ES2991062T3

ES2991062T3 - Composición farmacéutica

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Publication number: ES2991062T3
Application number: ES18755023T
Authority: ES
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-02-15
Filing date: 2018-02-14
Publication date: 2024-12-02
Anticipated expiration: 2038-02-14
Also published as: US20210308056A1; HUE068810T2; MX2021007061A; RU2019125612A3; US20200060973A1; AU2018222163B2; US12144892B2; CN117137915A; MA47516A; KR102323255B1; TW201836608A; JP6771594B2; JPWO2018151177A1; SG11201907433TA; PH12019501873A1; CN110312511A; RU2019125612A; BR112019016764A2; CA3053739A1; KR20190113831A

Abstract

La presente invención aborda el problema de proporcionar una composición farmacéutica que tenga una excelente estabilidad, propiedades desintegrantes y absorbibilidad, que se pueda preparar fácilmente y que contenga 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un derivado de ciclodextrina. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-β-ciclodextrina. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-p-ciclodextrina, particularmente a una composición farmacéutica para administración oral.

Antecedentes de la técnica

Las ciclodextrinas y derivados de las mismas son ampliamente conocidas generalmente como excipientes para mejorar la solubilidad de un compuesto hidrófobo en agua. Sin embargo, la mayoría de ellas son formulaciones líquidas en las que la totalidad o una parte de un compuesto hidrófobo está incluido dentro de una ciclodextrina. Por tanto, no se conoce bien una formulación sólida en la que se añade físicamente una ciclodextrina o un derivado de la misma para mejorar la solubilidad.

En la actualidad, como un compuesto que tiene excelente actividad inhibidora contra c-Met/VEGFR2 y que muestra actividad antitumoral, se ha informado de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida (a continuación en el presente documento, también denominada “compuesto 1”) (documentos PTL 1 y 2, y NPL 1 y 2). También se ha informado de que el compuesto 1 es útil como agente terapéutico para la osteoporosis (documento PTL 3). Además, también se ha informado de mesilatos del compuesto 1 y cristales del mismo (documento PTL 4).

Sin embargo, estos informes no contienen ninguna mención de una composición farmacéutica que contenga el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una ciclodextrina o un derivado de la misma.

Lista de referencias

Bibliografía de patentes

PTL 1: WO 2009/125597

PTL2: WO 2013/100014

PTL 3: WO 2015/046484

PTL4: WO 2016/175305

Bibliografía no de patentes

NPL 1: Molecular Cancer Therapeutics; 12(12); págs. 2685-96, 2013

NPL 2: European Journal of Cancer; 48(6); pág. 94; 2012

Sumario de la invención

Problema técnico

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que tiene excelente estabilidad, capacidad de disgregación, y capacidad de absorción, se prepara fácilmente, y contiene el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Solución al problema

En vista de esto, el presente inventor halló que añadiendo hidroxi propil-p-ciclodextrina (HP-p-CD) al compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede obtenerse una composición farmacéutica que tiene excelente estabilidad, tiene excelente estabilidad, capacidad de disgregación, y capacidad de absorción, y se prepara fácilmente y, por tanto, se completa la presente invención.

En el presente documento también se describe:

• Una composición farmacéutica para prevenir y/o tratar un tumor, que contiene 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-p-ciclodextrina.

• Un antineoplásico, que contiene 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-p-cidodextrina.

• Uso de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-p-ciclodextrina para producir un antineoplásico.

• Método para prevenir y/o tratar un tumor, que incluye una etapa de administrar una composición farmacéutica que contiene 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-p-ciclodextrina a un sujeto en una cantidad eficaz para el tratamiento y/o la prevención.

• Uso de una composición farmacéutica que contiene 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-p-ciclodextrina para prevenir y/o tratar un tumor.

• Una composición farmacéutica para inhibir c-Met y/o VEGFR2, que contiene 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-p-ciclodextrina.

• Un inhibidor para c-Met y/o VEGFR2, que contiene 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-p-ciclodextrina.

• Uso de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-p-ciclodextrina para producir un inhibidor para c-Met y/o VEGFR2.

• Uso de una composición farmacéutica que contiene 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxipropil-p-ciclodextrina para inhibir c-Met y/o VEGFR2.

Efectos ventajosos de la invención

Según la presente invención, puede proporcionarse una composición farmacéutica que tiene excelente estabilidad, capacidad de disgregación, y capacidad de absorción, se prepara fácilmente, y contiene el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un derivado de ciclodextrina tal como se define en la reivindicación 1.

Breve Descripción de los dibujos

[Figura 1] La figura 1 muestra los resultados de la medición del espectro de difracción de rayos X de polvo (XRD) de una sal de mesilato del compuesto 1.

[Figura 2] La figura 2 muestra los resultados de la medición de XRD de HP-p-CD.

[Figura 3] La figura 3 muestra los resultados de medición de XRD de un producto físicamente mezclado de una sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD.

[Figura 4] La figura 4 muestra los resultados de medición de XRD de un producto secado por pulverización de una sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD.

[Figura 5] La figura 5 muestra los resultados de la medición de resonancia magnética nuclear de protón de sólidos (13C-RMN) de una sal de mesilato del compuesto 1.

[Figura 6] La figura 6 muestra los resultados de la medición de 13C-RMN de HP-p-CD.

[Figura 7] La figura 7 muestra los resultados de la medición de 13C-RMN de un producto físicamente mezclado de una sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD.

[Figura 8] La figura 8 muestra los resultados de la medición de espectro de absorción infrarroja (IR) de una sal de mesilato del compuesto 1.

[Figura 9] La figura 9 muestra los resultados de la medición de IR de HP- p-CD.

[Figura 10] La figura 10 muestra los resultados de la medición de IR de un producto físicamente mezclado de una sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD.

[Figura 11] La figura 11 muestra los resultados de la medición de IR en las regiones de huella dactilar de una sal de mesilato del compuesto 1, HP-p-CD, y un producto físicamente mezclado de la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD en este orden desde la parte superior.

Descripción de las realizaciones

Un principio activo de la composición farmacéutica de la presente invención es el compuesto 1. El compuesto 1 es 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida y la estructura del mismo se muestra a continuación.

Fórm. quím. 1

Como sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 1 que va a usarse en la presente invención, se ejemplifican sales tales como sales de adición de ácido, y se prefiere una sal de mesilato, y se prefiere más monomesilato.

El compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser un solvato (por ejemplo, un hidrato o similar) o un compuesto distinto de solvato, y en la presente invención, ambos se incluyen en “el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede producirse mediante un método descrito en, por ejemplo, los documentos PTL 1 o 4.

El compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que va a usarse en la presente invención está contenido en una cantidad de preferiblemente el 67 % en masa o menos, más preferiblemente desde el 5 hasta el 40 % en masa, aún más preferiblemente desde el 10 hasta el 20 % en masa con respecto a la composición farmacéutica total.

Los siguientes derivados de ciclodextrina se describen en el presente documento: a-ciclodextrina (a-CD), pciclodextrina (p-CD), y y-ciclodextrina (y-CD), pero también hidroxipropil-p-ciclodextrina (HP-p-CD), sulfobutil éterp-ciclodextrina (SBE-p-CD). Sin embargo, desde el punto de vista de la capacidad de disolución, estabilidad, capacidad de absorción, etc., el derivado de ciclodextrina de la presente invención es hidroxipropil-pciclodextrina. La cantidad de hidroxipropil-p-ciclodextrina que va a usarse en la presente invención puede ser cualquiera siempre que se mejore la capacidad de absorción del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que va a usarse en la presente invención, y no aparece la toxicidad de la hidroxipropil-pciclodextrina.

La cantidad de hidroxipropil-p-ciclodextrina que va a usarse en la presente invención es preferiblemente del 30 % en masa o más, más preferiblemente desde el 60 hasta el 95 % en masa, aún más preferiblemente desde el 76 hasta el 85 % en masa con respecto a la composición farmacéutica total.

La cantidad de hidroxipropil-p-ciclodextrina que va a usarse en la presente invención es preferiblemente de desde 0,1 hasta 5,5 partes en masa, más preferiblemente desde 4,0 hasta 5,0 partes en masa con respecto a 1 parte en masa del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como composición farmacéutica de la presente invención, se ejemplifica una composición en la que el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la hidroxipropil-p-ciclodextrina no forman un clatrato o forman parcialmente un clatrato. Es decir, puede confirmarse mediante un espectro de difracción de rayos X de polvo, RMN de sólidos, IR, etc. que, en la composición farmacéutica de la presente invención, está presente uno en el que el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la hidroxipropil-pciclodextrina no forman un clatrato.

Además, un error de un pico en un ángulo de difracción 29 en un espectro de difracción de rayos X de polvo en la presente invención es de aproximadamente ±0,2°. Esto es un error provocado por un aparato usado en la medición, preparación de una muestra, un método de análisis de datos, o similar. Por tanto, cuando un cristal se somete a la medición de XRD en la presente invención, se tiene en cuenta un error de ±0,2° del ángulo de difracción 29 obtenido. Además, por el mismo motivo, en la presente invención, un error de un pico en un desplazamiento químico (ppm) en un gráfico de 13C-RMN de sólidos es de aproximadamente ±1,0 ppm, y un error de un pico en una banda de absorción (cm-1) en un espectro de absorción infrarroja es de aproximadamente ±2 cm-1.

La composición farmacéutica de la presente invención tiene picos característicos en al menos 5 o más ángulos de difracción (29±0,2°) seleccionados de 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5, y 26,0 (°) en difracción de rayos X de polvo, tiene preferiblemente picos característicos en ángulos de difracción (29±0,2°) de 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5, y 26,0 (°).

La composición farmacéutica de la presente invención tiene preferiblemente picos característicos en valores de desplazamiento químico [8 (ppm)] de 162,6, 130,4, 103,1, 82,7, 73,3, 41,9, y 19,9 en un gráfico de 13C-RMN de sólidos.

La composición farmacéutica de la presente invención tiene preferiblemente picos característicos en al menos 5 o más bandas de absorción seleccionadas de 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720, y 553 (cm-1) en un espectro de absorción infrarroja, tiene más preferiblemente picos característicos en bandas de absorción de 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720, y 553 (cm-1).

La composición farmacéutica de la presente invención puede producirse mediante mezclado físico. El mezclado físico se refiere a un método de producción que no incluye una etapa en la que el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se convierte en un estado de disolución cuando se produce la composición farmacéutica. Como mezclado físico, se ejemplifican mezclado para formar una composición uniforme aplicando una operación apropiada en dos o más tipos de sólidos que contienen el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, una granulación que se realiza cuando el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en un estado sólido, y similar.

Los ejemplos de un método de granulación que puede usarse cuando se produce la composición farmacéutica de la presente invención incluyen un método de granulación en seco y un método de granulación en húmedo. Los ejemplos específicos del método de granulación en seco incluyen un método de granulación por trituración. Además, los ejemplos del método de granulación en húmedo incluyen un método de granulación en lecho fluidizado, un método de granulación en lecho rodante, un método de granulación por extrusión, y un método de granulación de alta cizalladura, y se prefiere un método de granulación en lecho fluidizado.

En el mezclado físico, puede añadirse un disolvente según sea necesario. Como tipo del disolvente, se ejemplifican agua, etanol, una disolución mixta de agua-etanol, y similares, y se prefiere el agua. Cuando se usa un disolvente de este tipo en el mezclado físico, la composición farmacéutica de la presente invención puede usarse como tal o después de secarse.

En el mezclado físico, puede añadirse adicionalmente un fluidizador o similar. Los ejemplos del fluidizador incluyen derivados de ácido silícico tales como ácido silícico anhidro ligero, silicato de calcio, aluminometasilicato de magnesio, talco, silicato de aluminio, y dióxido de silicio hidratado, y se prefiere ácido silícico anhidro ligero. En el mezclado físico, puede añadirse un aglutinante. Como aglutinante, puede ejemplificarse un derivado de celulosa, almidón, povidona, o poli(alcohol vinílico). Los ejemplos del derivado de celulosa incluyen hidroxipropilcelulosa, hipromelosa, y metilcelulosa, y se prefiere hidroxipropilcelulosa.

En este caso, la cantidad del fluidizador que va a usarse en la presente invención es generalmente del 10 % en masa o menos, preferiblemente desde el 0,1 hasta el 2 % en masa, más preferiblemente desde el 0,2 hasta el 1 % en masa con respecto a la composición farmacéutica total.

Los ejemplos de la composición farmacéutica de la presente invención incluyen un comprimido, un gránulo, un polvo, y un gránulo fino, y se prefiere un comprimido o un gránulo. En el comprimido, el gránulo, el polvo, y el gránulo fino, se incluye un material granular en polvo que se disuelve rápidamente en la cavidad oral y puede tomarse sin agua.

Además, como composición farmacéutica de la presente invención, puede adoptarse un comprimido. El comprimido también puede producirse usando excipientes conocidos habitualmente, y también es posible preparar un comprimido a partir del gránulo mencionado anteriormente usando métodos conocidos habitualmente. Como forma del comprimido, puede adoptarse una forma usada generalmente tal como una forma cilindrica, una forma de disco, una forma lenticular, o una forma similar a una varilla. El tamaño del comprimido no está particularmente limitado siempre que un ser humano pueda tomarlo por vía oral, sin embargo, el diámetro máximo (diámetro) es preferiblemente de 15 mm o menos, más preferiblemente 10 mm o menos. Además, teniendo en cuenta la capacidad de absorción y administración a niños, etc., el diámetro máximo es aún más preferiblemente de 5 mm o menos. Además, teniendo en cuenta la capacidad de absorción y la facilidad de preparación de la composición farmacéutica de la presente invención, se prefiere que el comprimido tenga una forma cilíndrica con un diámetro máximo de 4 mm o menos. El límite inferior del diámetro máximo del comprimido no está particularmente limitado, pero es generalmente de 2 mm o más desde el punto de vista de la manipulación.

Además, cuando se adopta un comprimido que tiene una forma cilíndrica con un diámetro de 5 mm o menos como composición farmacéutica de la presente invención, el peso del compuesto 1 por comprimido es de 10 mg o menos desde el punto de vista del tamaño y la capacidad de absorción del comprimido. Después de la preparación del comprimido, a veces se genera una operación de envasado de una pluralidad de comprimidos en un envase. En ese caso, si existe una gran diferencia en el diámetro y el grosor de la forma cilíndrica, lleva tiempo cuando se ajusta la cantidad de envasado mediante una placa de recuento con orificios, y durante el procedimiento, algunos comprimidos pueden entrar en el orificio de la placa de recuento o puede no entrar ningún comprimido en el orificio y, por tanto, puede producirse un exceso o falta de la cantidad de envasado. Por tanto, en el caso del comprimido que tiene una forma cilíndrica con un diámetro de 5 mm o menos, la razón del grosor con respecto al diámetro de la forma cilíndrica es normalmente de desde el 60 hasta el 140 % como un ejemplo, preferiblemente desde el 80 hasta el 120 %.

Además, en la composición farmacéutica de la presente invención, además del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la hidroxipropil-p-ciclodextrina, pueden combinarse otros excipientes según sea necesario. Los excipientes no están particularmente limitados siempre que se usen generalmente en medicamentos en el campo farmacéutico y, por ejemplo, pueden ejemplificarse un fluidizador, un diluyente, un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un agente de recubrimiento, un colorante, un aroma, un agente enmascarante del sabor, y similares, sin embargo, no se limita a los mismos.

La composición farmacéutica de la presente invención es útil como antineoplásico porque el compuesto 1 tiene excelente actividad inhibidora contra c-Met y actividad inhibidora contra VEGFR2. Un cáncer objetivo no está particularmente limitado, sin embargo, los ejemplos del mismo incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer gastrointestinal [por ejemplo, cáncer de esófago, cáncer de estómago, tumores del estroma gastrointestinal, cáncer de duodeno, cáncer de hígado, cáncer de las vías biliares (por ejemplo, cáncer de vesícula biliar y vías biliares, etc.), cáncer de páncreas, cáncer de intestino delgado, cáncer de intestino grueso (por ejemplo, cáncer colorrectal, cáncer de colon, cáncer de recto, etc.), etc.], cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer uterino (por ejemplo, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, etc.), cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer urotelial, sarcoma de hueso y partes blandas, neoplasia hemática (por ejemplo, linfoma de células B, leucemia linfocítica crónica, linfoma periférico de células T, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica aguda, etc.), mieloma múltiple, cáncer de piel, y mesotelioma.

Ejemplos

A continuación en el presente documento, la presente invención se describirá además específicamente con referencia a los ejemplos, sin embargo, la invención no se limita a los mismos. Aunque la invención se describe suficientemente mediante los ejemplos, debe entenderse que pueden realizarse diversos cambios y modificaciones por un experto en la técnica. Por tanto, tales cambios o modificaciones se incluyen en la invención a menos que se aparten del alcance de la invención.

Como diversos tipos de reactivos usados en los ejemplos, se usaron productos disponibles comercialmente a menos que se indique lo contrario.

<Medición del espectro de difracción de rayos X de polvo (XRD)>

Se realizó la difracción de rayos X de polvo triturando ligeramente una cantidad apropiada de una muestra de prueba en un mortero de ágata según sea necesario y luego realizar la medición según las siguientes condiciones de prueba.

Aparato: RINT-2100 Ultima/PC (fabricado por Rigaku Corporation)

Objetivo: CuKa

Intervalo de barrido: de 5,0 a 40,0°

Ancho de muestreo: 0,02°

Velocidad de barrido: 2°/min

La manipulación del aparato, incluyendo el procesamiento de datos, se realizó según el método y procedimiento designado para cada aparato.

Medición de la resonancia magnética nuclear de protón (13C-RMN)

Se realizó la medición de 13C-RMN mediante el dispositivo CMX-300 Infinity (75,188829 MHz, fabricado por Chemagnetic, Inc.) usando tetrametilsilano como referencia interna en el caso en el que tetrametilsilano estaba contenido en un disolvente deuterado, y usando un disolvente de RMN como referencia interna en los otros casos. En cada gráfico de 13C-RMN obtenido, todos los valores de 8 se expresaron en ppm.

Medición del espectro de absorción infrarroja (IR)

La medición de IR se realizó usando un dispositivo FT-730 (HORIBA, Ltd.) mediante el método de KBr.

[Ejemplo de prueba 1] Prueba de solubilidad 1

Ejemplo de formulación 1

Se disolvió HP-p-CD (0,5925 g) en un tampón McIlvaine diluido a pH 3,0 (50 ml), seguido de calentamiento hasta 37 °C, mediante lo cual se obtuvo una disolución de prueba.

Ejemplo comparativo 1

Se obtuvo una disolución de prueba calentando un tampón McIlvaine diluido a pH 3,0 (50 ml) hasta 37 °C.

Ejemplo comparativo 2

Se obtuvo una disolución de prueba de la misma manera que en el ejemplo de formulación 1 usando y-CD (0,5925 g) en lugar de HP-p-CD (0,5925 g).

Ejemplo comparativo 3

Se obtuvo una disolución de prueba de la misma manera que en el ejemplo de formulación 1 usando SBE-p-CD (0,5925 g) en lugar de HP-p-CD (0,5925 g).

Con respecto al ejemplo de formulación 1, el ejemplo comparativo 1, y el ejemplo comparativo 2, se midió la solubilidad del compuesto 1 a lo largo del tiempo. A cada una de las disoluciones de prueba, se le añadió una sal de mesilato del compuesto 1 (0,1185 g), seguido de agitación a 37 °C usando un agitador magnético. Las composiciones del ejemplo de formulación 1, el ejemplo comparativo 1, el ejemplo comparativo 2, y el ejemplo comparativo 3 se muestran en la tabla 1.

Tabla 1

Se midió la concentración del compuesto 1 en la disolución de prueba después de 30, 60, 120, y 240 minutos desde el comienzo de la prueba usando cromatografía de líquidos (HPLC) en las siguientes condiciones.

Aparato: Alliance 2690 (fabricado por Waters, Inc.)

Fase móvil A: disolución acuosa de Na2HPO410 mM (pH 6,5)

Fase móvil B: acetonitrilo

Gradiente: fase móvil A/fase móvil B = 6/4 (v/v)

Columna: L-column2 ODS, 100 mm * 3,0 mm, d.i.: 3 |im ;Longitud de onda de medición: 240 nm ;La manipulación del aparato, incluyendo el procesamiento de datos, se realizó según el método y procedimiento designado para cada aparato. Los resultados se muestran en la tabla 2. ;Tabla 2 ;; ;; Tal como se muestra en la tabla 2, se halló que cuando está presente la misma cantidad de un derivado de ciclodextrina, HP-p-CD muestra una mayor solubilidad que y-CD. Por otro lado, en el caso de SBE-p-CD, el error de la concentración del compuesto 1 en cada tiempo de medición es grande, y resulta difícil predecir la capacidad de absorción de la misma cuando se administra a un ser humano y, por tanto, se halló que la SBE-p-CD no es adecuada para la formulación con el compuesto 1. ;[Ejemplo de prueba 2] Prueba de solubilidad 2 ;Ejemplo de formulación 2 ;Se obtuvo una disolución de prueba de la misma manera que en el ejemplo de formulación 1 usando HP-p-CD (0,0593 g) en lugar de HP-P-CD (0,5925 g). ;Ejemplo de formulación 3 ;Se obtuvo una disolución de prueba de la misma manera que en el ejemplo de formulación 1 usando HP-p-CD (0,1185 g) en lugar de HP-p-CD (0,5925 g). ;Ejemplo de formulación 4 ;Se obtuvo una disolución de prueba de la misma manera que en el ejemplo de formulación 1 usando HP-p-CD (0,3555 g) en lugar de HP-p-CD (0,5925 g). ;Con respecto a los ejemplos de formulación 1 a 4, se midió la solubilidad del compuesto 1 a lo largo del tiempo de la misma manera que en el ejemplo de prueba 1. A cada una de las disoluciones de prueba, se le añadió una sal de mesilato del compuesto 1 (0,1185 g), seguido de agitación a 37 °C usando un agitador magnético. Las composiciones de los ejemplos de formulación 1 a 4 se muestran en la tabla 3. ;Tabla 3 ;; ;; Se midió la concentración del compuesto 1 en la disolución de prueba después de 30, 60, 120, y 240 minutos desde el comienzo de la prueba usando cromatografía de líquidos (HPLC) en las mismas condiciones. Los resultados se muestran en la tabla 4. ;Tabla 4 ;; ;; Tal como se muestra en la tabla 4, se halló que la solubilidad de la sal de mesilato del compuesto 1 se mejora en presencia de HP-p-CD, y muestra una solubilidad mayor a medida que la HP-p-CD está presente en una cantidad mayor. ;[Ejemplo de prueba 3] Medición de XRD ;Ejemplo de formulación 5 ;Se obtuvo un producto físicamente mezclado (26,6 g, producto PM) de una sal de mesilato del compuesto 1 mezclando la sal de mesilato del compuesto 1 (5,0 g) y HP-p-CD (22,8 g) en un mortero. ;Los resultados de medición del espectro de difracción de rayos X de polvo (XRD) de la sal de mesilato del compuesto 1 se muestran en la figura 1, los resultados de medición de XRD de HP-p-CD se muestran en la figura 2, los resultados de medición de XRD del producto físicamente mezclado de la sal de mesilato del compuesto 1 y la HP-p-CD obtenido en el ejemplo de formulación 5 se muestran en la figura 3, y la medición de XRD de un producto secado por pulverización de la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD obtenido en el ejemplo comparativo 4 descrito a continuación se muestran en la figura 4. ;Basándose en esto, se halló que en la medición de XRD del producto físicamente mezclado de la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD, el producto tiene picos característicos en ángulos de difracción (29±0,2°) de 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5, y 26,0 (°) derivados de la sal de mesilato del compuesto 1. ;[Ejemplo de prueba 4] Medición de 13C-RMN ;Los resultados de la medición de resonancia magnética nuclear de protón (13C-RMN) de sólidos de la sal de mesilato del compuesto 1 se muestran en la figura 5, los resultados de la medición de 13C-RMN de HP-p-CD se muestran en la figura 6, y los resultados de la medición 13C-RMN del producto físicamente mezclado de la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD obtenido en el ejemplo de formulación 5 se muestran en la figura 7. ;Basándose en esto, se halló que en la medición de resonancia magnética nuclear de protón (13C-RMN) de sólidos del producto físicamente mezclado de la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD, el producto tiene picos característicos en valores de desplazamiento químico [8 (ppm)] de 162,6, 130,4, 103,1, 82,7, 73,3, 41,9, y 19,9 derivados de la sal de mesilato del compuesto 1. ;[Ejemplo de prueba 5] Medición de IR ;Los resultados de la medición del espectro de absorción infrarroja (IR) de la sal de mesilato del compuesto 1 se muestran en la figura 8, los resultados de medición de IR de HP-p-CD se muestran en la figura 9, y los resultados de medición de IR del producto físicamente mezclado de la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD obtenido en el ejemplo de formulación 5 se muestran en la figura 10. Además, la medición de IR en las regiones de huella dactilar del mismo se muestra en la figura 11. ;Basándose en esto, se halló que en la medición del espectro de absorción infrarroja del producto físicamente mezclado de la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD, el producto tiene picos característicos en bandas de absorción (cm_1) de 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720, y 553 derivadas de la sal de mesilato del compuesto 1. ;[Ejemplo de prueba 6] Prueba de estabilidad ;Ejemplo comparativo 4 ;Se disolvieron sal de mesilato del compuesto 1 (5,0 g) y HP-p-CD (22,8 g) en una disolución mixta de agua (100,0 g), etanol (250,0 g) y diclorometano (150,0 g), seguido de secado por pulverización mediante una secadora por pulverización (GB22, fabricada por Yamato Scientific Co., Ltd.), mediante lo cual se obtuvo un producto secado por pulverización (19,2 g, producto SD) de la sal de mesilato del compuesto 1. ;Las composiciones y los métodos de preparación del ejemplo de formulación 5 y el ejemplo comparativo 4 se muestran en la tabla 5. ;Tabla 5 ;;; ;; Con respecto al ejemplo de formulación 5 y el ejemplo comparativo 4, se evaluó un cambio en la cantidad total de las sustancias relacionadas del compuesto 1 en cada formulación a lo largo del tiempo. Se envolvió cada formulación con una película laminada de polietileno/celofán y luego se encerró en una bolsa de aluminio con un desecante y un agente de desoxigenación, y se midió la concentración del compuesto 1 en las formulaciones almacenadas a 5, 25, y 40 °C durante 1 mes y las formulaciones almacenadas a 60 °C durante 1 semana usando cromatografía de líquidos (HPLC) en las siguientes condiciones. ;Aparato: Alliance 2690 (fabricado por Waters, Inc.) ;Fase móvil A: disolución acuosa de Na2HPO410 mM (pH 6,5) ;Fase móvil B: acetonitrilo ;Gradiente: mostrado en la tabla 6 ;Columna: L-column2 ODS, 150 mm * 4,6 mm, d.i.: 5 |im

Longitud de onda de medición: 220 nm

Tabla 6

La manipulación del aparato, incluyendo el procesamiento de datos, se realizó según el método y procedimiento designado para cada aparato. Los resultados se muestran en la tabla 7.

Tabla 7

Tal como se muestra en la tabla 7, se halló que el producto físicamente mezclado de la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD tiene excelente estabilidad en comparación con el producto secado por pulverización.

[Ejemplo de prueba 7] Prueba de capacidad de absorción 1

Ejemplo comparativo 5

Se realizó la granulación usando un granulador de alta cizalladura (FM-VG-25, fabricado por Powrex Corporation) mientras se añadía una disolución de povidona al 14 % (466 g) a una sal de mesilato del compuesto 1 (1564,2 g), D-manitol (1188 g), y glicolato sódico de almidón (33 g), mediante lo cual se obtuvo un polvo húmedo. Se secó el polvo húmedo usando un granulador de lecho fluidizado (NFLO-5, fabricado por Freund Corporation), y luego se mezcló usando una mezcladora (CV-20, fabricada por Tokuju Corporation) con glicolato sódico de almidón (158,4 g) y estearato de magnesio (26,4 g), mediante lo cual se obtuvieron gránulos para la preparación de los comprimidos. Se comprimieron los gránulos para la preparación de los comprimidos para dar comprimidos usando una máquina de preparación de los comprimidos (VELG 0512SW2MZ, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.), y después de eso, se pulverizó sobre los mismos una disolución de recubrimiento obtenida añadiendo hipromelosa (64,8 g), macrogol 6000 (8,1 g), óxido de titanio (8,1 g), y óxido férrico amarillo (0,081 g) usando una máquina de recubrimiento (DRC-300, fabricada por Powrex Corporation), mediante lo cual se obtuvieron comprimidos recubiertos.

Las composiciones y los métodos de preparación del ejemplo de formulación 5, el ejemplo comparativo 4, y el ejemplo comparativo 5 se muestran en la tabla 8.

Tabla 8

Con respecto al ejemplo de formulación 5, el ejemplo comparativo 4, y el ejemplo comparativo 5, se administró cada formulación a animales en las siguientes condiciones, y se evaluó la capacidad de absorción.

Animales usados: perros Beagle (3 animales macho, Kitayama Labes Co., Ltd.)

Condiciones de alimentación: en ayunas durante 20 horas desde el día anterior

Dosis: 100 mg/cuerpo (en cuanto al compuesto 1)

Método de administración: administrado con 50 ml de agua

Pretratamiento: Se administró por vía intramuscular pentagastrina (10 |ig/0,1 ml/kg) 30 minutos antes de administrar la formulación y después de eso se administró dos veces en un intervalo de 45 minutos. Se administró por vía intravenosa una inyección intravenosa de sulfato de atropina (20 |ig/0,04 ml/kg) 30 minutos antes de administrar la formulación.

Los resultados se muestran en la tabla 9.

Tabla 9

Tal como se muestra en la tabla 9, se halló que la absorción de la sal de mesilato del compuesto 1 se mejora mediante la adición de HP-p-CD, y el producto físicamente mezclado de la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-P-CD muestra una capacidad de absorción comparable con el producto secado por pulverización.

[Ejemplo de prueba 8] Prueba de capacidad de absorción 2

Ejemplo de formulación 6

Se realizó la granulación usando un granulador de lecho fluidizado (FL-LABO (special), fabricado por Freund Corporation) mientras se pulverizaba una disolución de hidroxipropilcelulosa al 5 % (1000 g) sobre una sal de mesilato del compuesto 1 (296,3 g), HP-p-CD (1350 g), y ácido silícico anhidro ligero (8,8 g), mediante lo cual se obtuvo un material granulado. Se añadió estearato de magnesio (10 g) al material granulado y se mezcló en una bolsa de polietileno, mediante lo cual se obtuvieron gránulos.

Las composiciones del ejemplo de formulación 5 y el ejemplo de formulación 6 se muestran en la tabla 10.

Tabla 10

Con respecto al ejemplo de formulación 5 y el ejemplo de formulación 6, se administró cada formulación a animales en las siguientes condiciones, y se evaluó la capacidad de absorción.

Animales usados: perros Beagle (3 animales macho, Kitayama Labes Co., Ltd.)

Condiciones de alimentación: en ayunas durante 20 horas desde el día anterior

Dosis: 400 mg/cuerpo (en cuanto al compuesto 1)

Método de administración: se administró con 50 ml de agua

Los resultados se muestran en la tabla 11.

Tabla 11

Tal como se muestra en la tabla 11, se halló que los gránulos obtenidos granulando la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD muestran una capacidad de absorción comparable al producto físicamente mezclado de los mismos.

[Ejemplo de prueba 9] Prueba de capacidad de absorción 3

Ejemplo de formulación 7

Se realizó la granulación usando un granulador de lecho fluidizado (NFLO-5, fabricado por Freund Corporation) mientras se pulverizaba una disolución de hidroxipropilcelulosa al 5 % (3000 g) sobre una sal de mesilato del compuesto 1 (888,8 g), HP-p-CD (4050 g), y ácido silícico anhidro ligero (26,3 g), mediante lo cual se obtuvo un material granulado. Se mezclaron dos lotes del material granulado usando una mezcladora (CV-20, fabricada por Tokuju Corporation) con estearato de magnesio (60 g), mediante lo cual se obtuvieron los gránulos.

Ejemplo de formulación 8

Se realizó la granulación usando un granulador de lecho fluidizado (NFLO-5, fabricado por Freund Corporation) mientras se pulverizaba una disolución de hidroxipropilcelulosa al 5 % (3000 g) sobre una sal de mesilato del compuesto 1 (888,8 g), HP-p-CD (4050 g), y ácido silícico anhidro ligero (26,3 g), mediante lo cual se obtuvo un material granulado. Se añadió estearato de magnesio (2,16 g) a una porción (396,4 g) del material granulado y se mezcló en una bolsa de polietileno, mediante lo cual se obtuvieron los gránulos. Se comprimieron los gránulos para dar comprimidos con un diámetro de 4 mm usando una máquina de preparación de los comprimidos (VELG 0512SW2MZ, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.), y después de eso, se pulverizó sobre los mismos una disolución de recubrimiento obtenida añadiendo agua (480,0 g), hipromelosa (32,0 g), macrogol 6000 (4,0 g), óxido de titanio (4,0 g), y óxido férrico amarillo (0,2 g) usando una máquina de recubrimiento (HC-FZ-LABO, fabricada por Freund Corporation), mediante lo cual se obtuvieron comprimidos recubiertos de los comprimidos con un diámetro de 4 mm.

Ejemplo de formulación 9

Se comprimió una porción (292,1 g) de los gránulos obtenidos en el ejemplo de formulación 7 para dar comprimidos con un diámetro de 3,5 mm usando una máquina de preparación de los comprimidos (VELG 0512SW2MZ, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.), y después de eso, se pulverizó sobre los mismos una disolución de recubrimiento obtenida añadiendo agua (540,0 g), hipromelosa (48,0 g), macrogol 6000 (6,0 g), óxido de titanio (6,0 g), y óxido férrico amarillo (0,3 g) usando una máquina de recubrimiento (HC-FZ-LABO, fabricada por Freund Corporation), mediante lo cual se obtuvieron comprimidos recubiertos de los comprimidos con un diámetro de 3,5 mm.

Las composiciones y formas de dosificación de los ejemplos de formulación 7 a 9 se muestran en la tabla 12.

Tabla 12

Con respecto a esto, se administró cada formulación a animales en las siguientes condiciones, y se evaluó la capacidad de absorción.

Animales usados: perros Beagle (6 animales macho, Kitayama Labes Co., Ltd.)

Condiciones de alimentación: en ayunas durante 20 horas desde el día anterior

Dosis: 200 mg/cuerpo (en cuanto al compuesto 1)

Método de administración: administrado con 50 ml de agua

Pretratamiento: Se administró por vía intravenosa una inyección intravenosa de sulfato de atropina (20 |ig/0,04 ml/kg) 30 minutos antes de administrar la formulación. Cuando se realizó la prueba a un pH intragástrico bajo, se administró por vía intramuscular pentagastrina (10 |ig/0,1 ml/kg) 30 minutos antes de administrar la formulación y después de eso se administró dos veces en un intervalo de 45 minutos y cuando se realizó la prueba a un pH intragástrico alto, se administró por vía intravenosa omeprazol (1 mg/0,25 ml/kg) 30 minutos antes de administrar la formulación y una vez 60 minutos después de eso.

Como resultado, se halló que los comprimidos que contenían la sal de mesilato del compuesto 1 y HP-p-CD muestran una capacidad de absorción comparable a los gránulos de los mismos sin verse afectados por el pH intragástrico.

Esta solicitud se basa en la solicitud de patente japonesa presentada el 15 de febrero de 2017 (solicitud de patente n.° 2017-026203).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica, que comprende:

4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; e

hidroxipropil-p-cidodextrina.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1,

en la que la composición incluye picos en al menos 5 o más ángulos de difracción 29 (±0,2°) seleccionados de 6,5, 7,8, 9,6, 12,4, 18,8, 21,2, 23,0, 24,5, y 26,0 (°) en difracción de estructura de rayos X de polvo.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 ó 2,

en la que la composición incluye picos en valores de desplazamiento químico [8 (ppm)] de 162,6, 130,4, 103,1, 82,7, 73,3, 41,9, y 19,9 en 13C-RMN de sólidos.

4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,

en la que la composición incluye picos en al menos 5 o más bandas de absorción seleccionadas de 1663, 1352, 1225, 1156, 1032, 720, y 553 (cm-1) en un espectro de absorción infrarroja.

5. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,

en la que hidroxipropil-p-ciclodextrina está contenida a de 0,1 a 5,5 partes en masa con respecto a 1 parte en masa de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,

en la que la cantidad de hidroxipropil-p-ciclodextrina es de desde el 60 hasta el 95 % en masa, preferiblemente desde el 76 hasta el 85 % en masa con respecto a la composición farmacéutica total.

7. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además: un derivado de celulosa.

8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

en la que la composición farmacéutica es para administración oral, y preferiblemente es un comprimido o un gránulo, más preferiblemente un comprimido que tiene un diámetro máximo de 5 mm o menos.

9. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,

produciéndose la composición farmacéutica mediante mezclado físico

en la que el mezclado físico es preferiblemente un método de producción que no incluye una etapa en la que 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se convierte en un estado de disolución cuando se produce la composición farmacéutica.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9,

en la que el mezclado físico es mezclado o granulación, siendo preferiblemente la granulación un método de granulación en seco, o un método de granulación en húmedo, más preferiblemente un método de granulación por trituración, un método de granulación en lecho fluidizado, un método de granulación en lecho rodante, un método de granulación por extrusión, o un método de granulación de alta cizalladura.

11. Composición farmacéutica según la reivindicación 9 ó 10, que comprende además:

un fluidizador.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11,

en la que la cantidad del fluidizador es de desde el 0,1 hasta el 2%en masa, preferiblemente desde el 0,2 hasta el 1 % en masa con respecto a la composición farmacéutica total.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 ó 12, en la que el fluidizador es un derivado de ácido silícico.

14. Método para producir una composición farmacéutica realizando mezclado físico de 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma e hidroxi propil-p-ciclodextrina.

15. Método de producción según la reivindicación 14,

en el que el mezclado físico es un método de producción que no incluye una etapa en la que la 4-(2-fluoro-4-(3-(2-fenilacetil)tioureido)fenoxi)-7-metoxi-N-metilquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se convierte en un estado de disolución cuando se produce la composición farmacéutica.

16. Método de producción según la reivindicación 14 ó 15,

en el que el mezclado físico es mezclado o granulación.

17. Método de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16,

en el que el mezclado físico es mezclado, un método de granulación en seco, o un método de granulación en húmedo.

18. Método de producción según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17,

en el que el mezclado físico es mezclado, un método de granulación por trituración, un método de granulación en lecho fluidizado, un método de granulación en lecho rodante, un método de granulación por extrusión, o un método de granulación de alta cizalladura.