ES2972843T3 - Composiciones farmacéuticas de roflumilast en mezclas acuosas de disolventes farmacéuticamente aceptables miscibles en agua - Google Patents

Abstract

La baja solubilidad acuosa de roflumilast en preparaciones parenterales y emulsiones, suspensiones, geles o soluciones tópicas se puede mejorar incluyendo una mezcla de disolventes miscibles en agua en la composición farmacéutica. La mezcla de disolventes miscibles con agua puede incluir éter monoetílico de dietilenglicol (nombre comercial Transcutol®; abreviado DEGEE) y agua. La proporción de éter monoetílico de dietilenglicol a agua es de 1:10 a 20:1. La composición resultante tiene biodisponibilidad y eficacia mejoradas y puede usarse para inhibir la fosfodiesterasa 4 en un paciente que necesita dicho tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas de roflumilast en mezclas acuosas de disolventes farmacéuticamente aceptables miscibles en agua

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas de roflumilast en mezclas de disolventes farmacéuticamente aceptables miscibles en agua. Más particularmente, la invención implica el descubrimiento de que roflumilast, un fármaco con poca solubilidad en agua, exhibe una solubilidad inesperadamente alta en tales mezclas de disolventes.

Antecedentes de la invención

Se sabe que el roflumilast es adecuado como agente terapéutico bronquial, así como para el tratamiento de trastornos inflamatorios. Las composiciones que contienen roflumilast se usan en medicina humana y veterinaria y se han propuesto para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a: trastornos inflamatorios y de las vías respiratorias inducidos por alérgenos (por ejemplo, bronquitis, asma, COPD); dermatosis (por ejemplo, trastornos cutáneos inducidos por alérgenos, inflamatorios y proliferativos), e inflamaciones generalizadas en la región gastrointestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).

Roflumilast y su síntesis se describieron en el documento US 5.712.298 (la patente '''298). Desde hace mucho tiempo se ha reconocido que los compuestos farmacéuticos que tienen propiedades de inhibición de fosfodiesterasa (PDE), tales como roflumilast, son útiles para tratar la psoriasis y la dermatitis atópica (patente '298, columna 11 líneas 52 61) y otras dermatosis crónicas inflamatorias e inducidas por alergenos. Para el tratamiento de tales dermatosis, se han descrito emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones de roflumilast para aplicación tópica (patente '298, columna 12, líneas 37-64). Aunque se han comercializado comprimidos orales de roflumilast, se ha informado que la baja solubilidad acuosa del compuesto es solo 0,53 mg/l a 21 °C en el documento WO95/01338 (correspondiente a la patente '298). Esta baja solubilidad acuosa ha sido problemática para el desarrollo de preparaciones parenterales y emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones tópicas que contienen agua. En el documento US 9.205.044, la baja solubilidad en agua del roflumilast se superó mediante el uso de una grasa alcoxilada, específicamente ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado, como codisolvente para administración parenteral. En el documento EP 1511516B1 (correspondiente a la solicitud de los estados unidos publicada de n.° de serie 14/075.035), la baja solubilidad en agua de roflumilast se superó en formulaciones de emulsión tópica (crema) formulando con polietilenglicol 400 (PEG 400) en concentraciones superiores al 62 % (p/p) mientras se mantenían porcentajes en peso de agua por debajo del 10 %.

Se ha encontrado que la aplicación tópica de potentes agentes farmacológicos como el roflumilast para tratar enfermedades de la piel proporciona una administración superior, menor exposición sistémica y mayor facilidad de uso para los pacientes. La estructura molecular del compuesto en última instancia dicta la capacidad del fármaco para atravesar el epitelio del tejido al que se aplica el producto. Para la aplicación cutánea, la selección de los componentes de la formulación dicta la máxima permeabilidad cutánea que el formulador puede lograr. Cremas, lociones, geles, pomadas, espumas y disoluciones son solo unas pocas de las formas más familiares de formulaciones tópicas de roflumilast que a menudo contienen principios farmacéuticos activos (API) completamente disueltos para su aplicación a la piel como se da a conocer en la patente de los Estados Unidos '298 (columna 12, líneas 37-64). Para el tratamiento de tales dermatosis, se han descrito emulsiones, suspensiones, geles o disoluciones de roflumilast para aplicación tópica, aunque la baja solubilidad del compuesto ha limitado esas aplicaciones.

Se han propuesto varios enfoques para mejorar la solubilidad de principios activos con baja solubilidad acuosa. Estos enfoques incluyen la reducción del tamaño de partícula, hidrotrofia, complejación de inhibidores de precipitación (por ejemplo, HPMC, PVP, PVA, PEG), deposición de disolventes, alteración de pH, liofilización, tensioactivos, codisolvencia, microemulsiones, dispersión sólida y formación de solvato. El documento WO 2013/030789 da a conocer un inhibidor de PDE-IV con poca solubilidad en agua en combinación con un aglutinante seleccionado de un sacárido (por ejemplo, sacarosa, lactosa, almidones, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad y/o una hidroxipropilmetilcelulosa), proteína (por ejemplo, gelatina) o polímero sintético (por ejemplo, polietilenglicol, acetato de polivinilo, alcohol polivinílico y propilenglicol). En el documento US 9.205.044, la baja solubilidad en agua de roflumilast se superó mediante el uso de grasa alcoxilada, específicamente ácido 12-hidroxiesteárico polioxietilado, como codisolvente. En el documento EP 1511516B1 (correspondiente a la solicitud de los Estados Unidos publicada de n.° de serie 14/075.035), la baja solubilidad en agua de roflumilast se superó en formulaciones de emulsión tópica (cremas) formulando con polietilenglicol 400 (PEG 400) en concentraciones superiores al 62 % (p/p) mientras se mantenían porcentajes en peso de agua por debajo del 10 %. La patente de los Estados Unidos n.° 7.951.398 da a conocer una dispersión sólida de roflumilast, que se indica como un fármaco poco soluble, en la que roflumilast se dispersa en una matriz que comprende alcohol graso, triglicéridos y éster de ácido graso a alta temperatura, y después se enfría y se granula con un polímero hidrófilo. La patente de los Estados Unidos n.° 6.074.670 da a conocer una composición de fenofibrato, que es un fármaco poco soluble, que tiene una disolución mejorada. La composición incluye un polímero hidrófilo y un tensioactivo, en la que el fenobibrato se granuló con una disolución de un polímero hidrófilo tal como polivinilpirrolidona que da como resultado un perfil de disolución mejorado. La patente de los Estados Unidos n.° 8.431.154 da a conocer una composición de roflumilast con liberación mejorada y perfil farmacocinético mejorado usando una disolución acuosa de polivinilpirrolidona (PVP) para la granulación de roflumilast preparando una disolución sólida o dispersión sólida. La solicitud de los Estados Unidos publicada de n.° de serie 14/114.541 da a conocer que inhibidores de PI3K novedosos pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma o polímeros que contienen polietilenglicol para mejorar su solubilidad, velocidad de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad.

El documento WO 2015/132708 da a conocer el uso de una composición multiparticulada que contiene roflumilast y un componente inerte. El componente inerte se prepara por granulación y luego se combina con el roflumilast dando como resultado una composición con disolución mejorada. La composición incluye preferiblemente un alcohol polivinílico como parte del componente inerte.

Una técnica para aumentar la solubilidad de un principio activo ha sido mezclar un alcohol o un glicol con agua para crear una mezcla de disolventes que sea menos polar que el agua. Debido a que los alcoholes farmacéuticamente aceptables, tales como etanol o alcohol isopropílico, son excipientes no deseables para la aplicación tópica a dermatosis inflamatorias debido a la tendencia a irritar adicionalmente la piel inflamada, propilenglicol es un codisolvente usado frecuentemente en cremas y geles tópicos para el tratamiento de la psoriasis o la dermatitis atópica. Se ha usado propilenglicol (PG abreviado) para aumentar la solubilidad de los corticosteroides en lociones, cremas y geles tópicos que tienden a contener más del 20 % de agua y volátiles y/o menos del 50 % de hidrocarburos, ceras, o polioles (USP <1151> Definición de emulsión tópica). Otro disolvente químicamente muy similar al PG que se usó por primera vez en un producto tópico aprobado por la FDA en 2005, es éter monoetílico de dietilenglicol (marca registrada TRANSCUTOL®) y abreviado d Eg EE. Se usa éter monoetílico de dietilenglicol como vehículo y como solubilizante para preparar composiciones farmacéuticas (por ejemplo, véanse las publicaciones de los Estados Unidos n.os 2014/0296191, US 2012/0252793, las solicitudes de los Estados Unidos con números de serie 14/242.973; 12/846079 y 15/376.345). El éter monoetílico de dietilenglicol también se usa como potenciador de la permeabilidad de la piel (solicitudes de los Estados Unidos con números de serie 15/260.554 y 15/297.998) y como tensioactivo (U. S. 9.649.302). Aunque el PG se ha utilizado en muchos más productos tópicos aprobados por la FDA durante décadas más tiempo que el DEGEE, los dos disolventes son notablemente similares a los mostrados en la tabla 1. Sin embargo, estos disolventes tienen diferentes efectos sobre la solubilidad y la permeabilidad cutánea de diferentes principios activos.

Tabla 1. Comparación de dos glicoles farmacéuticamente aceptables para su uso en productos tópicos.

Minghettiet. al.(J. Pharm. Sci. 96(4)814-823, 2007) determinaron la solubilidad de cuatro sales de diclofenaco en PG puro y DEGEE puro y estos datos de solubilidad se resumen en la tabla 2.

Tabla 2. Datos de solubilidad para cuatro sales de diclofenaco tomadas de P. Minghettiet. al,J. Pharm. Sci 96, 814 823)

Aunque ambos disolventes se consideran seguros para la aplicación tópica hasta y más allá de aproximadamente 50 por ciento en peso, las formulaciones farmacéuticas normalmente limitan la cantidad de DEGEE o PG a aproximadamente un 30 % debido a la irritación observada en un subconjunto de pacientes. Por lo tanto, estos glicoles casi siempre se mezclan con agua cuando se formulan geles o emulsiones tópicos (cremas o lociones). Cuando se mezclan dos disolventes, la solubilidad ideal de cualquier mezcla se puede calcular basándose en la solubilidad del principio activo en cada uno de los disolventes separados. La solubilidad “ ideal” calculada coincidirá mejor con la solubilidad observada cuando las propiedades físicas de los dos disolventes estén estrechamente alineadas. La publicación de J. W. Lorimer sobre la termodinámica de la solubilidad en sistemas de disolventes mixtos (Pure & Appl. Chem. 65(2)183-191, 1993) mostró una correlación exacta entre la solubilidad ideal y medida de NaCl cuando se disolvió en mezclas de agua (H<2>O) y óxido de deuterio (D<2>O) y correlaciones razonables para los datos de NaCl en mezclas de agua y etilenglicol. Para la mezcla de agua y etilenglicol, la peor correlación entre la solubilidad “ideal” calculada y la solubilidad observada se produjo en mezclas equimolares de los dos disolventes, siendo la solubilidad de saturación observada 18 veces menor que la solubilidad ideal calculada (J. Solution Chem., 14, 635 (1985)). Lorimer usa la termodinámica clásica para derivar la solubilidad ideal (mostrada como In(m<s(12)>/m°) en el documento) basándose en el potencial químico del soluto (API) en disolvente que tiene una correlación lineal con la fracción molar de la mezcla de disolventes.

La capacidad de calcular la solubilidad esperada en cualquier razón de mezcla de disolventes después de determinar experimentalmente la solubilidad de fármaco en cada uno de los dos disolventes puros facilita la formulación de un producto tópico. Habitualmente, se ha determinado una concentración diana basándose en la potencia del API. Principios activos de fármacos altamente potentes, tales como algunos de los corticosteroides o calcipotrieno, tendrán concentraciones objetivo en un producto tópico del 0,05 % al 0,5 %. La mayoría de los productos tópicos estarán alrededor del 2 %. Dado que la fuerza de accionamiento termodinámica máxima a través de la piel se produce en saturación, el formulador experto deseará conocer las concentraciones de fármaco de saturación en mezclas de disolventes en un intervalo de razones de mezcla de disolventes. Al calcular los valores de solubilidad ideal antes de configurar una matriz completa de determinaciones de solubilidad experimental, el número de experimentos se puede reducir de unos pocos cientos a menos de 100 determinaciones de solubilidad de fármaco saturado observada.Sumario de la invención

Según la presente invención definida en las reivindicaciones adjuntas, se ha descubierto que concentraciones sorprendentemente altas de roflumilast se pueden disolver en mezclas de disolventes de éter monoetílico de dietilenglicol (DEGEE) y agua. Esta solubilidad drásticamente aumentada de roflumilast se mantuvo cuando la mezcla de disolventes se formuló con hasta un 0,5 % de roflumilast en una crema emoliente.

Breve descripción de los dibujos

El archivo o solicitud de patente contiene al menos una figura realizada en color. La oficina proporcionará copias de esta patente o publicación de solicitud de patente con figuras en color previa solicitud y pago de la tarifa necesaria. La figura 1 muestra una vista microscópica de una muestra de formulación 1 usando un microscopio de luz polarizada equipado con un objetivo de 10X (aumento de 10 veces).

La figura 2 muestra una vista microscópica de una muestra de formulación 2 usando un microscopio de luz polarizada equipado con un objetivo de 10X.

La figura 3 muestra una vista microscópica de una muestra de formulación 3 usando un microscopio de luz polarizada equipado con un objetivo de 10X. Las flechas azules indican cinco de las partículas de roflumilast no disueltas más grandes en las fotomicrografías de estas cinco cremas.

La figura 4 muestra una vista microscópica de una muestra de formulación 4 usando un microscopio de luz polarizada equipado con un objetivo de 10X. Las flechas azules indican cinco de las partículas de roflumilast no disueltas más grandes en las fotomicrografías de estas cinco cremas.

La figura 5 muestra una vista microscópica de una muestra de formulación 5 usando un microscopio de luz polarizada equipado con un objetivo de 10X. Las flechas azules indican cinco de las partículas de roflumilast no disueltas más grandes en las fotomicrografías de estas cinco cremas.

Descripción de la invención

Roflumilast es un compuesto de la fórmula (I)

en la que R1 es difluorometoxilo, R2 es ciclopropilmetoxilo y R3 es 3,5-dicloropirid-4-ilo.

Este compuesto tiene el nombre químico N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxilobenzamida (INN: roflumilast). El roflumilast se puede preparar por métodos conocidos en la técnica (por ejemplo, véase la patente '298 y la solicitud de los Estados Unidos n.° 14/075.035).

El éter monoetílico de dietilenglicol es un compuesto de la fórmula (II)

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas como se define en las reivindicaciones 1-8 que comprenden roflumilast en una cantidad de un 0,05-2 % p/p disuelto en mezclas de un 10-30 % p/p de éter monoetílico de dietilenglicol (DEGEE, nombre comercial de Gattefosse TRANSCUTOL®) y un 20-90 % p/p de agua, incluyendo opcionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Se puede usar cualquier grado adecuado de TRANSCUTOL®, incluyendo TRANSCUTOL®P, TRANSCUTOL®HP, TRANSCUTOL®V y TRANSCUTOL®CG. Esta mezcla de DEGEE y agua puede experimentar la adición de excipientes y procesamiento adicional para formar una gama de formas de dosificación farmacéuticas y mantener el roflumilast disuelto o disperso molecularmente durante la vida útil del producto farmacéutico.

La presente invención es particularmente útil para formulaciones tópicas. Las formulaciones de producto farmacéutico de roflumilast tópicas que podrían basarse en mezclas de DEGEE-agua se definen en la Farmacopea de los Estados Unidos USP <1151> e incluyen aerosoles, espumas, pulverizaciones, emulsiones (que también pueden denominarse cremas, lociones o pomadas), geles (dos fases o una sola fase), líquidos, pomadas, pastas, champús, suspensiones, y sistemas. Estas son formas de dosificación típicas que contienen principios farmacéuticamente activos para aplicación tópica a mamíferos, incluyendo seres humanos.

La aplicación tópica se refiere a la dosificación a la piel, cabello o uñas de un paciente que se beneficiará del tratamiento con un producto farmacéutico. La aplicación tópica también puede significar la aplicación al epitelio del paciente para la administración localizada. Esto incluiría aplicación oftalmológica, ótica, de mucosa oral, de mucosa vaginal, de mucosa rectal o uretral de roflumalt. La definición más amplia de tópica incluiría el uso del epitelio de un paciente como una vía de administración para obtener niveles sistémicos terapéuticos del principio activo. Esta definición de tópica a menudo se denomina como administración transdérmica de principios activos terapéuticos.

DEGEE a menudo se formula como un 10-30 % (p/p), preferiblemente un 15-20 % (p/p), en formulaciones tópicas. Del mismo modo, el agua se formula como aproximadamente un 20-90 % (p/p) en productos tópicos.

Generalmente, las mezclas de DEGEE-agua se pueden usar para disolver hasta un 2,0 % de roflumilast (en el producto terminado) o preferiblemente hasta un 0,5 % de roflumilast (en el producto terminado). El producto terminado está preferiblemente en una de las siguientes formas:

Una emulsión de aceite en agua: el producto tópico puede ser una emulsión que comprende una fase hidrófoba discreta y una fase acuosa continua que incluye la mezcla de DEGEE-agua y opcionalmente uno o más excipientes hidrófilos polares, así como disolventes, codisolventes, sales, tensioactivos, emulsionantes, y otros componentes. Estas emulsiones pueden incluir polímeros solubles en agua o hinchables en agua que ayudan a estabilizar la emulsión.

Una emulsión de agua en aceite: las composiciones pueden ser formulaciones en las que se incorpora roflumilast en una emulsión que incluye una fase hidrófoba continua y una fase acuosa que incluye la mezcla de DEGEE-agua y opcionalmente uno o más portadores hidrófilos polares, así como sales u otros componentes. Estas emulsiones pueden incluir polímeros solubles en aceite o hinchables en aceite, así como uno o más emulsionantes que ayudan a estabilizar la emulsión.

Tanto para emulsiones de aceite en agua como de agua en aceite, el orden de adición puede ser importante. Se puede añadir roflumilast disuelto previamente en la fase acuosa continua que contiene la mezcla de DEGEE-agua. Del mismo modo, puede disolverse previamente roflumilast en la fase discreta hidrófoba de la emulsión que luego se mezcla con la mezcla de DEGEE-agua y los excipientes hidrófilos opcionales que no contienen el principio activo. Se puede disolver previamente roflumilast tanto en la fase oleosa como en la fase acuosa de la emulsión o añadirse disuelto previamente en DEGEE o una mezcla de DEGEE-agua después de que se haya formado la emulsión. Algunas emulsiones experimentan inversión de fase en un intervalo de temperatura específico durante el enfriamiento de la emulsión. Por lo tanto, se puede añadir roflumilast a una emulsión de agua en aceite por encima de la temperatura de inversión de fase, siendo el producto de fármaco final una emulsión de aceite en agua a temperatura ambiente controlada, o viceversa.

Geles acuosos espesados: estos sistemas incluyen la mezcla de DEGEE-agua con roflumilast disuelto y opcionalmente uno o más portadores hidrófilos polares tales como hexilenglicol que se ha espesado por espesantes naturales adecuados, naturales modificados o sintéticos como se describe a continuación. Alternativamente, los geles acuosos espesados se pueden espesar usando tensioactivos de cadena alquílica de polietoxilato adecuados u otros sistemas aniónicos, catiónicos o no iónicos.

Geles hidroalcohólicos espesados: estos sistemas incluyen la mezcla de DEGEE-agua-alcohol con roflumilast disuelto y opcionalmente uno o más portadores hidrófilos polares tales como hexilenglicol como la fase polar que se ha espesado por polímeros naturales, naturales modificados y sintéticos adecuados tales como los descritos a continuación. Alternativamente, los geles hidroalcohólicos espesados se pueden espesar usando tensioactivos de cadena alquílica de polietoxilato adecuados u otros sistemas aniónicos, catiónicos o no iónicos. El alcohol puede ser etanol, alcohol isopropílico u otro alcohol farmacéuticamente aceptable.

Una pomada hidrófila o hidrófoba: las composiciones se formulan con una base hidrófoba (por ejemplo, vaselina, aceites insolubles en agua espesados o gelificados, y similares) y opcionalmente tienen una cantidad menor de la mezcla de DEGEE-agua con roflumilast disuelto. Las pomadas hidrófilas generalmente contienen uno o más tensioactivos o agentes hidratantes.

Disolventes

Las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más disolventes o codisolventes para obtener el nivel deseado de solubilidad de principio activo en el producto. El disolvente también puede modificar la permeabilidad de la piel o la actividad de otros excipientes contenidos en un producto tópico. Los disolventes incluyen, pero no se limitan a, acetona, etanol, alcohol bencílico, alcohol butílico, sebacato de dietilo, éter monoetílico de dietilenglicol, adipato de diisopropilo, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, alcohol isopropílico, isoestearato de isopropilo, miristato de isopropilo, N-metil pirrolidinona, propilenglicol y alcohol desnaturalizado.

Humectantes

Las composiciones de la presente invención pueden incluir un humectante para aumentar el nivel de hidratación. Para emulsiones, el humectante es a menudo un componente de la fase hidrófoba discreta o continua. El humectante puede ser un material hidrófilo que incluye humectantes o puede ser un material hidrófobo que incluye emolientes. humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a: 1,2,6-hexanotriol, 2-etil-1,6-hexanodiol, butilenglicol, glicerina, polietilenglicol 200-8000, estearato de butilo, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres de cetilo, palmitato de cetilo, manteca de cacao, aceite de coco, ciclometicona, dimeticona, docosanol, hidroxiestearato de etilhexilo, ácidos grasos, isoestearato de glicerilo, laurato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, oleato de glicerilo, palmitato de glicerilo, diestearato de glicol, estearato de glicol, ácido isoesteárico, alcohol isoestearílico, lanolina, aceite mineral, limoneno, triglicéridos de cadena media, mentol, alcohol miristílico, octildodecanol, ácido oleico, alcohol oleílico, oleato de oleilo, aceite de oliva, parafina, aceite de cacahuete, vaselina, Plastibase-50W, y alcohol estearílico.

Tensioactivos y emulsionantes

Las composiciones según la presente invención pueden incluir opcionalmente uno o más tensioactivos para emulsionar la composición y ayudar a humedecer la superficie de los principios activos o excipientes. Como se usa en el presente documento, el término “tensioactivo” significa un anfífilo (una molécula que posee tanto regiones polares como no polares que están unidas covalentemente) capaz de reducir la tensión superficial del agua y/o la tensión interfacial entre el agua y un líquido inmiscible. Los tensioactivos incluyen, pero no se limitan a, alquil aril sulfonato de sodio, Amerchol-CAB, lauril sulfato de amonio, ésteres de PEG-6 de aceite de semilla de albaricoque, Arlacel, cloruro de benzalconio, ceteareth-6, ceteareth-12, ceteareth-15, ceteareth-30, alcohol cetearílico/ceteareth-20, etilhexanoato de cetearilo, ceteth-10, ceteth-10 fosfato, ceteth-2, ceteth-20, ceteth-23, choleth-24, sulfato éter de cocamida, óxido de cocamina, betaína de coco, dietanolamida de coco, monoetanolamida de coco, caprilato/caprato de coco, fosfato de dicetilo, cocoanfodiacetato disódico, laureth sulfosuccinato disódico, lauril sulfoacetato disódico, lauril sulfosuccinato disódico, oleamido monoetanolamina sulfosuccinato disódico, docusato sódico, laureth-2, laureth-23, laureth-4, dietanolamida láurica, lecitina, metoxi PEG-16, metil gluceth-10, metil gluceth-20, sesquistearato de metilglucosa, oleth-2, oleth-20, estearato de PEG 6-32, estearato de PEG-100, gliceril laurato de PEG-12, dioleato de metilglucosa de PEG-120, cocamina de PEG-15, diestearato de PEG-150, estearato de PEG-2, sesquiestearato de metilglucosa de PEG-20, metil éter de PEG-22, estearato de propilenglicol de PEG-25, dilaurato de PEG-4, laurato de PEG-4, copolímero de PEG-45/dodecilglicol, oleato de PEG-5, estearato de PEG-50, aceite de ricino hidrogenado de PEG-54, isoestearato de PEG-6, aceite de ricino hidrogenado de PEG-60, metil éter de PEG-7, lanolina de PEG-75, laurato de PEG-8, estearato de PEG-8, estearato de pegoxol 7, cocoato de pentaeritritol, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 182, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 407, oleato de poliglicerilo-3, alcoholes de polioxietileno, ésteres de ácido graso de polioxietileno, éter cetoestearílico de polioxil 20, aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40, estearato de polioxilo 40, polioxilo 6 y polioxilo 32, estearato de polioxil glicerilo, estearato de polioxilo, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, oleato de PPG-26, PROMUL<g>E<n>™ 12, diacetato de propilenglicol, dicaprilato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, xilenosulfonato de sodio, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monoestearato de sorbitán, esteareth-2, esteareth-20, esteareth-21, esteareth-40, glicéridos de sebo y cera emulsionante.

Polímeros y espesantes

Para ciertas aplicaciones, puede ser deseable formular un producto tópico que esté espesado con espesantes poliméricos orgánicos insolubles, hinchables o solubles tales como polímeros naturales y sintéticos o espesantes inorgánicos que incluyen, pero no se limitan a, copolímero de acrilatos, carbómero 1382, copolímero de carbómero de tipo B, homopolímero de carbómero de tipo A, homopolímero de carbómero de tipo B, homopolímero de carbómero de tipo C, copolímero de caroboxivinilo, carboximetilcelulosa, carboxipolimetileno, carragenano, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, cera microcristalina y metilcelulosa.

Componentes adicionales

Las composiciones según la presente invención pueden formularse con componentes adicionales que se encuentran convencionalmente en productos tópicos cosméticos y farmacéuticos. Los componentes adicionales incluyen, pero no se limitan a, agentes antiespumantes, conservantes, antioxidantes, agentes secuestrantes, estabilizantes, tampones, disoluciones de ajuste de pH, potenciadores de la penetración en la piel, formadores de película, colorantes, pigmentos, fragancias y otros excipientes para mejorar la estabilidad o la estética del producto. En una realización preferida, se añade hexilenglicol para inhibir los cambios en la distribución de tamaño de partícula durante la vida útil de la composición. Se puede añadir hexilenglicol entre un 0,1 % y un 20 % en peso/peso, preferiblemente entre un 0,25 % y un 8 % en peso/peso y lo más preferiblemente entre un 0,5 % y un 2 % en peso/peso.

Las composiciones según la presente invención pueden formularse con agentes activos adicionales dependiendo de la afección que va a tratarse. Los agentes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, antralina (ditranol), azatioprina, tacrolimus, alquitrán de hulla, metotrexato, metoxaleno, ácido salicílico, lactato de amonio, urea, hidroxiurea, 5-fluorouracilo, propiltouracilo, 6-tioguanina, sulfasalazina, micofenolato de mofetilo, ésteres de ácido fumárico, corticosteroides (por ejemplo, aclometasona, amcinonida, betametasona, clobetasol, clocortolona, mometasona, triamcinolona, fluocinolona, fluocinonida, flurandrenolida, diflorasona, desonida, desoximetasona, dexametasona, halcinonida, halobetasol, hidrocortisona, metilprednisolona, prednicarbato, prednisona), corticotropina, análogos de vitamina D (por ejemplo, calcipotrieno, calcitriol), acitretina, tazaroteno, ciclosporina, resorcinol, colchicina, adalimumab, ustekinumab, infliximab, broncodilatadores (por ejemplo, agonistas beta, anticolinérgicos, teofilina), y antibióticos (por ejemplo, eritromicina, ciprofloxacina, metronidazol).

Administración y dosificación

La invención se refiere además a una composición que comprende roflumilast y éter monoetílico de dietilenglicol para su uso en el tratamiento de una afección inflamatoria como se define en las reivindicaciones 12-13. Las composiciones para su uso según la presente invención se pueden administrar por cualquier vía de administración adecuada que incluye, pero no se limita a, oral, rectal, parenteral (por ejemplo, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intramedular, intraarterial, intratecal, epidural) ocular, inhalación, nebulización, cutáneamente (por vía tópica), transdérmicamente, y por vía mucosa (por ejemplo, sublingual, bucal, por vía nasal). En una realización preferida, la composición se administra por vía tópica.

Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, suspensiones, aerosoles, aceites, pomadas, pomadas grasas, cremas, pastas, geles, parches transdérmicos de espumas y disoluciones (por ejemplo, inyectables, orales).

La composición para su uso según la presente invención contiene preferiblemente roflumilast, sales de roflumilast, el N-óxido de roflumilast o sales de los mismos en una cantidad de un 0,005 - 2 % p/p, más preferiblemente un 0,05 -1 % p/p, y lo más preferiblemente un 0,1 - 0,5 % p/p por unidad de dosificación.

La composición para su uso según la presente invención contiene preferiblemente éter monoetílico de dietilenglicol en una cantidad de entre un 5 % y un 50 % p/p, más preferiblemente entre un 20 % y un 30 % p/p y lo más preferiblemente entre un 22,5 % y un 27,5 % p/p.

La composición para su uso según la presente invención se puede administrar una o más veces al día, preferiblemente la composición se administra 1-2 veces al día.

La composición puede usarse en medicina veterinaria y humana para el tratamiento y la prevención de todas las afecciones inflamatorias consideradas tratables o prevenibles usando roflumilast, incluyendo, pero sin limitarse a, trastornos de las vías respiratorias agudos y crónicos; dermatosis inflamatorias; trastornos que se basan en una liberación excesiva de TNF y leucotrienos; trastornos del corazón que pueden tratarse con inhibidores de PDE; inflamaciones en el sistema gastrointestinal o sistema nervioso central; trastornos del ojo; trastornos artríticos; y trastornos que pueden tratarse mediante la acción relajante de tejidos de inhibidores de PDE. Preferiblemente, la composición se usa para tratar dermatosis inflamatorias tales como psoriasis (común), eccema, acné, liquen simple(Lichen simplex),quemaduras solares, prurito, alopecia areata, cicatrices hipertróficas, lupus eritematoso discoide, y piodermias.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir a los expertos en la técnica hacer y usar los métodos y composiciones de la invención. Estos ejemplos no se pretende que limiten el alcance de la invención definida en las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo 1

Se pesaron 0,0061 gramos de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S. A.) en un vial de centelleo líquido. PG (propilenglicol, Spectrum Chemical lote IEC0004) se añadió gota a gota con mezcla al vial que contenía roflumilast. Después de mezclar cada adición de PG, el vial cerrado herméticamente se devolvió a un baño de agua ajustado a 25 °C. Se requerían 1,9332 gramos de PG para disolver completamente los 0,0061 gramos de roflumilast que equivale a la solubilidad de saturación observada de un 0,3 % p/p de roflumilast en PG a 25 °C. El valor citado de 0,53 mg/l (a 21 °C) en el documento WO95/01338 se usó como el valor observado para la solubilidad de saturación de roflumilast en agua que es igual a un 0,000053 % p/p. Usando las ecuaciones de Lorimer, la solubilidad de saturación observada en PG de un 0,3 % de roflumilast y la solubilidad de saturación observada en agua de un 0,000053 %, la solubilidad ideal calculada de roflumilast en PG:agua equimolar es de un 0,0040 % p/p.

Se prepararon 2,3200 gramos de una mezcla equimolar de PG (Spectrum Chemical lote IEC0004) y agua destilada y se añadieron a un vial de centelleo que contenía 0,0012 gramos de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S. A.). Después de equilibrar a 25 °C, el roflumilast se disolvió completamente para formar una disolución al 0,052 %. Una mezcla equimolar es de un 80,7 % de PG y un 19,3 % de agua en porcentaje en peso/peso. La adición de 2,2696 gramos de PG:agua equimolar no disolvió completamente 0,0017 gramos de roflumilast a 25 °C (0,075 % de roflumilast). La solubilidad de saturación observada, determinada experimentalmente, de roflumilast en PG:agua equimolar a 25 °C fue un 0,06 % p/p.

A 25 °C, la solubilidad de saturación observada de roflumilast en PG:agua equimolar fue 15 veces mayor que la solubilidad ideal calculada de roflumilast en mezclas de PG:agua equimolar (80,7:19,3 PG:agua p/p).

Ejemplo 2

Se pesaron 0,0205 gramos de roflumilast (Lote A14367P de Interquim S. A.), en un vial de centelleo líquido. Se añadió gota a gota DEGEE (Transcutol P, lote 146063, Gattefosse) con mezcla al vial que contenía roflumilast. Después de la mezcla de cada adición de DEGEE, el vial cerrado herméticamente se devolvió a un baño de agua ajustado a 25 °C. Esto requería 0,2699 gramos de DEGEE para disolver completamente los 0,0205 gramos de roflumilast que es igual a una solubilidad de saturación observada de un 7,1 % p/p de roflumilast en DEGEE a 25 °C. El valor citado de un 0,53 mg/l (a 21 °C) en el documento WO95/01338 se usó como el valor observado para la solubilidad de saturación de roflumilast en agua que es igual a un 0,000053 % p/p. Usando las ecuaciones de Lorimer, la solubilidad de saturación observada en DEGEE de un 7,1 % de roflumilast y la solubilidad de saturación observada en agua de un 0,000053 %, la solubilidad ideal calculada de roflumilast en DEGEE:agua equimolar es un 0,019 % p/p.

Se pesaron 0,0111 gramos de roflumilast (lote A14367P de Interquim S. A.) en un vial de centelleo líquido. Se preparó una mezcla equimolar de DEGEE (Transcutol P, lote 146063, Gattefosse) y agua destilada y se añadió gota a gota con mezcla al vial que contenía roflumilast. Una mezcla equimolar es un 88,3 % de DEGEE y un 11,7 % de agua en porcentaje en peso/peso. Después de la mezcla de cada adición de DEGEE:agua equimolar, el vial cerrado herméticamente se devolvió a un baño de agua ajustado a 25 °C. No se disolvieron 0,0111 gramos de roflumilast después de la adición de 0,2337 gramos de DEGEE:agua equimolar (4,53 % de roflumilast) pero se disolvieron después de la adición de 0,2477 gramos de DEGEE:agua equimolar (4,29 % de roflumilast). La solubilidad de saturación determinada experimentalmente de roflumilast en DEGEE:agua equimolar a 25 °C se observó que era de un 4,4 % p/p.

A 25 °C, la solubilidad de saturación observada de roflumilast en DEGEE:agua equimolar fue 232 veces mayor que la solubilidad ideal calculada de roflumilast en mezclas de DEGEE:agua equimolar (88,3:11,7 DEGEE:agua p/p).

Ejemplo 3

Se prepararon cremas de roflumilast a un 0,5 % según las siguientes formulaciones. Después de al menos un mes de almacenamiento en un recipiente de vidrio herméticamente cerrado, se cargó una gota fina de crema en un portaobjetos de microscopio de vidrio y se colocó un cubreobjetos sobre la muestra. Se obtuvo la vista microscópica de la muestra usando un microscopio de luz polarizada equipado con un objetivo de 10X (figuras 1-5). Las fotomicrografías de vista microscópica se examinaron para determinar si el roflumilast no disuelto estaba presente en la crema. Las flechas azules indican cinco de las partículas de roflumilast no disueltas más grandes en las fotomicrografías de estas cinco cremas. Solo las dos cremas que contenían Transcutol (25 %) no contenían sustancia activa no disuelta.

Formulación 1

Roflumilast 0,5 % p/p

Vaselina blanca 10,0% p/p

Palmitato de isopropilo 5,0 % p/p

Crodafos™ CES* 10,0% p/p

Hexilenglicol 8,0 % p/p

N-metil pirrolidona 12,0% p/p

Éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol P) 25,0 % p/p

Metilparabeno 0,2 % p/p

Propilparabeno 0,05 % p/p

Agua purificada cantidad suficiente hasta 100 (29,25 %) *(Nombre comercial para la mezcla de emulsionante de Croda de alcohol cetearílico, fosfato de dicetilo y ceteth-10 fosfato)

Formulación 2

Roflumilast 0,5 % p/p

Vaselina blanca 10,0 % p/p

Palmitato de isopropilo 5,0 % p/p

Crodafos™ CES 10,0 % p/p

Hexilenglicol 2,0 % p/p

Éter monoetílico de dietilenglicol (Transcutol P) 25,0 % p/p

Metilparabeno 0,2 % p/p

Propilparabeno 0,05 % p/p

Agua purificada cantidad suficiente hasta 100 (47,25 %)

Formulación 3

Roflumilast 0,5 % p/p

Monoestearato de glicerol 8,0 % p/p

Emulgade® A6** 4,0 % p/p

PEG 400 62,5 % p/p

Agua purificada cantidad suficiente hasta 100 (25,0 %) **(Nombre comercial para la mezcla de emulsionante de BASF de Ceteareth-6 y alcohol estearílico)

Formulación 4

Roflumilast 0,5 % p/p

Adipato de diisopropilo 15,0 % p/p

Cocoilglicéridos POE-7 13,5 % p/p

Alcohol cetílico 5,0 % p/p

Parafina 1,0 % p/p

Lanolina 2,0 % p/p

Metilparabeno 0,2 % p/p

PEG 400 3,0 % p/p

Goma xantana 0,3 % p/p

EDTA disódico 0,1 % p/p

SolanTM-75 PA*** 3,0 % p/p

Agua purificada cantidad suficiente hasta 100 (56,4 %)

***(Nombre comercial para el emulsionante de PEG-75 Lanolina de Croda)

Formulación 5

Roflumilast 0,5 % p/p

Sebacato de dietilo 10.0 % p/p

Aceite mineral ligero 0,7 % p/p

Monooleato de sorbitán 0,1 % p/p

Propilenglicol 7,5 % p/p

Metilparabeno 0,17 % p/p

Propilparabeno 0,03 % p/p

Edetato disódico 0,05 % p/p

Pemulen TR-1 0,4 % p/p

Carbopol 981 0,6 % p/p

Hidróxido de sodio 1 N 3.0 % p/p

Agua purificada cantidad suficiente hasta 100 (76,95 %)

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   i.Una composición farmacéutica que comprende roflumilast y una mezcla de disolventes farmacéuticamente aceptables, miscibles en agua, en la que dicha mezcla comprende éter monoetílico de dietilenglicol y agua, en la que dicho éter monoetílico de dietilenglicol está en una cantidad de un 10-30 % (p/p), dicha agua está en una cantidad de un 20-90 % (p/p), y en la que dicho roflumilast está en una cantidad de un 0,05-2 % p/p.
2. 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que dicho éter monoetílico de dietilenglicol está en una cantidad de un 15-20 % p/p.
3. 3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica se selecciona del grupo que consiste en una emulsión de aceite en agua, un gel acuoso espesado, un gel hidroalcohólico espesado, un gel hidrófilo y una pomada hidrófila o hidrófoba.
4. 4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende además al menos un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en un disolvente, humectante, tensioactivo o emulsionante, polímero o espesante, agente antiespumante, conservante, antioxidante, agente secuestrante, estabilizante, tampón, disolución de ajuste de pH, potenciador de la penetración en la piel, formador de película, colorante, pigmento y fragancia.
5. 5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende además un agente activo adicional seleccionado del grupo que consiste en antralina, azatioprina, tacrolimus, alquitrán de hulla, metotrexato, metoxaleno, ácido salicílico, lactato de amonio, urea, hidroxiurea, 5-fluorouracilo, propiltouracilo, 6-tioguanina, sulfasalazina, micofenolato de mofetilo, ésteres de ácido fumárico, corticosteroides, corticotropina, análogos de vitamina D, acitretina, tazaroteno, ciclosporina, resorcinol, colchicina, adalimumab, ustekinumab, infliximab, broncodilatadores y antibióticos.
6. 6. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende portadores adecuados para administración tópica, parenteral o pulmonar.
7. 7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en donde dicha composición farmacéutica comprende portadores adecuados para administración tópica.
8. 8. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en donde dicha composición farmacéutica comprende además hexilenglicol en una cantidad de un 0,1-20 % p/p.
9. 9. Un método para superar la baja solubilidad acuosa de una formulación de roflumilast, que comprende combinar éter monoetílico de dietilenglicol y agua en una composición que comprende roflumilast, en el que dicho éter monoetílico de dietilenglicol está en una cantidad de un 10-30 % (p/p), dicha agua está en una cantidad de un 20-90 % (p/p) y dicho roflumilast está en una concentración de saturación.
10. 10. El método según la reivindicación 9, en el que dicho éter monoetílico de dietilenglicol está en una cantidad de un 15-20 % (p/p).
11. 11. El método según la reivindicación 9, en el que dicha composición de roflumilast comprende un 0,05-2 % de roflumilast (p/p).
12. 12. Una composición que comprende roflumilast y éter monoetílico de dietilenglicol para su uso en el tratamiento de una afección inflamatoria, en particular, dermatitis atópica.
13. 13. La composición para su uso según la reivindicación 12, en donde dicha composición comprende roflumilast, vaselina blanca, palmitato de isopropilo, una mezcla de emulsionante de alcohol cetearílico, fosfato de dicetilo y ceteth-10 fosfato (Crodafos™ CES), hexilenglicol, éter monoetílico de dietilglicol, metilparabeno, propilparabeno y agua.