ES2710609T3 - Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de un compuesto mostrado por la fórmula (Y1) o la fórmula (Y2) o una sal del mismo:**Fórmula** (en las que Rx es carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se define a continuación; sustituyente E: halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halógeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi carbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior; sustituyente F: halógeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alquiloxi inferior y un grupo protector de amino) que comprende las etapas de: (Etapa C") hacer reaccionar un compuesto mostrado por la fórmula (W1):**Fórmula** con un compuesto mostrado por la fórmula (V3), o una sal del mismo: H2N-R6d (V3) (en la que R6d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se ha definido anteriormente) para obtener un compuesto mostrado por la fórmula (W2) o una sal del mismo:**Fórmula** (en la que R6d es como se ha definido anteriormente) y (Etapa D") hacer reaccionar un compuesto mostrado por la fórmula (W2) con (R)-3-amino-butan-1-ol o (S)-2-amino-propan- 1-ol para obtener un compuesto mostrado por la fórmula (W3) o la fórmula (W4) o una sal del mismo:**Fórmula** y (Etapa F) hacer reaccionar un compuesto mostrado por la fórmula (W3) o la fórmula (W4) con un agente halogenante para obtener un compuesto mostrado por la fórmula (W5) o la fórmula (W6) o una sal del mismo:**Fórmula** en las que Hal es un átomo de halógeno.
Description
DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
La presente invencion se refiere a un procedimiento de produccion de compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH, usando un nuevo procedimiento de produccion de derivados de pirona y derivados de piridona.
Antecedentes de la tecnica
El Documento de Patente 1 describe los compuestos (I) y (II), que son utiles como farmacos contra el VIH y se muestran por las formulas:
El presente documento describe la siguiente formula de reaccion como un procedimiento de produccion del compuesto (I).
Ademas, los Documentos de Patente 2 a 6 describen la siguiente formula de reaccion como un procedimiento mejorado de produccion del compuesto (I).
Sin embargo, los procedimientos de produccion anteriores de estos documentos no son satisfactorios para el procedimiento de fabricacion industrial por lo siguiente:
estos procedimientos de reaccion para la obtencion del compuesto (I) incluyen 16 u 11 etapas, respectivamente y son muy largos,
el rendimiento total es bajo, siendo por tanto ineficiente,
se usa una reaccion altamente toxica y perjudicial,
se usa un reactivo caro,
se usa un reactivo danino para el medio ambiente.
Por tanto, se ha deseado el desarrollo de un procedimiento para la produccion en masa industrial mas eficiente del compuesto (I), el compuesto (II) y sus derivados.
Los Documentos no de Patente 1 y 2 describen un procedimiento de produccion de piran-4-ona y piridin-4-ona. El Documento de Patente 7 y el Documento no de Patente 3 describen un procedimiento de produccion de derivados de enaminona. Sin embargo, no se describe ningun procedimiento de produccion de pironadiester ni piridonadiester de la presente invencion en estos documentos. Ademas, no se desvela ningun procedimiento de fabricacion de compuestos que tengan actividad inhibidora de la integrasa del VIH usando el procedimiento de produccion de la presente invencion. El Documento de Patente 8 es una solicitud de patente internacional del presente solicitante. Aunque este documento describe el procedimiento de produccion de pironadiester y piridonadiester identico a la presente invencion, no se describen compuestos que tengan actividad inhibidora de la integrasa del VIH ni farmacos contra el VIH en el mismo.
Documentos de la tecnica anterior
rDocumentos de patente!
[Documento de Patente 1] Folleto de publicacion internacional N.° 2006/116764
[Documento de Patente 2] Folleto de publicacion internacional N.° 2010/011812
[Documento de Patente 3] Folleto de publicacion internacional N.° 2010/011819
[Documento de Patente 4] Folleto de publicacion internacional N.° 2010/068262
[Documento de Patente 5] Folleto de publicacion internacional N.° 2010/067176
[Documento de Patente 6] Folleto de publicacion internacional N.° 2010/068253
[Documento de Patente 7] Patente de los EE.UU. 4769380A
[Documento de Patente 8] Solicitud internacional PCT/JP2010/055316
TDocumentos no de patente!
[Documento no de Patente 1] Journal of Organic Chemistry, 1991, 56(16), 4963-4967
[Documento no de Patente 2] Science of Synthesis, 2005, 15, 285-387
[Documento no de Patente 3] Journal of Chemical Society Parkin Transaction. 1, 1997, Edicion. 2, 163-169 Sumario de la invencion
Problema que se resuelve por la invencion
Un objeto de la presente invencion es producir eficientemente compuestos utiles como farmacos contra el VIH que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH, mostrados por la formula (Y1) o la formula (Y2), una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos o su solvato, mediante el uso de un nuevo derivado de pirona y un derivado de piridona, un procedimiento de produccion de los mismos y un procedimiento de uso de los mismos:
(en las que Rx es carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con constituyente E.
Sustituyente E: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi carbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior; Sustituyente F: halogeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior
y un grupo protector de amino)
Medios para resolver los problemas
La presente invention proporciona lo siguiente, que se refiere a un procedimiento de production mostrado por la siguiente formula de reaction:
Un procedimiento de produccion de un compuesto mostrado por la formula (Y1) o la formula (Y2) o una sal del mismo:
(en las que Rx es carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se define a continuacion)
Sustituyente E: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi carbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior; Sustituyente F: halogeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior y un grupo protector de amino) que comprende las etapas de:
(Etapa C”)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (W1):
con un compuesto mostrado por la fórmula (V3) o una sal del mismo:
[Formula química 44]
H2N-R6d (V3)
(en la que R6d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se ha definido anteriormente),
para obtener un compuesto mostrado por la formula (W2) o una sal del mismo:
(en la que R6d es como se ha definido anteriormente), y
(Etapa D”)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (W2) con (R)-3-amino-butan-1-ol o (S)-2-amino-propan-1 -ol para obtener un compuesto mostrado por la formula (W3) o la formula (W4), o una sal del mismo:
y
(Etapa F) hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (W3) o la formula (W4) con un agente halogenante para obtener un com uesto mostrado or la formula W5 o la formula W6 o una sal del mismo
(en las que Hal es un atomo de halogeno).
Efecto de la invencion
La presente invencion permite la produccion del compuesto (Y1) y el compuesto (Y2) utiles como farmacos contra el VIH que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH en una etapa corta en comparacion con los procedimientos convencionales, de modo que los compuestos pueden producirse eficientemente en un alto rendimiento. Ademas, la presente invencion tiene un numero de ventajas, que el uso de un reactivo de reaccion con toxicidad puede evitarse, el uso de la reaccion perjudicial puede evitarse, el uso de un reactivo de reaccion caro puede evitarse, el uso de un reactivo y un disolvente daninos para el medio ambiente puede evitarse y similares. Por tanto, la presente invencion es util para la produccion industrial de farmacos contra el VlH.
Breve descripcion de los dibujos
[Fig. 1] La Fig. 1 es un patron de difraccion de rayos X de polvo del compuesto 12B obtenido en la Etapa 1 del Ejemplo 12. La ordenada representa la intensidad maxima y la abscisa representa un angulo de difraccion (20).
[Fig. 2] La Fig. 2 es un patron de difraccion de rayos X de polvo del compuesto 15A obtenido en el Ejemplo 15A. La ordenada representa la intensidad maxima y la abscisa representa un angulo de difraccion (20).
[Fig. 3] La Fig. 3 es un patron de difraccion de rayos X de polvo del compuesto 15B obtenido en el Ejemplo 15B. La ordenada representa la intensidad maxima y la abscisa representa un angulo de difraccion (20).
Mejor modo de realizar la invencion
En lo sucesivo en el presente documento, se describiran los terminos descritos en la presente memoria descriptiva. Cada termino solo o en combinacion con otros terminos tiene el mismo significado.
El termino "halogeno" incluye atomos de fluor, cloro, bromo y yodo.
La expresion "alquilo inferior" incluye un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 15 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 atomos de carbono, mas preferentemente de 1a 6 atomos de carbono, adicionalmente preferentemente de 1a 4 atomos de carbono, mucho mas preferentemente 1 o 2 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo y n-decilo. Los ejemplos de realizaciones preferidas de "alquilo inferior" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo. Los ejemplos de realizaciones mas preferidas del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
La expresion "alquenilo inferior" abarca un alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 15 atomos de carbono, preferentemente de 2 a 10 atomos de carbono, mas preferentemente de 2 a 6 atomos de carbono, adicionalmente preferentemente de 2 a 4 atomos de carbono y que tiene uno o mas dobles enlaces en una posicion arbitraria. Espedficamente, el "alquenilo inferior" abarca vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo y similares. Los ejemplos de realizaciones preferidas de "alquenilo inferior" incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo y butenilo. Los ejemplos de realizaciones particularmente preferidas del mismo incluyen alilo.
Los restos alquilo inferior de "alquiloxi inferior", "alquilcarbonilo inferior", "alquiloxicarbonilo inferior", "carbociclil alquilo inferior", "heterociclil alquilo inferior", "halogeno alquilo inferior", "carbociclil alquiloxi inferior", "heterociclil alquiloxi inferior", "halogeno alquiloxi inferior", "alquiloxi inferior alquilo inferior", "alquiloxi inferior alquiloxi inferior", "alquilamino inferior", "alquilcarbonilamino inferior", "alquilaminocarbonilo inferior", "alquilsulfonilo inferior", "alquilsulfonilamino inferior", "carbociclil alquiltio inferior", "heterociclil alquiltio inferior", "carbociclil alquilamino inferior" y "heterociclil alquilamino inferior" son tambien los mismos que el "alquilo inferior" descrito anteriormente. Los restos halogeno de "halogeno alquilo inferior" y "halogeno alquiloxi inferior" son tambien los mismos que el "halogeno" descrito anteriormente. En este contexto, el "alquilo inferior" y el "alquiloxi inferior" pueden estar sustituidos con un atomo de halogeno o mas atomos de halogeno, identicos o diferentes, en sus respectivas posiciones arbitrarias en los grupos alquilo.
El termino "carbociclilo" significa un carbociclilo que tiene de 3 a 20 atomos de carbono, preferentemente de 3 a 16 atomos de carbono, mas preferentemente de 4 a 12 atomos de carbono y abarca cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, carbociclilo condensado no aromatico y similares.
El "cicloalquilo" significa carbociclilo de 3 a 16 atomos de carbono, preferentemente de 3 a 12 atomos de carbono, mas preferentemente de 4 a 8 atomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo.
El "cicloalquenilo" incluye un grupo que tiene uno o mas dobles enlaces en una posicion arbitraria en el anillo del cicloalquilo. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo y ciclohexadienilo.
El "arilo" abarca fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y similares. En particular, se prefiere fenilo.
El "carbociclilo condensado no aromatico" abarca un grupo en el que dos o mas grupos dclicos seleccionados entre el "cicloalquenilo", el "cicloalquilo" y el "arilo" descritos anteriormente estan condensados. Los ejemplos del mismo incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y adamantilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclilo" incluyen cicloalquilo, arilo y carbociclilo condensado no aromatico. Los ejemplos espedficos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y fenilo.
Los restos carbociclilo del "carbociclil alquilo inferior", "carbociclil alquiloxi inferior", "carbociclil alquiltio inferior", "carbociclil alquilamino inferior", "carbocicliloxi", "carbociclilcarbonilo" y "carbociclilaminocarbonilo" son tambien los mismos que el "carbociclilo" descrito anteriormente. En este contexto, el "carbociclil alquilo inferior" en las realizaciones particularmente preferidas es bencilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclil alquiloxi inferior" incluyen benciloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclil alquiltio inferior" incluyen benciltio.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclil alquilamino inferior" incluyen bencilamino.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbocicliloxi" incluyen feniloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclilcarbonilo" incluyen fenilcarbonilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclilaminocarbonilo" incluyen fenilaminocarbonilo.
El termino "heterociclilo" abarca un heterociclilo que tiene, en el anillo, uno o mas heteroatomos identicos o diferentes seleccionados arbitrariamente entre O, S y N, tal como heteroarilo, heterociclilo no aromatico, heterociclilo condensado bidclico y heterociclilo condensado tridclico.
Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen un ciclilo aromatico de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
Los ejemplos del "heterociclilo no aromatico" incluyen dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo , tetrahidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidrooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo, tetrahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo y dioxolanilo.
Los ejemplos del "heterociclilo condensado bidclico" incluyen indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, bencisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo,
tienopirazolilo, tienopirazinilo, furopirrolilo, tienotienilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tiazolopiridilo, pirazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, piridazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofurilo, benzodioxolilo, benzodioxonilo, cromanilo, cromenilo, octahidrocromenilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzooxedinilo, dihidrobenzodioxepinilo y dihidrotienodioxinilo.
Los ejemplos del "heterociclilo condensado tridclico" incluyen carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo, imidazoquinolilo y tetrahidrocarbazolilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclilo" incluyen un heteroarilo o heterociclilo no aromatico de 5 a 6 miembros y heterociclilo condensado tridclico.
Los restos heterociclilo de "heterociclil alquilo inferior", "heterociclil alquiloxi inferior", "heterociclil alquiltio inferior", "heterociclil alquilamino inferior", "heterocicliloxi", "heterociclilcarbonilo" y "heterociclilaminocarbonilo" son tambien los mismos que el "heterociclilo" descrito anteriormente. En este contexto, el "heterociclil alquilo inferior" en realizaciones particularmente preferidas es piridilmetilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclil alquiloxi inferior" incluyen piridilmetiloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclil alquiltio inferior" incluyen piridilmetiltio.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclil alquilamino inferior" incluyen piridilmetilamino.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterocicliloxi" incluyen piridiloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclilcarbonilo" incluyen piridilcarbonilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclilaminocarbonilo" incluyen piridilaminocarbonilo.
La expresion "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "alquilo inferior" esta sin sustituir o esta unido a uno o mas sustituyentes qdmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E. Cuando el alquilo inferior esta unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. Los ejemplos del mismos incluyen metilo, fluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, y
La expresion "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "carbociclilo" esta sin sustituir o esta unido a uno o mas sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E. Cuando el carbociclilo esta unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" abarca, por ejemplo, fluorofenilo, difluorofenilo y metoxifluorofenilo.
La expresion "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "carbociclilo" y/o el "alquilo inferior" estan sin sustituir o estan unidos a uno o mas sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E. Cuando el carbociclilo y/o el alquilo inferior esta unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" abarca, por ejemplo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 4-metoxi-2-fluorobencilo y 4-metoxifenildifluorometilo.
Las expresiones "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" y "alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" tambien se definen de forma similar.
La expresion "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" significa que el "carbociclilo" esta sin sustituir o esta unido a uno o mas sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente F. Cuando el carbociclilo esta unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" abarca, por ejemplo, fluorofenilo, difluorofenilo y metoxifluorofenilo.
La expresion "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F" significa que el resto "carbociclilo" esta sin sustituir o esta unido a uno o mas sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre
el sustituyente F. Cuando el resto carbociclilo esta unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F" abarca, por ejemplo, fluorobenciloxi, difluorobenciloxi y metoxifluorobenciloxi.
Las expresiones "heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido por sustituyente F", "carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente yente F", "heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" y "heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" tambien se definen de forma similar.
El "grupo protector de amino" puede ser cualquier general grupo protector para el grupo amino y se ejemplifica mediante los grupos protectores de amino descritos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons). El "grupo protector de amino" es preferentemente un grupo tercbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
Los ejemplos de la sal incluyen sales basicas o sales acidas.
Los ejemplos de las sales basicas incluyen: sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, sales de metales alcalinoterreos tales como sal de calcio y sal de magnesio;
sal de amonio; sales de aminas alifaticas, tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de procama, sal de meglumina, sal de dietanolamina y sal de etilendiamina; sales de aralquilamina tales como N,N-dibenciletilendiamina y sal de benetamina;
sales de aminas aromaticas heterodclicas tales como sal de piridina, sal de picolina, sal de quinolina y sal de isoquinolina;
sales de amonio cuaternario tales como sal de tetrametilamonio, sal de tetraetilamonio, sal de benciltrimetilamonio, sal de benciltrietilamonio, sal de benciltributilamonio, sal de metiltrioctilamonio y sal de tetrabutilamonio; y sales de aminoacidos basicos tales como sal de arginina y sal de lisina.
Los ejemplos de las sales acidas incluyen: sales de acidos inorganicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, bicarbonato y perclorato; sales de acidos organicos tales como acetato, propionato, lactato, maleato, fumarato, tartrato, malato, citrato y ascorbato; sulfonatos tales como metanosulfonato, isetionato, bencenosulfonato, y p-toluenosulfonato; y aminoacidos acidos tales como aspartato y glutamato.
La sal derivada del grupo carboxilo o hidroxilo es preferentemente una sal basica, mas preferentemente una sal de metal alcalino. Los ejemplos particularmente preferidos de la sal incluyen sal de sodio, sal de litio y sal de potasio. El ejemplo mas preferido de la sal incluye la sal de sodio.
La sal derivada del sitio amina es preferentemente una sal acida, mas preferentemente una sal de acido inorganico. Los ejemplos de sales preferidas incluyen clorhidrato y sulfato.
El compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) pueden aislarse mediante un procedimiento de purificacion general (extraccion, destilacion, cromatograffa en columna, cristalizacion, etc.).
El compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) pueden convertirse en una sal mediante el procedimiento deseado. La sal es preferentemente una sal basica, mas preferentemente una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, una sal de potasio o de litio. El ejemplo mas preferente de los mismos incluye la sal de sodio.
La sal del compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) puede depositarse mediante la disolucion del compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) en un disolvente organico o una solucion mixta de un disolvente organico y agua y la adicion de una solucion alcalina acuosa o una base organica a la solucion, seguida de agitacion. Esta disolucion se calentando, si es necesario. Ademas, la precipitacion de la sal se realiza mediante enfriamiento, si es necesario.
Por ejemplo, pueden utilizarse etanol, metanol, alcohol isopropflico, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano o diclorometano como disolvente organico.
En la presente invencion, preferentemente, las etapas descritas anteriormente pueden combinarse arbitrariamente para obtener el compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) o una sal de los mismos. Ademas, pueden combinarse una o dos o mas reacciones qmmicas bien conocidas por los expertos en la materia convenientemente antes y/o despues de cada etapa.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se describira mas espedficamente con referencia a los Ejemplos y los Ejemplos de Ensayo de la presente invencion. Los Ejemplos correspondientes a procedimientos que ya no se reivindican se incluyen como Ejemplos de Referencia. Cada sfmbolo utilizado en los Ejemplos es como
se indica a continuation:
Me: Metilo
Et: Etilo
Bn: Bencilo
Ph: Fenilo
DMI: Dimetilimidazolidinona
THF: Tetrahidrofurano
WSC: N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno
DMF: N,N-Dimetilformamida
HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol
NBS: N-Bromosuccinimida
Ejemplo 1
Etapa 1
Una solution en THF (3 ml) de alcohol bendlico (1,00 g, 9,25 mmol) se a una añ saudspióension en THF (4 ml) de terc-pentoxido de sodio (2,55 g, 23,2 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 40 °C durante 2 horas. Esta solucion de reaction se enfrio en un bano de hielo y se una soluc aiñoand eión THF (3 ml) del compuesto 1A (1,53 g, 10,2 mmol) gota a gota a 0-10 °C. La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se ac aidñoad cilóorhidrico 2 N (15 ml) a la misma, seguido de la extraction dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el aceite obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo: 4:1, v/v) para obtener 1,89 g (rendimiento: 92 %) del compuesto 1B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCh) 5: 3,56 (2H, s), 3,71 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,27-7,42 (5H, m).
Etapa 2
Se disolvio compuesto 1B (1,80 g, 8,1 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml). A la solucion, se le dimetil a acñeatadlió de N,N-dimetilformamida (1,45 g, 12,2 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 1:4, v/v) para obtener 1,77 g (Rendimiento: 79%) del compuesto 1C en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCh) 5: 2,90 (3H, a), 3,25 (3H, a), 3,69 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,24-7,40 (5H, m), 7,73 (s, 1H).
Etapa 3
Se anadieron terc-butoxido de sodio (2,55 g, 23,2 mmol), oxalato de dimetilo (639 mg, 5,41 mmol) y DMI (3 ml) a un matraz de tres bocas en una atmosfera de nitrogeno y se u anñaad sioólucion en DMI (2 ml) del compuesto 1C (0,50 g, 1,80 mmol) gota a gota a 25-30 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 7 horas, se anadio acido clorhidrico 2N (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Despues de la extraccion dos veces con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (n-hexano-acetato de etilo: 2:1 ^ 1:1, v/v) para obtener 488 mg (rendimiento: 85 %) del
compuesto 1D en forma de cristales de color blanco.
RMN-1H (CDCh) 5: 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,32-7,40 (3H, m), 7,45-7,49 (2H, m), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 2
Etapa 1
Una solucion en DMI (3 ml) de alcohol bendlico (0,66 g, 6,1 mmol) se a un aaña sudsiópension en DMI (4 ml) de terc-pentoxido de sodio (1,67 g, 15,2 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 40 °C durante 2 horas. Esta solucion de reaccion se enfrio en un bano de hielo y se una soluc aioñnad einó
DMI (3 ml) del compuesto 2A (1,10 g, 6,68 mmol) gota a gota a 0-10 °C. La solucion de reaccion se agito a 0-5 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se acido añ calodrihóidrico 2 N (15 ml) a la misma, seguido de extraction dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el aceite obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 4:1, v/v) para obtener 1,29 g (rendimiento: 90 %) del compuesto 2B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (2H, s), 4,14 (2H, s), 4,17 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, s), 7,28-7,40
(5H, m).
Etapa 2
Se disolvio compuesto 2B (9,73 g, 41,2 mmol) en tolueno (45 ml). A la solucion, se le dimetil ac aeñtaadli dóe N,N-dimetilformamida (7,36 g, 61,8 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agua añadi a la solucion de reaccion, seguida de extraccion dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro.
El disolvente se retiro por destilacion y el aceite obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 1:1 ^ 3:7, v/v) para obtener 7,90 g (rendimiento: 66 %) del compuesto 2C en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (3H, a), 3,22 (3H, a), 4,15 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,22-7,40 (5H, m), 7,73 (1H, s).
Etapa 3
Se anadieron terc-butoxido de sodio (495 mg, 5,15 mmol) y DMI (2 ml) a un matraz de tres bocas en una atmosfera de nitrogeno y se añadió al mismo una solucion en DMi (3 ml) de oxalato de dimetilo (608 mg, 5,15 mmol) y compuesto 2C (0,50 g, 1,72 mmol) gota a gota a 25-30 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadió acido clorhidrico 2N (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas.
Despues de la extraccion dos veces con tolueno, los extractos combinados se lavaron con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 2:1, v/v) para obtener 420 mg (rendimiento:
74 %) del compuesto 2D en forma de cristales de color blanco.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,34 (2H, s), 7,30-7,41 (3H, m),
7,45-7,50 (2H, m), 8,48 (1H, s).
Ejemplo 3
Etapa 1
Se añadió dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (4,9 ml, 36,5 mmol) gota a gota al compuesto 3A (5,0 g, 30.4 mmol) con enfriamiento a 0 °C. Despues de agitar a 0°C durante 1 hora, se anadieron 100 ml de acetato de etilo a la solucion de reaccion y la fase organica se lavo con una solucion 0,5 N de acido clorhidrico acuoso (50 ml). La fase acuosa se separo, seguido de extraction con acetato de etilo (50 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 1:1 (v/v) ^ acetato de etilo) para obtener 4,49 g (rendimiento: 67 %) del compuesto 3B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (3H, s a), 3,29 (3H, s a), 4,23 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, s), 7,81 (1H, s).
Etapa 2
Se diluyo hexametildisilazida de litio (solucion 1,0 M en tolueno, 49 ml, 49,0 mmol) con tetrahidrofurano (44 ml). Una solucion en tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto 3B (4,49 g, 20,4 mmol) se anadio a los mismos gota a gota con enfriamiento a -78 °C y despues se una solucion en te atrñaahdiidórofurano (10 ml) de cloruro de etil oxalilo (3,35 g, 24.5 mmol) gota a gota a la mezcla. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 horas y despues se calento a 0 °C. Se anadio acido clorhidrico 2 N a la solucion de reaccion y la mezcla se agito durante 20 minutos, seguido de extraccion con acetato de etilo (200 ml, 2 veces). La fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 7:3 ^ 5:5 ^ 0:10 (v/v)) para obtener 1,77 g (rendimiento: 31 %) del compuesto 3C en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,36-1,46 (6H, m), 4,35-4,52 (8H, m), 8,53 (1H, s).
Etapa 3
Se añadió dimetil acetal de aminoacetaldehido (0,13 ml, 1,20 mmol) a una solucion en etanol (6 ml) del compuesto 3C (300 mg, 1,09 mmol) a 0 °C y la mezcla se agito a 0°C durante 1,5 horas, despues a temperatura ambiente durante 18 horas y a 60 °C durante 4 horas. El disolvente de la solucion de reaccion se separo por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexanoacetato de etilo: 5:5 ^ 0: 0 (v/v)) para obtener 252 mg (rendimiento: 64 %) del compuesto 3D en forma de un aceite. RMN-1H (CDCla) 5: 1,36-1,47 (6H, m), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,37 (3H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, c, J =
7,2 Hz), 8,16 (1H, s).
Etapa 4
Se añadió H2SO4 al 62 % (892 mg, 5,64 mmol) a una solucion en acido formico (10 ml) del compuesto 3D (1,02 g, 2,82 mmol) y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 16 horas. El acido formico se separo por destilacion a presion reducida. Al residuo, se le cloruro de metileno y la a mñaedzicóla se ajusto a pH 6,6 mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase de cloruro de metileno se separo, mientras que la fase acuosa se sometio a extraccion con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 531,8 mg del compuesto 3E en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (CDCla) 8: 1,28-1,49 (6H, m), 4,27-4,56 (4H, m), 4,84 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,72 (1H, s).
Etapa 5
Se anadieron metanol (0,20 ml, 5,0 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (179 mg, 2,0 mmol) y acido acetico (0,096 ml, 1,70 mmol) a una solucion en tolueno (5 ml) del compuesto 3E (531 mg, 1,68 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con cloroformo y despues se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se sometio a extraccion con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol: 100:0 ^ 90:10) para obtener 309,4 mg del compuesto 3F en forma de un aceite de color marron.
RMN-1H (CDCla) 8: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,55-1,61 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 13,2, 6,3 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 13,2, 3,8 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,00-5,05 (1H, m), 5,31 (1H, dd, J = 6,4, 3,9 Hz), 8,10 (1H, s).
Etapa 6
Se añadió trimetilsilanolato de potasio (333 mg, 2,34 mmol) a una solucion en 1,2-dimetoxietano (2 ml) del compuesto 3F (159 mg, 0,47 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 7 horas. Se anadieron acido clorlffdrico 1 N y solucion salina saturada a la solucion de reaccion, seguidos de extraccion con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 34,4 mg (rendimiento: 25 %) del compuesto 3G en forma de un polvo de color naranja. RMN-1H (CDCls) 8: 1,46 (3H, d, J = 3,5 Hz), 1,58-1,65 (1H, m), 2,26-2,30 (1H, m), 4.6-4,10 (2H, m), 4,31 (1H, dd, J = 13,8, 5,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 8,44 (1H, s), 12,80 (1H, s), 14,90 (1H, s).
Etapa 7
Se disolvieron compuesto 3G (16 mg, 0,054 mmol) y 2,4-difluorobencilamina (17 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). A la solucion, se le anadieron hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (HATU) (53 mg, 0,14 mmol) y N-metilmorfolina (0,031 ml, 0,28 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadieron adicionalmente a la misma 2,4-difluorobencilamina (17 mg, 0,12 mmol), HATU (64 mg, 0,17 mmol) y N-metilmorfolina (0,037 ml, 0,34 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Se acido clorlffdrico 0,5 a Nña adió la solucion de reaccion, seguido de extraccion con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con acido clorhfdrico 0,5 N y despues con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa lfquida de alta resolucion preparativa para obtener 12,5 mg (rendimiento: 55 %) del compuesto 3H en forma de un solido de color naranja.
RMN-1H (DMSO-d6) 8: 1,36 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,55-1,60 (1H, m), 2,01-2,05 (1H, m), 3,92-3,94 (1H, m), 4,04 (1H, t, J = 12,6 Hz), 4,38-4,41 (1H, m), 4,57-4,60 (1H, m), 4,81-4,83 (1H, m), 5,46-5,49 (1H, m), 7,08-7,11 (1H, m), 7,25 7,30 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J = 15,3, 8,7 Hz), 8,53 (1H, s), 10,38 (1H, s), 12,53 (1H, s).
Ejemplo 4
Etapa 1
Se añadio dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (12,2 ml, 92,2 mmol) gota a gota al compuesto 4A (10,0 g, 76,8 mmol) con enfriamiento a 0 °C. Despues de agitar a 0 °C durante 1,5 horas y despues a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se anadieron 100 ml de acetato de etilo a la solucion de reaccion y el disolvente se retiro por destilacion. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 5:5 ^-0:10 (v/v)) para obtener 12,45 g (rendimiento: 88 %) del compuesto 4b en forma de un aceite. RMN-1H (CDCls) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 3,04 (6H, s a), 4,23 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,68 (1H, s).
Etapa 2
Se diluyo hexametildisilazida de litio (solucion 1,0 M en tolueno, 24 ml, 24,0 mmol) con tetrahidrofurano (20 ml). Una solucion en tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto 4B (1,85 g, 10,0 mmol) se gota a a gñoatadió a los mismos con enfriamiento a -78 °C y despues se añ aa ldoisó mismos una solucion en tetrahidrofurano (5 ml) de cloruro de etil oxalilo (1,34 ml, 12,0 mmol) gota a gota. Despues de agitar a -78 °C durante 2 horas, se acido clorh aidñraicdoió 2 N a la solucion de reaccion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. Despues de la extraction con acetato de etilo, la fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada en este orden y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 75:25 ^ 455:5 (v/v)) para obtener 1,03 g (rendimiento: 43 %) del compuesto 4C en forma de un aceite de color marron.
RMN-1H (CDCls) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,33-4,47 (4H, m), 7,19 (1H, s), 8,54 (1H, s).
Etapa 3
Se añadió dimetil acetal de aminoacetaldehido (0,34 ml, 3,11 mmol) a una solucion en etanol (6,8 ml) del compuesto 4C (680 mg, 2,83 mmol) a 0 °C y la mezcla se dejo reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente de la solucion de reaccion se separo por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 90:10 (v/v)) para obtener 875 mg (rendimiento: 94 %) del compuesto 4D en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,40 (6H, s), 4,33 (2H, d, J = 4,7 Hz), 4,37 (4H, c, J = 7,1 Hz), 4,49 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,06 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Etapa 4
Se añadió N-bromosuccinimida (1,46 g, 8,18 mmol) a una solucion en N,N-dimetilformamida (10 ml) del compuesto 4D (2,68 g, 8,18 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Se una so alñuacdioión acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada en este orden y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 90:10 (v/v)) para obtener 2,83 g (rendimiento: 85 %) del compuesto 4E en
forma de un aceite.
RMN-1H (CDCI3) 5: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,53 (3H, c, J = 14,3 Hz), 4,54 (3H, s), 4,57 (3H, t, J = 5,4 Hz), 8,19 (1H, s).
Etapa 5
Se añadió H2SO4 al 62 % (1,74 g, 10,98 mmol) a una solucion en acido formico (15 ml) del compuesto 4E (2,23 g, 5,49 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se una so aluñcaiodnió acuosa 0,5 N de hidroxido de sodio (120 ml), seguida de la extraccion con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 1,31 g del compuesto 4F en forma de un polvo de color blanco. RMN-1H (CDCl3) 5: 1,31-1,46 (6H, m), 4,33-4,48 (4H, m), 4,82 (2H, s), 8,11 (1H, s), 9,71 (1H, s).
Etapa 6
Se añadieron metanol (0,44 ml, 10,9 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (389 mg, 4,36 mmol) y acido acetico (0,21 ml, 3,64 mmol) a una solucion en tolueno (13 ml) del compuesto 4F (1,31 g, 3,64 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con cloroformo y despues se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se sometio a extraccion con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (metanol cloroformo: 100:0 ^ 90:10) para obtener 1,58 g de compuesto 4G en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCl3) 5: 1,40 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,56-1,60 (1H, m), 2,19-2,24 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 2,4 Hz ), 4,11 (1H, dd, J = 13,3, 6,7 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 13,3, 3,9 Hz), 4,36 (3H, c, J = 7,1 Hz), 4,49-4,56 (1H, m), 4,98-5,03 (1H, m), 5,34 (1H, dd, J = 6,6, 3,8 Hz), 8,07 (1H, s).
Etapa 7
Se añadió trimetilsilanolato de potasio (249 mg, 1,95 mmol) a una solucion en 1,2-dimetoxietano (3 ml) del compuesto 4G (300 mg, 0,78 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio trimetilsilanolato de potasio adicional (249 mg, 1,95 mmol) a los mismos y la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora adicional. Se anadieron acido clorhfdrico 1 N y solucion salina saturada a la solucion de reaccion, seguidos de extraccion con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 100,3 mg (rendimiento: 43%) del compuesto 3G en forma de un polvo de color amarillo.
RMN-1H (CDCl3) 5: 1,46 (3H, d, J = 3,5 Hz), 1,58-1,65 (1H, m), 2,26-2,30 (1H, m), 4,06-4,10 (2H, m), 4,31 (1H, dd, J = 13,8, 5,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 8,44 (1H, s), 12,80 (1H, s), 14,90 (1H, s).
Ejemplo 5
Etapa 1
Se disolvieron compuesto 5A (598 mg, 4,09 mmol) y dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (488 mg, 4,09 mmol) en tolueno (1 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 11 horas. El disolvente de la solucion de reaccion se separo por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido (que contenfa compuesto 5B) se utilizo en la Etapa 2 sin ser purificado.
Etapa 2
Se suspendio terc-butoxido de sodio (400 mg, 4,16 mmol) en dimetilimidazolidinona (5 ml). A esta suspension, se le anadio una solucion en dimetilimidazolidinona (5 ml) del producto en bruto obtenido en la etapa 1. Despues, se anadio una solucion en THF (10 ml) de oxalato de dimetilo (983 mg, 8,32 mmol) gota a gota a los mismos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solucion de reaccion se a acido c alñoarhdfidórico 2 N-metanol (20 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 20 minutos. Se ag auñaad aió la misma, seguida de extraccion con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada en este orden y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener 222 mg
(rendimiento basado en el compuesto 5A: 22 %) del compuesto 5C.
RMN-1H (CDCI3) 5: 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 6
Etapa 1
Se diluyo hexametildisilazida de litio (solucion 1,0 M en tolueno, 12 ml, 12,0 mmol) con tetrahidrofurano (11 ml). Una solucion en tetrahidrofurano (2 ml) del compuesto 6A (1,46 g, 5,0 mmol) se anadio gota a gota a los mismos con enfriamiento a -78 °C y despues una solucion en tetrahidrofurano (2 ml) de cloruro de etil oxalilo (0,67 ml, 6,0 mmol) se añadió gota a gota a los mismos. Despues de agitar a -78 °C durante 2 horas, se anadieron acetato de amonio (500 mg) y acido acetico (10 ml) a la solucion de reaccion y la mezcla se agito a 65 °C durante 1,5 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguida de extraction con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio en este orden y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 55:45 ^ 45:55 (v/v)) para obtener 505,1 mg del compuesto 6B en forma de un solido de color amarillo. Este solido se lavo con eter isopropflico-hexano (1:2) y se seco a presion reducida para obtener 416,8 mg (rendimiento: 24 %) de compuesto 6B en forma de cristales de color amarillo.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,20 (2H, s), 7,33-7,41 (3H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,76 (1H, s), 11,61 (1H, s a).
Etapa 2
Se anadieron carbonato de cesio (73,3 mg, 0,23 mmol) y dimetil acetal de bromoacetaldehido (38,0 mg, 0,23 mmol) a una solucion en N,N-dimetilformamida (1 ml) del compuesto 6B (51,8 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadieron mas carbonato de cesio (73,3 mg, 0,23 mmol) y dimetil acetal de bromoacetaldehido (38,0 mg, 0,23 mmol) a los mismos y la mezcla se agito a 100 °C durante 20 minutos adicionales. Se agua añ aa ldaió solucion de reaccion, seguida de extraccion con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada en este orden y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 50:50 ^ 30:70 (v/v)) para obtener 35,3 mg (rendimiento: 54 %) del compuesto 6C en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (6H, s), 3,91 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,30 (2H, s), 7,31-7,37 (3H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 7
Etapa 1
Se disolvieron compuesto 6A (291 mg, 1,0 mmol) y oxalato de dimetilo (354 mg, 3,0 mmol) en dimetilimidazolidinona (1,4 ml). A esta solucion, se le metoxido de sod aioña (sdoiólucion al 28% en metanol, 0,30 ml, 1,5 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron 1,3-dioxolan-2-il-metilamina (154 mg, 1,5 mmol) y acido acetico (0,29 ml, 5,0 mmol) a los mismos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 38 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio se a la solucion de reaccion, seguida a dñead laió extraccion con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua y solucion salina saturada en este orden y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano-acetato de etilo: 33:67 ^
15:85) para obtener 294,8 mg (rendimiento: 70 %) del compuesto 6C' en forma de un aceite de color amarillo palido. RMN-1H (CDCb) 5: 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,73-3,75 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,82-3,85 (2H, m), 4,21 (2H, d, J = 2,2 Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,14 (1H, t, J = 2,3 Hz), 5,32 (2H, s), 7,34-7,37 (3H, m), 7,44-7,46 (2H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 8
Etapa 1
Se añadió dimetil acetal de aminoacetaldeMdo (7,80 mmol) a una solucion en etanol (5 ml) del compuesto 8A (900 mg, 2,60 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 22 horas. Se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) a la solucion de reaccion, seguidos de extraccion con acetato de etilo (5 ml). La fase organica se lavo con agua (10 ml). Despues, el disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 2:1) para obtener 0,37 g (rendimiento: 33 %) del compuesto 6C en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCla) 5: 7,90 (1H, s), 7,45-7,43 (5H, m), 5,30 (2H, s), 4,51 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,46 (6H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 2
Se añadió H2SO4 al 62 % (316 mg, 2,0 mmol) a una solucion en acido formico (4 ml) del compuesto 6C (433,5 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio cloruro de metileno a la solucion de reaccion y la fase organica se lavo con una solucion acuosa 0,5 N de hidroxido de sodio (12 ml). La fase acuosa se sometio a extraccion con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 207,6 mg (rendimiento: 51 %) de compuesto 8C en forma de una espuma de color amarillo.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,79 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,31-7,53 (5H, m ), 8,05 (1H, s), 9,67 (1H, s).
Etapa 3
Se anadieron metanol (0,061 ml, 1,5 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (53,5 mg, 0,60 mmol) y acido acetico (0,029 ml, 0,50 mmol) a una solucion en tolueno (2 ml) del compuesto 8C (202,6 mg, 0,50 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se anadio cloruro de metileno a la misma y la fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se sometio a extraccion con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol: 100:0 ^ 91:9) para obtener 161,6 mg (rendimiento: 78 %) del compuesto 8D en forma de una espuma de color amarillo.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,34 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49-1,54 (1H, m), 2,14-2,20 (1H, m), 3,96-3,97 (2H, m), 4,03 (3H, dd, J = 13,3, 5,9 Hz), 4,17 (3H, dd, J = 13,3, 3,7 Hz), 4,41 (3H, c, J = 7,1 Hz), 5,01 (1H, t, J =
5,6 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 5,9, 3,9 Hz), 5,33 (2H, d, J = 10,1 Hz), 5,39 (2H, d, J = 9,9 Hz), 7,33-7,36 (3H, m), 7,68 7,70 (2H,m), 8,05 (1H, s).
Etapa 4
Se disolvio compuesto 8D (50 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano-metanol (0,5 ml y 0,5 ml, respectivamente). A esta solucion, se le una a soñlaudciióon acuosa 1 N de hidroxido de sodio (0,36 ml, 0,36 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion de reaccion se ajusto a pH 2,5 mediante la adicion de acido clorMdrico 1 N y se sometio a extraction con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 46,2 mg (rendimiento: 99 %) de compuesto 8E en forma de una espuma de color amarillo palido.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,38 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,53-1,56 (1H, m), 2,16-2,18 (1H, m), 3,98-3,99 (2H, m), 4,17 (1H, dd, J = 13,3, 5,9 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 13,4, 3,5 Hz), 5,02 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 5,5, 3,9 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,34-7,39 (3H, m), 7,60-7,62 (2H, m), 8,33 (1H, s), 15,02 (1H, s).
Etapa 5
Se disolvieron compuesto 8E (50 mg, 0,13 mmol) y 2,4-difluorobencilamina (20,5 mg, 0,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). A la solucion, se le anadieron hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-iluronio (HATU) (64 mg, 0,17 mmol) y N-metilmorfolina (0,037 ml, 0,34 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadieron HATU (64 mg, 0,17 mmol) y N-metilmorfolina (0,037 ml, 0,34 mmol) adicionales a la misma y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguida de extraccion con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol: 100:0 ^ 95:5) para obtener 48,4 mg (rendimiento: 73 %) del compuesto 8F en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,36 (4H, d, J = 7,1 Hz), 1,50-1,55 (1H, m), 2,16-2,18 (1H, m), 3,98-3,99 (2H, m), 4,11 (1H, dd, J = 13,4, 6,0 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 13,5, 3,9 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,01-5,04 (1H, m), 5,19 (1H, dd, J = 6,0, 3,9 Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,33 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,79-6,87 (2H, m), 7,31-7,43 (4H, m ), 7,63-7,65 (2H, m), 8,36 (1H, s), 10,42 (1H, s).
Ejemplo 9
Etapa 1
En un matraz de dos bocas, se disolvio compuesto 9C (291,3 mg, 10 mmol) en DMI (1,4 ml) en una atmosfera de nitrogeno. A la solucion, se le anadieron oxalato de dimetilo (354,3 mg, 3,0 mmol) y metoxido de sodio (solucion al 28 % en metanol 0,3 ml, 1,5 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron 2-(aminometil)-1,3-dioxano (154,7 mg, 1,5 mmol) y acido acetico (0,29 ml, 5,0 mmol) a la misma y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se acetato de etilo (5 a0ña mdli)ó a la solucion de reaccion y la fase organica se lavo con agua (20 ml), una solucion acuosa al 10% de cloruro de amonio (20 ml), agua (20 ml) y solucion salina saturada (20 ml) en este orden, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexanoacetato de etilo: 1:1 ^ 1:3, v/v) para obtener 99,0 mg (rendimiento: 25 %) del compuesto 9C' en forma de cristales de color blanco.
RMN-1H (CDCla) 5: 8,14 (1H, s), 7,44-7,42 (5H, m), 5,29 (2H, s), 5,12 (1H, s), 4,19 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,83-3,70 (2H, m), 3,83 (2H, s).
Ejemplo 10
Etapa 1
Se mezclo compuesto 10A (944 mg, 2,33 mmol) con 2,4-difluorobencil amina (401 mg, 2,80 mmol). A la mezcla, se le añadi móetanol (2 ml) y la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora y despues a 95 °C durante 1,5 horas. Se anadio mas 2,4-difluorobencil amina (401 mg, 2,80 mmol) a los mismos y la mezcla se agito a 95 °C durante 3 horas adicionales. Una solucion acuosa al 10 % de acido cftrico se a la solucion de reaccion, seguida de e axtñraacdcióion con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener 310 mg (rendimiento: 25 %) de compuesto 10B.
RMN-1H (CDCla) 8: 3,41 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,04 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,49 (1H, t, J = 4,9 Hz), 4,67 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,28 (2H, s), 6,79 -6,89 (2H, m), 7,29-7,46 (5H, m), 8,44 (1H, s), 10,45 (1H, t, J = 5,5 Hz).
El resto acetal del compuesto 10B obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 se convirtio en un grupo aldehfdo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 3. El compuesto resultante se hizo reaccionar con (R)-3-amino-butan-1 -ol o (S)-2-amino-propan-1-ol. El grupo bencilo, que es un grupo protector de alcohol, puede someterse a una reaccion de desproteccion (usando, por ejemplo, gas de Pd-C/H2) para inducir el compuesto (Y1) o (Y2) de interes.
Ejemplo 11
Etapa 1
Una solucion en diclorometano (90 ml) del compuesto 11A (12,8 g, 89,4 mmol) y piridina (8,50 g, 107 mmol) se enfrio a 1-3 °C y se una soluc aiñoand eión diclorometano (90 ml) de cloruro de benciloxi acetilo (19,8 g, 107 mmol) gota a gota a la misma durante 50 minutos manteniendo la misma temperatura. La solucion de reaccion se agito a la misma temperatura durante 30 minutos y despues se calento gradualmente a 15 °C durante 60 minutos y se anadio agua con hielo a la misma. La capa de diclorometano se separo, mientras que la fase acuosa se sometio a extraccion una vez con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua tres veces y se lavaron con solucion salina saturada, y despues se secaron. El disolvente se retiro por destilacion y el aceite obtenido se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice para su purificacion. La elucion se realizo en primer lugar con n-hexano y despues con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v). La fraccion de interes se concentro para obtener 22,2 g de compuesto 11B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCla) 8: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 (3H, s a), 3,24 (3H, s a), 4,15 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,72 (1H, s).
El compuesto 11B obtenido en el Ejemplo 11 puede usarse en la siguiente reaccion de la misma manera que en el Ejemplo 6.
Ejemplo 12
Etapa 1
Se añadió dimetil acetal de aminoacetalde^do (0,72 g, 6,9 mmol) gota a gota a una solution de suspension en metanol (20 ml) del compuesto 12A (2,0 g, 6,3 mmol) a temperatura ambiente y despues la mezcla se agito durante 6 horas con calentamiento a reflujo. Despues de la finalization de la reaction, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo = 3:17 (v/v)) para obtener 2,26 g (rendimiento: 88 %) del compuesto 12B en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCls) 6: 3,38 (6H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,93 (3H, s), 4,47 (1H, t, J = 4,7 Hz), 5,29 (2H, s), 7,29-7,37 (3H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 8,15 (1H, s).
El compuesto 12B se seco en condiciones de concentration a presion reducida y se dejo reposar a 5 °C durante aproximadamente 2 meses. En este caso, este compuesto estaba todavia en forma de aceite y no cristalizo. Como resultado de diversos estudios, sin embargo, el compuesto cristalizo satisfactoriamente mediante la repetition de la adicion de acetato de etilo y la concentracion y el aislamiento en forma de cristales de color blanco.
Etapa 2
Una solucion acuosa al 62 % de acido sulfurico (307 mg, 1,9 mmol) se anadio gota a gota a una solucion en acido formico (3,7 ml) del compuesto 12B (525 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion se enfrio a 5 °C y se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (24,5 g), seguida de la extraction con diclorometano (5 ml, 4 veces). El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Despues, se anadio tolueno (5,2 ml) al residuo obtenido y se anadieron adicionalmente metanol (125mg, 3,9 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (127 mg, 1,4 mmol) y acido acetico (78 mg, 1,4 mmol) gota a gota, en este orden a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 90 °C, se agito durante 3 horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Despues, se anadio agua (2 ml) a la misma, seguida de la extraccion con acetato de etilo (10 ml, 2 veces). El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de silice (cloroformo: metanol = 97:3 (v/v)) para obtener 418 mg (rendimiento: 81 %) del compuesto 12C en forma de una espuma de color blanco.
RMN-1H (CDCl3) 6: 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,50 (2H, dd, J = 13,9, 2,3 Hz), 2,11-2,20 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,96 (1H, s a), 4,02 (1H, dd, J = 13,4, 5,8 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 13,4, 3,8 Hz ), 5,04-4,96 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 6,1,4,1 Hz), 5,35 (2H, dd, J = 22,8, 10,1 Hz), 7,28-7,36 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,07 (1H, s).
Etapa 3
Se anadieron 2,4-difluorobencilamina (75 mg, 0,52 mmol) y acido acetico (31 mg, 0,52mmol) gota a gota a una solucion de suspension en tolueno (3,4 ml) del compuesto 12C (171 mg, 0,43 mmol) a temperatura ambiente y despues la mezcla se calento a 100 °C y se agito durante 7 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de silice (cloroformo:metanol = 97:3 (v/v)) para obtener 150 mg (rendimiento: 69 %) del compuesto 12D en forma de cristales de color amarillo.
Ejemplo 13
Etapa 1
Se anadieron 2,4-difluorobencilamina (209 mg, 1,4 mmol) y acido acetico (88 mg, 1,4 mmol) a una suspension en tolueno (5,4 ml) del compuesto 12B (539 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente y despues la mezcla se calento a 90 °C y se agito durante 7 horas. Despues de la finalizacion de la reaction, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo = 3:7 (v/v)) para obtener 666 mg (rendimiento: 97 %) del compuesto 13C en forma de un aceite de color amarillo palido.
RMN-1H (CDCls) 5: 3,37 (6H, s), 3,79 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,47 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,65 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,26 (2H, s), 6,78-6,86 (2H, m), 7,30-7,42 (6H, m), 8,42 (1H, s), 10,41 (1H, t, J = 6,0 Hz).
Etapa 2
Una solution acuosa al 62 % de acido sulfurico (306 mg, 1,9 mmol) se anadio a una solution en tolueno (2,7 ml)-acido formico (6,7 ml) del compuesto 13C (666 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion se enfrio a 5 °C y se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (37,0 g), seguida de extraction con acetato de etilo (10 ml, 2 veces). El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Despues, se añadió tolueno (6,7 ml) al residuo obtenido y se anadieron adicionalmente gota a gota metanol (124 mg, 3,9 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (138 mg, 1,6 mmol) y acido acetico (85 mg, 1,4 mmol), en este orden a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 90 °C, se agito durante 2 horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Despues, se agua (7 ml) a añ laad mióisma, seguida de extraccion con acetato de etilo (10 ml, 2 veces). El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio tolueno al residuo. Despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para llevar el contenido a aproximadamente 4,0 g. El residuo se concentro y se cristalizo. La solucion de suspension de color amarillo obtenida se filtro para obtener 429 mg (rendimiento: 65 %) del compuesto 12D en forma de cristales de color amarillo palido.
Ejemplo 14
Etapa 1
Se anadieron agua (2,5 ml) y dimetil acetal de aminoacetalde^do (756 ml, 7,0 mmol) al compuesto 14A (1,0 g, 7.1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a 65 °C durante 1,5 horas y despues se agito a 100 °C durante 3,5 horas. Despues de la concentration a sequedad, se depositaron cristales mediante la adicion de agua (5 ml). Se a 2ñ-pardoiópanol (10 ml), seguido de filtracion. Los cristales se lavaron con 2-propanol (5 ml) y se secaron a traves de flujo para obtener 0,98 g (rendimiento: 76 %) de cristales del compuesto 14B.
RMN-1H (CDCls) 5: 4,56 (2H, d, J = 4,9 Hz), 5,38 (1H, t, J = 4,9 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 7,3 Hz, 2,9 Hz), 7,26 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,31 (1H, d, J = 7,3 Hz).
Etapa 2
Se diluyo (R)-3-amino-butan-1-ol (75,1 mg, 0,82 mmol) con 2-propanol (1 ml) y se anadio compuesto 14B (100,6 mg, 0,56 mmol) a los mismos. A la mezcla, se le acido acetico (50 ml) y a laña mdeiózcla se agito a 80 °C durante 16 horas. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de fase inversa (agua-acetonitrilo: 95:5 ^ 70:30 (v/v)) para obtener 42,0 mg (rendimiento: 32 %) del compuesto 14C en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCls) 5: 1,31 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,49 (1H, m), 1,96 (1H, m), 3,87 (1H, ddd, J = 11,6 Hz, 5,1 Hz, 2,3 Hz), 4.01 (1H, m), 4,12 (1H, dd, J = 13,6 Hz, 4,9 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 13,6 Hz, 4,0 Hz), 4,79 (1H, m), 5,40 (1H, dd, J = 4,9 Hz, 4,0 Hz), 6,23 (1H, d, J = 7,4 Hz, 2,9 Hz), 6,77 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,4 Hz).
Etapa 3
Se añadió gota a gota una solution en acetonitrilo (1,5 ml) de NBS (191,4 mg, 1,08 mmol) a una solution en acetonitrilo (1,5 ml) del compuesto 14C (100,0 mg, 0,43 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 21 horas (incluyendo 30 min a 40 °C). Despues, se anadio NBS adicional (50,1 mg, 0,28 mmol) a la misma. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, el disolvente se retiro por filtracion. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de fase inversa (agua-acetonitrilo: 95:5 ^ 40:60 (v/v)) para obtener 30,2 mg (rendimiento: 18 %) del compuesto 14D en forma de cristales.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,53 (1H, m), 1,96 (1H, m), 3,87 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 6,2 Hz), 4,45 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 3,8 Hz), 4,74 (1H, m), 5,37 (1H, dd, J = 6,2 Hz, 3,8 Hz), 8,50 (1H, s).
Etapa 4
Se añadió una solucion 1 mol/l de benciloxido de sodio en alcohol bencflico (100 ml, 0,1 mmol) a una solucion en alcohol bencflico (0,5 ml) de compuesto 14D (5,11 mg, 0,013 mmol) ) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a 90 °C durante 50 minutos. La solucion de reaction obtenida se purifico mediante cromatografia en columna de fase inversa (agua-acetonitrilo: 95:5 ^ 40:60 (v/v)) para obtener 2,98 mg (rendimiento: 55%) del compuesto 14E en forma de cristales.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,27 (3H, d, J = 7,0 Hz), 1,59 (1H, m), 1,93 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,96 (1H, m), 4,18 (1H, dd, J = 13.5 Hz, 5,5 Hz), 4,39 (1H, dd, J = 13,5 Hz, 4,0 Hz), 4,77 (1H, m), 5,04 (2H, s) , 5,32 (1H, dd, J = 5,5 Hz, 3,5 Hz),
7,31 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,56 (2H, m), 8,38 (1H, s).
Ejemplo 15A: Obtencion de cristales 15A de anhidrido mediante cristalizacion del compuesto 12C
Se añadió gota a gota una solucion en acetato de etilo (3 ml) de hidroquinona (168 mg, 1,52 mmol) a una solucion en acetato de etilo (4 ml) del compuesto 12C (1,01 g, 2,53 mmol) a temperatura ambiente. Despues de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la solucion en suspension obtenida se filtro para obtener 0,95 g (rendimiento: 81 %) del compuesto 15A en forma de cristales de color amarillo palido. Se confirmo que el compuesto 15A era cristales de hemisolvato de hidroquinona del compuesto 12C.
RMN-1H (CDCls) 5: 1,32 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,50 (1H, dd, J = 14,2, 2,0 Hz), 2,16 (1H, ddd, J = 21,8, 8,1, 5,8 Hz), 3,93 (3H, s), 3,94-3,97 (2H, m), 4,02 (1H, dd, J = 13,2, 6,1 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 13,2, 3,5 Hz), 4,58 (1H, s a), 5,00 (1H, td, J = 6,7, 2,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 6,1, 3,5 Hz), 5,34 (2H, dd, J = 22,8, 10,1 Hz), 6,72 (1H, s), 7,32 (3H, dt, J = 18,9, 5,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,07 (1H, s).
Ejemplo 15B: Obtencion de cristales 15B de hidrato mediante cristalizacion del compuesto 15A
Se añadió agua (500 ml) al compuesto 15A (50mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora y despues se agito a 70°C durante 2 horas. Despues, la solucion en suspension obtenida se filtro para obtener el compuesto 15B en forma de cristales de color amarillo palido. Se confirmo que el compuesto 15B era cristales de hemihidrato y hemisolvato de hidroquinona del compuesto 12C.
Ejemplo 16
Medicion del patron de difraccion de rayos X de polvo
La difractometrla de rayos X de polvo de los cristales obtenidos en cada Ejemplo se realizo en las siguientes condiciones de medicion de acuerdo con la difractometrla de rayos X de polvo descrita en los procedimientos de ensayo generales de la Farmacopea Japonesa.
(Aparato)
D-8 Discover fabricado por Bruker Corp.
(Procedimiento de operation)
Cada muestra se sometio a ensayo en las siguientes condiciones:
Procedimiento de medicion: Procedimiento de reflexion
Tipo de fuente de luz: tubo de Cu
Longitud de onda utilizada: rayos CuKa
Corriente del tubo: 40 mA
Voltaje del tubo: 40 Kv
Placa de muestra: vidrio
Angulo incidente de rayos X: 3° y 12°
Se mostraran a continuation procedimientos para producir los diastereomeros A-5 y B-5 del compuesto 3H:
Ejemplo 17
Etapa 1
Se añadió acido acetico (180 mg, 3,00 mmol) a una solution en tolueno (90 ml) del compuesto A-1 (4,39 g, 9,33 mmol) y (R)-3-aminobutan-1-ol (998 mg, 11,2 mmol) y la mezcla se agito a 50 °C durante 90 minutos. La solucion de reaction se dejo enfriar a temperatura ambiente y despues se vertio a una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase organica se separo, mientras que la fase acuosa se sometio a extraction tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 4,29 g de producto A-2 en bruto.
Etapa 2
El producto A-2 en bruto obtenido en la etapa anterior se disolvio en etanol (40 ml). A la solucion, se le anadio una solucion acuosa 2 N de hidroxido de sodio (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. La solucion de reaccion se neutralizo a pH 7 utilizando una solucion acuosa 2 N de de acido clorhidrico. El disolvente se retiro por destilacion directamente. El producto A-3 en bruto obtenido se sometio a azeotropia con tolueno (100 ml) y se utilizo en la siguiente etapa sin ser purificado.
Etapa 3
Se anadieron HOBt (1,65 g, 12,2 mmol) y WSC HCl (2,34 g, 12,2 mmol) a temperatura ambiente a una solucion en DMF (100 ml) del producto A-3 en bruto obtenido en la etapa anterior y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 15 horas. Se agua a a lñaa sdoiólucion de reaccion, seguida de extraccion tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua tres veces y despues se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion y el aceite obtenido se sometio a cromatografia en columna de gel de sflice para su purification. La elucion se realizo primero con n-hexano-acetato de etilo (3:7, v/v) y despues con acetato de etilo solamente. La fraction de interes se concentro y el aceite obtenido despues se disolvio en acetato de etilo. La solucion se cristalizo con diisopropil eter como disolvente pobre. Los cristales obtenidos se recogieron por filtracion y se disolvieron de nuevo en acetato de etilo. La solucion se recristalizo para obtener 1,84 g del compuesto A-4.
RMN-1H (CDCls) 5: 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,88-1,96 (1H, m), 2,13-2,26 (1H, m), 3,90-4,17 (4H, m), 4,42-4,47 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,12-5,17 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,77-6,87 (2H, m), 7,27-7,42 (4H, m), 7,59-7,62 (2H, m), 8,35 (1H, s), 10,41 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Etapa 4
El compuesto A-4 se sometio a la reaccion de desproteccion de hidroxi descrita en la Etapa F del parrafo [0088] para
obtener el compuesto A-5.
RMN 1H (DMSO da) 5: 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,85-1,92 (1H, m), 1,50-1,75 (1H, m), 4,02-4,09 (3H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 12,6 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 9,3 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,20-7,28 (1H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 8,43 (1H, s), 10,37 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,37 (1H, s a).
Ejemplo 18
Se hizo reaccionar el compuesto A-1 con (S)-3-aminobutan-1-ol en la Etapa 1. El compuesto B-5 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 17.
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,85-1,92 (1H, m), 1,50-1,75 (1H, m), 4,02-4,09 (3H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 12,6 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 9,3 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,20-7,28 (1H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 8,43 (1H, s), 10,37 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,37 (1H, s a).
Aplicabilidad industrial
El uso del procedimiento de produccion de acuerdo con la presente invencion puede reducir el numero de etapas para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH desde, por ejemplo, las 16 a 11 etapas requeridas convencionalmente, a preferentemente 8 a 6 etapas. Por tanto, el procedimiento de produccion de la presente invencion es aplicable como un procedimiento de produccion industrial eficiente y, como tal, tiene aplicabilidad industrial.
Claims (3)
1. Un procedimiento de produccion de un compuesto mostrado por la formula (Y1) o la formula (Y2) o una sal del mismo:
(en las que Rx es carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se define a continuacion;
sustituyente E: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi carbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior; sustituyente F: halogeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior y un grupo protector de amino)
que comprende las etapas de:
(Etapa C”)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (W1):
con un compuesto mostrado por la formula (V3), o una sal del mismo:
H2N-R6d (V3)
(en la que R6d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se ha definido anteriormente)
para obtener un compuesto mostrado por la formula (W2) o una sal del mismo:
(en la que R6d es como se ha definido anteriormente) y
(Etapa D”)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (W2) con (R)-3-amino-butan-1-ol o (S)-2-amino-propan
1 -ol para obtener un compuesto mostrado por la formula (W3) o la formula (W4) o una sal del mismo:
y
(Etapa F)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (W3) o la formula (W4) con un agente halogenante para obtener un compuesto mostrado por la formula (W5) o la formula (W6) o una sal del mismo:
en las que Hal es un átomo de halógeno.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Rx es carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E.
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que Rx es 2,4-difluorobencilo.
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