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TW201322979A - 醫藥組成物 - Google Patents

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TW201322979A
TW201322979A TW101138374A TW101138374A TW201322979A TW 201322979 A TW201322979 A TW 201322979A TW 101138374 A TW101138374 A TW 101138374A TW 101138374 A TW101138374 A TW 101138374A TW 201322979 A TW201322979 A TW 201322979A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
trifluoromethyl
carboxylic acid
benzopyran
group
chloro
Prior art date
Application number
TW101138374A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuhiro Iwata
Kaoru Shimada
Yoshiyuki Okumura
Mayumi Kashino
Hiromitsu Yoshida
Original Assignee
Raqualia Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Raqualia Pharma Inc filed Critical Raqualia Pharma Inc
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Abstract

本發明提供一種防止第三代昔布(coxib)系藥劑在血液中暴露量的降低之醫藥組成物、前述醫藥組成物之製備方法及其用途。本發明中得知，藉由將鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精添加到第三代昔布系化合物時，能夠得到可抑制血藥濃度的降低、血藥濃度曲線下面積(AUC)及生物利用率的降低之醫藥組成物。本發明的醫藥組成物還具有優異的穩定性，因此可作為醫藥品使用。亦即，本發明中建立：藉由添加鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精即可抑制血藥濃度的降低、血藥濃度下的面積及生物利用率的降低之技術思想。

Description

醫藥組成物
本發明係有關包含式(I)表示之用於治療環氧合酶-2所介導的疾病之化合物或其藥學上可接受的鹽之醫藥組成物、前述醫藥組成物的製備方法及其用途。
(化學式內的說明將在後面進行記述)
前列腺素在發炎過程中發揮重要作用，前列腺素之生成尤其是PGG2、PGH2及PGE2的生成的抑制，係成為抗發炎劑開發中的共同目標。但是，對減輕前列腺素誘發之疼痛和發炎過程相關之腫脹起作用之常用的非類固醇消炎藥(NSAIDs)係對與發炎過程無關之其他前列腺素-調節過程亦起作用。因此，以較高劑量使用最常用的NSAIDs，會產生包括威脅生命之潰瘍的限制治療之嚴重的副作用。作為NSAIDs的代替方案係有皮質類固醇的使用，其在長期治療時亦會有嚴重的不良影響。
NSAIDS係包含酵素環氧合酶(COX)，藉由抑制人的花生四烯 酸/前列腺素路徑中的酵素來抑制前列腺素的生成。其中，環氧合酶-2(COX-2)係有關在諸如發炎、疼痛及癌症之類的病癥中誘發特異的顯現，該等病癥的發生及維持。根據現有技術，開發出了諸如塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布及依他昔布之類的被稱作昔布之一系列藥物。
專利文獻1中公開了本發明所提及的式(I)表示之苯並吡喃、二氫喹啉、苯並噻喃及二氫萘(dihydronapthalene)衍生物，其對環氧合酶-1係更選擇性地抑制環氧合酶-2。其中，例如苯並吡喃衍生物係呈現比首選自傳統藥物中之布洛芬更強的鎮痛劑且更快地起效。而且在臨床研究中確認到，苯並吡喃衍生物係傳統的COX-2抑制劑和NSAIDs中關注之腎臟問題較少者。
昔布系藥劑對諸如發炎、疼痛、癌症、發燒、骨關節炎、類風濕性關節炎、偏頭痛、神經退化性疾病、心血管疾病、骨質疏鬆症、氣喘、狼瘡及銀屑病、痛經、早產、青光眼、痛風、僵直性脊椎炎、滑囊炎、燒傷、扭傷及挫傷之類的由環氧合酶-2介導之疾病的治療有效。
一般，包含於昔布系藥劑之活性成分在其化學結構內具有磺醯胺基，相對於此，式(I)的化合物具有不含磺醯胺基或烷基磺醯基而具有羧酸之獨特的結構(以下，本說明書中將不含磺醯胺基或烷基磺醯基而具有如羧酸之酸性基之昔布系藥劑或化合物稱作第三代昔布系藥劑或化合物)。式(I)的化合物由於在其化學結構中具有羧酸基，所以在較低pH下的溶解性低於中性或鹼性條件下的溶解性。因此，依藥物在胃中的停滯時間，溶解性問題會使化合物析出等而引起吸收不充分，結果招致血藥濃度和生物利用率的 降低。這些副作用在本說明書中定義之第三代昔布系藥劑或化合物中共同出現。
實際上，當以標準配方錠劑投予化合物A(以下定義)時得到之臨床研究結果，與以溶液(OPC,Oral Powder Constitution：僅溶解活性成分者)投予時相比，投予後的初期血中濃度較低。
從這種背景出發，已對提供改善環氧合酶-2抑制劑之穩定性和溶解性的醫藥組成物之方法進行調查。亦即，專利文獻2中公開了“一種新穎之可注射的醫藥組成物，係包含相對於製劑全體為：0.1w/v%至80w/v%份量的作為活性醫藥成分之至少一種COX-2抑制劑或NSAID或COX/LOX抑制劑或其互變異構體，或其類似物、異構體、多晶型體、溶劑化物、前體藥物或該等之鹽和1 v/v%至80 v/v%份量的包含二醇類的混合物之溶媒系，以及依所需之其他藥學上可接受的醫藥添加劑”，並且專利文獻2中還公開了“如申請專利範圍第1項所述之組成物，係進一步包含0.2v/v%至60v/v%的份量之至少一種鹼化劑”。但是，其為注射用製劑配方，因此期待一種能以經口製劑解決本課題之有效配方。
作為第三代昔布系藥劑之製劑維持鹼性之方法，嘗試了添加碳酸鈣、氫氧化鈣、碳酸鎂、矽酸鎂或鋁酸鎂等的鹼土金屬鹽(鹼性)作為添加劑之方法，但在化合物A中即使添加鹼土金屬鹽(鹼性)，亦未能得到良好的結果。
(先前技術文獻) (專利文獻)
{專利文獻1}日本特許4577534號公報
{專利文獻2}日本特表2008-542260號公報
本發明的目的在於，避開前面提及之缺點，提供一種發揮優異的穩定性之包含活性物質之昔布系藥劑之醫藥組成物。另外，本發明之目的亦提供製備該組成物之方法及其用途。
本發明人等考慮到上述情況，為了防止代表化合物A(於下述定義)的式(I)表示之昔布系藥劑的血中暴露量之降低而進行了深入研究，結果驚奇地得知藉由將鹼性胺或鹼性胺基酸添加到式(I)的化合物中，或者使形成式(I)的化合物與環糊精之包藏錯合物(inclusion complex)，即可得到一種可防止血中暴露量降低之醫藥組成物。本發明的醫藥組成物還具有優異的穩定性而可使用作為醫藥用品。可將不會影響穩定性之成分加入本發明的醫藥組成物中。如先前技術中所提及，習知技術中雖然有使用鹼化劑之注射劑的技術，但卻沒有以可經口投予之製劑有效地解決上述課題之例。本發明人等建立了藉由將鹼性胺或鹼性胺基酸添加到昔布系化合物或者與環糊精形成包藏錯合物，即能夠防止血藥濃度、AUC(血藥濃度曲線下面積：area under the blood concentration curve)以及生物利用率的降低之技術思想，以至於完成發明。
亦即，本發明係揭示下述者：[1]一種醫藥組成物，係包含第三代昔布系化合物或其藥學上可接受的鹽之醫藥組成物，其中，相對於醫藥組成物全體，以0.5重量%以上的範圍含有至少一種選自鹼性胺、鹼性胺基酸及環糊精之添加劑； [2]如[1]所述之醫藥組成物，其中，相對於醫藥組成物全體，以5至70重量%的範圍含有至少一種的鹼性胺、鹼性胺基酸或者至少一種的環糊精；[3]如[1]或[2]所述之醫藥組成物，其中，第三代昔布系化合物係下述式(I)表示之化合物或其異構體： [式(I)中，X係選自O、S及NRa；Ra係選自氫化物、C1-C3之烷基、(苯基)-甲基，以及苯環經1至3個選自C1-C6之烷基、羥基、鹵基、C1-C6之鹵烷基、硝基、氰基、C1-C6之烷氧基及C1-C6之烷胺基之取代基所取代的苯甲基；R係羧基；R"係選自氫化物及C2-C6之烯基；R1係選自C1-C3之全氟烷基、氯、C1-C6之烷硫基、硝基、氰基及C1-C3之氰烷基；R2係1個以上獨立地選自下述之基：氫化物；鹵基；C1-C6之烷基；C2-C6之烯基；C2-C6之炔基；鹵基-C2-C6之炔基；苯基-C1-C6之烷基；苯基-C2-C6之炔基；苯基-C2-C6之烯基；C1-C3之烷氧基；亞甲二氧基；C1-C3之烷氧基-C1-C3之烷基；C1-C3之烷硫基；C1-C3之烷基亞磺醯基；苯氧基；苯硫基；苯基亞磺醯基；C1-C3 之鹵烷基-C1-C3之羥烷基；苯基-C1-C3之烷氧基-C1-C3之烷基；C1-C3之鹵烷基；C1-C3之鹵烷氧基；C1-C3之鹵烷硫基；C1-C3之羥烷基；羥基亞胺基-C1-C3之烷基；C1-C6之烷胺基；硝基；氰基；胺基；胺磺醯基；N-(C1-C6之烷基)胺磺醯基；N-芳基胺磺醯基；N-雜芳基胺磺醯基；N-(苯基-C1-C6之烷基)胺磺醯基；N-(雜芳基-C1-C6之烷基)胺磺醯基；苯基-C1-C3之烷磺醯基；5至8員環的雜環磺醯基；C1-C6之烷磺醯基；苯基；經1個以上選自氯基、氟基、溴基、甲氧基、甲硫基及甲磺醯基之基所取代之苯基；5至9員環的雜芳基；氯取代之噻吩基；苯基-C1-C6之烷羰基；苯基羰基；4-氯苯基羰基；4-羥基苯基羰基；4-三氟甲基苯基羰基；4-甲氧基苯基羰基；胺基羰基；甲醯基；及C1-C6之烷羰基；環A原子之A1、A2、A3係碳、A4係碳或氮，或者R2與環A一起形成萘基、苯並呋喃基苯基或喹啉基]；[4]如[1]至[3]中任一項所述之醫藥組成物，其中，式(I)的化合物係選自包含下述組群中之化合物或該等之異構體：6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-(1-甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1,1-二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘並吡喃-3-羧酸；7-(1,1-二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸； 8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；5,7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；7,8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6,8-雙(二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；7-(1-甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6,7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘並[2,1-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[[(苯甲基)胺基]磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧 酸；6-[(二甲胺基)磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[(甲基胺基)磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[(4-嗎啉基)磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[(1,1-二甲乙基)胺磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)胺磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-甲磺醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯甲基)胺基]磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-苯乙醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6,8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-氯-5,6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6,8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-苄磺醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)胺基]磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯乙基)胺基]磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；7-(1,1-二甲乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；及6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並硫吡喃-3-羧酸；或其異構體； [5]如[1]至[3]中任一項所述之醫藥組成物，其中，式(I)的化合物係選自包含下述組群中之化合物或該等之異構體：6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-7-(1,1-二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-萘並[2,3-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；(S)-6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-4-苯基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-(4-羥基苯甲醯基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯並硫吡喃-3-羧酸；6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並硫吡喃-3-羧酸；6-(1,1-二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並硫吡喃-3-羧酸；6,7-二氟-1,2-二氫-2-三氟甲基-3-喹啉羧酸；6-氯-1,2-二氫-1-甲基-2-三氟甲基-3-喹啉羧酸；6-氯-2-三氟甲基-1,2-二氫[1,8]二氮萘(Naphthyridine)-3-羧酸；及(S)-6-氯-1,2-二氫-2-三氟甲基-3-喹啉羧酸；[6]如[1]至[5]中任一項所述之醫藥組成物，其中，鹼性胺或鹼性胺基酸係胺丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、葡糖胺、半乳糖胺、果糖胺、葡甲胺、N-乙基還原葡糖胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、色胺酸或鳥胺酸；並且，環糊精係β-環糊精、羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊 精鈉(SBECD)。
[7]如[1]至[6]中任一項所述之醫藥組成物，其中，鹼性胺或鹼性胺基酸係胺丁三醇、葡甲胺、離胺酸或精胺酸；並且，環糊精係β-環糊精或羥丙基-β-環糊精。
[8]一種醫藥組成物之製備方法，係製備[1]至[7]中任一項所述之醫藥組成物之方法，其製程係包括如下步驟：將式(I)的化合物或其異構體或者其藥學上可接受的鹽、及鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精進行調配；[9]一種醫藥組成物之製備方法，係製備[1]至[7]中任一項所述之醫藥組成物之方法，其製程係包括如下步驟：將式(I)的化合物或其異構體或者其藥學上可接受的鹽、及鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精與至少一種載體進行混合，並將該混合物磨碎或製成粉或者造粒；[10]如[8]或[9]所述之醫藥組成物之製備方法，其中，進一步包括將前述醫藥組成物壓縮成固體劑型；[11]一種如[1]至[7]中任一項所述之醫藥組成物之用途，係用於對罹患環氧合酶-2所介導之疾病的患者進行治療及/或預防之藥劑的製造；以及[12]如[11]所述之用途，其中，前述疾病係1種以上選自包含下述組群中之疾病：發燒、骨關節病、類風濕性關節炎、偏頭痛、神經退化性疾病、心血管疾病、骨質疏鬆症、氣喘、狼瘡及銀屑病、痛經、早產、青光眼、痛風、僵直性脊椎炎、滑囊炎、燒傷、扭傷及挫傷。
就式(I)表示之第三代昔布系化合物的藥學上可接受的鹽而 言，只要前述鹽是藥學上可接受的，則鹽本身的種類並不重要。化學式(I)表示之第三代昔布系化合物的合適之藥學上可接受的酸加成鹽可由合適之無機酸或合適之有機酸進行製備。該無機酸的例子為氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸。該有機酸的例子係選自脂族、脂環族、芳族、芳脂族(araliphatic)、雜環之羧酸及磺酸類的有機酸，可舉出如下例子：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、水楊酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、帕莫酸(雙羥萘酸)、甲基磺酸(methanesulfonic)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥乙基磺酸、甲苯磺酸、對胺基苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羥基丁酸、柳酸、黏酸及半乳糖醛酸。式(I)代表之第三代昔布系化合物的合適的藥學上可接受的鹼加成鹽係有由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅作成之金屬鹽；或由包含一級胺、二級胺及三級胺之有機鹼，如咖啡因、精胺酸、二乙胺、N-乙基哌啶、組胺酸、還原葡糖胺、異丙胺、離胺酸、嗎啉、N-乙基嗎啉、哌嗪、哌啶、三乙胺、三甲胺之環狀胺的取代胺類作成之有機鹽。該等鹽均能夠由式(I)代表之第三代昔布系化合物和合適的酸或鹼藉由傳統手段進行製備。
如依本發明，藉由將具有環氧合酶-2-抑制作用之昔布系化合物作為活性醫藥成分，並調配鹼性胺、鹼性胺基酸或環糊精，即可得到一種能夠達成可得防止血藥濃度、AUC及生物利用率的降低之穩定製劑的效果之醫藥組成物。該醫藥組成物亦具有優異的 穩定性，因此可使用作為醫藥用品。
第1圖係顯示藉由實施例1中的製法3所製造之化合物A中調配有胺丁三醇(tromethamine)的錠劑以及藉由比較例2中的製法2所製造之標準配方錠劑隨時間推移之各溶離量之圖表。如表10和表11中所記載，標準配方錠劑係具有一般常使用之使用添加劑的配方錠劑。
第2圖係顯示藉由實施例1中的製法3所製造之化合物A中調配有胺丁三醇的錠劑、藉由實施例3所製造之化合物A中調配有葡甲胺(Meglumine)的錠劑、藉由實施例4中的製法2所製造之化合物A中調配有離胺酸的錠劑、藉由實施例5中所製造之化合物A中調配有精胺酸的錠劑、藉由實施例6中的製法2所製造之化合物A中調配有羥丙基-β-環糊精的錠劑、以及藉由比較例2中的製法2所製造之標準配方錠劑之各溶離量隨時間推移之圖表。
第3圖係顯示藉由比較例3中的製法2所製造之化合物A中調配有氫氧化鈣之鹼土金屬鹽的錠劑、藉由比較例4所製造之化合物A中調配有碳酸鈣的錠劑、藉由比較例5所製造之化合物A中調配有氧化鎂的錠劑，以及藉由比較例2中的製法2所製造之標準配方錠劑之各溶離量隨時間推移之圖表。
第4圖係分別將藉由實施例1中的製法3所製造之化合物A中調配有胺丁三醇的錠劑、以及藉由比較例2所製造之化合物A之標準配方錠劑之血藥濃度推移，相對於藉由比較例1所製造之化合物A的OPC溶液的血藥濃度以百分比(%)表示之圖表。
第5圖係分別將藉由實施例6中的製法1所製造之化合物A中調配有羥丙基-β-環糊精的錠劑、以及藉由比較例2所製造之化合物A之標準配方錠劑的血藥濃度推移，相對於藉由比較例1所製造之化合物A的OPC溶液的血藥濃度以百分比(%)表示之圖表。
(第三代昔布系藥劑)
本發明的第三代昔布系藥劑包括其藥學上可接受的鹽、光學異構體及該等異構體的混合物、溶劑化物、多晶型體等。
第三代昔布系化合物可以在市場上購買，或者可藉由公知方法進行製造。
式(I)表示之化合物中，例如：如烷氧基或羥烷基之烷基或作為基團之部分的「烷基」，係指在所有異構體形態中的直鏈或分支鏈烷基。
式(I)表示之化合物中，“C1-C6之烷基”是指含有至少1個最多6個碳原子之烷基。該烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等。
式(I)表示之化合物中，“C1-C6之烯基”是指含有至少1個最多6個碳原子之式(I)表示之烯基。該烯基之例可列舉如：乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
式(I)表示之化合物中，“C2-C6之炔基”是指含有至少2個最多6個碳原子之式(I)表示之炔基。該炔基的例可列舉如：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
式(I)表示之化合物中，“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)，“鹵基”是指鹵素，亦即：氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)及碘(-I)。
式(I)之定義中的雜芳基、5至8員環之雜環基及5至9員環之雜芳基中的雜環基，係以例如：呋喃基、噻吩基、吡啶基、噻唑基等含有1至3個選自O、N及S之5至6員環的雜環基為佳。該等之基，例如可經C1-C6之低級烷基、羥基、胺基、羧基及鹵素等的一般取代基所取代。
例如式(I)表示之第三代昔布系化合物係揭示在專利文獻1(日本特許4577534號公報)中。
本發明中之第三代昔布系化合物的量並沒有特別限定，惟劑量係以可將環氧合酶-2所介導之疾病引發的症狀加以治療、改善或使其恢復的充分量為佳。本發明之醫藥組成物的投予量係取決於使用方法、患者年齡、性別及狀態等。一般而言，例如在投予劑型中可含有約1mg至1000mg的昔布系化合物。以含有約5mg至500mg的昔布系化合物為佳。
(醫藥組成物的製備方法)
本發明之醫藥組成物可藉由諸如濕式或乾式造粒及直接壓縮之類的任一傳統方法進行製備，但並不限於此。
本發明的醫藥組成物的製備方法，其特徵為，包含將鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精調配在活性醫藥成分中之步驟。
在直接壓縮法中，醫藥組成物的製備方法係：將鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精和至少一種載體與活性醫藥成分進行混合，其中，該載體係與鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精充分地地混 合。可任意地將一種以上的其他活性醫藥成分添加到醫藥組成物中。將生成之混合物壓縮成諸如錠劑、藥丸、顆粒劑等的固體醫藥組成物。固體醫藥組成物以壓縮成錠劑為佳。
濕式造粒法中，將與直接壓縮法之相同配方的醫藥組成物添加適量的水加以混練，並經由適當的步驟進行造粒。在合適的條件下將造粒之醫藥組成物進行乾燥，經整粒後再壓縮成形為錠劑等。
乾式造粒法係，將與直接壓縮法之相同配方的醫藥組成物以合適的壓縮機壓縮成板狀，再以粉碎機粉碎後進行整粒操作進而壓縮成形為錠劑等之方法。本發明中使用的鹼性胺、鹼性胺基酸及環糊精可使用市售品。
該等鹼性胺(例如，胺丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺等胺，或者葡糖胺、半乳糖胺、果糖胺、葡甲胺、N-乙基還原葡糖胺等胺糖)或鹼性胺基酸(例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸、色胺酸、鳥胺酸等)可單獨使用或兩種以上混合使用。環糊精(例如，β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精鈉(SBECD)等)亦可單獨使用或兩種以上混合使用。亦可將該等鹼性胺或鹼性胺基酸、或者環糊精以液體狀態、固體狀態或懸浮狀態的形態添加到活性醫藥成分中。
在活性醫藥成分中添加鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精而獲得之本發明的口服用醫藥組成物中，昔布系化合物在前述組成物中一般是約1至60重量%。以10至50重量%之範圍更佳。鹼性胺、鹼性胺基酸或環糊精只要在製劑上沒有問題則沒有限制，在前述醫藥組成物中是0.5重量%以上，以該組成物中之0.5至70 重量%之範圍更佳。鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精的量是以10至50重量%之範圍更佳。
本發明的醫藥組成物可以採取任何形態，但以固體組成物為佳。更佳者係，本發明的醫藥組成物藉由成形(例如造粒、加壓成形)壓縮成固體組成物。合適的固體投予形態可列舉如：錠劑、丸藥、顆粒劑、膠囊、粉末、小袋等，但並不限於此。以錠劑為特佳。
本發明之醫藥組成物為固體組成物時，在其製造方面，一般可藉由將如上述之鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精調配在活性醫藥成分中，隨後將該混合物成形化來生產。該等調配方法係以一般製劑中使用的調配方法，如混合、混練、揉捏、篩分、攪拌等之方法進行。例如，鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精可直接加入活性醫藥成分(以粉末狀態添加)進行混合，或者加入溶劑混合，隨後進行一般的混練、造粒及乾燥。或者，將鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精在合適的溶劑中懸浮，或在溶解後與活性醫藥成分均勻地混合，隨後進行典型的混練、造粒、乾燥(以液體狀態添加)。以液態狀態添加時的合適的溶劑，可以使用不會對活性醫藥成分產生不良影響之任何溶劑，例如水、二甲基甲醯胺、丙酮、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯乙烷等。結束調配後，藉由使用習知的加壓成形手段即可製造含有活性醫藥成分的錠劑。其中，加壓成形係指，將物質在加壓下壓縮成所希望的形態，最普遍者係例如打錠等。
本發明的製造方法中，亦可將固體組成物(例如固形製剤)中所使用之各種載體在合適的步驟中加入。例子包括填充劑、稀釋 劑、崩解劑、助流劑、賦形劑、黏結劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、氣味改善劑及潤濕劑等，但並不限於此。
合適的填充劑和稀釋劑包括：粉狀纖維素、微晶纖維素(例如Avicel®)、微細纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鹽及其他取代、未取代之纖維素之類的纖維素衍生物質；澱粉；預膠化澱粉；乳糖；滑石；蠟；糖；諸如甘露醇和山梨醇之類的糖醇；丙烯酸酯聚合物和共聚物；葡萄糖結合劑(dextrates)；糊精(dextrin)；葡萄糖；麥芽糖糊精(maltodextrin)；果膠(pectin)；明膠；碳酸鈣、磷酸氫鈣二水合物(dibasic calcium phosphate dihydrate)、磷酸三鈣、碳酸鎂、氧化鎂、氯化鈉以及無機醫藥產業中周知之其他稀釋劑等的無機稀釋劑，但並不限於此。
合適的崩解劑可列舉如：交聯羧甲基纖維素鈉(例如Ac Di Sol®、Primellose®)、交聯聚維酮(例如Kollidon®、Polyplasdone®))、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預膠化澱粉、羥甲基澱粉鈉(例如Explotab®、Primoljel®)及澱粉等，但並不限於此。
為了改善壓縮前的固體組成物的流動性，尤其是在壓縮及膠囊填充時改善藥品注入精確性而可添加助流劑。可作為助流劑作用之賦形劑可列舉如：膠體二氧化矽、三矽酸鎂、粉狀纖維素、滑石等，但並不限於此。
合適的賦形劑可列舉如：微晶纖維素(例如，Avicel PH101、PH102(由Asahi Kasei Corporation製造))、羧甲基纖維素鈣、玉米澱粉、小麥澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖(glucose)、硫酸鈣、磷酸鈣、氯化鈉等，但並不限於此。而且，可列舉如：防腐劑、界面 活性劑、抗氧化劑或其他醫藥產業中一般使用之任意的賦形劑，但並不限於此。
合適的黏結劑可列舉如：水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、阿拉伯膠、明膠、藻酸鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、蟲漆、聚乙烯吡咯烷酮、交聯聚維酮、羥丙基纖維素(以下有稱作HPC之情形)、羥丙基甲基纖維素等，但並不限於此。而且，可列舉如：在濕式或乾式造粒中或直接壓縮錠劑化方法中所使用之其他黏結劑。
可包含於劑型之合適的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石、合成矽酸鋁、十二烷基硫酸鈉、硼酸、氧化鎂、石蠟等，但並不限於此。而且，亦可以添加著色劑、調味劑、氣味改善劑、濕潤劑等。
還有，當使用比重相對較低的結晶性物質作為活性醫藥成分時，期望該物質預先分散在含有HPC等之黏結劑與水的高濃度液體中。而且，亦可將本發明的組成物作成塗覆錠。
塗覆其本身能夠藉由周知的方法實施。作為塗覆劑，可使用傳統的塗覆劑(例如，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)，以及作為塗覆用輔劑，可使用例如聚乙二醇6000、聚山梨醇酯(例如Tween 80等)、氧化鈦，可氧化鐵紅等之色素。
本發明之醫藥組成物使用在動物(例如，人、狗、兔或鼠等)由環氧合酶-2介導之疾病的治療時，可作成錠劑等進行經口投予。該等投予量之較佳者係，活性醫藥成分的一天投予量在0.0075至15mgA/kg範圍，以0.07至7.2mgA/kg(其中之mgA是指，以游離酸為基準之活性藥物的mg)為較佳。劑量可根據病狀或狀態而 有所增加或減少。
當醫藥組成物為膠囊的投予型態時，膠囊係包含非壓縮或壓縮之顆粒或粉末的混合等形態。膠囊可以被硬殼或軟殼所包覆。殼可由明膠作成，但並不限於此，可含有諸如甘油、山梨醇之類的塑化劑及乳濁劑或著色劑。
本發明中用於治療由環氧合酶-2介導之疾病之醫藥組成物的投予方法並沒有特別限定，可以根據患者的年齡、性別及病狀，以各種綜合方法投予。醫藥組成物之合適的投予途徑並沒有限定，包括經口投予、口腔投予及直腸投予。本發明之投予途徑雖依據治療狀態的性質及嚴重度而異，惟以經口投予最佳。由於投予量作成單位投予形態而方便，故佳，並且，在醫藥界中可使用一般習知之任意方法加以綜合。
參照特定的較佳實施方式對本發明進行了說明，而關於其他實施方式，本專業領域之技術人員可根據說明書得以明確。將以下實施例作為參照對本發明進一步說明，但其只是例示，並不限定本發明。本領域技術人員應該明瞭，在不脫離本發明範圍內能夠對材料和方法兩者進行各種改良。
{實施例}
以下，列舉比較例、實施例以進一步詳細說明本發明，惟該等僅為代表例，且本發明並不受該等所限定。化合物A能夠藉由使用現有技術(例如專利文獻1，日本特許4577534號公報)中的周知方法進行製備。
[實施例1]含有作為鹼性胺之胺丁三醇之化合物A的錠劑配方
含有胺丁三醇之化合物A的60mg錠劑按表1、表2及表3中 記述之配方進行製造。其他用量之錠劑係依各成分的重量%成比例地製造。如三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺等之其他鹼性胺亦與胺丁三醇中的配方相同進行製造。亦即，表1、表2及表3中的胺丁三醇以其他鹼性胺替代製造。
製法1
分別將以1800轉/分鐘通過0.006英寸網篩之各化合物A、雙方均以1800轉/分鐘通過0.018英寸網篩之胺丁三醇及甘露醇進行稱重。將微晶纖維素PH102放入PK-混合器，以1分鐘塗覆表面。依次放入化合物A、通過篩之胺丁三醇、交聯羧甲基纖維素鈉及通過篩之甘露醇。混合10分鐘之後，放入硬脂酸鎂(潤滑劑)混合2分鐘。以900轉/分鐘通過0.062英寸網篩將之硬脂酸鎂放入V-混合器混合2分鐘。藉由旋轉打錠機打錠製造含有胺丁三醇之化合物A的60mg錠劑。
製法2
藉由與製法1之相同方法製造。亦即，使用表2中敘述之成分製造含有胺丁三醇之化合物A的60mg錠劑。
製法3
分別將以1800轉/分鐘通過0.006英寸網篩之各化合物A、通過0.039英寸網篩之胺丁三醇、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及聚維酮進行稱重。。將化合物A、胺丁三醇、甘露醇、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及聚維酮移到造粒機，均勻地混合攪拌1分鐘。攪拌混合物，在添加純水期間進行造粒。使顆粒在50至55℃的乾燥機中乾燥。對於乾燥之顆粒通過0.039英寸網篩進行整粒。將通過0.010英寸網篩之交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂進行稱重。將乾燥之顆粒和交聯羧甲基纖維素鈉放入混合器，以49轉/分鐘混合10分鐘。放入硬脂酸鎂，將混合物以相同的轉數進一步混合2分鐘。藉由單沖打錠製造含有胺丁三醇之化合物A的60mg錠劑。
[實施例2]含有作為鹼性胺之胺丁三醇之化合物A的膠囊
含有胺丁三醇之化合物A的60mg膠囊按表4中敘述之配方製造。其他用量之膠囊係依各成分的重量%成比例地製造。如三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺等之其他鹼性胺亦與胺丁三醇之相同配方進行製造。亦即，表4中的胺丁三醇以其他鹼性胺替代製造。
製法
在高剪力濕式造粒機中，將通過#120篩孔之網篩之化合物A、胺丁三醇、乳糖一水合物、微晶纖維素PH102、羥丙基甲基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉進行混和。將聚山梨醇酯80溶於純水的溶液添加到該造粒機。造粒物通過0.25英寸網篩，隨後在托盤上進行乾燥。再將造粒物通過0.039英寸網篩。添加硬脂酸鎂並以V-混合器進行混合。將粉末混合物填入膠囊中。
[實施例3]含有作為鹼性胺之葡甲胺之化合物A的錠劑
取代表3之胺丁三醇而使用葡甲胺來製造。
製法
藉由與實施例1的製法3之相同方法製造。亦即，取代表3之胺丁三醇而使用葡甲胺來製造含有葡甲胺之化合物A的60mg錠劑。
[實施例4]含有作為鹼性胺基酸之離胺酸之化合物A的錠劑 配方
含有離胺酸之化合物A的60mg錠劑係按表5及表6中敘述之配方製造。其他用量之錠劑係依各成分的重量%成比例地進行製造。如精胺酸、組胺酸、色胺酸、鳥胺酸等之其他胺基酸亦與離胺酸之配方之相同方法進行製造。亦即，取代表5及表6中的離胺酸而以其他鹼性胺基酸進行製造。
製法1
藉由與實施例1的製法2之相同方法製造。亦即，使用表5 中敘述之成分來製造含有離胺酸之化合物A的60mg錠劑。
製法2
藉由與實施例1中的製法3之相同方法製造。亦即，取代製法3中敘述之胺丁三醇而以離胺酸來製造含有離胺酸之化合物A的60mg錠劑。
[實施例5]含有作為鹼性胺基酸之精胺酸之化合物A的錠劑
配方使用精胺酸取代離胺酸來製造。
製法
藉由與實施例1中的製法3之相同方法製造。亦即，使用精胺酸取代製法3中敘述之胺丁三醇來製造含有精胺酸之化合物A的60mg錠劑。
[實施例6]含有作為包藏化合物之羥丙基-β-環糊精之化合物A的錠劑 配方
含有包藏化合物之化合物A的60mg錠劑係按表7及表8中敘述之配方進行製造。其他用量之錠劑係依各成分的重量%成比例地進行製造。如β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精鈉(SBECD)等之其他的包藏化合物亦與羥丙基-β-環糊精之配方相同進行製造。亦即，係藉由將表7及表8中的羥丙基-β-環糊精以其他包藏物化合來進行製造。
製法1
以1800轉/分鐘通過0.006英寸網篩各成份和化合物A進行稱重。將微晶纖維素PH102放入V-混合器混合1分鐘。依次添加化合物A、羥丙基-β-環糊精、交聯羧甲基纖維素鈉及乳糖。混合10分鐘。將通過#20篩孔網篩之硬脂酸鎂添入V-混合器中混合2分鐘。藉由旋轉打錠機打錠，製造含有羥丙基-β-環糊精之化合物A的60mg錠劑。
製法2
藉由與實施例1中的製法3之相同方法製造。亦即，代替製法3中敘述之胺丁三醇而使用羥丙基-β-環糊精來製造含有羥丙基-β-環糊精之化合物A的60mg錠劑。
{比較例1}化合物A的溶液製劑 配方
化合物A的360mg/60ml溶液(OPC，Oral Powder Constitution： 僅溶解活性成分之溶液)係按表9中敘述之配方進行製造。其他濃度的溶液亦藉由相同方法進行製造。
製法
使用帶針注射器測量20mL胺丁三醇，將其添加到含有360mg化合物A之OPC玻璃瓶。搖晃玻璃瓶以溶解化合物A。使用帶針注射器測量滅菌水10mL，將其放入OPC玻璃瓶。充份搖晃。打開瓶蓋，放入120mL的投予用棕色瓶內。用30mL滅菌水進一步清洗OPC玻璃瓶，將已清洗之液體放入投予用瓶內。
{比較例2}標準配方錠劑(未含有鹼性胺、鹼性胺基酸或環糊精之傳統的配方錠劑)
配方標準配方錠劑係按表10和表11中敘述之配方進行製造。其他用量之錠劑係依各成分的重量%成比例地進行製造。
製法1
以1800轉/分鐘通過0.018英寸網篩之各成分和化合物A進行稱重。將微晶纖維素PH102放入V-混合器混合1分鐘。依次添加化合物A、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽及乳糖一水合物。混合10分鐘。將通過#20篩孔網篩之硬脂酸鎂添加到V-混合器混合2分鐘。藉由旋轉打錠機打錠製造標準配方錠劑。
製法2
以1800轉/分鐘通過0.006英寸網篩之化合物A和均通過0.039英寸網篩之乳糖、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉進行稱重。將化合物A、乳糖、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉移到混合器中，將混合物以49轉/分鐘混合5分鐘。將通過0.010英寸網篩之硬脂酸鎂進行稱重，將其添加到上述混合物之後，將混合物以49轉/分鐘混合2分鐘。藉由單沖打錠機打錠，製造化合物A的標準配方製劑之60mg準錠劑。
{比較例3}含有鹼性鹼土金屬鹽之化合物A的錠劑配方
含有作為鹼性鹼土金屬鹽之氫氧化鈣之化合物A的錠劑係按表12和表13中敘述之配方進行製造。其他用量之錠劑係依各成分的重量%成比例地進行製造。如碳酸鈣等之其他鹼性鹼土金屬鹽亦與氫氧化鈣之配方之相同方法進行製造。亦即，係將表12和表13中的氫氧化鈣取代成其他鹼性鹼土金屬鹽來進行製造。
製法1
使用表12之成分，藉由與實施例1中的製法2之相同方法製造含有各鹼性無機鹽之化合物A的60mg錠劑。亦即，使用表12中敘述之成分來製造含有氫氧化鈣之化合物A的60mg錠劑。
製法2
藉由與實施例1的製法3之相同方法製造。亦即，代替製法3中敘述之胺丁三醇而使用氫氧化鈣來製造含有氫氧化鈣之化合物A的60mg錠劑。
{比較例4}含有作為鹼性鹼土金屬鹽之碳酸鈣之化合物A的錠劑 配方
代替表13中敘述之氫氧化鈣而使用碳酸鈣來製造。
製法
藉由與實施例1中的製法3之相同方法製造。亦即，取代製法3中敘述之胺丁三醇而使用碳酸鈣來製造含有碳酸鈣之化合物A的60mg錠劑。
[比較例5]含有作為鹼性鹼土金屬鹽之氧化鎂之化合物A的錠劑 配方
含有作為鹼性鹼土金屬鹽之氧化鎂之化合物A的錠劑係按表14中敘述之配方進行製造。其他用量之錠劑係依各成分的重量%成比例地進行製造。如碳酸鈣等之其他鹼性無機鹽亦與氫氧化鈣之配方之相同方法進行製造。亦即，藉由將表13的氫氧化鈣取代成其他鹼性鹼土金屬鹽來進行製造。
製法
藉由與比較例4中的相同方法製造。亦即，取代氫氧化鈣而使用氧化鎂來製造含有氧化鎂之化合物A的60mg錠劑。
[比較例6]化合物A的膠囊 配方
含有化合物A的1mg膠囊和10mg膠囊係按表15中敘述之配方進行製造。其他用量之膠囊係藉由將乳糖一水合物的重量%與化合物A的重量成比例地調節來進行製造。
製法
在高剪力濕式造粒機中混合通過#120篩孔網篩之化合物A、乳糖一水合物、微晶纖維素PH102、羥丙基甲基纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。將聚山梨醇酯80從溶於純水之溶液放入前述造粒機中。通過0.25英寸網篩對之造粒物在托盤上進行乾燥。造粒物通過0.039英寸網篩。添加硬脂酸鎂在V-混合器中進行混合。將粉末混合物充填入膠囊中。
[溶離試驗]
對在上面製備之製劑進行溶離試驗(槳式法)。測定方法係使用HPLC法。
結果
第1圖顯示含有胺丁三醇之化合物A的錠劑和標準配方錠劑隨時間之各溶離速率(%)量。可以看出含有胺丁三醇之化合物A的錠劑的溶離速率比標準配方錠劑者快。
第2圖顯示含有葡甲胺、離胺酸、精胺酸或羥丙基-β-環糊精之化合物A的錠劑和標準配方錠劑隨時間的各溶離速率(%)量。可以看出各錠劑的溶離速率比標準配方錠劑者快。
因此，含有鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精之化合物A的錠 劑顯示出比標準配方錠劑快的良好溶離性。
之反，如第3圖所示，含有鹼土金屬鹽的氫氧化鈣、碳酸鈣、氧化鎂之化合物A的錠劑的溶離速率在60分鐘內還不到50%，與本發明的錠劑相比具有較差的溶離性。
[穩定性試驗]
對在上面製備之製劑進行保存穩定性試驗。測定方法係使用HPLC法。
結果
作為穩定性試驗的結果，本發明的錠劑顯示出優異的穩定性。
[藥物動態試驗]
將在上面製備之醫藥組成物投予於人，採集他們的血液測定血藥濃度。藉由HPLC-MS測定化合物A的血藥濃度。
結果
第4圖和第5圖分別顯示藉由實施例1中的製法2製造之調配有胺丁三醇之化合物A的錠劑和藉由實施例6中的製法1製造之調配有β-環糊精之化合物A的錠劑，以及比較例2中製造之化合物A的標準配方錠劑在投予於人時，隨時間的血藥濃度的比率(%)對藉由比較例1製造之化合物A的OPC溶液中對應時間下的血藥濃度以百分比表示。
第4圖中可以看到調配有胺丁三醇之錠劑的血藥濃度在投予後經過15分鐘時達到標準配方錠劑的血藥濃度的4倍，經過30分鐘時得到與OPC溶液相等的血藥濃度。並且，如表16所示，與投予膠囊時相比，投予調配有胺丁三醇之錠劑時血藥濃度更高，調配有胺丁三醇之錠劑的AUC亦比膠囊中的AUC高3倍。
第5圖和表16顯示出調配有本發明之羥丙基-β-環糊精之錠劑時之結果。
第5圖中可以看到，在投予後經過15分鐘及30分鐘，與OPC溶液時之血藥濃度相比，投予標準配方錠劑時之血藥濃度僅為約10至20%，相反，在投予後經過15分鐘及進過30分鐘，投予含有環糊精之錠劑時之血藥濃度比標準配方錠劑之情況高2倍，而且投予後經過1小時即如OPC溶液的血藥濃度般高。並且，如表16所示，調配有羥丙基-β-環糊精之錠劑時之血藥濃度，比以膠囊投予時更高，血藥濃度曲線下面積(AUC)亦約成為2倍。
類似地，在使用含有本發明中所公開之如離胺酸、精胺酸、組胺酸、色胺酸、鳥胺酸等之鹼性胺基酸之錠劑時可得到良好結果。
但是，在使用含有如氫氧化鈣、碳酸鈣等之鹼性無機鹽之錠劑時，可觀察到與本發明的錠劑相比吸收之提高效果較小。
由本實施例和比較例之數據而可定論如下：將鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精添加到第三代昔布系化合物的化合物A之本發 明的醫藥組成物能夠防止血藥濃度、AUC及生物利用率的下降。
{產業上的可利用性}
如依本發明，藉由將具有環氧合酶-2-抑制作用之昔布系化合物作為活性醫藥成分，並調配鹼性胺、鹼性胺基酸或環糊精，即可得到一種能夠達成可得防止血藥濃度、AUC及生物利用率的降低之穩定製劑的效果之醫藥組成物。該醫藥組成物亦具有優異的穩定性，因此可使用作為醫藥用品。
由於本案的圖為試驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (12)

  1. 一種醫藥組成物，係包含第三代昔布系化合物或其藥學上可接受的鹽之醫藥組成物，其中，相對於醫藥組成物全體，以0.5重量%以上的範圍含有至少一種選自鹼性胺、鹼性胺基酸及環糊精之添加劑。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中，相對於醫藥組成物全體，以5至70重量%的範圍含有至少一種的鹼性胺、鹼性胺基酸或至少一種的環糊精。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之醫藥組成物，其中，前述第三代昔布系化合物係下述式(I)表示之化合物或其異構體： [式(I)中，X係選自O、S及NRa；Ra係選自氫化物、C1-C3之烷基、(苯基)-甲基，以及苯環經1至3個選自C1-C6之烷基、羥基、鹵基、C1-C6之鹵烷基、硝基、氰基、C1-C6之烷氧基及C1-C6之烷胺基之取代基所取代的苯甲基；R係羧基；R"係選自氫化物及C2-C6之烯基；R1係選自C1-C3之全氟烷基、氯、C1-C6之烷硫基、硝基、氰基及C1-C3之氰烷基； R2係1個以上獨立地選自下述之基：氫化物；鹵基；C1-C6之烷基；C2-C6之烯基；C2-C6之炔基；鹵基-C2-C6之炔基；苯基-C1-C6之烷基；苯基-C2-C6之炔基；苯基-C2-C6之烯基；C1-C3之烷氧基；亞甲二氧基；C1-C3之烷氧基-C1-C3之烷基；C1-C3之烷硫基；C1-C3之烷基亞磺醯基；苯氧基；苯硫基；苯基亞磺醯基；C1-C3之鹵烷基-C1-C3之羥烷基；苯基-C1-C3之烷氧基-C1-C3之烷基；C1-C3之鹵烷基；C1-C3之鹵烷氧基；C1-C3之鹵烷硫基；C1-C3之羥烷基；羥基亞胺基-C1-C3之烷基；C1-C6之烷胺基；硝基；氰基；胺基；胺磺醯基；N-(C1-C6之烷基)胺磺醯基；N-芳基胺磺醯基；N-雜芳基胺磺醯基；N-(苯基-C1-C6之烷基)胺磺醯基；N-(雜芳基-C1-C6之烷基)胺磺醯基；苯基-C1-C3之烷磺醯基；5至8員環的雜環磺醯基；C1-C6之烷磺醯基；苯基；經1個以上選自氯基、氟基、溴基、甲氧基、甲硫基及甲磺醯基之基所取代之苯基；5至9員環的雜芳基；氯取代之噻吩基；苯基-C1-C6之烷羰基；苯基羰基；4-氯苯基羰基；4-羥基苯基羰基；4-三氟甲基苯基羰基；4-甲氧基苯基羰基；胺基羰基；甲醯基；及C1-C6之烷羰基；環A原子之A1、A2、A3係碳、A4係碳或氮，或者R2與環A一起形成萘基、苯並呋喃基苯基或喹啉基]。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，式(I)的化合物係選自包含下述組群中之化合物或該等之異構體：6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸； 8-(1-甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(1,1-二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-8-(1-甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘並吡喃-3-羧酸；7-(1,1-二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；5,7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；7,8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6,8-雙(二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；7-(1-甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6,7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-3H-萘並[2,1-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸； 8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[[(苯甲基)胺基]磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[(二甲胺基)磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[(甲基胺基)磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[(4-嗎啉基)磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[(1,1-二甲乙基)胺磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[(2-甲基丙基)胺磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-甲磺醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-氯-6-[[(苯甲基)胺基]磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-苯乙醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6,8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；8-氯-5,6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6,8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-苄磺醯基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-呋喃甲基)胺基]磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-[[N-(2-苯乙基)胺基]磺醯基]-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸； 6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；7-(1,1-二甲乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；及6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並硫吡喃-3-羧酸。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之醫藥組成物，其中，式(I)的化合物係選自包含下述組群中之化合物或該等之異構體：6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；(S)-6-氯-7-(1,1-二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；2-三氟甲基-2H-萘並[2,3-b]吡喃-3-羧酸；6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；(S)-6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-氯-2-三氟甲基-4-苯基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；6-(4-羥基苯甲醯基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並吡喃-3-羧酸；2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫基]-2H-1-苯並硫吡喃-3-羧酸；6,8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯並硫吡喃-3-羧酸；6-(1,1-二甲乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯並硫吡喃-3-羧酸；6,7-二氟-1,2-二氫-2-三氟甲基-3-喹啉羧酸；6-氯-1,2-二氫-1-甲基-2-三氟甲基-3-喹啉羧酸；6-氯-2-三氟甲基-1,2-二氫[1,8]二氮萘-3-羧酸；及(S)-6-氯-1,2-二氫-2-三氟甲基-3-喹啉羧酸。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之醫藥組成物，其中，鹼性胺或鹼性胺基酸係胺丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、葡糖胺、半乳糖胺、果糖胺、葡甲胺、N-乙基還原 葡糖胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、色胺酸或鳥胺酸；並且，環糊精係β-環糊精、羥丙基-β-環糊精或磺丁基醚-β-環糊精鈉(SBECD)。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之醫藥組成物，其中，鹼性胺或鹼性胺基酸係胺丁三醇、葡甲胺、離胺酸或精胺酸；並且，環糊精係β-環糊精或羥丙基-β-環糊精。
  8. 一種醫藥組成物之製備方法，係製備如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組成物之方法，其製程係包括如下步驟：將式(I)的化合物或其異構體或者其藥學上可接受的鹽、及鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精進行調配。
  9. 一種醫藥組成物之製備方法，係製備如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組成物之方法，其製程係包括如下步驟：將式(I)的化合物或其異構體或者其藥學上可接受的鹽、及鹼性胺或鹼性胺基酸或者環糊精與至少一種載體進行混合，並將該混合物磨碎或製成粉或者造粒。
  10. 如專利申請範圍第8或9項所述之醫藥組成物之製備方法，其中，進一步包括將前述醫藥組成物壓縮成固體劑型。
  11. 一種如專利申請範圍第1至7項中任一項所述之醫藥組成物之用途，係用於對罹患環氧合酶-2所介導之疾病的患者進行治療及/或預防之藥劑的製造。
  12. 如專利申請範圍第11項所述之用途，其中，前述疾病係1種 以上選自包含下述組群中之疾病：發燒、骨關節病、類風濕性關節炎、偏頭痛、神經退化性疾病、心血管疾病、骨質疏鬆症、氣喘、狼瘡及銀屑病、痛經、早產、青光眼、痛風、僵直性脊椎炎、滑囊炎、燒傷、扭傷及挫傷。
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