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WO2009157586A1 - フェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤 - Google Patents

フェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤 Download PDF

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WO2009157586A1
WO2009157586A1 PCT/JP2009/061853 JP2009061853W WO2009157586A1 WO 2009157586 A1 WO2009157586 A1 WO 2009157586A1 JP 2009061853 W JP2009061853 W JP 2009061853W WO 2009157586 A1 WO2009157586 A1 WO 2009157586A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fentanyl
salt
patch
butyl
styrene
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2009/061853
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
信己 中村
孝行 小川
義和 辻本
勝志 池田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Original Assignee
Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority claimed from JP2008191840A external-priority patent/JP2010030909A/ja
Application filed by Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd filed Critical Yutoku Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority to CN2009801246133A priority Critical patent/CN102076340B/zh
Publication of WO2009157586A1 publication Critical patent/WO2009157586A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a transdermal absorption patch containing fentanyl (chemical name: N- (1-phenethylpiperidin-4-yl) -N-phenylpropionamide) or a salt thereof.
  • the transdermal absorption patch containing fentanyl or a salt thereof provided by the present invention is a preparation that is excellent in drug stability over time and does not precipitate fentanyl crystals, and is a long-acting anesthetic and analgesic. It is expected to be used as a lot.
  • Fentanyl and its citrate are synthetic opioid analgesics, and are mainly used as an injection for the treatment of acute postoperative pain and chronic cancer pain. Furthermore, in addition to the injection, a patch containing fentanyl (see Patent Document 1) has been developed and has already been highly effective in clinical settings.
  • This patch has a reservoir type, is excellent in sustained release of fentanyl, has a longer action time than an injection, and is suitable for treatment of cancer pain.
  • the formulation consists of a support, a drug storage layer, a controlled release layer, an adhesive layer and a liner, and the preparation of the formulation is complicated and requires high precision technology. is there. Therefore, the production cost is higher than that of a general patch, and improvement is required.
  • matrix-type fentanyl-containing patches have been developed and used in the medical field. Since the matrix type patch has a simple structure and a simple manufacturing method compared to the reservoir type patch, it can be manufactured at a low cost. However, since matrix-type patches do not have a controlled release layer, compared with reservoir-type patches, in general, the drug can be transferred to the skin more rapidly, but the drug absorption can be sustained. The drug content is low, the drug content is lowered, and further, drug crystals are precipitated in the adhesive base, and improvement on the preparation is required.
  • Matrix-type fentanyl patches that improve the above problems have also been developed.
  • a patch containing fentanyl in a silicone adhesive base see Patent Document 2
  • fentanyl, polyisobutylene, styrene-isoprene-styrene block copolymer, and alicyclic saturated hydrocarbon resin as a tackifying resin Patch see Patent Document 3 alone
  • fentanyl, polyisobutylene, patch containing mineral oil and absorption promoter see Patent Document 4
  • two types of polyisobutylene having different molecular weights tackifier (tackifying) Agent
  • a patch containing an organic liquid agent as absorption accelerator
  • the silicone adhesive base used in Patent Document 2 is generally poor in adhesiveness to the skin, causes peeling and turning at the time of application, and stable administration of drugs to cancer patients, that is, There is a possibility that the effective blood concentration of the drug cannot be maintained.
  • the patch of Patent Document 3 is a preparation excellent in adhesiveness to the skin, but the alicyclic saturated hydrocarbon resin used for the tackifying resin is more compatible with fentanyl than other tackifying resins. The fentanyl dissolved in the plaster layer may recrystallize and precipitate over time. Furthermore, the patches of Patent Documents 4 and 5 have good formulation stability and excellent skin permeability, but there are problems such as reduced adhesion to the skin and the occurrence of skin irritation during sweating and bathing. There is a possibility.
  • isopropyl myristate which is an organic liquid agent, saturated or unsaturated. Blending of isostearyl alcohol, octyldodecanol, etc., which are saturated long-chain branched alcohols, has been performed, but both reduce the original adhesiveness of the adhesive base, causing peeling and turning during application, The effective blood concentration cannot be maintained, and the adhesive residue on the skin is caused by reducing the cohesiveness of the adhesive base, resulting in a decrease in patient compliance.
  • JP 61-37725 A JP-T-2006-513160 WO 2004/024155 WO2004 / 035054 JP 2006-76994 A Japanese Patent Laid-Open No. 10-45570
  • the present invention suppresses the precipitation of crystals of fentanyl or a salt thereof over time without reducing skin adhesiveness, has excellent drug stability, has low skin irritation, and skin permeability of fentanyl or a salt thereof
  • An object of the present invention is to provide a fentanyl transdermal patch which is extremely good.
  • fentanyl-N-oxide form An oxide form (hereinafter sometimes referred to as “fentanyl-N-oxide form”) is formed, and this fentanyl-N-oxide form is decomposed when maintained at 60 ° C. for 24 hours, for example, to produce N-phenylpropionamide.
  • the present inventors also suppressed the precipitation of crystals of fentanyl or a salt thereof over time without reducing skin adhesiveness, and had excellent drug stability and low skin irritation, and fentanyl or a salt thereof.
  • the adhesive base inherent in the production of a transdermal patch containing fentanyl or its salt Hindered phenol as a crystal precipitation inhibitor of fentanyl or a salt thereof, which is a bridge for improving the compatibility between fentanyl and an adhesive base, which is necessary for suppressing the crystallization of fentanyl over time without lowering the properties.
  • System antioxidants were found to be most suitable.
  • the present inventors added a hindered phenol-based antioxidant to the pressure-sensitive adhesive layer containing fentanyl or a salt thereof, and thereby the fentanyl crystals over time without reducing the original adhesiveness of the pressure-sensitive adhesive base. It has been found that a transdermal absorption patch can be obtained that suppresses precipitation, suppresses deterioration of the adhesive base with time, has good fentanyl skin permeability, and has low skin irritation. The invention has been completed.
  • one of the typical embodiments of the present invention is a transdermal patch containing fentanyl or a salt thereof characterized by containing 0.01 to 0.5% by mass of ascorbic acid ester.
  • transdermal patch containing fentanyl or a salt thereof ascorbic acid ester is 0.01 to 0 with respect to the total transdermal patch.
  • This is a method for stabilizing fentanyl or a salt thereof, characterized by containing 5% by mass.
  • the gist of another exemplary embodiment of the present invention is as follows. (1) A transdermal patch containing an effective amount of fentanyl or a salt thereof and a sufficient amount of a hindered phenol-based antioxidant to suppress precipitation of the fentanyl or a salt thereof.
  • a transdermal absorption type characterized in that the pressure-sensitive adhesive layer contains fentanyl or a salt thereof and a hindered phenol antioxidant, and the fentanyl or the salt thereof is present in a dissolved state in the pressure-sensitive adhesive layer. Patch.
  • a crystal precipitation inhibitor of fentanyl or a salt thereof containing a hindered phenol antioxidant as an active ingredient is a crystal precipitation inhibitor of fentanyl or a salt thereof containing a hindered phenol antioxidant as an active ingredient.
  • the present invention may include the following preferred embodiments.
  • transdermal patch comprising a support, fentanyl or a salt-containing pressure-sensitive adhesive layer, and a release liner
  • 0.01 to 0.5% by mass of ascorbic acid ester with respect to the total transdermal patch is fentanyl or Fentanyl contained in the salt-containing pressure-sensitive adhesive layer or a salt-containing transdermal patch.
  • Fentanyl or a salt thereof characterized in that 0.01 to 0.5% by mass of an ascorbic acid ester is incorporated in the transdermal patch containing fentanyl or a salt thereof with respect to the entire transdermal patch. Stabilization method.
  • the hindered phenolic antioxidant is 2,6-di-t-butyl-p-cresol or pentaerythrityl tetrakis [3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate]
  • a fentanyl or salt precipitation inhibitor composed of a hindered phenol-based antioxidant.
  • the hindered phenolic antioxidant is 2,6-di-t-butyl-p-cresol or pentaerythrityl tetrakis [3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl) propionate]
  • transdermal patch containing fentanyl or a salt thereof of the present invention By using the transdermal patch containing fentanyl or a salt thereof of the present invention, a preparation that can be stored for a long time and does not cause degradation of fentanyl or a salt thereof is obtained. The effect can be used effectively and continuously.
  • fentanyl or a salt thereof which is excellent in suppression of crystal precipitation of fentanyl or a salt thereof over time and excellent in drug stability without reducing the original adhesiveness of the adhesive base.
  • a transdermal patch is provided.
  • the fentanyl or salt-containing transdermal absorption patch obtained by the present invention can be an effective means for pain relief.
  • transdermal absorption patch containing fentanyl or a salt thereof of the present invention a method for stabilizing a transdermal absorption patch containing fentanyl or a salt thereof, and suppressing crystallization of fentanyl or a salt thereof over time.
  • the hindered phenolic antioxidant will be described in detail.
  • fentanyl-containing patch containing the fentanyl of the present invention or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “fentanyl”) is as described above.
  • a synthetic opioid analgesic the chemical name of which is N- (1-phenethylpiperidin-4-yl) -N-phenylpropionamide.
  • the salt of fentanyl is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and may be an inorganic salt or an organic salt.
  • Typical fentanyl salts include citrate, hydrochloride, fumarate and the like. Among these, fentanyl citrate is particularly preferable.
  • fentanyl or its salt may mix and use 2 or more types, it is usually good to use independently.
  • the effective amount of fentanyl is preferably in the range of 1 to 15% by mass, preferably 1 to 10% by mass in the pressure-sensitive adhesive composition.
  • fentanyl-containing patch of the present invention examples include dosage forms such as poultices and tapes, with tapes being preferred.
  • This tape basically comprises a support, an adhesive layer, and a release layer.
  • an effective amount of fentanyl and an amount of ascorbic acid sufficient to stabilize the fentanyl are contained. It is prepared by blending a sufficient amount of a hindered phenolic antioxidant to suppress crystal precipitation of ester and / or fentanyl and formulating it in accordance with a conventional method.
  • esters of ascorbic acid to be blended in the transdermal patch of the present invention include L-ascorbyl palmitate, L-ascorbate stearate, and L-ascorbate magnesium phosphate.
  • L-ascorbic acid palmitate is preferred because of its excellent compatibility with the soluble base.
  • the content of ascorbic acid ester is 0.01 to 0.5% with respect to the entire fentanyl-containing patch. If the blending amount is less than 0.01%, a sufficient stabilizing effect cannot be obtained, and if it exceeds 0.5%, there is no difference in stabilizing effect, and crystals of ascorbic acid ester itself precipitate. Therefore, the significance of increasing the amount cannot be found.
  • the ascorbic acid ester is preferably blended in a mass ratio (ascorbic acid ester / fentanyl or a salt thereof) in the range of 0.0015 to 0.5 with respect to the content of fentanyl or a salt thereof. If it is lower than 0.0015, a sufficient stabilizing effect may not be obtained, and even if it is higher than 0.5, further improvement of the effect may not be observed.
  • 2,6-di-t-butyl-p-cresol (trade name: Yoshinox) is used as a hindered phenol-based antioxidant that exhibits an effect of suppressing crystallization of fentanyl over time in a patch containing fentanyl.
  • the amount of hindered phenol-based antioxidant sufficient to suppress the precipitation of fentanyl crystals in the fentanyl-containing patch described above is 0.5 to 8% by mass, preferably 1.5 to 5% in the adhesive composition. %.
  • the amount of the hindered phenol-based antioxidant is less than 0.5%, sufficient fentanyl or a salt thereof is not obtained with the effect of suppressing crystal precipitation over time. There is no difference in the effect of suppressing typical crystal precipitation, and the significance of increasing the amount cannot be found.
  • the patch containing fentanyl that can be obtained by the present invention is suitable in that it has a long duration of medicinal effect and can maintain an analgesic effect for a long time.
  • the patch containing fentanyl which is an embodiment of the present invention, contains fentanyl or a salt thereof and an ester of ascorbic acid as a stabilizer in the pressure-sensitive adhesive layer, and more preferably hindered for suppressing crystal precipitation of fentanyl. Contains a phenolic antioxidant.
  • the adhesive base of the adhesive layer is preferably a hydrophobic adhesive base, and examples thereof include a rubber adhesive base, a hydrophobic acrylic adhesive base, and a silicone adhesive base.
  • the adhesive base is not particularly limited, but preferred examples include polyisobutylene (PIB), styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS) [for example, JSR Kraton elastomer; Kraton D-KX401CS, Kraton D-1107CP Manufactured by Shell Chemical Co., Ltd .; Califlex D-1111, Califlex TR-1107, manufactured by Nippon Synthetic Rubber; JSR5000, JSR-5002, SR5100, manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd .; Quintac 3421, etc.], isoprene rubber [for example, Nippon Zeon NIPOL IR2200], styrene-butadiene-styrene block copolymer (SBS) [for example
  • the adhesive base is preferably blended in an amount of 0.1 to 98%, more preferably 0.1 to 70%, particularly 0.1 to 50% based on the mass of the entire adhesive layer of the fentanyl-containing patch.
  • the blending amount of the adhesive base is less than 0.1%, the physical properties of the preparation itself are deteriorated, and when it exceeds 98%, good adhesive strength to human skin may not be obtained.
  • a tackifier can be further blended in the adhesive layer in order to impart tackiness to the preparation.
  • tackifiers include rosin resins such as hydrogenated rosin glycerin esters, polyterpene resins, petroleum resins, and oil-soluble phenolic resin tackifiers. Specific examples of these include trade name, Clearon P-105, Foral 105, Archon P-100, KE-311, KE-100, Superester S-100, Tamorol 521, YS Resin 75, YS Resin PX1150N, KR -610 (all are trade names). These tackifiers are preferably blended in an amount of 10 to 70% by mass, particularly 20 to 60% by mass, based on the mass of the entire adhesive layer of the fentanyl-containing patch of the present invention.
  • fats and oils can be blended in the adhesive layer as a softening agent.
  • fats and oils for example, liquid paraffin, squalane, olive oil, camellia oil, persic oil, peanut oil and the like are preferable, and liquid paraffin is particularly preferable.
  • the fats and oils are preferably blended in an amount of 1 to 60% by mass, particularly 10 to 50% by mass based on the total mass of the adhesive layer of the fentanyl-containing patch of the present invention.
  • an absorption promoter can be blended in the plaster layer of the fentanyl-containing patch of the present invention as necessary.
  • the absorption enhancer may be any compound that has been recognized to promote absorption in the skin, such as fatty acids, fatty alcohols, fatty acid esters or ethers having 6 to 20 carbon chains, aromatic organic compounds, and the like. Mention may be made of acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters or ethers.
  • lactic acid esters acetate esters, monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, N-dodecylazacyclopentan-2-one (trade name: Azone) or derivatives thereof, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, Examples thereof include polysorbate-based, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene hydrogenated castor oil-based, sucrose fatty acid esters.
  • Such an absorption accelerator is 0.01 to 20% by mass, more preferably 0.1 to 10% by mass, and particularly 0.5 to 5% by mass based on the total mass of the pressure-sensitive adhesive layer of the fentanyl-containing patch of the present invention. It is preferable to mix
  • the blending amount of the absorption accelerator exceeds 20% by mass, irritation to the skin such as redness and edema may be observed, and when it is less than 0.01% by mass, the effect of blending the absorption promoter is obtained. It may not be present and is not preferred.
  • a hydrophilic polymer can be blended as necessary to absorb aqueous components such as sweat generated from the skin.
  • the hydrophilic polymer include light silicic acid anhydride, cellulose derivatives (carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose (CMCNa), methylcellulose (MC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC)), starch derivatives (pullulan), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone (PVP), vinyl acetate (VA), carboxyvinyl polymer (CVP), ethylene vinyl acetate copolymer (EVA), acrylic polymer (Trade name: Eudragit), gelatin, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, polyisobutylene maleic anhydride copolymer, alginic acid, sodium alginate, Raginan, gum arabic, tragacanth,
  • the pressure-sensitive adhesive layer of the fentanyl-containing patch of the present invention can be blended with other components such as a cross-linking agent, preservative, and ultraviolet absorber, if desired.
  • a cross-linking agent include thermosetting resins such as amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, and unsaturated polyesters, isocyanate compounds, blocked isocyanate compounds, organic crosslinking agents, and inorganic crosslinking agents such as metals or metal compounds.
  • the preservative ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate and the like are preferable.
  • UV absorbers examples include 4-tert-butyl-4′-methoxybenzoylmethane, 2- (4-diethylamino-2-hydroxybenzoyl) benzoic acid n-hexyl ester, 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid, Branched alkyl esters of 4-hydroxy-3-methoxycinnamic acid, terephthalylidene-3,3′-dicamphor-10,10′-disulfonic acid, 2- (2H-benzotriazol-2-yl) -4 -Methyl-6- [2-methyl-3- [1,3,3,3-tetramethyl-1-[(trimethylsilyl) oxydisiloxanyl] propyl] dioxoimidazolidinepropionic acid 2-ethylhexyl ester, 1 -(3,4-dimethoxyphenyl) -4,4-dimethyl-1,3-pentanedione, 2- (2-hydroxy-5-methoxyphen
  • the pressure-sensitive adhesive layer having the above composition can be produced by any known method.
  • fentanyl or a salt thereof, ascorbic acid ester as a stabilizer, more preferably a hindered phenol type as a crystallization inhibitor in an organic solvent solution of an adhesive base to be blended
  • the fentanyl-containing patch of the present invention can be obtained by coating on a support or release sheet, drying, and cutting into an arbitrary area.
  • a rosin resin is used as a tackifier, the stabilizing effect on fentanyl or a salt thereof is improved by treating the rosin resin with an ester of ascorbic acid in advance.
  • Examples of the treatment method using an ester of ascorbic acid include a method in which an ester of ascorbic acid and a rosin resin are dissolved in an appropriate solvent and left at 1 to 30 ° C. for 24 to 72 hours. More specifically, a solution in which a rosin resin is dissolved in a solvent such as benzene, toluene, xylene, and hexane is mixed with a solution in which an ester of ascorbic acid is dissolved in a solvent such as ethanol or isopropanol. Stabilization effect on fentanyl or a salt thereof is improved by adding fentanyl or a salt thereof after standing at 1 to 30 ° C. for 24 to 72 hours.
  • the coating on the support or release sheet is preferably performed so that the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer when dried is 10 to 150 ⁇ m. If the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer is less than 10 ⁇ m, sufficient adhesive strength to the skin may not be maintained, and if it exceeds 150 ⁇ m, the preparation may be peeled off or turned up due to rubbing against clothes, which is not preferable.
  • the area of the fentanyl-containing patch of the present invention when applied to the skin is preferably 2.5 to 60 cm 2 .
  • the area is less than 2.5 cm 2 , sufficient transdermal absorbability of fentanyl may not be obtained in treatment, and handling properties may be reduced. If the area exceeds 60 cm 2 , a sense of incongruity may occur during application, which may reduce the compliance of cancer patients.
  • the fentanyl-containing patch of the present invention can comprise a pressure-sensitive adhesive layer, a support layer for supporting the same, a release liner layer provided on the pressure-sensitive adhesive layer, and the like.
  • the support layer is, for example, cloth, nonwoven fabric, polyurethane, polyester, polyvinyl acetate, ethylene vinyl acetate copolymer (EVA), polyvinylidene chloride, polyethylene, polyethylene terephthalate (PET), polybutylene terephthalate, paper, aluminum sheet, etc. Or it can consist of those composite materials.
  • the release sheet is selected and used from, for example, a film made of a polymer material such as polyethylene terephthalate coated with silicone oil, or a sheet coated with silicone oil or the like on paper.
  • the laminated body thus manufactured may be cut into an arbitrary area as described above using a known cutting machine and enclosed in a packaging material such as an aluminum packaging material.
  • One of the characteristics of the fentanyl-containing patch of the present invention obtained as described above is that an effective amount of fentanyl is present in a dissolved state in the adhesive layer.
  • the presence of fentanyl in a dissolved state means that the fentanyl crystals are not observed when the pressure-sensitive adhesive layer is visually observed or observed with an optical microscope, and the pressure-sensitive adhesive layer is in a uniform state.
  • problems due to crystal formation in a conventional patch containing fentanyl are prevented, and the pharmacological effect of fentanyl is more effective. It is possible to use it.
  • fentanyl-containing patch of the present invention since fentanyl is continuously absorbed through the skin, it is an effective means of pain relief for patients who are difficult to administer narcotic analgesics. Become. Moreover, compared with the continuous subcutaneous administration method which is an invasive administration method, it can administer noninvasively and can also reduce a patient's burden. The dose can also be easily adjusted according to the patient's symptoms, age, weight, sex, etc., by cutting the preparation into an arbitrary size by a doctor.
  • fentanyl-N-oxide is, for example, an adhesive of a transdermal patch.
  • the fentanyl-containing patch of the present invention can be selected by containing an ester of ascorbic acid as a stabilizer, so that the primary decomposition product fentanyl-N-oxide, and further its thermal decomposition product, The production of certain four kinds of secondary decomposition products can be suppressed, and the drug stability over time is excellent.
  • Example 1-1 Patch containing fentanyl (1-1) A transdermal patch of the following formulation was prepared by the following production method. (How to) Fentanyl 1.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 18.2% Polyisoprene 9.8% Hydrogenated rosin glycerin ester ** 1.0% Polyterpene resin *** 41.99% Polybutene 14.0% Liquid paraffin 14.0% L-ascorbyl palmitate 0.01% Total 100% * : JSR Kraton elastomer, Kraton D-KX401CS ** : Arakawa Chemical Industries, Pine Crystal KE-311 *** : Arakawa Chemical Industries, Alcon P-100
  • Examples 1-2 Patch containing fentanyl (1-2) A transdermal patch of the following formulation was prepared by the following production method. (Prescription) Fentanyl 4.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 18.2% Polyisoprene 9.8% Hydrogenated rosin glycerin ester ** 5.0% Polyterpene resin *** 34.98% Polybutene 14.0% Liquid paraffin 14.0% L-ascorbyl palmitate 0.02% Total 100% * , ** and *** : Same as Example 1-1.
  • Examples 1-3 Patch containing fentanyl (1-3) A transdermal patch of the following formulation was prepared by the following production method. (Prescription) Fentanyl 6.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 18.2% Polyisoprene 9.8% Hydrogenated rosin glycerin ester ** 10.0% Polyterpene resin *** 27.5% Polybutene 14.0% Liquid paraffin 14.0% L-ascorbyl palmitate 0.5% Total 100% * , ** and *** : Same as Example 1-1.
  • Example 1-4 Fentanyl-containing patch (1-4) A transdermal patch of the following formulation was prepared by the following production method. (Prescription) Fentanyl 4.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 18.2% Polyisoprene 9.8% Hydrogenated rosin glycerin ester ** 5.0% Polyterpene resin *** 34.9% Polybutene 14.0% Liquid paraffin 14.0% L-ascorbyl palmitate 0.1% Total 100% * , ** and *** : Same as Example 1-1.
  • Example 1-5 Patch containing fentanyl (1-5) A transdermal patch of the following formulation was prepared by the following production method. (Prescription) Fentanyl 4.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 18.2% Polyisoprene 9.8% Hydrogenated rosin glycerin ester ** 5.0% Polyterpene resin *** 33.0% Polybutene 14.0% Liquid paraffin 14.0% L-ascorbyl palmitate 0.1% 3,5-di-tert-butyl-p-cresol 1.9% Total 100% * , ** and *** : Same as Example 1-1.
  • Example 1-6 Patch containing fentanyl (1-6) A transdermal patch of the following formulation was prepared by the following production method. (Prescription) Fentanyl 4.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 18.2% Polyisoprene 9.8% Hydrogenated rosin glycerin ester ** 5.0% Polyterpene resin *** 31.5% Polybutene 14.0% Liquid paraffin 14.0% L-ascorbyl palmitate 0.5% 3,5-di-tert-butyl-p-cresol 3.0% Total 100% * , ** and *** : Same as Example 1-1.
  • Example 1-7 Patch containing fentanyl (1-7) A transdermal patch of the following formulation was prepared by the following production method. (Prescription) Fentanyl 4.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 18.2% Polyisoprene 9.8% Hydrogenated rosin glycerin ester ** 5.0% Polyterpene resin *** 33.0% Polybutene 14.0% Liquid paraffin 14.0% L-ascorbyl palmitate 0.02% 3,5-di-tert-butyl-p-cresol 1.98% Total 100% * , ** and *** : Same as Example 1-1.
  • Example 1-8 Patch containing fentanyl (1-8) A transdermal patch of the following formulation was prepared by the following production method. (Prescription) Fentanyl 4.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 18.2% Polyisoprene 9.8% Hydrogenated rosin glycerin ester ** 10.0% Polyterpene resin *** 26.5% Polybutene 14.0% Liquid paraffin 14.0% L-ascorbyl palmitate 0.5% 3,5-di-tert-butyl-p-cresol 3.0% Total 100% * , ** and *** : Same as Example 1-1.
  • Test Example 1-1 Fentanyl-N-oxide production inhibitory action For the preparations obtained in Examples 1-2, 1-4, 1-6 and Comparative Examples 1-1, 1-2, fentanyl, fentanyl-N The amount of oxide and styrene produced was measured over time. The measuring method is as follows. Each test substance cut to 10.5 cm 2 was packaged one by one in an aluminum wrapping material, stored at room temperature, and measured over time for fentanyl, fentanyl-N-oxide and styrene. The release sheet of each test substance was peeled off, taken into a 50 mL centrifugal settling tube, added with 5 mL of tetrahydrofuran, and shaken for 20 minutes to completely dissolve the plaster.
  • the operation of high performance liquid chromatography consists of a column filled with a stainless tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 10 cm (3 ⁇ m) octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography (column temperature: constant temperature around 40 ° C.), detection wavelength Is 215 nm, the mobile phase is 2.72 g of potassium dihydrogen phosphate dissolved in 1000 mL of water, and a sodium hydroxide reagent solution is added to adjust the pH to 4.7 (mobile phase A) and acetonitrile for liquid chromatography (mobile phase B) The mobile phase was fed by mixing the mobile phase A and the mobile phase B under arbitrary conditions and controlling the concentration gradient. The results are summarized in Table 1.
  • FEN means fentanyl
  • N-oxide means fentanyl-N-oxide
  • styrene is the lowest molecular weight compound among the fentanyl degradation products.
  • Example 2-1 Patch containing fentanyl (2-1) A patch containing fentanyl was produced by the following composition and production method.
  • composition Fentanyl 1.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 15.8% Polyisoprene 8.5% Alicyclic saturated hydrocarbon resin ***** 15.5% Polyterpene resin *** 34.0% Liquid paraffin 24.2% 2,6-Di-tert-butyl-p-cresol 1.0% Total 100% * And *** : Same as Example 1-1. *** Yasuhara Chemical, YS Resin PX1150N
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, polyterpene resin, liquid paraffin and 2,6-di-t-butyl-p-cresol are added, mixed and stirred, and completely dissolved in toluene Dissolved in. Thereafter, fentanyl was added and further stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product.
  • this dissolved material was coated on a release film (silicone-treated PET film, Fujimori Kogyo) using a doctor knife coating machine, then air-dried, and a support (PET / EVA laminated film, Fujimori on the coated surface). Industrial) was cut to a size of 42 cm 2 and packaged in an aluminum wrapping material to obtain a patch.
  • Example 2-2 Patch containing fentanyl (2-2) A patch containing fentanyl was produced by the following composition and production method.
  • composition Fentanyl 6.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 15.8% Polyisoprene 8.5% Alicyclic saturated hydrocarbon resin *** 10.5% Polyterpene resin *** 30.0% Liquid paraffin 24.2% 2,6-Di-tert-butyl-p-cresol 5.0% Total 100% * And *** : Same as Example 1-1. *** : Same as Example 2-1.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, polyterpene resin, liquid paraffin and 2,6-di-t-butyl-p-cresol are added, mixed and stirred, and completely dissolved in toluene Dissolved in. Thereafter, fentanyl was added and further stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product.
  • this dissolved material was coated on a release film (silicone-treated PET film, Fujimori Kogyo) using a doctor knife coating machine, then air-dried, and a support (PET / EVA laminated film, Fujimori on the coated surface). Industrial) was cut to a size of 42 cm 2 and packaged in an aluminum wrapping material to obtain a patch.
  • Example 2-3 Fentanyl-containing patch (2-3) A patch containing fentanyl was produced by the following composition and production method.
  • composition Fentanyl 3.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 15.8% Polyisoprene 8.5% Alicyclic saturated hydrocarbon resin *** 12.5% Polyterpene resin *** 34.0% Liquid paraffin 24.2% 4,4'-butylidenebis- (6-t-butyl- 2.0% 3-methylphenol) Total 100% * And *** : Same as Example 1-1. *** : Same as Example 2-1.
  • Example 2-4 Patch containing fentanyl (2-4) A patch containing fentanyl was produced by the following composition and production method.
  • composition Fentanyl 1.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 15.8% Polyisoprene 8.5% Alicyclic saturated hydrocarbon resin *** 14.5% Polyterpene resin *** 34.0% Liquid paraffin 24.2% 2,2'-methylenebis- (4-ethyl- 2.0% 6-t-butylphenol) Total 100% * And *** : Same as Example 1-1. *** : Same as Example 2-1.
  • Example 2-5 Patch containing fentanyl (2-5) A patch containing fentanyl was produced by the following composition and production method.
  • composition Fentanyl 2.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 15.8% Polyisoprene 8.5% Alicyclic saturated hydrocarbon resin *** 12.5% Polyterpene resin *** 34.0% Liquid paraffin 24.2% Pentaerythrityl tetrakis [3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydro 3.0% Xiphenyl) propionate] Total 100% * And *** : Same as Example 1-1. *** : Same as Example 2-1.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, polyterpene resin, liquid paraffin and pentaerythrityl tetrakis [3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl ) Propionate] was added and stirred, and completely dissolved in toluene. Thereafter, fentanyl was added and further stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product.
  • this dissolved material was coated on a release film (silicone-treated PET film, Fujimori Kogyo) using a doctor knife coating machine, then air-dried, and a support (PET / EVA laminated film, Fujimori on the coated surface). Industrial) was cut to a size of 42 cm 2 and packaged in an aluminum wrapping material to obtain a patch.
  • Example 2-6 Fentanyl-containing patch (2-6) A patch containing fentanyl was produced by the following composition and production method.
  • Example 2-7 Patch containing fentanyl (2-7) A patch containing fentanyl was produced by the following composition and production method.
  • composition Fentanyl 3.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 15.8% Polyisoprene 8.5% Alicyclic saturated hydrocarbon resin *** 14.5% Polyterpene resin *** 34.0% Liquid paraffin 22.7% Pentaerythrityl tetrakis [3- (3,5-di-tert-butyl-4-hydro 1.5% Xiphenyl) propionate] Total 100% * And *** : Same as Example 1-1. *** : Same as Example 2-1.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, polyterpene resin, liquid paraffin and pentaerythrityl tetrakis [3- (3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl ) Propionate] was added and stirred, and completely dissolved in toluene. Thereafter, fentanyl was added and further stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product.
  • this dissolved material was coated on a release film (silicone-treated PET film, Fujimori Kogyo) using a doctor knife coating machine, then air-dried, and a support (PET / EVA laminated film, Fujimori on the coated surface). Industrial) was cut to a size of 42 cm 2 and packaged in an aluminum wrapping material to obtain a patch.
  • Example 2-8 Patch containing fentanyl (2-8) A patch containing fentanyl was produced by the following composition and production method.
  • composition Fentanyl 2.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 15.8% Polyisoprene 8.5% Alicyclic saturated hydrocarbon resin ***** 15.5% Polyterpene resin *** 34.0% Liquid paraffin 22.7% 2,6-Di-tert-butyl-p-cresol 1.5% Total 100% * And *** : Same as Example 1-1. *** : Same as Example 2-1.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, polyterpene resin, liquid paraffin and 2,6-di-t-butyl-p-cresol are added, mixed and stirred, and completely dissolved in toluene Dissolved in. Thereafter, fentanyl was added and further stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product.
  • this dissolved material was coated on a release film (silicone-treated PET film, Fujimori Kogyo) using a doctor knife coating machine, then air-dried, and a support (PET / EVA laminated film, Fujimori on the coated surface). Industrial) was cut to a size of 42 cm 2 and packaged in an aluminum wrapping material to obtain a patch.
  • Example 2-9 Patch containing fentanyl (2-9) A patch containing fentanyl was produced by the following composition and production method.
  • composition Fentanyl 6.0% Styrene-isoprene-styrene block copolymer * 15.8% Polyisoprene 8.5% Alicyclic saturated hydrocarbon resin *** 9.5% Polyterpene resin *** 30.0% Liquid paraffin 24.2% 2,6-Di-tert-butyl-p-cresol 5.0% Oleyl alcohol 1.0% Total 100% * And *** : Same as Example 1-1. *** : Same as Example 2-1.
  • Example 2-10 Patch containing fentanyl (2-10) A patch containing fentanyl was produced by the following composition and production method.
  • Comparative Example 2-1 Comparative patch containing fentanyl (2-1) A fentanyl-containing comparative patch was produced by the following composition and production method.
  • Comparative Example 2-2 Comparative patch containing fentanyl (2-2) A fentanyl-containing comparative patch was produced by the following composition and production method.
  • Comparative Example 2-3 Comparative patch containing fentanyl (2-3) A fentanyl-containing comparative patch was produced by the following composition and production method.
  • Comparative Example 2-4 Comparative patch containing fentanyl (2-4) A fentanyl-containing comparative patch was produced by the following composition and production method.
  • composition Fentanyl 10.0% Acrylic polymer + 90.0% Total 100% + : Same as Example 2-6.
  • Comparative Example 2-5 Comparative patch containing fentanyl (2-5) A fentanyl-containing comparative patch was produced by the following composition and production method.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisoprene, alicyclic saturated hydrocarbon resin, polyterpene resin, liquid paraffin and octyldodecanol were taken, mixed and stirred, and completely dissolved in toluene. Thereafter, fentanyl was added, and further stirred and mixed to obtain a uniform dissolved product. Next, this dissolved material was coated on a release film (silicone-treated PET film, Fujimori Kogyo) using a doctor knife coating machine, then air-dried, and a support (PET / EVA laminated film, Fujimori on the coated surface). Industrial) was cut to a size of 42 cm 2 and packaged in an aluminum wrapping material to obtain a comparative patch.
  • Test Example 2-1 Inhibition of Crystal Precipitation of Fentanyl
  • the evaluation method is as follows.
  • each test preparation cut to 42 cm 2 was packaged one by one in an aluminum wrapping material and stored at 4 ° C., and the fentanyl crystal precipitation state over time was visually evaluated.
  • ⁇ was given when there was very little crystal precipitation
  • x was given when considerable crystal precipitation was observed
  • ⁇ was given when there was no crystal precipitation at all.
  • Test example 2-2 Adhesion test: For the patches prepared in Example 2-2 and Comparative Example 2-5, a placebo patch (a patch excluding fentanyl alone) was prepared, and the feeling of use was tested. In the test, the test preparation was applied to the breasts of 12 healthy adult males for 3 days, and the adhesive condition at that time and the adhesive residue of the paste on the skin at the time of peeling were evaluated according to the following criteria. The results are shown in Table 3.
  • hindered phenol-based antioxidants particularly 2,6-di-t-butyl-p-, as fentanyl crystallization inhibitor, which suppresses crystallization of fentanyl over time.
  • the fentanyl-containing patch of the present invention containing an ester of ascorbic acid as a stabilizer can be stored for a long time and does not cause degradation of fentanyl or a salt thereof.
  • the effect can be used effectively and continuously.
  • a hindered phenolic antioxidant is added as a crystal precipitation inhibitor, it suppresses the crystallization of fentanyl or its salt over time, exhibits low irritation, and exhibits excellent adhesion and skin permeability. Is done.

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Abstract

　皮膚粘着性を低下させることなく、薬物安定性を有し、かつ、経時的なフェンタニルの結晶の析出を抑制し、しかも皮膚刺激性が低く、フェンタニルの皮膚透過性が極めて良好なフェンタニル類含有貼付剤を提供することを目的とする。 　支持体、フェンタニル類含有粘着剤層および剥離ライナーからなるフェンタニル類含有貼付剤において、フェンタニル類含有粘着剤層に０．０１～０．５質量％のＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル等のアスコルビン酸エステルを含有するフェンタニル類含有貼付剤。さらに、フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有するフェンタニル類含有貼付剤である。

Description

フェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤
　本発明は、フェンタニル（化学名：Ｎ－（１－フェネチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルプロピオンアミド）またはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤に関する。本発明により提供されるフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤は、経時的な薬物安定性に優れ、また、フェンタニルの結晶が析出しない製剤であって、効果持続性の麻酔剤や鎮痛剤としての利用が多いに期待されるものである。
　フェンタニルやそのクエン酸塩は、合成オピオイド系鎮痛薬であり、主に注射剤として急性の術後疼痛や慢性のがん性疼痛の治療などに使用されている。さらに注射剤に加え、フェンタニルを含有する貼付剤（特許文献１参照）も開発され、すでに臨床の場において高い効果を得ている。
　この貼付剤は、リザーバー型を有しており、フェンタニルの持続的な放出性に優れ、注射剤に比べて作用時間が長く、がん性疼痛の治療に適している。その一方で、製剤の構成は、支持体、薬物貯蔵層、放出制御層、粘着剤層およびライナーからなり、その製剤の製造は工程数が多く複雑であり、また、精度の高い技術が必要である。そのため、一般の貼付剤よりも高い製造コストとなり、改善が必要とされた。
　さらに、この製剤は１枚を連続で３日間貼付して使用する用法にもかかわらず、粘着不足による貼付中の剥がれ・めくれ、経時的なアルコールの揮散によるフェンタニルの結晶化が問題となっていた。また、国内外において、薬物貯蔵層からの薬液の漏出、製剤の誤用例、乱用が報告されており、万が一、患者または患者以外の健康人の皮膚に薬液が直接接触した場合、呼吸抑制など重篤・致死的な健康障害が発生する可能性が懸念されている。
　近年では、マトリックス型のフェンタニル含有貼付剤が開発され、医療現場にて用いられている。マトリックス型の貼付剤はリザーバー型の貼付剤と比較して構成がシンプルで製造方法が簡便であるため、低コストで製造することができる。しかしながら、マトリックス型の貼付剤は放出制御層を有していないため、リザーバー型の貼付剤と比較して、一般的に薬物の皮膚への移行は速やかに行われるものの、薬物吸収の持続性が低く、また、薬物含量が低下し、さらには、粘着基剤中に薬物の結晶が析出してくる等、製剤上の改善を必要としていた。
　上記の問題を改善したマトリックス型のフェンタニル貼付剤も開発されている。例えば、シリコーン系粘着基剤中にフェンタニルを含有する貼付剤（特許文献２参照）、フェンタニルを含み、ポリイソブチレン、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体および粘着付与樹脂として脂環族飽和炭化水素樹脂を単独で含有する貼付剤（特許文献３参照）、フェンタニル、ポリイソブチレン、鉱油および吸収促進剤を含有する貼付剤（特許文献４参照）、分子量の異なる２種のポリイソブチレン、タッキファイヤー（粘着付与剤）、有機液剤（吸収促進剤）を含有する貼付剤（特許文献５参照）などが開示されている。
　その中で、例えば特許文献２に用いられているシリコーン粘着基剤は、一般的に皮膚への粘着性に乏しく、貼付時のはがれ・めくれが生じ、がん患者に対する薬物の安定した投与、つまり、薬物の有効血中濃度の維持ができない可能性がある。
　また、特許文献３の貼付剤は、皮膚への粘着性に優れた製剤であるが、粘着付与樹脂に用いられる脂環族飽和炭化水素樹脂は、他の粘着付与樹脂に比べフェンタニルとの相溶性が低く、膏体層中に溶解しているフェンタニルが経時的に再結晶化され析出する可能性がある。さらに、特許文献４および５の貼付剤は製剤安定性が良好で、皮膚透過性に優れた貼付剤であるが、発汗や入浴時における皮膚への粘着性の低下や皮膚刺激の発現等が問題となる可能性がある。
　上記した、マトリックス型のフェンタニル経皮吸収型貼付剤における結晶析出の問題を改善するため、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤として、有機液剤である脂肪酸アルキルエステルであるミリスチン酸イソプロピル、飽和または不飽和の長鎖分岐アルコールであるイソステアリルアルコール、オクチルドデカノールなどの配合が行われているが、いずれも粘着基剤の本来の粘着性を低下させるため、貼付中のはがれ・めくれの原因となり、有効な血中濃度の維持ができず、また、粘着基剤の凝集性を低下させることで皮膚への膏体の糊残りが生じ、患者のコンプライアンスの低下が問題となっていた。一方、従来フェンタニル経皮投与型貼付剤において、任意成分である抗酸化剤としてトコフェロールおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）を配合できることが記載されている（特許文献１）が、これらのフェンタニルまたはその塩に対する安定化効果はこれまで全く知られていなかった。
特開昭６１－３７７２５号公報 特表２００６－５１３１６０号公報 ＷＯ２００４／０２４１５５号公報 ＷＯ２００４／０３５０５４号公報 特開２００６－７６９９４号公報 特開平１０－４５５７０号公報
　本発明は、皮膚粘着性を低下させることなく経時的なフェンタニルまたはその塩の結晶の析出を抑制し、薬物安定性に優れ、しかも皮膚刺激性が低く、かつ、フェンタニルまたはその塩の皮膚透過性が極めて良好なフェンタニル経皮吸収型貼付剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討を行った結果、フェンタニルまたはその塩を含む経皮吸収型貼付剤は、その製造過程および保存中において、ピペリジン環中の窒素原子へのオキサイド体（以下、「フェンタニル－Ｎ－オキサイド体」ということがある）が生成し、さらにこのフェンタニル－Ｎ－オキサイド体は、たとえば、６０℃にて２４時間維持すると分解し、Ｎ－フェニルプロピオンアミド、Ｎ－（１－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルプロピオンアミド、（１－フェネチル－２－オキソピペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルプロピオンアミドおよびスチレンの４種の二次分解産物が生じることを初めて解明した。そして、本発明者らは、アスコルビン酸エステルをフェンタニルまたはその塩を含む経皮吸収型貼付剤中に配合せしめることにより、一次分解生成物であるフェンタニル－Ｎ－オキサイド体、さらにはその熱分解物である上記４種の二次分解生成物の生成を抑制し、経時的な薬物安定性を向上し得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明者らは、また、皮膚粘着性を低下させることなく経時的なフェンタニルまたはその塩の結晶の析出を抑制し、かつ、薬物安定性に優れ、しかも皮膚刺激性が低く、フェンタニルまたはその塩の皮膚透過性が極めて良好なフェンタニル経皮吸収型貼付剤を提供するために鋭意検討を行った結果、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造にあたり、粘着基剤本来の粘着性を低下させることなく、かつ、フェンタニルの経時的な結晶析出を抑制するために必要なフェンタニルと粘着基剤との相溶性向上の架け橋となるフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤としてヒンダードフェノール系抗酸化剤が最も適していることを見出した。
　すなわち、本発明者らはフェンタニルまたはその塩を含有する粘着剤層に、ヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加させ、これによって粘着基剤本来の粘着性を低下させることなく経時的なフェンタニルの結晶析出を抑制し、また、粘着基剤の経時的な劣化を抑制し、かつ、フェンタニルの皮膚透過性が良好で、さらに皮膚刺激性が低い経皮吸収型貼付剤が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。より詳細に説明すると、粘着剤層にヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加していない製剤と添加した製剤の経時的なフェンタニルの結晶析出抑制状態を比較観察したところ、添加した製剤の方が明らかにフェンタニルの結晶析出が抑制されていることを見出した。さらに、そのフェンタニルの結晶析出抑制効果はヒンダードフェノール系抗酸化剤の添加量に依存して増していることを見出した。
　即ち、本発明の典型的な態様の一つとしては、アスコルビン酸エステルを０．０１～０．５質量％含有することを特徴とするフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤である。
　さらに本発明の典型的な態様のもう一つの例は、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤中に、アスコルビン酸エステルを経皮吸収型貼付剤全体に対して０．０１～０．５質量％配合せしめることを特徴とするフェンタニルまたはその塩の安定化方法である。
　さらに本発明の別の典型的な態様例の要旨は、以下のとおりである。
（１）膏体中に、有効量のフェンタニルまたはその塩と、当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有する経皮吸収型貼付剤。
（２）粘着剤層中に、フェンタニルまたはその塩とヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有し、当該フェンタニルまたはその塩が粘着剤層中に溶解状態で存在することを特徴とする経皮吸収型貼付剤。
（３）フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造にあたり、膏体中にフェンタニルまたはその塩および当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を配合する工程を含む、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造方法。
（４）フェンタニルまたはその塩を含有する組成物に、フェンタニルまたはその塩の結晶析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加してなる、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制方法。
（５）ヒンダードフェノール系抗酸化剤を有効成分とするフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
　本発明は、以下のような好ましい態様を含み得る。
支持体、フェンタニルまたはその塩含有粘着剤層及び剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付剤において、経皮吸収型貼付剤全体に対して０．０１～０．５質量％のアスコルビン酸エステルをフェンタニルまたはその塩含有粘着剤層に含有するフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤。
　アスコルビン酸エステルが、Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルであるフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤。
　フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤中に、アスコルビン酸エステルを経皮吸収型貼付剤全体に対して０．０１～０．５質量％配合せしめることを特徴とするフェンタニルまたはその塩の安定化方法。
　アスコルビン酸エステルが、Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルであるフェンタニルまたはその塩の安定化方法。
　粘着剤層中に、さらに、当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有するフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤。
　ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である、請求項５記載のフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤。
　ヒンダードフェノール系抗酸化剤からなるフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
　ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である、請求項７記載のフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
　本発明のフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤を用いることにより、長時間にわたって保存可能であり、フェンタニルまたはその塩の分解を引き起こさない製剤が得られ、これにより、フェンタニルまたはその塩の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になる。
　また、本発明によれば、粘着基剤本来の粘着性を低下させることなく、経時的なフェンタニルまたはその塩の結晶析出の抑制に優れ、また薬物安定性に優れたフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤が提供される。本発明により、フェンタニルまたはその塩の経皮吸収型貼付剤化において、フェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出の抑制効果、低刺激性、かつ優れた粘着性および皮膚透過性を発揮することに加えて、経時的な薬物安定性に優れた経皮吸収型貼付剤の製造が可能になる。従って、本発明により得られるフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤は、疼痛緩和の有力な手段となり得るものである。
以下に、本発明のフェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の安定化方法、フェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出を抑制するヒンダードフェノール系抗酸化剤について詳しく説明する。
　本発明のフェンタニルまたはその塩（以下、「フェンタニル類」ということがある）を含有する経皮吸収型貼付剤（以下、「フェンタニル類含有貼付剤」という）において使用されるフェンタニルは、上記した通り、合成オピオイド系鎮痛薬であり、その化学名は、Ｎ－（１－フェネチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルプロピオンアミドである。
　また、フェンタニルの塩としては、医薬上許容される塩であれば、特に限定されず、無機塩であっても有機塩であっても良い。代表的なフェンタニル塩としては、クエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩等を挙げることができる。これらの中でも、クエン酸フェンタニルが特に好ましい。なお、フェンタニルまたはその塩は、２種以上を混合して用いてもよいが、通常は単独で用いるのがよい。
　フェンタニル類の有効量は、粘着剤組成物中、１～１５質量％、好ましくは１～１０質量％の範囲であることが好ましい。
　本発明のフェンタニル類含有貼付剤としては、パップ剤、テープ剤等の剤形が挙げられるが、テープ剤であることが好ましい。このテープ剤は、基本的に、支持体、粘着剤層、剥離層からなり、その粘着剤層中に、有効量のフェンタニル類と、このフェンタニル類を安定化させるのに十分な量のアスコルビン酸エステル、および／またはフェンタニル類の結晶析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を配合し、これを常法に従って製剤化することにより調製される。
　本発明の経皮吸収型貼付剤に配合するアスコルビン酸のエステルとしては、Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ－アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウムが挙げられ、なかでも脂溶性基剤との相溶性に優れるためＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルが好ましい。
　アスコルビン酸エステルの含有量は、フェンタニル類含有貼付剤全体に対し０．０１～０．５％である。配合量が０．０１％未満であると、充分な安定化効果が得られず、０．５％を超えても、安定化効果に差がなく、また、アスコルビン酸エステル自体の結晶が析出するため増量する意義が見出せない。
　また、アスコルビン酸エステルは、フェンタニルまたはその塩の含有量に対し、質量比（アスコルビン酸エステル／フェンタニルまたはその塩）で０．００１５～０．５の範囲で配合することが好ましい。０．００１５よりも低いと十分な安定化効果が得られない場合があり、また、０．５よりも高くしても効果のさらなる向上は認められない場合がある。
　また、フェンタニル類含有貼付剤において、フェンタニル類の経時的な結晶析出の抑制効果を示すヒンダードフェノール系抗酸化剤としては、２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール（商品名：ヨシノックスＢＨＴ）、４，４’－ブチリデンビス－（６－ｔ－ブチル－３－メチルフェノール）（商品名：ヨシノックスＢＢ）、２，２’－メチレンビス－（４－メチル－６－ｔ－ブチルフェノール）（商品名：ヨシノックス２２４６Ｇ）、２，２’－メチレンビス－（４－エチル－６－ｔ－ブチルフェノール）（商品名：ヨシノックス４２５）、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－エチルフェノール（商品名：ヨシノックス２５０）、１，１，３－トリス（２－メチル－４－ヒドロキシ－５－ｔ－ブチルフェニル）ブタン（商品名：ヨシノックス９３０）、ｎ－オクタデシル－３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート（商品名：トミノックスＳＳ；ＩＲＧＡＮＯＸ１０７６、ＩＲＧＡＮＯＸ１０７６ＦＤ）、ペンタエリスリチル・テトラキス[３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート]（テトラキス〔メチレン－３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート〕メタンとも言う。商品名：トミノックスＴＴ；ＩＲＧＡＮＯＸ１０１０、ＩＲＧＡＮＯＸ１０１０ＦＦ）、トリエチレングリコールビス〔３－（３－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）プロピオネート〕（商品名：トミノックス９１７；ＩＲＧＡＮＯＸ２４５、ＩＲＧＡＮＯＸ２４５　ＦＦ）、トリス（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート（商品名：ヨシノックス３１４；ＩＲＧＡＮＯＸ３１１４）、１，６－ヘキサンジオール－ビス[３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル)プロピオネート]（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ２５９）、２，４－ビス－（ｎ－オクチルチオ）－６－（４－ヒドロキシ－３，５－ジ－ｔ－ブチルアニリノ）－１，３，５－トリアジン（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ５６５、ＩＲＧＡＮＯＸ５６５ＤＤ）、２，２－チオ－ジエチレンビス[３－(３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル)プロピオネート]（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１０３５ＦＦ）、Ｎ，Ｎ’－ヘキサメチレンビス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸アミド］（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１０９８）、１，３，５－トリメチル－２，４，６－トリス(３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル)ベンゼン（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１３３０）、ビス(３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジルホスホン酸エチル)カルシウム（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１４２５ＷＬ）、２，４－ビス[（オクチルチオ）メチル]－ｏ－クレゾール（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１５２０Ｌ）、イソオクチル－３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート（商品名：ＩＲＧＡＮＯＸ１１３５）等が挙げられ、なかでも２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート]が好ましい。なお、「ｔ－ブチル」とは「第３級（ｔｅｒｔ.）ブチル基」を意味する。
　上記したフェンタニル類含有貼付剤のフェンタニル類の結晶析出抑制に十分なヒンダードフェノール系抗酸化剤の量は、粘着剤組成物中、０．５～８質量％、好ましくは１．５～５量％である。ヒンダードフェノール系抗酸化剤の量が０．５％未満であると、充分なフェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出抑制効果が得られず、８質量％を超えても、フェンタニル類の経時的な結晶析出の抑制効果に差がなく、増量する意義が見出せない。
　本発明により得られうるフェンタニル類含有貼付剤は薬効の持続時間が長く、長時間に亘り鎮痛効果を維持できるという点で好適である。本発明の実施態様であるフェンタニル類含有貼付剤は、粘着剤層に安定化剤として、フェンタニルまたはその塩およびアスコルビン酸のエステルを配合し、さらに好ましくはフェンタニル類の結晶析出抑制のためにヒンダードフェノール系抗酸化剤とを含有する。
　粘着剤層の粘着基剤としては、疎水系粘着基剤が好ましく、ゴム系粘着基剤や疎水性アクリル系粘着基剤、シリコーン系粘着基剤が挙げられる。この粘着基剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）［例えば、ＪＳＲクレイトンエラストマー；クレイトンＤ－ＫＸ４０１ＣＳ、クレイトンＤ－１１０７ＣＰ、シェル化学社製；カリフレックスＤ－１１１１、カリフレックスＴＲ－１１０７、日本合成ゴム社製；ＪＳＲ５０００、ＪＳＲ－５００２、ＳＲ５１００、日本ゼオン社製；クインタック３４２１等］、イソプレンゴム［例えば、日本ゼオン；ＮＩＰＯＬ　ＩＲ２２００］、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＴＲ－１１０１等］、アクリル系ポリマー（２－エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルアクリレート、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート、アクリル酸の少なくとも２種の共重合体、例えばＰＥ－３００等（日本カーバイト社製）、ＭＡＳ８１１（コスメディ製薬から入手可能）、デュロ－タック（ＤＵＲＯ－ＴＡＫ；登録商標）８７-４０９８および８７-４２８７（ヘンケルテクノロジーズジャパンから入手可能）、ポリジメチルシロキサン等を挙げることができ、これらを単独または２種以上を混合して用いることができる。これらの中でも、ＳＩＳ、アクリル系ポリマーを用いることが好ましい。
　粘着剤基剤は、フェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層全体の質量に基づいて、０．１～９８％、さらに０．１～７０％、特に０.１～５０％配合することが好ましい。粘着基剤の配合量が０．１％未満であると、製剤自体の物性が悪くなり、９８％を越えると、人体皮膚に対する良好な粘着力が得られない場合がある。
　なお、一般にゴム系粘着基剤の粘着性は低いので、製剤に粘着性を付与するために、粘着剤層にはさらに粘着付与剤を配合することができる。それら粘着付与剤としては、水素添加ロジングリセリンエステル等のロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂、石油系樹脂、油溶性フェノ－ル系樹脂の粘着付与剤等を好ましい例として挙げることができる。これらの具体例としては、商品名で、クリアロンＰ－１０５、フォーラル１０５、アルコンＰ－１００、ＫＥ－３１１、ＫＥ－１００、スーパーエステルＳ－１００、タマノル５２１、ＹＳレジン７５、ＹＳレジン　ＰＸ１１５０Ｎ、ＫＲ－６１０（何れも商品名）を挙げることができる。これら粘着付与剤は、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層全体の質量に基づいて、１０～７０質量％、特に２０～６０質量％の量で配合されることが好ましい。
　また、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の加工性の向上や粘着性の調整のために、粘着剤層に軟化剤として油脂を配合することもできる。油脂としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油等が好ましく、特に流動パラフィンが好ましい。油脂は、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層全体の質量に基づいて、１～６０質量％、特に１０～５０質量％の量で配合されることが好ましい。
　さらにまた、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の膏体層には、必要に応じて吸収促進剤を配合することもできる。吸収促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が認められている化合物であればいずれのものでもよく、例えば炭素鎖数６～２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテルを挙げることができる。さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、Ｎ－ドデシルアザシクロペンタン－２－オン（商品名：Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート系、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類等を挙げることができる。具体的には、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ－メントール、ボルネオール、ｄ－リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ－カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、硬化ヒマシ油、１－［２－（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン－２－オンが好ましい。
　このような吸収促進剤は、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層全体の質量に基づいて、０．０１～２０質量％、さらに０．１～１０質量％、特に０．５～５質量％の量で配合されることが好ましい。吸収促進剤の配合量が２０質量％を越えると、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性が認められる場合があり、０．０１質量％未満であると吸収促進剤の配合の効果が得られない場合があり、好ましくない。
　さらに、本発明のフェンタニル類含有貼付剤においては、皮膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、必要に応じて親水性ポリマーを配合することもできる。親水性ポリマーとしては、例えば、軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、エチレン酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、アクリルポリマー（商品名：オイドラギット）、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、トラガント、カラヤゴム、ポリビニルメタクリレートが好ましく、特に軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（ＣＭＣＮａ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣ）、アクリルポリマー（商品名：オイドラギット）が好ましい。親水性ポリマーは、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の膏体層全体の質量に基づいて、０．１～２０質量％、特に０．５～１０質量％配合することが好ましい。
　さらにまた、本発明のフェンタニル類含有貼付剤の粘着剤層には、所望により架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等のその他の成分を配合することもできる。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。紫外線吸収剤としては、４－第３級ブチル－４’－メトキシベンゾイルメタン、２－（４－ジエチルアミノ－２－ヒドロキシベンゾイル)安息香酸ｎ－ヘキシルエステル、４－ヒドロキシ－３－メトキシケイ皮酸、４－ヒドロキシ－３－メトキシケイ皮酸の分枝鎖状アルキルエステル、テレフタリリデン－３，３’－ジカンファー－１０，１０’－ジスルホン酸、２－（２Ｈ－ベンゾトリアゾール－２－イル）－４－メチル－６－〔２－メチル－３－[１，３，３，３－テトラメチル－１－[（トリメチルシリル）オキシジシロキサニール]プロピル〕ジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２－エチルヘキシルエステル、１－（３，４－ジメトキシフェニル）－４，４－ジメチル－１，３－ペンタンジオン、２－（２－ヒドロキシ－５－メトキシフェニル）ベンゾトリアゾール、オキシベンゾン、４－アミノ安息香酸エチルエステルまたは４－メトキシケイ皮酸２－エチルヘキシルエステル等が挙げられる。
　上記のような組成を有する粘着剤層は、いずれの公知方法によっても製造することができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合される粘着剤基剤の有機溶剤溶液に、フェンタニルまたはその塩、安定化剤としてアスコルビン酸エステル、さらに好ましくは結晶化抑制剤としてのヒンダードフェノール系抗酸化剤を添加、攪拌後、支持体または剥離シートに塗工し、乾燥させ、任意の面積に裁断することで本発明のフェンタニル類含有貼付剤を得ることができる。また、粘着付与剤としてロジン系樹脂を用いる場合には、ロジン系樹脂を予めアスコルビン酸のエステルにより処理することにより、フェンタニルまたはその塩に対する安定化効果が向上する。アスコルビン酸のエステルによる処理方法としては、アスコルビン酸のエステルと、ロジン樹脂とを適当な溶媒に溶解し、１～３０℃で２４～７２時間放置する方法が例示できる。より具体的には、ロジン系樹脂をベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の溶媒に溶解した溶液と、アスコルビン酸のエステルをエタノール、イソプロパノール等の溶媒に溶解した溶液とを混合し、混合した溶液を１～３０℃で２４～７２時間放置してから、フェンタニルまたはその塩を添加することによりフェンタニルまたはその塩に対する安定化効果が向上する。
　支持体または剥離シートへの塗工は、乾燥時の粘着剤層の厚さが１０～１５０μｍになるように塗工するのが好ましい。粘着剤層の厚さが１０μｍ未満では十分な皮膚への粘着力を保てない場合があり、１５０μｍを超えると被服と擦れによる製剤のはがれ・めくれの原因となる場合があり、好ましくない。
　本発明のフェンタニル類含有貼付剤の皮膚適用時の面積は２．５～６０ｃｍ２であることが好ましい。面積が２．５ｃｍ２未満では、治療上、フェンタニルの十分な経皮吸収性が得られない場合があり、またハンドリング性も低下することがある。面積が６０ｃｍ２を超えると貼付中の違和感が生じ、がん患者のコンプライアンスを低下させる場合がある。
　また、本発明のフェンタニル類含有貼付剤は、粘着剤層が上記のような組成から構成されるものであれば、その他の層やそれらを構成する成分は、特に限定されず、いずれの層から構成されるものであってもよい。例えば、本発明のフェンタニル類含有貼付剤は、粘着剤層の他、それを支持する支持体層、粘着剤層上に設けられる剥離ライナー層等から成ることができる。支持体層は、例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート、紙、アルミニウムシート等またはそれらの複合素材からなることができる。剥離シートは、例えば、シリコーンオイルを塗布したポリエチレンテレフタレート等の高分子材料で作られたフィルムや、紙の上にシリコーンオイル等を塗付したものより選択され、使用される。このようにして製造した積層体を公知の裁断機を用いて上記したような任意の面積に裁断し、アルミ製包材等の包装材料に封入すれば良い。
　以上のようにして得られる本発明のフェンタニル類含有貼付剤の特徴の一つに、有効量のフェンタニル類が粘着剤層中に溶解状態で存在することが挙げられる。ここで、フェンタニル類が溶解状態で存在するとは、粘着剤層を目視したときまたは光学顕微鏡で観察したときにフェンタニル類の結晶が観察されず、粘着剤層が均一な状態にあることをいう。このように、有効量のフェンタニル類を粘着剤層中に溶解状態で存在させることにより、従来のフェンタニル類含有貼付剤での結晶生成に由来する問題を防止し、フェンタニル類の薬理効果をより有効に利用することが可能である。
　したがって、本発明のフェンタニル類含有貼付剤によれば、フェンタニル類が皮膚を経由し持続的に吸収されるため、麻薬性鎮痛剤の非経口投与が困難な患者にとって、疼痛緩和の有力な手段となる。また侵襲的な投与方法である持続皮下投与方法に比して、非侵襲的に投与することができ、患者の負担も軽減することができる。また、投与量についても、医師により製剤を任意の大きさに裁断すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することができる。
　フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤の製造にあたっては、ピペリジン環中の窒素原子へのオキサイド体が生成し、さらにフェンタニル－Ｎ－オキサイド体は、たとえば経皮吸収型貼付剤の粘着剤層を製造する場合の通常の温度である６０℃にて２４時間維持すると、分解し、二次分解生成物としては、Ｎ－フェニルプロピオンアミド、Ｎ－（１－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルプロピオンアミド、（１－フェネチル－２－オキソピペリジン－４－イル）－Ｎ－フェニルプロピオンアミドおよびスチレンの４種が生じることを本発明者らは製剤製造および分析化学の技量を駆使して初めて解明した。本発明のフェンタニル類含有貼付剤は、アスコルビン酸のエステルを安定化剤としてとくに選択して含有させえることにより、この一次分解生成物であるフェンタニル－Ｎ－オキサイド体、さらにはその熱分解物である上記４種の二次分解生成物の生成を抑制することができ、経時的な薬物安定性に優れるものである。
　以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、実施例中、「％」とあるものは、特に断らない限り、「質量％」を意味するものである。
実　施　例　１－１　　　フェンタニル類含有貼付剤（１－１）
　下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
　（処　方）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１８．２％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．８％
　水素添加ロジングリセリンエステル＊＊ 　　　　　　　　　 １．０％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　４１．９９％
　ポリブテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル　　　　　　　　０．０１％
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　　＊：ＪＳＲクレイトンエラストマー、クレイトンＤ－ＫＸ４０１ＣＳ
　　　＊＊：荒川化学工業、パインクリスタルＫＥ－３１１
　　　＊＊＊：荒川化学工業、アルコンＰ－１００
（製　法）
　トルエンに、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィンの各成分と、エタノールに溶解したＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加え攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、１０．５ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
実　施　例　１－２　　　フェンタニル類含有貼付剤（１－２）
　下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
　（処方）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊　　１８．２％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．８％
　水素添加ロジングリセリンエステル＊＊ 　　　　　　　　　 ５．０％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．９８％
　ポリブテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル　　　　　　　　０．０２％
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊、＊＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
（製　法 ）
　トルエンにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィンの各成分と、エタノールに溶解したＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、１０．５ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
実　施　例　１－３　　　フェンタニル類含有貼付剤（１－３）
　下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
　（処方）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊　　１８．２％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．８％
　水素添加ロジングリセリンエステル＊＊ 　　　　　　　　 １０．０％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　２７．５％
　ポリブテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル　　　　　　　　０．５％
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊、＊＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
（製　法）
　トルエンにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィンの各成分と、エタノールに溶解したＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、１０．５ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
実　施　例　１－４　　　フェンタニル類含有貼付剤（１－４）
　下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
　（処方）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊　　１８．２％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．８％
　水素添加ロジングリセリンエステル＊＊ 　　　　　　　　　 ５．０％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．９％
　ポリブテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル　　　　　　　　０．１％
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊、＊＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
（製　法）
　トルエンにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィンの各成分と、エタノールに溶解したＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、１０．５ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
実　施　例　１－５　　　フェンタニル類含有貼付剤（１－５）
　下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
　（処方）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊　　１８．２％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．８％
　水素添加ロジングリセリンエステル＊＊ 　　　　　　　　　 ５．０％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３３．０％
　ポリブテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル　　　　　　　　０．１％
　３，５－ジ－t－ブチル－ｐ－クレゾール　　　　　　　　１．９％
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊、＊＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
（製　法）
　トルエンにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、３，５－ジ－t－ブチル－ｐ－クレゾールの各成分と、エタノールに溶解したＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、１０．５ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
実　施　例　１－６　　　フェンタニル類含有貼付剤（１－６）
　下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
　（処方）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊　　１８．２％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．８％
　水素添加ロジングリセリンエステル＊＊ 　　　　　　　　　 ５．０％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３１．５％
　ポリブテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル　　　　　　　　０．５％
　３，５－ジ－t－ブチル－ｐ－クレゾール　　　　　　　　３．０％
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊、＊＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
（製　法）
　トルエンにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、３，５－ジ－t－ブチル－ｐ－クレゾールの各成分と、エタノールに溶解したＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、１０．５ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
実　施　例　１－７　　　フェンタニル類含有貼付剤（１－７）
　下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
　（処方）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊　　１８．２％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．８％
　水素添加ロジングリセリンエステル＊＊ 　　　　　　　　　 ５．０％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３３．０％
　ポリブテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル　　　　　　　　０．０２％
　３，５－ジ－t－ブチル－ｐ－クレゾール　　　　　　　　１．９８％
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊、＊＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
（製　法）
　トルエンにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、３，５－ジ－t－ブチル－ｐ－クレゾールの各成分と、エタノールに溶解したＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、１０．５ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
実　施　例　１－８　　　フェンタニル類含有貼付剤（１－８）
　下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
　（処方）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊　　１８．２％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．８％
　水素添加ロジングリセリンエステル＊＊ 　　　　　　　　 １０．０％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　２６．５％
　ポリブテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル　　　　　　　　０．５％
　３，５－ジ－t－ブチル－ｐ－クレゾール　　　　　　　　３．０％
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊、＊＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
（製　法）
　トルエンにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィン、３，５－ジ－t－ブチル－ｐ－クレゾールの各成分と、エタノールに溶解したＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、１０．５ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
比　較　例　１－１　　　フェンタニル類含有貼付剤（１－１）
　下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
　（処方）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊　　１８．２％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．８％
　水素添加ロジングリセリンエステル＊＊ 　　　　　　　　　 ５．０％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３５．０％
　ポリブテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊、＊＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
（製　法）
　トルエンにフェンタニル以外の成分を加え撹拌混合し、完全溶解した後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、１０．５ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
比　較　例　１－２　　　フェンタニル類含有貼付剤（１－２）
　下記処方の経皮吸収型貼付剤を下記製造方法により調製した。
　（処方）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊　　１８．２％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９．８％
　水素添加ロジングリセリンエステル＊＊ 　　　　　　　　　 ６．０％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３２．０％
　ポリブテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．０％
　Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル　　　　　　　　１．０％
　合計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊、＊＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
（製　法）
　トルエンにスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、水素添加ロジングリセリンエステル、ポリテルペン樹脂、ポリブテン、流動パラフィンの各成分と、エタノールに溶解したＬ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルとを加え撹拌混合し、その後さらにフェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルムに塗工後、風乾し、塗工面に支持体を貼り合わせた後、１０．５ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装した。
　試験例１－１　フェンタニル－Ｎ－オキサイド生成抑制作用
　実施例１－２、１－４、１－６および比較例１－１、１－２にて得られた各製剤について、フェンタニル、フェンタニル－Ｎ－オキサイド体およびスチレンの生成量を経時的に測定した。測定方法は以下の通りである。
　１０．５ｃｍ２に裁断した各試験物質を1枚ずつアルミ包材に包装し、室温にて保存し、経時的なフェンタニル、フェンタニル－Ｎ－オキサイド体およびスチレンを測定した。
　各試験物質の剥離シートを剥がし、５０ｍＬの遠心沈殿管に取り、テトラヒドロフラン５ｍＬを加え、２０分間振とうし、膏体を完全に溶解させた。この液にメタノール１５ｍＬを加え、１０分間振とうし、完全に粘着基剤成分を凝集、沈殿させた。
　この上澄液を、高速液体クロマトグラフィーを用い、下記条件でフェンタニル、フェンタニル－Ｎ－オキサイド体およびスチレンを定量した。
　高速液体クロマトグラフィーの操作は、カラムが内径４．６ｍｍ，長さ１０ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの（カラム温度：４０℃付近の一定温度）、検出波長が２１５ｎｍ、移動相がリン酸二水素カリウム２．７２ｇを水１０００ｍＬに溶かし、水酸化ナトリウム試液を加えてｐＨ４．７に調整した溶液（移動相Ａ）および液体クロマトグラフィー用アセトニトリル（移動相Ｂ）、移動相の送液は移動相Ａ及び移動相Ｂを任意の条件で混合させ濃度勾配制御させて行った。その結果を表１にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　表中、ＦＥＮはフェンタニルを、Ｎ－オキサイド体はフェンタニル－Ｎ－オキサイド体を意味し、スチレンはフェンタニル分解産物中、最低分子量化合物である。
　＊１：フェンタニル，Ｎ－オキサイド体及びスチレンのそれぞれのピーク面積を足して１００%とした値の平均値（測定試験物質数＝３）。
　＊２：製造後の日数
　上記表１の結果から、フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤にＬ－アスコルビン酸パルミチンエステルを配合することにより、フェンタニルの一次分解生成物であるフェンタニル－Ｎ－オキサイド体および最低分子量化合物であるスチレンの生成が有意に抑制されることが明らかとなった。また、その効果は、Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステル０．０１質量％～０．５質量％の範囲では、増量に伴い向上するが、配合量１質量％では、アスコルビン酸パルミチン酸エステル自体の結晶が析出することがわかった（比較例１－２）。
実　施　例　２－１　　　フェンタニル類含有貼付剤（２－１）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　１５．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．２％
　２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール　　　　　　　　１．０％
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　ヤスハラケミカル、ＹＳレジン　ＰＸ１１５０Ｎ
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
実　施　例　２－２　　　フェンタニル類含有貼付剤（２－２）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　１０．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．２％
　２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール　　　　　　　　５．０%
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００%
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
実　施　例　２－３　　　フェンタニル類含有貼付剤（２－３）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　 １２．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．２％
　４，４’－ブチリデンビス－（６－ｔ－ブチル－　　　　　２．０％
　３－メチルフェノール）
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび４，４’－ブチリデンビス－（６－ｔ－ブチル－３－メチルフェノール）を加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
実　施　例　２－４　　　フェンタニル類含有貼付剤（２－４）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　 １４．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．２％
　２，２’－メチレンビス－（４－エチル－　　　　　　　　２．０％
　６－ｔ－ブチルフェノール）
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２，２’－メチレンビス－（４－エチル－６－ｔ－ブチルフェノール）を加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
実　施　例　２－５　　　フェンタニル類含有貼付剤（２－５）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　 １２．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．２％
　ペンタエリスリチル・テトラキス［３－
　（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロ　　　　　　　　　３．０％
　キシフェニル）プロピオネート］　
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよびペンタエリスリチル・テトラキス[３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート]を加え攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
実　施　例　２－６　　　フェンタニル類含有貼付剤（２－６）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０％
　アクリル系ポリマー＋ 　　　　　　　　　　　　　　　　８７．０％
　２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール　　　　　　　　３．０％
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　１００％
　　　　＋：アクリル酸２－エチルヘキシル、メタクリル酸２－エチルヘキシ
　　　　　 ルおよびメタクリル酸ドデシル共重合体（比重ｄ＝約０．９４）
　（　製　法　）
　アクリル系ポリマーの酢酸エチル溶液に２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールおよびフェンタニルを加え、これを攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
実　施　例　２－７　　　フェンタニル類含有貼付剤（２－７）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　 １４．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２．７％
　ペンタエリスリチル・テトラキス［３－
　（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロ　　　　　　　　　１．５％
　キシフェニル）プロピオネート］　
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよびペンタエリスリチル・テトラキス[３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート]を加え攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
実　施　例　２－８　　　フェンタニル類含有貼付剤（２－８）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　 １５．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２２．７％
　２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール　　　　　　　　１．５％
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよび２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
実　施　例　２－９　　　フェンタニル類含有貼付剤（２－９）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　９．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．２％
　２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール　　　　　　　　５．０％
　オレイルアルコール　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィン、２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールおよびオレイルアルコールを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
実　施　例　２－１０　　　フェンタニル類含有貼付剤（２－１０）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　 ５．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．２％
　２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾール　　　　　　　　５．０％
　ポリビニルピロリドン＋＋　　　　　　　　　　　　　　　  ５．０％
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　　　＋＋　　　　　：ポリビニルピロリドンＫ－３０（(株)日本触媒製）
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィン、２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールおよびポリビニルピロリドンを加え、混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して貼付剤を得た。
比　較　例　２－１　　　フェンタニル類含有比較貼付剤（２－１）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　 １４．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２６．２％
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂および流動パラフィンを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
比　較　例　２－２　　　フェンタニル類含有比較貼付剤（２－２）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　 １４．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．２％
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂および流動パラフィンを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加えさらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
比　較　例　２－３　　　フェンタニル類含有比較貼付剤（２－３）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　１４．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３４．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１．２％
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂および流動パラフィンを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加え、さらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
比　較　例　２－４　　　フェンタニル類含有比較貼付剤（２－４）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０％
　アクリル系ポリマー＋　　　　　　　　　　　　　　　　 ９０．０％
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００%
　　＋　：　実施例２－６と同じ。
　（　製　法　）
　アクリル系ポリマーの酢酸エチル溶液にフェンタニルを加え、これを攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
比　較　例　２－５　　　フェンタニル類含有比較貼付剤（２－５）
　下記組成および製法により、フェンタニル類含有比較貼付剤を製造した。
　（　組　成　）
　フェンタニル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．０％
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体＊ 　　１５．８％
　ポリイソプレン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．５％
　脂環族飽和炭化水素樹脂＊＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　 １２．５％
　ポリテルペン樹脂＊＊＊ 　　　　　　　　　　　　　　　　３０．０％
　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２４．２％
　オクチルドデカノール　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０％
　　　合　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００％
　　＊および＊＊＊　　：　実施例１－１と同じ。
　　　＊＊＊＊　　　　：　実施例２－１と同じ。
　（　製　法　）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、脂環族飽和炭化水素樹脂、ポリテルペン樹脂、流動パラフィンおよびオクチルドデカノールを取り、これらを混合攪拌し、トルエンに完全に溶解させた。その後、フェンタニルを加え、さらに攪拌混合し、均一な溶解物を得た。次にこの溶解物を、ドクターナイフ塗工機を用いて剥離フィルム（シリコーン処理を施したＰＥＴフィルム、藤森工業）に塗工後、風乾し、塗工面に支持体（ＰＥＴ／ＥＶＡ積層フィルム、藤森工業）を貼り合わせた後、４２ｃｍ２のサイズに裁断し、アルミ包材に包装して比較貼付剤を得た。
試　験　例　２－１　　　フェンタニルの結晶析出抑制作用
　実施例２－１から２－８および比較例２－１から２－５にて得られた各製剤について、フェンタニルの経時的な結晶析出の抑制作用を評価した。評価方法は以下の通りである。
　まず、４２ｃｍ２に裁断した各試験製剤を１枚ずつアルミ包材に包装し、４℃にて保存し、経時的なフェンタニルの結晶析出状態を目視にて評価した。なお、評価は、極めて僅かの結晶析出がある場合を△、かなりの結晶析出が認められる場合を×、結晶析出が全く無い場合を〇とした。その結果を表２にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
試　験　例　２－２
　　　貼　付　試　験：
　実施例２－２および比較例２－５で調製した貼付剤について、プラセボ貼付剤（フェンタニルのみを除いた貼付剤）を調製し、その使用感の試験を実施した。試験は、被験製剤を健常成人男性１２人の胸部に３日間貼付し、そのときの貼付状態および剥離時の皮膚への膏体の糊残りについて、下記の基準で評価した。結果を表３に示す。
（　貼付状況の採点方式　）
　評　価
　　◎　　：　１０％未満のはがれ・めくれ
　　○　　：　１０％以上２０％未満のはがれ・めくれ
　　△　　：　２０％以上５０％未満のはがれ・めくれ
　　×　　：　５０％以上のはがれ・めくれ
（　糊残りの採点方式　）
　評　価
　な　し　：　膏体の糊残りなし
　あ　り　：　膏体の糊残りあり
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　上記表２および表３の結果から、フェンタニルの経時的な結晶析出を抑制するフェンタニル類の結晶析出抑制剤として、ヒンダードフェノール系抗酸化剤、特に２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］を添加することにより、有機液剤をフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤として使用する場合に比べ、明らかに粘着性に優れていること、かつ、フェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤を配合しない製剤に比べフェンタニルの経時的な結晶析出を抑制することが明らかになった。
　安定化剤としてアスコルビン酸のエステルを含有する本発明のフェンタニル類含有貼付剤は、長時間にわたって保存可能で、フェンタニルまたはその塩の分解を引き起こさないものであり、これにより、フェンタニルまたはその塩の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になる。また、結晶析出抑制剤としてヒンダードフェノール系抗酸化剤が配合されることから、フェンタニルまたはその塩の経時的な結晶析出の抑制効果、低刺激性、かつ優れた粘着性および皮膚透過性が発揮される。

Claims (8)

  1. 　支持体、フェンタニルまたはその塩含有粘着剤層及び剥離ライナーからなる経皮吸収型貼付剤において、経皮吸収型貼付剤全体に対して０．０１～０．５質量％のアスコルビン酸エステルをフェンタニルまたはその塩含有粘着剤層に含有するフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤。
  2. 　アスコルビン酸エステルが、Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルである請求項１記載のフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤。
  3. 　フェンタニルまたはその塩を含有する経皮吸収型貼付剤中に、アスコルビン酸エステルを経皮吸収型貼付剤全体に対して０．０１～０．５質量％配合せしめることを特徴とするフェンタニルまたはその塩の安定化方法。
  4. 　アスコルビン酸エステルが、Ｌ－アスコルビン酸パルミチン酸エステルである請求項３記載のフェンタニルまたはその塩の安定化方法。
  5. 　粘着剤層中に、さらに、当該フェンタニルまたはその塩の析出を抑制するのに十分な量のヒンダードフェノール系抗酸化剤を含有する請求項１記載のフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤。
  6. 　ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート］である、請求項５記載のフェンタニルまたはその塩含有経皮吸収型貼付剤。
  7. 　ヒンダードフェノール系抗酸化剤からなるフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
  8. 　ヒンダードフェノール系抗酸化剤が２，６－ジ－ｔ－ブチル－ｐ－クレゾールまたはペンタエリスリチル・テトラキス[３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオネート]である、請求項７記載のフェンタニルまたはその塩の結晶析出抑制剤。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011010645A1 (ja) * 2009-07-24 2011-01-27 帝國製薬株式会社 フェンタニル含有外用貼付剤
EP2462927A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-13 Hexal AG Transdermal therapeutic system comprising fentanyl
WO2017073516A1 (ja) * 2015-10-26 2017-05-04 久光製薬株式会社 貼付剤
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63159315A (ja) * 1986-12-22 1988-07-02 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk パツプ剤
JPH0657247A (ja) * 1992-06-23 1994-03-01 Scotia Holdings Plc 酸化防止剤組成物
JPH07277917A (ja) * 1994-04-01 1995-10-24 Nisshin Oil Mills Ltd:The 酸化安定性の良い化粧料
JPH1045570A (ja) * 1996-05-13 1998-02-17 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
JPH10310523A (ja) * 1997-05-12 1998-11-24 Teikoku Seiyaku Co Ltd 硝酸イソソルビド含有貼付剤
JPH11302161A (ja) * 1998-04-17 1999-11-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 貼付製剤
WO2000061120A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparations for percutaneous absorption
JP2002510627A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 抗酸化剤の特別な使用により医薬組成物を安定化するための方法
JP2004506666A (ja) * 2000-08-24 2004-03-04 ガルデルマ・ソシエテ・アノニム 貯蔵安定性を有するトレチノインと４−ヒドロキシアニソールとを含有する局所用組成物
WO2007048645A2 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Ciba Holding Inc. Protection of oxidizable agents
JP2007137876A (ja) * 2005-10-19 2007-06-07 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 貼付剤、及び貼付剤の製造方法
US20070265370A1 (en) * 2003-12-26 2007-11-15 Biotechnology Institute Bti I+D Cyanoacrylic-Based Adhesive Composition for Sealing Biological Tissues

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2697051B2 (ja) 1988-02-02 1998-01-14 株式会社デンソー アンチスキッド制御装置

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63159315A (ja) * 1986-12-22 1988-07-02 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk パツプ剤
JPH0657247A (ja) * 1992-06-23 1994-03-01 Scotia Holdings Plc 酸化防止剤組成物
JPH07277917A (ja) * 1994-04-01 1995-10-24 Nisshin Oil Mills Ltd:The 酸化安定性の良い化粧料
JPH1045570A (ja) * 1996-05-13 1998-02-17 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc フェンタニル含有経皮投与テープ製剤
JPH10310523A (ja) * 1997-05-12 1998-11-24 Teikoku Seiyaku Co Ltd 硝酸イソソルビド含有貼付剤
JP2002510627A (ja) * 1998-04-02 2002-04-09 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 抗酸化剤の特別な使用により医薬組成物を安定化するための方法
JPH11302161A (ja) * 1998-04-17 1999-11-02 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 貼付製剤
WO2000061120A1 (en) * 1999-04-13 2000-10-19 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparations for percutaneous absorption
JP2004506666A (ja) * 2000-08-24 2004-03-04 ガルデルマ・ソシエテ・アノニム 貯蔵安定性を有するトレチノインと４−ヒドロキシアニソールとを含有する局所用組成物
US20070265370A1 (en) * 2003-12-26 2007-11-15 Biotechnology Institute Bti I+D Cyanoacrylic-Based Adhesive Composition for Sealing Biological Tissues
JP2007137876A (ja) * 2005-10-19 2007-06-07 Saitama Daiichi Seiyaku Kk 貼付剤、及び貼付剤の製造方法
WO2007048645A2 (en) * 2005-10-24 2007-05-03 Ciba Holding Inc. Protection of oxidizable agents

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011010645A1 (ja) * 2009-07-24 2011-01-27 帝國製薬株式会社 フェンタニル含有外用貼付剤
US9375422B2 (en) 2009-07-24 2016-06-28 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Fentanyl-containing adhesive preparation for external use
US10143662B2 (en) 2009-07-24 2018-12-04 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Fentanyl-containing adhesive preparation for external use
EP2462927A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-13 Hexal AG Transdermal therapeutic system comprising fentanyl
WO2017073516A1 (ja) * 2015-10-26 2017-05-04 久光製薬株式会社 貼付剤
US10441551B2 (en) 2015-10-26 2019-10-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
US9650338B1 (en) 2016-07-29 2017-05-16 VDM Biochemicals, Inc. Opioid antagonist compounds and methods of making and using

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