ES2724629T3 - Formulaciones farmacéuticas - Google Patents

Abstract

Una formulación farmacéutica oral que comprende un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o su cocristal; en el que X- es un anión farmacéuticamente aceptable seleccionado de haluro o un ion carboxilato o X- está ausente; a) un agente potenciador de la permeabilidad seleccionado de caprilato de sodio, caprato de sodio, laurato de sodio y oleato de sodio o b) una base seleccionada entre una base orgánica, una base inorgánica, una solución reguladora de fosfato y una sal de ácido carboxílico que comprende menos de 5 átomos de carbono o c) una mezcla de los mismos y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones farmacéuticas

Campo de la invención

Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio, sus sales farmacéuticamente aceptables como se definen en las reivindicaciones, salcocristales y cocristales, en particular cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio. Las formulaciones son apropiadas para administración oral y también comprenden un potenciador de la permeabilidad como se define en la reivindicación 1 o una base apropiada como se define en la reivindicación 1 o una mezcla de las mismas. Las formulaciones de esta invención son para el tratamiento de enfermedades asociadas con productos finales de glicación avanzada seleccionadas entre complicaciones diabéticas y macrovasculares y microvasculares relacionadas con el envejecimiento, entre ellas, insuficiencia cardíaca, trastorno nefrológico, neuropatía, aterosclerosis y trastorno retiniano; trastorno dermatológico, disfunción endotelial o de otro órgano y deterioro del crecimiento.

Antecedentes

En 1912, Maillard descubrió que los azúcares reductores, tales como la glucosa y la ribosa, reaccionan con las proteínas para formar pigmentos marrones. Otros estudios han demostrado que esta es una reacción no enzimática irreversible, que se produce en varios sistemas naturales, incluido el alimento almacenado. La reacción de Maillard ocurre en dos etapas, temprana y avanzada. Inicialmente, las proteínas reaccionan con la glucosa para formar productos Amadori estables, que posteriormente se entrecruzan para formar productos finales de glicación avanzada (AGE). En la mayoría de los casos, la formación de AGE también acompaña al pardeamiento de las proteínas y al aumento de la fluorescencia.

En la diabetes, donde el nivel de glucosa en la sangre es significativamente más alto que lo normal, la reacción de la glucosa con varias proteínas, tales como la hemoglobina y el colágeno, da lugar a la formación de AGE, que a su vez, es responsable de las complicaciones asociadas con la diabetes, tales como nefropatía, microangiopatía, disfunción endotelial y otras disfunciones de órganos. Además, la actividad de varios factores de crecimiento, tales como el factor de crecimiento de fibroblastos básico, también se ve afectada. Los productos AGE, a diferencia de las proteínas normales en los tejidos, tienen una tasa de recambio y reposición más lenta. Se ha informado que los productos AGE pueden, de hecho, provocar una reacción inmunológica compleja que implica RAGE (Receptor para productos finales de glicación avanzada) y la activación de varios procesos inmunológicos incompletos. (Stehouwer et al; Cardiovascular Research 1997; 34:55-68 y Smit et al.; Current Medicinal Chemistry 2004; 112767-84).

Debido a la importancia clínica de la formación de AGE, se han probado varios enfoques terapéuticos exitosos basados en la intervención en la acumulación de AGE in vivo. Uno de los enfoques es inhibir la formación de AGE a partir de sus precursores, mediante la administración de agentes terapéuticos. En otro enfoque para controlar los niveles de AGE en los tejidos, se administra un agente terapéutico que puede revertir o romper los enlaces cruzados AGE, especialmente en aquellos tejidos en los que los enlaces cruzados AGE ya se han acumulado a niveles que son responsables de la patología clínica o subclínica.

El 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio y sus sales farmacéuticamente aceptables es uno de una clase de compuestos que han demostrado tener una actividad de ruptura de AGE (EP1222171; EP1243581).

Se ha demostrado que el cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio mejora la cardiomiopatía y la nefropatía en modelos animales de diabetes tipo II (Joshi et al.; J. Cardiovasc. Pharmacol.; 2009, 54(1): 72-81). Los estudios clínicos han demostrado que este compuesto es seguro y bien tolerado cuando se administra por vía oral ("Chandra et al.; Clin. Drug. Invest.; 2009, 29(9): 559-575).

Sin embargo, se observó que la biodisponibilidad de los compuestos 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio, por ejemplo, bromuro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio fue muy bajo, cuando se administró por vía oral a ratas. (Datos en el archivo).

Además, los estudios clínicos de fase I también revelaron que la biodisponibilidad oral del cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio es muy baja (Chandra et al.; Clin. Drug. Invest.; 2009, 29(9): 559­ 575); y por lo tanto, se requieren altas dosis (más de 1000 mg dos veces al día) para lograr una respuesta terapéuticamente efectiva en humanos.

Un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar una formulación farmacéutica de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio, sus sales, cocristales de sal y cocristales farmacéuticamente aceptables. Es un objetivo de ciertas realizaciones proporcionar formulaciones que administren por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio sus sales, cocristales de sal y cocristales farmacéuticamente aceptables. Es un objetivo de ciertas realizaciones proporcionar formulaciones que presenten una biodisponibilidad oral aumentada del compuesto de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio en relación con las formulaciones de la técnica anterior. Ciertas realizaciones de la invención logran algunos o todos los objetivos anteriores.

Resumen de la invención

En un primer aspecto de la presente invención se proporciona una formulación farmacéutica oral que comprende: un compuesto de fórmula (I):

o su cocristal; en el que X- es un anión farmacéuticamente aceptable seleccionado de haluro o un ion carboxilato o X-está ausente;

un agente potenciador de la permeabilidad como se define en la reivindicación 1 o una base como se define en la reivindicación 1 o una mezcla de los mismos;

y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Los inventores han reconocido que los compuestos de fórmula (I) se absorben principalmente a través del tracto GI superior. Se observó que aunque la biodisponibilidad oral del compuesto de fórmula (I) es muy inferior, aumenta sustancialmente en presencia de un potenciador de la permeación o una base. Los inventores han encontrado además que la adición de una base o una solución reguladora en combinación con un agente potenciador de la permeabilidad aumenta la biodisponibilidad oral de los compuestos de fórmula (I).

Los inventores han demostrado que los compuestos de fórmula (I) se asocian bien con los agentes potenciadores de la permeabilidad (por ejemplo, caprato de sodio) a un pH alto pero no a un pH bajo, específicamente a un pH inferior a 2.0. Por lo tanto, se sugiere (sin desear estar limitado por la teoría) que la presencia de una base o una solución reguladora en la formulación permita la formación en el tracto GI superior de un microentorno apropiado en las proximidades del compuesto de fórmula (I) y el agente potenciador de la permeabilidad. En ese microentorno, el pH se mantiene a un nivel suficientemente alto, preferiblemente más de 2, para permitir que el agente potenciador de la permeabilidad ayude a la absorción del compuesto de fórmula (I), de este modo se observa un aumento de la biodisponibilidad en comparación con la formulación cuando se usa cualquiera de los potenciadores de la permeabilidad o la base.

X- puede ser un ion haluro. X- se puede seleccionar entre cloruro y bromuro. Preferiblemente, X- es Cl-. X- puede ser un anión carboxilato, por ejemplo, un anión carboxilato C²-C²⁰. X- de este modo puede así ser caprato. Cuando X- es un anión carboxilato (por ejemplo, caprato), puede ser que X- sea el agente potenciador de la permeabilidad. En esta realización, no puede haber ningún otro agente potenciador de la permeabilidad. En otras palabras, el contraión puede actuar como el agente potenciador de la permeabilidad y no se requiere ningún otro el agente potenciador de la permeabilidad. Aunque se puede proporcionar uno adicional por separado si se desea y este agente potenciador de la permeabilidad adicional puede o no comprender el mismo anión que X-.

Los compuestos de fórmula (I) en la formulación pueden tener diferentes contraiones. En otras palabras, el ingrediente activo puede presentarse con una mezcla de dos o más contraiones. De este modo, puede ser que una porción de los compuestos de fórmula (I) tenga un contraión y los compuestos restantes de fórmula (I) tengan un contraión diferente. De este modo, puede ser que en una porción de los compuestos de fórmula (I) en la formulación X- sea cloruro y en los compuestos restantes de fórmula (I) X- sea caprato.

Cuando X- está ausente, el compuesto de fórmula (I) puede existir en forma de iluro.

En ciertas realizaciones preferidas, la formulación comprende:

un compuesto de fórmula (I):

o su cocristal; en el que X- es un anión farmacéuticamente aceptable seleccionado de haluro o un ion carboxilato o X-está ausente;

un agente potenciador de la permeabilidad como se define en la reivindicación 1 y una base como se define en la reivindicación 1;

y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

El compuesto de fórmula (I) o su cocristal puede estar presente en una cantidad desde aproximadamente 0.1% a aproximadamente 80% p/p de la formulación total, preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 0.25% a aproximadamente 70% p/p de la formulación total, y más preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 50% p/p de la formulación total.

Un "agente potenciador de la permeabilidad" o "potenciador de la permeabilidad" es un compuesto que aumenta la velocidad de transporte de fármacos a través de las biomembranas. El agente potenciador de la permeabilidad según la presente invención es farmacéuticamente aceptable.

El agente potenciador de la permeabilidad según la presente invención se selecciona de caprilato de sodio, caprato de sodio, laurato de sodio y oleato de sodio (SOA).

Preferiblemente, el agente potenciador de la permeabilidad es caprato de sodio.

Puede ser que el compuesto de fórmula (I) y el agente potenciador de la permeabilidad (por ejemplo, caprato de sodio) estén en forma de un conjugado. Está igualmente dentro del alcance de esta invención que no estén en forma de un conjugado o que estén asociados de cualquier otra forma que no esté presente en la formulación.

El agente potenciador de la permeabilidad, cuando está presente, puede estar en una cantidad desde aproximadamente 0.02% a aproximadamente 75% p/p de la formulación total, preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 2.5% a aproximadamente 60% p/p de la formulación total, y más preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 5% a aproximadamente 30% p/p de la formulación total.

La base o la solución reguladora según la presente invención son intercambiables y pueden ser cualquier agente que aumente el pH de cualquier medio acuoso por encima de 2, al que se añade. Según la presente invención, la base o la solución reguladora son farmacéuticamente aceptables.

La base puede ser una base orgánica. Una base orgánica es generalmente un compuesto orgánico que comprende al menos un átomo de nitrógeno que tiene un par solitario libre. Los grupos funcionales básicos comunes incluyen aminas (incluyendo aminas primarias, aminas secundarias y aminas terciarias), guanidinas, piridinas, imidazoles, etc. Las bases orgánicas apropiadas para uso en formulaciones farmacéuticas orales son a menudo aminoácidos básicos y carbohidratos. Los ejemplos de aminoácidos básicos incluyen arginina, lisina e histidina. Ejemplos de carbohidratos básicos incluyen meglumina y glucosamina.

La base puede ser una sal de un ácido carboxílico que comprende menos de 5 átomos de carbono, por ejemplo, una sal metálica o una sal de amonio de un ácido carboxílico. El ácido carboxílico puede comprender un solo grupo carboxilato o dos grupos carboxilato. El ácido carboxílico (si tiene uno o dos grupos carboxilato) comprende menos de 5 átomos de carbono. Los ejemplos de sales de amonio incluyen acetato de amonio y formiato de amonio. La base puede ser un acetato de metal. El metal puede ser un metal alcalino o un metal alcalinotérreo. El metal se puede seleccionar de sodio, calcio, magnesio y potasio. Ejemplos de sales metálicas de ácidos carboxílicos incluyen acetato de sodio y propanoato de potasio. Cuando el ácido carboxílico comprende dos grupos carboxilato, puede ser que ambos grupos carboxilato estén en forma de una sal metálica o que un grupo carboxilato esté en forma de una sal metálica y el otro esté en forma de ácido carboxílico.

Cuando la base es una sal de un ácido carboxílico, el ácido carboxílico también puede estar presente en la formulación. Alternativamente, la base puede ser una base inorgánica. Las bases inorgánicas apropiadas incluyen amonio de hidróxidos metálicos, carbonatos y bicarbonatos. Ejemplos de sales de amonio incluyen hidróxido de amonio. El metal puede ser un metal alcalino o un metal alcalinotérreo. De este modo, la base puede ser un carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo. El metal se puede seleccionar de sodio, calcio, magnesio y potasio. La base puede ser un carbonato o bicarbonato de metal alcalinotérreo. Puede ser un carbonato de metal alcalinotérreo. Los ejemplos de bases inorgánicas incluyen carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, bicarbonato de magnesio. En ciertas realizaciones preferidas, la base es carbonato de magnesio.

La base puede ser una solución reguladora de fosfato.

Cuando la base está presente, puede estar en una cantidad desde aproximadamente 0.002% a aproximadamente 60% p/p de la formulación total, y preferiblemente en una cantidad desde aproximadamente 0.2% a aproximadamente 25% p/p de la formulación total, más preferiblemente desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 15.0% p/p de la formulación total, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5.0% p/p de la formulación total.

En ciertas realizaciones preferidas, la formulación comprende:

Compuesto de fórmula Ia o Ia':

o su cocristal

una sal de metal alcalino de un ácido carboxílico C⁸-C¹² (por ejemplo, caprato de sodio), o

una base o una mezcla de los mismos; y

opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Se espera que los niveles de dosificación, la frecuencia de la dosis y las duraciones del tratamiento con la formulación de la invención difieran dependiendo de la formulación y la indicación clínica, la edad y las afecciones médicas comórbidas del paciente. Preferiblemente, sin embargo, la formulación es para administración una vez al día o dos veces al día, preferiblemente dos veces al día. Cada formulación o formulaciones según la presente invención pueden comprender de 100 mg a 2000 mg del compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, el compuesto la o la' o su cocristal). Cada formulación puede comprender de 150 mg a 1500 mg del compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, los compuestos la o la' o su cocristal). Preferiblemente, cada formulación comprende de 250 mg a 750 mg del compuesto de fórmula (I) (por ejemplo, los compuestos Ia o Ia' o su cocristal).

Cualquier referencia en la descripción a tratamientos o a métodos de tratamiento se refiere a las formulaciones de la presente invención para uso en un método de tratamiento. La formulación se puede usar para tratar, prevenir o manejar una enfermedad seleccionada entre: complicaciones diabéticas y macrovasculares y microvasculares relacionadas con el envejecimiento, incluyendo insuficiencia cardíaca, trastorno nefrológico, neuropatía, aterosclerosis y trastorno de la retina; trastorno dermatológico, disfunción endotelial o de otro órgano y deterioro del crecimiento. La invención también proporciona un método de tratamiento, manejo o prevención de una complicación asociada con el envejecimiento y la diabetes; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una formulación farmacéutica oral que comprende un compuesto de fórmula (I), Ia o la' o sus cocristales como se describió anteriormente, en una cantidad terapéuticamente eficaz.

La invención también proporciona un método de tratamiento, manejo o prevención de una enfermedad seleccionada entre: complicaciones diabéticas y macrovasculares y microvasculares relacionadas con el envejecimiento, que incluyen insuficiencia cardíaca, trastorno nefrológico, aterosclerosis y trastorno retiniano; trastorno dermatológico, disfunción endotelial o de otro órgano y deterioro del crecimiento; el método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una formulación farmacéutica oral que comprende un compuesto de fórmula (I), Ia o la' o sus cocristales como se describió anteriormente, en una cantidad terapéuticamente eficaz.

En un segundo aspecto, se proporciona un conjugado de un compuesto de fórmula (I) y un agente potenciador de la permeabilidad. Cuando sea apropiado (esto es, cuando se refieren a la identidad del agente potenciador de la permeabilidad y el compuesto de fórmula (I)), las realizaciones descritas anteriormente para las formulaciones del primer aspecto se aplican igualmente a los conjugados del segundo aspecto. De este modo, el conjugado puede ser un conjugado del compuesto Ia o Ia' y caprato de sodio. Preferiblemente, las formulaciones que comprenden conjugado de un compuesto de fórmula (I), la o la' y un agente potenciador de la permeabilidad pueden comprender además un potenciador de la permeabilidad o una base o una mezcla de los mismos y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

Descripción detallada de la invención

En su forma más simple, las formulaciones de la invención comprenden solo el compuesto de fórmula (I), Ia o la' o en asociación de potenciador de la permeabilidad o base o una mezcla de los mismos. Sin embargo, las formulaciones de la invención generalmente también comprenderán al menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, al menos otro adyuvante, diluyente o portador). Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas apropiadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 o Handbook of pharmaceutical excipients (sixth edition, 2009^).

La formulación farmacéutica oral como se describe en este documento se puede obtener en cualquier forma apropiada sin limitación, tal como comprimido, cápsula, polvo, gránulos, pellas, perlas, líquido tal como solución, suspensión y similares. El polvo, los gránulos, las pelas o las perlas se pueden llenar en un recipiente apropiado que incluye un sobre o cápsulas de gelatina dura. Preferiblemente, la formulación está en forma de gránulos que se pueden rellenar en una bolsita o comprimirse para formar un comprimido. Más preferiblemente, la formulación está en forma de gránulos rellenos en bolsita. El tamaño de partícula promedio de dichos gránulos, medido a través del método de tamiz, es preferiblemente de 75 a 850 micras, más preferiblemente el tamaño de partícula promedio es de 150 a 425 micras. Preferiblemente, el tamaño de los gránulos no es más de 1000 micras para facilitar la disolución/dispersión de los gránulos de la formulación. El tamaño de los gránulos también tiene un impacto significativo en la fluidez del material durante su formulación.

La formulación de la invención, cuando se prepara como gránulos, se puede administrar a un mamífero, después de mezclarla en un portador tal como agua, alimento blando, cuajada, salsa de manzana y similares, preferiblemente se administra con una cantidad suficiente de agua. Tales gránulos pueden comprender adicionalmente un agente de suspensión, preferiblemente povidona.

La formulación farmacéutica según la presente invención puede estar en forma de formulaciones de liberación inmediata o de liberación controlada. Las formulaciones de liberación controlada pueden incluir la liberación retardada, la formulación de liberación prolongada o la formulación mucoadhesiva. Alternativamente, las formulaciones pueden tener una mezcla de formulación de liberación inmediata o de liberación controlada.

La formulación farmacéutica según la presente invención se puede preparar por cualquier método conocido en la técnica, tal como mezclando el compuesto de fórmula (I), Ia o la' con excipientes farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, se pueden emplear técnicas de granulación húmeda o granulación en seco para la preparación de la formulación según la presente invención. La selección del procedimiento de preparación de la formulación según la presente invención tiene impacto en la estabilidad del compuesto de fórmula (I), Ia o la'. Preferiblemente, una formulación estable se prepara por granulación seca, compactación o procedimiento de compresión directa, en el que no se usa agua o medio acuoso. Alternativamente, la formulación de la presente invención se puede preparar como una formulación basada en matriz en la que el compuesto de fórmula (I), Ia o la' se dispersa dentro de una matriz. Alternativamente, el compuesto de fórmula (I), Ia o la' que contiene partículas se puede recubrir con portadores farmacéuticamente aceptables apropiados. Los tipos de partículas incluyen gránulos, pellas, minicomprimidos, micropartículas, perlas o comprimidos.

Las formulaciones de la invención también pueden comprender adyuvante o un portador o excipiente, por ejemplo, diluyente tal como celulosa en polvo, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, almidón, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio dibásico, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio tribásico, silicato de calcio, carbonato de calcio precipitado; azúcares tales como dextrosa, lactosa o sacarosa; alcoholes de azúcar tales como manitol, sorbitol, xilitol, isomalta o eritritol y similares o mezclas de los mismos; un aglutinante tal como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, almidón, almidón pregelatinizado; derivados de celulosa tales como polvo de celulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa, etil celulosa, metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, gelatina, zeína, polimetacrilatos, alginato de sodio, gomas, resinas sintéticas o mezclas de las mismas; disgregante, tales como carboximetilcelulosa de calcio y su sal, que incluye sal de sodio o de calcio, carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa sódica), carboximetilcelulosa de calcio reticulada, polivinilpirrolidona reticulada, glicolato de almidón sódico, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa poco sustituida y similares o mezclas de los mismos y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, silicato de magnesio y aluminio (Neusilin®), polietilenglicol, una cera, parafina y similares o mezclas de los mismos. El diluyente, si está presente, está en una cantidad de 20-90% p/p de la formulación total; el desintegrante, si está presente, está en una cantidad de 0.1 a 20% p/p de la formulación total; el lubricante, si está presente, está en una cantidad de 0.1 a 20% p/p de la formulación total; el aglutinante, si está presente, está en una cantidad de 0.1 a 20% p/p de la formulación total. Dicha formulación se puede recubrir opcionalmente con un recubrimiento funcional o no funcional apropiado.

La formulación de la invención según cualquiera de las realizaciones, en la que el 90% de las partículas del compuesto de fórmula (I), Ia o la' o su cocristal están en el intervalo desde 50 micras a 1000 micras, preferiblemente 50 de micras a 700 mieras, más preferiblemente de 350 mieras a 600 mieras, cuando se mide a través del método de difracción láser, tales como Malvern Mastersizer®. Las partículas más gruesas del compuesto de fórmula (I), la o Ia' o su cocristal ayudan a mejorar la propiedad del flujo y aumentan su uniformidad de contenido con los excipientes.

Cuando se formulan como liberación controlada, las presentes formulaciones pueden comprender un excipiente apropiado para controlar la liberación del compuesto de fórmula (I), la o la'. Tal excipiente de liberación controlada puede estar presente ya sea en forma de matriz o puede estar recubierto sobre partículas, gránulos, pellas, perlas, comprimidos o cápsulas.

Las formulaciones también pueden contener aditivos farmacéuticamente aceptables tales como deslizantes, inhibidores del crecimiento de cristales, polímeros formadores de películas, plastificantes, estabilizantes, solubilizantes, antioxidantes, cosolventes, agentes formadores de complejos, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes, agentes mucoadhesivos y modificadores de la tonicidad. Un experto en el arte conoce los ejemplos apropiados y su cantidad, o como se indica en Handbook of pharmaceutical excipients (sixth edition, 2009). Preferiblemente, la formulación comprende un agente edulcorante tal como sucralosa y un agente saborizante tal como sabor a limón, sabor a menta, sabor a mango o cualquier otro modificador de amargor, para enmascarar el sabor amargo del compuesto de fórmula (I).

La formulación según la presente invención se puede administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de a) agente antihipertensivo; b) agente hipolipémico; c) agente antidiabético; d) agente antiplaquetario; e) agente antitrombótico; f) agente antiobesidad; g) agente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca; y h) fármaco para complicaciones vasculares diabéticas; i) agentes para la reducción del riesgo cardiovascular; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para tratar, prevenir o manejar una enfermedad seleccionada entre: complicaciones diabéticas y macrovasculares y microvasculares relacionadas con el envejecimiento, incluyendo insuficiencia cardíaca, trastorno nefrológico, neuropatía, aterosclerosis y trastorno de la retina; trastorno dermatológico, disfunción endotelial o de otro órgano y deterioro del crecimiento.

Alternativamente, la formulación farmacéutica según la presente invención puede comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de a) agente antihipertensivo; b) agente hipolipémico; c) agente antidiabético; d) agente antiplaquetario; e) agente antitrombótico; f) agente antiobesidad; g) agente para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca; y h) fármaco para complicaciones vasculares diabéticas; i) agentes para la reducción del riesgo cardiovascular; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El agente antihipertensivo, como se menciona en este documento, incluye pero no se limita a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), un inhibidor de la renina, un bloqueador del receptor beta adrenérgico, un bloqueador del receptor alfa adrenérgico, un bloqueador del canal de calcio, un activador del canal de potasio, un inhibidor de la aldosterona sintasa, un inhibidor de la endopeptidasa neutra (NEP), un inhibidor dual de la enzima convertidora de la angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/ⁿ E^p ), un antagonista del receptor de la endotelina, un antagonista dual del receptor de la angiotensina y la endotelina (DARA), un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; el agente hipolipidémico o agente para disminuir los lípidos como se menciona en este documento, incluye, pero no se limita a, un inhibidor de la MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un inhibidor de la ACAT, un inhibidor de la lipoxigenasa, un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor del cotransportador ileal de Na+/ácido biliar, un regulador positivo de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP), un secuestrante de ácido biliar y/o ácido nicotínico y derivados o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el agente antidiabético, como se menciona en este documento, incluye, pero no se limita a, un agonista de PPARy, una biguanida, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-IB (PTP-1B), una sulfonilurea, una meglitinida, un inhibidor de la alfa glucósido hidrolasa, un agonista de PPARa, un agonista o antagonista de PPAR8, un inhibidor de la alfa-amilasa, un inhibidor de la oxidación de los ácidos grasos, un antagonista A2, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DP4), un inhibidor de la aP2, un inhibidor de SGLT2, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), una insulina o mimético de la insulina, un agonista dual PPAR.alpha./gamma, un inhibidor de la 11P-HSD1 (1ip-hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1), otro fármaco sensibilizante a la insulina, un activador de glucoquinasa, un agonista del receptor VPAC2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; el agente antiplaquetario como se menciona en este documento, incluye, pero no se limita a, inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores del receptor de adenosina difosfato (ADP), inhibidores de la fosfodiesterasa, antagonistas del receptor 1 activado por proteasa (PAR-1), inhibidores de la glicoproteína IIB/IIIA, inhibidores de la recaptación de adenosina, inhibidores de tromboxano, agente antitrombótico como se menciona en este documento, incluye, pero no se limita a, melagatran y ximelagatran, warfarina e inhibidores del factor Xa tales como rivaroxaban, apixabán, edoxabán, razaxabán o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; un agente útil para las complicaciones vasculares diabéticas en la presente invención incluye, sin limitación, inhibidor de la aldosa reductasa, inhibidor de AGE o interruptor de AGE. inhibidor de la aldosa reductasa, entre los que son apropiados para el tratamiento de las complicaciones diabéticas, representa aquellos que disminuyen los sorbitoles intracelulares mediante la inhibición de las aldosas reductasas, y dichos sorbitoles se acumulan excesivamente al aumentar el curso del metabolismo del poliol, que es inducido por la hiperglucemia continua mostrada en tejidos que desarrollan una complicación diabética; el agente antiobesidad, como se menciona en este documento, incluye, pero no se limita a, un inhibidor del transportador 5HT (serotonina), un inhibidor del transportador NE (norepinefrina), un agonista inverso/antagonista CB-1 (receptor de cannabinoinde-1), un anticuerpo de la grelina, un antagonista de la grelina, un antagonista H3 (histamina H3)/agonista inverso, un antagonista NPY1 (neuropéptido Y Y1), un agonista NPY2 (neuropéptido Y Y2), un antagonista NPY5 (neuropéptido Y Y5), leptina o su derivado, un antagonista opioide, un antagonista de la orexina, un agonista de BRS3 (subtipo 3 del receptor de bombesina), un agonista de la CCK-A (colecistoquinina-A), un CNTF (factor neurotrófico ciliar), un derivado de la CNTF, un agonista de GHS (receptor de secretagogo de la hormona del crecimiento), agonista de 5HT2c (receptor de serotonina 2c), un agonista de Mc3r (receptor de melanocortina 3), un agonista de Mc4r (receptor de melanocortina 4), un inhibidor de la recaptación de monoamina, un agonista p3 (receptor betaadrenérgico 3), un inhibidor de la DGAT1 (diacilglicerol aciltransferasa 1), un inhibidor de la DGAT2 (diacilglicerol aciltransferasa 2), un inhibidor de la FAS (ácido graso sintasa), un inhibidor de la PDE (fosfodiesterasa), un antagonista p de la hormona tiroidea, un UCP-1 (desacoplamiento de la proteína 1), 2 o 3 activadores, un acilestrógeno, un antagonista de glucocorticoides, un inhibidor de la SCD-1 (estearoil-CoA desaturasa-1), un inhibidor de la lipasa, un inhibidor del transportador de ácidos grasos, un inhibidor del transportador de dicarboxilato; agentes para la reducción del riesgo cardiovascular, como se menciona en este documento, incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en el documento WO2007100295, que se cita en este documento como referencia; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Preferiblemente, dicho agente terapéutico adicional se selecciona de entre metformina, gliburida, glipizida, gliclazida, acarbosa, adiposina, camiglibosa, emiglitato, miglitol, voglibosa, glimepirida, rosiglitazona, pioglitazona, dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, alogliptina, saxagliptina, linagliptina, sitagliptina, vildagliptina, amlodipina, felodipina, nicardipina, diltiazem, lercanidipina, captopril, benazepril, quinapril, fosinopril, ramipril, enalapril, lisinopril, perindopril, aliskiren, carvedilol, metoprolol, bisoprolol, atorvastatina simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato, probucol, ezetimiba, aliskiren, nicorandil, clopidogrel, prasugrel, aspirina, ticlopidina, hidroclorotiazida, rivaroxaban, indapamida, triclormetazida, altizida, clortalidona, furosemida, digitoxina, digoxina, espironolectona o sus sales farmacéuticamente aceptables.

El término "conjugado" como se usa en toda la memoria descriptiva significa que el compuesto de fórmula (I) Ia o la' está cerca de al menos un potenciador de la permeación. El potenciador de la permeación puede formar un complejo con el compuesto de fórmula (I) o Ia o la' o puede estar presente en la misma red cristalina para formar cocristales. El conjugado también incluye una mezcla de sal y cocristal del compuesto de fórmula (I) o Ia o la' y un potenciador de la permeación. Dichos conjugados se preparan mezclando el compuesto de fórmula (I), Ia o la' con un potenciador de la permeación, opcionalmente en presencia de una base, de modo que el potenciador de la permeación permanezca cerca del compuesto de la fórmula (I), Ia o la'. Las realizaciones relativas a la formulación del compuesto de fórmula (I), Ia o la' y el método de tratamiento usando estos compuestos, se aplican igualmente a los conjugados preparados según la presente invención.

El término "cocristales" como se usa en este documento anteriormente significa que el compuesto de fórmula (I) o Ia o la' y al menos un potenciador de la permeabilidad como coformador están presentes en la misma red cristalina.

La frase "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de compuesto en la formulación de la presente invención que, cuando se administra a un paciente para tratar, prevenir o manejar una enfermedad, es suficiente para realizar tal tratamiento, prevención o manejo para la enfermedad.

Ejemplos

Ejemplo 1: Formulaciones

Tabla 1

F1 % p/p F2 % p/p F3% p/p Cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio 25 25 39.74 Carbonato de magnesio ligero 2.5 2.5 --Caprato de sodio 25 25 20.52 Trisilicato de aluminio Mg (Neusilin® UFL2) 1.0 1.0 --Manitol 200 -- 46.5

Celulosa microcristalina (Avicel 112) 46.5 -- 39.74 Metanol C.S.

Total 100.0 100.0 100.0 Formulaciones 1(F1) y 2(F2): cloruro de 2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio y caprato de sodio se mezclaron en una solución de hidróxido de sodio y se secaron. La mezcla seca obtenida se cosió con una mezcla de manitol (Formulación 1) o celulosa microcristalina (Formulación 2) y carbonato de magnesio ligero y la mezcla se combinó durante 5 minutos. Se añadió Neusilin® en la mezcla obtenida, seguido de cotamizado y mezcla durante 5 minutos. La mezcla obtenida se granuló en seco (granulación seca) y las partículas preparadas se tamizaron a través de una malla # 20 para obtener los gránulos. Los gránulos se rellenaron en bolsitas.

Formulación 3 (F3): cloruro de 2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio y caprato de sodio se disolvieron en agua y se mezclaron para formar una dispersión. A la dispersión obtenida, se le añadió metanol. La solución obtenida se pulverizó sobre celulosa microcristalina usando la máquina Glatt. Los gránulos obtenidos se comprimieron para formar comprimidos.

Ejemplo 2: Evaluación de la biodisponibilidad

La biodisponibilidad del compuesto 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio se verificó usando las formulaciones que se dan en la tabla 2.

Tabla 2

Ingrediente Cant. F4 Cant. F5 Cant. F6 Cant. F7 Cant. F8 Cant. F9 Cant.

(mq/ml) (mq/ml) (mq/ml) (mq/ml) (mq/ml) (mq/ml) F10 (mq/ml) cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)- 4.0 4.0 4.0

3-(metanosulfonil hidrazina carbonil)

piridinio

Conjugado de cloruro 1-(2-tien-2'-il- 7.3 7.9 7.9 7.9 2-oxoetil)-3-(metanosulfonil

hidrazina carbonil) piridinio y

caprato de sodio

Caprato de Sodio 4.0 4.0

Carbonato de magnesio ligero 0.05 0.3 0.05 (MgCO³)³*Mg( OH)2*3H2O

NaHCO³ (Bicarbonato de sodio) 4.0

Meglumina 4.4

L-Arginina 0.2 Hidroxipropilcelulosa (klucel-LF) 50.0 50.0 50.0 Agua purificada Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta Hasta 1ml 1ml 1ml 1ml 1ml 1ml 1ml

Formulación 4 (F4) se preparó mediante la administración conjunta de cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio con caprato de sodio. Agua purificada se añadió y sonicó para preparar la suspensión. El volumen final se realizó con agua purificada. Análogamente a la formulación 4, se preparó la formulación 5 (F5).

Formulación 6 (F6) se preparó disolviendo carbonato de magnesio ligero en agua purificada, seguido de dispersión de cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio y sonicación

Formulación 7 (F7) se preparó preparando un conjugado de cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio y caprato de sodio y caprato de sodio disolviendo cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio y caprato de sodio usando una solución de hidróxido de sodio y secando la solución para preparar el conjugado. Dicho conjugado seco se añadió en una solución acuosa de NaHCO³ e hidroxipropilcelulosa. Análogamente a la formulación 7, se prepararon las formulaciones 8 a 10 (F8-F10).

Se realizó la evaluación de la farmacocinética oral. Las formulaciones F4 a F10 se administraron por vía oral a ratas Wistar canuladas de vena yugular (n = 5). Las muestras de sangre se extrajeron en puntos de tiempo predeterminados; predosis (0.0 h), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 h después de la dosis. El plasma obtenido en cada punto de tiempo se sometió a la cuantificación del compuesto 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil) -3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio. Se usó el método LC-MS/MS para la cuantificación del compuesto 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio usando un estándar interno. Las muestras de plasma se analizaron usando técnicas de extracción en fase sólida en el intervalo de calibración de 0.500 ng/mL a 1000.000 ng/mL.

Los parámetros farmacocinéticos (PK) tales como Cmax y AUC se calcularon a partir de los datos de concentración en función del tiempo del compuesto de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio usando métodos PK no compartimentales con el software de análisis PK Phoenix WinNonlin software (versión 6.3, Pharsight Corporation, EE. UU.). Los datos se presentaron con media ± SD (desviación estándar) y se compararon con los datos de PK del compuesto 1-(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio obtenidos después de la administración oral de la solución de cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio en agua en condiciones similares.

Los datos se proporcionan en las tablas 3 y 4.

Tabla 3

De este modo, el uso de un agente potenciador de la permeabilidad, en este caso caprato de sodio, y una base, en este caso MgCO³ , con cloruro de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio aumenta la biodisponibilidad. Además, la combinación de un agente potenciador de la permeabilidad y una base proporciona un mayor impulso a la biodisponibilidad del compuesto de 1-(2-tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio que cualquiera de los dos el agente potenciador de la permeabilidad o base por su cuenta. Por lo tanto, la formulación según la presente invención aumenta la eficacia terapéutica del compuesto de fórmula (I).

Tabla 4

La tabla 4 muestra que aún se observa una biodisponibilidad mejorada cuando el agente potenciador de la permeabilidad y el cloruro de 1-(2- tien-2'-il-2-oxo-etil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio se formulan como el conjugado.

Ejemplo 3:

Formulaciones

El manitol, el carbonato de magnesio ligero se cotamizaron a través de la malla # 20. El conjugado de cloruro 1 -(2-tien-2'-il-2-oxoetil)-3-(metanosulfonil hidrazina carbonil) piridinio y caprato de sodio cotamizaron por separado con trisilicato de aluminio Mg a través de una malla # 20. y mezclado con manitol y carbonato de magnesio ligero cotamizados. La mezcla obtenida se mezcló durante 10 minutos en un mezclador Conta y luego se sometió a compactación con rodillo para preparar gránulos, seguido del tamizado usando un molino cuádruple. Los gránulos obtenidos se mezclaron con povidona, sucralosa, sabor a limón, sabor a menta, mango maracuyá (en F12 y F13) y modificador de la amargura (en F11 y F13) en el mezclador Conta y el material obtenido se rellenaron en las bolsitas.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica oral que comprende un compuesto de fórmula (I):

o su cocristal; en el que X- es un anión farmacéuticamente aceptable seleccionado de haluro o un ion carboxilato o X-está ausente;

a) un agente potenciador de la permeabilidad seleccionado de caprilato de sodio, caprato de sodio, laurato de sodio y oleato de sodio o

b) una base seleccionada entre una base orgánica, una base inorgánica, una solución reguladora de fosfato y una sal de ácido carboxílico que comprende menos de 5 átomos de carbono o

c) una mezcla de los mismos

y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables.

2. La formulación según la reivindicación 1, en la que el haluro es cloruro.

3. La formulación según la reivindicación 1, en la que el ion carboxilato es caprato.

4. La formulación según la reivindicación 1, en la que el agente potenciador de la permeabilidad es caprato de sodio. 5. La formulación según la reivindicación 1 o 4, en la que un agente potenciador de la permeabilidad está presente en una cantidad desde 0.02% a 75% p/p de la formulación total; preferiblemente en una cantidad desde 2.

5% a 60% p/p de formulación total; más preferiblemente en una cantidad desde 5% a 30% p/p de la formulación total.

6. La formulación según la reivindicación 1, en la que la base inorgánica se selecciona de carbonato de magnesio y bicarbonato de sodio.

7. La formulación según la reivindicación 1, en la que la base orgánica se selecciona de meglumina y arginina.

8. La formulación según la reivindicación 1, en la que la base está presente en una cantidad desde 0.002% a 60% p/p de la formulación total, preferiblemente en una cantidad desde 0.2% a 25% p/p de la formulación total, más preferiblemente en una cantidad desde 0.5% a 15.0% p/p de la formulación total, más preferiblemente en una cantidad desde 0.5% a 5% p/p de la formulación total.

9. La formulación según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) y un agente potenciador de la permeabilidad está en forma de conjugado.

10. La formulación según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) o su cocristal está presente en una cantidad desde 0.1% a 80% p/p de la formulación total, preferiblemente en una cantidad desde 0.25% a 70% p/p de la formulación total, más preferiblemente en una cantidad de 5% a 50% p/p de la formulación total.

11. La formulación según la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de afecciones seleccionadas entre complicaciones diabéticas y macrovasculares y microvasculares relacionadas con el envejecimiento, que incluyen insuficiencia cardíaca, trastorno nefrológico, neuropatía, aterosclerosis y trastorno retiniano; trastorno dermatológico; disfunción endotelial o de otro órgano y deterioro del crecimiento.

12. La formulación según la reivindicación 1, en la que la formulación comprende desde 150 mg a 1500 mg del compuesto de fórmula (I) o su cocristal.

13. La formulación según la reivindicación 12, en la que la formulación comprende desde 250 mg a 750 mg del compuesto de fórmula (I) o su cocristal.