TW200838479A - Percutaneously absorbable preparation - Google Patents

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200838479 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種經皮吸收製劑，該經皮吸收製劑含有 2-[(1-苄基-4-哌啶基）甲基]_5,6-二曱氧基茚滿-1-酮（以下亦 稱作「多奈哌齊」）及/或作為其鹽酸鹽之苄基·4_哌 啶基）曱基]-5，6-二甲氧基茚滿_；ι_酮單鹽酸鹽（以下亦稱作 「鹽酸多奈哌齊」）。具體而言，其係用以貼附於皮膚表

面，將上述藥物自皮膚連續投與至生物體内之經皮吸收製 劑0 【先前技術】 作為鹼性藥物之多奈哌齊或作為其鹽酸鹽之鹽酸多奈哌 齊，具有乙醯膽驗醋酶抑制作用，被用作抗阿爾茨海默氏 型癡呆症（Alzheimer，s Dementia)藥。阿爾茨海默氏型療呆 症患者中高齡者較多，且高齡者中亦有較多人難以吞咽口 服劑。又’阿爾茨海默氏型癡呆症之症狀惡化之患者有時 亦難以服用口服劑。於該等情形時，# 口服投與藥 式較為有用。 八 月▼一 /人久队衣削尽身已為 ^ P ^述專利文獻1巾，提出有含有鹽酸多太 派背之經皮應用製劑(例如軟膏劑、貼劑等)。又，於下； :::Γ:中，提出有黏著組成物中含有多奈 之鹽酸鹽時，可藉由使黏著組成物中含有乙酸：…： 充分之皮膚透過速度。 而獲传 I27160.doc 200838479 通常，考慮對疾病投與藥物時，就投與期間而言，較理 想的是短期’但實際上長期投與之情形較多。當於該長期 投與期間内使用經皮吸收製劑時，幾乎每天均會重複地貼 附及剝離該經皮吸收製劑。x，對於貼附部位而言，較好 的亦是避開身體之可動部位’故可理解對貼附部位亦存在 限制。因λ ’若假定重複進行貼附，則要求經皮吸收製劑 對皮膚儘量溫和’抑制其對皮膚表面造成角質損傷等刺 激’即，要求低皮膚刺激性。然而’於專利文獻i及專利 文獻2中，對經皮吸收製劑對皮膚之貼附感或對皮膚之刺 激性之問通或其對朿並未作任何表述。 另-方面，為了獲得低刺激性之經皮吸收製劑，可列 舉：改變黏著劑本身之組成從而適當降低皮膚黏附力之方 法，或者使黏著劑層中含有液狀成分而形成凝膠，賦予黏 著劑層柔和感之方法等。至於該凝膠之製作，目前為止係 使用下述方法：使黏著劑交聯以提高其凝聚力，且將相容 之液狀成分保持於該黏著劑層中。 為製作該凝膠而使黏著劑產生交聯時，可利用任意之交 聯劑。 然而，近年來，關於利用由某種鹼性藥物與某種交聯劑 組合而成之凝膠的經皮吸收製劑，報告有下述情況，即， 當將其貼附於人體時，貼附於皮膚上時黏著劑層中之凝聚 力會降低’剝離時會引起凝聚破壞。 針對於此，亦提出有下述方法：同時添加交聯劑與多元 醇化合物，進一步發揮出交聯劑本來之效果的方法（專利 127160.doc 200838479 文獻3);以及於皮膚黏著 破埗夕*丨田+ 计剥離時不易引起凝聚 破展之利用有交聯劑的安慰劑層， Η M 、/、下層積層包含驗 性樂物，且即使於鹼性藥物 槪 — 于社卜，錢聚力亦不易降俏沾 、、度父聯劑交聯之黏著劑層， _、 (專利文獻4)。 精此來避免上㈣題之方法 親者之方法(專利文獻3)中，因多元醇化合物為 P ± °物’故於使用處於疏水性環境中之黏著劑層之 9 个月形時，最多僅可均一溶解約5 曰 及右之多兀醇化合 物’若為約5重量％以上，則右π 則有了此會自黏著劑層中溢 出。因此，當黏著劑層中含有相對大量之鹼性藥物時，盘 黏著劑層均-溶解之多元醇化合物之含量進一步減少1 可能無法充分防止黏著劑層之凝聚破壞。又，業者亦考慮 〜加黏著劑層中多元醇化合物之含有率’但於此情形時思' 由於黏著劑層中之黏著劑之含有率下降，導致黏著力降 低。又’後者之方法（專利文獻4)儘管可抑制剝離時貼附面 上之凝聚破壞’⑮若貼附時經皮吸收製劑之邊緣部之側面 與皮膚相㈣’則有可能會於邊緣部處產生凝聚破壞。 [專利文獻1]曰本專利特開平UGbOW號公報 [專利文獻2] WO 2003/032960號公報 [專利文獻3]曰本專利特開2003-62〇58號公報 [專利文獻4]曰本專利特開2004-10525號公報 【發明内容】 [發明所欲解決之問題] 鑒於上述狀況，本發明所欲解決之問題在於提供一種麫 127160.doc 200838479 皮吸收製劑，其係用以使多奈派齊及/或鹽酸多奈旅齊經 皮吸收者，具有良好之黏著性及凝聚力，即使貼附於皮膚 上時黏著劑層之凝聚力亦不易降低，剝離去除時不易由於 凝聚破壞而造成漿糊殘餘。 又，提供一種經皮吸收製劑，其係用以使多奈哌齊及/ 或鹽酸多奈痕齊經皮吸收者，具有良好之黏著性及凝聚 力’貼附感優異，並且可獲得剝離時對皮膚之低刺激性， 即使貼附於皮膚上時黏著劑層之凝聚力亦不易降低，剝離 去除時不易由於凝聚破壞而造成漿糊殘餘。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人為解決上述問題而反覆銳意研究，結果發 現若§有多奈旅齊及/或鹽酸多奈旅齊，且經交聯處理之 黏著劑層中含有金屬氣化物，則可抑制貼附於皮膚上時黏 著劑層之凝聚力下降，剝離去除時不易產生漿糊殘餘，從 而70成本發明。即，本發明如下所述。 (1) 一種經皮吸收製劑，其特徵在於：黏著劑層中包含 苄基-4-哌啶基）甲基]_5,6_二曱氧基茚滿-；u酮及/或其 |酸鹽以及金屬氯化物，且使黏著劑層產生交聯。 (2) 如上述（1)之經皮吸收製劑，其中使用交聯劑使黏著 劑層交聯。 (3) 如上述（2)之經皮吸收製劑，其中交聯劑係金屬醇化 物或金屬螯合物。 #(4)如上述（1)至（3)中任一項之經皮吸收製劑，其中黏 著劑為丙烯酸系黏著劑。 127160.doc 200838479

其中黏 (6)如上述（5)之經皮吸收製劑，其中液狀增塑劑係包含 碳數為12〜16之高碳脂肪酸及碳數為卜4之低碳一元醇之脂 肪酸烷基酯。 項之經皮吸收製劑，其中金 ^、氯化銘、氯化亞錫及三氯 (7)如上述（1)至（6)中任一項 屬氯化物係自氯化鈉、氣化約、 化鐵中所選擇之至少1種。 (8) 如上述（1)至（6)中任一項之經皮吸收製劑，其中金 屬氯化物為氯化鈉。 (9) 如上述（1)之經皮吸收製劑，其中金屬氣化物係以含 有金屬之無機鹼將苄基_4_哌啶基）甲基]_5,6•二曱氧 基茚滿-1-酮之鹽酸鹽中和而生成的鹽。 (1〇)如上述（9)之經皮吸收製劑，其中含有金屬之無機 鹼係έ有驗金屬或驗土類金屬之無機鹼。 [發明之效果] 根據本發明之經皮吸收製劑，藉由使含有多奈哌齊及/ 或鹽酸多奈，辰齊’且產生交聯之黏著劑層中含有金屬氯化 物’可抑制貼附於皮膚上時黏著劑層之凝聚力下降，其結 果’可實現剝離時不易由於凝聚破壞而造成漿糊殘餘的穩 定之經皮吸收製劑。 尤其疋’對於黏著劑層含有液狀增塑劑之態樣之製劑而 °由於當貼附於皮膚上時可抑制黏著劑層之凝聚力下 降’且可穩定地保持黏著劑層中之液狀增塑劑，故而可實 127160.doc 200838479 現貼附感優異且剝離時之皮膚刺激較小，剝離時不易由於 凝聚破壞而造成漿糊殘餘的穩定且低皮膚刺激性之經皮吸 收製劑。 【實施方式】 以下，更詳細地說明本發明。

本發明之經皮吸收製劑係用以使多奈哌齊及/或鹽酸多 奈略齊（以下，有時亦將「多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊」 總稱為「多奈哌齊等」）經皮吸收者，其特徵在於：黏著 劑層中含有多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊以及金屬氯化 物，且使黏著劑層產生交聯。再者，就經皮吸收性之觀點 而言，較好的是黏著劑層含有至少多奈哌齊。 —本發明之經皮吸收製劑可用作抗阿爾茨海默氏型癡呆症 藥。又’作為其他用途，可列舉抗腦血管性癡呆症、偏頭 痛預防等。 於本發明之經^皮吸收制添丨击 ★ # &及收裊劑中，黏者劑層中之多奈哌齊及/ 或鹽酸多奈派齊之含量诵堂 、吊為黏者劑層之總重量的1〜3 〇重 量％之範圍，較好的是3〜2 W里里/〇之乾圍。於A暑去查 量〇/❽之情形時，盔法期彳岑A 、 重 “、、凌期待其釋放出對治療有效之 若超過30重量％，則治療效果 較為不利。 界限，並且於經濟方面 劑 只要可產生六 #、、、^成黏著劑層之黏著 酸系黏著劑；聚石夕氧橡膠、幻如可列舉··丙烯 膠、苯乙婦-丁二烯橡膠、苯乙烯：橡膠、聚異丁稀橡 ”戊一烯-苯乙烯嵌段共 127I60.doc 200838479 聚物橡膠、苯乙烯·丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物橡膠等橡膠 系黏著劑；聚矽氧系黏著劑；聚乙烯醇、$乙烯烷基醚、 聚乙酸乙烯S旨等乙浠系高分子黏著劑等。 於本發明之經皮吸收製劑中’必須使黏著劑層產生交 聯，例如可實施公知之化學交聯處 〜土 4物理父聯處理（例 如，作為物理交聯處理之藉由如射 πτ深寺電子射線照射或 紫外線照射而進行之交聯處理，哎作 处 4作為化學交聯處理之藉 由添加交聯劑而進行之交聯處理等 、， 4 } 稽此，經基、魏 基、乙烯基等可參與交聯反應之官能 g月匕基導入於黏著劑中， 故而較好，可藉由本身已公知之方 * 將可參與交聯反應 之官能基導人於該黏著劑中。例如，當合成成為上述黏著 劑之聚合物時，可藉由下述方式等來進行：添加（甲基）丙 烯酸.乙酯等含有經基之單體、丙條 内~ S夂或順丁烯二酸等含 有羧基之單體等，使之共聚合。再去， ^ 丹考黏者劑層之交聯處

理可藉由如下方法進行：於合成成A 士 、 风馬上述黏者劑之聚合物 日守’添加一乙稀苯或乙二醇二甲其& &么 &甲基丙烯酸酉旨等含有兩個以 上之乙烯基之單體等，使之共聚人 ,^ % σ精此，於共聚合反應 k產生分子間或分子内交聯。 本發明中之黏著劑，就易於進行交 疋叮又聯處理，又，作為經 皮吸收製劑時對皮膚之黏著性良好 κ π您硯點而言，上述者中 較好的是丙烯酸系黏著劑。 本發明中之丙稀酸系黏著劑通常為含有(甲基)丙烯酸烧 ΐ醋之丙烯酸系黏著劑，較好的是以(甲基)丙浠酸烧基醋 主成分（主要結構單元）之丙歸酸系黏㈣，就交聯處理 127160.doc -12- 200838479 之容易度、對人體皮膚之貼附、溶解藥物之操作性等觀點 而言，特別好的是：作為主成分之（甲基）丙烯酸烷基酯（第 一單體成分）與具有可參與交聯反應之官能基之乙烯單體 (第二單體成分）的共聚物，或進一步共聚合有該等以外之 其他單體（第三單體成分）的共聚物。 作為上述（甲基）丙烯酸烧基酯（第一單體成分）之例，可 列舉烧基之破數為1〜1 8之直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基（例 如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環己基、庚 基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、十一烧基、十二烧 基、十二烷基等）之（甲基）丙浠酸烷基酯等，較好的是烷基 之碳數為4〜18之直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基（例如，丁 基、戊基、己基、環己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬 基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基等）之（甲基）丙 烯酸烷基酯。進而，為於常溫下賦予黏著性，更好的是使 用可使聚合物之玻璃轉移溫度降低之單體成分，故更好的 是烷基之碳數為4〜8之直鏈狀、支鏈狀或環狀烷基（例如， 丁基、戊基、己基、環己基、庚基、辛基、2_乙基己基 等，較好的是丁基、2_乙基己基、環己基，特別好的是2_ 乙基己基）之（甲基）丙烯酸烷基酯。具體而言，更好的是丙 烯酸丁酯、丙烯酸2·乙基己酯、甲基丙烯酸2_乙基己酯、 丙烯酸環己S旨、？基丙烯酸環己料，其中，最好的是丙 烯&C 2乙基己g曰。該等（甲基）丙烯酸烷基酯（第一單體成 分）可使用一種或將兩種以上組合使用。 另H於具有上述可參與交聯反應之官能基之乙稀 127160.doc -13· 200838479 單體（第二單體成分）十 A 作為可參與交聯反應之官能基， 了列舉羥基、羧基、乙 s| 為該單體(第-單體志好的是羥基及羧基。作 篮（弟一早體成分)之具體例’可列舉 酸羥乙酯、r甲其ά J 牛·（甲基）丙烯 (甲基）丙烯酸羥 酸、順丁烯二酸、順丁嫌_ (甲基）丙烯酸、伊康 順丁烯二酸、戊稀二酸等％ 甲基 古，鉍总 4 4專中，就容易獲得之觀點而 曰 岬文甲基丙烯酸、丙烯酸羥乙酯（尤其 /2 &乙知）’最好的是丙烯酸。該等單體（第二單 體成分)可使用一種或將兩種以上組合使用。 j述，、他單體（第二單體成分）之使用目的主要在於調整 黏著劑層之凝聚力或調整多奈哌齊等之溶解性·釋放性 =。作為該單體（第三單體成分），例如可列舉：乙酸乙烯 酉曰：丙酸乙烯酯等乙烯酯類；甲基乙烯基醚 '乙基乙烯基 醚等乙烯基醚類；N-乙烯基吡咯烷酮、^乙烯基己内 醯胺等乙烯醯胺類；（甲基）丙烯酸甲氧基乙酯、（甲基）丙 烯I乙氧基乙酯、（曱基）丙烯酸四氫呋喃甲酯等（曱基）丙 烯酸烷氧酯；（曱基）丙烯酸羥丙酯、丙烯酸α-羥甲酯等含 有經基之單體（作為第三單體成分而使用，故並不設為交 聯點）；（曱基）丙烯醯胺、二甲基（甲基）丙烯醯胺、Ν_ 丁基 (曱基）丙烯醯胺、Ν-羥曱基（甲基）丙烯醯胺等含有醯胺基 之（甲基）丙烯酸衍生物；（甲基）丙烯酸胺基乙酯、（曱基）丙 烯酸二甲基胺基乙酯、（曱基）丙烯酸第三丁基胺基乙酯等 (甲基）丙烯酸胺基烷酯；（甲基）丙烯酸甲氧基乙二醇酯、 (曱基）丙烯酸曱氧基二乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基聚 127160.doc 14· 200838479 乙二醇酶、（甲基）丙浠酸甲氧基聚丙二醇醋等（甲基）丙烯 酸烷氧基烷二醇_·，（甲基）丙烯腈；苯乙烯磺酸、烯丙基 磺酸、（甲基）丙烯酸磺丙酯、（甲基）丙烯醯氧基萘磺酸、 丙稀酿胺甲績酸等含有項酸之單體；乙烯基哌啶酮、乙稀 基嘧啶、乙烯基哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基 噁唑、乙烯基嗎啉等含有乙烯基之單體等。該等中，較好 的疋乙烯酯類、乙烯醯胺類，乙烯酯類較好的是乙酸乙烯 酯，乙烯醯胺類較好的是N-乙烯基_2_吡咯烷酮。該等單 體（第二單體成分）可使用一種或將兩種以上組合使用。 於该丙稀酸系黏著劑為（甲基）丙烯酸燒基酯（第一單體成 分）與具有可參與交聯反應之官能基之乙烯單體（第二單體 成分）的共聚物之情形時，較好的是，（甲基）丙烯酸烷基酯 與具有可參與交聯反應之官能基之乙烯單體以（甲基）丙烯 酸烧基i旨：具有可參與交聯反應之官能基之乙烯單體= 99〜85 : 1〜15的重量比調配且使之共聚合，更好的是 99〜90 : 1〜10之重量比。 又’於該丙烯酸系黏著劑為（甲基）丙烯酸烷基酯（第一單 體成分）、具有可參與交聯反應之官能基之乙烯單體（第二 單體成分）與該等以外之其他單體（第三單體成分）的共聚物 之情形時’較好的是，（甲基）丙烯酸烷基酯、具有可參與 父聯反應之官能基之乙稀單體與該等以外之其他單體以 (甲基)丙浠酸垸基酯：具有可參與交聯反應之官能基之乙 烯單體：該等以外之其他單體=4〇〜94 U5 ·· 5〜50之重 量比調配且使之共聚合，更好的是5〇〜89 : 1〜10 : 1〇〜40之 127160.doc -15- 200838479 重量比。 承合反應可藉由本身公知之方法來進行，並盔 •… …、符別限 過氧 定，例如可列舉下述方法：添加聚合起始劑（例如，\ 化苯甲ϋ、偶氮雙異丁腈等），使上述單體於溶劑（例^ 乙酸乙酯等）中、5〇〜7〇〇c下反應5〜48小時。 * 作為本發明中之特別好之丙烯酸系黏著劑，例如有* 12乙基己酯/丙烯酸/N_乙烯基_2_吡咯烷酮之共聚物vX 稀酸2乙基己酯/丙稀酸2_羥乙酯/乙酸乙稀酯之共聚物 丙烯酸2-乙基己丙烯酸之共聚物等，更好的是内：酸;· 乙基己酯/丙烯酸/N_乙烯基_2_吡咯烷酮之共聚物。 - 取又，本發明中之丙烯酸系黏著劑之玻璃轉移溫度根據乒 ♦ 口組成之不㈤亦有所不同，就作為經皮吸收製劑之黏 性之觀點而言，通常較好的是]〇〇_1〇t：，更好的 -20。。。 於本發明之經皮吸收製劑中，就對黏著劑層賦予柔和 感、減輕自皮㈣離經皮吸收製㈣由皮絲附力所造成 之疼痛感或皮膚刺激性等觀點而t，可使黏著劑層中含有 :狀增塑劑。作為該液狀增塑劑，只要為其本身於室溫下 =液狀’顯示出增塑作用’且與構成上述|έ著劑之黏著性 聚合物相容者，則可無特別限制地使用，較好的是可提高 =奈旅齊等之經皮吸收性、保存敎性者。又，亦可為進 一步提高多奈㈣等在黏著劑巾之溶解性等而調配該液狀 增塑劑。作為此種液狀増塑劑，可列舉：脂肪酸烧基醋 [例如’碳數為卜4之低碳-元醇與碳數為匕心之飽和或 127160.doc -16» 200838479 不飽和脂肪酸之醋等];碳數為8〜10之飽和或不飽和脂肪 酸[例如，辛酸（辛酸，C8)、壬酸（壬酸，C9)、癸酸（癸 酸，C1 〇)、月桂酸（C12)等];乙二醇、二乙二醇、三乙二 醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等二醇類；橄欖油、蓖 麻油、角鯊烯、羊毛脂等油脂類；乙酸乙酯、乙醇、二甲 基癸基亞石風、癸基甲基亞石風、二甲基亞石風、二甲基甲醯 胺、二曱基乙醯胺、二甲基月桂醯胺、十二烧基吼洛烧 酮、異山梨醇、油醇等有機溶劑；液狀界面活性劑；己二 酸二異丙s旨、鄰本一甲酸醋、癸二酸二乙g旨等增塑劑類； 液態石蠟等烴類等。又，亦可列舉：乙氧化硬脂醇、甘油 酯（室溫下呈液狀者）、肉豆蔻酸異十三烷酯、N_甲基吡洛 烧酮、油酸乙醋、油酸、己二酸二異丙酯、棕櫚酸辛醋、 1，3-丙二醇、甘油等。該等中，就製劑之穩定性等觀點而 言，較好的是脂肪酸烷基酯、飽和脂肪酸、烴類、有機溶 劑’更好的是脂肪酸烧基醋。該等液狀增塑劑可單獨使用 任意一種或將兩種以上組合使用。 又’於黏著劑使用丙烯酸系黏著劑之情形時，就與丙稀 酸系黏著劑之相容性等觀點而言，液狀增塑劑較好的是上 述中之脂肪酸烷基酯，更好的是碳數為1〜4之低碳一元醇 與礙數為12〜16之飽和或不飽和脂肪酸之酯。於此，碳數 為12〜16之飽和或不飽和脂肪酸中，較好的是飽和脂肪 酉文又，碳數為1〜4之低碳一元醇可為直鏈亦可為支鏈。 作為碳數為12〜16之脂肪酸之較佳例，可列舉月桂酸 ()肉豆急酸（C14)、棕櫚酸（C16)等，作為碳數為1〜4 127160.doc -17- 200838479 之低碳一元醇之較佳例，可列舉異丙醇、乙醇、甲醇、丙 醇等。作為特別好之脂肪酸烷基酯之具體例，可列舉肉豆 蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯、棕櫚酸異丙酯等。 再者，於使用脂肪酸烷基酯之情形時，就提高多奈哌齊 等之經皮吸收性之觀點而言，可併用脂肪酸烷基酯及碳數 為8〜10之脂肪酸及/或甘油。 本發明中，液狀增塑劑之調配量較好的是，相對於每 1〇〇重量份之上述黏著劑為1〇〜16〇重量份，更好的是 40〜150重量份。當調配量未達1〇重量份時，黏著劑層之增 塑不充分，因此有時無法獲得良好之柔和《，或者無法獲 知充分之皮膚刺激性之降低效果，相反地，當超過重 1份時，利用黏著劑所具有之凝聚力亦無法將液狀增塑劑 保持於黏著劑中，液狀增塑劑溢出至黏著劑層表面導致黏 著力變得過弱，黏附使用時製劑自皮膚表面脫落之可能性 提面。 本發明之經皮吸收製劑中，如上所述，係藉由公知之化 學父聯處理（藉由添加交聯劑而進行之交聯處理等）或物理 父^處理（藉由如γ射線等電子射線照射或紫外線照射而進 仃之交聯處理）等而對黏著劑層實施交聯處理，該交聯處 理可精由該領域中通常使用之方法來進行。再者，就不易 對藥物造成影響之觀點而言，較好的是藉由添加交聯劑而 進行之交聯處理。 於使用父聯劑實施化學交聯處理之情形時，只要為交聯 之形成不會受到多奈哌齊等之阻礙的交聯劑，則對交聯劑 127160.doc -18- 200838479 亚無特別限定，例如可列舉 醯（BP0)笺、μ J牛過虱化物（例如，過氧化苯甲 能 金屬氧化物（例如’偏石夕酸銘酸鎂等）、多官 丙胺酸鋅、乙酸辞、甘胺酸例如’丙_、 化物(例如，钦酸四乙st 合物等)、金屬醇 -乙知、鈦酸四異丙酯、異丙醇鋁、第 一丁 w等）、以及金屬螫合物（例如，： 酮基）鈦、四辛U AUdfe丙 酸銘…t一知鈦、異丙醇紹、乙酿乙酸乙醋二異丙 ~^ (乙酿乙酸乙酷、奴、二γ 7姑 多奈哌齊及/或越龄夕、二（乙醢丙_)鋁等）。就可於 之觀點而5 I夂夕奈哌齊之存在了高效率地形成交聯 機全=1，料中較好的是過氧化物、金屬氧化物、有 醇化物“勿、金屬醇化物、金屬螯合物，更好的是金屬 交易獲侍具有適當之交聯密度之 ::冓的觀點而言，最好的是金屬螯合物…金屬螯 口’特別好的是乙醯乙酸乙酯二異丙酸鋁。該等 劑可使用一種或將兩種以上組合使用。 交聯劑之調配量根據交聯劑或黏著劑之種類的不同而不 y相對於loo重量份之黏著劑，通常為g i〜〇6重量份， :好的是(U5〜0.5重量份。若少於〇1重量份，則交聯點過 > ’無法賦予黏著劑層充分之凝聚力，刻離時會表現出由 於政聚破壞而造成之漿糊殘餘或較強之皮膚刺激，若多於 重量份’則雖然凝聚力較大，但有時無法獲得充分之 皮膚黏附力。X，會由於殘留有未反應之交聯劑而產生皮 膚刺激。 化學交聯處理可藉由在添加交聯劑後，加熱至交聯反應 I27160.doc • 19· 200838479 溫度以上之方式而進行，此 種類而適當選擇，較好的/ …溫度可根據交聯劑之 加熱時間較好的是12〜96小 更：的疋60，。。。 於本發明之經皮吸收… 疋4〜72小時。 著劑層含有多奈派齊及… 的疋經交聯處理之黏 虱化物。#由使黏著劑層包含 有至屬 劑貼附於人體皮膚上皮及收氣 肌〜、卜’可減輕黏著劑

下降’剝離黏著劑層時不易產生凝聚破壞。U之杜力 作為該金屬氯化物，並益 寻別限疋，可列舉：鈉、鉀等 驗金屬之氯化物；鈣、鎂篝 ,2 鎂4驗土類金屬之氯化物，·氯化 、. 亞錫、三氣化鐵等。就安全性及抑制黏著劑層之 凝聚力Γ降的能力優異之方面而言’較好的是氣化納、氯 ，約乳化IS、1化亞錫、三氯化鐵，更好的是氯化納、 虱化鈣，特別好的是氯化鈉。該等可單獨使用任意一種， 亦可將兩種以上併用。 金屬氯化物之粒徑通常大致區分為一次粒徑及二次粒 徑。於光學顯微鏡或電子顯微鏡下觀察金屬氣化物之情形 時，所觀察到之小粒子為一次粒子，複數個一次粒子集合 形成的所觀察到之大粒子為二次粒子。本說明書中，將各 自之最大粒徑稱作一次粒徑及二次粒徑。對該等金屬氯化 物之粒徑並無特別限定，就製造時之操作性、以及由黏著 劑層之貼附面之平滑性而帶來的良好之貼附感及外觀之觀 點而言，粒徑越小越好。因此，金屬氯化物之二次粒徑較 好的是300 μιη以下，更好的是250 μιη以下，最好的是2〇〇 127160.doc -20- 200838479 μπ^以下。再者，對二次粒徑之下限並無特別限定，較好 的疋1 μηι以上。若二次粒徑未達丨_，則上述金屬氯化物 之-次粒徑更小’因此有粒子飛散等製造時之操作性下降 之虞。 再者黏著劑層中，金屬氣化物之二次粒子係以扁平 狀、無定形狀等各種形狀而存在，無法進行預測，然由於 該粒子良好地收容於黏著劑層中，因此即使金屬氣化物之 --人粒後大於黏著劑層之厚度，但只要金屬氯化物之二次 粒徑為上述較好之粒徑，則亦可獲得點著劑層之黏著面之 平滑性不易下降’且外觀方面亦無問題的製劑。如下所 述，於載體為黏著劑層側包含紙、織布、不織布等的柔軟 性相對較高之載體之情形時，金屬氯化物之粒子可以」部 刀/又入於載體中之狀態而存在，即使金屬氯化物之二次粒 徑大於黏著劑層之厚度，亦可極為容易地獲得平滑性高之 貼附面。當載體之柔軟性相對缺乏時，就可有效獲得平滑 性充分南之貼附面之觀點而言，金屬氯化物之二次粒徑較 好的是為黏著劑層之厚度以下’更好的是黏著劑層之厚产 之1/2以下，特別好的是黏著劑層之厚度之ι/3以下。又 於金屬氯化物為在下述黏著劑層之形成過程中，以含有 ，屬之無機驗中和鹽酸多奈锒齊而生成之鹽之情形時，可 容易地再現上述較好之二次粒徑。 徑 本發明之經皮吸收製劑中之金屬氯化物之粒徑( 一-人粒徑）係藉由下述測定方法測定之值。 , 目視觀察經皮吸收赞劍（择 收裟^(樣)之黏著劑層之黏著面（再 127160.doc •21 - 200838479 者’於製劑中存在剝離薄層之情形時，將剝離薄層剝離， 目視觀察露出之黏著劑層之黏著面）。其次，以使黏著劑 層之黏著面朝上之方式，將樣品載置於光學顯微鏡台上， 於光學顯微鏡下，自目視認為較大之粒子開始，依次拍攝 至少20粒之粒子以及刻度尺。此時，若觀察對象為一次粒 子，則僅將一次粒子拍攝至少2〇粒，若觀察對象為二次粒 子，則僅將二次粒子拍攝至少2〇粒。將所拍攝之一次粒子

或二次粒子中，藉由刻度尺測定而判別為具有最大直徑之 粒子的粒位，为別作為一次粒徑或二次粒徑。再者，此處 所述之「粒徑」，意指與粒子之投影圖像外切之圓的直徑 (與外切圓相當之直徑）。再者，「與外切圓相當之直徑」 作為藉由顯微鏡觀察而進行粒徑測定時，為方便說明而採 用之粒徑疋義而為人所知，例如揭示於「粉體-理論與應 用-」（修訂第二版，第55頁，1979年5月12日發行，丸善股 份有限公司出版）中。 作為金屬氯化物之調配量，較好的是，相對於每⑽重 量份之上述黏著劑為0.^20重量份，更好的是重量 份，最好的是3〜1〇重量份。於該調配量未達〇ι重量份之 情形時，有時抑制黏著劑層之凝聚力下降之效果不充分， 相反於超過2G重量份之情形時，儘f具有抑制效果，:無 法均一地分散於黏著劑（黏著性聚合物）中，有時會引起^ 劑之外觀不良。 胃 & 鹽毆夕I哌齊較多奈哌齊相 有結晶多形’因此難以操作’就上述操作方面之觀點而 127160.doc •22- 200838479 齊。為了有效發揮該等兩者：，收:::鹽酸多“ ㈣―著劑層時，二= 多奈派齊而生成之鹽。作為該』驗’和鹽酸 奈娘齊與氫氧化納等含有金摅、合的疋將鹽酸多 中和而生成之人p 、，屬〜、機驗於溶劑中混合攪拌 物i &屬就化物。藉此，即使不添加金屬氯化 物，亦可製備令右 至屬鼠化

含該全屬梟μ 化物之藥物含有液，藉由使用包 各口茨孟屬氣化物之攀物 齊it存;^ ^ 、 、文，可使金屬氯化物及多奈哌 授拌鹽醆多μ齊與含二=可於在溶劑中混合 # , ^ , 、，屬之“、、機鹼而生成金屬氯化物 麦於如此所獲得之藥物 屬氯化物。再者，Μ入 有液中進而添加金 鈉'氫氧化鉀二3有金屬之無機鹼’可列舉氫氧化 ⑴、風乳化妈、氫氧化鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫 鉀、石反酸納、碳酸細笙 ^ 卸荨驗丞屬或驗土類金屬之無機驗等， 1屬之/副產物之觀點而言’較好的是鹼金屬或驗土類 H乳化物’更好的是氫氧化納、氫氧化約、氫氧化 鎂，特別好的是氫氧化鈉。

Jt!之經皮吸收製劑中’可視需要於黏著劑層中調配 添/或各種顏料、各種填充劑、穩定劑、藥物增溶 物溶解抑制劑等添加劑°例如，對上述穩定劑或抗 =b劑並無特別限定’較好的是苯幷咪4、抗壞企 ^抗壞血酸棕櫚酸醋、偏亞硫酸氫納、亞硫酸納、亞硫 酸虱鈉等，該等可使用一種或將兩種以上組合使用。黏著 127160.doc -23- 200838479 劑層中之該穩定劑或抗氧化劑之含量較好的 著劑層整體約為〇._5〜5重量％，更好的是0.001〜3重Ϊ %，最好的是〇·〇1〜1重量％。 里 本發明之經皮吸收製劑中，黏著劑層之厚度較好的 2〇〜_叫，更好的是30〜3〇〇μιη，最好的是5〇〜3〇 若黏著劑層之厚度未物叫，則難以獲得充分之 力，難以包含有效量之多奈哌齊等， 一 k7 ^ 雞以收各金屬氯化物 之二:人粒子’若黏著劑層之厚度超過300㈣則難 佈。 、 本發明之經皮吸收製劑通常具備载體、黏著劑層及剝離 溥層。即’本發明之經皮吸收製劑具有將上述黏著劑声積 層於載體之至少單面之結構’黏著劑層之黏著面(積層於 載體上之黏著劑層之面的相反面)較好的[至使用前為 止由剝離薄層覆蓋且保護著。又，亦可將聚石夕氧系、氟 系、蠟等背面處理劑塗佈於載體上，形成為捲狀之形態， 而不使用剝離薄層。 7〜 對載體並無特別限定，較好的是黏著劑層中之多奈派齊 等不會通過載體自其背面消失從而導致含量下降者（即， 相對於多奈旅齊等具有不透過性之材料），χ，如下所述 黏著劑層中含有液狀增塑劑之態樣之情形時，較好的是多 奈派齊等及液狀增塑劑不會通過載體自背面、;肖失從而導致 其等之含量下降者（即，相對於液狀增塑劑及多奈哌齊等 具有不透過性之材料）。 具體而言，可列舉··聚酯（例如，聚對苯二甲酸乙二醇 127160.doc -24- 200838479 :(ΡΕΤ)等)、尼龍、聚氯乙婦、聚乙浠、聚丙稀、乙浠-乙 夂乙烯r曰共聚物、聚四I乙烯、離聚物樹脂等之單獨薄 =金屬ft或將自該等中選擇之兩種以上之薄膜積層而形 的^合薄膜等。該等中，作為載體而言，為了提昇載體 ，、黏者劑層之黏著性(固著性)，較好的是將載體製成為由 上述材質所構成之無孔薄膜與下述多孔薄膜之層合薄膜， 且於多孔薄膜側形成黏著劑層。 作為該多孔薄膜，只要為可提昇與黏著劑層之固著性 者，則無特別限定，例如可列舉對矣氏、織冑、不織布（例 ^聚知（例如，聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET)等）不織布 等）、上述薄膜（例如，聚g旨、尼龍、賽論、聚乙稀、聚丙 =、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯_丙烯酸乙 醋共聚物、聚四氟乙稀、金屬、聚對苯二甲酸乙二醇酉旨 等之單獨薄膜，以及將該等中之一種或兩種以上之薄膜積 層而形成之層合薄膜等）進行機械穿孔處理而獲得的薄膜 等’就載體之柔軟性之方面而言，特別好的是紙、織布、 不織布（例如，聚酯不織布、聚對苯二甲酸乙二醇酯不織 布等）。若考慮固著性提昇及黏著劑層之柔軟性，多孔薄 膜之厚度通常為10〜500 μηι，於為石膏型或膠帶型之較薄 之經皮吸收製劑之情形時，通常為卜”❹μπι左右。於織布 或不織布之情形時，就提高固著力之方面而言，較好的是 设定其等之目每平方米重量為5〜30 g/m2。 對本發明之經皮吸收製劑之載體之厚度並無特別限定， 較好的疋2〜200 μιη ’更好的是1 〇〜5〇 。若未達2 μηι，則 127160.doc -25- 200838479 自我承載性等操作性會下降 適感（硬邦邦感），追隨性下降。° _’則會產生不 作為剝離薄層，並無特別限制，可使用公知 曰。具體而言，作為制離薄層，可列舉 4 所構成之剝離處理劑層形 j 剝離處理劑 獲得的剥離薄層，本㈣/㈣層用之基材的表面而 離薄層用之灵材表面 高之塑膠薄膜，以及於刻 用之基材表面，形成有由上述剝離性較高 膜材料所成的剝離層之結構# 夕4 °稱的剝離溥層等。剝離薄層之鈿 面可僅為基材之單面，亦可為兩面。 〉 :上述剝離薄層中，作為剥離處理劑，並無特別限制， ❹可列舉：含有長㈣基之聚合物1氧聚合物（聚石夕 乳糸J離劑）、氣系聚合物（氟系剝離劑）等剝離劑。作為剥 離薄層用之基材，例如可列舉：聚對苯二甲酸乙二醇酽 (ρΕΤ)薄臈、聚醯亞胺薄膜、聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜·、 聚碳酸酯薄膜、聚醋（除PET)薄膜等塑膠薄臈或於該等薄 膜上蒸鍍金屬而獲得之金屬蒸鍍塑膠薄膜；日本紙7西洋 紙、牛皮紙、玻璃紙、高級紙等紙類；由不織布、布等$ 維材料所形成之基材；金屬猪等。 又，作為本身之剝離性較高之塑膠薄膜，例如，除聚乙 烯（低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯等）、聚丙稀、乙稀 丙烯共聚物等乙烯-α-烯烴共聚物（嵌段共聚物或無規共聚 物）以外’還可使用由包含該等之混合物之聚烯烴系樹脂 所構成的聚烯烴系薄膜、鐵氟龍（注冊商標）製薄膜等。 再者’形成於上述剝離薄層用之基材表面之剝離層，可 127160.doc -26- 200838479 ψ 精由於上述剝離薄層用之基材上，層壓或塗佈上述剝離性 較高之塑膠薄膜材料而形成。 作為剝離薄層之厚度（整體厚度），並無特別限定，通常 為2〇〇μΐη以下，較好的是25〜ι〇〇μπι。 . 對本發明之&皮吸收製劑之製造方法並無特別限定，例 如較好的是藉由下述⑴〜(iii)之製造方法而製造。 (0使多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊與黏著劑、以及視需 n夜狀$日塑劑或其他添加劑等溶解或分散於溶劑中，擊 彳f含有藥物之黏著劑液，將其與金屬氯化物或者於乙醇等 今劑中分散金屬氣化物而形成之分散液混合攪拌，進一步 添加交聯劑。繼而，將如此獲得之混合液塗佈於載體之單 面或剝離薄層之剝離處理面，進行乾燥形成黏著劑層，於 該黏著劑層上貼合剝離薄層或載體後，進行用以交聯 化處理。 宅 (II) 於使用液狀增塑劑之情形時，將以下述方式而獲栌 • 之混合液，即，將多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊、黏著 ^液狀增塑劑、視需要使用之添加劑直接混合攪拌，將 其與金屬氣化物或者於乙醇等溶劑中分散金屬氯化物而形 _ 成之分散液混合、攪拌，進一步添加交聯劑而獲得之混2 、 液，塗佈於載體之單面或剝離薄層之剝離處理面，進行浐 燥形成黏著劑層，於該黏著劑層上貼合剝離薄層或载： 後’進行用以交聯之老化處理。 一 (III) 將於乙醇等溶劑中分散金屬氯化物而形成之分散 液與多奈哌齊及/或鹽酸多奈哌齊混合攪拌，製備含有藥 127160.doc -27- 200838479 物之溶液。於藥物使用鹽酸多奈哌齊之情形時，將鹽酸多 奈培齊、金屬氫氧化物及視需要之乙醇等溶劑混合攪拌使 之中和，藉此生成金屬氯化物，進而視需要添加金屬氯化 物’進行混合，製備含有藥物之溶液。另一方面，將黏著 背J與視需要之液狀增塑劑或其他添加劑等溶解或分散於溶 劑中，製備含有黏著劑之液體，或者於使用液狀增塑劑之 情形時，將黏著劑、液狀增塑劑、視需要使用之添加劑直 接混合攪拌，製備含有黏著劑之液體。然後，於含有黏著 劑之液體中添加上述含有藥物之溶液，進行攪拌，進一步 添加交聯劑，將如此獲得之混合液塗佈於載體之單面或剝 離薄層之剝離處理面，進行乾燥形成黏著劑層，於該黏著 劑層上貼合剝離薄層或载體後，進行用以交聯之老化處 理。 於上述（〇〜(iii)之方法中，作為溶解或分散黏著劑等之 溶劑’例如可列舉：乙酸乙醋、甲苯、己燒、2_丙醇、甲 醇、乙醇、水等。X，添加交聯劑後，亦可以調整黏度為 目的而使用該等溶劑。 再者，於上述（iii)之方法中，使用較多奈派齊相比更穩 定且更易於操作之鹽酸多奈旅齊，可製造出最終黏著劑層 中之藥物之經皮吸收性優異的以多奈旅齊（自由體）為主體 的製劑’因此可確實地製造出經皮吸收性優異之製劑。 對本發明之經皮吸收製劑之形狀並無限定，例如1括帶 狀、薄層狀等。又，本發明之經皮吸收製劑之投與量根據 所使用之黏著劑或液狀增塑劑之種類或量，患者之年齡、 127160.doc •28- 200838479 體重、症狀等之不同而不n 不问，對於成人而言，通常較好的 是將含有2〜150 mg之多太说t 1 g夕不D辰齊或鹽酸多奈哌齊之經皮吸收 製劑，以7天1次〜1夭1 +今< 0 _ 人之程度貼附於5〜120 cm2之皮膚 上。 [實施例] 以下列舉κ施你】詳細說明本發明，但丨發明並不限定於 該等實施例。再者，下文中，份全部指重量份。 1 ·丙烯酸系黏著劑之製備

(1) 丙烯酸系黏著劑溶液A 於惰性氣體環境下，使75份之丙烯酸2_乙基己gl、22份 之N乙烯基-2-吡咯烷酮、3份之丙烯酸以及〇·2份之偶氮雙 異丁腈，於乙酸乙酯中、6〇它下進行溶液聚合，獲得黏著 劑溶液A(黏著劑固形分·· 28重量0/〇)。 (2) 丙烯酸系黏著劑溶液b 於惰性氣體環境下，使95份之丙烯酸2_乙基己酯、5份 之丙烯酸以及0·2份之過氧化苯曱醯，於乙酸乙酯中、6〇t： 下進行溶液聚合，獲得丙烯酸系黏著劑溶液B(黏著劑固形 分：35重量％)。 2.使用多奈哌齊製造之經皮吸收製劑 實施例1 將含有51份之黏著劑固形分之量的丙烯酸系黏著劑溶液 A、40份之肉豆蔻酸異丙酯、8份之多奈旅齊，於容器中混 合攪拌直至均一。然後，於該混合物中進一步添加分散於 乙醇中之一次粒徑約為1 〇 、二次粒徑約為5 〇 μιη之氯化 127160.doc -29- 200838479 鈉1伤’進行攪拌，繼而，添加相對於每1〇〇份之黏著劑固 $刀為0.4份之量的乙醯乙酸乙酯二異丙酸鋁，利用乙酸 乙8曰調整黏度，將該液狀物塗佈於PET薄膜（厚度為75 μπχ) 上直至乾燥後之厚度可達到60 μηι，進行乾燥形成黏著 Μ層然後將該黏著劑層貼合於經聚石夕氧剝離處理之ρΕΤ 薄膜（厚度為12 μηι)上，於70。〇下進行48小時老化處理（黏 著劑層之交聯處理），獲得多奈哌齊之經皮吸收製劑。 實施例2 除了將丙烯酸系黏著劑溶液A之量變更為黏著劑固形分 含量為49份之量，並將分散於乙醇中之氯化鈉之添加量變 更為3份以外，以與實施例i相同之方式，獲得多奈哌齊之 經皮吸收製劑。 實施例3 除了將丙烯酸系黏著劑溶液A之量變更為黏著劑固形分 含量為47份之量，並將分散於乙醇中之氣化鈉之添加量變 更為5份以外，以與實施例丨相同之方式，獲得多奈哌齊之 經皮吸收製劑。 實施例4 將含有49份之黏著劑固形分之量的丙烯酸系黏著劑溶液 B、40份之肉豆蔻酸異丙酯、8份之多奈哌齊，於容器中混 合攪拌直至均一。然後，於該混合物中進一步添加分散至 於乙醇中之與實施例1相同之氣化鈉3份，進行擾掉，繼 而，添加相對於每100份之黏著劑固形分為〇·4份之量的乙 醯乙酸乙酯二異丙酸鋁，利用乙酸乙酯調整黏度，然後 127160.doc -30- 200838479 進行與實施例1相同之操作，隹p 、貝犯列1祁丨』 ^獲侍多奈哌齊之經皮吸收製 劑。 比較例1 將含有52份之黏著劑_分之量的丙料系黏著劑溶液 A、40份之肉Μ酸異㈣、8份之多奈派齊，於容器中混 合搜拌直至均-’進-步添加相對於每⑽份之黏著劑固 形分為0_4份之量的乙基乙酿乙酴-s u & —異丙醇鋁，利用乙酸 乙醋調整黏度，欽後’進行盘每— ^ ^…、彳疋仃興只施例1相同之操作，獲得 多奈派齊之經皮吸收製劑。 比較例2 除了將含有52份之黏著劑固形分之量的丙稀酸系黏著劑 溶液A，為含有52份之黏著劑固形分之量的丙稀酸系 黏著劑溶液B以外，以與比較例丨相同之方式，獲得多奈哌 齊之經皮吸收製劑。 3·實驗例1 對上述各實施例及各比較例中所製作之經皮吸收製劑， 進行以下所示之凝聚破壞評價試驗。 [凝聚破壞評價試驗] 假設實際貼附於皮膚之情形，藉由以下方法評價黏著劑 層之凝聚力。自所得之製劑中取出1〇 em2(316 cmx3 i6 cm)之樣品。為了再現皮膚表面之環境，將含有〇4 wt%之 乳酸之生理鹽水5 mL添加至玻璃製培養皿中，剝離樣品之 分離層，將樣品以黏著面朝下之方式浸潰（漂浮）於其中。 自浸潰開始經過1天（24小時）後取出該製劑，乾燥表面後， 127160.doc -31- 200838479 用手指碰觸，藉此進行評價。將結果示於表1中。 [表1] 凝聚破壞評價 實施例1 並未凝聚破壞 實施例2 並未凝聚破壞 實施例3 並未凝聚破壞 實施例4 並未凝聚破壞 比較例1 凝聚破壞 比較例2 凝聚破壞 _ 根據表1之結果可知，藉由使黏著劑層中包含多奈哌齊 及金屬氯化物，可獲得貼附於皮膚上時黏著劑層不易產生 凝聚破壞之製劑。 4 ·使用鹽酸多奈旅齊製造之經皮吸收製劑 實施例5 將含有50.13份之黏著劑固形分之量的丙烯酸系黏著劑 溶液A、40份之肉豆蔻酸異丙酯，於容器中混合攪拌直至 均一，於其他容器中，混合攪拌9份之鹽酸多奈哌齊與 ® 0.87份之氫氧化鈉為10 wt°/〇之乙醇溶液。繼而，將該含有 藥液之混合液添加於上述黏著劑溶液A與肉豆蔻酸異丙酯 . 之混合液中，進行攪拌，進一步添加相對於每100份之黏 、 著劑固形分為〇·4份之量的乙醯乙酸乙酯二異丙酸鋁，利 用乙酸乙酯調整黏度，將該液狀物塗佈於PET薄膜（厚度為 75 μιη)上，直至乾燥後之厚度可達到60 μπι，進行乾燥， 貼合於經聚矽氧脫模處理之PET薄膜（厚度為12 μπι)上後， 於70°C下進行48小時老化處理，獲得經皮吸收製劑。 127160.doc -32- 200838479 實施例6 除了將丙烯酸系黏著劑溶液A之量變更為黏著劑固形分 含量為46.85份之量，鹽酸多奈哌齊之量變更為12份，氫 氧化鈉為1 0 wt°/❶之乙醇溶液之量變更為1 · 1 5份以外，以與 實施例5相同之方式，獲得經皮吸收製劑。 實施例7 除了將丙烯酸系黏著劑溶液A之量變更為黏著劑固形分 含量為43.56份之量，鹽酸多奈哌齊之量變更為15份，氫 氧化納為10 wt%之乙醇溶液之量變更為144份以外，以與 實施例5相同之方式，獲得經皮吸收製劑。 實施例8 除了使用含有50.13份之黏著劑固形分之黏著劑溶液B， 代替合有50.13份之黏著劑固形分之黏著劑溶液A以外，以 與實施例5相同之方式，獲得經皮吸收製劑。 實施例9 除了將丙烯酸系黏著劑溶液A之量變更為黏著劑固形分 含量為60.13份之量，肉豆蔻酸異丙酯之量變更為3〇份以 外，以與實施例5相同之方式，獲得經皮吸收製劑。 實施例10 T 了將丙烯酸系黏著劑溶液A之量變更為黏著劑固形分 3里為40.13份之ϊ ’肉豆蔻酸異丙酯之量變更為份以 外，以與實施例5相同之方式，獲得經皮吸收製劑。 比較例3 將含有49.42份之黏著劑固形分之量的丙烯酸系黏著劑 127160.doc -33 - 200838479 溶液A、40份之肉豆謹酸異丙醋，於容器令混合授摔直至 均一，於其他容H中，混合料9份之鹽酸多奈娘齊、 i.58份之正丁胺為1G㈣/心·丙醇溶液。繼而，將該含有 藥液之混合液添加至上述黏著劑溶液八與肉豆蔻酸異丙醋 =混合液中，進行㈣，進—步添加相對於每⑽份之黏 著劑固形分為0.4份之量的乙醯乙酸乙g旨二異丙酸鋁，利 用乙酸乙醋調整黏度，使用該液狀物，藉由與實施例”目 同之操作，獲得經皮吸收製劑。

比較例4 將含有49,09份之黏著劑固形分之量的丙烯酸系黏著劑 洛液B、40份之肉豆蔻酸異丙酯，於容器中混合攪拌直至 均-，於其他容器中，混合授掉9份之鹽酸多奈旅齊、 1.9!份之Ν，Ν·二甲基二胺為1G —之2_丙醇溶液。繼而， 將該含有藥液之混合液添加至上述黏著劑溶液B與肉豆蔻 酸異丙醋之混合液中’進行攪拌’進一步添加相對於每 1〇〇份之黏著劑固形分為〇.4份之量的乙醯乙酸乙醋二異丙 酸鋁，利用乙酸乙醋調整黏[使用該液狀物，藉由與實 施例5相同之操作，獲得經皮吸收製劑。 比較例5 一將含有46.86份之黏著劑固形分之量的丙烯酸系黏著劑 洛液B、40份之肉豆蔻酸異丙酯，於容器中混合攪拌直至 均一，於其他容器中，混合攪拌9份之鹽酸多奈哌齊、 4.1憎之三異丙醇胺為1〇咖之2•丙醇溶液。繼而，將該 含有藥液之混合液添加至上述黏著劑溶液B與肉豆蔻酸異 127160.doc -34 - 200838479 丙酯之混合液中，進行攪拌，進一步添加相對於每100份 之黏著劑固形分為0.4份之量的乙醯乙酸乙酯二異丙酸 鋁，利用乙酸乙酯調整黏度，使用該液狀物，藉由與實施 例5相同之操作，獲得經皮吸收製劑。 5.實驗例2 % 對上述實施例5〜10以及比較例3〜5中製作之經皮吸收製 % 劑，進行上述凝聚破壞評價試驗。將結果下示於述表2 中〇 • [表 2] 凝聚破壞評價 實施例5 並未凝聚破壞 實施例6 並未凝聚破壞 實施例7 並未凝聚破壞 實施例8 並未凝聚破壞 實施例9 並未凝聚破壞 實施例10 並未凝聚破壞 比較例3 凝聚破壞 比較例4 凝聚破壞 比較例5 凝聚破壞 根據表2之結果可知，使用鹽酸多奈哌齊與含有金屬之 無機鹼之混合溶液而形成黏著劑層的實施例5〜1 0之製劑， 與黏著劑層中包含多奈哌齊及金屬氯化物之實施例1〜4之 製劑同樣，可抑制貼附於皮膚上時黏著劑層之凝聚破壞。 另一方面，使用鹽酸多奈哌齊與不含有金屬之鹼性化合物 (正丁胺、N，N-二甲基二胺、三異丙醇胺）之混合溶液而形 成黏著劑層的比較例3〜5之製劑，與黏著劑層中包含多奈 127160.doc -35 - 200838479 旅齊而並不包含金屬氯化物之比較例1、2之製劑同樣，貼 附於皮膚上時黏著劑層易於產生凝聚破壞。因此，可確 ^ ’藉由利用製備鹽酸多奈哌齊與含有金屬之無機鹼之混 合溶液時之中和反應而生成金屬氯化物，從而使該金屬氯 化4勿存在’可與黏著劑層中包含多奈哌齊及金屬氯化物之 十月形相同地’實現貼附於皮膚上時黏著劑層不易產生凝聚 破壞的製劑。 6·實驗例3 藉由上述方法，測定實施例1〜10之製劑之氯化鈉之一次 粒位及一次粒桎。實施例1〜5之製劑之氯化鈉的一次粒徑 約為10 μηι，二次粒徑約為5〇 μπι。實施例6〜10之製劑之氣 化納的一次粒徑分別約為2〜3 μπ1，二次粒徑分別約為20 μηι。對各實施例，目視評價黏著劑層表面之平滑性，且 用手指碰觸黏著劑層表面，感官評價貼附感。相比實施例 1〜5，實施例6〜10中之平滑性及貼附感更好。 7.其他製劑例 實施例11 依據實施例5之製劑之製造步驟，製作下述結構之經皮 吸收製劑。再者，黏著劑層中之偏亞硫酸氫鈉及抗壞血 酸，係於添加乙醯乙酸乙酯二異丙酸鋁之前添加的。 (Α)載體 PET不織布（每平方米重量為12 g/m2)/PET薄膜（2.0 μηι) 之積層體 (Β)黏著劑層 127160.doc -36- 200838479 組成（黏著劑層重量基準） 多奈哌齊（自由鹼） 7.57重量％ 丙烯酸系黏著劑A 40.53重量％ 肉豆蔻酸異丙酯 50.00重量0/〇 氯化鈉 1.16重量％ 氫氧化鈉 0.01重量％ 偏亞硫酸氫鈉 0.50重量％ 抗壞血酸 0.05重量％ 乙醯乙酸乙酯二異丙酸鋁 〇.18重量％

(合計100.00重量％) (C)剝離薄層 表面實施有聚矽氧剝離處理之厚度為75 μπι之PET薄膜 實施例12 依據實施例5之製劑之製造步驟，製作具有下述組成之 黏著劑層之經皮吸收製劑。再者，載體及剝離薄層係使用 與實施例11相同者。 多奈哌齊（自由鹼） 7.57重量％ 丙烯酸系黏著劑A 41.08重量％ 肉豆蔻酸異丙酯 50.00重量％ 氣化鈉 1.1 6重量％ 氫氧化鈉 0.01重量％ 乙醯乙酸乙酯二異丙酸鋁 0· 1 8重量％ (合計100.00重量％) 127160.doc •37-

Claims (1)

1. 200838479 十、申請專利範圍：

   一種經皮吸收製劑，其特徵在於：黏著劑層中包含2_ [(1-苄基·4_哌啶基)甲基]_5,6_二甲氧基茚滿酮及/或其 鹽酸鹽以及金屬氯化物，且使黏著劑層產生交聯者。 如明求項1之經皮吸收製劑，其中使用交聯劑使黏著層 產生交聯。 3. 如請求項2之經皮吸收製劑，其中交聯劑係金屬醇化物 或金屬螯合物。 4. 如請求項1之經皮吸收製劑，其中黏著劑係丙烯酸系黏 著劑。 5·如請求項1之經皮吸收製劑，其中黏著劑層進一步包含 液狀增塑劑。 6.如請求項5之經皮吸收製劑，其中液狀增塑劑係由碳數 為12〜16之高碳脂肪酸與碳數為1〜4之低碳一元醇構成的 脂肪酸烷基酯。 7·如請求項1之經皮吸收製劑，其中金屬氯化物係自氯化 鈉、氯化鈣、氯化鋁、氣化亞錫及三氣化鐵中所選擇之 至少1種。 8·如請求項1之經皮吸收製劑，其中金屬氯化物為氯化 納。 9·如請求項1之經皮吸收製劑，其中金屬氯化物係以含有 金屬之無機鹼將2-[(1-苄基-4-哌啶基）甲基]·5 6一 5 —甲氧 基茚滿-1-酮之鹽酸鹽中和而生成之鹽。 10·如請求項9之經皮吸收製劑，其中含有金屬之無機驗係 含有鹼金屬或鹼土類金屬之無機鹼。 127160.doc 200838479 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）

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