TWI687239B

TWI687239B - 貼附劑

Info

Publication number: TWI687239B
Application number: TW105134238A
Authority: TW
Inventors: 園部睦; 竹內昭雄; 高田恭憲
Original assignee: 日商久光製藥股份有限公司
Priority date: 2015-10-26
Filing date: 2016-10-24
Publication date: 2020-03-11
Also published as: JPWO2017073516A1; US20180289630A1; CN108135893A; JP6453481B2; KR20180054833A; ES2805342T3; TW201717921A; KR102090411B1; US10441551B2; EP3369421B1; EP3369421A1; EP3369421A4; CN108135893B; WO2017073516A1

Abstract

本發明係一種貼附劑，其係具備支持體、及積層於該支持體之至少一面之黏著劑層者，且上述黏著劑層含有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種、黏著基劑、及分子內具有硫原子之抗氧化劑。

Description

貼附劑

本發明係關於一種貼附劑，更詳細而言，係關於一種具備支持體及黏著劑層，且於黏著劑層中調配有選自由芬太尼(化學名：N-(1-苯乙基哌啶-4-基)-N-苯基丙醯胺)及其鹽所組成之群中之至少一種作為藥物的貼附劑。

先前，作為癌性疼痛等之鎮痛劑，一直以來使用含有芬太尼或其鹽作為藥物之注射劑，近年來，除注射劑以外，亦開發出含有芬太尼或其鹽之貼附劑，並對提高藥物之經皮吸收性或經時穩定性等進行研究。例如日本專利特開平10-45570號公報(專利文獻1)中揭示有含有芬太尼或其鹽、黏著劑、及乙酸鈉之含芬太尼之經皮投予帶狀製劑，關於該製劑中可調配之作為任意成分之抗氧化劑，可列舉：生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸、硬脂酸酯、正二氫愈創酸、二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)等。又，日本專利特開2010-30909號公報(專利文獻2)中揭示有於黏著劑層中包含有效量之芬太尼或其鹽、及足以抑制該芬太尼或其鹽析出之量之受阻酚系抗氧化劑的經皮吸收型貼附劑，作為受阻酚系抗氧化劑，可列舉：2,6-二-第三丁基對甲酚、季戊四醇基-四[3-(3,5-二-第三丁基-4-羥基苯基)丙酸酯]等。進而，日本專利特開2010-6761號公報(專利文獻3)中揭示有含有包含經抗氧化劑處理之松香系樹脂之芬太尼或其鹽的經皮吸收型貼附劑，且記載有作為抗氧化劑，單獨使用或組合2種以上使用生育酚及其酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸酯、正二氫愈創酸、酚系抗氧化劑。又，日本專利特開2010-6762號公報(專利文獻4)中揭示有含有包含抗壞血酸或其酯0.01～0.5質量%之芬太尼或其鹽的醫藥組合物，且記載有亦可於該醫藥組合物中進而調配酚系抗氧化劑、生育酚及其酯衍生物、正二氫愈創酸、丁基羥基苯甲醚等作為抗壞血酸或其酯以外之抗氧化劑。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利特開平10-45570號公報 [專利文獻2]日本專利特開2010-30909號公報 [專利文獻3]日本專利特開2010-6761號公報 [專利文獻4]日本專利特開2010-6762號公報

[發明所欲解決之問題] 然而，本發明者等人發現：目前對含有芬太尼或其鹽之貼附劑之要求性能日益提高，若能夠獲得不僅藥物之經皮吸收性等基本性能優異，並且更確實地防止藥物之經時性分解，與先前之貼附劑相比藥物之經時穩定性更優異的貼附劑，則非常有用。本發明係鑒於上述課題而成者，其目的在於提供一種臨床上有用之經皮投予型貼附劑，其含有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種作為藥物，且不會減弱藥物之經皮吸收性等基本性能，使藥物之經時穩定性與先前之貼附劑相比顯著提高。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人為了達成上述目的而反覆進行努力研究，結果發現：於具備含有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種與黏著基劑之黏著劑層的貼附劑中，藉由於黏著劑層中調配分子內具有硫原子之抗氧化劑作為抗氧化劑，而不會減弱藥物之經皮吸收性等基本性能，且更確實地防止藥物之經時性分解，從而完成本發明。本發明之貼附劑係具備支持體、及積層於該支持體之至少一面之黏著劑層者，且上述黏著劑層含有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種、黏著基劑、及分子內具有硫原子之抗氧化劑。上述本發明之貼附劑中，較佳為上述分子內具有硫原子之抗氧化劑為選自由2-巰基苯并咪唑及焦亞硫酸鈉所組成之群中之至少一種。又，上述本發明之貼附劑中，較佳為上述黏著基劑為橡膠系黏著基劑。進而，上述本發明之貼附劑中，較佳為上述芬太尼及其鹽之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.05～20質量%，上述黏著基劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準且以固形物成分換算計為0.1～98質量%，上述分子內具有硫原子之抗氧化劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.01～5質量%。又，上述本發明之貼附劑中，較佳為上述黏著劑層進而含有脂肪酸酯作為吸收促進劑，於該情形時，較佳為上述吸收促進劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.01～20質量%。進而，上述本發明之貼附劑中，較佳為上述黏著劑層進而含有酚系抗氧化劑，於該情形時，較佳為上述酚系抗氧化劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.01～5質量%。又，上述本發明之貼附劑中，較佳為上述黏著劑層進而含有選自由鹼性鹼(土)金屬鹽、鹼(土)金屬氫氧化物、及含有鹼性氮之低分子化合物所組成之群中之至少一種作為脫鹽劑，於該情形時，較佳為上述脫鹽劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.01～15質量%。進而，上述本發明之貼附劑中，較佳為上述黏著劑層進而含有選自由脂環族飽和烴樹脂、萜烯樹脂、松香樹脂、松香酯樹脂及油溶性酚樹脂所組成之群中之至少一種作為黏著賦予劑，於該情形時，較佳為上述黏著賦予劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.1～70質量%。又，上述本發明之貼附劑中，較佳為上述黏著劑層進而含有選自由液態石蠟、角鯊烷、橄欖油、山茶油、桃仁油及花生油所組成之群中之至少一種作為軟化劑，於該情形時，較佳為上述軟化劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為1～70質量%。 [發明之效果] 根據本發明，可提供一種臨床上有用之經皮投予型貼附劑，其含有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種作為藥物，且不會減弱藥物之經皮吸收性等基本性能，能夠更確實地防止藥物之經時性分解，藥物之經時穩定性明顯優於先前之貼附劑。

以下，對本發明基於其較佳實施形態進行詳細說明。本發明之貼附劑係具備支持體、及積層於該支持體之至少一面之黏著劑層者，且上述黏著劑層含有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種、黏著基劑、及分子內具有硫原子之抗氧化劑。上述支持體只要為貼附劑通常所使用之支持體即可，並無特別限定，作為材質，適宜使用聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；尼龍；聚碳酸酯；鋁等金屬。上述支持體適宜採用膜狀、布帛狀、箔狀、多孔質片狀等形態、或該等之積層形態。本發明之貼附劑中，於上述支持體之至少一面積層有黏著劑層。進而，本發明之貼附劑中，於上述黏著劑層中調配有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種、黏著基劑、及分子內具有硫原子之抗氧化劑。本發明之貼附劑中之藥理活性物質(藥物)為選自由芬太尼本身及其鹽所組成之群中之至少一種。作為芬太尼鹽，只要為藥學上可容許之鹽即可，並無特別限定，可為無機鹽亦可為有機鹽，可列舉：作為代表性之芬太尼鹽之檸檬酸鹽、鹽酸鹽、反丁烯二酸鹽等。該等之中，尤佳為檸檬酸芬太尼。再者，芬太尼或其鹽可單獨使用，亦可將2種以上混合使用。又，芬太尼及其鹽之調配量較佳為以本發明之貼附劑之黏著劑層之總質量為基準計為0.05～20質量%。若芬太尼及其鹽之調配量未達0.05質量%，則存在所獲得之貼附劑不易獲得藥物之充分之滲透量之傾向，另一方面，若超過20質量%，則存在易對所獲得之貼附劑之製劑本身之物性產生不良影響之傾向。作為本發明之貼附劑中之黏著劑層中所調配之黏著基劑，較佳為疏水系黏著基劑，可列舉橡膠系黏著基劑或丙烯酸系黏著基劑，更佳為橡膠系黏著基劑。使用橡膠系黏著基劑作為黏著基劑之本發明之貼附劑存在與使用丙烯酸系黏著基劑之情形相比藥物之皮膚滲透速度提高，藥物之經皮吸收性提高之傾向。橡膠系黏著基劑並無特別限定，作為較佳例，可列舉：聚異丁烯(PIB)[例如BASF公司製造，Oppanol B12、B15、B50、B80、B100、B120、B150、B220等)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)[例如Shell Chemicals公司製造：Califlex D-1111、Califlex TR-1107；日本合成橡膠公司製造：JSR5000、JSR-5002、SR5100；Nippon Zeon公司製造：Quintac 3421等]、異戊二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)[例如Shell Chemicals公司製造：Califlex TR-1101等]等。又，作為丙烯酸系黏著基劑，並無特別限定，作為較佳例，可列舉選自丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸等中之至少2種單體之共聚物[例如Nippon Carbide公司製造：PE-300；Henkel公司製造：Duro-Tak87-4287、Duro-Tak87-4098、Duro-Tak87-2194等]等。再者，此種黏著基劑可單獨使用，亦可將2種以上混合使用。又，本發明中，就存在藥物之經皮吸收性及經時穩定性進一步提高之傾向，且存在對皮膚之附著力提高之傾向之觀點而言，尤佳為組合使用PIB與SIS作為黏著基劑。又，黏著基劑之調配量以本發明之貼附劑之黏著劑層之總質量(關於黏著基劑採用固形物成分換算)為基準計較佳為0.1～98質量%，更佳為0.1～70質量%，尤佳為0.1～50質量%。若黏著基劑之調配量未達上述下限，則存在易對所獲得之貼附劑之製劑本身之物性產生不良影響之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在不易獲得對皮膚之良好之黏著力之傾向。本發明之貼附劑中，於含有上述選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種與上述黏著基劑之黏著劑層中調配分子內具有硫原子之抗氧化劑作為抗氧化劑。藉由使用分子內具有硫原子之抗氧化劑，而不會減弱藥物之經皮吸收性等基本性能，且更確實地防止藥物之經時性分解。作為分子內具有硫原子之抗氧化劑，並無特別限定，就存在藥物分解抑制效果變高之傾向之觀點而言，作為較佳例，可列舉：咪唑系抗氧化劑(2-巰基苯并咪唑(2-MBI)等)、焦亞硫酸鈉、硫代乙醇酸鈉、N-乙醯半胱胺酸、硫甘油等。再者，此種分子內具有硫原子之抗氧化劑可單獨使用，亦可將2種以上混合使用。又，本發明中，就存在藥物分解抑制效果變得特別高之傾向之觀點而言，尤佳為使用選自由2-巰基苯并咪唑及焦亞硫酸鈉所組成之群中之至少一種作為分子內具有硫原子之抗氧化劑。又，分子內具有硫原子之抗氧化劑之調配量以本發明之貼附劑之黏著劑層之總質量為基準計較佳為0.01～5質量%，更佳為0.1～3質量%。若分子內具有硫原子之抗氧化劑之調配量未達上述下限，則存在不易充分防止藥物之經時性分解之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在對藥物分解抑制之添加效果變小之傾向。本發明之貼附劑中，較佳為於上述黏著劑層中除上述分子內具有硫原子之抗氧化劑以外進而調配酚系抗氧化劑作為抗氧化劑。藉由進而調配酚系抗氧化劑，存在製劑物性之穩定性進一步提高之傾向。酚系抗氧化劑並無特別限定，作為較佳例，可列舉二丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基苯甲醚(BHA)等受阻酚系抗氧化劑。再者，此種酚系抗氧化劑可單獨使用，亦可將2種以上混合使用。又，於調配酚系抗氧化劑之情形時，其調配量以本發明之貼附劑之黏著劑層之總質量為基準計較佳為0.01～5質量%，更佳為0.1～3質量%。本發明之貼附劑中，除上述選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種、黏著基劑、及分子內具有硫原子之抗氧化劑以外，亦可於上述黏著劑層中調配下述脫鹽劑(鹼)、黏著賦予劑、軟化劑(塑化劑)、吸收促進劑、親水性聚合物、交聯劑、防腐劑、填充劑等其他添加成分，其中，較佳為調配選自由脫鹽劑(鹼)、黏著賦予劑、軟化劑及吸收促進劑所組成之群中之至少一種。藉由於本發明之貼附劑之黏著劑層中調配脫鹽劑(鹼)，存在選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種(尤其是芬太尼鹽)之皮膚滲透性進一步提高之傾向。作為脫鹽劑(鹼)，並無特別限定，可列舉：鹼性鹼(土)金屬鹽、鹼(土)金屬氫氧化物、含有鹼性氮之低分子化合物等，更具體而言，可例示：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、硼酸鈉、矽酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸鉀、三乙醇胺、二乙醇胺、二異丙醇胺等。脫鹽劑(鹼)之調配量以黏著劑層之總質量為基準計較佳為0.01～15質量%，更佳為0.01～10質量%，尤佳為0.01～5質量%。若脫鹽劑(鹼)之調配量未達上述下限，則存在不易獲得皮膚滲透性之提高效果之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在對皮膚之附著性降低之傾向。本發明之貼附劑中，為了提高其黏著性，可於黏著劑層中調配黏著賦予劑。黏著賦予劑並無特別限定，作為較佳例，可列舉：脂環族飽和烴樹脂(石油樹脂)[例如荒川化學工業公司製造：Arkon P-100等]、萜烯樹脂[例如YASUHARA Chemicals公司製造：Clearon P-105、YS Resin 75等]、松香樹脂[例如荒川化學工業公司製造：KR-610等]、松香酯樹脂[例如理化Hercules公司製造：Foral 105；荒川化學工業公司製造：KE-311、KE-100、SUPER ESTER S-100等]、油溶性酚樹脂[例如荒川化學工業公司製造：TAMANOL 521等]等。黏著賦予劑之調配量以本發明之貼附劑之黏著劑層之總質量為基準計較佳為0.1～70質量%，更佳為5～50質量%，尤佳為10～45質量%。若黏著賦予劑之調配量未達上述下限，則存在不易獲得充分之黏著性之提高效果之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在黏著力變得過高，易產生皮膚刺激之傾向。本發明之貼附劑中，為了提高加工性或調整黏著性，可於黏著劑層中調配軟化劑(塑化劑)。軟化劑(塑化劑)並無特別限定，作為較佳例，可列舉油脂，具體而言，可列舉：液態石蠟、角鯊烷、橄欖油、山茶油、桃仁油、花生油等，其中，尤佳為液態石蠟。軟化劑之調配量以本發明之貼附劑之黏著劑層之總質量為基準計較佳為1～70質量%，更佳為10～60質量%，尤佳為20～50質量%。若軟化劑之調配量未達上述下限，則存在不易獲得提高加工性或調整黏著性等添加效果之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在黏著劑之凝集力降低之傾向。本發明之貼附劑中，為了促進選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種之經皮吸收，亦可於黏著劑層中調配吸收促進劑。吸收促進劑只要為確認具有針對皮膚之吸收促進作用之化合物即可，並無特別限定，作為較佳例，可列舉：脂肪酸、脂肪族醇、脂肪酸酯、脂肪酸醚、芳香族系有機酸、芳香族系醇、芳香族系有機酸酯、芳香族系有機酸醚等，該等化合物之碳鏈數較佳為6～20。又，作為吸收促進劑，亦可列舉：乳酸酯類、乙酸酯類、單萜系化合物、倍半萜系化合物、氮酮(Azone)、氮酮衍生物、甘油脂肪酸酯類、丙二醇脂肪酸酯類、山梨醇酐脂肪酸酯類、聚山梨醇酯類、聚乙二醇脂肪酸酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油類、蔗糖脂肪酸酯類等。進而，作為此種吸收促進劑，具體而言，可列舉：辛酸、癸酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鯨蠟醇、月桂酸甲酯、月桂酸二乙醇醯胺、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸鯨蠟酯、棕櫚酸異丙酯、癸二酸二乙酯、水楊酸、水楊酸甲酯、乙二醇水楊酸酯、肉桂酸、肉桂酸甲酯、甲酚、乳酸鯨蠟酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、香葉草醇、瑞香草酚、丁香油酚、松油醇、l-薄荷腦、冰片、d-檸檬烯、異丁香油酚、異冰片、橙花醇、dl-樟腦、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、蔗糖單月桂酸酯、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯、聚山梨醇酯20、聚乙二醇單月桂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、HCO-60(氫化蓖麻油)等。此種吸收促進劑之中，就存在藥物之經皮吸收促進效果進一步變高之傾向之觀點而言，較佳為脂肪酸酯，更佳為丙二醇脂肪酸酯，尤佳為丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯。又，若使用丙二醇脂肪酸酯作為吸收促進劑，則存在更確實地防止發生所謂滲出(液體成分向黏著劑層表面浸出)之傾向。吸收促進劑之調配量以本發明之貼附劑之黏著劑層之總質量為基準計較佳為0.01～20質量%，更佳為0.1～10質量%，尤佳為0.5～5質量%。若吸收促進劑之調配量未達上述下限，則存在不易獲得吸收促進劑之添加效果之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在對皮膚之刺激性變高而引起發紅、浮腫等之傾向。本發明之貼附劑中，為了吸收自皮膚產生之汗液等水性成分，亦可於黏著劑層中調配親水性聚合物。親水性聚合物並無特別限定，作為較佳例，可列舉：輕質矽酸酐、纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素(CMC)、羧甲基纖維素鈉(CMCNa)、甲基纖維素(MC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC))、澱粉衍生物(支鏈澱粉)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、乙酸乙烯酯(VA)、羧基乙烯基聚合物(CVP)、乙基乙酸乙烯酯(EVA)、EUDRAGIT、明膠、聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉、聚異丁烯順丁烯二酸酐共聚物、海藻酸、海藻酸鈉、角叉菜膠、阿拉伯膠、黃耆膠、刺梧桐樹膠、聚甲基丙烯酸乙烯酯等，其中，較佳為輕質矽酸酐、纖維素衍生物(CMCNa、HPMC、HPC、MC)、EUDRAGIT。親水性聚合物之調配量以本發明之貼附劑之黏著劑層之總質量為基準計較佳為0.1～20質量%，更佳為0.5～10質量%。若親水性聚合物之調配量未達上述下限，則存在不易獲得親水性聚合物之添加效果之傾向，另一方面，若超過上述上限，則存在藥物之經皮吸收性降低之傾向。本發明之貼附劑中，視需要亦可調配交聯劑、防腐劑、填充劑等其他添加成分。交聯劑並無特別限定，作為較佳例，可列舉：胺基樹脂、酚樹脂、環氧樹脂、醇酸樹脂、不飽和聚酯等熱硬化性樹脂、異氰酸酯化合物、嵌段異氰酸酯化合物、有機系交聯劑、金屬或金屬化合物等無機系交聯劑等。又，防腐劑並無特別限定，作為較佳例，可列舉：對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯等。填充劑並無特別限定，作為較佳例，可列舉：碳酸鈣、碳酸鎂、矽酸鹽(矽酸鋁、矽酸鈣、矽酸鎂等)、纖維素衍生物(羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素等)。再者，本發明之貼附劑中之上述黏著劑層之厚度並無特別限定，一般而言較佳為30～500 μm，更佳為40～300 μm。又，本發明之貼附劑中，上述黏著劑層之與支持體相反一側之面可經剝離襯墊被覆。此種剝離襯墊為被覆黏著劑層以發揮保護作用之剝離膜，只要為貼附劑通常所使用之剝離襯墊即可，並無特別限定。作為此種剝離襯墊，可例示：聚酯(聚對苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯等)、聚烯烴(聚乙烯、聚丙烯等)等樹脂膜、紙、纖維素衍生物等材質，較佳為於接觸黏著劑層之面塗佈矽酮、鐵氟龍(註冊商標)等實施脫模處理而成者，尤其適宜使用經矽酮處理之聚對苯二甲酸乙二酯膜。作為本發明之貼附劑之製造方法，並無特別限定，可藉由一般之貼附劑之製法(溶劑法、熱熔法等)獲得本發明之貼附劑。例如於藉由溶劑法製造之情形時，將上述黏著基劑、選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種、分子內具有硫原子之抗氧化劑、及視需要之其他添加成分於有機溶劑中進行混合，於剝離襯墊塗佈所獲得之黏著劑溶液後，乾燥去除溶劑，於所形成之黏著劑層上積層支持體，將所獲得之貼附劑片適當進行剪裁，藉此可獲得本發明之貼附劑。又，於所要調配之黏著基劑為可藉由熱熔法塗佈者之情形時，使黏著基劑於高溫下熔解後，添加選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種、分子內具有硫原子之抗氧化劑、及視需要之其他添加成分進行混合，於剝離襯墊塗佈所獲得之黏著劑溶液後，加以冷卻，於所形成之黏著劑層上積層支持體，將所獲得之貼附劑片適當進行剪裁，藉此可獲得本發明之貼附劑。 [實施例] 以下，基於實施例及比較例而更具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。 (實施例1～10及比較例1～7) 使用下述表1及表2所示之黏著基劑(苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、聚異丁烯(PIB))、黏著賦予劑(脂環族飽和烴樹脂)、軟化劑(液態石蠟)、檸檬酸芬太尼、其他添加劑、吸收促進劑(丙二醇脂肪酸酯、癸二酸二乙酯)、抗氧化劑(二丁基羥基甲苯(BHT)、2-巰基苯并咪唑(2-MBI)、丁基羥基苯甲醚(BHA)、焦亞硫酸鈉、N-乙醯半胱胺酸、硫甘油、硫代乙醇酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、大豆卵磷脂、依地酸鈉)，以成為下述表1及表2所示之組成之方式稱量各成分，於溶劑(乙酸乙酯)中進行混合而獲得黏著劑溶液。繼而，於剝離襯墊(利用矽酮對表面進行過脫模處理之PET膜)上塗佈所獲得之黏著劑溶液，乾燥去除溶劑而形成黏著劑層(所獲得之黏著劑層之厚度為100 g/m² )。繼而，於黏著劑層上積層支持體(PET膜)，進行剪裁而獲得貼附劑。其後，將所獲得之貼附劑密封至包含鋁層壓膜之包裝袋內進行包裝。再者，表1及表2中之調配量係以黏著劑層之總質量為基準計之調配量(質量%)，關於黏著基劑為經固形物成分換算之調配量。又，表1及表2中之空欄表示為0(零)。 [表1]

[表2]

使用所獲得之各貼附劑，藉由下述方法進行「藥物經時穩定性試驗」。又，使用實施例1～4及比較例2中所獲得之各貼附劑，藉由下述方法進行「皮膚滲透性試驗」。將所獲得之結果示於表1及表2。＜藥物經時穩定性試驗＞將密封至上述包裝袋內之剛製造之各貼附劑之包裝袋打開，取出貼附劑，移除剝離襯墊後，以黏著劑層相貼合之方式對折。將其浸漬於預先精確量取之1 mL之液相層析用四氫呋喃中，振混30分鐘進行萃取。其後，添加甲醇而使之精確成為10 mL，進行混合。利用孔徑0.5 μm以下之膜濾器過濾所獲得之溶液而製成試樣溶液。繼而，藉由高效液相層析法求出試樣溶液中之芬太尼及各相關物質(分解物)之峰值區域，根據下式：相關物質之量(質量%)＝A_T0 /(A_F ＋A_T )×100 (式中，A_T0 表示各相關物質之峰值區域，A_F 表示芬太尼之峰值區域，A_T 表示全部相關物質之峰值區域之總和) 算出各相關物質之量(質量%)。將結果示於表1及表2。再者，RRT表示將芬太尼之滯留時間設為1時之各相關物質之滯留時間之相對比，RRT0.4表示芬太尼之脫苯乙基體或其相關物質之量(質量%)，RRT1.4表示芬太尼N-氧化物之量(質量%)。根據表1及表2所示之結果，確認於黏著劑層中調配有分子內具有硫原子之抗氧化劑作為抗氧化劑之本發明之貼附劑(實施例1～10)中，藥物之分解產物之生成得到顯著抑制，藥物之經時穩定性非常優異。＜皮膚滲透性試驗＞開封取出上述密封於包裝袋內之各貼附劑，關於各貼附劑之皮膚滲透性，藉由以下說明之使用無毛小鼠皮膚之活體外(in vitro)之皮膚滲透性試驗進行評價。即，摘取6～9週齡之無毛小鼠之背部皮膚後，小心地去除真皮側之脂肪，以真皮側成為受體層之方式裝設於使37℃之水於受體層之外周部循環之流通池(3 cm² )。於該角質層側貼附各貼附劑，針對受體層使用生理鹽水以5 ml/h之速度每隔1小時採樣1次，直至24小時。其後，準確測定每1小時之流量，藉由高效液相層析法測定藥物濃度，根據下式：藥物滲透速度[μg/cm² /hr]＝(藥物濃度[μg/ml]×流量[ml])/製劑之應用面積[cm² ] 算出每1小時之滲透速度，求出穩定狀態下之藥物滲透速度。將結果示於表1。根據表1所示之結果，確認於黏著劑層中調配有分子內具有硫原子之抗氧化劑作為抗氧化劑之本發明之貼附劑(實施例1～4)中，作為貼附劑基本性能之藥物之經皮吸收性未減弱而維持高水準。 [產業上之可利用性] 如上所述，根據本發明，可提供一種臨床上有用之經皮投予型貼附劑，其含有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種作為藥物，且不會減弱藥物之經皮吸收性等基本性能，能夠更確實地防止藥物之經時性分解，藥物之經時穩定性明顯優於先前之貼附劑。因此，若使用本發明之含有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種之經皮投予型貼附劑，則可長時間持續穩定地向活體內傳遞芬太尼及其鹽，從而能夠有效地且穩定持續地利用芬太尼及其鹽之藥理效果。因此，本發明之含有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種之經皮投予型貼附劑可成為對難以注射投予或經口投予麻醉性鎮痛劑之患者等而言用以緩和疼痛之非常有力之方法。

Claims

一種貼附劑，其係具備支持體、及積層於該支持體之至少一面之黏著劑層者，且上述黏著劑層含有選自由芬太尼及其鹽所組成之群中之至少一種、黏著基劑、及分子內具有硫原子之抗氧化劑，上述抗氧化劑為選自由2-巰基苯并咪唑及焦亞硫酸鈉所組成之群中之至少一種。
如請求項1之貼附劑，其中上述黏著基劑為橡膠系黏著基劑。
如請求項1之貼附劑，其中上述芬太尼及其鹽之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.05~20質量%，上述黏著基劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準且以固形物成分換算計為0.1~98質量%，上述分子內具有硫原子之抗氧化劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.01~5質量%。
如請求項1之貼附劑，其中上述黏著劑層進而含有脂肪酸酯作為吸收促進劑。
如請求項4之貼附劑，其中上述吸收促進劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.01~20質量%。
如請求項1之貼附劑，其中上述黏著劑層進而含有酚系抗氧化劑。
如請求項6之貼附劑，其中上述酚系抗氧化劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.01~5質量%。
如請求項1之貼附劑，其中上述黏著劑層進而含有選自由鹼性鹼(土)金屬鹽、鹼(土)金屬氫氧化物、及含有鹼性氮之低分子化合物所組成之群中之至少一種作為脫鹽劑，上述脫鹽劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.01~15質量%。
如請求項1之貼附劑，其中上述黏著劑層進而含有選自由脂環族飽和烴樹脂、萜烯樹脂、松香樹脂、松香酯樹脂及油溶性酚樹脂所組成之群中之至少一種作為黏著賦予劑，上述黏著賦予劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為0.1~70質量%。
如請求項1之貼附劑，其中上述黏著劑層進而含有選自由液態石蠟、角鯊烷、橄欖油、山茶油、桃仁油及花生油所組成之群中之至少一種作為軟化劑，上述軟化劑之調配量以上述黏著劑層之總質量為基準計為1~70質量%。