu care permite o eliberare rapidă a Compusului A din lipozomi după administrarea intravenoasă.
În general, invenţia descrisă aici permite administrarea eficientă a Compusului A la pacienţi, în ciuda caracteristicilor chimice critice ale Compusului A şi a caracteristicilor fizice critice ale formulărilor care cuprind Compusul A.
SCURTĂ DESCRIERE A FIGURILOR
Figura 1 prezintă eficacitatea şi tolerabilitatea Compusului A formulat lipozomal după administrarea a 10 mg/kg QW la femele de şobolan nuzi purtând xenogrefe MV4;11 AML.
Figura 2 prezintă eficacitatea şi tolerabilitatea Compusului A formulat lipozomal după administrarea a 30 mg/kg QW la femele de şobolan nuzi purtând xenogrefe MV4;11 AML.
Figura 3 prezintă o schemă care ilustrează principiul testului de eliberare pe bază de MLV care permite monitorizarea eliberării compusului A din lipozomi la MLVs.
Figura 4 prezintă profilul de eliberare al compusului A de la SUV la 100 % ePL (fosfolipide de ou) la diferite rapoarte SUV:MLV (v/v).
DESCRIEREA DETALIATĂ A INVENŢIEI
Un lipozom este o veziculă sferică având cel puţin un dublu strat lipidic. Lipozomul poate fi utilizat ca un vehicul de administrare de substanţe nutritive şi medicamente farmaceutice. Lipozomii sunt cel mai adesea compuşi din fosfolipide, în special fosfatidilcolină, dar pot include şi alte lipide, cum ar fi fosfatidiletanolamină din ou, atâta timp cât sunt compatibile cu structura stratului lipidic dublu.
„vehicul lipozomal», aşa cum este utilizat aici, înseamnă un lichid care cuprinde lipozomi, respectivii lipozomi cuprinzând fosfolipide. Respectivul vehicul lipozomal este potrivit pentru solubilizarea Compusului A într-un mediu apos după amestecarea cu Compusul A, în special atunci când Compusul A este furnizat ca concentrat organic descris aici. Respectivul vehicul lipozomal este adecvat pentru încărcare cu Compusul A, înainte de a fi administrat unui pacient.
Dimensiunea lipozomală aşa cum este dezvăluită aici se referă la dimensiunea determinată prin spectroscopie de corelaţie fotonică (PCS). Mărimea medie exprimată ca diametrul mediu Z şi indicele de polidispersitate sunt determinate folosind spectroscopie de corelaţie fotonică conform ISO 13321.
Compoziţia farmaceutică descrisă aici este, în special, o compoziţie farmaceutică lipozomală. O compoziţie „lipozomala farmaceutică» înseamnă o compoziţie care cuprinde lipozomi care este adecvată pentru administrare farmaceutică.
„Gelificare», aşa cum este utilizată aici, înseamnă formarea unui gel. La formarea unui gel, compoziţia devine mai vâscoasă, mai puţin curgătoare. Acest fapt face mai dificil sau imposibil lucrul cu compozitia pentru scopul propus.
Fosfolipidul utilizat în vehiculul lipozomal de aici cuprinde cel puţin o fosfolipidă cu formula
în care
• R₁ reprezintă acil C₁₀-C₂₄; • R₂ reprezintă C₁₀-C₂₄acil, sau alternativ R₂ reprezintă hidrogen sau C₁₀-C₂₀acil; • R₃ reprezintă hidrogen, 2-trimetilamino-l-etil, 2-amino-l-etil, C₁-C₄alchil, C₁-Csalchil substituit cu carboxi, C₂-C₅alchil substituit cu carboxi şi hidroxi, C₂-Csalchil substituit cu carboxi şi amino,o grupare inozitol sau o grupare gliceril; sau o sare a unui astfel de compus. Termenul acil utilizat mai sus reprezintă următorul grup:
în care * este punctul de ataşare al lui R₁ sau R₂ la restul moleculei şi, de exemplu, R este o catenă alchil neramificată, care poate fi saturată sau parţial nesaturată.
Fosfolipida poate fi neutră sau poate fi încărcată. Poate fi un amfipat cu lanţ dublu sau cu un singur lanţ. Exemple de fosfolipide neutre cu lanţuri duble sunt fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE) si sfingomielina. Exemple de fosfolipide încărcate sunt acidul fosfatidic (PA), fosfatidil inozitol (PI) şi fosfatidilserina (PS) şi fosfatidilglicerol (PG). Lanţul de hidrocarburi poate fi fie nesaturat, fie saturat. Într-o variantă de realizare, are de la 14 până la 18 atomi de carbon.
Pentru formulări parenterale, fosfolipida poate fi lanţ dublu şi poate conţine o fracţiune de mai puţin de 20% dintr-un amfipat monocatenar. Pentru formulările parenterale, fosfolipidul, poate fi fosfatidilcolină (PC) şi poate conţine o fracţiune de mai puţin de 40% dintr-o fosfolipidă încărcată.
Lipida monocatenară este un derivat monoacil a unei fosfolipide neutre sau încărcate, dar poate fi şi derivat(i) de glicolipide şi sfingolipide. Totuşi, pentru utilizarea parenterală, derivatul monoacil nu este preferat. Deacilarea poate fi efectuată prin hidroliza enzimei fosfolipazei A2 sau prin mijloace chimice. Catena hidrocarburică poate fi fie nesaturată, fie saturată şi poate avea în special de la 14 până la 18 sau 14 până la 24 atomi de carbon. Lipidele pot fi derivate din surse naturale vegetale, animale sau microbiologice, sintetizate sau parţial sintetizate, incluzând monoacil fosfolipide derivate din polietilenglicol (PEG), de ex. monoacil fosfatidil etanolamină pegilată.
Într-o variantă de realizare preferată, R₂ nu este hidrogen.
În special, fosfolipida utilizată în vehicolul liposomal descris aici este selectată dintre lecitină de ou, lecitină de soia sau fosfolipide sintetice. Exemple de fosfolipide sintetice pentru utilizare menţionate aici sunt POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolină), DOPC (1,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolină), DMPC (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolină) şi DPPC (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolină), în special fosfolipidele sintetice POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolină), DOPC (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolină) şi DMPC (1,2) - Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolină), în special POPC. În special, fosfolipida utilizată în vehiculul lipozomal este selectată dintre lecitină de ou sau lecitină de soia cuprinzând cel puţin 75 % fosfatidilcolină sau cel puţin 70 % fosfatidilcolină. Într-o altă variantă de realizare, lecitina de ou poate fi utilizată cu 71,5 % g/g (± 7,5 % g/g) ou PC (fosfatidilcolină) şi 15 % g/g (± 3 % g/g) ou PE (fosfatidiletanolamă). Într-o variantă de realizare preferată, fosfolipidul menţionat este selectat dintre Lipoid E 80 S şi lipoid E 80. Într-o variantă preferată, fosfolipidul menţionat ese Lipoid E 80 S. Acolo unde este utilizat Lipoid E 80, oleatul de sodiu poate fi inclus opţional în formulare ca stabilizator al stabilităţii coloidale.
În variantele de realizare preferate, fosfolipidele sunt selectate pentru a stimula o eliberare mai rapidă a Compusului A în fluxul sanguin.
«concentratul organic» aşa cum este utilizat aici înseamnă o compoziţie care este o soluţie cuprinzând solvenţi organici, solvenţi miscivili cu apa cuprinzând compusul A, un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, şi un stabilizator utilizat împotriva gelificării în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu, care este potrivit pentru amestecarea cu un vehicul lipozomal pentru a permite încărcarea lipozomilor. Concentratul organic menţionat este adecvat în special pentru amestecarea şi încărcarea vehiculului lipozomal aşa cum este descris aici. Compoziţia obţinută este potrivită pentru administrare la un pacient.
«Încărcare» înseamnă încorporarea sau transferul Compusului A în lipozomi din concentratul organic.
„stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar» înseamnă o fosfolipidă care cuprinde cel puţin unele lipide încărcate negativ sau lipide polare. În special, stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar este selectat dintre sare de sodiu sau de amoniu DMPG (1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol sau dimiristoil fosfatidilglicerol), sare de sodiu POPG (l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), sare de sodiu DOPS (l,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserină), sare de sodiu DOPG (1,2-dioleoil - sn-glicero-3 [Fospho-rac-(l-glicerol)]), DPPG (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3 [Fospho-rac-(l-glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, DSPG (l,2-Distearoil-sn-glicero-3[Fospho-rac-(1-lglicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, sare de sodiu a acidului fosfatidic de soia (PA), sare de sodiu a acidului fosfatidic de ou (PA), sare de sodiu a fosfatidilserinei de soia ( PS), sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG) din ou, sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG), sare de sodiu fosfatidil inozitol (PI), Lipoid S 75, Lipoid E 80 S şi oleat de sodiu. În special, stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar este 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3- fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu sau amoniu sau Lipoid E 80 S, de preferină 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu. Aşa numitul „stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar» facilitează încărcarea compusului A în lipozomi.
„Stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar» poate fi, de asemenea, lecitină de ou sau lecitină de soia.
„agent de ajustare a tonicităţii» înseamnă un compus acceptabil farmaceutic care poate fi adăugat la o formulare pentru a o face izotonică cu plasma umană. Agenţi de ajustare a tonicităţii includ de exemplu, dextroză, glucoză, manitol, zaharoză, lactoză, trehaloză, glicerină şi NaCI, în special zaharoză sau glicerină, îndeosebi zaharoză. Tonicitatea este „osmolalitate efectivă» şi este egală cu suma concentraţiilor a soluţiilor care au capacitatea de a exercita o forţă osmotică peste membrană. Formulările parenterale ar trebui să fie izotonice cu plasma sanguină. Agenţii de ajustare a tonicităţii sunt bine cunoscute persoanelor calificate.
Solvenţii corespunzători pot fi selectaţi de către formulatorul calificat. În concentratul organic prezentat aici, solventul sau solvenţii pot fi selectaţi dintre propilenglicol, etanol, PEG300, Super-Refined® PEG300, PEG400 şi Super-Refined® PEG400, în special propilenglicol şi etanol.
Super-Refined® se referă la un grad înalt de puritate de PEG300 sau PEG400.
Un „tampon» este utilizat pentru a preveni schimbările în pH-ul soluţiei, iar exemplele potrivite sunt bine cunoscute persoanelor calificate.
«Recipient» înseamnă o ampulă sau flacon cu dop de cauciuc şi capsulă, seringi cu una sau două camere, pungă de perfuzie sau sticlă fabricată din materiale polimerice sau sticlă, potrivite pentru depozitarea compoziţiilor pentru administrare parenterală. De asemenea, aceasta include orice vas pentru păstrarea lichidelor.
«molecula liberă» aşa cum este utilizată aici, înseamnă că compusul nu este utilizat sub formă de sare, formată din contraioni externi. Compusul A poate fi prezent într-o formă zwitterionică, iar termenul „moleculă liberă» aşa cum este utilizat aici include forma zwitterionică.
Aşa cum este utilizat aici, termenul «cuprinzând» înseamnă «incluzând», şi nu este destinat să excludă prezenţa vreunei componente suplimentare, cu excepţia cazului în care contextul sugerează altfel, de exemplu când componentele împreună însumează 100%.
Aşa cum este utilizat aici, termenul „a trata», „tratare», „tratament» a oricărei boli sau afecţiuni se referă, într-o variantă de realizare, la amelioarearea bolii sau afecţiunii (de exemplu, încetinirea sau oprirea sau reducerea dezvoltării bolii sau a cel puţin unui simptom clinic ale acestuia). Într-o altă variantă de realizare, „trata», „tratare», „tratament» se referă la atenuarea sau ameliorarea a cel puţin unui parametru fizic, inclusiv pe cei care nu pot să fie perceptibili de către pacient. Într-o altă variantă de realizare, „trata», „tratare», „tratament» se referă la modularea bolii sau afecţiunii, fie fizic, (de exemplu, stabilizarea unui simptom perceptibil), fiziologic (de exemplu, stabilizarea unui parametru fizic) sau ambele.
«Stabilizator împotriva gelificării» după cum este utilizat aici, înseamnă un stabilizator utilizat împotriva gelificării unei compoziţii care cuprinde Compusul A după cum este revendicat în revendicările 10 sau 16. Această definiţie a stabilizatorului include, de exemplu, electroliţi sau polimeri. Exemple de electroliţi potriviţi sunt clorura de sodiu, clorura de potasiu, fosfatul de sodiu di- şi monobazic, sulfatul de amoniu şi arginina, de preferinţă clorura de sodiu. Apa poate fi adăugată la formulare, dacă este necesară, împreună cu electrolitul. Exemple de polimeri potriviţi sunt PEG300 şi PEG400, în special PEG300. Rezistenţa la gelificare poate fi examinată prin tehnici bine cunoscute persoanei calificate, şi în special, pot fi aplicate tehnicille descrise aici. Exemplul 12 de aici furnizează tehnici care pot fi utilizate pentru a testa gelificarea. Când este înţeleasă tendinţa de gelificare a unei compoziţii selectate , producătorul calificat poate utiliza informaţiile pentru a selecta condiţiile optime de stocare pentru compoziţiile care cuprind Compusul A.
Într-o variantă de realizare opţională, PEG300 este Super-Refined® PEG300, care este un PEG300 de înaltă puritate.
Într-o variantă de realizare preferată, este selectat un stabilizator care previne gelificarea compoziţiei care cuprinde compusul A, şi care de asemenea reduce sau previne precipitarea componentelor compoziţiei care cuprinde Compusul A. De exemplu, PEG300 este de interes deosebit în acest sens. Într-o variantă de realizare opţională, PEG300 este Super-Refined PEG300, şi care de asemenea poate ajuta la menţinerea stabilităţii chimice a compusului A.
Amestecarea „cu puţin timp înainte de administrare la pacient» înseamnă până la trei zile înainte, în special cu până la 24 ore înainte, şi de exemplu până la 6 ore înainte de administrare la pacient.
«Histidina» după cum este utilizat aici înseamnă în special «L-histidină».
În mod avantajos, în anumite variante de realizare a invenţiei, datorită dimensiunii foarte mici a particulelor de lipozomi, formularea pare a fi transparentă, permiţând o verificare vizuală a completităţii solubilizării Compusului A înainte de administrare.
Exemple de realizare
Mai jos sunt descrise variantele de realizare E1 până la E52 ale inventiei care nu sunt revendicate.
E1. O compoziţie de concentrat organic care cuprinde Compusul A care este 2-{[5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil1-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, şi un stabilizator de fosfolipide polar sau încărcat negativ.
E2. O compoziţie de concentrat organic conform realizării E1, cuprinzând Compusul A care este (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia şi un stabilizator de fosfolipide polar sau încărcat negativ.
E3. O compoziţie de concentrat organic conform variantelor E1 sau E2, în care Compusul A este moleculă liberă.
E4. O compoziie de concentrat organic conform oricăreia dintre variantele de realizare de la El la E3, în care stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar este selectat dintre sare de sodiu sau de amoniu DMPG (l,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol sau dimiristoil fosfatidilglicerol), sare de sodiu POPG (l-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3 [Phospho-rac-(1-lglicerol)]), sare de sodiu DOPS (l,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserină ), sare de sodiu DOPG (l,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Phospho-rac-(1-glicerol)]), DPPG (l,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Phospho-rac-(l) -glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, DSPG (l ,2-Distearoil-sn-glicero3[Phospho-rac-(l-glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, sare de sodiu a acidului fosfatidic de soia (PA), sarea de sodiu a acidului fosfatidic de ou (PA) , sare de sodiu a fosfatidilserinei de soia (PS), sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG) de ou, sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG) de soia, sare de sodiu fosfatidilinozitol (PI), lipoid E 80 S şi oleat de sodiu.
E5. O compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre variantele de realizare de la E1 până la E4, în care stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar este sarea de sodiu a dimiristoil fosfatidilglicerol (DMPG) sau Lipoid E80S.
E6. O compoziţie de concentrat organic conform variantei de realizare E5, în care stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar estel,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-racglicerol, sare de sodiu.
E7. O compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre variantele de realizare de la El la E6, cuprinzând în plus unul sau mai mulţi solvenţi.
E8. O compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre variantele de realizare de la El la E7, cuprinzând cel puţin un solvent selectat dintre propilenglicol, etanol, PEG300 şi PEG400.
E9. O compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre variantele de realizare de la El până la E8, cuprinzând cel puţin un solvent selectat dintre:
• Propilenglicol şi etanol, sau • Propilenglicol, PEG300 şi etanol. E10. O compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre variantele de realizare de la El până la E9, cuprinzând atât propilenglicol cât şi etanol. E11. O compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre variantele de realizare de la El la E10, cuprinzând în plus un stabilizator selectat dintre clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfat de sodiu di- şi monobazic, sulfat de amoniu şi arginină, de preferinţă clorură de sodiu. E12. O compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre variantele de realizare de la E1 la E11, cuprinzând în plus apă. E13. Un vehicul lipozomal care cuprinde un fosfolipid şi un agent de ajustare a tonicităţii. E14. Un vehicul lipozomal conform variantei de realizare E13, cuprinzând de la 5 % g/g până la 20 % g/g fosfolipide, în special de la 7 % g/g până la 13 % g/g fosfolipide. E15. Un vehicul lipozomal conform variantelor E13 sau E14, în care fosfolipida este selectată dintre:
în care
R₁ reprezintă C₁₀-C₂₄acil;
R2 reprezintă C₁₀-C₂₄acil, sau alternativ R₂ reprezintă hidrogen sau C₁₀-C₂₀acil;
R3 reprezintă hidrogen, 2-trimetilamino-l-etil, 2-amino-l-etil, C₁-C₄alchil, C₁-C₅alchil substituit cu carboxi, C₂-C₅alchil substituit cu carboxi şi hidroxi.
C₅-C₅alchil substituit cu carboxi şi amino, o grupare inozitol sau o grupare gliceril; sau o sare a unui astfel de compus.
E16. Un vehicul lipozomal conform variantelor de realizare E13 sau E14, în care fosfolipida este selectată dintre lecitină de ou, lecitină de soia sau fosfolipide sintetice.
E17. Un vehicul lipozomal conform oricăreia dintre variantele de realizare de la E13 până la E16, în care fosfolipida este selectată dintre lecitină de ou, lecitină de soia, POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolină), DOPC (l,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolină) şi DMPC (l,2-Dimyristoil-sn-glicero-3-fosfocolină), în special POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolină), DOPC (l,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolină) şi DMPC (l,2-Dimyristoil-sn-glicero-3-fosfocolină), în special POPC.
E18. Un vehicul lipozomal conform oricăreia dintre variantele de realizare E13, E14, E16 sau E17, în care fosfolipidul este selectat dintre lecitină de ou sau lecitină de soia cuprinzând cel puţin 75 % fosfatidilcolină sau cel puţin 70 % fosfatidilcolină.
E19. Un vehicul lipozomal conform oricăreia dintre variantele de realizare E13, E14, E16, E17 sau E18, în care fosfolipidul este Lipoid E80S.
E20. Un vehicul lipozomal conform oricăreia dintre variantele de realizăre de la E13 până la E19, în care agentul de ajustare a tonicităţii este selectat dintre dextroză, glucoză, manitol, zaharoză, lactoză, trehaloză, glicerină şi NaCI.
E21. Un vehicul lipozomal conform exemplului de realizare E20, în care agentul de ajustare a tonicităţii este zaharoza sau glicerina, în special zaharoza.
E22. Un vehicul lipozomal conform oricăreia dintre exemplele de realizare E13 până la E21, cuprinzând în plus un tampon.
E23. Un vehicul lipozomal conform variantei E22, în care tamponul este histidina.
E24. Un vehicul lipozomal conform oricăreia dintre exemplele de realizare E13 până la E23, cuprinzând în plus apă.
E25. Un vehicul lipozomal conform oricăreia dintre exemplele de realizare E13 până la E24, în care lipozomii prezenţi în vehiculul lipozomal au o dimensiune medie de la 20 nm la 300 nm, de preferinţă de la 20 nm la 100 nm.
E26. Un vehicul lipozomal conform exemplului de realizare E25, în care lipozomii au o dimensiune medie de la 20 nm la 80 nm, de preferinţă de la 40 nm la 70 nm.
E27. O compoziţie farmaceutică care cuprinde o fosfolipidă şi un compus A care este 2-{[5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-acidfluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic sau sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
E28. O compoziţie lipozomală farmaceutică care cuprinde:
a) o fosfolipidă aşa cum este descrisă în oricare dintre exemplele de realizare E15 până la E19, şi b) Compusul A care este 2-{[5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4- il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
E29. Compoziţia farmaceutică conform realizării E27, în care Compusul A este (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3- (2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare a acestuia, de preferinţă molecula liberă.
E30. Compoziţia farmaceutică lipozomală conform realizării E28, în care Compusul A este(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare a acestuia, de preferinţă molecula liberă.
E31. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E27 până la E30, pentru perfuzie sau injecţie intravenoasă.
E32. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E27 până la E31, cuprinzând de la 5 % g/g până la 20 % g/g fosfolipide, în special de la 7 % g/g până la 13 % g/g fosfolipide.
E33. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre realizările E27 până la E32, în care fosfolipida este selectată dintre cele descrise în realizările E15 până la E19, în special E18 sau E19.
E34. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E27 până la E33, cuprinzând în plus un stabilizator de fosfolipide polar sau încărcat negativ.
E35. Compoziţia farmaceutică conform exemplului de realizare E34, în care stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar este selectat dintre DMPG sodiu sau sare de amoniu (l,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol sau dimiristoil fosfatidilglicerol), POPG de sodiu sare (l-Palmitoil2-oleoil-sn-glicero-3[Fosphorac-(l-glicerol)]), sare de sodiu DOPS (l,2-dioleoil-sn-glicero-3- fosfoserină), sare de sodiu DOPG (l,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(l-glicerol)]), DPPG (1,2- Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(l-glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, DSPG (l,2- Distearoil-sn-glicero-3[Phospho-rac-(l-glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, sare de sodiu a acidului fosfatidic de soia (PA), sare de sodiu a acidului fosfatidic de ou (PA) , sare de sodiu a fosfatidilserina de soia (PS), sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG) de ou, sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG) de soia, sare de sodiu fosfatidilinozitol (PI), Lipoid E 80 S şi oleat de sodiu, în special dimiristoil fosfatidil (DMPG) ) sare de sodiu, l,2 -Dimiristoil-sn-glicero-3-fosforac-glicerol sare de sodiu şi lipoid E 80 S.
E36. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre realizările E27 până la E35, cuprinzând în plus unul sau mai mulţi solvenţi, în special acei solvenţi descrişi în oricare dintre realizările E8, E9 sau E10.
E37. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E27 până la E36, cuprinzând în plus un stabilizator selectat dintre clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfat de sodiu di- şi monobazic, sulfat de amoniu şi arginină, de preferinţă clorură de sodiu.
E38. Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E27 până la E37, cuprinzând în plus un agent de ajustare a tonicităţii.
E39. Compoziţia farmaceutică conform exemplului de realizare E38, în care agentul de ajustare a tonicităţii este selectat dintre dextroză, glucoză, manitol, zaharoză, lactoză, trehaloză, glicerină şi NaCl, în special zaharoză şi/sau glicerină, mai ales zaharoză.
E40.Compoziţia farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E27 până la E39, cuprinzând suplimentar un tampon, în special histidină.
E41. O compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre realizările E27 până la E40, cuprinzând lipozomi.
E42. O compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E27 la E41, în care raportul fosfolipidelor (din vehiculul lipozomal) faţă de Compusul A ca moleculă liberă, este de la 100:1 la 4,5:1 părţi în greutate.
E43. O compoziţie farmaceutică conform exemplului de realizare E42, în care raportul de fosfolipide din vehiculul lipozomal la Compusul A ca moleculă liberă, este de la 50:1 până la 6:1 părţi în greutate, în special de la 20:1 până la 9:1 părţi în greutate.
E44. O compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E27 la E43, în care lipozomii încărcaţi au o dimensiune medie de la 20 nm la 100 nm, în special de la 50 nm la 90 nm, mai preferabil de la 50 nm la 80 nm.
E45. O compoziţie farmaceutică pentru perfuzie sau injecţie intravenoasă cuprinzând un amestec de vehicul lipozomal conform oricăreia dintre exemplele de realizare E13 până la E26, şi compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre realizările E1 până la E12.
E46. O compoziţie farmaceutică pentru perfuzie conform exemplului de realizare E45, cuprinzând în plus glucoză pentru perfuzie.
E47. O compoziţie de concentrat organic care cuprinde:
a) Compusul A care este (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2- metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic, b) un stabilizator de fosfolipide polar sau încărcat negativ, şi c) cel puţin un solvent selectat dintre propilenglicol, etanol, PEG300 şi PEG400. E48. O compoziţie de concentrat organic conform exemplului de realizare E47, cuprinzând propilenglicol, etanol şi PEG300, în special atât propilenglicol cât şi etanol. E49.O compoziţie de concentrat organic conform variantelor E47 sau E48, cuprinzând în plus un stabilizator selectat dintre clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfat de sodiu di- şi monobazic, sulfat de amoniu şi arginină, în special clorură de sodiu. E50. O compoziţie farmaceutică pentru perfuzie sau injecţie intravenoasă care cuprinde: a) o fosfolipidă selectată dintre cele descrise în oricare dintre exemplele de realizare E15 până la E19 b) Compusul A care este (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)propanoic acid, şi c) un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar selectat dintre cei descrii în oricare dintre exemplele de realizare E4 până la E6. E51.O compoziţie farmaceutică conform exemplului de realizare E50, cuprinzând suplimentar un stabilizator selectat dintre clorură de sodiu, clorură de potasiu, fosfat de sodiu di- şi monobazic, sulfat de amoniu şi arginină, în special clorură de sodiu. E52. O compoziţie farmaceutică în conformitate cu exemplele de realizare E50 sau E51, cuprinzând în plus atât propilenglicol, cât şi etanol. Mai jos sunt descrise exemplele de realizare revendicare ale invenţiei de la E53 până la E79. E53. Un kit care cuprinde: a. vehicul lipozomal şi b. compoziţie concentrată organic conform oricăreia dintre formele de realizare E55 până la E64, sau E78. E54. Un kit conform exemplului de realizare E53, în care a. şi b. sunt destinate a fi amestecate unele cu altele imediat înainte de administrarea pacientului. E55. O compoziie de concentrat organic care cuprinde:
a. . Compusul A care este 2-{[5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il) etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia, b. un stabilizator de fosfolipide polar sau încărcat negativ şi c. un stabilizator împotriva gelificării, în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu. E56.O compoziţie de concentrat organic conform exemplului de realizare E55, cuprinzând Compusul A care este (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-). l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil )pirimidin-4- il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia. E57. O compoziţie de concentrat organic conform realizării E55 sau E56, în care Compusul A este moleculă liberă. E58. O compoziţie de concentrat organic conform oricărui dintre exemplele de realizare E55 până la E57, în care stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar este selectat dintre sare de sodiu sau de amoniu DMPG (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol sau dimiristoil fosfatidilglicerol), sare de sodiu POPG (l-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3 [Fosfo-rac-(1-glicerol)]), sare de sodiu DOPS (l ,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserină ), sare de sodiu DOPG (l,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DPPG (l,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(l-glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, DSPG (l ,2-Distearoil-sn-glicero-3[Phospho-rac-(l-glicerol)]) sare de sodium sau amoniu, sare de sodiu a acidului fosfatidic de soia (PA), sarea de sodiu a acidului fosfatidic de ou (PA), sare de sodiu a fosfatidilserinei de soia (PS), sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG) din ou, soia fosfatidilglicerol (PG) sare de sodiu, fosfatidilinozitol (PI) sare de sodiu, lecitină de ou
(de exemplu Lipoid E 80 S) , lecitină de soia (de exemplu Lipoid S 75) şi oleat de sodiu, de
preferinţă sare de sodiu DMPG.
E59. O compoziţie de concentrat organic conform oricărui dintre exemplele de realizare E55 până la E58, în care stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar este 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu sau de amoniu, lecitină de ou (de exemplu Lipoid E 80 S ), lecitină de soia (de exemplu Lipoid S 75) sau, de preferinţă, sare de sodiu 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-racglicerol.
E60. O compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre exemplele de realizare E55 pânăla E59, în care stabilizatorul împotriva gelificării este clorură de sodiu.
E61. O compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre exemplele de realizare E55 pânăla E59, în care stabilizatorul împotriva gelificării este PEG300.
E62. O compoziţie de concentrat organic conform exemplului de realizare E61, în care PEG300 este prezent de la 5 % g/g la 30 % g/g din compoziţia concentrată, în special de la 15 % g/g la 20 % g/g, mai ales 15 % g/g.
E63. O compoziţie de concentrat organic conform oricăreia dintre exemplele de realizare E55 pânăla E62, cuprinzând în plus un solvent.
E64. O compoziţie de concentrat organic conform oricuărui dintre exemplele de realizare E55 pânăla E63, cuprinzând în plus un solvent selectat din propilenglicol şi etanol, şi în special cuprinzând atât propilenglicol, cât şi etanol.
E65. O compoziţie farmaceutică rezultată din amestecul de compoziţie concentrată organic conform oricăreia dintre exemplele de realizare E55 până la E64 şi un vehicul lipozomal, în care vehiculul lipozomal menţionat cuprinde un fosfolipid şi un agent de ajustare a tonicităii, în special în care agentul de ajustare a tonicităţii menţionat este selectat dintre dextroză, glucoză, manitol, zaharoză, lactoză, trehaloză, glicerină şi NaCl.
E66. O compoziţie farmaceutică conform exemplului de realizare E65, în care fosfolipida este selectată dintre lecitină de ou, lecitină de soia, sau fosfolipide sintetice.
E67. O compoziţie farmaceutică conform exemplului de realizare E65 sau E66, în care fosfolipida este din formula
în care
• R₁ reprezintă C₁₀-C₂₄acil; • R2 reprezintă C₁₀-C₂₄acil, sau alternativ R₂ reprezintă hidrogen sau C₁₀-C₂₀acil; • R3 reprezintă hidrogen, 2-trimetilamino-l-etil, 2-amino-l-etil, C₁-C₄alchil, C₁-C₅alchil substituit cu carboxi, C₂-C₅alchil substituit cu carboxi şi hidroxi.
C₂-C₅alchil substituit cu carboxi şi amino, o grupare inozitol sau o grupare gliceril; sau o sare a unui astfel de compus.
E68. O compoziţie farmaceutică conform realizărilor E65 până la E67, în care fosfolipida este selectată dintre lecitină de ou, lecitină de soia, POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolină), DOPC (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolină), DMPC (1, 2- Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolină) şi DPPC (l ,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolină), în special POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolină), DOPC (1 ,2- Dioleoil-sn-glicero- 3-fosfocolină) şi DMPC (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3- fosfocolină), în special POPC.
E69. O compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E65, E66 sau E68, în care fosfolipida este selectată dintre lecitină de ou sau lecitină de soia cuprinzând cel puţin 70% fosfatidilcolină şi în special este selectată dintre Lipoid E 80S.
E70. O compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E65 până la E69, în care agentul de ajustare a tonicităţii este selectat dintre zaharoză sau glicerină.
E71. O compoziţie farmaceutică lipozomală care cuprinde pe lângă lipozomi:
a. Compusul A care este 2-{[5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil)acid propanoic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; şi
b. un stabilizator împotriva gelificării, în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu; şi c. un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar.
E72. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform exemplului de realizăre E71, cuprinzând:
a. Compusul A aşa cum este descris în oricare dintre exemplele de realizare E56 până la E57,şi
b. un stabilizator împotriva gelificării, aşa cum este descris în oricare dintre exemplele de realizare E60 până la E61
E73. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform exemplului de realizare E71, în care stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar menţionat este aşa cum este descris în E58 sau E59.
E74. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform oricărui dintre exemplele de realizare E71 până la E73, curpinzând în plus un solvent.
E75. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform exemplului de realizare E74, , în care solventul menţionat este selectat dintre propilenglicol şi etanol, sau în special cuprinzând atât propilenglicol, cât şi etanol.
E76. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform oricărui dintre exemplele de realizare E71 până la E75, cuprinzând o fosfolipidă aşa cum este descris în oricare dintre exemplele de realizare E66 până la E69.
E77. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform oricărui dintre exemplele de realizare E71 până la E76, de asemenea cuprinzând un agent de ajustare a tonicităţii, selectat dintre dextroză, glucoză, manitol, zaharoză, lactoză, trehaloză, glicerină şi NaCl.
E78. O compoziţie de concentrat organic care cuprinde:
a.Compusul A care este (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic,
b. un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, de exemplu selectat dintre sare de sodiu sau de amoniu DMPG (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol sau dimiristoil fosfatidilglicerol), sare de sodiu POPG (1-Palmitoil-2 - oleoil-sn-glicero3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), sare de sodiu DOPS (1 ,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserină), sare de sodiu DOPG (1,2-Dioleoil- sn-glicero-3[Fosphorac-(1-glicerol)]), DPPG (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fospho-rac-(1-glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, DSPG ( l,2-Distearoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, sare de sodiu a acidului fosfatidic de soia (PA), sare de sodiu a acidului fosfatidic de ou (PA), sare de sodiu a fosfatidilserinei de soia (PS), sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG) din ou, fosfatidiglicerol de soia (PG) sare de sodiu, sare de sodiu fosfatidil inozitol (PI), lecitină din ou (de exemplu Lipoid E 80 S), lecitină din soia (de exemplu Lipoid E75) şi oleat de sodiu, în special DMPG de sodiu; şi
c.un stabilizator împotriva gelificării, de exemplu selectat dintre
• un polimer, în care polimerul selectat este PEG300 sau PEG400, şi • un electrolit, în care electrolitul menţionat este clorură de sodiu
E79. O compoziţie farmaceutică care cuprinde:
a. o fosfolipidă selectată dintre lecitină de ou, lecitină de soia, POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolină), DOPC (l,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolină), DMPC (l,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolină) şi DPPC (1,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolină), în special POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolină), DOPC (l,2-Dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolină) şi DMPC (1,2- Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolină), în special POPC, sau în care fosfolipida este selectată dintre lecitină de ou sau lecitină de soia cuprinzând cel puţin 70 % fosfatidilcolină;
b. Compusul A care este (2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare a acestuia, de preferinţă molecula liberă,
c. un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, de exemplu sare de sodiu sau de amoniu DMPG (l,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol sau dimiristoil fosfatidilglicerol), sare de sodiu POPG (l-Palmitoil-2-oleoil -sn-glicero- 3 [Fosfo-rac-(1 -glicerol)]), sare de sodiu DOPS (l,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserină), sare de sodiu DOPG (l,2-dioleoil-sn-glicero3[Fosfo-rac-(l-glicerol)]), DPPG (l,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, DSPG (l, 2-Distearoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(l-glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, sare de sodiu a acidului fosfatidic de soia (PA), sare de sodiu a acidului fosfatidic de ou (PA), sare de sodiu a fosfatidilserinei de soia (PS), sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG) de ou, sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG) de soia, sare de sodiu fosfatidil inozitol (PI), Lipoid E 80 S şi oleat de sodiu, în special l,2-Dimiristoil-sn-glicero-3- fosfo- rac-glicerol, sare de sodiu sau de amoniu, lecitină din ou sau lipoid E 80 S, de preferinţă l,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu; şi
d. un stabilizator împotriva gelificării, de exemplu selectat dintre
• un polimer, în care polimerul menţionat este PEG300 sau PEG400, şi • un electrolit, în care electrolitul menţionat este clorură de sodiu. Mai jos sunt descrise exemplele de realizare de la E80 până la E88 care nu sunt revedincate. E80. Un proces pentru solubilizarea Compusului A, după cum este descris în oricare dintre variantele de realizare E1, E2 sau E3, într-un mediu apos, cuprinzând amestecul:
a. vehicolul lipozomal conform oricărui dintre exemplele de realizare E12 până la E26, şi
b. compoziţia de concentrat organic conform oricărui dintre exemplele de realizare E1 până la E12, sau E47 până la E49, sau E55 până la E64 sau E78.
E82. Un procedeu conform exemplelor de realizare E80 sau E81, în care mixarea are loc imediat înainte de administrare la pacient.
E83. Un procedeu conform oricărui dintre exemplele de realizare E80, E81 sau E82, în care amestecul şi încărcarea lipozomală se efectuează prin inversie repetată, în special agitarea puternică prin inversare, a recipientului.
E84. Un procedeu conform oricărui dintre exemplele de realizare E80 până la E83, în care amestecul şi încărcarea lipozomală sunt realizate prin inversarea unui recipient care conţine atât a. şi b., în special în mod repetat, sau agitarea puternică prin inversare, până când amestecul este eliberat de particulele vizibile.
E85. O metodă de modulare a activităţii receptorului Mcl-1 la un subiect, în care metoda cuprinde administrarea subiectului a unei cantităţi terapeutic eficiente din compoziţie conform oricăreia dintre exemplele de realizare E27 până la E46, sau E50 până la E52, sau E67 până la E77, sau E79.
E86. O metodă de tratare a cancerului, care cuprinde administrarea subiectului a unei cantităţi eficiente din punct de vedere terapeutic din compoziţie conform oricăreia dintre exemplele de realizare E27 până la E46, sau E50 până la E52, sau E65 până la E77, sau E79.
E87. O metodă conform exemplului de realizare E86, în care cancerul este selectat dintre cancerele vezicii urinare, creierului, sânului şi uterului, leucemii limfoide cronice, cancerului de colon, esofag şi ficat, leucemii limfoblastice, leucemie mieloidă acută, limfoame, de exemplu Limfomul non-Hodgkin cu celule B şi limfomul difuz cu celulă mare B, melanoamele, hemopatiile maligne, de exemplu sindromul mielodisplaziei, mieloamele, de exemplu mielomul multiplu, cancerul ovarian, cancer pulomonar non-microcelular, cancerul de prostată, cancerul pancreatic şi cancerul pulomonar microcelular.
E88. O metodă conform exemplului de realizare E87, în care cancerul este selectat dintre limfomul cu celule B non-Hodgkin, limfomul difuz cu celule B mari, mielomul multiplu, sindromul mielodisplaziei, leucemiile limfoide cronice şi leucemia mieloidă acută.
Mai jos sunt descrise exemplele de realizare E89 până la E95 ale invenţiei care sunt revendicate.
E89. O compoziţie farmaceutică conform oricărui dintre exemplele de realizare E65 până la E77, sau E79, pentru utilizare ca medicament.
E90. O compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform exemplului de realizare E89, în care utilizarea menţionată este aplicată în tratamentul cancerului, în special în care cancerul este selectat dintre cancerele vezicii urinare, creierului, sânului şi uterului, leucemii limfoide cronice, cancer de colon, esofag şi ficat , leucemii limfoblastice, leucemie mieloidă acută, limfoame, de exemplu limfom cu celule B non-Hodgkin şi limfom difuz cu celule B mari, melanoame, hemopatii maligne, de exemplu sindrom de mielodisplazie, mieloame, de exemplu mielom multiplu, cancer ovarian, cancer pulomonar non-microcelular, cancer de prostată, cancer pancreatic şi cancer pulmonar microcelular.
E91. O compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform exemplului de realizare E90, în care cancerul menţionat este selectat dintre limfomul cu celule B non-Hodgkin, limfomul difuz cu celule B mari, mielomul multiplu, sindromul mielodisplaziei, leucemiile limfoide cronice şi leucemia mieloidă acută.
E92. Utilizarea unei compoziţii de concentrat organic conform oricăreia dintre exemplele de realizare E55 până la E64, sau E78 pentru prepararea unui medicament pentru tratarea cancerului.
E93. Utilizarea conform exemplului de realizare E92, pentru prepararea unui medicament lipozomal pentru tratarea cancerului.
E94. Utilizarea conform exemplului de realizare E92 sau E93, în care cancerul este selectat dintre cancerele vezicii urinare, a creierului, sânului şi uterului, leucemii limfoide cronice, cancer de colon, esofag şi ficat, leucemii limfoblastice, leucemie mieloidă acută, limfoame, de exemplu limfom non-Hodgkin cu celule B şi limfom difuz cu celulă mare B, melanoame, hemopatii maligne, de exemplu sindromul mielodisplaziei, mieloame, de exemplu mielom multiplu, cancer ovarian, cancer pulomonar non-microcelular, cancer de prostată, cancer pancreatic şi cancer pulomonar microcelular, în special limfomul non-Hodgkin cu celule B, limfom difuz cu celule B mari, mielom multiplu, sindrom de mielodisplazie, leucemii limfoide cronice şi leucemie mieloidă acută.
E95. O combinaţie care cuprinde:
• compoziţie farmaceutică conform oricăreia dintre exemplele de realizare E65 până la E79, sau E79 şi • unul sau mai mulţi agenţi activi terapeutic, pentru utilizare simultană, secvenţială sau separată. Mai jos este descris un exemplu de realizare al invenţiei care nu este revendicat. E96. O compoziţie care cuprinde Compusul A, aşa cum este definit în El, E2 sau E3, şi un stabilizator împotriva gelificării. Într-o metodă de realizare, pacienţii sunt selectaţi, de exemplu, conform următoarelor criterii:
Criterii principale de includere
Vârsta ≥ 18 ani
Pentru pacienţi cu mielom multiplu:
• Limfom confirmat histologic sau mielom multiplu confirmat. Într-o variantă de realizare pentru pacienţii cu mielom multiplu, mielomul multiplu este recidivat şi/sau refractar la tratamentul standard. • Anomalie cromozomială caracterizată • Boală cuntificabilă:
Proteina M serica > 0,5 g/dl
Proteina M urinară > 200 mg/24 ore sau
Nivel seric al lanţului uşor liber (FLC) > 100 mg/L de FLC implicat.
Pentru pacienii cu DLBCL confirmat histologic:
• Pozitivitatea MYC documentată definită prin hibridizare fluorescentă in situ (FISH) sau imunohistochimie (IHC)
Criteriile principale de excludere
1. Istoric al bolilor hepatice cronice, inclusiv
• Infecţie activă cu virus hepatic B sau C • Ciroză biliară primară • Ciroză hepatică, sau • Hipertensiune portală
2. Istoric de pancreatită cronică
3. Pacienţi cu risc crescut de sindrom de liză tumorală (TLS)
4. Istoric sau diagnostic de pneumonită, boală pulmonară interstiţială sau boala inflamatorie a intestinului
5. Insuficienţă cardiacă sau boli cardiace severe din punct de vedere clinic, inclusiv oricare dintre următoarele:
• Fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (LVEF) < 50 %, determinată prin ventriculografie nucleară (cu radionuclizi) sau ecocardiografie (ECHO) • QT corectat cu calculatorul Fredericia (QTcF) > 450 ms (pacienţi de sex masculin), > 460 ms (pacienţi de sex feminin)
6. Condiţii medicale severe şi/sau necontrolate care, în opinia investigatorului, ar putea afecta siguranţa individului sau ar putea afecta evaluarea rezultatului studiului.
7. Tratament anterior cu inhibitor Mcl-1.
8. Tratament anterior cu inhibitor Bcl-2 (pentru pacienţii înscrişi în extinderea dozei).
9. Pacienţi cu o tumoare primară a SNC sau cu afectare a tumorii SNC.
Vehiculul lipozomal descris aici poate fi produs prin orice metodă de producţie rezultând în lipozomi cu o dimensiune medie a particulei de până la 1000 nm, de preferinţă până la 300 nm, în special până la 100 nm. Mărimea lipozomilor aşa cum este descrisă aici se referă la diametrul mediu Z folosind spectroscopie de corelaţie fotonică conform ISO 13321 care descrie dimensiunea medie rezultată a particulelor şi indicele de polidispersitate. O metodă de producţie tipică include dispersarea, amestecarea prin forfecare ridicată şi omogenizarea ulterioară la presiune înaltă şi astfel de metode sunt bine cunoscute persoanelor calificate.
Concentratul organic se formează prin amestecarea componentelor până se obţine o soluţie omogenă în care se dizolvă Compusul A.
Pentru a forma compoziţia pentru administrare, concentratul este adăugat la vehiculul lipozomal, apoi amestecat imediat, de exemplu prin inversare repetată sau agitare puternică. Alternativ, concentratul poate fi adăugat în vehicul în timp ce se agită.
Într-un exemplu de realizare al invenţiei care nu este revendicat, este furnizat un vehicul lipozomal care poate fi amestecat cu Compusul A cu puţin timp înainte de administrare pentru a produce o compoziţie transparentă. În special, acest lucru se realizează prin amestecarea vehiculului lipozomal cu concentratul organic care cuprinde Compusul A aşa cum este descris aici. Transparenţa este preferabilă pentru a verifica dacă Compusul A este solubilizat înainte de administrare. Acest lucru poate fi înţeles prin inspecţie vizuală, sau claritatea este determinată la lungimea de undă cea mai potrivită, în funcţie de concentraţia de lipide, de exemplu 660 nm sau folosind o celulă sau o cuvetă de transmisie de 1 cm. Într-un aspect al invenţiei care nu este revendicat, compoziţia farmaceutică pentru administrare (lipozomi încărcaţi cu Compus A) nu ar trebui să scadă transmiterea în comparaţie cu vehiculul lipozomal cu mai mult de 30 %, de preferinţă nu mai mult de 20 %, cel mai preferabil nu mai mult de 10 %.
Într-o variantă de realizare a invenţiei care nu este revendicat, vehiculul lipozomal, atunci când este amestecat cu Compusul A, permite încărcarea maximă a Compusului A în lipozomi, în special când Compusul A este prezent ca concentratul organic descris aici.
În exemplele de aici, „Compusul A» înseamnă (2R)-2-{[(5Sa-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4- metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil }-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil )acid propanoic (fără sare).
EXEMPLUL 1: Concentrat organic cuprinzând Compusul A şi clorură de sodiu
Compoziţia Compoziţia per ml [mg] Funcţia excipientului Compusul A 61.75 DMPG-Na (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu) 3.83 stabilizator Etanol,anhidru 94.39 solvent Clorură de sodiu 4.00 stabilizator Apă pentru injecţii 9.58 solvent Propilen glicol 851.41 solvent
Prepararea solventului în vrac
Apă pentru injecţie urmată de etanol anhidru, apoi DMPG-Na sunt încărcate într-un vas şi agitate pentru a umezi pulberea de DMPG-Na. Se adaugă apoi aproximativ un sfert din propilenglicol, iar amestecul este agitat şi încălzit. Se continuă agitarea şi se menţine temperatura timp de 90 de minute sau până la dizolvarea completă a DMPG-Na. După dizolvarea completă, amestecul este apoi răcit la temperatura camerei, restul de propilenglicol este adăugat şi amestecul este agitat până când pare omogen. Se adaugă apoi clorură de sodiu, iar amestecul este încălzit timp de 90 de minute sau până la dizolvarea completă a clorurii de sodiu. Soluţia obţinută este răcită la temperatura camerei.
Prepararea de concentratului de medicament organic
Vracul de solvent preparat aşa cum este descris mai sus este încărcat într-un vas, se adaugă Compusul A şi amestecul este agitat pentru a umezi pulberea Compusului A. Se continuă agitarea timp de 60 de minute sau până la dizolvarea completă a Compusului A.
Concentratul este filtrat printr-o membrană Pall Fluorodyne® II DFL sterilă de 0,2 µm în capsule Kleenpak™ KA3DFLP1G sau KA3DFLP1. După filtrare, concentratul de produs medicamentos organic rezultat (61,75 mg/ml) este transferat în flacoane sterile, depirogenate.
EXEMPLUL 2: Vehicul lipozomal pentru diluare
Excipient Compoziţia per ml [mg] Funcţia excipientului Zaharoză 90 Agent de ajustare a tonicităţii ePL, Lipoid E 80 S (fosfolipidă din ou) 100 solubilizator L-Histidină 1.5 tampon Acid clorhidric Dacă este necesar pentru pH 6.5 Agent de ajustare a pH-ului Hidroxid de sodiu Dacă este necesar pentru pH 6.5 Agent de ajustare a pH-ului Apă pentru injectare Qs la 1 ml solvent
Prepararea vehicolului lipozomal pentru diluare
Întrucât lecitina (ePL) este predispusă la oxidare, oxigenul este îndepărtat ori de câte ori este posibil din punct de vedere tehnic şi materialele ar trebui să fie protejate printrun strat de azot.
Apa pentru injectare, urmată de L-Histidină, sunt încărcate într-un vas şi agitate până când L-Histidina este complet dizolvată. Zaharoza este încărcată şi amestecul este agitat până când zaharoza este complet dizolvată. Se verifică pH-ul şi se ajustează la 6,5 ± 0,2 prin adăugare de acid clorhidric IN sau soluţie de hidroxid de sodiu IN, apoi soluţia este agitată până la omogenizare. Amestecul se agită până se obţine o dispersie omogenă.
Amestecarea în conductă
Dispersia obţinută mai sus este agitată şi transferată într-un alt vas printr-un omogenizator în linie (Kinematica MEGATRON MT-SV 1-45 M), reglat la un debit de 2-5 L/min. Amestecarea în linie este continuată până când vasul sursă este gol.
Omogenizarea la presiune înaltă
Vasul care conţine dispersia de lecitină obţinută mai sus este conectat la un omogenizator de înaltă presiune (Avestin Emulsiflex C 160) într-o buclă de recirculare, iar dispersia este răcită la 2-8 °C în timp ce se agită la 300 rpm. După punerea sub presiune a vasului la 0,5 bar, pompa este setată la viteza maximă şi omogenizatorul de înaltă presiune amorsat cu supapa deschisă pentru a elimina aerul din sistem. Pompa de omogenizare de înaltă presiune este apoi setată la 60 Hz, debitul la 130-140 L/h şi presiunea la 950 până la 1050 bar, iar omogenizarea la presiune înaltă se efectuează pentru 19 treceri (cca 7,5-8 ore), apoi la a 20-a trecere, conţinutul vasului este transferat într-un alt vas prin omogenizatorul de înaltă presiune.
Se efectuează o prefiltrare cu un filtru PVDF (membrană de difluorură de poliviniliden) de 0,2μιη, iar soluţia filtrată se păstrează la temperatura camerei. Apoi soluiţa este filtrată steril printr-un filtru gradat de sterilizare PVDF şi apoi transferată în fiole sterile depirogenate prin tratament termic uscat.
Această formulare apoasă poate fi injectată sau perfuzată ca atare sau diluată cu soluţii de perfuzie (de ex. 5 % Glucoză) înainte de a fi perfuzat.
EXEMPLUL 3A: Formulare pentru perfuzie
Concentratul organic din Exemplul 1 este amestecat cu vehiculul lipozomal din Exemplul 2 după cum urmează. Vehiculul lipozomal din Exemplul 2 este lăsat să se încălzească la temperatura camerei (adică 20 până la 25 °C) prin scoaterea acestuia din frigider cu cel puţin 30 de minute înainte de amestecare. Volumul total de vehicul lipozomal activ care va fi administrat pacientului poate fi determinat aşa cum este indicat în Tabelul 3A.1 de mai jos. Vehiculul lipozomal conţine lipozomi mici şi este utilizat ca vehicul de solubilizare, capabil să dizolve Compusul A într-un mediu apos după amestecarea cu concentratul organic care cuprinde compusul A.
Tabelul 3A.1:
Doza necesară de Compus A Numărul de fiole necesare pentru produsul medicamentos (Compusul A concentrat pentru perfuzie) şi vehicul lipozomal pentru diluare (LV) Volumul total de vehicul lipozomal activ (concentraţia de Compus A 7.5mg/ml) care urmează să fie transferat în perfuzia de glucoză Dimensiunea seringii/ gradare Concentraţia Compusului A în 250 ml de pungă cu soluţie perfuzabilă gata pentru perfuzie (Nota: supraumplerea pungii cu soluţie perfuzabilă nu este luată în considerare) mg # ml mg/ml 30 45 180 360 540 720 900 1080 1260 1400 1 1 1 2 3 4 5 6 7 8 4.0 6.0 24.0 48.0 72.0 96.0 120.0 144.0 168.0 186.7 5mL/0.2mL 10mL/0.5mL 30mL/0.5 mL 30mL/0.5 mL 30mL/0.5 mL 30mL/0.5 mL 30mL/0.5 mL 30mL/0.5 mL 30mL/0.5 mL 30mL/0.5 mL 0.12 0.18 0.72 1.44 2.16 2.88 3.60 4.32 5.04 5.60 X [mg] De determinat în baza dozei care urmează a fi administrată şi conţinutului nominal al Compusului A de 180 mg/ fiolă de produs medicamentos (Compusul A concentrat pentru perfuzie) = X[mg]/7.5 mg/ml Vezi mai sus. Selectaţi dimensiunea seringii/gradarea cea mai apropiată de valoarea volumului total al vehicolului lipozomal activ, prezentat în tabel = X [mg] /250 ml
O fiolă de concentrat organic al Compusului A (185,25 mg [inclusiv surplusul] Compus A în 3 mL) este combinat cu o fiolă de vehicul lipozomal (2,1 grame de Lipoid E 80 S în 21 mL), pentru a obţine un volum care poate poate fi extras de 24 mL de vehicul lipozomal activ cuprinzând Compusul A care conţine un total de 180 mg de Compus A). Pentru un pacient, poate fi nevoie să fie pregătite mai multe flacoane. Trebuie pregătit un număr suficient de fiole cu vehicul lipozomal activ pentru a fi administrate pacientului.
Concentratul organic al Compusului A (3 mL) este extras aseptic şi precis şi injectat rapid într-o fiolă de vehicul lipozomal şi amestecat imediat prin inversarea fiolei de > 40 de ori. Tulburarea iniţială va dispărea. Formularea de vehicul lipozomal activ rezultată va fi puţin mai tulbure în comparaţie cu vehiculul lipozomal pentru diluare. Trebuie să fie fără particule vizibile după amestecare. Dacă pacientului trebuie să i se administreze mai mult de 180 mg de Compus A, etapa de adăugare şi amestecare se repetă după cum este necesar.
Volumul total de soluţie de glucoză care trebuie îndepărtat dintr-o pungă de perfuzie este apoi calculat (de exemplu, utilizând Glucoză 5 % Ecobag sau Glucoză 5 % Ecoflac). Acest volum este acelaşi cu volumul vehiculului lipozomal activ, aşa cum este prezentat în Tabelul 3A.1. Volumul calculat de soluţie de glucoză este extras aseptic şi precis din punga de perfuzie (şi aruncat).
Volumul calculat de vehicul lipozomal activ (conţinând Compusul A) este extras aseptic şi precis dintr-una sau mai multe fiole şi injectat în punga de glucoză preparată mai sus şi amestecat bine prin inversarea pungii de cel puţin 10 ori. Dacă este necesar mai puţin de un multiplu de 180 mg de Compus A, reziduul din fiole trebuie aruncat.
Punga de perfuzie pregătită pentru perfuzie, trebuie inspectată vizual pentru pulberi în suspensie. Conţinutul pungii poate apărea opalescent sau uşor tulbure, în funcţie de concentraţia de Compus A. Dacă particulele sunt vizibile, punga este aruncată şi se prepară o nouă pungă de perfuzie.
Compusul A este uşor sensibil la lumină, aşa că punga de perfuzie este plasată într-o husă protectoare de lumină.\tabUn exemplu de procedură este următorul. Pungile de perfuzie proaspăt pregătite se păstrează până la 5 ore la temperatura camerei (adică 20 până la 25°C) plus până la 8 ore la condiţii de refrigerare (2 până la 8°C), care include timpul real de perfuzie. Dacă este păstrată la temperatura camerei 20 până la 25 °C, soluţia perfuzabilă diluată din punga de perfuzie poate fi preparată şi perfuzia poate fi începută în două ore de la preparare şi administrată la temperatura camerei controlată. Dacă soluţia intravenoasă nu este administrată imediat, soluţia poate fi refrigerată la 2 până la 8 °C doar pentru mai puţin de 8 ore. Dacă soluţia preparată este refrigerată înainte de administrare, punga poate fi adusă la temperatura camerei înainte de administrare. Formularea de perfuzie care conţine concentraţia necesară de produs medicamentos Compus A poate fi perfuzată printr-o linie de perfuzie şi un filtru în linie de 1,2 μιm după ce punga de perfuzie este amplasată cât mai aproape de cateter.
EXEMPLUL 3B: Formulare pentru perfuzie
Folosind aceeaşi procedură ca în exemplul 3A, vehiculul lipozomal din Exemplul 2 a fost amestecat cu o soluţie organică cu următoarea compoziţie:
Descriere Compiziţia per ml [mg] Funcţia Excipientului Compusul A 100 Lipoid E 80 S 18.54 stabilizator Propilen glicol 410.73 solvent Etanol 410.73 solvent
Următoarele rapoarte de amestecare pot fi utilizate:
Concentraţia necesară de Compus A (mg/ml) Volumul necesar al formulării lipozomale active (ml) Volumul soluţiei organice (ml) Volumul vehicolului lipozomal (ml) 0.00 8065 0.00 80.00 0.30 83.5 0.20 64.80 0.60 80 0.50 83.00 0.75 80 0.60 79.40 1.50 80 1.20 78.80 2.50 80 2.00 78.00 3.00 80 2.40 77.60 3.75 80 3.00 77.00 5.00 80 4.00 76.00 7.50 80 6.00 74.00
EXEMPLUL 4: Eficacitatea formulării lipozomale a Compusului A în modelul de xenogrefă cu leucemie mieloidă acută MV4; 11 la şobolani nuzi utilizând un program de administrare intravenoasă o dată pe săptămână
Metode
Tabelul 4.1: Compoziţia solventului organic utilizată pentru prepararea soluţiei de dozare pentru grupul de vehicule:
Ingredient Compoziţia per ml [mg] Lecitină de ou Lipoid 80 S 20 Propilen glicol 443.0 Etanol 443.0
Tabelul 4.2: Compoziţia vehiculului lipozomal utilizat pentru prepararea soluţiei de dozare pentru grupul de vehicule:
IngredienteCompoziţia per ml [mg] Lecitină de ou Lipoid 80 S 100 Zaharoză 90 L-Histidină 1.552 Apă pentru injectare q.s. la 1.00 ml
Vehiculul lipozomal a fost obţinut utilizând componentele din Tabelul 4.2 şi metodele descrise aici în Exemplul 2. Soluţia organică (Tabelul 4.1) a fost amestecată cu vehiculul lipozomal în raport de 1:32,33 (v/v) şi utilizată pentru a doza grupul de vehicul la 10 mL/kg.\tabAcest studiu a evaluat activitatea antitumorală şi tolerabilitatea Compusului A într-o formulare pe bază de lipozomi după perfuzie intravenoasă în MV4;11 la şobolani nuzi purtători de tumoare. Experimentele au fost efectuate pe femele de şobolani nuzi Crl:NIH-Foxnlrnu (Charles River). Linia celulară de leucemie mieloidă acută umană (AML) MV4;11 luc a fost stabilită din celulele parentale MV4;11 care au fost derivate de la un pacient. Celulele parentale MV4;11 au fost obţinute din banca de celule din cadrul Colecţiei germane de microorganisme şi culturi de celule (DSMZ). Celulele MV4;11 luc au fost utilizate pentru toate studiile in vivo şi au fost cultivate în mediu RPMI-1640 (BioConcept Ltd. Amimed, # 1-41FOI1) suplimentat cu 10 % FCS (GE Health Care Life Sciences, # H30071.03) 4 mM L-glutamină (BioConcept Ltd. Amimed, #5-10K00-H), 0,6 mg/ml geneticină (Life Technologies, # 10131-027) la 37 °C într-o atmosferă de 5 % CO₂ în aer. Celulele au fost menţinute între 0,2 li 1.1x10⁶ celule/mL. Pentru a stabili celulele xenogrefelor MV4;11 luc au fost recoltate şi resuspendate în HBSS (Gibco, # 14175) şi amestecate cu Matrigel (BD Bioscience, #354234) (1:1 v/v) înainte de a injecta 200 µL care conine 1x10⁷ celule subcutanat în flancurile drepte ale animalelor care au fost anesteziate cu izofluran. Cu douăzeci şi patru de ore înainte de inocularea celulelor, toate animalele au fost iradiate cu 5 Gy timp de 2 minute folosind un iradiator ᵞ. Creşterea tumorii a fost monitorizată în mod regulat după inocularea celulelor şi animalele au fost împărţite în grupuri de tratament atunci când tumorile lor au atins volumul adecvat. Dimensiunea tumorii, în mm³, a fost calculată din: (LxW2 x π/6) unde W=lăţimea şi L =lungimea tumorii. Animalele purtătoare de tumori au fost plasate în grupuri de tratament (n=5) cu un volum mediu al tumorii de aproximativ 450 mm³. Animalele au fost apoi tratate cu vehiculul sau formularea Compusului A la o doză de 10 şi 30 mg/kg. Compusul A a fost formulat în formulare pe bază de lipozomi utilizând concentratul de
medicament organic (descris în Exemplul 1) şi vehiculul (descris în Exemplul 2 de aici). Soluţiile de dozare au fost formate prin amestecarea produsului din Exemplele 1 şi 2 la 1:7.236 (v/v), apoi diluarea suplimentară a acestui amestec prin adăugarea de 5 % glucoză la 1:6.50 (v/v) pentru o doză de 10 mg/kg şi 1:1.50 (v/v) pentru doza de 30 mg/kg.
Vehiculul şi Compusul A au fost administrate o dată pe săptămână (QW) prin perfuzie intravenoasă cu durata de 15 minute în vena laterală a cozii la 10 ml/kg. Pentru a administra perfuzia animalele au fost anesteziate cu izofluran/O₂ timp de aproximativ 20 de minute. Volumul tumorii a fost măsurat folosind şublere de 2-3 ori pe săptămână. Animalele au fost cântărite de 2-3 ori pe săptămână şi examinate frecvent pentru semne evidente ale oricăror efecte adverse.
Datele privind modificarea tumorii şi a greutăii corporale au fost analizate statistic folosind GraphPad Prism 7.00 (Programul GraphPad). Dacă variaţiile datelor au fost distribuite în mod normal, datele au fost analizate utilizând testul ANOVA unidirecţional cu testul Dunnett post-hoc pentru compararea tratamentului faţă de grupul de control. Testul post-hoc Tukey a fost utilizat pentru compararea intragrup. În caz contrar, a fost folosit testul post-hoc al lui Kruskal-Wallis Dunn. Când este cazul, rezultatele sunt prezentate ca medie ± SEM.
Ca măsură a eficacităţii, valoarea %T/C este calculată la sfâritul experimentului conform:
Regresia tumorală a fost calculată după cum urmează:
unde volumele tumoraleΔ reprezintă volumul mediu al tumorii în ziua evaluării minus volumul mediu al tumorii la începutul experimentului.
Rezultatele: Eficacitatea şi durabilitatea
Formularea Compusului A pe bază de lipozomi a prezentat o eficacitate semnificativă legată de doză după administrarea perfuziei. O doză de perfuzie de 10 mg/kg QW a indus răspuns antitumoral maxim după prima doză (regresie de 61% în ziua 3 după începerea tratamentului) şi răspunsul a fost atenuat în fiecare doză ulterioară, ducând la o creştere treptată a volumului tumorii cu timpul. În ziua 24 (ultima zi de măsurare a volumului tumorii în grupul de vehicul) regresia a fost de 6 % după o doză de 10 mg/kg QW (p < 0,05 comparativ cu grupul de vehicul). După perfuzia a 30 mg/kg de formulare lipozomală de Compus A QW timp de 2 săptămâni, regresia completă (CR) a fost realizată în toate xenogrefele MV4;11 în ziua 13 după începerea tratamentului. Regresia completă a fost menţinută la toate animalele până în ziua 21, după care s-a observat recidiva tumorii la 3 animale şi 2 animale nu au prezentat nicio creştere a tumorii timp de încă 60 de zile după atingerea CR. În ziua 25 după începerea tratamentului cu 30 mg/kg, volumul mediu al tumorii a prezentat o regresie de 92 % (p < 0,05 comparativ cu grupul de vehicul). Pe baza modificărilor greutăţii corporale, ambele prize de dozare ale formulării lipozomale au fost bine tolerate. Rezultatele sunt prezentate în figurile 1 şi 2.
EXEMPLUL 5: Date de stabilitate pentru compoziţia din Exemplul 1
S-a investigat stabilitatea compoziţiei din Exemplul 1, Compusul A 185.25 mg în 3,0 ml, prin testarea perioadelor de depozitare de până la 3 luni şi a fotostabilităţii.
5.1 Testare la 5 °C/RH de mediu (umiditate relativă)
Pe parcursul a 3 luni de depozitare în fiole la condiţii de 5°C/RH ambiantă, Exemplul 1 compoziţia Compusulului A 185.25 mg/3,0 ml s-a observat a fi stabil din punct de vedere fizic şi chimic.
5.2 Testare la 25 °C/60 % RH
Pe parcursul a 3 luni de depozitare în fiole la condiţii de 25°C/60 % RH, Exemplul 1
Compoziţia Compusul A 185.25 mg/3,0 ml s-a observat a fi stabil din punct de vedere fizic. Nu s-au observat modificări semnificative timp de 3 luni. Au fost observate niveluri crescute de atropizomer nedorit. Toate rezultatele au rămas în limitele specificaţiilor.
5.3. Testare la 40 °C/75 % RH
Pe parcursul a 3 luni de depozitare în fiole la condiţii de 40°C/75 % RH, Exemplul 1
Compoziţia Compusul A 185.25 mg/3,0 mL s-a observat a fi stabil din punct de vedere fizic. Nu s-au observat modificări semnificative timp de 3 luni, cu excepţia nivelurilor crescute de
atropizomer nedorit în timp. Toate rezultatele au fost în limitele specificaţiilor după 1,5 luni.
5.4. Fotostabilitate
În timpul testului de fotostabilitate în fiole, s-a observat că Compusul A 185,25 mg/3,0 ml de compoziţie din Exemplul 1 nu este stabil din punct de vedere chimic sau fizic. Toate rezultatele pentru proba protejată de expunerea la lumină au fost înregistrate în limitele specificate.
Concluzii
Au fost obţinute date de stabilitate satisfăcătoare timp de 3 luni la 5 °C/RH ambiantă Şi 25 °C/60% RH Şi 1,5 luni la 40 °C/75% RH. Datele de stabilitate disponibile indică o stabilitate satisfăcătoare a compoziţiei Compusului A din Exemplul 1 de 185,25 mg/ 3,0 mL. Protecţia împotriva luminii va fi necesară.
EXEMPLUL 6: Date de stabilitate pentru compoziţia Exemplului 2 A fost investigat stabilitatea compoziţiei vehiculului din Exemplul 2 (21,7 ml), prin testarea unor perioade de depozitare de până la 3 luni şi a fotostabilităţii.
6.1 Testare la 5 °C/RH ambiantă
Nu au fost constatate modificări în aspectul recipientului, aspectul conţinutului şi cuantificarea fosfolipidelor până la 3 luni păstrate la 5 °C, în comparaţie cu rezultatele iniţiale. Nu au fost observate modificări semnificative pentru pH sau dimensiunea particulelor.
6.2. Testare la 25 °C/60 % RH
Nu au fost constatate modificări în aspectul recipientului şi aspectul conţinutului păstrat până la 3 luni la temperaturi de 25 °C, în comparaţie cu rezultatele iniţiale. Respectiv, pH-ul iniţial de 6,6 a scăzut la pH 6,3 timp de 3 luni. Nu au fost constatate modificări semnificative pentru dimensiunea particulelor prin spectroscopie de corelaţie cu fotoni şi cuantificare a fosfolipidelor până la 3 luni. Particulele subvizibile au crescut, totuşi valorile au rămas în intervalele de acceptare.
6.3. Testare la 40 °C/75 % RH
Nu au fost constatate modificări în aspectul recipientului şi aspectul conţinutului păstrat până la 3 luni la temperaturi de 40 °C, în comparaţie cu rezultatele iniţiale.S-au constatat modificări uşoare ale pH-ului, care a scăzut uşor de la pH iniţial de 6,6, la 6,3 după 3 luni de păstrare la temperaturi de 40 °C. Nu au fost constatate modificări semnificative pentru dimensiunea particulelor prin spectroscopie de corelaţie cu fotoni şi cuantificare a fosfolipidelor până la 3 luni de depozitare la 40 °C. Au fost observate diferenţe semnificative în testarea particulelor subvizibile. Totuşi, aceste condiţii sunt considerate condiţii de stres în comparaţie cu depozitarea pe termen lung la 5°C.
6.4. Fotostabilitatea
Testarea de fotostabilitate a fost efectuată cu produsul într-o fiolă de sticlă şi comparat cu o fiolă protejată de lumină într-o cutie de carton. În studiul de fotostabilitate nu s-au constatat modificări semnificative ale parametrilor de aspect a recipientului, aspectul coninutului, pH-ul de soluţie, particule vizibile şi cuantificarea fosfolipidelor după depozitare.
Concluzii
Au fost demonstrate date de stabilitate satisfăcătoare pentru condiţii pe termen lung de 5 °C şi condiii accelerate de 25 °C/60 % RH până la 3 luni. Au fost prezentate date de stabilitate satisfăcătoare pentru condiţii accelerate la 40 °C/75 % RH până la 1,5 luni, limitate de rezultatele subvizibile ale particulelor. Nu au fost observate modificări privind aspectul recipientului, aspectul conţinutului şi dimensiunea particulelor pentru toate condiţiile de depozitare până la 3 luni. Valorile pH-ului au fost stabile şi în intervalul de specificaţii pentru toate condiiile de depozitare. Au fost arătate date de stabilitate satisfăcătoare la condiţii pe termen lung de 5 °C/RH ambiental. Vehiculul este considerat a fi fotostabil.
EXEMPLUL 7: Test de eliberare in vitro, Compus A: eliberarea Compusului A de la lipozomii mici la un acceptor care cuprinde un exces de lipide prezente sub formă de vezicule multilamelare mari (MLV)
) Scopul acestui experiment a fost de a investiga viteza de eliberare a Compusului A de la vezicule unilamelare mici (SUV; folosit aici ca sistem purtător de medicament, vezi Exemplul 3A) la vezicule multilamelare mari (MLV) constând din fosfolipide de ou şi utilizate ca acceptor lipofil pentru medicamentul eliberat (vezi Shabbits J. A., Chiu G. N. şi Mayer L. D. "Development of an in vitro drug release assay that accurately predicts in vivo drug retention for liposome-based delivery systems" Journal of Controlled Release 2002, 84(3), 161-170).
Pregătirea şi efectuarea studiului de eliberare folosind vezicule multilamelare în calitate de acceptor
Pregătirea şi caracterizarea MLV-urilor
Veziculele multilamelare au fost preparate prin utilizarea metodei Film-Hydration. Pe scurt, fosfolipidele de ou (Lipoid E 80 S) au fost cântărite şi dizolvate complet în solvent organic (EtOH/DCM la 4:1 v/v) pentru a asigura un amestec omogen al tuturor componentelor.
Apoi, solventul organic a fost îndepărtat utilizând evaporare rotativă (prima etapă: 200 mbar, 50 °C, 2 ore; a doua etapă: 30 mbar, 50 °C, 45 minute) pentru a produce o folie lipidică
omogenă. Pentru a asigura îndepărtarea completă a solventului organic, flaconul a fost spălat cu azot. Apoi, folia a fost rehidratată folosind soluţie salină tamponată cu fosfat (PBS, pH 7,4) producând MLV-uri şi după rehidratarea completă, MLV-urile au fost expuse la ultrasonificare timp de 15 minute.
Pentru ca MLV-urile să fie resuspendate în acelaşi sistem de protecţie ca şi SUV-urile, suspensia a fost centrifugată timp de 10 minute la 14.000 g, supernatantul (PBS) a fost îndepărtat şi înlocuit cu zaharoza de histidină.
Formulările MLV au fost caracterizate pe baza dimensiunii lor prin difracţia cu laser folosind un sistem HELOS K (SympaTec) după o diluare de 1:5000 folosind PBS dând valori X₁₀, X₅₀ şi X₉₀.
X₁₀= dimensiunea particulelor care corespunde la 10% din distribuţia cumulativă a dimensiunilor reduse, xso= dimensiunea medie a particulelor (adică, 50 % dintre particule sunt mai mici şi 50 % dintre particule sunt mai mari) şi X₉₀ = dimensiunea particulelor corespunzătoare cu 90 % din distribuţia cumulativă a dimensiunilor reduse.
Tabelul 7.1: Distribuţia dimensiunii MLV-urilor
Formularea Dimensiune µm) MLV încărcat cu PBS (100 % ePL) în PBS X₁₀ X₅₀ X₉₀ 2.98 5.79 11.56
Studiu de eliberare folosing MLVs
Pentru studiul de eliberare folosind MLV-uri, a fost utilizat următoarea configurare pentru toate experimentele:
SUV-urile (donatorul) au fost amestecate cu MLV-urile (acceptor) într-un flacon Erlenmeyer de 25 ml cu un dop sub agitare (500 rpm) în diferite rapoarte (1:40, 1 100, 1:200, 1:500; SUV:MLV v/v). Probele de 1 ml au fost prelevate la diferite intervale de timp şi imediat centrifugate (1400 rpm, 10 minute) pentru a separa MLV-urile de SUV-urile pentru procesare ulterioară. Figura 3 de aici este o schemă care ilustrează principiul testului de eliberare bazat pe MLV.
Apoi, porţiunea MLV a fost îndepărtată prin aspiraie şi 50 μl din porţiunea SUV au fost amestecate cu 450 μl de ACN:H₂O pentru prepararea probei HPLC. Proba a fost apoi centrifugată (14'000 rpm, 10 minute), supernatantul a fost filtrat folosind un filtru de 0,22 μιm şi injectat în HPLC pentru analiză.
Metoda cromatografiei de lichide de înaltă performanţă pentru Compusul A
Un sistem de cromatografie de Lichide de Înaltă Performanţă (HPLC) cu detecţie UV, care include următoarele setări de echipamente şi sisteme de solvenţi:
Instrumentul Shimadzu LC2010C HT Coloana Waters Symmetry Shield, RP18, 3,5 μιη, 3 x 150 mm Condiţia coloanei 45 °C Faza mobilă A) ACN:H2O:FA:NH4OH (20:80:1:0.4) B) ACN:H2O:FA:NH4OH (80:20:1:0.4) Gradient de solvent Gradient cu mai multe etape Fluxul solventului 1.0 mL/min Presiune maxima 270 ba Eşantin automat Probele au fost injectate folosinf un autodozator Detector UV Detector UV HPLC-UV setat la 210 nm şi 245 nm
Gradient de solvent pentru HPLC
Retenţie (min) Flux (ml/min) % A % B 0 0 1 4 4.1 5 1 1 1 1 1 1 40 40 40 100 40 40 60 60 60 0 60 60
Testul de eliberare a compusului A utilizând MLV
Eliberarea Compusului A a fost măsurată folosind MLV-uri ca compartiment receptor. Aici, SUV-urile încărcate cu Compus A (7,5 mg/ml) au fost adăugate la aceste MLV-uri în diferite rapoarte (v/v). Figura 4 prezintă profilul de eliberare al Compusului A de la SUV la 100 % ePL la diferite rapoarte SUV:MLV (v/v).
Notă: Pentru toate experimentele de eliberare a MLV, concentraţia maximă (maxC = 100 %) a fost obţinută prin diluarea SUV-urilor încărcate cu 7,5 mg/ml de la 1 la 40, 1 la 100, 1 la 200 sau 1 la 500 (v/v) în tampon de zaharoză Histidină în loc de MLV.
Folosind acest tip de configurare experimentală, a fost observată o eliberare foarte rapidă a Compusului A de la SUV la MLV-urile acceptoare. Aici, pentru diluarea de la 1 la 40, numai aproximativ 44 % din cantitatea iniţială de Compus A aplicată a fost detectabilă în porţiunea SUV a probei după numai 2 minute. Prin urmare, ~60% fuseseră deja eliberaţi sau transferaţi în porţiunea MLV acceptor în acest moment. Mai mult decât atât, creşterea factorului de diluare (1:100, 1:200, 1:500 SUV:MLV v/v) doar a accelerat şi a crescut eliberarea medicamentului, deoarece la t = 2 minute, diluare de la 1 la 100 a demonstrat o eliberare de ~70 %, diluarea de la 1 la 200 ~ 80 %, iar pentru diluarea de la 1 la 500
aproape 90 % din cantitatea totală de medicament nu au mai fost detectabile în SUV-uri la t =
2 minute şi, prin urmare, au fost eliberate în compartimentul acceptor.
Concluzie
A fost demonstrat un profil de eliberare rapidă a Compusului A cu până la 90% din substanţa medicamentoasă eliberată după numai 2 minute. Datele arată că lipozomii nu reţin fizic Compusul A încapsulat în prezenţa excesului de lipide, dar că există o redistribuire rapidă a Compusului A în toate lipidele prezente în timpul incubaţiei. In vivo se aşteaptă un comportament comparabil. Formularea oferă un echilibru deosebit de favorabil al solubilizării eficiente a Compusului A, cu de dorit un profil de eliberare rapidă al Compusului A.
EXEMPLUL 8: Compoziţie organică concentrată conţinând Compusul A şi PEG300, varianta 1
Compoziţie Compoziţie per ml [mg] Funcţia excipientului Compusul A 60 DMPG-Na (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu) 4 stabilizator Etanol 94 solvent PEG300 224 solvent, stabilizator Propilen glicol 728 solvent
Compoziţia poate fi realizată folosind o metodă similară cu Exemplul 1, sau folosind metode bine cunoscute persoanelor calificate.
EXEMPLUL 9:Compoziţie organică concentrată conţinând Compusul A şi PEG300, varianta 2
[0220]
CompoziţieCompoziţie per ml [mg] Funcţia excipientului Compusul A 60 DMPG-Na (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu) 4 stabilizator Etanol 79 solvent PEG300 224 solvent, stabilizator Propilen glicol 792 solvent
Compoziţia poate fi realizată folosind o metodă similară cu Exemplul 1, sau folosind metode bine cunoscute persoanelor calificate.
EXEMPLUL 10:Compoziţie organică concentrată conţinând Compusul A şi PEG300, varianta 3
CompoziţieCompoziţie per ml [mg] Funcţia excipientului Compusul A 60 DMPG-Na (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu) 2 stabilizator Etanol 94 solvent PEG300 224 Solvent, stabilizator Propilen glicol 851 solvent
Compoziţia poate fi realizată folosind o metodă similară cu Exemplul 1, sau folosind metode bine cunoscute persoanelor calificate.
EXEMPLUL de referinţă 11:Compoziţie organică concentrată conţinând Compusul A, fără stabilizator împotriva gelificării
CompoziţieCompoziţie per ml [mg] Funcţia excipientului Compusul A 60 DMPG-Na (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu) 4 stabilizator Etanol 94 solvent Propilen glicol 851 solvent
Compoziţia poate fi realizată folosind o metodă similară cu Exemplul 1, sau folosind metode bine cunoscute persoanelor calificate.
EXEMPLUL 12: Examinarea stabilităţii fizice a concentratelor organice din Exemplele 1, 8 până la 10
Examinarea stabilităii fizice a fost evaluată folosind două metode separate: a) rezistenţa la însămânţare şi b) stabilitatea exploratorie sub agitare continuă la 250 rpm la 2 °C. a. Un experiment de însămânţare a fost efectuat prin adăugarea a ~ 1 μΕ dintr-o formulare gelificată (Compus A: 60 mg/ml, DMPG: 4,0 mg/ml, propilenglicol 851 mg/ml, etanol: 94 mg/ml: această soluţie s-a gelificat atunci când este depozitată sub agitare la 2 °C) în concentratele limpezi din exemplele 1, 8 şi 9. Probele au fost omogenizate prin agitare timp de 10 secunde şi păstrate la frigider peste noapte la 2-8 °C. Exemplele 1, 8 şi 9 nu au evidenţiat gelificarea Compusului A la însămânţare.
b. Experimentele exploratorii de stabilitate sub agitare continuă au fost efectuate prin plasarea a 2 ml din fiecare concentrat organic într-un tub de sticlă şi agitarea omogenă la 250 rpm la 2 °C. După cum se arată în tabelul de mai jos, gelificarea nu a avut loc pentru formulările descrise în Exemplele 1, 8 până la 10, timp de 10 zile. După 13 zile, compoziţia din Exemplul 1 sa gelificat, totuşi formulările descrise în Exemplele 8 până la 10 au rămas stabile, adică soluţii limpezi.
Exemplul 1 Exemplul 8 Exemplul 9 Exemplul 10 Exemplul de referinţă 11 48 ore Soluţie limpede Soluţie limpede Soluţie limpede Soluţie limpede Gel alb ireversibil 1 săptămână Soluţie limpede Soluţie limpede Soluţie limpede Soluţie limpede Gel alb ireversibil 10 zile Soluţie limpede Soluţie limpede Soluţie limpede Soluţie limpede - 13 zile Gel alb reversibil Soluţie limpede Soluţie limpede Soluţie limpede -
În mod avantajos, formulările cuprinzând PEG300 au rezistat la gelificare în experimentul de agitare descris mai sus împreună cu rezistenţa la însămânţare. Gelificarea Exemplului 1 poate fi gestionată prin selectarea unei temperaturi de depozitare adecvate, de exemplu prin depozitare la temperatura camerei.
EXEMPLUL 13: Încărcare lipozomală folosind compoziţiile concentrate din Exemplele 1, 8 până la 10
Încărcarea lipozomilor a fost testată la o scară de 23,7 ml, folosind aceeaşi abordare ca cea descrisă în Exemplul 3A.
Concentratul organic din Exemplele 8 până la 10 a prezentat caracteristici de încărcare a lipozomilor comparabile cu Exemplul 1. Exemplele 8 până la 10 au rezultat în formulări lipozomale cu turbiditate comparabilă cu cele rezultate din Exemplul 1.
Concentrat de formulare lipozomală din Exemplul 1 Concentrat de formulare lipozomală din Exemplul 8 Concentrat de formulare lipozomală din Exemplul 9 Concentrat de formulare lipozomală din Exemplul 10 Dimensiune, nm 54.3 58.3 54 62.6 PDI 0.287 0.298 0.283 0.282 Transmisie % 71.2 72.9 72.2 70.7 Dimensiunea, nm, calculată după cum este menţionat aici; PDI: Indice de polidispersie
Pentru a facilita încărcarea lipozomală din Exemplul 8 şi Exemplul 9, a fost examinată încărcarea cu ace de 19 G şi a fost comparată cu un ac de 21 G. Utilizarea acului de 19 G a dus la particule de dimensiuni puţin mai mici şi o turbiditate puţin mai mică în comparaţie cu injecţia cu acul de 21 G.
EXEMPLUL 14: Stabilitatea fizică a formulărilor concentrate organice placebo
Formulările placebo (fără Compusul A) au fost testate la -20°C; o condiţie extremă care poate accelera posibila precipitare a componentelor formulării. Stabilitatea fizică a concentratelor organice placebo descrise mai jos a fost examinată până la 17 zile.
Compoziţie mg/ml Exemplul de Placebo 1 Exemplul de Placebo 8 Exemplul de Placebo 10 Propilen glicol 851 728 728 Etanol 94 94 94 DMPG-Na (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu) 4 4 2 PEG300 0 224 224 NaCl 4 0 0 Apă 10 0 0
ObservaţiiExemplul de Placebo 1Exemplul de Placebo 8Exemplul de Placebo 10 48 ore tulbure transparent transparent 6 zile precipitat transparent transparent 10 zile precipitat transparent transparent 17 zile precipitat transparent transparent
Precipitarea a fost observată în compoziţia placebo din Exemplul 1. Compoziţia placebo din Exemplele 8 şi 10 a rămas clară şi nu s-a observat nicio precipitare în timpul experimentului.
EXEMPLUL 15: Stabilitatea chimică a concentratelor organice active din Exemplele 1,8 şi 9
Stabilitatea chimică a compusului activ din formulările din Exemplele 1, 8 şi 9 a fost testată, în special cu scopul de a investiga nivelurile de impurităţi rezultate din degradarea oxidativă şi formarea atropizomerului nedorit.
Produse de identitate, testare i degradare prin HPLC
Reactivi principali Metoda RP HPLC cu împerechere de ioni şi reactivi de detectare UV acetonitril Gradul gradientului, adică Merck LiChrosolv No. 100030 etanol Grad LC , e.g. Merck 1.00983 Acid formic Grad LC , e.g. Prolabo No. 84865.260 Hidroxid de amoniu 25% Gradul analitic, adică Sigma No. 09860 H₂O₂ 30 % Gradul analitic, adică Sigma No. 95313 Apă Grad MilliQ sau HPLC Hidroxid de amoniu diluat Într-o sticlă volumetrică de 50,0 ml, se introduc 2,5 ml hidroxid de amoniu 25 % şi se completează la volum cu apă purificată. Diluant etanol Materiale Articole din sticla Se vor folosi articole din sticla de chihlimbar Echipament Aparate Sistem HPLC cu gradient de eluţie şi detector UV, de ex. Agilent 1290 cu detector UV sau echivalent Coloana Etichetă/Acquity BEH C18 Lungime: 100 mm, diametru interior: 2.1 mm Dimensiunea particulelor: 1.7 μm Echipament adiţional Baie cu ultrasunete, balanţă analitică, microbalanţa Condiţii pentru cromatografie Mod de separare Gradient Faza mobilă A Apa+ acetonitril+acid formic, 95+5+0.02 (v/v/v) fracţiune apoasă pH= 4.9, ajustat cu hidroxid de amoniu. Se adaugă 200 ml de acid formic la 950 ml de apă. Se ajustează pH-ul la 4,9 folosind hidroxid de amoniu diluat. Se adaugă 50 ml de acetonitril. Faza mobilă B Apa+ acetonitril+acid formic, 95+5+0.02 (v/v/v) fracţiune apoasă pH= 4.9, ajustat cu hidroxid de amoniu. Se adaugă 200 ml de acid formic la 50 ml de apă. Se ajustează pH-ul la 4,9 folosind hidroxid de amoniu diluat. Se adaugă 950 ml de acetonitril. Pot fi utilizate volume diferite atâta timp cât raportul de volum rămâne acelaşi.
Tabel cu gradiente
Timp [min] Faza A [%] Faza B [%] 0.0 2.0 3.0 11.0 14.0 14.3 16.0 100 100 60 52 10 100 100 0 0 40 48 90 0 0
Ratele debitului 0.6 ml/min Detectare UV 210 nm Temperatura coloanei 40 °C Autoprelevare 2-8 °C Temperatura Injecţie cu solvent de spălare Volum de injecţie Etanol folosind portul de spălare cu minim 10 secunde volumul de injectare 5 μΐ din soluţiile de testare şi de referinţă, echivalent cu aproximativ 1,0 μg de denumirea substanţei medicamentoase în soluţia de referinţă
Compoziţia Interval de timp (săptămâni) Temp °C Atropoiziom indezirabil, % Ox1 % Ox2 % SUM DPs Exemplul 8 6 5 <0.1 <0.1 <0.1 (0.06*) <0.1 40 3.78 <0.1 (0.04*) 0.13 0.13 Exemplul 8 8 5 <0.1 <0.1 <0.1 (0.05*) <0.1 40 4.86 <0.1 0.18 0.28 Exemplul 9 6 5 <0.1 <0.1 <0.1 (0.07*) <0.1 40 3.53 <0.1 (0.02*) 0.11 0.11 Exemplul 9 9 5 <0.1 <0.1 <0.1 (0.04*) <0.1 40 4.42 <0.1 0.14 0.14 Exemplul 1 6 5 1.54 <0.1 <0.1 (0.05*) <0.1 40 4.63 <0.1 <0.1 (0.04*) <0.1 Exemplul 1, Exemplul 1, preparat imediat 8 5 1.62 <0.1 <0.1 (0.04*) <0.1 40 6.06 <0.1 <0.1 (0.05*) <0.1 5 5 1.62 <0.1 <0.1 (0.04*) <0.1 40 2.82 <0.1 <0.1 (0.06*) <0.1 Exemplul 1, preparat imediat 7 5 <0.1 <0.1 <0.1 (0.03*) <0.1 40 3.58 <0.1 <0.1 (0.05*) <0.1 *Sub nivelul de raportare; % sunt exprimate ca % din zona de vârf; Ox1 şi Ox2 sunt doi produşi de degradare oxidative. Suma DP-urilor este suma produşilor de degradare, cu excepţia atropoizomerilor, peste nivelul de raportare. Compoziţia „Exemplul 1» a fost preparată cu 8 luni înainte de studiu, păstrată la 25°C până la începutul studiului. Compoziţia „Exemplul 1, preparata imediat» a fost preparată chiar înainte de începerea studiului şi plasată imediat la 5 °C şi, respectiv, 40 °C.
Produşii de degradare oxidativă sau redus în toate variantele de formulare de mai sus. Creşterea atropizomerului nedorit detectat a fost legată de temperatură şi timp, dar nu a fost modificată de variantele de formulare testate.
O verificare vizuală nu a demonstrat nicio schimbare a culorii concentratului în niciuna dintre formulările testate mai sus.
Referinţele citate în descriere
Lista de referinţe citată de solicitant este doar pentru comoditatea cititorului. Aceasta nu face parte din certificatul European de brevet. Chiar dacă s-a avut mare grijă în compilarea referinţelor, erorile sau omisiunile nu pot fi excluse şi OEB îşi declină orice răspundere în acest sens.
Documente de brevet citate în descriere
WO 2015097123 A
Literatură neautorizată citată în descriere
VAN HOOGEVEST P. ; XIANGLI L. ; ALFRED F. Drug delivery strategies for poorly water-soluble drugs: the industrial perspective. Expert Opinion on Drug Delivery, 2011, vol. 8 (11), 1481-1500 SHABBITS J. A. ; CHIU G. N. ; MAYER L. D. Development of an in vitro drug release assay that accurately predicts in vivo drug retention for liposome-based delivery systems. Journal of Controlled Release, 2002, vol. 84 (3), 161-170 \tab
Claims (27)
1. O compoziţie de concentrat organic care cuprinde: a. Compusul A care este 2-{[5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare acceptabilă din punct de vedere farmaceutic a acestuia, b. un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar, şi c. un stabilizator utilizat împotriva gelificării, în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu.
2. O compoziţie de concentrat organic conform revendicării 1, cuprinzând Compusul A care este(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia.
3. O compoziţie de concentrat organic conform revendicărilor 1 sau 2, în care Compusul A este moleculă liberă.
4. O compoziţie de concentrat organic conform uneia dintre revendicările 1- 3, în care stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar este selectat dintre sare de sodiu sau de amoniu DMPG (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol sau dimiristoil fosfatidilglicerol), sare de sodiu POPG (l-Palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3 [Fosfo-rac-(1-glicerol)]), sare de sodiu DOPS (l ,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoserină ), sare de sodiu DOPG (l,2-Dioleoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(1-glicerol)]), DPPG (l,2-Dipalmitoil-sn-glicero-3[Fosfo-rac-(l-glicerol)]) sare de sodiu sau de amoniu, DSPG (l ,2-Distearoil-sn-glicero-3[Phospho-rac-(l-glicerol)]) sare de sodium sau amoniu, sare de sodiu a acidului fosfatidic de soia (PA), sarea de sodiu a acidului fosfatidic de ou (PA), sare de sodiu a fosfatidilserinei de soia (PS), sare de sodiu fosfatidilglicerol (PG) din ou, soia fosfatidilglicerol (PG) sare de sodiu, fosfatidilinozitol (PI) sare de sodiu, lecitină de ou (de exemplu Lipoid E 80 S) , lecitină de soia (de exemplu Lipoid S 75) şi oleat de sodiu.
5. O compoziţie de concentrat organic conform uneia dintre revendicările 1-4, în care stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar este 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-glicerol, sare de sodiu sau de amoniu, lecitină din ou (de exemplu Lipoid E 80 S ), lecitină de soia (de exemplu Lipoid S 75) de preferinţă 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-racglicerol, sare de sodiu.
6. O compoziţie de concentrat organic conform uneia dintre revendicările 1-5, în care stabilizatorul împotriva gelificării este clorură de sodiu.
7. O compoziţie de concentrat organic conform uneia dintre revendicările 1-5, în care stabilizatorul împotriva gelificării este PEG300.
8. O compoziţie de concentrat organic conform uneia dintre revendicările 1-7, cuprinzând în plus un solvent.
9. O compoziţie de concentrat organic conform uneia dintre revendicările 1-8, cuprinzând în plus un solvent selectat dintre propilenglicol şi etanol, sau în special cuprinzând atât propilenglicol, cât şi etanol.
10. O compoziţie farmaceutică rezultată din amestecul de compoziţie concentrată organic conform uneia dintre revendicările 1-9 şi un vehicul lipozomal, în care vehiculul lipozomal menţionat cuprinde un fosfolipid şi un agent de ajustare a tonicităţii selectat dintre dextroză, glucoză, manitol, zaharoză, lactoză, trehaloză, glicerină şi NaCl.
11. O compoziţie farmaceutică conform revendicării 10, în care fosfolipida este selectată dintre lecitină de ou, lecitină de soia, sau fosfolipide sintetice.
12. O compoziţie farmaceutică conform revendicărilor 10 sau 11, în care fosfolipida are următoarea formula
în care
• R₁ reprezintă C₁₀-C₂₄acil; • R2 reprezintă C₁₀-C₂₄acil, sau alternativ R₂ reprezintă hidrogen sau C₁₀-C₂₀acil; • R3 reprezintă hidrogen, 2-trimetilamino-l-etil, 2-amino-l-etil, C₁-C₄alchil, C₁-C₅alchil substituit cu carboxi, C₂-C₅alchil substituit cu carboxi şi hidroxi, C₂-C₅alchil substituit cu carboxi şi amino, o grupare inozitol sau o grupare gliceril;
sau o sare a unui astfel de compus.
13. O compoziţie farmaceutică conform uneia dintre revendicările 10-12, în care fosfolipida este selectată dintre lecitină de ou, lecitină de soia, POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolină), DOPC (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolină), şi DMPC (1,2- Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfocolină), în special POPC (palmitoil oleoil fosfatidilcolină), DOPC (1 ,2- Dioleoil-sn-glicero- 3-fosfocolină) şi DMPC (1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3- fosfocolină), în special POPC.
14. O compoziţie farmaceutică conform uneia dintre revendicările 10, 11 sau 13, în care fosfolipida este selectată dintre lecitină de ou sau lecitină de soia cuprinzând cel puţin 70% fosfatidilcolină şi în special este selectată dintre Lipoid E 80S.
15. O compoziţie farmaceutică conform uneia dintre revendicările 10-14, în care agentul de ajustare a tonicităţii este selectat dintre zaharoză sau glicerină.
16. O compoziţie farmaceutică lipozomală care cuprinde pe lângă lipozomi: a. Compusul A care este 2-{[5-{3-clor-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-l-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}-3-(2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenil) acid propanoic sau o sare acceptabilă farmaceutic a acestuia; b. un stabilizator împotriva gelificării, în care stabilizatorul utilizat împotriva gelificării este un polimer selectat dintre PEG300 şi PEG400, sau un electrolit care este clorură de sodiu; şi c. un stabilizator fosfolipidic încărcat negativ sau polar.
17. . O compoziţie farmaceutică lipozomală conform revendicării 16, cuprinzând: a. Compusul A aşa cum este descris în revendicările 2 sau 3, şi b. un stabilizator împotriva gelificării, aşa cum este descris în oricare dintre revendicările 6 sau 7.
18. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform revendicării 16, în care stabilizatorul fosfolipidic încărcat negativ sau polar menţionat aici este aşa cum este descris în revendicările 4 sau 5.
19. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform uneia dintre revendicările 16-18, curpinzând în plus un solvent.
20. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform revendicării 19, în care solventul menţionat este selectat dintre propilenglicol şi etanol, sau în special cuprinzând atât propilenglicol, cât şi etanol.
21. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform uneia dintre revendicările 16-20, cuprinzând o fosfolipidă aşa cum este descris în una dintre revendicările 11-14.
22. O compoziţie farmaceutică lipozomală conform uneia dintre revendicările 16-21, de asemenea cuprinzând un agent de ajustare a tonicităţii, selectat dintre dextroză, glucoză, manitol, zaharoză, lactoză, trehaloză, glicerină şi NaCI.
23. O compoziţie farmaceutică conform uneia dintre revendicările 10-22 pentru utilizare ca medicament.
24. O compoziţie farmaceutică pentru utilizare conform revendicării 23, în care utilizarea menţionată este aplicată în tratamentul cancerului, în special în care cancerul este selectat dintre cancerele vezicii urinare, creierului, sânului şi uterului, leucemii limfoide cronice, cancer de colon, esofag şi ficat , leucemii limfoblastice, leucemie mieloidă acută, limfoame, de exemplu limfom cu celule B non-Hodgkin şi limfom difuz cu celule B mari, melanoame, hemopatii maligne, de exemplu sindrom de mielodisplazie, mieloame, de exemplu mielom multiplu, cancer ovarian, cancer pulomonar non-microcelular, cancer de prostată, cancer pancreatic şi cancer pulmonar microcelular.
25. Utilizarea unei compoziţii de concentrat organic conform uneia dintre revendicările 1-9 pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul cancerului.
26. O combinaţie care cuprinde: a. o compoziţie farmaceutică conform uneia dintre revendicările 10-22, şi b. unul sau mai mulţi agenţi activi terapeutic, pentru utilizare simultană, secvenţială sau separată.
27. Un kit care cuprinde: a. Un vehicul lipozomal şi b. compoziţia de concentrat organic conform uneia dintre revendicările 1-9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16306415 | 2016-10-28 | ||
| PCT/EP2017/077538 WO2018078064A1 (en) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | Liposomal formulation for use in the treatment of cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MD3532067T2 true MD3532067T2 (ro) | 2022-10-31 |
Family
ID=57288337
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MDE20190973T MD3532067T2 (ro) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | Formă farmaceutică lipozomală pentru utilizare în tratamentul cancerului |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10722466B2 (ro) |
| EP (1) | EP3532067B1 (ro) |
| JP (1) | JP7041676B2 (ro) |
| KR (1) | KR102653436B1 (ro) |
| CN (1) | CN109922808B (ro) |
| AR (1) | AR109981A1 (ro) |
| AU (1) | AU2017350499B2 (ro) |
| BR (1) | BR112019008263A2 (ro) |
| CA (1) | CA3041592C (ro) |
| CO (1) | CO2019004190A2 (ro) |
| CU (1) | CU20190046A7 (ro) |
| CY (1) | CY1125446T1 (ro) |
| DK (1) | DK3532067T3 (ro) |
| EA (1) | EA201991025A1 (ro) |
| ES (1) | ES2923929T3 (ro) |
| GE (1) | GEP20217244B (ro) |
| HR (1) | HRP20220952T1 (ro) |
| HU (1) | HUE059448T2 (ro) |
| IL (1) | IL266198B2 (ro) |
| LT (1) | LT3532067T (ro) |
| MA (1) | MA46608B1 (ro) |
| MD (1) | MD3532067T2 (ro) |
| MX (1) | MX391096B (ro) |
| MY (1) | MY194730A (ro) |
| PH (1) | PH12019500804A1 (ro) |
| PL (1) | PL3532067T3 (ro) |
| PT (1) | PT3532067T (ro) |
| RS (1) | RS63400B1 (ro) |
| RU (1) | RU2756755C2 (ro) |
| SG (1) | SG11201903326RA (ro) |
| SI (1) | SI3532067T1 (ro) |
| TN (1) | TN2019000117A1 (ro) |
| TW (1) | TWI749091B (ro) |
| UA (1) | UA126910C2 (ro) |
| UY (1) | UY37459A (ro) |
| WO (1) | WO2018078064A1 (ro) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019035911A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Abbvie Inc. | MACROCYCLIC INHIBITORS OF MCL-1 AND METHODS OF USE |
| CN110964034B (zh) * | 2018-09-29 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| AR116635A1 (es) * | 2018-10-15 | 2021-05-26 | Servier Lab | Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen |
| TWI849001B (zh) | 2018-11-14 | 2024-07-21 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 |
| AR119156A1 (es) | 2019-06-17 | 2021-11-24 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un tratamiento estándar de atención médica para cáncer de mama, usos y composiciones farmacéuticas de la misma |
| WO2022090443A1 (en) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | Les Laboratoires Servier | Administration and dose regimen for a combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl1 inhibitor |
| WO2022212863A1 (en) | 2021-04-01 | 2022-10-06 | Vestaron Corporation | Liposome formulations for pesticide delivery and methods for producing and using the same |
| WO2022261301A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| WO2022261310A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS607932A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-16 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | リポソーム懸濁液およびその製法 |
| GB8613811D0 (en) | 1986-06-06 | 1986-07-09 | Phares Pharm Res Nv | Composition & method |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| WO2000000178A1 (en) * | 1998-06-30 | 2000-01-06 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions containing liposomes and/or emulsions and process for the preparation thereof |
| CN1235567C (zh) * | 1999-09-09 | 2006-01-11 | 加利福尼亚大学董事会 | 将紫杉烷输送到正在生成的血管的阳离子性脂质体 |
| KR20010100194A (ko) * | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
| JP2002080400A (ja) * | 2000-06-23 | 2002-03-19 | Takeda Chem Ind Ltd | リン脂質含有薬物の製造法 |
| CN1116875C (zh) * | 2000-10-19 | 2003-08-06 | 南京振中生物工程有限公司 | 紫杉醇脂质组合物及其制备方法 |
| DK1389089T3 (da) | 2001-03-27 | 2009-12-21 | Phares Pharm Res Nv | Fremgangsmådeog sammensætning til solubilisering af en biologisk aktiv forbindelse med lav vandoplöselighed |
| US7666876B2 (en) * | 2002-03-19 | 2010-02-23 | Vernalis (R&D) Limited | Buprenorphine formulations for intranasal delivery |
| EP1596825A2 (en) * | 2003-02-03 | 2005-11-23 | Neopharm, Inc. | Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs |
| JP2005075783A (ja) * | 2003-09-01 | 2005-03-24 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 難溶性化合物の可溶化または分散化用組成物 |
| JP2005225818A (ja) * | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | パクリタキセル又はドセタキセルの医薬組成物 |
| AU2008227852B2 (en) | 2007-03-19 | 2011-02-24 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Proliposomal and liposomal compositions |
| JP2012504135A (ja) | 2008-09-27 | 2012-02-16 | ジャイナ ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | 経口適用および局所適用のための脂質系薬学的調製物、ならびにそれらの組成物、方法、および使用 |
| RU2476216C1 (ru) * | 2009-03-30 | 2013-02-27 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Липосомальная композиция |
| HRP20150911T1 (hr) * | 2009-12-03 | 2015-10-23 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Liposom irinotekana ili njegovog hidroklorida te postupak njegove pripreme |
| JP2012051823A (ja) * | 2010-08-31 | 2012-03-15 | Fujifilm Corp | 難容性薬物含有水中油型乳化組成物及びその製造方法 |
| CN101926757B (zh) * | 2010-09-01 | 2013-01-02 | 北京大学 | 一种难溶性药物的液体组合物及其制备方法 |
| CN103237542A (zh) * | 2010-12-08 | 2013-08-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 达塞曲匹的脂质体制剂 |
| WO2012118376A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | To-Bbb Holding B.V. | Advanced active liposomal loading of poorly water-soluble substances |
| CN103622911B (zh) | 2013-11-19 | 2015-12-30 | 常州金远药业制造有限公司 | 一种难溶性药物脂质体制备方法 |
| FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2017
- 2017-10-27 IL IL266198A patent/IL266198B2/en unknown
- 2017-10-27 SG SG11201903326RA patent/SG11201903326RA/en unknown
- 2017-10-27 AU AU2017350499A patent/AU2017350499B2/en not_active Ceased
- 2017-10-27 GE GEAP201715047A patent/GEP20217244B/en unknown
- 2017-10-27 CN CN201780067045.2A patent/CN109922808B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-10-27 RS RS20220677A patent/RS63400B1/sr unknown
- 2017-10-27 KR KR1020197015033A patent/KR102653436B1/ko active Active
- 2017-10-27 DK DK17787939.2T patent/DK3532067T3/da active
- 2017-10-27 PL PL17787939.2T patent/PL3532067T3/pl unknown
- 2017-10-27 JP JP2019522453A patent/JP7041676B2/ja active Active
- 2017-10-27 TN TNP/2019/000117A patent/TN2019000117A1/en unknown
- 2017-10-27 RU RU2019115688A patent/RU2756755C2/ru active
- 2017-10-27 TW TW106137030A patent/TWI749091B/zh not_active IP Right Cessation
- 2017-10-27 EP EP17787939.2A patent/EP3532067B1/en active Active
- 2017-10-27 UA UAA201905614A patent/UA126910C2/uk unknown
- 2017-10-27 AR ARP170102984A patent/AR109981A1/es not_active Application Discontinuation
- 2017-10-27 MX MX2019004941A patent/MX391096B/es unknown
- 2017-10-27 HU HUE17787939A patent/HUE059448T2/hu unknown
- 2017-10-27 US US16/344,431 patent/US10722466B2/en active Active
- 2017-10-27 PT PT177879392T patent/PT3532067T/pt unknown
- 2017-10-27 BR BR112019008263A patent/BR112019008263A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-10-27 CA CA3041592A patent/CA3041592C/en active Active
- 2017-10-27 SI SI201731200T patent/SI3532067T1/sl unknown
- 2017-10-27 MY MYPI2019002297A patent/MY194730A/en unknown
- 2017-10-27 HR HRP20220952TT patent/HRP20220952T1/hr unknown
- 2017-10-27 WO PCT/EP2017/077538 patent/WO2018078064A1/en not_active Ceased
- 2017-10-27 ES ES17787939T patent/ES2923929T3/es active Active
- 2017-10-27 LT LTEPPCT/EP2017/077538T patent/LT3532067T/lt unknown
- 2017-10-27 MA MA46608A patent/MA46608B1/fr unknown
- 2017-10-27 UY UY0001037459A patent/UY37459A/es not_active Application Discontinuation
- 2017-10-27 EA EA201991025A patent/EA201991025A1/ru unknown
- 2017-10-27 MD MDE20190973T patent/MD3532067T2/ro unknown
- 2017-10-27 CU CU2019000046A patent/CU20190046A7/es unknown
-
2019
- 2019-04-12 PH PH12019500804A patent/PH12019500804A1/en unknown
- 2019-04-26 CO CONC2019/0004190A patent/CO2019004190A2/es unknown
-
2022
- 2022-08-02 CY CY20221100526T patent/CY1125446T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MD3532067T2 (ro) | Formă farmaceutică lipozomală pentru utilizare în tratamentul cancerului | |
| US11446247B2 (en) | Liposome composition and pharmaceutical composition | |
| TWI837189B (zh) | 包含內含藥物之脂質體組成物及鉑製劑之組合醫藥 | |
| ES2849730T3 (es) | Formulaciones liposómicas estables de rapamicina y derivados de rapamicina para tratar el cáncer | |
| ES2984148T3 (es) | Medicamento de combinación que contiene una composición liposómica que encapsula un fármaco y un inhibidor de punto de control inmunitario | |
| HK40014043B (en) | Liposomal formulation for use in the treatment of cancer | |
| HK40014043A (en) | Liposomal formulation for use in the treatment of cancer | |
| EA041894B1 (ru) | Липосомальная фармацевтическая композиция для применения для лечения злокачественного новообразования | |
| OA19231A (en) | Liposomal formulation for use in the treatment of cancer | |
| HK40009643A (en) | Liposomal formulation for use in the treatment of cancer | |
| HK40009643B (en) | Liposomal formulation for use in the treatment of cancer | |
| HK40041777A (en) | Combination medication containing liposome composition encapsulating drug and immune checkpoint inhibitor |