PT1670433E - Fórmula farmacológica transdérmica para a minimização de resíduos na pele - Google Patents

Description

Descrição

FÓRMULA FARMACOLÓGICA TRANSDÉRMICA PARA A MINIMIZAÇÃO DE

RESÍDUOS NA PELE

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a uma nova fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa que compreende um ingrediente ativo e um sistema solvente. Um sistema solvente inclui um éter monoalquilo e um glicol, em razões especificas, assim como uma mistura de álcool e água. A invenção refere-se também a um método de retardamento ou inibição da cristalização de um agente ativo na fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Já é sabido que formas de dosagem transdérmica ou transmucosa distribuem de forma conveniente, medicamentos por uma área localizada da pele ou da mucosa. Uma maneira dessas de distribuir medicamentos através da pele ou mucosa é por meio de uma forma de dosagem tópica e/ ou transdérmica não oclusiva. Alguns exemplos não limitativos de formas de dosagem semi-sólidas tópicas e transdérmicas não oclusivas incluem cremes, unguentos, géis, espumas, sprays, soluções e loções (i. e. emulsões e ou suspensões). As formas de dosagens não oclusivas são aplicadas à pele ou mucosa e são deixadas a descoberto e ao ar livre. Uma vez que a forma de dosagem não oclusiva é deixada ao ar livre, não se consegue evitar uma transferência indesejada da fórmula farmacológica para a roupa do utilizador ou até para outros indivíduos na proximidade do utilizador.

As ineficiências de permeação de medicamentos através de, ou por barreiras da pele ou mucosa são bem conhecidas. É igualmente sabido que a permeação de um medicamento numa 1/43 forma de dosagem transdérmica ou transmucosa não oclusiva pode ser tão pouca como 1% e habitualmente não mais do que 15%. Deste modo, uma grande maioria do medicamento ativo permanece não absorvida nas superfícies da pele ou mucosa. Uma vez que a grande maioria dos medicamentos permanece na pele e não penetra nas superfícies da pele ou mucosa, a biodisponibilidade de um determinado medicamento não é ótima e apresenta-se também um grande risco de contaminação de outros sujeitos próximos ao utilizador, através de transferência indesejada da fórmula farmacológica na forma de dosagem não oclusiva.

Os problemas com a transferência indesejada de uma determinada fórmula farmacológica para outros estão bem documentados. Por exemplo, Delanoe et al., relatou a androgenização de parceiros femininos de voluntários que aplicavam um preparado de gel de testosterona durante estudos contracetivos. (Delanoe, D., Fougeyrollas, B., Meyer, L. & Thonneau, P. (1984): "A androgenização de parceiros femininos de homens na contraceção de testosterona de acetato/ percutânea de medroxiprogesterona", Lancet 1, 276 - 277). Da mesma forma, Yu et al. , relatou a virilização de um rapaz de dois anos após exposição dérmica acidental e não intencional a creme de testosterona aplicado no braço e nas costas do pai (Yu, Y. M., Punyasavat su, N., Elder, D. & D'Ercole, A. J. (1999): "o desenvolvimento sexual num rapaz de dois anos induzido por exposição tópica a testosterona", Pediatria, 104, 23) .

Além disso, a brochura com informação para o paciente de ANDROGEL® (1% de gel de Unimed Pharmaceutiucals Inc.) salienta o potencial risco de transferência de testosterona a outras pessoas e/ ou roupa, e a brochura inclui medidas 2/43 de seguranças a tomar pelo sujeito que utiliza uma forma de dosagem não oclusiva.

Uma maneira de ultrapassar ou minimizar este problema de contaminação é proteger fisicamente a forma de dosagem transdérmica, cobrindo a pele com a fórmula farmacológica através de um emplastro, um reservatório fixo, uma câmara de aplicação, fita-cola, um penso, gesso, ou outros que tais, que permanecem na pele no local da aplicação da fórmula durante um prolongado período de tempo. Isto consegue-se habitualmente com formas de dosagem oclusivas.

As formas de dosagem oclusivas apresentam algumas vantagens sobre as formas de dosagem não oclusivas, tais como ajudar o nível de penetração dos medicamentos através da pele, mantendo a atividade termodinâmica do medicamento quase no máximo (a atividade termodinâmica de um medicamento na fórmula dérmica é proporcional à concentração do medicamento e à seleção do veículo, e de acordo com as leis da termodinâmica, a atividade máxima de um medicamento está relacionada com a do cristal puro). No entanto, as formas de dosagem oclusivas também exibem várias desvantagens importantes. Por exemplo, as formas de dosagem oclusivas apresentam um alto potencial de irritação local da pele provocada pelo contacto prolongado da pele com o medicamento, de excipientes voláteis veículos e o adesivo usado para prender o meio oclusivo, por exemplo, o emplastro, à pele. Além disso, a natureza oclusiva de certas formas de dosagem oclusivas, tais como um meio de emplastro, também restringe a capacidade natural da pele "respirar", aumentando assim o risco de irritação.

Para além das desvantagens referidas anteriormente das formas de dosagem oclusivas, já foram documentados sérios riscos significativos, em relação à grande quantidade de medicamento que é específico dos emplastros. Por exemplo, 3/43 já foram relatados vários casos de exageros com o resto de fentanyl em emplastros de fentanyl. Ver, Marquardt K. A., Tharratt R. S., "Exagero de inalação de emplastro de fentanyl", J. Toxicol Clin. Toxicol. 1994; 32 (1): 75-8.; Marquardt K. A., Tharratt R. S., Musallam N. A., " restos de fentanyl em sistema transdérmico após três dias de uso continuo.", Ann Pharmacother. 1995 Out.; 29 (10): 969-71.; Flannagan LM, Butts J. D., Anderson W. H., "emplastros de Fentanyl deixados em corpos mortos - fonte potencial de medicamentos para incautos"., L. Forensic Sei. 1996 Mar; 41 (2): 320 - 1. Também já foram documentados casos de intoxicação acidental graves. Ver Hardwick Jr., W. King, W. Palmisano, P., "Depressão respiratória numa criança exposta acidentalmente a um emplastro de Fentanyl transdérmico", Southern Medicai Journal, Setembro 1997.

Os produtos de emplastro contêm habitualmente informação para o doente, que indica de forma clara os riscos falados acima. Por exemplo, OXYTROL ™ (um emplastro de oxibutinina comercializado por WATSON Pharmaceuticals, Inc., EUA) contém informação para o doente que indica o seguinte Aviso: "Uma vez que o emplastro continua a manter alguma oxibutinina, deite-o no lixo para que não possa ser usado ou engolido acidentalmente por outra pessoa, em especial uma criança." O alto nivel de resíduos do medicamento ativo é assim uma desvantagem crítica dos emplastros. Esses acidentes poderiam não ocorrer com o uso de fórmulas em gel.

Apesar de já terem sido feitas tentativas para ultrapassar desvantagens associadas com ambas as formas de dosagem oclusivas e não oclusivas, essas tentativas foram em vão. Por exemplo, tal como referido anteriormente, uma desvantagem das formas não oclusivas é a evaporação da fórmula que é deixada ao ar. A fórmula de sistemas 4/43 supersaturados não oclusivos pode ter atingido uma fusão ideal, mas as fórmulas transdérmicas, que se baseiam em tecnologias de supersaturação, apresentam uma importante desvantagem de instabilidade da fórmula, tanto antes como durante a aplicação na pele, devido à evaporação do solvente. Davis A F e Hadgraft J - soluções supersaturadas, tais como sistemas de abastecimento de medicamentos tópicos, Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement,

Mareei Dekker Inc, New York (1993) 243 - 267 ISBN 0 8247 9017 0.

Curiosamente, extraordinárias alterações fisico-quimicas ocorrem com a evaporação do sistema solvente, que dão lugar a modificações da concentração do agente ativo que podem até levar à precipitação do medicamento, alterando deste modo a força condutora difusora da fórmula. Ver Ma et al., Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Biocat. Mater., 22 (1995) . Como consequência, a absorção percutânea do agente ativo pode ser bastante diferente de quando o solvente estava presente.

Além disso, controlar a cristalização dos medicamentos tem um especial interesse para os sistemas transdérmicos não oclusivos. Campbell et al., recorreu a um método de aquecimento de um hidrato cristalino a uma temperatura acima do ponto de derretimento, de modo a evitar a cristalização da fórmula. Ver, A Patente Americana n° 4 832 953. Ma et al. , descobriu que quando se acrescenta PVP à matriz, aquele atua como um inibidor de cristalização efetivo para sistemas de abastecimento transdérmico de acetato de noretindrono. Ver, Int. J. of Pharm. 142 (1996) pp. 115- 119). A patente Alemã DE- A- 4210711 afirma que o colesterol e SÍO2 são inibidores de cristalização para o sistema de abastecimento transdérmico 17 - beta estradiol. A patente WO 95/ 18603 descreve o PVP solúvel 5/43 como um inibidor de cristal para emplastros e afirma que o PVP solúvel aumenta a solubilidade de um medicamento sem afetar negativamente a adesividade ou o nivel de abastecimento do medicamento da composição adesiva sensível à pressão.

Além disso, a inibição da cristalização em meios transdérmicos foi relatada por Biali et al. Ver, a patente Norte Americana 6 465 005 onde se descreve que o uso de um esteróide (estradiol, por exemplo) como um aditivo no processo de manufatura ou armazenamento de um dispositivo transdérmico atua como inibidor de cristalização durante o armazenamento do dispositivo.

Mais, o abastecimento transdérmico a partir de fórmulas semi-sólidas enfrenta exigências antinómicas. O sistema de abastecimento do medicamento deve possibilitar a absorção de uma quantidade extensa do medicamento ativo através da pele, dentro do período de tempo mais curto, de modo a evitar contaminações de sujeitos, a transferência para a roupa ou remoção acidental. O sistema de abastecimento do medicamento deverá idealmente também fornecer uma libertação continuada do medicamento ativo durante 24 horas, para que seja necessária apenas uma aplicação por dia. Este sistema de abastecimento do medicamento deverá também evitar a cristalização do medicamento na área da superfície de aplicação.

Um sistema de abastecimento com essas propriedades pode ser conseguido através da combinação de vários solventes. Um solvente volátil pode ser definido como um solvente que muda rapidamente de sólido ou líquido para um vapor que evapora rapidamente a temperaturas e pressões normais. A seguir apresentam-se dados para alguns solventes habituais, onde a volubilidade é refletida pela entalpia molar da evaporização AvapH, definida como a alteração da entalpia na 6/43 conversão de uma mole de líquido para gás a uma temperatura constante. São dados valores, quando disponíveis, tanto no ponto de fervura normal tb para uma pressão de 101.325 kPa (760 mmHg) , como a 25° C (de "Handbook of Chemistry and Physics, David R. Lide, 9a edição (1998-1999) - Enthalpy of vaporization (6 - 100 a 6 - 115). Stanislau et al. (Patente americana N° 4 704 406 em 9 de Outubro, 2001) definia como solvente volátil, um solvente cuja pressão de vapor é acima de 35 mm Mg quando a temperatura da pele é de 32° C, e como solvente não volátil, um solvente cuja pressão do vapor está abaixo de 10 mm Mg para uma temperatura da pele de 32° C. Exemplos de solventes não voláteis incluem, mas não se limitam a, glicol de propileno, glicerina, glicóis de polietileno liquido, ou glicóis de polioxialquileno. Exemplos de solventes voláteis incluem, mas não estão limitados a etanol, propanol ou isopropanol.

Tabela 1 - Entalpia de vaporizaçao de certos solventes tb ^vapH (tb) Δν3ρΗ (25° C) Etanol 78,3 38,6 42,3 Propano 2 - ol (isopropanol) 82,3 39,9 45, 4 propanol 97,2 41, 4 47,5 Butano - 2 - ol 99,5 40,8 49,7 Butano - 1 - ol 117, 7 43,3 52,4 Éter monometilo glicol de etileno 124, 1 37,5 54,2 Éter monoetilo glicol de etileno 135, 0 39,2 48,2 Éter monopropilo glicol de etileno 149, 8 41, 4 52, 1 1, 2 - glicol de propileno 187, 6 52,4 Não disp. 7/43 Éter monometilo dietileno glicol 193,0 46,6 Não disp. Éter monoetilo dietileno glicol 196,0 47, 5 Não disp. 1, 3 - glicol de propileno 214, 4 57, 9 Não disp. Glicerina 290,0 61,0 Não disp.

Numerosos autores já investigaram a evaporação e a penetração transdérmica de sistemas de solventes. Por exemplo, Spencer et al. (Thomas S. Spencer, "Efeito de penetrações voláteis em permeabilidade da pele in vitro", AAPS workshop em Washington D.C em 31 de Out. - 1 de Nov., 1986) declarou que a relação entre volatilidade e penetração não é absoluta e depende de muitos parâmetros, tais como, por exemplo, hidratação do tecido ou solubilidade do penetrante no tecido. Stinchomb et al. relatou que a captação inicial de um químico (hidrocortisona, flurbiprofen), a partir de um sistema de solvente volátil (acetona) é mais rápida do que a de um sistema solvente não volátil (solução aquosa) . Com uma solução aquosa, próxima da solubilidade de saturação do químico, a força condutora para a captação permanece mais ou menos constante durante o período de exposição. Reciprocamente, para um veículo volátil que começa a evaporar, a partir do momento da aplicação, a concentração da superfície do químico aumenta com o tempo até ao ponto em que o solvente desaparece; fica-se então com a película sólida do químico, do qual a captação continua no stratum corneum pode ser muito lenta e limitada na dissolução. A avaliação de risco que se segue à exposição dérmica a veículos voláteis deve dar então especial atenção à duração 8/43 do contacto entre o solvente de evaporização e da pele (Audra L. Stinchcomb, FabricePirot, Gilles D. Touraille, Annette L. Bunge, e Richard H. Guy, "Captação química no stratum corneum humano in vitro a partir de solventes voláteis e não voláteis", Pesquisa farmacológica, Vol. 16, N° 8, 1999) . Kondo et al. estudou a biodisponibilidade da nifedipina percutânea em ratos a partir de sistemas solventes binários (acetona e glicol de propileno - PG - ou miristato de isopropilo - IPM) ou ternários (acetona - PG -IPM) , comparando com os resultados de simples sistemas solventes de PG ou IPM saturados com o medicamento. (Kondoetal. S., Yamanaka C, Sugimoto I., "Potenciação da distribuição transdérmica através de potencial termodinâmico supérfluo. III. Absorção percutânea de nifedipina em ratos", J Pharmacobiodyn. 1987 Dez; 10 (12): 7423 - 9) . A Patente norte-americana 6 299 900 de Reed et al. apresenta um sistema de abastecimento não oclusivo, percutâneo ou transdérmico de medicamento com um agente ativo, uma protecção solar aprovada e segura, como potenciador da penetração e líquido volátil opcional. A invenção descreve um sistema de distribuição transdérmica do medicamento que compreende pelo menos um agente ativo fisiológico ou seu pró-medicamento e pelo menos uma quantidade efectiva de pelo menos um agente ativo fisiológico, pelo menos um potenciador de penetração dérmica não volátil; e pelo menos um líquido volátil. A Patente norte-americana 5 891 462 de Carrara apresenta uma fórmula farmacológica na forma de um gel apropriado para a administração transdérmica de um agente ativo da classe de estrógenos ou de progestinas ou uma mistura de ambos, compreendendo álcool lauril, éter monoetilo de 9/43 dietileno glicol e glicol propileno como potenciadores de permeação.

Mura et al. descreve a combinação de éter monoetilo de dietileno glicol e de glicol propileno como uma composição potenciadora de permeação para clonazepam (clonazepam (Mura P., Faucci Μ. T., Bramanti G., Corti P., "avaliação de transcutol como um potenciador de permeação transdérmica clonazepam a partir de fórmulas de gel hidrofilicas", Eur. J. Pharm. Sei., 2000 Feb; 9(4) : 365 - 72) .

William et al. relata os efeitos do éter monoetilo de dietileno glicol (TRANSCUTOL ™) em sistemas co-solventes binários com água na permeação de um modelo de medicamento lipofilico através da epiderme humana e das membranas silásticas (A. C. Williams, N. A. Megrab e B. W. Barry, "permeação de estradiol através da epiderme e das membranas silásticas a partir de sistemas TRANSCUTOL® /de água", em Prediction of Percutaneous Penetration, Vol. 4B, 1996).

Muitas referências podem também ilustrar o efeito de TRANSCUTOL ™ como um construtor de depósito de medicamento intracutâneo bem conhecido nos peritos nesta arte. A patente norte-americana 6 658 587 de Santus et al. apresenta sistemas terapêuticos transdérmicos para o abastecimento de agentes bloqueadores alfa adrenoceptor, usando um sistema de potenciador solvente que compreende éter monoetilo de dietileno glicol e glicol propileno. A patente norte-americana 5 662 890 de Punto et al. apresenta uma composição cosmética sem álcool para bronzear artificialmente a pele, contendo uma combinação de éter monoetilo de dietileno glicol e dimetil isosorbida como potenciador de permeação. A patente norte-americana 5 932 243 de Fricker et al. apresenta uma emulsão ou pré-concentrado de microemulsão 10/43 farmacológica para administração oral de macrolideo, contendo um meio portador hidrofilico que consiste em éter monoetilo de dietileno glicol, glicofurol, 1,2 - glicol de propileno, ou suas misturas.

As patentes norte-americanas 6 267 985 e 6 383 471 de Chen et al. apresentam composições farmacológicas e métodos para a solubilização aperfeiçoada de triglicerideos e abastecimento aperfeiçoado de agentes terapêuticos, contendo éter monoetilo de dietileno glicol e glicol propileno como estabilizadores de agentes terapêuticos hidrofóbicos ionizáveis. A patente norte-americana 6 426 078 de Bauer et al. apresenta uma microemulsão de água em óleo que contém éter monoetilo de dietileno glicol ou glicol propileno como co-emulsor de vitaminas lipofilicas. Já foram realizadas muitas experiências de investigação sobre éter monoetilo de dietileno glicol (comercializado sob a marca registada TRANSCUTOL™ por Gattefossé) como um construtor de depósito de medicamento intracutâneo. Por exemplo, Ritschel, W. A., Panchagnula, R., Stemmer, K., Ashraf, M., "Desenvolvimento de um depósito intracutâneo para medicamentos. Estudos sobre ligação, acumulação e retenção de medicamento, e depósito de mecanismo para medicamentos", Skin Pharmacol, 1991; 4: 235 - 245; Panchagnula, R. e Ritschel, W. A., "Desenvolvimento e avaliação de uma fórmula de depósito intracutâneo de corticosteróides usando TRANSCUTOL® como um co-solvente, estudos em ratos in vitro, ex vivo e in-vivo", J. Pharm. Pharmacology. 1991; 43: 609 - 614; Yazdanian, M. e Chen, E., "O efeito de éter monoetilo de dietileno glicol como um veiculo para abastecimento tópico de ivermectina", Veterinary Research Com. 1995; 19: 309 - 319; Pavliv, L., Freebem, K., Wilke, T., Chiang, C-C., Shetty, B., Tyle, P., 11/43 "Desenvolvimento de fórmula tópica de um novo inibidor de sintase timidilato para o tratamento de psoríase", Int. J. Pharm., 1994; 105: 227 - 233; Ritschel, W. A., Hussain, A. S., "Permeação da pele in vitro de griseofulvin em pele de ratos e humana a partir de uma forma de dosagem de um unguento", Arzneimeittelforsch/ Drug Res. 1988; 38: 1630 -1632; Touitou, E., Levi - Schaffer, F., Schaco-Ezra, N., Bem-Yossef, R. e Fabin, B., "Permeação potenciada de teofilina através a pele e seu efeito na proliferação fibroplasta", Int. J. Pharm., 1991; 70: 159 - 166; Watkinson, A. c., Hadgraf, J. e Bye, A. , "Permeação potenciada de Prostaglandin E2 através da pele humana in vitro", Int. J. Pharm., 1991; 74: 229 - 236; Rojas, J. Falson, F., Courraze, G., Francis, A., e Puisieux, F., "Optimização de sistemas solventes binários e ternários na absorção percutânea de base de morfina", STP Pharma Sciences, 1991; 1: 71 - 75; Ritschel, W. A., Barkhaus, JK., "Uso de promotores de absorção para aumentar a absorção sistémica de cumarina, a partir de sistemas de abastecimento de medicamentos transdérmicos", Arzneimeittelforsch/ Drug Res. 1988; 38: 1774 - 1777. A Patente norte-americana 5 580 574 de C. R. Behl et al. apresenta uma composição farmacológica para abastecimento transdérmico, que compreende um sistema solvente feito de isopropanol, glicol propileno, água ácida oleico e um ingrediente adicional como opção, tais como diacetina, ácido caprilico ou transcutol. A composição pode existir na forma de gel ou como uma solução tornada espessa. É no entanto restrita, à administração transdérmica de benzodiazepinas ou antagonistas de benzodiazepinas de um anfitrião que dele necessite, de preferência como emplastro transdérmico ou do tipo de reservatório, i. e. como uma fórmula oclusiva. 12/43

Deste modo, fica uma necessidade de criar uma fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa ou um sistema de abastecimento de medicamentos que exiba as vantagens de ambos os sistemas oclusivos (actividade termodinâmica alta) e dos sistemas não oclusivos (baixa irritação e potencial de sensibilização, e excelente tolerância da pele) enquanto se ultrapassam as desvantagens destes sistemas. A nova fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa da presente invenção satisfaz esta necessidade.

Resumo da Invenção A fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa da presente invenção compreende testosterona como agente ativo; e um sistema solvente presente numa quantidade suficiente para solubilizar pelo menos um ingrediente ativo e inibir a cristalização de pelo menos um ingrediente ativo na pele ou na superfície mucosa de um mamífero. Outras vantagens da fórmula transdérmica ou transmucosa da presente invenção incluem a redução ou prevenção da transferência da fórmula para a roupa ou outra, minimizando a contaminação da roupa pela fórmula, a modulação da biodistribuição do agente ativo dentro das diferentes camadas da pele e a facilitação da absorção do agente ativo através da pele ou superfície mucosa, para nomear apenas algumas. 0 novo sistema solvente da presente invenção inclui um éter monoalquilo, presente numa quantidade de entre cerca de 1% e 30% por peso do sistema solvente, um glicol, presente numa quantidade de cerca de 1% e 30% por peso do sistema solvente. O éter monoalquilo e o glicol estão presentes numa razão de peso de 1:4 a 1:10. O sistema solvente inclui ainda uma mistura de um álcool e água. A mistura presente numa quantidade de entre cerca de 40% e 98% do sistema solvente, em que o álcool está presente numa quantidade de 13/43 cerca de 5% e 8% da mistura e a água está presente numa quantidade de cerca de 20% e 90% da mistura.

Surpreendentemente, já foi descoberto que o uso combinado de um éter monoalquilo de dietileno glicol e um glicol em razões especificas, de preferência, em fórmulas hidro-alcoólicas, previne ou reduz de forma significativa a transferência de medicamento (s) ativos de fórmulas semi-sólidas transdérmicas para a roupa ou outras superfícies, reduz de forma significativa a transferência para outras pessoas; e também evita ou reduz de forma significativa a perda de medicamento (s) ativo (s) - e deste modo, a perda de eficiência terapêutica - consecutivo à remoção acidental devido a actividades rotineiras, tais como lavagem, natação e outras que tais.

Outras vantagens da presente invenção incluem a descoberta de que a associação de um éter monoalquilo e um glicol a razões específicas exibe um efeito sinérgico e inibe a cristalização dos ingredientes ativos em fórmulas transdérmicas semi-sólidas. Além disso, já se descobriu, contra o contexto descrito anteriormente, um controlo totalmente inesperado da distribuição do(s) medicamento (s) ativo (s)nas diferentes camadas da pele é conseguida quando se modifica o alcance do éter monoalquilo: razão de glicol descrita na presente invenção, simultaneamente mas independentemente a partir do efeito inibidor da cristalização referida anteriormente.

Além disso, também se descobriu que o glicol atua como um modulador da capacidade do éter monoalquilo construir um depósito de medicamento nas diferentes camadas da pele. De igual forma, a redução significativa de medicamento (s) ativo não absorvido que fica na área da superfície da aplicação, resulta da inibição simultânea, embora independente, da cristalização e da penetração do 14/43 medicamento, potenciada ou não por potenciadores de permeação adicionais.

BREVE DESCRIÇÃO DAS ILUSTRAÇÕES A figura 1 ilustra esquematicamente uma câmara de difusão usada para a difusão vertical de células usada em testes in vitro de fórmulas transdérmicas de oxibutinina; A Figura 2 é um gráfico que ilustra a biodistribuição de Testosterona in vitro durante 24 horas de exemplos de fórmulas selecionadas apresentadas aqui; A Figura 3 é um perfil cinético de uma permeação in vitro de Testosterona de exemplos de fórmulas selecionadas apresentadas aqui; A Figura 4 é um gráfico que ilustra a biodistribuição de Testosterona in vitro durante 24 horas dos exemplos da fórmula ilustrada na Figura 4;

As Figuras 5A a 5H ilustram os resultados dos estudos de cristalização cinética de composições mais antigas desta área comparadas com fórmulas, de acordo com a presente invenção.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DAS REALIZAÇÕES PREFERIDAS A presente invenção refere-se a uma nova fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa. A fórmula farmacológica não oclusiva transdérmica ou transmucosa compreende: testosterona como ingrediente ativo; e um sistema solvente presente numa quantidade suficiente para solubilizar o ingrediente ativo e caracterizado pelo facto de incluir: (i) um éter monoalquilo aceitável farmacologicamente de dietileno glicol presente numa quantidade entre cerca de 1% e 30% por peso do sistema solvente; (ii) um glicol farmacologicamente aceitável numa 15/43 quantidade de entre cerca de 1% e 30% por peso do sistema solvente, com o éter monoalquilo de dietileno glicol e o glicol estando presente numa razão de peso de 1:4 a 1:10; (iii) uma mistura de um álcool C2 a C4 e água, cuja mistura está presente numa quantidade de entre cerca de 40% e 98% do sistema solvente, em que o álcool C2 a C4 está presente numa quantidade de cerca de 5% e 80% da mistura e a água está presente numa quantidade de cerca de 20% a 95% da mistura; e (iv) em que o éter monoalquilo de dietileno glicol e o glicol em combinação estão presentes numa quantidade de pelo menos 15% e não mais do que 60% da fórmula, de modo a que, comparado com fórmulas que contêm os mesmos componentes mas em diferentes quantidades e razões, o presente sistema solvente (a) inibe a cristalização de pelo menos um ingrediente ativo numa pele ou superfície mucosa de um mamífero, (b) reduz ou previne a transferência da fórmula para a roupa ou outro ser, (c) modula a biodistribuição de pelo menos um ingrediente ativo dentro de diferentes camadas de pele, (d) facilita a absorção de pelo menos um ingrediente ativo através da pele ou superfície mucosa de um mamífero ou (e) fornece uma combinação de um ou mais de (a) através de (d) . De acordo com a presente invenção, a fórmula de distribuição de medicamento transdérmica ou transmucosa está na forma de uma fórmula semi-sólida, gel, um creme, um unguento, uma loção (i.e., uma emulsão ou uma dispersão), uma solução, uma espuma ou um spray. Embora existam alternativas também no âmbito das reivindicações. A expressão fórmula "semi-sólida" significa um sistema heterogéneo, no qual uma fase semi —sólida é dispersa numa segunda fase líquida. A expressão libertação "transdérmica", os candidatos pretendem incluir tanto a administração transdérmica (ou 16/43 "percutânea") , como administração transmucosa, i. e., libertação por passagem de um medicamento através da pele ou tecido mucoso e para a corrente sanguínea. A expressão "farmacologicamente ativo" ou "fisiologicamente ativo" para descrever um "ingrediente" ou "agente", tal como é aqui usado, significa qualquer material químico ou composto apropriado para a administração transdérmica ou transmucosa que induz um efeito sistémico desejado. A expressão quantidade "terapeuticamente eficaz" de um agente ativo farmacologicamente significa uma quantidade não tóxica mas suficiente de um composto para fornecer o efeito terapêutico desejado. A expressão sistema "não oclusivo", tal como é usada aqui, significa um sistema que não prende nem segrega a pele do meio ambiente através de, por exemplo, um emplastro, um reservatório fixo, uma câmara de aplicação, uma ligadura, um penso, um adesivo, ou outros que tais, que permanecem na pele no local da aplicação por um período de tempo prolongado. A expressão "contaminação" ou "transferência", tal como é usada aqui, significa a presença não intencional de substancias nocivas em pessoas ou superfícies através do contacto direto entre pessoas, entre superfícies ou entre pessoas e superfícies (e reciprocamente). A expressão "sinergia", "sinergismo", "efeito sinergético" ou " ação sinergética", tal como é usada aqui significa um efeito da interação das ações de dois agentes de tal maneira que o resultado da ação combinada é maior do que o esperado como uma simples combinação de aditivo dos dois agentes que atuam em separado. 17/43 A expressão "modular", "regular" ou "controlar", tal como é usada aqui significa ajustar, ou manter, em relação a um nivel desejado, grau ou condição, de modo a ajustar o nivel de permeação, a velocidade de cristalização, divisão de um ingrediente farmacológico ativo nas camadas da pele. A expressão potenciador ou combinação de permeação "eficaz" ou "adequada", tal como é usada aqui significa um potenciador de permeação ou uma combinação que irá garantir o aumento desejado na permeabilidade da pele e, correspondentemente, a profundidade desejada de penetração, o ritmo de administração e a quantidade de medicamento libertado. A expressão "éter monoalquilo de dietileno glicol"significa um químico com a fórmula geral C4 Ηχο O3 (Cn H2n+i) , em que n= 1-4. Além disso, o termo "glicol" engloba uma larga gama de químicos incluindo, mas não se limitando a glicol propileno, glicol dipropileno, glicol butileno e glicóis polietileno com uma fórmula geral HOCH2 (CH2 0H)n CH20H, em que n (número dos grupos do oxietileno) =4-200. A expressão "atividade termodinâmica" de uma substância significa a energia envolvida na permeação da pele desta substância. O potencial químico de uma substância é definido em termodinâmica como a energia livre parcial da substância. A diferença entre os potenciais químicos de um medicamento fora e dentro da pele é a fonte de energia para o processo da permeação da pele. A expressão "potenciador de permeação", tal como é usado aqui significa um agente que melhora o nível do transporte percutâneo dos agentes ativos através da pele ou a utilização e libertação de agentes ativos para organismos, tais como animais, quer para aplicação local, quer para libertação sistemática. 18/43 A expressão "stratum corneum", tal como é usada aqui significa a camada exterior da pele, que compreende aproximadamente 15 camadas de queratinócitos diferenciados na fase terminal, feitos primariamente do material proteináceo de queratina, colocado de à moda de "tijolo e argamassa", sendo a argamassa compreendida por uma matriz de lipidos feita primariamente a partir de colesterol, ceramidas e ácidos gordos em grande cadeia. A stratum corneum cria a barreira de limite do nível para a difusão do agente ativo através da pele. A expressão "depósito de pele", tal como é usada aqui, significa um reservatório ou depósito de um agente ativo e um potenciador de penetração dérmica dentro da stratum corneum, quer seja intra-celular (dentro dos queratinócitos), quer seja inter-celular.

Tal como foi afirmado anteriormente, a presente invenção refere-se a uma fórmula para a libertação transdérmica ou transmucosa de medicamento. A invenção refere-se mais especificamente a uma fórmula transdérmica ou transmucosa não oclusiva, de preferência na forma de gel, para uso na libertação de pelo menos um ingrediente farmacológico ativo para um animal de sangue quente. As fórmulas da presente invenção podem ser usadas para libertação local ou sistemática. A fórmula pode incluir um potenciador de permeação, um agente gelificante, um creme hidratante, um surfactante, um emoliente, ou uma qualquer combinação destas. 0 agente ativo é a testosterona.

Numa realização, a fórmula farmacológica inclui testosterona como agente ativo e o éter monoalquilo de dietileno glicol e o glicol estão numa razão de peso de 1:4 a 1:10. 19/43

Num outro aspeto da invenção, fornece-se um método para atrasar ou inibir a cristalização de um agente ativo numa fórmula transdérmica ou transmucosa. Descobriu-se, surpreendentemente, que a presente invenção inibe ou atrasa, durante um período de tempo significativo, a cristalização do agente ativo na pele ou superfície mucosa. Um problema associado com a cristalização do medicamento na pele é que os cristais têm dificuldade em atravessar a barreira da pele ou da superfície mucosa. Deste modo, o agente ativo é deixado na superfície da pele durante um longo período de tempo. Como tal, há um aumento na probabilidade de o agente ativo ser transferido para a roupa ou contaminar outro ser que entre em contacto com o utilizador da fórmula farmacológica. A presente invenção, ao inibir ou atrasar a cristalização do agente ativo tem pelo menos três vantagens. 0 atraso ou a inibição do agente ativo irá aumentar a absorção do medicamento através da barreira da pele ou mucosa. Assim, há uma minimização da transferência da fórmula farmacológica para a roupa. Além disso, há uma minimização da contaminação do agente ativo para outros.

De acordo com a presente invenção, a fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa é uma fórmula de libertação de medicamento que compreende um agente ativo e um sistema solvente. 0 sistema solvente da invenção inclui um éter monoalquilo farmacologicamente aceitável, um glicol farmacologicamente aceitável e uma mistura de um álcool e água.

Por exemplo, o éter monoalquilo é um éter monometil de glicol dietileno, éter monoetilo de dietileno glicol ou misturas destes. Também como exemplo, o glicol é propileno glicol, dipropileno glicol ou suas misturas. 0 éter e glicol monoalquilo estão presentes numa quantidade entre 20/43 cerca de 1% e 30% w/w cada, e estão presentes numa razão que vai desde 1:4 a 1:10. Numa realização preferida, o éter monoalquilo farmacologicamente aceitável é um éter monoetilo dietileno glicol e o glicol é um propileno glicol.

De preferência, o sistema solvente inclui uma combinação de solventes voláteis e não voláteis. Exemplos de solventes não voláteis incluem, mas não se limitam a, propileno glicol, glicerina, polietileno glicóis liquido, ou polioxialquileno glicóis. Exemplos de solventes voláteis incluem, mas não estão limitados a, etanol, propanol ou isopropanol. De preferência, o solvente volátil é um álcool C2 - C4. Por exemplo, o álcool C2 - C4 é de preferência etanol, isopropanol ou suas misturas. O álcool C2 - C4 está presente numa quantidade entre cerca de 5 e 80% w/W, e de preferência, entre 15 e 65% e de maior preferência, entre 20 e 50%.

Deve entender-se que o "agente ativo" supostamente significa um único agente ativo ou uma combinação de mais do que um agente ativo. A quantidade do agente sistematicamente ou topicamente ativo incluido na fórmula está sujeito ao grau de potenciação de penetração que consegue alcançar.

Também de acordo com a invenção, os potenciadores de permeação podem ser incorporados de forma adicional à fórmula farmacológica. Os potenciadores de permeação incluem, mas não se limitam a, sulfóxidos, tais como dimetilsulfóxido e decilmetilsulfóxido; surfactantes, tais como sódio laurato, sódio lauril sulfato, cetiltrimetilamónio brómido, cloreto de benzalcónio, poloxámero (231, 182, 184), tween (20, 40, 60, 80) e lecitina; o 1- substituído azacicloheptano - 2 - uns, em particular, 1 - n - dodecilciclazacicloheptano - 2 - um; 21/43 álcoois gordos, tais como álcool lauril, álcool miristil, álcool oleilo e outros semelhantes; ácidos gordos, tais como ácido láurico, ácido oleico e ácido valérico; ésteres ácidos gordos, tais como isopropilo miristato, isopropilo palmitato, metilpropinato, e etil oleato; seus poliois e ésteres, tais como propileno glicol, etileno glicol, glicerol, butanediol, polietileno glicol, e polietileno glicol monolauriate, amidos e outros compostos azotados, tais como urea, dimetilacetamideo (DMA), dimetilformamido (DMF) , 2 - pirrolidone, 1 - metilo - 2 - pirrolidone, etanolamino, dietanolamino e trietanolamino, terpenos; alcanonos e ácidos orgânicos, em particular ácido salicilico e salicilatos, ácido cítrico e ácido sucínico. Tal como observado anteriormente, "os Potenciadores de Penetração", eds Smith et al. (CRC Press, 1995) fornece uma excelente perspetiva do campo e mais informação no que respeita a possíveis potenciadores secundários para uso em conjunção com a presente invenção. Outros potenciadores d permeação apropriados para uso com a presente invenção, podem ser do conhecimento dos entendidos nesta área. 0 potenciador de permeação está presente desde cerca de 0,1 até cerca de 30,0% w/w dependendo do tipo de composto. De preferência, os álcoois gordos têm a fórmula CH3 (CH2) n (CH) m CH20H, em que n varia entre (8- m) e (16- m) e m = 0-2. A fórmula farmacológica da invenção pode ainda incluir um agente gelificante ou espessante, por exemplo, carbomer, ácido carboxietileno ou poliacrilico, tais como carbomer 980 ou 940 NF, 981 ou 941 NF, 1382 ou 1342 NF, 5984 ou 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF e derivados de carbomer; derivados de celulose, tais como etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), etilo hidroxietilcelulose (EHEC), carboximetilcelulose (CMC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilcelulose (HEC), 22/43 etc; gomas naturais, tais como arábica, xantan, gomas guar, alginates, etc; derivados de polivinilpirrolidone; copolimeros de polixietilenopolioxipropileno, etc; outros como chitosan, álcool polivinil, pectinas, graus de veegum e outros semelhantes. Outros agentes gelificantes apropriados para aplicar na presente invenção incluem, mas não se limitam a, carbomeres. Em alternativa, outros agentes gelificantes ou viscosos conhecidos por entendidos nesta área, podem também ser usados. 0 agente gelificante ou espessante está presente desde cerca de 0,2 a cerca de 30% w/w, dependendo do tipo de polímero, tal como é conhecido pelos entendidos nesta área. A fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa pode ainda incluir conservantes, tais como cloreto de benzalcónio e derivados, ácido benzóico, álcool benzil e derivados, bronopol, parabenos, centrimide, clorexidina, cresol e derivados, imidurea, fenol, fenoxietanol, álcool feniletil, sais fenilmercúrico, timerosal, ácido sórbico e derivados. O conservante está presente desde cerca 0,01 até cerca de 10% w/w, dependendo do tipo de composto. A fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa pode ainda compreender um anti-oxidante, tal como, mas não limitado a, tocoferol e derivados, ácido ascórbico e derivados, hidroxianisole butilado, hidroxitolueno butilado, ácido fumárico, ácido málico, propil gaiato, metabisulfatos e derivados. O antioxidante está presente desde cerca de 0,001 até cerca de 5,0% w/w dependendo do tipo de composto.

Também de acordo com a invenção, a fórmula pode ainda compreender tampões, tais como tampões de carbonato, tampões de citrato, tampões de fosfato, tampões de acetato, hidroclórico, ácido láctico, ácido tartárico, dietilamina, trietilamina, diisopropilamina, aminometilamina. Apesar de 23/43 outros tampões conhecidos nesta área poderem ser incluídos. 0 tampão pode substituir até 100% da quantidade de água dentro da fórmula.

Numa realização, a fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa compreende ainda humectante, tais como glicerina, propileno, glicol, sorbitol, triacetina. O humectante está presente desde cerca de 1 a 10% w/w dependendo do tipo de composto. A presente fórmula pode ainda compreender um agente de sequestro, tal como ácido edético. O agente sequestrador está presente a partir de cerca de 0,001 até cerca de 5% w/w dependendo do tipo de composto.

Também de acordo com a invenção, a fórmula inclui um hidratante, tal como sódio de docusate, éteres alquilopolioxietileno, derivados de óleo castor polioxietileno, estereátos de polioxietileno, ésteres de ácidos gordos sorbitan polioxietileno, lauril sulfato de sódio. 0 hidratante está presente desde cerca de 1,0 até cerca de 5% w/w dependendo do tipo de composto. A fórmula pode ainda compreender aniónico, noniónico ou surfactantes catiónicos. O surfactante está presente desde cerca de 0,1 até cerca de 30% w/w dependendo do tipo de composto.

Também de acordo com a presente invenção, a fórmula compreende emolientes, tais como, mas não limitados a, álcool cetoestearílico, cera de ésteres cetilo, colesterol, glicerina, ésteres gordos de glicerol, isopropilo miristato, isopropilo palmitato, lecitinas, óleo mineral magro, óleo mineral, petrolato, lanolina, e suas combinações. O emoliente está presente desde cerca de 1,0 até cerca de 30,0% w/w dependendo do tipo de composto. 24/43

Num outro aspeto da presente invenção, fornece-se um método para atrasar ou inibir a cristalização de um agente ativo numa fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa. 0 método inclui a preparação de uma fórmula, que compreende pelo menos um agente ativo e um sistema solvente que inclui um éter monoalquilo de dietileno glicol farmacologicamente aceitável e um glicol presente numa razão de peso de 1:4 até 1:10.

De preferência, o éter monoalquilo de dietileno glicol e o glicol em combinação estão presentes numa quantidade de pelo menos 15% e não mais do que 60% da fórmula.

Como vantagem, o método diminui ou inibe a cristalização do agente ativo, de tal modo que a absorção e a permeação através da pele ou superfície mucosa, na qual ele é aplicado, é facilitada ou aumentada. De preferência, a fórmula inclui um potenciador de permeação para aumentar a permeabilidade do agente ativo através de uma superfície dérmica ou mucosa. Por exemplo, a fórmula pode ainda incluir álcool lauril ou álcool miristil, numa quantidade entre 0,5 e 2% de peso da fórmula total.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos são ilustrativos e não devem ser interpretados como limitações da invenção.

Exemplo 1

Preparou-se um gel que contém testosterona 1,00% de peso por peso (w/w), éter monoetilodietileno glicol 5,00% w/w, propileno glicol 6,00% w/w, etanol 46,28% w/w, água purificada 38,11% w/w, carbomer (CARBOPOL™ 980 NF) 1,20% w/w, trietanolamino 0,35% w/w, ácido edéticodissódio (EDTA) 0,06% w/w, álcool lauril 2,00% w/w, dissolvendo-se o ingrediente ativo (se não for hidrossolúvel) na mistura 25/43 etanol/ propileno glicol/ éter monoalquilo de dietileno glicol/ álcool lauril. A solução de dissódio EDTA foi depois acrescentada e o carbomer completamento dissolvido na solução hidro-alcoólica sob agitação mecânica à temperatura ambiente, numa velocidade apropriada que garante uma boa homogeneização da fórmula, ao mesmo tempo que evita a formação de durões e bolsas de ar. Acrescentou-se por fim trietanolamino sob agitação para formar o gel.

Exemplo 2

Preparou-se um gel composto por testosterona 1,00% w/w, éter monoetilodietileno glicol 5,00% w/w, glicol propileno 'w, etanol 34,31% w/w, água purificada 28,07% ,tm 9 8 0 NF) 1,20% w/w, trietanolamino 0,35% i EDTA 0,06% w/w, de acordo com a técnica 'w fabricaçao descrita no Exemplo 1.

Foi preparado um gel composto por testosterona 1,00% w/w, estradiol 0,10% w/w, éter monoetilo de glicol dietileno (TRANSCUTOL™ P) 5,00% w/w, propileno glicol 30,0% w/w, etanol 38,00% w/w, água purificada 25,40% w/w, hidroxipropilcelulose (KLUCEL™ MF Pharm) 0,50% w/w, dissolvendo-se o ingrediente ativo (se não for hidrossolúvel) na mistura de etanol/ propileno glicol/ éter monoetilo de glicol dietileno/ álcool lauril. Acrescentou-se depois água purificada e hidroxipropilcelulose completamente dissolvido na solução hidro-alcoólica sob agitação mecânica à temperatura ambiente, a uma velocidade apropriada que garante uma boa homogeneização da fórmula, ao mesmo tempo que evita a formação de durões e bolsas de ar até à dilatação completa.

EXEMPLOS COMPARATIVOS DE BIODISTRIBUIÇAO DE MEDICAMENTO IN VITRO E ESTUDOS DE PERMEAÇÃO

Exemplo 4 26/43

Foram feitas experiências de biodistribuição e permeação de medicamento in vitro através da pele da orelha de porco, usando a câmara de difusão que está esquematicamente ilustrada na Figura 1 (Célula de Difusão Vertical Franz). Os estudos de penetração percutânea in vitro através da pele humana são limitados devido à falta de disponibilidade da pele humana. Está amplamente descrito na literatura que a pele da orelha do porco é o modelo mais próximo da pele humana na avaliação da absorção percutânea de químicos. A pele da orelha de porco cadáver obtida de matadouros foi processada, de acordo com os procedimentos normais. As orelhas foram avaliadas com a ajuda de bisturis, evitando-se perfurações ou outros estragos. As amostras de pele excisadas foram enxaguadas com a solução PBS e colocadas numa superfície para a perfuração sucessiva de discos de pele. Os pedaços de discos de pele foram montados entre as secções de uma célula de difusão vertical com 1,77 cm de área de superfície, a epiderme, expondo até 50 mg dos dispositivos transdérmicos exemplificados anteriormente, foi aplicada sobre a camada de epiderme, enquanto a camada dérmica em contacto com a solução recetora: 2,0% de peso por volume de éter oleico de polioxietileno 20 (Oleth 20), com soluções de tampão de fosfato 10 mM, pH 7,4. A câmara recetora foi mantida a 35° C e os estudos foram conduzidos sob condições não oclusivas e a 600 rpm de velocidade de agitação. Em determinados pontos no tempo, as amostras eram retiradas da solução recetora e a câmara recetora era de imediato enchida novamente com uma solução fresca. Todas as amostras tiradas da solução recetora (medicamento permeado) foram analisadas usando-se um método de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Após completar-se o estudo da permeação, e usando-se fórmulas de solventes apropriadas, todos os pedaços de discos de pele foram analisados com a distribuição de medicamento nas camadas da 27/43 pele: derme, epiderme e stratum corneum. A fórmula não absorvida foi igualmente avaliada. A seguir, realizou-se a pesagem da massa, de modo a avaliar-se a total recuperação/ distribuição do medicamento após algum tempo a seguir à administração/ aplicação do produto medicamento, tendo em conta a fórmula não absorvida, a quantidade de medicamento na stratum corneum e a quantidade de medicamento dentro das camadas mais interiores da pele (epiderme, derme e uma solução recetora representando a corrente sanguínea). Os diferentes compartimentos foram analisados, usando-se um método de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC).

Medicamento acumulado permeado e determinação do fluxo de medicamento (estudo de permeação in vitro) A quantidade total (mcg/ cm2) durante a duração do estudo e o fluxo transdérmico (mcg/ cm2/ h) foram determinados para cada estudo.

Estudo da Biodistribuição

Após terminado o estudo da permeação in vitro, avaliou-se a distribuição do composto ativo para diferentes compartimentos, tal como explicado anteriormente. De modo a demonstrar as melhorias no desempenho da permeação aplicada que a invenção aqui apresenta, assim como melhorias na minimização da quantidade de medicamento que pode ser potencialmente transferido para roupas ou companheiros, foram comparados estudos de permeação in vitro com estudos sobre biodistribuição de medicamento de exemplos que usam meios inventivos com exemplos feitos sem usar esta invenção.

Foi nosso objetivo demonstrar os resultados obtidos com a aplicação desta invenção, ao levar-se a cabo estudos sobre a biodistribuição de medicamento e assim, avaliar a quantidade de medicamento que permanece na superfície da 28/43 pele e que pode potencialmente ser transmitido ou transferido para outras superfícies ou parceiros quando a fórmula é usada "in vivo.

Exemplo 5 - Comparação entre a fórmula da presente invenção e uma fórmula anterior desta área.

Ver "Exemplos" anteriores para as fórmulas de qualidade/ quantidade dos exemplos referidos a seguir.

Biodistribuição de Testosterona durante 24 horas

Recuperação normalizada (% de recuperação relativa total)

Quadro I: Biodistribuição de testosterona durante 24 horas

Compartimentos (controlo) Exemplo 2 (razão 1:6 de TC:PG) (razao 5:1 de TC:PG) Meio% SD% N Meio% SD% N Meio% SD% N Fórmula não absorvida 92,5 20,1 4 66,5 CM CM cn 4 83,4 15, 9 4 Stratum corneum 5, 7 3,0 4 12,6 8,3 4 6, 6 4,0 4 Receptor de Derme epiderme 1,8 0,5 4 20,9 4,8 4 11, 1 5,5 4 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 0 Quadro 1 acima apresenta de forma clara um decréscimo na quantidade de medicamento que não é absorvido quando uma fórmula transdérmica ou transmucosa da presente invenção é usada em comparação com uma fórmula transdérmica ou transmucosa que não inclui a nova razão de éster monoalquilo e glicol. Tal como ilustrado, após 2 4 horas, uma grande quantidade de testosterona (92,5%) permaneceu não absorvido da composição de controlo, que não inclui a novidade da presente invenção, conversamente, o exemplo 2 29/43 da presente invenção teve muito menos medicamento não absorvido, 66,5%. A Figura 2 ilustra estes resultados em forma de um gráfico. 0 Quadro 1 acima e a Figura 2 mostram que uma maior quantidade de testosterona (12,6%, contra 6,6%) está presente no stratum corneum no exemplo 2, onde a invenção está presente numa razão de 1:6. Este resultado mostra que a acumulação do medicamento ativo na camada mais exterior da pele ou da superfície mucosa resulta realmente da combinação de éter monoetilo dietileno glicol : propileno glicol em razões definidas, e não depende apenas da concentração de éter monoetilo dietileno glicol, como se esperava no contexto descrito anteriormente.

Este estudo sobre a biodistribuição demonstra a utilidade da presente invenção (i.e. uma combinação de éter monoetilo dietileno glicol e propileno glicol testada neste caso em duas razões extremas: 1:6 e 5:1) e que a presente invenção reduz de forma significativa os resíduos de pele da fórmula.

Exemplo 6 - Comparação entre a fórmula que contém a invenção aqui descrita em diferentes razões

Foram preparadas três fórmulas diferentes, cada uma contendo uma concentração fixa de éter monoetilo dietileno glicol (5% w/w) e uma concentração variável de propileno glicol (6, 15 ou 30% w/w) e comparadas numa permeação de medicamento e numa biodistribuição de medicamento após 24 horas; Exemplos 3, 5 e 9 acima. Os resultados do estudo de permeação encontram-se no Quadro III a seguir.

Permeação de Testosterona in vitro durante 24 horas 30/43

Quadro III: Permeaçao de Testosterona in vitro durante 24 horas

Tempo (h) Quantidade Cumulativa de Testosterona - 24 horas (pg/ cm2) Meio ± SD Controlo Exemplo 1 Exemplo 2 0 0 0 0 6 3,9 ± 3,1 2,1 ± 1,7 1,5 ± 1,0 12 10,9 ± 6,1 9,9 ± 8,3 7,2 ± 5,6 18 16,9 ± 6,5 21,4 ± 13,4 18,1 ± 12,0 24 20,7 ± 6,7 31,0 ± 14,5 29,5 ± 14,6 0 Quadro III mostra que as três diferentes composições, cada uma com diferentes razões variando entre 1: 1:2 e 1:16 de éter monoetilo dietileno glicol: propileno glicol, resultam em quantidades acumuladas significativamente semelhantes de testosterona permeada. A Figura 3 ilustra o perfil cinético relativo de cada uma destas três composições.

Alterações na fórmula quantitativa não resultam em nenhuma variação de permeação significativa.

Biodistribuição de Testosterona durante 24 horas

Recuperação normalizada (% de recuperação relativa total)

Quadro IV: Biodistribuição de Testosterona durante 24 horas

Compartimentos (controlo) Exemplo (TC: PG razão 5:1) 2 (TC: PG razão 1:6) o 0 Meio o. "0 SD N O. "0 Meio % SD N %Meio % SD N Fórmula não absorvida 88,6 4,1 4 79,0 18,5 4 75, 1 16, 0 4 31/43

Stratum Corneum 2,6 1,5 4 00 CM CM 4 8,1 3, 1 4 Recetor Epiderme Derme co 00 2,3 4 16,2 OO 4 16,8 3,5 4 Total 100,0 100,0 100,0

Tal como se pode ver no Quadro IV acima, e na Figura 4, aumentar a razão da presente fórmula de 1:3 (5% w/w de éter monoetilo dietileno glicol/ 15% w/w propileno glicol) para 1:6 no exemplo 2 (5% w/w de éter monoetilo dietileno glicol/ 30% w/w propileno glicol) resultou apenas em 5% de diminuição de medicamento não absorvido, mas resultou em cerca de 66% de aumento de medicamento libertado na stratum corneum. A libertação de medicamento de forma mais profunda nas camadas da pele pode ser considerada como inalterada. Este estudo demonstra que é possível modificar a libertação do medicamento ativo dentro das camadas de pele mais exteriores ou da mucosa, ao mesmo tempo que não se afeta a libertação do medicamento nas camadas de pele mais interiores ou da mucosa.

Este conjunto de estudos de permeação e biodistribuição in vitro demonstra claramente que o medicamento é modulado através da razão da fórmula. Estes estudos de permeação e biodistribuição in vitro demonstram também claramente que as alterações da razão na nova fórmula não resultam em desempenhos de permeação significativamente diferentes. Além disso, estes estudos de permeação e biodistribuição in vitro demonstram claramente que a nova fórmula tem um efeito independente.

Exemplo 7 - Estudo da Cristalização

As investigações acerca da cinética da cristalização de medicamento foram também levadas a cabo na presente 32/43 invenção, em que a nova fórmula da presente invenção foi comparada com fórmulas que não tinham a nova razão especifica. 0 objetivo foi estabelecer uma correlação entre a cinética da cristalização das novas fórmulas da presente invenção (nível de cristalização "lento" ou "rápido") e os resultados da biodistribuição e permeação in vitro, e assim determinar o potencial das superfícies/ dos parceiros de transferência das fórmulas (potencial "baixo" ou "alto").

Avaliaram-se diferentes compostos ativos nas fórmulas que continham a invenção aqui apresentada, em comparação com fórmulas que não continham a invenção. A invenção refere-se ao uso de certas combinações de veículos que potenciam ou promovem a entrada do medicamento na pele, ao mesmo tempo que minimiza as quantidades de resíduos na pele após a aplicação do produto de medicamento na pele. A examinação microscópica foi feita em várias fórmulas de gel com a invenção aqui descrita e um composto ativo, comparada com fórmulas que não continham a invenção e o mesmo composto ativo. As fórmulas placebo foram também usadas para comparação neutra.

Foram usados um composto andrógeno, testosterona (octanol: coeficiente de divisão da água, ou Log P, cerca de 3,3) e minoxidil (Log P cerca de 1,2, logo menos lipofílico do que testosterona) como modelos de medicamentos para exemplificar a invenção.

Uma aliquota (1 mL) das fórmulas testadas foi colocada num prato de vidro e imediatamente espalhada com a ajuda de uma tampa de deslizar para formar uma camada de gel. Deixaram-se a evaporar, em todos os casos, os pratos de vidro com a amostra, à temperatura ambiente (25° C) e foram feitas observações e fotografias em diferentes tempos de exposição. 33/43

As fotografias ilustradas aqui nas Figuras 5a a 5h foram tiradas sob as mesmas condições, i.e., os mesmos pontos de tempo (habitualmente menos de 5 minutos; 30 minutos; 2 horas para fórmulas de cristalização rápida ou 4 horas para as fórmulas de cristalização lenta; mais de 8 horas em alguns casos), a mesma ampliação (total X 6,5), a mesma localização: o prato de vidro foi posicionado uma vez quando se iniciou o estudo, e não voltou a ser mexido até se completar o estudo. Algumas diferenças ligeiras no contraste e na textura são imputáveis à evaporação do solvente.

As Figuras 5a a 5h mostram o estado de cristalização de algumas fórmulas que não contêm a presente invenção 30 minutos após se espalhar as fórmulas no prato de vidro.

Cristalização de fórmulas de Testosterona

Levou-se a cabo um estudo comparativo que se foca no nivel de cristalização, em que o nivel de cristalização das fórmulas de testosterona da presente invenção foi comparado com o nivel de outras fórmulas de testosterona que não compreendiam a presente invenção. Neste aspeto, as fórmulas (soluções ou semi-sólidas) foram espalhadas sobre uma tampa de vidro e foram observadas sob um microscópio para a ocorrência da formação de cristal.

No primeiro estudo, a fórmula de Gel do Exemplo A foi comparada com a fórmula de Gel do exemplo B para o nivel de cristalização. 0 Exemplo A foi ANDROGEL® um gel de testosterona comercializado nos EU para o hipogonadismo masculino. A composição do ANDROGEL ® é a seguinte:

Ingrediente % w/w Testosterona 1,00 Carbomer 0,90 34/43 C980 NF Isopropil miristato 0,50 Etanol 96% 71, 4 Hidróxido de Sódio 4, 72 Água purificada q. s.

Exemplo A: Composição de ANDROGEL® 0 ANDROGEL® (Exemplo A) , que não compreende a presente invenção, foi comparado com o Exemplo B, que também não compreende a presente invenção. Como se pode ver a seguir, o Exemplo B é um gel de testosterona que compreende um éter monoetilo dietileno glicol numa razão de peso (TC: PG) de 1: 1,2. 0 Exemplo A não compreende, quer o éter monoetilo dietileno glicol, quer o propileno glicol.

Ingrediente % w/w Testosterona 1,00 Carbomer C980 NF 1,20 Eter monoetilo dietileno Glico 5, 00 (TRANSCUTOL®, "TC") Propileno Glicol ("PG") 6,00 Edetato Dissódio 0,06 Etanol 96% 47,5 Trietalomina 0,35 Água Purificada q. s .

Resultados do Exemplo A comparados com o Exemplo B. A Cristalização foi observada no Exemplo A após 10 minutos da aplicação da fórmula de gel na tampa de vidro. Do mesmo modo, a cristalização foi também observada no Exemplo B em 10 minutos. Assim, não foi observada nenhuma diferença 35/43 significativa no nivel de cristalização entre o Exemplo A, ANDROGEL ®, e a fórmula do gel da Exemplo B, que compreende éter monoetilo dietileno glicol e propileno glicol numa razão de peso de 1: 1,2.

Foi igualmente levado a cabo um estudo de comparação para as fórmulas de soluções dos Exemplos C e D, representados a seguir.

Exemplo C

Ingrediente % w/w Testosterona 1,00 Isopropil miristato 0,50 Etanol 96% 71,4 Água purificada q.S.

Exemplo D

Ingrediente % w/w Testosterona 1,00 Éter monoetilo dietileno Glico 5, 00 (TRANSCUTOL®, "TC") Propileno Glicol ("PG") 6,00 Edetato Dissódio 0, 06 Etanol 96% 47, 5 Trietalomina 0,35 Água Purificada q.s.

Observou-se cristalização no Exemplo C após apenas um minuto e no Exemplo D após 4 minutos. Assim, as fórmulas que continham éter monoetilo dietileno glicol e propileno glicol numa razão de peso de 1: 1,2 não diferem de forma 36/43 significativa do Exemplo A de referência, quer como fórmula de gel, quer como fórmula de solução. Um terceiro estudo comparativo foi levado a cabo, no qual o propileno glicol foi aumentado de 6,00% w/w para 20% w/w nos Exemplos E e F. (a viscosidade foi ajustada ao ANDROGEL ®; cerca de 8000cP).

Exemplo E Ingrediente % w/w Testosterona 1, 00 Carbomer C980 NF 0,60 Éter monoetilo dietileno Glicol 5, 00 (TRANSCUTOL®, "TC") Propileno Glicol ("PG") 20, 0 Edetato Dissódio 0, 06 Etanol 96% 47, 5 Trietalomina 0,35 Água Purificada q. s .

Exemplo F Ingrediente % w/w Testosterona 1,00 Éter monoetilo dietileno Glicol 5,00 (TRANSCUTOL®, "TC") Propileno Glicol ("PG") 20,0 Edetato Dissódio 0,06 Etanol 96% 47, 5 Água Purificada q.S. A cristalização não foi observada no Exemplo E após 4 horas de aplicação da fórmula na tampa de vidro. A cristalização foi observada após 30 minutos no Exemplo F. Assim, quando ambas as fórmulas de gel e de solução compreendem éter 37/43 monoetilo dietileno glicol e propileno glicol numa razao de as fórmulas foi outros exemplos 1:4, o nível de cristalização de ambas significativamente baixo comparado com testados.

Lisboa, 30 de Janeiro de 2012 38/43

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo Titular tem como único objectivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração se tenha tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e a EPO não assume qualquer responsabilidade a este respeito.

Documentos de Pedidos de US 4832953 A, Ma DE 4210711 A WO 9518603 A US 6465005 B US 4704406 A, STANISLAUS US 6299900 B, Reed US 5891462 A. Carrara US 5658587 A, Santus US 5662890 A, Punto US 5932243 A, Fricker US 6267985 B US 6383471 B, Chen US 6426078 B, Bauer US 5580574 A, C. R. Behi 39/43

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Percutaneous Penetration Enhancers. CRC Press, 1995 43/43

Claims (9)

1. Reivindicações 1. Uma fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa não oclusiva que compreende: Testosterona como ingrediente ativo; e um sistema solvente presente numa quantidade suficiente para solubilizar o ingrediente ativo e caracterizado pelo facto de incluir: (i) Um éter monoalquilo de dietileno glicol farmacologicamente aceitável presente numa quantidade de entre cerca de 1% e 30% por peso do sistema solvente; (ii) Um glicol farmacologicamente aceitável presente numa quantidade entre cerca de 1% e 30% por peso do sistema solvente, com éter monoalquilo de dietileno glicol e o glicol estando presente numa razão de peso de 1:4 a 1:10; (iii) Uma mistura de um C2 a C4 de álcool e água, cuja mistura está presente numa quantidade de entre cerca de 5% a 80% da mistura, e a água está presente numa quantidade de cerca de 20% a 95% da mistura; e (iv) Em que o éter monoalquilo de dietileno glicol e o glicol em combinação estão presentes numa quantidade de pelo menos 15% e não mais do que 60% da fórmula, de modo a que, comparado com as fórmulas que contêm os mesmos componentes mas em diferentes quantidades e razões, o presente sistema solvente (a) inibe a cristalização de pelo menos um ingrediente ativo na pele ou superfície mucosa de um mamífero, (b) reduz ou previne a transferência da fórmula para a roupa ou para outro ser, (c) modula a biodistribuição de pelo menos um ingrediente ativo na pele ou numa superfície mucosa de um mamífero ou (e) previne uma combinação de uma ou mais destas situações de (a) a (d). 1/4
2. 2. A fórmula farmacológica da reivindicação 1, em que o éter monoalquilo de dietileno glicol é selecionado de um grupo que consiste em éter monometil dietileno glicol e éter monoetilo dietileno glicol, ou suas misturas.
3. 3. A fórmula farmacológica da reivindicação 1, em que o glicol é selecionado do grupo que consiste em propileno glicol, dipropileno glicol ou suas misturas.
4. 4. A fórmula farmacológica da reivindicação 1, em que o álcool C2 a C4 é selecionado de um grupo que consiste em etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol ou suas misturas.
5. 5. A fórmula farmacológica da reivindicação 1, incluindo ainda um potenciador de permeação presente numa quantidade suficiente para aumentar a permeabilidade do ingrediente ativo através de uma superfície dérmica ou mucosa de um mamífero.
6. 6. A fórmula farmacológica da reivindicação 1, incluindo ainda um agente selecionado de um grupo que consiste em agente gelificantes, conservantes, antioxidantes, tampões, humectantes, agentes sequestradores, hidratantes, surfactantes, emolientes e qualquer outra combinação destes. 2/4
7. 7. Um método para atrasar ou inibir a cristalização de um ingrediente ativo numa fórmula farmacológica transdérmica ou transmucosa não oclusiva, caracterizado pelo facto de a fórmula compreender testosterona como ingrediente ativo e um sistema solvente presente numa quantidade suficiente para solubilizar o pelo menos um ingrediente ativo e caracterizado pelo facto de incluir: (i) Um éter monoalquilo de dietileno glicol farmacologicamente aceitável numa quantidade de entre cerca de 1% e 30% por peso do sistema solvente; (ii) Um glicol farmacologicamente aceitável presente numa quantidade entre cerca de 1% e 30% por peso do sistema solvente, com éter monoalquilo de dietileno glicol e o glicol estando presente numa razão de peso de 1:4 a 1:10; (iii) Uma mistura de um C2 a C4 de álcool e água, cuja mistura está presente numa quantidade de entre cerca de 5% a 80% da mistura, e a água está presente numa quantidade de cerca de 20% a 95% da mistura; e (iv) Em que o éter monoalquilo de dietileno glicol e o glicol em combinação estão presentes numa quantidade de pelo menos 15% e não mais do que 60% da fórmula, 8. 0 método da reivindicação 7, em que o éter monoalquilo de dietileno glicol é selecionado do grupo que consiste em éter monometil dietileno glicol e éter monoetilo dietileno glicol ou suas misturas. 9. 0 método da reivindicação 7, em que o glicol é selecionado do grupo que consiste em propileno glicol, dipropileno glicol ou suas misturas. 3/4
8. 10. O método da reivindicação 7, em que o álcool C2 a C4 é selecionado de um grupo que consiste em etanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol ou suas misturas. 11. 0 método da reivindicação 7, incluindo ainda um potenciador de permeação presente numa quantidade suficiente para aumentar a permeabilidade do ingrediente ativo através de uma superfície dérmica ou mucosa de um mamífero.
9. 12 . O método selecionado gelificantes, humectantes, surfactantes, destes . da reivindicação 7, incluindo ainda um agente de um grupo que consiste em agente conservantes, antioxidantes, tampões, agentes sequestradores, hidratantes, emolientes e qualquer outra combinação Lisboa, 30 de Janeiro de 2012 4/4