BRPI0719306A2

BRPI0719306A2 - Preparação percutaneamente absorvível.

Info

Publication number: BRPI0719306A2
Application number: BRPI0719306-8A
Authority: BR
Inventors: Akinori Hanatani; Satoko Washiro; Hitoshi Akemi
Original assignee: Nitto Denko Corp; Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2006-12-01
Filing date: 2007-11-30
Publication date: 2014-02-04
Also published as: RU2009125031A; CN101605545B; CA2670991A1; CN101568340A; RU2009125027A; CN101573115B; EP2098232B1; RU2452474C2; CN101605546B; RU2435570C2; WO2008066179A1; EP2098232A4; JPWO2008066179A1; CN101573115A; CN101605545A; CN101568340B; TW200838479A; JP5237112B2; US20080131491A1; JP2013075900A

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO Pedido de patente de invenção para: "PREPARAÇÃO PERCUTANEAMENTE ABSORVÍVEL".

A presente invenção se refere a uma preparação percutaneamente absorvivel compreendendo 2-[ (l-benzil-4- piperidinil) metil]-5,6-dimetoxiindan-l-ona (daqui em diante chamado de "donepezil") e/ou seu cloridrato 2-[(l-benzil-4- piperidinil)metil]-5,6-dimetoxiindan-l-ona monocloridrato

(daqui em diante chamado de "cloridrato de donepezil"). Especificamente, está é uma preparação percutaneamente absorvivel a ser aplicada como um adesivo à superfície da pele para administrar continuamente esta droga a um organismo vivo através da pele.

O fármaco básico donepezil, ou seu cloridrato, cloridrato de donepezil, possui ação inibitória de acetilcolina esterase e é usado contra demência de Alzheimer. Doentes com demência de Alzheimer são geralmente idosos e freqüentemente possuem dificuldade em engolir dosagens orais. Em alguns casos também pode ser difícil administrar dosagens orais a pacientes com sintomas avançados da demência de Alzheimer. Nestes casos, a administração de forma não-oral é útil.

Preparações percutaneamente absorvíveis usando donepezil ou cloridrato de donepezil já são conhecidas, e, por exemplo, uma preparação para uso percutâneo (tal como uma pomada ou adesivo dérmico) contendo cloridrato de donepezil são propostas no Pedido de Patente japonês divulgado No. Hll- 315016. O documento WO 2003/032960 também propõe uma preparação percutaneamente absorvível para o tratamento de demência contendo donepezil ou seu cloridrato em uma composição adesiva sensível à pressão, e descreve que durante o uso de um cloridrato de donepezil, uma taxa satisfatória de permeação da pele pode ser obtida pela inclusão de um sal de ácido acético na composição adesiva sensível à pressão.

Em geral, é preferido um tempo curto de administração quando se administra um medicamento para uma doença, mas na atualidade é freqüentemente necessária a administração a longo prazo. Quando uma preparação percutaneamente absorvível é usada para tal administração a longo prazo, deve ser aplicada e retirada quase todos os dias. Pelo fato de partes móveis do corpo serem desejavelmente evitadas como locais de aplicação, os locais de aplicação disponíveis são limitados. Consequentemente, em relação a aplicações repetidas, uma preparação percutaneamente absorvível deve ser tão suave à pele quanto possível, e deve provocar pequeno dano córneo e outras irritações da superfície cutânea ou em outras palavras, possuir baixa irritabilidade dérmica. No entanto, nem o Pedido de Patente japonês divulgado No. Hll-315016 nem o documento WO 2003/032960 discutem o problema de sensibilidade ou irritabilidade cutânea quando a aplicação percutaneamente absorvível é aplicada na pele, ou medidas para combater esse problema. Métodos para obtenção de preparações percutaneamente absorvíveis de baixa irritabilidade incluem um método para reduzir a adesividade cutânea a um nível razoável pelo ajuste da composição do próprio adesivo sensível à pressão, e um método de inclusão de um componente líquido na camada adesiva sensível à pressão para produzir um gel dando, dessa forma, uma sensação de mais suavidade à camada adesiva sensível à pressão. Para preparar este gel, um método tem sido usado através do qual a coesão é melhorada pela reticulação do adesivo sensível à pressão, e a camada adesiva sensível à pressão é feita para manter um componente líquido compatível.

Qualquer agente reticulante pode ser usado para reticular um adesivo sensível à pressão no preparo deste gel.

Nos últimos anos, uma preparação percutaneamente absorvível usando um gel compreendendo uma combinação de um tipo particular de fármaco básico e um tipo particular de um agente reticulante relata uma queda da coesão da camada adesiva sensível à pressão durante o uso em humanos, levando a uma falha de coesão quando removido.

Para enfrentar tais problemas, foi proposto um método para desenvolver adicionalmente o efeito do agente reticulante pela adição de um composto poliol junto com o agente reticulante (Pedido de Patente japonês divulgado No. 2003-62058), bem como um método através do qual este problema é evitado pelo desenvolvimento de uma camada de placebo para a camada de adesão cutânea usando um agente reticulante que é resistente a falha de coesão quando removido, incluindo o fármaco básico na camada abaixo desta, e a laminação de uma camada adesiva sensível à pressão reticulada com um agente reticulante que resista a perda de coesão mesmo na presença do fármaco (Pedido de Patente japonês divulgado No. 2004-10525).

No entanto, no método anterior (Pedido de Patente japonês divulgado No. 2003-62058), a natureza hidrofilica do composto poliol pode possivelmente limitar a concentração da dissolução uniforme do composto em cerca de 5 % em peso no máximo, quando usando a camada adesiva sensível à pressão em um ambiente hidrofóbico. Uma concentração mais alta pode levar à florescência da camada adesiva sensível à pressão. Por causa disso, quando uma quantidade relativamente grande do fármaco básico é contida na camada adesiva sensível à pressão, o teor do composto poliol dissolvido de maneira uniforme na camada adesiva sensível à pressão é ainda mais reduzido, e pode não ser suficiente para impedir a falha na coesão da camada adesiva sensível à pressão. 0 teor do composto poliol na camada adesiva sensível à pressão pode ser aumentado, mas isso reduziria o teor do adesivo sensível à pressão na camada adesiva sensível à pressão, potencialmente em detrimento da adesão. 0 segundo método Pedido de Patente japonês divulgado No. 2004-10525), obtém sucesso no controle da falha na coesão da superfície do adesivo durante a remoção, mas pode haver falha na coesão quando os lados da borda da preparação percutaneamente absorvível entram em contato com a pele durante o uso.

Documento de Patente 1: documento JP-A-H11-315016 Documento de Patente 2: documento WO 2003/032960 A Documento de Patente 3: documento JP-A-2003-62058 Documento de Patente 4: documento JP-A-2004-10525 DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO

Nessas circunstâncias, é um objetivo da presente invenção fornecer uma preparação percutaneamente absorvivel para absorção percutânea de donepezil e/ou cloridrato de donepezil a qual é uma preparação percutaneamente absorvivel possuindo boa adesividade e coesão, e que é resistente à perda de coesão da camada adesiva sensível à pressão quando fixada na pele e que resiste à transferência adesiva devida à falha na coesão quando removida por descamamento.

Também é um objetivo fornecer uma preparação percutaneamente absorvível para absorção percutânea de donepezil e/ou cloridrato de donepezil que é uma preparação percutaneamente absorvível possuindo boa adesividade e coesão e excelente sensação cutânea, que provê baixa irritabilidade da pele durante a remoção, e que é resistente à perda de coesão da camada adesiva sensível à pressão quando fixada à pele e resiste à transferência adesiva devido à falha na coesão quando removida por descamamento. MANEIRAS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS Como resultado de pesquisa exaustiva direcionada a resolução destes problemas, os inventores chegaram a presente invenção mediante a descoberta de que a perda de coesão da camada adesiva sensível à pressão durante a fixação à pele pode ser impedida e a transferência adesiva evitada durante a remoção por descamameneto pela inclusão de um cloreto metálico em uma camada adesiva sensível à pressão reticulada compreendendo donepezil e/ou cloridrato de donepezil. Consequentemente, a presente invenção é como se segue. (1) Preparação percutaneamente absorvível compreendendo 2-

[(l-benzil-4-piperidinil)metil]-5,6-dimetoxiindan-l-ona e/ou

seu cloridrato e um cloreto metálico em uma camada adesiva sensível à pressão, em que a camada adesiva sensível à pressão seja reticulada.

(2) Preparação percutaneamente absorvível de acordo com

(1) acima em que a camada adesiva sensível à pressão é reticulada usando um agente reticulante.

(3) preparação percutaneamente absorvível de acordo com

(2) acima, em que o agente reticulante é um composto alcoolato metálico ou quelato metálico.

(4) Preparação percutaneamente absorvível de acordo com quaisquer de (1) a (3) acima, em que a camada adesiva sensível à pressão é um adesivo acrílico sensível à pressão.

(5) Preparação percutaneamente absorvível de acordo com (1) a (4), em que a camada adesiva sensível à pressão

compreende ainda um plastificante líquido. (6) Preparação percutaneamente absorvivel de acordo com (5) acima, em que o plastificante líquido é um alquil éster de ácido graxo produzido pela reação de um ácido graxo superior possuindo de 12 a 16 átomos de carbono com um álcool

monoídrico inferior possuindo de 1 a 4 átomos de carbono.

(7) Preparação percutaneamente absorvivel de acordo com quaisquer de (1) a (6) acima em que o cloreto metálico é pelo menos uma espécie selecionada do grupo consistindo de cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de alumínio, cloreto de

estanho e cloreto férrico.

(8) Preparação percutaneamente absorvivel de acordo com quaisquer de (1) a (6) acima, em que o cloreto metálico é cloreto de sódio.

(9) preparação percutaneamente absorvivel de acordo com (1) acima, em que o cloreto metálico é um sal produzido pela

neutralização de um cloridrato de 2-[ (l-benzil-4- piperidinil) metil]-5,6-dimetoxiindan-l-ona com uma base inorgânica contendo um metal.

(10) Preparação percutaneamente absorvivel de acordo com (9) acima, em que a base inorgânica contendo um metal é uma

base inorgânica contendo um metal alcalino ou um metal

alcalino terroso.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

De acordo com a preparação percutaneamente absorvivel da presente invenção, a queda na coesão da camada adesiva sensível à pressão durante a aplicação na pele é controlada pela inclusão de um cloreto metálico em uma camada adesiva reticulada compreendendo donepezil e/ou cloridrato de donepezil, resultando em uma preparação percutaneamente absorvivel que resiste à transferência adesiva devido à falha na coesão quando removida.

Em particular, em uma preparação de um tipo compreendendo um plastificante liquido em uma camada adesiva sensível à pressão, uma vez que a redução da coesão da camada adesiva sensível à pressão é controlada durante o uso na pele e uma vez que o plastificante líquido é mantido estável na camada adesiva sensível à pressão, é possível obter uma preparação percutaneamente absorvivel estável com baixa irritabilidade cutânea que tem excelente sensação cutânea e pouca irritabilidade na pele quando removida e que resiste à transferência adesiva devido à falha na coesão quando removida.

MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO

A presente invenção é descrita em maiores detalhes abaixo. A preparação percutaneamente absorvivel da presente invenção é para absorção percutânea de donepezil e/ou cloridrato de donepezil (daqui em diante, "donepezil e/ou cloridrato de donepezil" pode ser abreviado como "donepezil e semelhantes"), e compreende donepezil e/ou cloridrato de donepezil e um cloreto metálico em uma camada adesiva sensível à pressão que foi submetida a um processo de reticulação. Em relação à capacidade de absorção, a camada adesiva sensível à pressão deve preferivelmente conter pelo menos donepezil.

A preparação percutaneamente absorvível da presente invenção pode ser usada como um fármaco para demência de Alzheimer. Exemplos dos outros usos incluem para tratamento de demência cerebrovascular, prevenção de enxaqueca e semelhantes.

Em uma preparação percutaneamente absorvível da presente invenção, o teor de donepezil e/ou cloridrato de donepezil na camada adesiva sensível à pressão é normalmente de 1 a 30 % em peso ou pref erivelmente de 3 a 20 % em peso do peso total da camada adesiva sensível à pressão. Se o teor for menor que 1 % em peso, pode não ser liberada uma dose eficaz para terapia, enquanto que mais de 30 % em peso não é econômico sem o fornecimento de quaisquer benefícios terapêuticos adicionais.

O adesivo sensível à pressão que forma a camada adesiva sensível à pressão na preparação percutaneamente absorvível da presente invenção não é particularmente limitada enquanto puder ser reticulada, mas exemplos incluem adesivos acrílicos sensíveis à pressão, borracha de silicone, borracha poliisopreno, borracha de poliisobutileno, borracha de estireno-butadieno, borracha de copolímero em bloco de estireno-isopreno-estireno, borracha de copolímero em bloco de estireno-butadieno-estireno e outros adesivos de borracha sensíveis à pressão; adesivos de silicone sensíveis à pressão e álcool polivinílico, alquil éter de polivinila, acetato de polivinila e outros adesivos de polímeros de vinila sensíveis à pressão.

É essencial na preparação percutaneamente absorvível da presente invenção que a camada adesiva sensível à pressão seja reticulada através, por exemplo, de um tratamento de reticulação da mesma. O tratamento pode ser obtido por processos conhecidos de reticulação química ou física (tais como reticulação por exposição a raios ultravioletas ou raios gama ou outros raios de elétrons no caso de reticulação física ou reticulação pela adição de um agente reticulante no caso de reticulação química). É então desejável que o adesivo sensível à pressão tenha grupos funcionais introduzidos capazes de contribuir para uma reação de reticulação, tais como grupos hidroxila, grupos carboxila, grupos vinila ou semelhantes, e estes grupos funcionais capazes de contribuir com uma reação de reticulação podem ser introduzidos no adesivo sensível à pressão por métodos conhecidos. Por exemplo, durante a síntese do polímero para o adesivo sensível à pressão um monômero possuindo grupos hidroxila tal como (met)acrilato de • 20 hidroxietila ou um monômero possuindo grupos carboxila tal como ácido acrílico ou ácido maléico podem ser adicionados e copolimerizados. O tratamento reticulante da camada adesiva sensível à pressão pode também ser obtido pela adição e copolimerização de um monômero tal como divinil benzeno, dimetacrilato de etilenoglicol ou semelhantes possuindo dois ou mais grupos vinila durante a síntese do polímero para o adesivo sensível à pressão para, dessa forma, provocar a reticulação intermolecular ou intramolecular durante a reação de copolimerização.

Dos mencionados acima, o adesivo sensível à pressão da presente invenção é preferivelmente um adesivo acrílico sensível à pressão em relação à facilidade de reticulação e boa adesividade à pele da preparação percutaneamente absorvível.

0 adesivo acrílico sensível à pressão da presente invenção é normalmente um adesivo acrílico sensível à pressão compreendendo um alquil éster de ácido (met)acrílico, e é preferivelmente um adesivo acrílico sensível à pressão possuindo um alquil éster de ácido (met)acrílico como componente principal (principal unidade constituinte), ou mais preferivelmente um copolímero de alquil éster de ácido (met)acrílico como o principal componente (primeiro componente de monômero), com um monômero de vinila que tem grupos funcionais capazes de contribuir para uma reação de reticulação (segundo componente de monômero) e um copolímero copolimerizado com outro monômero (terceiro componente de monômero), em adição a esses é especialmente desejado, em relação à facilidade do tratamento de reticulação, adesividade à pele humana, facilidade de dissolução do fármaco e semelhantes.

Exemplos de alquil éster de ácido (met)acrílico (primeiro

componente de monômero) incluem alquil ésteres de ácido (met) acrílico e semelhantes em que o grupo alquila seja um grupo alquila de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 1 a 18 átomos de carbono (tal como metil, etil, propil, butil, pentil, hexil, ciclohexil, heptil, octil, 2-etilhexil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, etc.) e um alquil éster de ácido (met) acrílico em que o grupo alquila seja um grupo alquila de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 4 a 18 átomos de carbono (tal como um butil, pentil, hexil, ciclohexil, heptil, octil, 2-etilhexil, nonil, decil, undecil, dodecil, tridecil, ou semelhantes) é preferido. Uma vez que é particularmente desejado um componente de monômero que reduz a temperatura de transição vítrea do polímero para contribuir com a adesividade em temperatura ambiente, um alquil éster de ácido (met) acrílico em que o grupo alquila seja um grupo alquila de cadeia linear, ramificada ou cíclica com 4 a 8 átomos de carbono (tal como um butil, pentil, hexil, ciclohexil, heptil, octil, 2-etilhexil, ou semelhantes, ou preferivelmente um butil, 2-etilhexil ou ciclohexil, ou mais preferivelmente um 2-etilhexil) é mais preferido. Especificamente, acrilato de butila, acrilato de 2-etilhexil, metacrilato de 2-etilhexil, acrilato de ciclohexil, metacrilato de ciclohexil ou similares, e dentre estes, acrilato de 2-etilhexil é particularmente desejável. Pode ser usado um alquil éster de ácido (met)acrílico (primeiro componente de monômero) , ou podem ser usados dois, ou mais em combinação. No monômero de vinila (segundo componente de monômero) tendo grupos funcionais capazes de contribuir para a reação de reticulação, os grupos funcionais capazes de contribuir para a reação de reticulação podem ser grupos hidroxila, grupos carboxila, grupos vinila e semelhantes, e grupos hidroxila e grupos carboxila são preferíveis. Exemplos específicos deste monômero (segundo componente de monômero) incluem ésteres hidroxietil (met)acrilato, ésteres hidroxipropil

(met)acrilato, ácido (met)acrílico, ácido itacônico, ácido maléico, anidrido maléico, ácido mesacônico, ácido citracônico e ácido glutacônico e similares. Dentre estes, ácido acrílico, ácido metacrílico ou um éster hidroxietil acrilato (especialmente acrilato de 2-hidroxietila) são preferíveis do ponto de vista de disponibilidade, e o ácido acrílico é particularmente desejável. Um destes monômeros (segundo componente de monômero) pode ser utilizado, ou dois ou mais podem ser usados em combinação.

0 outro monômero mencionado acima (terceiro componente de monômero) é utilizado principalmente para ajustar a coesão da camada adesiva sensível à pressão e ajustar as propriedades de solubilidade ou liberação do donepezil e semelhantes. Exemplos deste monômero (terceiro componente de monômero) incluem acetato de vinila, propionato de vinila e de outros ésteres de vinila; metil vinil éter, etil vinil éter e outros éteres de vinila; N-vinil-2-pirrolidona, N-vinil caprolactama e outros vinis amidas; éster de metoxietil (met)acrilato, éster de etoxietil (met)acrilato, éster de tetraidrofurfuril

(met)acrilato e outros ésteres de alcoxi (met)acrilato; hidroxipropil (met)acrilato, α-hidroximetil acrilato e outros monômeros contendo hidroxila (que não fornecem sítios de ret iculação porque eles são usados como o terceiro componente de monômero); (met)acrilamida, dimetil (met)acrilamida, N- butil (met)acrilamida, N-metilol (met)acrilamida e outros derivados de ácido (met)acrílico com grupos amida; éster de aminoetil (met)acrilato, éster de dimetilaminoetil

(met)acrilato, éster de t-butilaminoetil (met)acrilato e outros ésteres de aminoalquil (met)acrilato; éster de metoxietileno glicol (met)acrilato, éster de metoxidietileno glicol (met)acrilato, éster de metoxipolietileno glicol (met)acrilato, éster de metoxipolipropileno glicol

(met)acrilato e outros ésteres de alcoxialquileno glicol (met)acrilato; (met)acrilonitrila; ácido estireno sulfônico, ácido alil sulfônico, sulfopropila (met)acrilato, ácido (met)acriloil oxinaftaleno sulfônico, ácido acrilamida metil sulfônico e outros monômeros tendo ácido sulfônico e vinil piperidona, vinil pirimidina, vinil piperazina, vinil pirrol, vinil imidazol, vinil oxazol, vinil morfolina e outros monômeros contendo grupo vinila. Dentre estes, é preferível um éster de vinila ou vinil amida, e é preferível acetato de vinila como um éster de vinila, enquanto N-vinil-2-pirrolidona é preferível como um vinil amida. Um destes monômeros (terceiro componente de monômero) pode ser utilizado ou dois ou mais podem ser usados em combinação.

Quando o adesivo acrílico sensível à pressão for um copolímero de um alquil éster de ácido (met)acrílico (primeiro componente de monômero) e um monômero de vinila que tem grupos funcionais capazes de contribuir para uma reação de reticulaçâo (segundo componente de monômero), o alquil éster de ácido (met)acrílico e o monômero de vinila que apresentam grupos funcionais capazes de contribuir para uma reação de reticulaçâo são preferivelmente misturados e copolimerizados em uma razão em peso de 99 a 85 partes de alquil éster de ácido (met) acrílico para 1 a 15 partes de monômero de vinila tendo grupos funcionais capazes de contribuir para a reação de reticulaçâo, e mais pref erivelmente a uma razão em peso de 99 a 90 partes para 1 a 10 partes.

Quando o adesivo acrílico sensível à pressão for um copolímero de um alquil éster de ácido (met)acrílico (primeiro componente de monômero) , um monômero de vinila que tem grupos funcionais capazes de contribuir para uma reação de reticulaçâo (segundo componente de monômero) e um outro monômero (terceiro componente de monômero), o alquil éster de ácido (met)acrílico e o monômero de vinila que tem grupos funcionais capazes de contribuir para a reação de reticulaçâo e outro monômero são preferivelmente misturados e copolimerizados a uma razão em peso de 40 a 94 partes de alquil éster de ácido (met)acrílico para 1 a 15 partes de monômero de vinila tendo grupos funcionais capazes de contribuir para a reação de reticulação e 5 a 50 parte de outro monômero, ou mais preferivelmente a uma razão em peso de 50 a 89 partes para 1 a 10 partes e 10 a 40 partes, respectivamente.

A reação de polimerização pode ser obtida por métodos conhecidos sem quaisquer limitações particulares, mas um exemplo é um método no qual um iniciador de polimerização (tal como peróxido de benzoila, azobisisobutironitrila ou semelhantes) é adicionado aos monômeros mencionados acima, que então reagem por 5 a 48 horas em 50 a 70 0C em um solvente (tal como acetato de etila).

Adesivos acrílicos sensíveis à pressão particularmente desejáveis na presente invenção incluem éster de 2-etilhexil acrilato / ácido acrílico / copolímero de N-vinil-2- pirrolidona, éster de 2-etilhexil acrilato / éster de 2- hidroxietil acrilato / copolímero de acetato de vinila e éster de 2-etilhexil acrilato / copolímero de ácido acrílico e semelhantes, e é especialmente desejável éster de 2-etilhexil acrilato / ácido acrílico / copolímero de N-vinil-2- pirrolidona.

A temperatura de transição vítrea do adesivo acrílico sensível à pressão na presente invenção difere dependendo da composição do copolímero, mas do ponto de vista da adesividade da preparação percutaneamente absorvível deve ser normalmente de -100 a -10 °C, ou preferivelmente de -90 a -20 °C. Na preparação adesiva da presente invenção, um plastificante liquido pode ser incluso na camada adesiva sensível à pressão para contribuir com a suavidade da camada adesiva sensível à pressão e reduzir a dor e irritação da pele provocadas pela adesividade cutânea quando a preparação percutaneamente absorvível for removida da pele. Este plastificante líquido pode ser qualquer que seja líquido em temperatura ambiente, apresente um efeito plastificante e é compatível com os polímeros adesivos que constituem o adesivo sensível à pressão, sem limitação, mas é preferível um que melhore a capacidade de absorção percutânea e estabilidade de armazenamento do donepezil e similares. Também pode ser composto com o objetivo de melhorar adicionalmente a solubilidade e semelhantes do donepezil e semelhantes no adesivo sensível à pressão. Exemplos de tais plastificantes líquidos incluem alquil ésteres de ácidos graxos (por exemplo, ésteres de álcoois inferiores monoídricos tendo de 1 a 4 átomos de carbono com ácidos graxos saturados ou insaturados tendo de 12 a 16 átomos de carbono) ; ácidos graxos saturados ou insaturados tendo de 8 a 10 átomos de carbono (tais como ácido caprílico (ácido octanóico, C8), ácido pelargônico (ácido nonanóico, C9), ácido cáprico (ácido decanóico, CIO), ácido láurico (C12)); etilenoglicol, dietilenoglicol, trietilenoglicol, polietilenoglicol, propilenoglicol,

polipropilenoglicol e outros glicóis; óleo de oliva, óleo de castor, esqualeno, lanolina e outros óleos e gorduras; acetato de etila, álcool etílico, decil dimetil sulfóxido, decil metil sulfóxido, dimetil sulfóxido, dimetilformamida,

dimetilacetamida, lauril dimetil amida, dodecil pirrolidona, isosorbitol, álcool oléico e outros solventes orgânicos;

surfactantes líquidos; diisopropil adipato, ésteres de ácido itálico, sebacato de dietil e outros plastificantes; e parafina líquida e outros hidrocarbonetos e semelhantes. Outros exemplos incluem álcool estearílico etoxilado, ésteres de glicerina (aqueles líquidos em temperatura ambiente) , miristato de isotridecilo, N-metilpirrolidona, oleato de etila, ácido oléico, adipato de diisopropila, palmitato de octila, 1,3-propanodiol, glicerina e semelhantes. Dentre estes, um alquil éster de ácido graxo, ácido graxo saturado, hidrocarboneto ou solvente orgânico é preferível do ponto de vista de estabilidade da preparação e semelhantes, e um alquil éster de ácido graxo é especialmente preferível. Um destes componentes orgânicos líquidos pode ser usado sozinho ou dois ou mais podem ser usados em combinação.

Quando um adesivo acrílico sensível à pressão é usado no adesivo sensível à pressão, o plastificante líquido deve ser um alquil éster de ácido graxo para propósitos de compatibilidade e semelhantes com o adesivo acrílico sensível à pressão, e deve mais pref erivelmente ser um éster de um álcool inferior monoídrico tendo de 1 a 4 átomos de carbono com um ácido graxo saturado ou insaturado tendo de 12 a 16 átomos de carbono. Este ácido graxo saturado ou insaturado tendo de 12 a 16 átomos de carbono é preferivelmente um ácido graxo saturado, e o álcool inferior monoidrico tendo de 1 a 4 átomos de carbono pode ser tanto de cadeia linear quanto ramificada. Exemplos preferíveis de ácidos graxos tendo de 12 a 16 átomos de carbono incluem ácido láurico (C12), ácido miristico (14) e ácido palmitico (C16) e similares, enquanto que exemplos desejáveis de álcoois inferiores monoídricos tendo de 1 a 4 átomos de carbono incluem álcool isopropíIico, álcool etílico, álcool metilico, álcool propilico e semelhantes. Exemplos específicos de alquil ésteres de ácidos graxos particularmente desejáveis incluem meristato de isopropila, laurato de etila e palmitato de isopropila e semelhantes.

Ao usar um alquil éster de ácido graxo, um ácido graxo tendo de 8 a 10 átomos de carbono e/ou glicerina podem ser usados em combinação com o alquil éster de ácido graxo para melhorar a capacidade de absorção percutânea do donepezil ou semelhantes.

A quantidade da mistura do plastificante líquido na presente invenção é pref erivelmente de 10 a 160 partes em peso ou mais pref erivelmente de 40 a 150 partes em peso por 100 partes em peso do adesivo sensível à pressão. Se a quantidade da mistura for menor que 10 partes em peso, a camada adesiva sensível à pressão pode não ser suficientemente plastificada para produzir o efeito de suavidade desejado ou reduzir a irritabilidade da pele, enquanto que se a quantidade exceder 160 partes em peso, o plastificante liquido orgânico não será retido no adesivo sensível à pressão mesmo pela força de coesão do adesivo, resultando na florescência da superfície da camada adesiva sensível à pressão e enfraquecimento da força adesiva até o ponto que a preparação pode se tornar destacada da superfície da pele durante o uso.

Na preparação percutaneamente absorvível da presente invenção, a reticulação é obtida por um processo de reticulação química conhecido (pela adição de um agente reticulante ou semelhantes) ou processo de reticulação física (exposição aos raios ultravioleta ou raios gama ou outros raios de elétrons ou semelhantes), como discutido acima, e esse processo de reticulação pode ser um comumente usado no campo técnico. A reticulação pela adição de um agente reticulante é preferida porque apresenta menos efeito no fármaco.

No caso de um processo de reticulação química usando um agente reticulante, não há limitações particulares enquanto a formação de reticulação não é impedida pelo donepezil e semelhantes, e exemplos incluem peróxidos (tais como peróxido de benzoíla (BPO) e semelhantes), óxidos metálicos (tais como aluminato de metassilicato de magnésio e semelhantes), compostos isocianato polifuncionais, compostos orgânicos metálicos (tais como alaninato de zircônio, alaninato de zinco, acetato de zinco, compostos de glicina amônio zinco, compostos de titânio, e semelhantes), alcolatos metálicos (tais como tetraetil titanato, tetraisopropil titanato, isopropilato de alumínio ou secbutirato de alumínio) e compostos quelados metálicos (tais como dipropoxi bis(acetilacetonato) de titânio, tetraoctileno glicol de titânio, isopropilato de alumínio, diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio tris(etilacetoacetato) de alumínio e tris(acetilacetonato) de alumínio) e semelhantes). Dentre esses, um peróxido, óxido metálico, composto orgânico metálico, alcolato metálico ou composto quelado metálico é preferível, e um composto alcolato metálico ou quelado metálico é mais preferível do ponto de vista de formação eficiente de reticulação na presença de donepezil e/ou cloridrato de donepezil, enquanto um composto quelado metálico é melhor para facilidade de obtenção de estruturas reticuladas com uma densidade de reticulação adequada. Dentre os compostos quelados metálicos, o diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio é particularmente desejável. Um destes agentes reticulantes pode ser usado ou dois ou mais podem ser usados em combinação.

A quantidade de mistura do agente reticulante difere

dependendo do tipo do agente reticulante e do adesivo sensível à pressão, mas é normalmente de 0,1 a 0,6 partes em peso ou preferivelmente de 0,15 a 0, 5 partes em peso por 100 partes em peso de adesivo sensível à pressão. Abaixo de 0,1 partes em peso, há muito poucos pontos de reticulação para contribuir com coesão suficiente à camada adesiva sensível à pressão, pondo em risco de um resíduo adesivo e forte irritação na pele devido à falha de coesão durante a remoção, enquanto acima de 0,6 partes em peso, há mais coesão, embora a adesividade cutânea suficiente possa não ser obtida. Adicionalmente, há também o risco de irritação na pele causada pelo agente reticulante residual não reagido.

O tratamento de reticulação química pode ser realizado primeiramente através da adição do agente reticulante e em seguida pelo aquecimento em ou acima da temperatura reacional de reticulação, e a temperatura de aquecimento neste caso é selecionada de forma apropriada de acordo com o tipo de agente reticulante, mas é pref erivelmente de 60 a 90 °C ou mais pref erivelmente de 60 a 80 0C. O tempo de aquecimento é preferivelmente de 12 a 96 horas ou mais preferivelmente de 24 a 72 horas.

Na preparação percutaneamente absorvível da presente invenção, é importante que a camada adesiva reticulada sensível à pressão contenha um cloreto metálico junto com o donepezil e/ou cloridrato de donepezil. Quando um cloreto metálico é incluso na camada adesiva sensível à pressão, há menos perda de coesão da camada adesiva sensível à pressão quando a preparação percutaneamente absorvível é aplicada em pele humana, e torna menos provável que haja falha de coesão quando a camada adesiva sensível à pressão for removida. Esse cloreto metálico não é particularmente limitado, mas

pode ser um cloreto de metal alcalino tal como sódio ou potássio; um cloreto de metal alcalino terroso tal como cálcio ou magnésio; cloreto de alumínio, cloreto de estanho, cloreto férrico e semelhantes. Do ponto de vista de estabilidade e controle da perda da coesão da camada adesiva sensível à pressão, é preferível cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de alumínio, cloreto de estanho ou cloreto férrico; é mais preferível cloreto de sódio ou cloreto de cálcio; e é especialmente preferível cloreto de sódio. Quaisquer desses podem ser usados sozinhos ou dois ou mais podem ser usados em combinação.

Em geral o diâmetro da partícula de um cloreto metálico é classificado em diâmetro de partícula primária e diâmetro de partícula secundária. Quando um cloreto metálico é observado sob um microscópio ótico ou microscópico eletrônico, as partículas primárias aparecem como partículas pequenas, enquanto que as partículas secundárias aparecem como partículas grandes formadas pela agregação de múltiplas partículas primárias. Nestas especificações, o tamanho máximo de partícula de cada é dado como o diâmetro de partícula primária e o diâmetro de partícula secundária. Esses diâmetros de partículas de cloretos metálicos não são particularmente limitados, mas tamanhos menores de partículas de cloreto metálico são desejáveis do ponto de vista de manipulação durante a fabricação e boa sensação cutânea devido à suavidade da superfície afixada da camada adesiva sensível à pressão. Consequentemente, o diâmetro de partícula secundária do cloreto metálico é de preferivelmente não mais que 300 μπι ou mais pref erivelmente de não mais que 250 μπι ou ainda mais pref erivelmente de não mais que 200 pm. 0 diâmetro mínimo de partícula secundária não é particularmente limitado, mas é pref erivelmente 1 μπι ou mais. Se o diâmetro de partícula secundária for menor que 1 μπι, o diâmetro de partícula primária do cloreto metálico será ainda menor, potencialmente em detrimento do manipulação durante a fabricação devido ao espalhamento da partícula e semelhantes. As partículas secundárias do cloreto metálico estão

presentes em várias formas tais como plana, amorfa e semelhantes na camada adesiva sensível à pressão. De modo não esperado, enquanto o diâmetro de partícula secundária do cloreto metálico é o diâmetro preferido mencionado acima, mesmo se o diâmetro de partícula secundária do cloreto metálico for maior que a espessura da camada adesiva sensível à pressão, a suavidade da superfície adesiva da camada adesiva sensível à pressão provavelmente não será afetada, e não haverá problemas com a aparência da preparação, porque as partículas estão inteiramente acomodadas na camada adesiva sensível à pressão. Como discutido a seguir, se o suporte for um suporte relativamente flexível compreendendo papel, tecido tecido ou tecido não tecido ou semelhante no lado adesivo, algumas das partículas do cloreto metálico serão embutidas no suporte, de modo que mesmo se o diâmetro de partícula secundária do cloreto metálico for maior que a espessura da camada adesiva sensível à pressão, um adesivo altamente suave pode ser facilmente obtido. Se o suporte carece de relativa flexibilidade, o diâmetro de partícula secundária do cloreto metálico deve preferiveimente não ser maior que a espessura da camada adesiva sensível à pressão para obter de maneira eficiente uma superfície adesiva altamente suave, e deve ser mais preferiveimente 1/2 ou menos, ou ainda mais preferiveimente 1/3 ou menos da espessura da camada adesiva sensível à pressão.

Quando o cloreto metálico é produzido através da neutralização de cloridrato de donepezil com uma base inorgânica contendo um metal durante o processo de formação da camada adesiva sensível à pressão como discutido abaixo, o tamanho de partícula secundária preferida mencionada acima pode ser facilmente reproduzido.

0 diâmetro de partícula (diâmetro de partícula primária, diâmetro de partícula secundária) do cloreto metálico na preparação percutaneamente administrada da presente invenção tem seu valor medido pelos métodos de medição a seguir.

A superfície adesiva da camada adesiva sensível à pressão da preparação percutaneamente administrada (amostra) é observada a olho nu (se a preparação incluir um forro de liberação, o forro de liberação é removido e a superfície adesiva da camada adesiva sensível à pressão exposta é observada a olho nu) . A seguir, a amostra é colocada em uma posição do microscópio ótico com a superfície adesiva da camada adesiva sensível à pressão virada para cima, e pelo menos 20 partículas, começando por aquelas que parecem maiores, são fotografadas juntas com uma escala sob o microscópio ótico. Se as partículas primárias estão sendo medidas, pelo menos 20 partículas primárias são fotografadas somente. Dentre as partículas primárias ou partículas secundárias fotografadas, o diâmetro de partícula da partícula considerada como tendo o maior diâmetro de acordo com a escala é tomado como o diâmetro de partícula primária ou diâmetro de partícula secundária. "Diâmetro de partícula" aqui significa o diâmetro de um círculo desenhado em torno da imagem projetada da partícula (diâmetro circular circunscrito). O "diâmetro circular circunscrito" é conhecido como uma medida conveniente do diâmetro de partícula em uma medição de tamanho de partícula microscópica, e é descrito, por exemplo, em Funtai- Riron to Oyo- (Theory and Application) (Revised Second Edition, page 55, May 12, 1979, Maruzen).

A quantidade da mistura do cloreto metálico é pref erivelmente de 0,1 a 20 partes por peso ou mais pref erivelmente de 1 a 15 partes por peso ou ainda mais pref erivelmente de 3 a 10 partes por peso baseadas em 100 partes por peso do adesivo sensível à pressão. Quando esta quantidade for inferior a 0,1 partes por peso, pode ser insuficiente controlar a perda de coesão da camada adesiva sensível à pressão, enquanto que se for superior a 20 partes por peso, terá um efeito de controle, mas pode não ser disperso de maneira uniforme na camada adesiva sensível à pressão (polímero adesivo), em detrimento da aparência da preparação.

Pelo fato do cloridrato de donepezil ser mais estável que o donepezil, e pelo fato do polimorfismo do cristal de donepezil ser de difícil manipulação, é preferido o cloridrato de donepezil em relação ao donepezil do ponto de vista de manipulação. No entanto, a forma livre de donepezil possui melhor capacidade de absorção percutânea do que o cloridrato de donepezil. Para explorar essas duas vantagens, o cloreto metálico da presente invenção pode ser um sal produzido pela neutralização do cloridrato de donepezil com uma base inorgânica contendo um metal durante a formação da camada adesiva sensível à pressão. Esse sal é um cloreto metálico produzido, por exemplo, quando o cloridrato de donepezil é neutralizado pela mistura e agitação em um solvente junto com uma base inorgânica contendo um metal, tal como um hidróxido de sódio. Dessa forma, um líquido contendo um fármaco compreendendo um cloreto metálico pode ser preparado sem a adição de um cloreto metálico, e o uso deste líquido contendo um fármaco compreendendo um cloreto metálico, o cloreto metálico e o donepezil estão presentes juntos na camada adesiva sensível à pressão final. Após o cloreto metálico ter sido produzido pela mistura e agitação do cloreto de donepezil em um solvente junto com uma base inorgânica contendo um metal, um cloreto metálico também pode ainda ser adicionado ao líquido contendo fármaco (donepezil) resultante. Exemplos de bases inorgânicas contendo metais incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio e outras bases inorgânicas de metais alcalinos ou metais alcalinos terrosos ou semelhantes, porém, um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso é preferível do ponto de vista de evitar a formação de subprodutos, e hidróxido de sódio, hidróxido de cálcio e hidróxido de magnésio são especialmente preferíveis, com o hidróxido de sódio sendo o mais desejável.

Na preparação percutaneamente absorvível da presente invenção, antioxidantes, vários pigmentos, vários enchimentos, estabilizadores, solubilizadores de fármacos, inibidores de dissolução de fármacos e outros aditivos podem ser adicionados conforme necessário à camada adesiva sensível à pressão. Estes estabilizadores ou antioxidantes não são particularmente limitados, mas são preferidos 2-mercaptobenzimidazol, ácido ascórbico, palmitato de ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, bissulfito de sódio ou semelhantes, e um destes pode ser usado ou dois ou mais podem ser combinados. 0 teor destes estabilizadores ou antioxidantes na camada adesiva sensível à pressão é preferivelmente de 0,0005 a 5 % em peso ou mais pref erivelmente 0,001 a 3 % em peso, ou ainda mais pref erivelmente 0,01 a 1 % em peso do total da camada adesiva sensível à pressão. Na preparação percutaneamente absorvivel da presente invenção, a espessura da camada adesiva sensível à pressão é preferivelmente de 20 a 300 μιη, ou mais preferivelmente de 30 a 300 μπι ou ainda mais pref erivelmente de 50 a 300 μιη. Se a espessura da camada adesiva sensível à pressão for menor que μπι, será difícil obter força adesiva suficiente, para incluir uma quantidade eficaz de donepezil ou semelhantes e acomodar as partículas secundárias do cloreto metálico, enquanto que se a espessura exceder 300 μπι, o revestimento pode ser dificultado.

A preparação adesiva da presente invenção normalmente tem um suporte, uma camada adesiva sensível à pressão, e um forro de liberação. Ou seja, a preparação percutaneamente absorvivel da presente invenção tem uma estrutura compreendendo a camada adesiva sensível à pressão mencionada acima laminada em pelo menos um lado do suporte, com a superfície adesiva da camada adesiva sensível à pressão (a superfície oposta ao lado o qual é laminado no suporte) sendo preferivelmente revestida e proteqida com um forro de liberação até logo antes do uso. Um agente de reforço de silicone, flúor, cera ou outros podem também ser aplicados ao suporte, e a preparação adesiva pode então ser na forma de um rolo sem usar um forro de liberação.

O suporte não é particularmente limitado, embora é preferível que seja um que não permita que o donepezil e semelhantes na camada adesiva sensível à pressão passe através do suporte e seja perdido pela parte posterior do suporte, reduzindo o teor do fármaco (ou seja, ura material que é impermeável ao donepezil e semelhantes) , e é também preferível um que não permita que o donepezil e semelhantes e o plastificante líquido passem através do suporte e fiquem perdidos na parte posterior quando um plastificante líquido estiver contido na camada adesiva sensível à pressão, conforme mencionado abaixo, reduzindo o teor do fármaco (ou seja, um material que é impermeável ao plastificante líquido e semelhantes).

Exemplos específicos incluem poliéster (tais como tereftalato de polietileno (PET) ou semelhantes), nylon, cloreto de polivinila, polietileno, polipropileno, copolímero de acetato de etileno-vinil, politetrafluoroetileno, resina de ionômero, e outros filmes simples, folha metálica, e filmes laminados obtidos pela laminação de dois ou mais de tais filmes. Dentre esses, o suporte é preferivelmente um filme laminado obtido pela laminação de um filme não poroso consistindo de um dos materiais mencionados anteriormente com um filme poroso como descrito abaixo para melhorar a capacidade adesiva (propriedades ligantes) do suporte com a camada adesiva sensível à pressão, e a camada adesiva sensível à pressão sendo formada no lado do filme poroso.

0 filme poroso não é particularmente limitado e pode ser qualquer um que melhore as propriedades de ancoragem com a camada adesiva sensível à pressão, e exemplos incluem papel, tecidos tecidos, tecidos não tecidos (tais como poliéster (por exemplo, tecido não tecidos de tereftalato de polietileno (PET)) semelhantes), e filmes obtidos por perfuração mecânica dos filmes mencionados acima (tais como poliéster, nylon, saran, polietileno, polipropileno, copolímero de acetato de etileno-vinil, cloreto de polivinila, copolimero de acrilato de etileno-etil, politetrafluoroetileno, folha metálica, tereftalato de polietileno e outros filmes simples e filmes laminados obtidos por laminação de um ou dois ou mais de tais filmes), e papel, tecidos tecidos e tecidos não tecidos (por exemplo, tecido não tecidos de poliéster ou tecido não tecidos de tereftalato de polietileno e semelhantes) são preferíveis do ponto de vista de flexibilidade do suporte. Com o propósito de obter melhores propriedades ligantes e flexibilidade da camada adesiva sensível à pressão, a espessura do filme poroso é normalmente de 10 a 500 μπι, e no caso de uma preparação adesiva fina tal como um emplastro ou fita adesiva, a espessura é normalmente de cerca de 1 a 200 μιη. No caso de tecidos tecidos ou tecidos não tecidos, o peso deve preferivelmente ser de 5 a 30 g/m2 em termos de melhoria das propriedades de ancoragem.

Δ espessura do suporte para a preparação adesiva da presente invenção não é particularmente limitada, mas é preferivelmente de 2 a 200 μπι ou mais preferivelmente de 10 a 50 μιη. Abaixo de 2 μπι as propriedades de manipulação, tais como propriedades de auto suporte podem ser adversamente afetadas, enquanto que se acima de 200 μπι, pode gerar uma sensação desagradável (rigidez) em detrimento da conformidade.

O forro de liberação não é particularmente limitado, e pode ser usado um forro de liberação conhecido. Especificamente, o forro de liberação pode ser um forro de liberação compreendendo uma camada de agente de liberação composta de um agente de liberação formado na superfície de uma base de forro de liberação, ou um filme plástico que por si só tem boas propriedades de liberação, ou um forro de liberação compreendendo uma camada de liberação de tal material de filme plástico com boas propriedades de liberação formado sobre a superfície de uma base de forro de liberação. 0 forro de liberação pode ter uma superfície de liberação em apenas um lado da base ou em ambos os lados.

Neste forro de liberação, o agente de liberação não é particularmente limitado, e exemplos incluem polímeros contendo grupos alquila de cadeia longa, polímeros de silicone (agentes de liberação de silicone), polímeros de flúor (agentes de liberação de flúor) e outros agentes de liberação. A base para o forro de liberação pode ser de filme de tereftalato de polietileno (PET), filme de poliimida, filme de poiipropileno, filme de polietileno, filme de policarbonato, filme de poliéster (outros que não PET) ou outros filmes plásticos ou filmes plásticos de metal depositado compreendendo metal depositado em um desses filmes; ou de papel japonês, papel, papel kraft, papel glassine, papel fino (papel de livro) ou outro papel; ou de tecido não tecido, tecido ou outro material fibroso; ou de folha metálica ou semelhantes.

Exemplos de filmes plásticos que por si só possuem boas propriedades de liberação incluem polietileno (polietileno de baixa densidade, polietileno linear de baixa densidade, etc.), polipropileno e copolimero de etileno-propileno e outros copolímeros de etileno-a-olefina (copolimeros em bloco ou copolímeros random), bem como filmes de poliolefina formados de resinas de poliolefina consistindo de suas misturas, e filmes de Teflon (marca registrada) e semelhantes, por exemplo.

A camada de liberação formada na superfície do forro de liberação mencionado acima pode ser formada por laminação ou revestimento do material do filme plástico acima mencionado com boas propriedades de liberação na base de forro de liberação acima mencionado.

A espessura (espessura total) do forro de liberação não é particularmente limitada, embora seja normalmente de 200 μιη ou menos e preferivelmente de 25 a 100 μπι.

O método de fabricação da preparação percutaneamente absorvível da presente invenção não é particularmente limitado, mas, por exemplo, é preferivelmente fabricado pelos métodos de fabricação abaixo de (i) até (iii). (i) Um adesivo sensível à pressão contendo um fármaco liquido é preparado a partir da dissolução ou dispersão de donepezil e/ou cloridrato de donepezil em um solvente junto com um adesivo sensível à pressão e um plastificante líquido e

outros aditivos conforme necessário, isso é misturado e agitado com um cloreto metálico ou uma dispersão de um cloreto metálico disperso em um solvente tal como etanol, e é adicionado um agente reticulante. A mistura resultante é aplicada em um lado de um suporte ou na superfície de liberação tratada de um forro de liberação e seca para formar uma camada adesiva sensível à pressão, um forro de liberação ou suporte é fixado a esta camada adesiva sensível à pressão, e é realizado envelhecimento para propósitos de reticulação.

(ii) Ao usar um plastificante líquido, o donepezil e/ou o cloridrato de donepezil, adesivo sensível à pressão,

plastificante líquido e outros aditivos conforme necessário são misturados e agitados, esta mistura é então misturada e agitada com um cloreto metálico ou uma dispersão de um cloreto metálico disperso em um solvente tal como etanol, e um agente reticulante é adicionado para obter uma mistura que é então aplicada em um lado de um suporte ou na superfície de liberação tratada de um forro de liberação e seca para formar uma camada adesiva sensível à pressão, e é realizado o envelhecimento para propósitos de reticulação. (iii) Uma dispersão de um cloreto metálico disperso em um solvente tal como etanol é misturada e agitada junto com donepezil e/ou cloridrato de donepezil para preparar uma solução contendo fármaco. Ao usar cloridrato de donepezil como fármaco, o cloridrato de donepezil, um hidróxido metálico e um solvente tal como etanol conforme necessário são misturados e agitados para neutralizar o cloridrato de donepezil e produzir um cloreto metálico, e um cloreto metálico é adicionado conforme necessário e misturado para obter uma solução contendo fármaco. Também é preparado um liquido contendo adesivo sensível à pressão compreendendo um adesivo sensível à pressão dissolvido ou disperso em um solvente junto com um plastificante líquido e outros aditivos conforme necessário, ou então ao usar um piastificante líquido, um líquido contendo adesivo é preparado pela mistura e agitação do adesivo sensível à pressão, plastificante líquido e outros aditivos o quanto for necessário. A seguir, a solução mencionada acima contendo o fármaco é adicionada à solução contendo adesivo e agitada, é adicionado um agente reticulante, e a mistura resultante é aplicada em um lado de um suporte ou na superfície de liberação tratada de um forro de liberação e seca para formar uma camada adesiva sensível à pressão, um forro de liberação ou suporte é afixado à camada adesiva sensível à pressão, e é realizado envelhecimento para propósitos de reticulação.

Nos métodos acima de (i) a (iü), o solvente para dissolução ou dispersão do adesivo sensível à pressão e semelhantes pode ser acetato de etila, tolueno, hexano, 2- propanol, metanol, etanol, água e semelhantes. Esses também podem ser usados para ajustar a viscosidade após a adição do agente reticulante.

Pelo fato do método (iii) acima, o cloridrato de donepezil, que é mais fácil de manusear que o donepezil, é usado para produzir uma preparação na qual a maior parte do fármaco na camada adesiva sensível à pressão é donepezil (forma livre), que possui melhor capacidade de absorção percutânea, é possível fabricar com segurança uma preparação com excelente capacidade de absorção percutânea.

A forma da preparação percutaneamente absorvível da presente invenção não é particularmente limitada, e pode ser na forma de uma faixa, lâmina, ou semelhante, por exemplo. A dosagem da preparação percutaneamente absorvível da presente invenção difere dependendo dos tipos e quantidades do adesivo sensível à pressão e plastificante líquido usado, idade, peso corporal e sintomas do paciente e semelhantes, mas no caso de um adulto é normalmente desejável aplicar uma preparação percutaneamente absorvível contendo de 2 a 150 mg de donepezil ou cloridrato de donepezil para 5 a 120 cm2 de pele de uma vez a cada sete dias a uma vez ao dia. EXEMPLOS

A presente invenção será explicada em detalhes abaixo usando exemplos, mas a presente invenção não é limitada por esses exemplos. Todas as partes no texto abaixo significam partes em peso. 1. Preparação de um adesivo acrílico sensível à pressão

(1) Solução A de adesivo acrílico sensível à pressão

75 partes de acrilato de 2-etilhexil, 22 partes de N- vinil-2-pirrolidona, 3 partes de ácido acrílico e 0,2 partes de azobisisobutironitrila foram polimerizadas em solução em acetato de etila a 60 0C em uma atmosfera de gás inativo para obter solução A de adesivo acrílico sensível à pressão (sólidos de adesivo sensível à pressão: 28 % em peso).

(2) Solução B de adesivo acrílico sensível à pressão

95 partes de acrilato de 2-etilhexil, 5 partes de ácido

acrílico e 0,2 partes de peróxido de benzoíla foram polimerizadas em solução em acetato de etila a 60 0C em uma atmosfera de gás inativo para obter solução B de adesivo acrílico sensível à pressão (sólidos de adesivo sensível à

pressão: 35 % em peso).

2. Preparações percutaneamente absorvíveis produzidas

usando donepezil EXEMPLO 1

40 partes de miristato de isopropila, 8 partes de donepezil e uma guantidade de solução A de adesivo acrílico sensível à pressão contendo 51 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão foram misturados e agitados em um recipiente até homogeneizar. 1 parte de cloreto de sódio com um diâmetro de partícula primária de cerca de 10 μπι e um diâmetro de partícula secundária de 50 um dispersa em etanol foi então adicionada a esta mistura e agitada, e foi adicionado diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio na quantidade de 0,4 partes por 100 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão, a viscosidade foi ajustada com acetato de etila e este líquido foi aplicado a uma espessura seca de 60 μπι em um filme PET (espessura de 75 pm) e seco para formar uma camada adesiva sensível à pressão que foi então laminada com um filme PET tratado com silicone (espessura de 12 μπι) e envelhecido por 48 horas a 70 °C (tratamento de reticulação da camada adesiva sensível à pressão) para obter uma preparação percutaneamente absorvível de donepezil. EXEMPLO 2

Uma preparação percutaneamente absorvível de donepezil foi preparada como no Exemplo 1 exceto que a quantidade de solução A de adesivo acrílico sensível à pressão foi mudada para uma com teor de sólidos adesivos de 49 partes, enquanto que a quantidade adicionada de cloreto de sódio disperso em etanol mudou para 3 partes. EXEMPLO 3

Uma preparação percutaneamente absorvível de donepezil foi preparada como no Exemplo 1 exceto que a quantidade de solução A de adesivo acrílico sensível à pressão foi mudada para uma com teor de sólidos adesivos de 47 partes, enquanto que a quantidade adicionada de cloreto de sódio disperso em etanol mudou para 5 partes. EXEMPLO 4 40 partes de miristato de isopropila, 8 partes de donepezil e uma quantidade de solução B de adesivo acrílico sensível à pressão contendo 49 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão foram misturados e agitados em um recipiente até homogeneizar. 3 partes de cloreto de sódio como no Exemplo 1 disperso em etanol foi então adicionado a esta mistura e agitado, e foi adicionado diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio na quantidade de 0,4 partes por 100 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão, a viscosidade foi ajustada com acetato de etila e uma preparação percutaneamente absorvível de donepezil foi então obtida pelas mesmas operações do Exemplo 1. EXEMPLO COMPARATIVO 1

40 partes de miristato de isopropila, 8 partes de donepezil e uma quantidade de solução A de adesivo acrílico sensível à pressão contendo 52 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão foram misturados e agitados em um recipiente até homogeneizar, foi adicionado diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio na quantidade de 0,4 partes por 100 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão, a viscosidade foi ajustada com acetato de etila e uma preparação percutaneamente absorvível de donepezil foi então obtida pelas mesmas operações do Exemplo 1. EXEMPLO COMPARATIVO 2 Uma preparação percutaneamente absorvível de donepezil foi

preparada como no Exemplo Comparativo 1 exceto que a quantidade de solução A de adesivo acrílico sensível à pressão contendo 52 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão foi mudada para uma quantidade de solução B de adesivo acrílico sensível à pressão contendo 52 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão.

3. Experimento 1

O teste de avaliação de falha de coesão a seguir foi realizado nas preparações percutaneamente absorvíveis preparadas nos vários Exemplos e Exemplos Comparativos acima. TESTE DE AVALIAÇÃO DE FALHA DE COESÃO

A coesão da camada adesiva sensível à pressão foi avaliada pelos métodos a seguir como se a preparação fosse realmente aplicada na pele. Amostras de 10 cm2 (3,16 cm χ 3,16 cm) foram retiradas das preparações resultantes. Para replicar o ambiente da superfície cutânea, 5 mL de solução salina fisiológica contendo 0,4 % em peso de ácido lático foi adicionada a uma placa de Petri, o separador foi removido e a amostra foi embebida (irrigada) com a superfície adesiva voltada para baixo. Um dia (24 horas) após o início da imersão, a preparação foi removida, a superfície foi seca e foi avaliada pelo toque dos dedos. Os resultados estão mostrados na Tabela 1.

Tabela 1

AVALIAÇÃO DA FALHA DE COESÃO Exemplo 1 Sem falha de coesão Exemplo 2 Sem falha de coesão Exemplo 3 Sem falha de coesão Exemplo 4 Sem falha de coesão Exemplo Comparativo 1 Falha de coesão Exemplo Comparativo 2 Falha de coesão

Pode ser visto pelos resultados da Tabela 1 que uma preparação resistente à falha coesiva da camada adesiva sensível à pressão durante o contato com a pele pode ser obtida pela inclusão de um cloreto metálico na camada adesiva sensível à pressão junto com donepezil.

4. Preparações percutaneamente absorvíveis usando cloridrato de donepezil EXEMPLO 5

40 partes de miristato de isopropila e uma quantidade de solução Δ de adesivo acrílico sensível à pressão contendo 50,13 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão foram misturados e agitados em um recipiente até homogeneizar, e 9 partes de cloridrato de donepezil e 0,87 partes de uma solução a 10 % em peso de etanol de hidróxido de sódio foram misturadas e agitadas em um recipiente separado. Esta mistura contendo fármaco foi adicionada à mistura mencionada acima de solução A de adesivo sensível à pressão e miristato de isopropila e agitada, foi adicionado diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio na quantidade de 0,4 partes por 100 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão, a viscosidade foi ajustada com acetato de etila e este líquido foi aplicado em uma espessura seca de 60 μτη em um filme PET (espessura de 75 μπι) , seco, laminado com um filme PET tratado com silicone (espessura de 12 μιη) e envelhecido por 48 horas a 70 0C para obter uma preparação percutaneamente absorvivel.

EXEMPLO 6

Uma preparação percutaneamente absorvivel foi obtida como no Exemplo 5 exceto que a quantidade de solução A de adesivo acrílico sensível à pressão foi alterada para uma com um teor de sólidos de adesivo de 46,85 partes, a quantidade de cloridrato de donepezil foi alterada para 12 partes, e a quantidade da solução de 10 % em peso de etanol de hidróxido de sódio foi alterada para 1,15 partes. EXEMPLO 7

Uma preparação percutaneamente absorvivel foi obtida como no Exemplo 5 exceto que a quantidade de solução A de adesivo acrílico sensível à pressão foi alterada para uma com um teor de sólidos de adesivo de 43,56 partes, a quantidade de cloridrato de donepezil foi alterada para 15 partes, e a quantidade da solução de 10 % em peso de etanol de hidróxido de sódio foi alterada para 1,44 partes. EXEMPLO 8

Uma preparação percutaneamente absorvivel foi obtida como no Exemplo 5 exceto que a solução B de adesivo sensível à pressão contendo 50,13 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão foi usada ao invés da solução A de adesivo sensível à pressão contendo 50,13 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão. EXEMPLO 9

Uma preparação percutaneamente absorvível foi obtida como no Exemplo 5 exceto que a quantidade de solução A de adesivo acrílico sensível à pressão foi alterada para uma quantidade dando 60,13 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão, enquanto que a solução de miristato de isopropila foi alterada para 30 partes. EXEMPLO 10

Uma preparação percutaneamente absorvível foi obtida como no Exemplo 5 exceto que a quantidade de solução A de adesivo acrílico sensível à pressão foi alterada para uma quantidade dando 40,13 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão, enquanto que a solução de miristato de isopropila foi alterada para 50 partes. EXEMPLO COMPARATIVO 3

40 partes de miristato de isopropila e uma quantidade de solução A de adesivo acrílico sensível à pressão contendo 49,42 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão foram misturados e agitados em um recipiente até homogeneizar, e 9 partes de cloridrato de donepezil e 1,58 partes de uma solução a 10 % em peso de 2-propanol de n-butilamina foram misturadas e agitadas em um recipiente separado. Esta mistura contendo fármaco foi adicionada à mistura mencionada acima de solução A de adesivo sensível à pressão e miristato de isopropila e agitada, foi adicionado diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio na quantidade de 0,4 partes por 100 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão, a viscosidade foi ajustada com acetato de etila e uma preparação percutaneamente absorvivel foi preparada pelas mesmas operações como no Exemplo 5 usando este líquido. EXEMPLO COMPARATIVO 4

40 partes de miristato de isopropila e uma quantidade de solução B de adesivo acrílico sensível à pressão contendo 49,09 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão foram misturados e agitados em um recipiente até homogeneizar, e 9 partes de cloridrato de donepezil e 1,91 partes de uma solução a 10 % em peso de 2-propanol de N, N-dimetildiamina foram misturadas e agitadas em um recipiente separado. Esta mistura contendo fármaco foi adicionada à mistura mencionada acima de solução B de adesivo sensível à pressão e miristato de isopropila e agitada, foi adicionado diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio na quantidade de 0,4 partes por 100 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão, a viscosidade foi ajustada com acetato de etila e uma preparação percutaneamente absorvivel foi preparada pelas mesmas operações como no Exemplo 5 usando este líquido. EXEMPLO COMPARATIVO 5

40 partes de miristato de isopropila e uma quantidade de solução B de adesivo acrílico sensível à pressão contendo 46,86 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão foram misturados e agitados era um recipiente até homogeneizar, e 9 partes de cloridrato de donepezil e 4,14 partes de uma solução a 10 % em peso de 2-propanol de t riisopropanolamina foram misturadas e agitadas em um recipiente separado. Esta mistura contendo fármaco foi adicionada à mistura mencionada acima de solução B de adesivo sensível à pressão e miristato de isopropila e agitada, foi adicionado diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio na quantidade de 0,4 partes por 100 partes de sólidos de adesivo sensível à pressão, a viscosidade foi ajustada com acetato de etila e uma preparação percutaneamente absorvível foi preparada pelas mesmas operações como no Exemplo 5 usando este líquido.

5. Experimento 2

O teste de falha na coesão mencionado acima foi realizado nas preparações percutaneamente absorvíveis preparadas nos Exemplos 5 a 10 e Exemplos Comparativos 3 a 5 acima. Os resultados estão mostrados na Tabela 2 abaixo.

Tabela 1

AVALIAÇÃO DA FALHA DE COESÃO Exemplo 5 Sem falha de coesão Exemplo 6 Sem falha de coesão Exemplo 7 Sem falha de coesão Exemplo 8 Sem falha de coesão Exemplo 9 Sem falha de coesão Exemplo 10 Sem falha de coesão Exemplo Comparativo 3 Falha de coesão Exemplo Comparativo 4 Falha de coesão Exemplo Comparativo 5 Falha de coesão

Pode ser visto pelos resultados da Tabela 2 que nas

preparações dos Exemplos 5 a 10, nos quais a camada adesiva sensível à pressão é formada usando uma solução misturada de cloridrato de donepezil e uma base inorgânica contendo um metal, a falha de coesão da camada adesiva sensível ã pressão durante a fixação na pele foi evitada como nas preparações dos Exemplos 1 a 4, que contêm donepezil e um cloreto metálico na camada adesiva sensível à pressão. Em contraste, as preparações dos Exemplos Comparativos 3 a 5, nos quais a camada adesiva sensível à pressão é formada usando uma solução mista de cloridrato de donepezil e um composto básico não contendo metal (n-butilamina, N,N-dimetildiamina,

triisopropanolamina) , tenderam a apresentar falha de coesão da camada adesiva sensível à pressão durante a fixação na pele do mesmo modo que os Exemplos Comparativos 1 e 2, que não contêm cloreto metálico junto com donepezil na camada adesiva sensível á pressão. Isso confirma que um cloreto metálico é produzido por uma reação de neutralização durante a preparação de uma solução mista de cloridrato de donepezil e uma base inorgânica contendo um metal, e que devido à presença deste cloreto metálico, é obtida uma preparação que é resistente à falha de coesão da camada adesiva sensível à pressão durante a fixação à pele do mesmo modo que de um cloreto metálico tivesse sido incluso na camada adesiva sensível à pressão junto com donepezil.

6. Experimento 3

0 diâmetro de partícula primária e o diâmetro de partícula secundária do cloreto de sódio das preparações dos Exemplos 1 a 10 foi medido pelos métodos descritos previamente. Nas preparações dos Exemplos 1 a 5, o cloreto de sódio tinha um diâmetro de partícula primária de cerca de 10 pm e um diâmetro de partícula secundária de cerca de 50 μπι. Nos Exemplos 6 a 10 o cloreto de sódio tinha um diâmetro de partícula primária entre 2 e 3 pm em cada caso e um diâmetro de partícula secundária de cerca de 20 pm em cada caso. A suavidade da superfície da camada adesiva sensível à pressão foi avaliada a olho nu em cada Exemplo, e a sensação cutânea foi avaliada de maneira organoléptica pelo toque da superfície da camada adesiva sensível à pressão com os dedos. Comparados com os Exemplos 1 a 5, os Exemplos 6 a 10 apresentaram tendência de melhor suavidade e sensação cutânea.

7. Outros Exemplos de preparação EXEMPLO 11

Uma preparação percutaneamente absorvível com a seguinte composição foi preparada de acordo com as mesmas etapas de fabricação da preparação do Exemplo 5. O metabissulfito de sódio e o ácido ascórbico na camada adesiva sensível à pressão foram adicionados antes da adição de diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio. (A) Suporte

Laminado de tecido não tecido PET (peso 12 g/m2)/filme PET (2,0 ym)

(B) Camada adesiva sensível à pressão

Composição (baseada no peso da camada adesiva sensível à

pressão)

Donepezil (base livre) 7,57 % em peso

Adesivo acrílico sensível à pressão A 40,53 % em peso Miristato de isopropila 50,00 % em peso

Cloreto de sódio 1,16 % em peso

Hidróxido de sódio 0,01 % em peso

Metabissulfito de sódio 0,50 ■o ΘΓΠ ρ θ S O

Ácido ascórbico 0,05 % em peso

Diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio 0,18 % em peso

(Total: 100 % em peso)

(c) Forro de liberação

Filme PET de 75 μπι de espessura com superfície de liberação tratada com silicone EXEMPLO 12

Uma preparação percutaneamente absorvível com a seguinte composição foi preparada de acordo com as mesmas etapas de fabricação da preparação do Exemplo 5. 0 suporte e forro de liberação foram os mesmos que os usados no Exemplo 11. Donepezil (base livre) 7,57 % em peso

Adesivo acrílico sensível à pressão A 41,08 % em peso Miristato de isopropila 50,00 % em peso

Cloreto de sódio 1,16 % em peso

Hidróxido de sódio 0,01 % em peso

Diisopropilato de etilacetoacetato de alumínio

0,18 % em peso (Total: 100 % em peso)

Claims

1. Preparação percutaneamente absorvível compreendendo 2-[(l-benzil-4-piperidinil)metil]-5,6- dimetoxiindan-l-ona e/ou seu cloridrato e um cloreto metálico em uma camada adesiva sensível à pressão, caracterizada pelo fato de a camada adesiva sensível à pressão ser reticulada.

2. Preparação percutaneamente absorvível de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a camada adesiva sensível à pressão ser reticulada usando um agente de ligação cruzada.

3. Preparação percutaneamente absorvível de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o agente de ligação cruzada ser um composto alcoolato metálico ou guelato metálico.

4. Preparação percutaneamente absorvível de acordo com quaisguer das reivindicações de 1 a 3, caracterizada pelo fato de a camada adesiva sensível à pressão ser um adesivo acrílico sensível à pressão.

5. Preparação percutaneamente absorvível de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizada pelo fato de a camada adesiva sensível à pressão compreender ainda um plastificante líquido.

6. Preparação percutaneamente absorvível de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de o plastificante líquido ser um alquil éster de ácido graxo produzido pela reação de um ácido graxo superior possuindo de 12 a 16 átomos de carbono com um álcool monoidrico inferior possuindo de 1 a 4 átomos de carbono.

7. Preparação percutaneamente absorvivel de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de o cloreto metálico ser pelo menos uma espécie selecionada do grupo consistindo de cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de alumínio, cloreto de estanho e cloreto férrico.

8. Preparação percutaneamente absorvivel de acordo com quaisquer das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de o cloreto metálico ser cloreto de sódio.

9. Preparação percutaneamente absorvivel de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o cloreto metálico ser um sal produzido pela neutralização de um cloridrato de 2-[(l-benzil-4-piperidinil)metil]-5,6- dimetoxiindan-l-ona com uma base inorgânica contendo um metal.

10. Preparação percutaneamente absorvivel de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de a base inorgânica contendo um metal ser uma base inorgânica contendo um metal alcalino ou um metal alcalino terroso.