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ES2859676T3 - Composición medicinal - Google Patents

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ES2859676T3
ES2859676T3 ES12841913T ES12841913T ES2859676T3 ES 2859676 T3 ES2859676 T3 ES 2859676T3 ES 12841913 T ES12841913 T ES 12841913T ES 12841913 T ES12841913 T ES 12841913T ES 2859676 T3 ES2859676 T3 ES 2859676T3
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ES
Spain
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compound
tablet
tromethamine
pharmaceutical composition
formulation
Prior art date
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Active
Application number
ES12841913T
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuhiro Iwata
Kaoru Shimada
Yoshiyuki Okumura
Mayumi Kashino
Hiromitsu Yoshida
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Askat Inc
Original Assignee
Askat Inc
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Publication date
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Abstract

Una composición farmacéutica sólida para su uso en el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en fiebre, artrosis, artritis reumatoide, migraña, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, asma, lupus y psoriasis, dismenorrea, parto prematuro, glaucoma, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, esguinces y contusiones, que comprende una forma de ácido libre del ácido (S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, en donde la composición farmacéutica contiene como excipiente trometamina o meglumina en el intervalo del 10 al 50 % (peso/peso de la composición farmacéutica completa).

Description

DESCRIPCIÓN
Composición medicinal
{Campo técnico}
La presente invención se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento de una o más enfermedades entre el grupo que consiste en fiebre, artrosis, artritis reumatoide, migraña, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, asma, lupus y psoriasis, dismenorrea, parto prematuro, glaucoma, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, esguinces y contusiones que comprenden una forma de ácido libre del ácido (S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico (Compuesto A), en donde la composición farmacéutica contiene como excipiente trometamina o meglumina en el intervalo de 10 al 50 % (peso/peso de la composición farmacéutica completa).
{Antecedentes de la técnica}
Las prostaglandinas tienen un papel principal en el proceso de inflamación y en la inhibición de la producción de prostaglandinas, especialmente la producción de PGG2 , PGH2 y PGE2 , ha sido una diana habitual para el descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) comunes que son activos para reducir el dolor inducido por prostaglandinas y la hinchazón asociada al proceso de inflamación son también activos al afectar otros procesos regulados por prostaglandinas no asociados al proceso de inflamación. Así, el uso de altas dosis de los AINE más habituales puede producir efectos secundarios graves, incluyendo úlceras que suponen una amenaza para la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los AINE es el uso de corticoesteroides, que tienen efectos secundarios incluso más drásticos, especialmente cuando está implicado un tratamiento prolongado.
Los AINE evitan la producción de prostaglandinas inhibiendo enzimas en la ruta del ácido araquidónico/prostaglandina humana, que incluye la enzima ciclooxigenasa (COX). La expresión de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) está específicamente inducida en dolencias patológicas tales como inflamación, dolor y cáncer, y está implicada en la generación y el mantenimiento de estas dolencias. De acuerdo con la argumentación, se ha desarrollado una serie de fármacos denominados coxibs tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib y etoricoxib.
Los derivados de benzopirano, dihidroquinolina, benzotiopirano y dihidronaftaleno, representados por la fórmula (I) de la presente invención se divulgan en la bibliografía de patentes 1 e inhiben preferentemente la ciclooxigenasa-2 selectivamente sobre la ciclooxigenasa-1. Entre ellos, el derivado de benzopirano, por ejemplo, da como resultado una analgesia más potente y un inicio de acción más rápido que el ibuprofeno, que es la primera elección entre los fármacos convencionales. Además, se ha confirmado en los estudios preclínicos que los derivados de benzopirano tienen menos problemas renales, que es un motivo de preocupación en los inhibidores de COX-2 y AINE convencionales.
Los fármacos de tipo coxib son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2, tales como inflamación, dolor, cáncer, fiebre, artrosis, artritis reumatoide, migraña, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad cardiovascular, osteoporosis, asma, lupus y psoriasis, dismenorrea, parto prematuro, glaucoma, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, esguinces y contusiones.
En general, los principios activos implicados en los fármacos de tipo coxib tienen un grupo sulfonamida, mientras que el compuesto de fórmula (I) es una estructura química única, que no tiene un grupo sulfonamida ni un grupo alquilsulfonilo, pero que tiene un grupo ácido carboxílico. (A partir de ahora en la presente memoria descriptiva, dichos fármacos de tipo coxib o compuestos de coxib, que no tienen un grupo sulfonamida ni un grupo alquilsulfonilo pero que tienen un grupo ácido carboxílico, se denominan fármacos de tipo coxib de tercera generación o compuestos coxib). Dado que el compuesto de fórmula (I) tiene un grupo ácido carboxílico en su estructura química, la solubilidad en el campo del pH bajo es inferior a la que tiene en condiciones neutras o básicas. Por lo tanto, dependiendo del tiempo de residencia gástrico, el problema de la solubilidad puede causar la precipitación del compuesto seguida de absorción insuficiente, dando como resultado una disminución en la concentración y la biodisponibilidad en sangre. Estos eventos adversos se observan de forma común en los fármacos de tipo coxib o los compuestos coxib de tercera generación definidos en la presente memoria descriptiva.
Realmente, se obtienen resultados en estudios clínicos que, cuando el Compuesto A se administró con la formulación de comprimido convencional, la concentración inicial en sangre tras la administración fue baja en comparación a cuando se administró con la solución (OPC, Constitución de polvo oral: una solución disolvió de forma sencilla el principio activo).
Con estos antecedentes, se ha investigado un método para proporcionar una composición farmacéutica de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 en la que se han mejorado la estabilidad y/o la solubilidad. En concreto, la bibliografía de patente 2 divulga "una novedosa composición farmacéutica inyectable que comprende al menos un inhibidor de COX-II o AINE o un inhibidor de COX/LOX o sus formas tautoméricas, o sus análogos, isómeros, polimorfos, solvatos, profármacos o sales de los mismos como un principio activo entre 0,1 % y 80 % p/v y un sistema disolvente que comprende una mezcla de glicoles entre 1 % y 80 % v/v; opcionalmente con otros excipientes farmacéuticamente aceptables" y también divulga "una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende adicionalmente al menos un agente alcalinizante de 0,2 % al 60 % v/v". Sin embargo, se trata de una formulación farmacéutica como fármaco inyectable y, por tanto, se ha deseado un medio eficaz como una formulación oral que resuelva estos problemas.
Como método para mantener la basicidad del fármaco de tipo coxib de tercera generación, se intentó un método para añadir una sal básica de metal alcalinotérreo tal como carbonato de calcio, hidróxido de calcio, carbonato de magnesio, silicato de magnesio y aluminato de magnesio como excipiente, pero cuando se añadió dicha sal básica de metal alcalinotérreo al Compuesto A, no se obtuvieron resultados preferibles.
El documento US 2005/0049252 A1 divulga el uso del Compuesto A para el tratamiento de trastornos mediados por la cicloxigenasa-2.
El documento WO 2005/004763 A1 divulga composiciones farmacéuticas que comprenden sales de trometamina del Compuesto A combinado con trometamina.
{Lista de citas}
{Bibliografía de patentes}
{PL 1} Patente JP n.° 4577534
{PL 2} Folleto de la solicitud de patente japonesa no examinada (Traducción de la solicitud PCT) traducción n.° 2008-542260
{Sumario de la invención}
{Problemas a resolver por la invención}
Es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica que contenga como principio activo el Compuesto A que muestra una excelente estabilidad evitando a la vez las desventajas anteriormente mencionadas.
{Medios para resolver el problema}
Teniendo en cuanta las anteriores circunstancias, después de un exhaustivo y detallado estudio cuyo objetivo es evitar que disminuya la exposición en sangre del compuesto A, sorprendentemente los inventores de la presente invención han logrado descubrir que la adición de trometamina o meglumina al Compuesto A puede dar como resultado una composición farmacéutica que evita la disminución de la exposición en sangre. La composición farmacéutica de la presente invención tiene también buena estabilidad, lo que es de utilidad para los fármacos. Se puede incorporar un ingrediente que no suponga una influencia negativa sobre la estabilidad, a la composición farmacéutica de la presente invención. Como se ha mencionado en los antecedentes de la técnica, aunque existe una tecnología de fármaco inyectable en las técnicas convencionales, no hay ejemplos de formulaciones orales que proporcionen una solución eficaz de las desventajas anteriormente mencionadas. Los inventores de la presente invención han establecido la idea tecnológica de que la adición de trometamina o meglumina al Compuesto A puede evitar la disminución de la concentración en sangre, el ABC (el área bajo la curva de concentración en sangre), y la biodisponibilidad, y han completado finalmente la invención.
De manera más específica, la presente invención se refiere a:
[1] Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1.
{Efecto de la invención}
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que puede evitar la disminución de la concentración en sangre, el ABC, y la biodisponibilidad; en donde la composición farmacéutica tiene un compuesto de tipo coxib con actividad inhibidora de la ciclooxigenasa-2 como principio farmacéutico activo y trometamina o meglumina incorporada. La composición farmacéutica tiene también una buena estabilidad, lo que es de utilidad para los fármacos.
{Breve descripción de los dibujos}
{Fig. 1} Un gráfico que muestra cada cantidad de disolución con el tiempo para un comprimido del Compuesto A que contiene trometamina que se prepara según el proceso de fabricación 3 del ejemplo 1, y un comprimido convencional que se prepara según el proceso de fabricación 2 del ejemplo comparativo 5. Como se describe en la tabla 10 y en la tabla 11, el comprimido convencional, tiene una formulación del comprimido que utiliza un excipiente ampliamente usado.
{Fig. 2} Un gráfico que muestra cada cantidad de disolución con el tiempo para un comprimido del Compuesto A que contiene trometamina que se prepara según el proceso de fabricación 3 del ejemplo 1; un comprimido del Compuesto A que contiene meglumina que se prepara según el ejemplo 3; un comprimido del Compuesto A que contiene lisina que se prepara según el proceso de fabricación 2 del ejemplo comparativo 1; un comprimido del Compuesto A que contiene arginina que se prepara según el ejemplo comparativo 2; un comprimido del Compuesto A que contiene p-ciclodextrina que se prepara según el proceso de fabricación 2 del ejemplo comparativo 3; y un comprimido convencional, que se prepara según el proceso de fabricación 2 del ejemplo comparativo 5.
{Fig. 3} Un gráfico que muestra cada cantidad de disolución con el tiempo para un comprimido del Compuesto A que contiene hidróxido de calcio que se prepara según el proceso de fabricación 2 del ejemplo comparativo 6; carbonato de calcio que se prepara según el ejemplo comparativo 7; óxido de magnesio que se prepara según el ejemplo comparativo 8; y un comprimido convencional que se prepara según el proceso de fabricación 2 del ejemplo comparativo 5.
{Fig. 4} Un gráfico que muestra la relación (%) de concentración en sangre con el tiempo para un comprimido del Compuesto A que contiene trometamina que se prepara según el proceso de fabricación 3 del ejemplo 1, y para un comprimido convencional de Compuesto A que se prepara según el ejemplo comparativo 5; en donde cada concentración en sangre se divide por la concentración en sangre en el tiempo correspondiente en una solución OPC del compuesto A preparada según el ejemplo comparativo 4.
{Fig. 5} Un gráfico que muestra la relación (%) de concentración en sangre con el tiempo para un comprimido de Compuesto A que contiene hidroxipropil-p-ciclodextrina que se prepara según el proceso de fabricación 1 del ejemplo comparativo 3, y para un comprimido convencional de Compuesto A que se prepara según el ejemplo comparativo 5; en donde cada concentración en sangre se divide por la concentración en sangre en el tiempo correspondiente en una solución OPC del compuesto A preparada según el ejemplo comparativo 4.
{Descripción detallada de la invención}
(Fármaco de tipo coxib de tercera generación)
El fármaco de tipo coxib de la tercera generación de la presente invención incluye un isómero óptico y una mezcla de sus isómeros, un solvato, un polimorfo cristalino y similares.
El fármaco de tipo coxib de la tercera generación está comercialmente disponible o puede prepararse según un método conocido per se.
Por ejemplo, los compuestos de tipo coxib de tercera generación se describen en la bibliografía de patentes 1, Patente JP n.° 4577534, etc.
La cantidad de compuesto de tipo coxib de tercera generación contenida en una composición farmacéutica para tratar enfermedades del sistema circulatorio de acuerdo con la presente invención no está restringida específicamente, sin embargo, preferiblemente la dosis debe ser suficiente para tratar, mejorar o reducir los síntomas asociados a la enfermedad del sistema circulatorio. La dosificación de una composición farmacéutica para tratar enfermedades del sistema circulatorio de acuerdo con la presente invención dependerá del método de uso, la edad, sexo y estado del paciente. Por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a 1000 mg del compuesto de tipo coxib de tercera generación pueden estar contenidos en una forma farmacéutica. Preferentemente, de aproximadamente 5 mg a 500 mg del compuesto de tipo coxib de tercera generación pueden estar contenidos allí.
(El proceso para preparar una composición farmacéutica)
La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse por cualquier medio convencional tal como, aunque no de forma limitativa, granulación por vía húmeda o seca y compresión directa.
El proceso para preparar la composición farmacéutica de la presente invención se caracteriza por contener un proceso para combinar trometamina o meglumina con el principio farmacéutico activo.
En un proceso de compresión directa, el proceso para preparar una composición farmacéutica comprende combinar trometamina o meglumina y al menos un transportador con el principio farmacéutico activo, en donde el transportador está íntimamente premezclado con trometamina o meglumina. Opcionalmente, se añaden uno o más excipientes diferentes a la composición farmacéutica y la combinación resultante se comprime para formar una composición farmacéutica sólida tal como comprimidos, píldoras, gránulos, etc. Preferentemente, la composición farmacéutica sólida se comprime para formar un comprimido.
De una manera similar al proceso de compresión directa, un proceso de granulación húmeda comprende añadir y amasar una cantidad adecuada de agua a la composición farmacéutica que se va a formular y a través de un proceso adecuado adicional. La composición farmacéutica granulada se seca en condiciones adecuadas, y se somete a moldeo por compresión para obtener un comprimido tras la regulación del tamaño de partícula.
A continuación, de una manera similar al proceso de compresión directa, un proceso de granulación seca comprende un moldeo por compresión que comprende comprimir una composición farmacéutica que se va a formular en forma de placas con un compresor adecuado, triturar la placa resultante con un molino de molienda, regular sucesivamente el tamaño de partícula y, a continuación, moldear por compresión el comprimido, etc.
Trometamina o meglumina están comercialmente disponibles.
Trometamina o meglumina se pueden usar solos o en combinación.
En la composición farmacéutica oral de la presente invención obtenida añadiendo trometamina o meglumina, el compuesto de tipo coxib está generalmente comprendido de aproximadamente 1 al 60 % (p/p) en la mencionada composición. Más preferentemente esta es de 10 al 50 % (p/p). La cantidad de trometamina o meglumina está en el intervalo de 10 al 50 % (p/p).
La composición farmacéutica de la invención es una composición sólida. Más preferentemente, la composición farmacéutica de la invención se comprime para formar una composición sólida por moldeo (por ejemplo, granulación y presurización). Las formas farmacéuticas sólidas adecuadas incluyen, aunque no de forma limitativa, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, polvos, y sobrecitos, y similares. Concretamente, son preferibles los comprimidos.
La forma farmacéutica sólida puede producirse incorporando trometamina o meglumina en el principio activo, seguido por someter la mezcla a moldeo. La incorporación se lleva a cabo con un método empleado convencionalmente en el campo de las preparaciones farmacéuticas, tales como mezcla, amasado, concentrado, cribado, agitación y similares. Por ejemplo, la trometamina o meglumina pueden mezclarse directamente con el principio activo (adición en estado pulverulento) o se añade un disolvente a la mezcla, seguido por amasado granulación y secado convencionales. Como alternativa, la trometamina o meglumina se disuelven en un disolvente adecuado, a continuación, la solución se mezcla uniformemente con el principio activo, seguido por un amasado, granulación y secado convencionales (adición en estado líquido). En el caso de adición en estado líquido, se puede utilizar cualquier disolvente que no ejerza una influencia indeseable sobre el principio activo, por ejemplo, agua, dimetilformamida, acetona, etanol, alcohol propílico, alcohol isopropílico, alcohol butílico, cloruro de metileno, tricloroetano, etc. Tras la finalización de la mezcla, el material se somete a un proceso de moldeo convencional con presurización para preparar comprimidos que contengan el principio activo. El moldeo con presurización significa que un material se comprime con presurización a una forma deseada, lo que principalmente te refiere en general a la fabricación de comprimidos.
Es también posible añadir varios transportadores que se van a emplear para fabricar la preparación de la composición farmacéutica sólida (por ejemplo, preparaciones sólidas) de la presente invención en una etapa adecuada. Los ejemplos incluyen, aunque no de forma limitativa, cargas, diluyentes, disgregantes, sustancias de deslizamiento, excipientes, aglutinantes, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes, agentes mejoradores del olor, agentes humectantes y similares.
Las cargas y diluyentes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, materiales derivados de celulosa similares a la celulosa en polvo, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel®), celulosa microfina, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, sales de carboximetilcelulosa y otras celulosas sustituidas y no sustituidas; almidón; almidón pregelatinizado; lactosa; talco; ceras; azúcares; alcoholes azucarados (por ejemplo, manitol o sorbitol; polímeros y copolímeros de acrilato; dextratos; dextrina; dextrosa; maltodextrina; pectina; gelatina; diluyentes inorgánico similares a carbonato de calcio, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de calcio tribásico, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, cloruro de sodio y otros diluyentes conocidos para la industria farmacéutica.
Los disgregantes adecuados incluyen, aunque no de forma limitativa, croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac Di Sol®, Primellose®), crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Poliplasdone®), celulosa microcristalina, polacrilina potásica, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, almidón glicolato de sodio (por ejemplo, Explotab®, Primojel®) y almidón, y similares.
Se pueden añadir agentes de deslizamiento para mejorar la fluidez de la composición sólida no compactada y mejorar la precisión de la dosificación, especialmente durante la compactación y el relleno de la cápsula. Los excipientes que pueden funcionar como agentes de deslizamiento incluyen, aunque no de forma limitativa, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, talco y similares.
Los excipientes adecuados que se pueden incorporar en la formulación incluyen, aunque no de forma limitativa, celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel® PH101, PH101 (fabricado por Asahi Kasei Corporation)), carboximetilcelulosa de calcio, almidón de maíz, almidón de trigo, lactosa, sacarosa, glucosa, sulfato de calcio, fosfato de calcio, cloruro de sodio y así sucesivamente. Además, dichos excipientes incluyen conservantes, tensioactivos, antioxidante, o cualquier otro excipiente comúnmente usado en la industria farmacéutica.
Los aglutinantes adecuados que se pueden incorporar a la formulación incluyen, aunque no de forma limitativa, agua, etanol, propanol, jarabe simple, soluciones de glucosa, soluciones de almidón, soluciones de gelatina, goma arábiga, gelatina, alginato de sodio, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma laca, polivinilpirrolidona, crospovidona, hidroxipropilcelulosa (que se puede denominar a partir de ahora HPC), hidroxipropilmetilcelulosa, y similares. Además, dichos aglutinantes incluyen otros aglutinantes usados en procesos de granulación por vía húmeda o seca y en procesos de formación de comprimidos por compresión directa.
Los lubricantes adecuados que se pueden incorporar a la formulación incluyen, aunque no de forma limitativa, estearato de magnesio, talco, silicato de aluminio sintético, laurilsulfato de sodio, ácido bórico, óxido de magnesio, parafina y similares. Además, se pueden añadir, colorantes, agentes aromatizantes, agentes mejoradores del olor, agentes humectantes y similares.
Por otro lado, si se utiliza un compuesto cristalino cuyo peso específico es relativamente pequeño como un principio farmacéutico activo, es deseable tener el compuesto disperso por adelantado en un líquido espeso que contiene dicho aglutinante como HPC y agua. Asimismo, la composición farmacéutica sólida de la presente invención puede prepararse también en comprimidos recubiertos.
El recubrimiento puede llevarse a cabo mediante un método conocido per se. Como agentes de recubrimiento, los agentes de recubrimiento convencionales (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirroilidona, etc.), y como agentes auxiliares para el recubrimiento, se hace uso de, por ejemplo, se puede usar polietilenglicol 6000, polisorbato (por ejemplo, Tween® 80 etc.), óxido de titanio, y pigmentos tales como óxido de hierro rojo.
Si se utiliza la composición farmacéutica de la presente invención para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 en animales (por ejemplo, hombre, perro, conejo o rata), puede administrarse por vía oral en forma de comprimidos, etc. Intervalos de dosificación de 0,0075 a 15 mg de A/kg por día, preferentemente de 0,07 a 7,2 mg de A/kg por día en términos del principio farmacéutico activo (en donde mg de A significa mg de peso del principio farmacéutico activo basado en el ácido libre). La dosificación puede aumentarse o disminuirse dependiendo de la enfermedad o dolencia.
Cuando la composición farmacéutica está en la forma farmacéutica de una cápsula, la cápsula puede contener la composición farmacéutica de la invención en una forma de mezclas granuladas o de polvo sin comprimir o comprimidas, etc. Las cápsulas se pueden recubrir tanto con una envoltura dura como con una envoltura blanda. Las envolturas se pueden preparar a partir de, aunque no de forma limitativa, gelatina y, opcionalmente, contienen un plastificante tal como glicerina y sorbitol y un agente opacificante o colorante.
Los métodos de administración de una composición farmacéutica para tratar enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa-2 en la presente invención no están específicamente restringidos, y pueden administrarse en diversas preparaciones dependiendo de la edad, sexo y síntomas del paciente. Las vías adecuadas para administrar una composición farmacéutica pueden incluir, aunque no de forma limitativa, la administración oral, bucal y rectal. aunque la ruta de administración más adecuada dependerá en cualquier caso dado de la naturaleza y gravedad de la dolencia que se esté tratando, la ruta de administración más preferida de la presente invención es oral. Las dosificaciones pueden presentarse conveniente en formas farmacéuticas unitarias y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en las técnicas farmacéuticas.
Habiendo descrito la invención con referencia a determinadas realizaciones preferidas, otras realizaciones serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención se explica además por referencia a los siguientes ejemplos, pero son meros ejemplos, que no limitan nunca la presente invención.
{Ejemplos}
La presente invención se explica con más detalle a continuación, mediante la referencia a los Ejemplos y Ejemplos de referencia, que no se van a considerar como limitativos sino como meros ejemplos típicos.
El Compuesto A puede prepararse usando cualquier método conocido en la técnica (por ejemplo, bibliografía de patentes 1, patente JP n.° p4577534).
[Ejemplo 1 ] Comprimido de Compuesto A que contiene trometamina que es una amina básica Formulación Se preparó un comprimido de 60 mg de Compuesto A que contiene trometamina de acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3. Se prepararon otros comprimidos de dosificación en proporción a la dosificación dependiendo del % en peso de cada ingrediente. Se preparó un comprimido que contenía otra amina básica tal como trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina y similares de una manera similar a la formulación con trometamina. Realmente, se preparó el comprimido sustituyendo la trometamina de la Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3 por otra amina básica.
Proceso de fabricación 1
Pesar cada Compuesto A molido con un tamiz raspador de 0,015 cm (0,006 pulgadas) a 1800 rpm, trometamina y manitol, ambos molidos con un tamiz raspador de 0,045 cm (0,018 pulgadas) a 1800 rpm. Añadir celulosa microcristalina PH102 al mezclador PK y mezclar durante 1 minuto hasta recubrir las superficies. Añadir el Compuesto A, trometamina molida, croscarmelosa sódica, y manitol molido en este orden. Mezclar durante 10 minutos y a continuación añadir estearato de magnesio (lubricante) y mezclar durante 2 minutos. Moler con un tamiz raspador de 0,156 cm (0,062 pulgadas) a 900 rpm y añadir los gránulos molidos y el estearato de magnesio granular adicional a un mezclador en V y mezclar durante 2 minutos. Preparar un comprimido de 60 mg del Compuesto A que contiene trometamina con una prensa para comprimidos automatizada rotatoria.
Tabla 1
Formulación 1: Formulación de comprimido del Compuesto A que contiene trometamina Ingrediente Peso(%) mg/comprimid
o
Intragranular
Compuesto A 30,0 60,0
trometamina 30,0 60,0
manitol 18,75 37,5
celulosa microcristalina PH102 18,0 36,0
croscarmelosa sódica 2,0 4,0
estearato de sodio (intragranular) 0,25 0,5
Extragranular
estearato de magnesio (extragranular) 1,0 2,0
Total 100,0 200,0
Proceso de fabricación 2
Preparar el comprimido de una manera similar al proceso de fabricación 1. Realmente, preparar un comprimido 60 mg de Compuesto A usando los ingredientes descritos en la Tabla 2.
Tabla 2
Formulación 2: Formulación de comprimido del Compuesto A que contiene trometamina Ingrediente Peso (%) mg/comprimido Compuesto A 30,0 60,0
trometamina 30,0 60,0
lactosa 17,0 34,0
celulosa microcristalina PH102 17,0 34,0
croscarmelosa sódica 5,0 10,0
dióxido de silicio 0,5 1,0
estearato de magnesio 0,5 1,0
Total 100,0 200,0
Proceso de fabricación 3
Pesar cada Compuesto A molido con un tamiz raspador de 0,015 cm (0,006 pulgadas) a 1800 rpm, trometamina, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, y povidona molidos con un tamiz raspador de 0,099 cm (0,039 pulgadas) de 1800 rpm. Transferir el Compuesto A, trometamina, manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, y povidona en un granulador, y mezclar homogéneamente durante 1 minuto.
Agitar la mezcla, y granular durante la adición de agua purificada. Secar el gránulo con una máquina de secado de 50 a 55 °C. Someter el gránulo seco a una regulación del tamaño de partícula con un tamiz raspador de 0,099 cm (0,039 pulgadas). Pesar croscarmelosa sódica y estearato de magnesio, ambos molidos con un tamiz raspador de 0,0254 cm (0,010 pulgadas). Añadir los gránulos secos y croscarmelosa sódica a un mezclador y mezclar a 49 rpm durante 10 minutos. Añadir estearato de magnesio y agitar la mezcla a las mismas rpm durante 2 minutos más. Preparar un comprimido de 60 mg del Compuesto A que contiene trometamina con una máquina conformadora de comprimidos de un solo punzón.
Tabla 3
Formulación 3: Formulación de comprimido del Compuesto A que contiene trometamina Ingrediente Peso (%) mg/comprimido Compuesto A 30,0 60,0
trometamina 30,0 60,0
(continuación)
Ingrediente Peso (%) mg/comprimido
manitol 17,0 34,0
celulosa microcristalina PH101 15,0 30,0
croscarmelosa sódica 5,0 10,0
povidona 2,0 4,0
estearato de magnesio 1,0 2,0
Total 100,0 200,0
[Ejemplo 2] Cápsula de Compuesto A que contiene trometamina que es una amina básica
Formulación
Se preparó una cápsula de 60 mg de Compuesto A que contenía trometamina de acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 4. Se prepararon otras cápsulas de dosificación en proporción a la dosificación dependiendo del % en peso de cada ingrediente. Se preparó una cápsula que contenía otra amina básica tal como trietanolamina, dietanolamina, monoetanolamina y similares de una manera similar a la formulación con trometamina. Realmente, se preparó la cápsula sustituyendo la trometamina de la Tabla 4 por otra amina básica.
Proceso de fabricación
Mezcla de Compuesto, trometamina, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina PH102, hipromelosa y croscarmelosa sódica, que se molieron con un tamiz raspador de malla n.° 120, en un granulador húmedo de alta cizalladura. Añadir una solución de polisorbato 80 en agua purificada al granulador. Moler el material granulado con una tamiz raspador de 0,635 cm (0,25 pulgadas), seguido por secado en la bandeja. Moler el material granulado con un tamiz raspador de 0,099 cm (0,039 pulgadas). Añadir estearato de magnesio a los gránulos molidos y mezclarlos en un mezclador en V. Envasar la mezcla en polvo en cápsulas.
Tabla 4
Formulación: Formulación en cápsula del Compuesto A que contiene trometamina
Ingrediente Peso (%) mg/cápsula
Compuesto A 30,0 60,0
trometamina 30,0 60,0
lactosa monohidrato 32,0 64,0
celulosa microcristalina PH102 2,5 5,0
hipromelosa 2,5 5,0
croscarmelosa sódica 2,5 5,0
polisorbato 80 0,25 0,5
estearato de magnesio 0,25 0,5
Total 100,0 200,0
[Ejemplo 3] Comprimido de Compuesto A que contiene meglumina que es una amina básica. Preparar la formulación de comprimido usando meglumina en lugar de la trometamina descrita en la Tabla 3.
Proceso de fabricación
Preparar el comprimido de una manera similar al proceso de fabricación 3 del ejemplo 1. Realmente, preparar el comprimido de 60 mg del Compuesto A que contenía meglumina usando meglumina en vez de la trometamina descrita en la Tabla 3.
[Ejemplo comparativo 1] Comprimido de Compuesto A que contiene lisina que es un aminoácido básico. Formulación Se preparó un comprimido de 60 mg de compuesto A que contiene lisina de acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 5 y la Tabla 6. Se prepararon otros comprimidos de dosificación en proporción a la dosificación dependiendo del % en peso de cada ingrediente. Se preparó un comprimido que contenía otro aminoácido tal como arginina, histidina, triptófano, ornitina, y similares de una manera similar a la formulación con lisina. Realmente, el comprimido se preparó sustituyendo la lisina de la Tabla 5 y la Tabla 6 por otro aminoácido.
Proceso de fabricación
Preparar el comprimido de una manera similar al proceso de fabricación 2 del ejemplo 1. Realmente, preparar el comprimido de 60 mg de Compuesto A que contiene lisina usando los ingredientes descritos en la Tabla 5.
Tabla 5
Formulación 1: Formulación en comprimido del Compuesto A que contiene lisina.
Ingrediente Peso (%) mg/compri
mido
Compuesto A 30,0 60,0
lisina 30,0 60,0
lactosa 17,0 34,0
celulosa microcristalina PH102 17,0 34,0
croscarmelosa sódica 5,0 10,0
dióxido de silicio 0,5 1,0
estearato de magnesio 0,5 1,0
Total 100,0 200,0
Proceso de fabricación 2
Preparar el comprimido de una manera similar al proceso de fabricación 3 del ejemplo 1. Realmente, preparar el comprimido de 60 mg de Compuesto A que contiene lisina usando lisina en lugar de la trometamina descrita en el proceso de fabricación 3.
Tabla 6
Formulación 2: Formulación en comprimido del Compuesto A que contiene lisina.
Ingrediente Peso (%) mg/comprimido Compuesto A 30,0 60,0
lisina 30,0 60,0
manitol 17,0 34,0
celulosa microcristalina PH101 15,0 30,0
croscarmelosa sódica 5,0 10,0
povidona 2,0 4,0
estearato de magnesio 1,0 2,0
Total 100,0 200,0
[Ejemplo comparativo 2] Comprimido del compuesto A que contiene arginina que es un aminoácido básico Formulación Preparar el comprimido usando arginina en vez de la lisina descrita en la Tabla 6.
Proceso de fabricación
Preparar el comprimido de una manera similar al proceso de fabricación 3 del ejemplo 1. Realmente, preparar el comprimido de 60 mg del Compuesto A que contiene arginina usando arginina en lugar de la trometamina descrita en el proceso de fabricación 3.
[Ejemplo comparativo 3] El comprimido del Compuesto A que contiene hidroxipropil-p-ciclodextrina que es un compuesto de clatrato
Formulación
Se preparó un comprimido de 60 mg del Compuesto A que contenía un compuesto de clatrato de acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 7 y la Tabla 8. Se prepararon otros comprimidos de dosificación en proporción a la dosificación dependiendo del % en peso de cada ingrediente. Se preparó un comprimido que contenía otro compuesto de clatrato tal como p-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina de sodio (SBECD) y similares de una manera similar a la formulación con hidroxipropil-p-ciclodextrina. Realmente, se preparó el comprimido sustituyendo la hidroxipropilp-ciclodextrina de la Tabla 7 y la Tabla 8 por otro compuesto de clatrato.
Proceso de fabricación 1
Pesar el Compuesto A y cada uno de los ingredientes, todos molidos con un tamiz raspador de 0,015 cm (0,006 pulgadas)a 1800 rpm. Añadir celulosa microcristalina PH102 a un mezclador en V y mezclar durante 1 minuto. Añadir el Compuesto A, hidroxipropil-p-ciclodextrina, croscarmelosa sódica, y lactosa en este orden. Mezclar durante 10 minutos. Añadir estearato de magnesio molido con un tamiz raspador de malla n.° 20 al mezclador en V y mezclar durante 2 minutos. Preparar un comprimido de 60 mg del Compuesto A que contenía hidroxipropil-p-ciclodextrina con una prensa para comprimidos automatizada rotatoria.
Tabla 7
Formulación 1: Formulación de comprimido del Compuesto A que contiene hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Ingrediente Peso(%) mg/comprimido
Compuesto A 30,0 60,0
hidroxipropil-p-ciclodextrina 30,0 60,0
lactosa monohidrato 18,2 36,5
celulosa microcristalina PH102 18,2 36,5
croscarmelosa sódica 2,5 5,0
estearato de magnesio 1,0 2,0
Total 100,0 200,0
Proceso de fabricación 2
Preparar el comprimido de una manera similar al proceso de fabricación 3 del ejemplo 1. Realmente, preparar el comprimido de 60 mg del Compuesto A que contiene hidroxipropil-p-ciclodextrina usando hidroxipropil-p-ciclodextrina en vez de la trometamina descrita en el proceso de fabricación 3.
Tabla 8
Formulación 2: Formulación de comprimido del Compuesto A que contiene hidroxipropil-p-ciclodextrina.
Ingrediente Peso (%) mg/comprimido Compuesto A 30,0 60,0
hidroxipropil-p-ciclodextrina 30,0 60,0
manitol 17,0 34,0
celulosa microcristalina PH101 15,0 30,0
croscarmelosa sódica 5,0 10,0
povidona 2,0 4,0
estearato de magnesio 1,0 2,0
Total 100,0 200,0
[Ejemplo comparativo 4] Formulación de una solución de Compuesto A Formulación Se preparó una solución de 360 mg/60 ml de Compuesto A (OPC, Constitución de polvo oral: una solución disolvió de forma sencilla el principio activo) según la formulación descrita en la Tabla 9. Se prepararon otras soluciones concentradas de una manera similar.
Proceso de fabricación
Medir 20 ml de trometamina usando una jeringuilla con aguja y añadirla al vial de OPC que contiene 360 mg de compuesto A. Disolver el Compuesto A agitando el vial. Medir 10 ml de agua estéril usando una jeringuilla con aguja e introducirla en el vial de OPC. Agitar bien. Abrir la tapa, dividirla en frascos de color marrón de 120 ml para administración. Lavar adicionalmente el vial de OPC con 30 ml de agua estéril, e introducir el líquido de lavado en el frasco de color marrón para administración.
Tabla 9
Formulación: Formulación de solución de compuesto A (OPC)
Material Cantidad
Compuesto A 360 mg
trometamina 20 ml
agua estéril 40 ml
[Ejemplo comparativo 5] Formulación en comprimido convencional de Compuesto A (formulaciones de comprimidos convencionales que no contienen trometamina o meglumina) Formulación
Se preparó el comprimido convencional según la formulación descrita en la Tabla 10 y la Tabla 11. Se prepararon otros comprimidos de dosificación en proporción a la dosificación dependiendo del % en peso de cada ingrediente.
Proceso de fabricación 1
Pesar el Compuesto A y los ingredientes, todos molidos con un tamiz raspador de 0,045 cm (0,018 pulgadas) a 1800 rpm. Añadir celulosa microcristalina PH102 a un mezclador en V y mezclar durante 1 minuto. Añadir el Compuesto A, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio, y lactosa monohidrato en este orden. Mezclar durante 10 minutos. Añadir estearato de magnesio molido con un tamiz raspador de malla n.° 20 al mezclador en V y mezclar durante 2 minutos. Preparar un comprimido convencional de 60 mg del Compuesto A con una prensa para comprimidos automatizada rotatoria.
Tabla 10
Formulación 1: Formulación en comprimido convencional del Compuesto A.
Ingrediente Peso (%) mg/compri
mido
Compuesto A 30,0 60,0
lactosa monohidrato 45,0 90,0
celulosa microcristalina PH102 22,0 44,0
croscarmelosa sódica 2,0 4,0
dióxido de silicio 0,5 1,0
estearato de magnesio 0,5 1,0
Total 100,0 200,0
Proceso de fabricación 2
Pesar cada Compuesto A molido con un tamiz raspador de 0,015 cm (0,006 pulgadas) a 1800 rpm, lactosa, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica molidas con un tamiz raspador de 0,099 cm (0,039 pulgadas). Transferir el Compuesto A, lactosa, celulosa microcristalina, y croscarmelosa sódica en un mezclador y mezclar la mezcla a 49 rpm durante 5 minutos. Pesar estearato de magnesio molido con un tamiz raspador de 0,0254 cm (0,010 pulgadas) y añadirlo a la mezcla anterior y, a continuación, combinar la mezcla a 49 rpm durante 2 minutos. Preparar un comprimido convencional de 60 mg del Compuesto A con una máquina conformadora de comprimidos de un solo punzón.
Tabla 11
Formulación 2: Formulación en comprimido convencional del Compuesto A.
Ingrediente Peso (%) mg/co;^primid
Compuesto A 30,0 60,0
manitol 45,5 91,0
celulosa microcristalina PH101 22,0 44,0
croscarmelosa sódica 2,0 4,0
estearato de magnesio 0,5 1,0
Total 100,0 200,0
[Ejemplo comparativo 6] Formulación en comprimido del Compuesto A que contiene una sal de metal alcalinotérreo básica Formulación
Se preparó un comprimido de 60 mg del Compuesto A que contenía hidróxido de calcio que es una sal de metal alcalinotérreo básica de acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 12 y la Tabla 13. Se prepararon otros comprimidos de dosificación en proporción a la dosificación dependiendo del % en peso de cada ingrediente. Se preparó un comprimido que contenía otra sal de metal alcalinotérreo básica tal como carbonato de calcio, y similares de una manera similar a la formulación con hidróxido de calcio. Realmente, el comprimido se preparó sustituyendo hidróxido de calcio de la Tabla 12 y la Tabla 13 por otra sal de metal alcalinotérreo básica.
Proceso de fabricación 1
Preparar el comprimido usando los ingredientes descrito en la Tabla 12 de una manera similar a la del proceso de fabricación 2 del ejemplo 1. Realmente, preparar el comprimido de 60 mg de Compuesto A que contenía hidróxido de calcio usando los ingredientes descritos en la Tabla 12.
Tabla 12
Formulación 1: Formulación en comprimido del Compuesto A que contiene una sal inorgánica básica Ingrediente Peso (%) mg/comprimido
Compuesto A 30,0 60,0
hidróxido de calcio 30,0 60,0
lactosa 17,0 34,0
celulosa microcristalina PH102 17,0 34,0
croscarmelosa sódica 5,0 10,0
(continuación)
Ingrediente Peso (%) mg/comprimido
dióxido de silicio 0,5 1,0
estearato de magnesio 0,5 1,0
Total 100,0 200,0
Proceso de fabricación 2
Preparar el comprimido de una manera similar al proceso de fabricación 3 del ejemplo 1. Realmente, preparar el comprimido de 60 mg del Compuesto A que contiene hidróxido de calcio usando hidróxido de calcio en vez de la trometamina descrita en el proceso de fabricación 3.
Tabla 13
Formulación 2: Formulación en comprimido del Compuesto A que contiene hidróxido de calcio Ingrediente Peso (%) mg/comprimido
Compuesto A 30,0 60,0
hidróxido de calcio 30,0 60,0
manitol 17,0 34,0
celulosa microcristalina PH101 15,0 30,0
croscarmelosa sódica 5,0 10,0
povidona 2,0 4,0
estearato de magnesio 1,0 2,0
Total 100,0 200,0
[Ejemplo comparativo 7] Formulación en comprimido del compuesto A que contiene carbonato de calcio que es una sal de metal alcalinotérreo básica
Formulación Preparar el comprimido usando carbonato de calcio en vez del hidróxido de calcio descrito en la Tabla 13.
Proceso de fabricación
Preparar el comprimido de una manera similar al proceso de fabricación 3 del ejemplo 1. Realmente, preparar el comprimido de 60 mg del Compuesto A que contiene carbonato de calcio usando carbonato de calcio en vez de la trometamina descrita en el proceso de fabricación 3.
[Ejemplo comparativo 8] Comprimido del compuesto A que contiene óxido de magnesio que es una sal de metal alcalinotérreo básica
Formulación
Se preparó un comprimido de Compuesto A que contenía óxido de magnesio, que es una sal de metal alcalinotérreo básica de acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 14. Se prepararon otros comprimidos de dosificación en proporción a la dosificación dependiendo del % en peso de cada ingrediente. Se preparó un comprimido que contenía otra sal de metal alcalinotérreo básica tal como carbonato de calcio, y similares de una manera similar a la formulación con hidróxido de calcio. Realmente, el comprimido se preparó sustituyendo hidróxido de calcio de la Tabla 13 por otra sal de metal alcalinotérreo básica.
Proceso de fabricación
Preparar el comprimido de una manera similar al proceso de fabricación del ejemplo comparativo 7. Realmente, preparar el comprimido de 60 mg del Compuesto A que contiene óxido de magnesio usando óxido de magnesio en lugar de hidróxido de calcio.
Tabla 14
Formulación: Formulación en comprimido del Compuesto A que contiene óxido de magnesio Ingrediente Peso (%) mg/comprimido Compuesto A 30,0 60,0
óxido de magnesio 30,0 60,0
manitol 17,0 34,0
(continuación)
Ingrediente Peso(%) mg/comprimido celulosa microcristalina PH101 15,0 30,0
croscarmelosa sódica 5,0 10,0
povidona 2,0 4,0
estearato de magnesio 1,0 2,0
Total 100,0 200,0
[Ejemplo comparativo 9] Cápsula de compuesto A
Formulación Se preparó una cápsula de 1 mg y una cápsula de 10 mg de Compuesto A de acuerdo con la formulación descrita en la Tabla 15. Se prepararon otras cápsulas de la dosificación ajustando el % en peso de lactosa monohidrato en proporción al peso del Compuesto A.
Proceso de fabricación
Mezcla de Compuesto, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina PH102, hipromelosa y croscarmelosa sódica, que se molieron con un tamiz raspador de malla n.° 120, en un granulador húmedo de alta cizalladura. Añadir una solución de polisorbato 80 en agua purificada al mencionado granulador. Moler el material granulado con una tamiz raspador de 0,635 cm (0,25 pulgadas), seguido por secado en la bandeja. Moler el material granulado con un tamiz raspador de 0,099 cm (0,039 pulgadas). Añadir estearato de magnesio a los gránulos molidos y mezclarlos en un mezclador en V. Envasar la mezcla en polvo en cápsulas.
Tabla 15
Formulación: Formulación en cápsula del Compuesto A.
. .. . Cápsula de 1 mg de peso Cápsula de 10 mg de pesoIngrediente ^ ( )
Compuesto A 1,0 10,0
lactosa monohidrato 83,0 74,0
celulosa microcristalina PH102 5,0 5,0
hipromelosa 5,0 5,0
croscarmelosa sódica tipo SD-711 5,0 5,0
polisorbato 80 0,5 0,5
agua purificada -Nota) -Nota)
estearato de magnesio 0,5 0,5
Total 100,0 100,0
Cápsula de gelatina dura que es de color blanco-semitransparente y de tamaño n.° 3. Nota) Se usó agua purificada en el proceso de granulación y se eliminó en el proceso de secado.
[Ensayo de disolución]
Las formulaciones preparadas anteriormente se sometieron al ensayo de disolución, método de paleta. Se usó el método HPLC como método de medición.
Resultados
La Fig. 1 muestra cada cantidad de tasa de disolución (%) con el tiempo para un comprimido de Compuesto A que contiene trometamina y un comprimido convencional. Se puede observar que la tasa de disolución del comprimido de Compuesto A que contiene trometamina es mayor que la de la preparación de la formulación convencional.
La Fig. 2 muestra cada cantidad de tasa de disolución (%) con el tiempo para un comprimido de Compuesto A que contiene meglumina, lisina, arginina o hidroxipropil-p-ciclodextrina, y un comprimido convencional. Se puede observar que la tasa de disolución de cada comprimido es mayor que la de la preparación de la formulación convencional.
Así, Los comprimidos del Compuesto A que contienen una amina básica o un aminoácido básico o una ciclodextrina muestran una buena tasa de disolución en comparación con la formulación del comprimido convencional.
Por el contrario, como se muestra en la Fig.3, la tasa de disolución de los comprimidos de Compuesto A que contienen hidróxido de calcio, carbonato de calcio, óxido de magnesio, es menor del 50 % incluso para un tiempo de 60 minutos, lo que supone una mala disolución en comparación con la de los comprimidos de la presente invención.
[Ensayo de estabilidad]
Las formulaciones preparadas anteriormente se sometieron al ensayo de estabilidad durante el almacenamiento. Se usó el método HPLC como método de medición.
Resultados
Como resultado del ensayo de estabilidad, los comprimidos de la presente invención muestran buena estabilidad.
[Estudio farmacocinético]
Administrar las composiciones farmacéuticas preparadas anteriormente a un ser humano, recoger su sangre, y medir la concentración en sangre. Se midieron las concentraciones en sangre del Compuesto A con HPLC-EM.
Resultados
La Fig. 4 y la Fig. 5 muestran la relación (%) de concentración en sangre con el tiempo para un comprimido del Compuesto A que contiene trometamina que se preparó según el proceso de fabricación 2 del ejemplo 1, y para un comprimido de Compuesto A que contenía p-ciclodextrina que se preparó según el proceso de fabricación 1 del ejemplo comparativo 3, respectivamente, y junto con un comprimido convencional de Compuesto A que se preparó según el ejemplo comparativo 5; en donde cada concentración en sangre se divide por la concentración en sangre en el tiempo correspondiente en una solución OPC del compuesto A preparada según el ejemplo comparativo 4.
Se puede observar que, en la Fig. 4, la concentración en sangre del comprimido que contiene trometamina alcanza una altura cuatro veces superior que la del comprimido convencional a 15 minutos después de la dosis, y alcanza la misma altura que la solución de OPC. Además, como se muestra en la Tabla 16, la concentración en sangre cuando se administra el comprimido que contiene trometamina es mayor que cuando se administra la cápsula, y la ABC del comprimido que contiene trometamina es también tres veces la altura de la de la cápsula.
La Fig. 5 y la Tabla 16 muestran los resultados cuando se utiliza el comprimido que contiene hidroxipropil-pciclodextrina.
Se puede observar que, en la Fig. 5, la concentración en sangre cuando se administra el comprimido convencional es meramente de 10 al 20 % en comparación al uso de la solución de OPC a 15 minutos y 30 minutos después de la dosis, sino que, por el contrario, la concentración en sangre cuando se administra el comprimido que contiene ciclodextrina es dos veces la altura alcanzada con el comprimido convencional a 15 minutos y 30 minutos después de la dosis, y además alcanza la misma altura que la solución de OPC a 1 hora después de la dosis. Asimismo, como se muestra en la Tabla 16, la concentración en sangre cuando se administra el comprimido que contiene hidroxipropil-pciclodextrina es mayor que cuando se administra la cápsula, y el área bajo la curva de concentración en sangre (Ab C) se duplica también.
{Tabla 16}
Comparación del área bajo la curva de concentración en sangre (ABC) entre la solución de OPC del Compuesto A preparada según el ejemplo comparativo 4, el agente de la cápsula preparado según el ejemplo comparativo 9 y el comprimido de Compuesto A que contiene trometamina preparado según el proceso de fabricación 1 del ejemplo 1.
ABC (0-2 h)/Dosis (|jg*h/ml)
Solución de OPC del Compuesto A 0,13
Comprimido que contiene hidroxipropil-p- o 07
ciclodextrina ,
Comprimido que contiene trometamina 0,11
Cápsula 0,038
De manera similar, se obtienen buenos resultados cuando se utilizan comprimidos que contienen un aminoácido básico tal como lisina, arginina, histidina, triptófano, ornitina y similares, como se divulga en la presente invención.
Sin embargo, cuando se usa un comprimido que contiene una sal inorgánica básica tal como hidróxido de calcio, carbonato de calcio y similares, solo se observó un efecto menor sobre la mejora de la absorción en comparación con los comprimidos de la presente invención.
Como se ha mencionado en los presentes ejemplos y en los ejemplos comparativos, se concluye que el comprimido que es una composición farmacéutica de la presente invención puede evitar la disminución de la concentración en sangre, el ABC y la biodisponibilidad.
{Aplicabilidad industrial}
La presente invención proporciona una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1 que puede evitar la disminución de la concentración en sangre, el ABC y la biodisponibilidad. La composición farmacéutica tiene también una buena estabilidad, lo que es de utilidad para los fármacos.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica sólida para su uso en el tratamiento de una o más enfermedades seleccionadas entre el grupo que consiste en fiebre, artrosis, artritis reumatoide, migraña, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, asma, lupus y psoriasis, dismenorrea, parto prematuro, glaucoma, gota, espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras, esguinces y contusiones, que comprende una forma de ácido libre del ácido (S)-6-cloro-7-(1,1-dimetiletil)-2-trifluorometil-2H-1-benzopiran-3-carboxílico, en donde la composición farmacéutica contiene como excipiente trometamina o meglumina en el intervalo del 10 al 50 % (peso/peso de la composición farmacéutica completa).
2. La composición farmacéutica sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el excipiente es trometamina.
3. La composición farmacéutica sólida para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el excipiente es meglumina.
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