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ES2608377T3 - Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV - Google Patents

Procedimiento de preparación de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV Download PDF

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ES2608377T3
ES2608377T3 ES11814690.1T ES11814690T ES2608377T3 ES 2608377 T3 ES2608377 T3 ES 2608377T3 ES 11814690 T ES11814690 T ES 11814690T ES 2608377 T3 ES2608377 T3 ES 2608377T3
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ES
Spain
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substituent
optionally substituted
formula
compound shown
lower alkyl
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ES11814690.1T
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Inventor
Yukihito Sumino
Kazuya Okamoto
Moriyasu Masui
Daisuke Yamada
Fumiya Ikarashi
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Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un procedimiento de producción de un compuesto mostrado por la fórmula (Y1) o la fórmula (Y2) o una sal del mismo:**Fórmula** (en las que Rx es carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se define a continuación) que comprende las etapas de: (Etapa C) hacer reaccionar un compuesto mostrado por la fórmula (X3) o una sal del mismo:**Fórmula** (en la que R1d es hidrógeno, halógeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3, los R1e son cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, R2d es hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, R4d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, y sustituyente E: halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halógeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi carbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior; sustituyente F: halógeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halógeno alquilo inferior, alquiloxi inferior y un grupo protector de amino). con un compuesto mostrado por la fórmula (V3), o una sal del mismo: H2N-R6d (V3) (en la que R6d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se ha definido anteriormente), para obtener un compuesto mostrado por la fórmula (X4) o una sal del mismo:**Fórmula** (en la que cada símbolo es como se ha definido anteriormente); (Etapa D) hacer reaccionar un compuesto mostrado por la fórmula (X4) o una sal del mismo con (R)-3-amino-butan-1-ol o (S)-2-amino-propan-1-ol para obtener un compuesto mostrado por la fórmula (X5) o la fórmula (X5'):**Fórmula** (en las que cada símbolo es como se ha definido anteriormente).

Description

DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion de un compuesto que tiene actividad inhibidora de la integrasa del HIV
La presente invencion se refiere a un procedimiento de produccion de compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH, usando un nuevo procedimiento de produccion de derivados de pirona y derivados de piridona.
5 Antecedentes de la tecnica
El Documento de Patente 1 describe los compuestos (I) y (II), que son utiles como farmacos contra el VIH y se muestran por las formulas:
imagen1
El presente documento describe la siguiente formula de reaccion como un procedimiento de produccion del 10 compuesto (I).
imagen2
5
imagen3
OBnO
HO' N
AcOH / CHOI
MeOH, WSCD
HOBT
K,OsO
H?0,
NalO
Dioxano-H20
Pd-C
Ademas, los Documentos de Patente 2 a 6 describen la siguiente formula de reaccion como un procedimiento
mejorado de produccion del compuesto (I).
imagen4
1)MsCI/Et3 N
OBn
BnBr
/NalO
1) LiHMDS
K-,CO, 0
2) PhCHO
2 NaCIO
OH 2)DBU
OBn Mel
NalO
NaHCO
NBS
F,CKH.,CH,NH
Pd PPh3 4, CO
Pd-C/H
Sin embargo, los procedimientos de produccion anteriores de estos documentos no son satisfactorios para el procedimiento de fabricacion industrial por lo siguiente:
estos procedimientos de reaccion para la obtencion del compuesto (I) incluyen 16 u 11 etapas, respectivamente y son muy largos,
el rendimiento total es bajo, siendo por tanto ineficiente, se usa una reaccion altamente toxica y perjudicial, se usa un reactivo caro,
se usa un reactivo danino para el medio ambiente.
Por tanto, se ha deseado el desarrollo de un procedimiento para la produccion en masa industrial mas eficiente del compuesto (I), el compuesto (II) y sus derivados.
Los Documentos no de Patente 1 y 2 describen un procedimiento de produccion de piran-4-ona y piridin-4-ona. El Documento de Patente 7 y el Documento no de Patente 3 describen un procedimiento de produccion de derivados 5 de enaminona. Sin embargo, no se describe ningun procedimiento de produccion de pironadiester ni piridonadiester de la presente invencion en estos documentos. Ademas, no se desvela ningun procedimiento de fabricacion de compuestos que tengan actividad inhibidora de la integrasa del VIH usando el procedimiento de produccion de la presente invencion. El Documento de Patente 8 es una solicitud de patente internacional del presente solicitante. Aunque este documento describe el procedimiento de produccion de pironadiester y piridonadiester identico a la 10 presente invencion, no se describen compuestos que tengan actividad inhibidora de la integrasa del VIH ni farmacos contra el VIH en el mismo.
Documentos de la tecnica anterior
rDocumentos de patente]
[Documento de Patente 1] Folleto de publicacion internacional N.° 2006/116764 15 [Documento de Patente 2] Folleto de publicacion internacional N.° 2010/011812
[Documento de Patente 3] Folleto de publicacion internacional N.° 2010/011819
[Documento de Patente 4] Folleto de publicacion internacional N.° 2010/068262
[Documento de Patente 5] Folleto de publicacion internacional N.° 2010/067176
[Documento de Patente 6] Folleto de publicacion internacional N.° 2010/068253
20 [Documento de Patente 7] Patente de los EE.UU. 4769380A
[Documento de Patente 8] Solicitud internacional PCT/JP2010/055316
TDocumentos no de patente]
[Documento no de Patente 1] Journal of Organic Chemistry, 1991, 56(16), 4963-4967 [Documento no de Patente 2] Science of Synthesis, 2005, 15, 285-387 25 [Documento no de Patente 3] Journal of Chemical Society Parkin Transaction. 1, 1997, Edicion. 2, 163-169
Sumario de la invencion
Problema que se resuelve por la invencion
Un objeto de la presente invencion es producir eficientemente compuestos utiles como farmacos contra el VIH que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH, mostrados por la formula (Y1) o la formula (Y2), una sal 30 farmaceuticamente aceptable de los mismos o su solvato, mediante el uso de un nuevo derivado de pirona y un derivado de piridona, un procedimiento de produccion de los mismos y un procedimiento de uso de los mismos:
imagen5
(en las que Rx es carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior 35 opcionalmente sustituido con constituyente E.
Sustituyente E: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido 40 con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino
inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente 45 F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi
inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi carbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior,
alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior;
Sustituyente F: halogeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior y un grupo protector de amino)
Medios para resolver los problemas
5 La presente invencion proporciona los siguientes puntos, que se refieren a un procedimiento de produccion mostrado por la siguiente formula de reaccion:
imagen6
5
10
imagen7
(Punto 1)
Un procedimiento de produccion de un compuesto mostrado por la formula (Y1) o la formula (Y2) o una sal del mismo:
imagen8
(en las que Rx es carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se define a continuacion) que comprende las etapas de:
(Etapa C)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X3) o una sal del mismo:
imagen9
(en la que R1d es hidrogeno, halogeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3,
los R1e son cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo
10
15
20
25
30
inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E,
R2d es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E,
R4d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, y
Sustituyente E: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi carbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior; Sustituyente F: halogeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior y un grupo protector de amino). con un compuesto mostrado por la formula (V3) o una sal del mismo:
H2N-R6d (V3)
(en la que R6d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se ha definido anteriormente), para obtener un compuesto mostrado por la formula (X4) o una sal del mismo:
imagen10
(en la que cada sfmbolo es como se ha definido anteriormente);
(Etapa D)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X4) o una sal del mismo con (R)-3-amino-butan-1-ol o (S)-2-amino-propan-1-ol para obtener un compuesto mostrado por la formula (X5) o la formula (X5'):
imagen11
(en las que cada sfmbolo es como se ha definido anteriormente).
(Punto 2)
Un procedimiento de acuerdo con el punto 1, en el que el compuesto mostrado por la formula (X3) o una sal del mismo se obtiene mediante la (Etapa B),
(Etapa B)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
5
10
15
20
25
imagen12
(en la que,
R1d y R2d son como se han definido en el punto 1,
R3d es hidrogeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, -N(R3e)2, o -OR3e,
los R3e son cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o dos
R3een -N(R3e)2 junto con el atomo de nitrogeno adyacente pueden formar un heterociclo y
una lmea ondulada significa la forma E y/o la forma Z o una mezcla de las mismas,
el sustituyente E se define como en el punto 1) con un compuesto mostrado por la formula (V2):
imagen13
(en la que,
R4d se define como en la reivindicacion 1,
R5d es hidrogeno, halogeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -O-SO2-R5e,
R5e es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior sustituido con sustituyente E, y
el sustituyente E es como se ha definido en el punto 1)
para obtener el compuesto mostrado por la formula (X3) o una sal del mismo.
(Punto 3)
Un procedimiento de acuerdo con el punto 2, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X1):
imagen14
(en la que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 1) con un compuesto mostrado por la formula (V1):
imagen15
(en la que Pd es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, y R3d y el sustituyente E son como se han definido en el punto 2).
(Punto 4)
Un procedimiento de acuerdo con el punto 2, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (Z1):
imagen16
5 (en la que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 2) con un compuesto mostrado por la formula (Z2):
10
imagen17
(en la que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 2).
(Punto 5)
Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 4, que comprende una etapa de: (Etapa E)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X5) o la formula (X5') o una sal del mismo:
imagen18
15
(en las que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 1) con un compuesto mostrado por la formula (V6) o una sal del mismo:
Rx-NH2 (V6)
(en la que Rx es como se ha definido en el punto 1)
para obtener un compuesto mostrado por la formula (X6) o la formula (X6') o una sal del mismo:
imagen19
(Punto 6)
Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 2 a 5, en el que la Etapa B y la Etapa C se realizan
5
10
15
20
25
de forma continua.
(Punto 7)
Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1a 5, en el que Rx es carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E.
(Punto 8)
Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1a 5, en el que Rx es 2,4-difluorobencilo.
(Punto 9)
Un procedimiento de produccion de un compuesto mostrado por la formula (Y1) o la formula (Y2) o una sal del mismo:
imagen20
(en las que Rx es como se ha definido en el punto 1) que comprende las etapas de:
(Etapa C')
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X4'):
imagen21
(en la que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 1) con un compuesto mostrado por la formula (V3'):
R6d-Ld (V3')
(en la que R6d es como se ha definido en el punto 1, Ld es un grupo saliente) para obtener un compuesto mostrado por la formula (X4) o una sal del mismo:
imagen22
(en la que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 1);
(Etapa D)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X4) o una sal del mismo con (R)-3-amino-butan-1-ol o (S)-2-amino-propan-1-ol para obtener un compuesto mostrado por la formula (X5) o la formula (X5'):
imagen23
(Punto 10)
Un procedimiento de acuerdo con el punto 9, en el que el compuesto mostrado por la formula (X4') o mismo se obtiene por la etapa B',
(Etapa B')
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
imagen24
(en la que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 2) 10 con un compuesto mostrado por la formula (V2):
O
R4dO
O
(V2 )
R5d
15
(en la que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 2) y un compuesto mostrado por la formula (V2'):
NH4+ Xd-
(V2')
(en la que X es un contra anion del cation amonio)
para obtener un compuesto mostrado por la formula (X4') o una sal del mismo.
(Punto 11)
Un procedimiento de acuerdo con el punto 10, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X1):
imagen25
(en la que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 1) con un compuesto mostrado por la formula (V1):
5
una sal del
se obtiene
imagen26
(en la que Pd es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, y R3d y el sustituyente E son como se han definido en el punto 2).
(Punto 12)
5 Un procedimiento de acuerdo con el punto 10, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (Z1):
imagen27
(en la que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 2) con un compuesto mostrado por la formula (Z2):
10
15
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(en la que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 2).
(Punto 13)
Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 9 a 12 que comprende una etapa de: (Etapa E)
hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X5) o la formula (X5'):
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(en las que cada sfmbolo es como se ha definido en el punto 1) con un compuesto mostrado por la formula (V6) o una sal del mismo:
Rx-NH2 (V6)
20 (en la que Rx es como se ha definido en el punto 1)
para obtener un compuesto mostrado por la formula (X6) o la formula (X6') o una sal del mismo:
imagen30
(Punto 14)
Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 9 a 12, en el que Rx es carbociclil alquilo inferior 5 opcionalmente sustituido con sustituyente E.
(Punto 15)
Un procedimiento de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 9 a 12, en el que Rx es 2,4-difluorobencilo.
Efecto de la invencion
La presente invencion permite la produccion del compuesto (Y1) y el compuesto (Y2) utiles como farmacos contra el 10 VIH que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH en una etapa corta en comparacion con los procedimientos convencionales, de modo que los compuestos pueden producirse eficientemente en un alto rendimiento. Ademas, la presente invencion tiene un numero de ventajas, que el uso de un reactivo de reaccion con toxicidad puede evitarse, el uso de la reaccion perjudicial puede evitarse, el uso de un reactivo de reaccion caro puede evitarse, el uso de un reactivo y un disolvente daninos para el medio ambiente puede evitarse y similares. Por 15 tanto, la presente invencion es util para la produccion industrial de farmacos contra el VlH.
Mejor modo de realizar la invencion
En lo sucesivo en el presente documento, se describiran los terminos descritos en la presente memoria descriptiva. Cada termino solo o en combinacion con otros terminos tiene el mismo significado.
El termino "halogeno" incluye atomos de fluor, cloro, bromo y yodo.
20 La expresion "alquilo inferior" incluye un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 15 atomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 atomos de carbono, mas preferentemente de 1a 6 atomos de carbono, adicionalmente preferentemente de 1a 4 atomos de carbono, mucho mas preferentemente 1 o 2 atomos de carbono. Los ejemplos del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, isooctilo, n-nonilo y n-decilo. Los ejemplos de 25 realizaciones preferidas de "alquilo inferior" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y n-pentilo. Los ejemplos de realizaciones mas preferidas del mismo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
La expresion "alquenilo inferior" abarca un alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 15 atomos de carbono, preferentemente de 2 a 10 atomos de carbono, mas preferentemente de 2 a 6 atomos de carbono, adicionalmente 30 preferentemente de 2 a 4 atomos de carbono y que tiene uno o mas dobles enlaces en una posicion arbitraria. Espedficamente, el "alquenilo inferior" abarca vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, prenilo, butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo, decenilo, undecenilo, dodecenilo, tridecenilo, tetradecenilo, pentadecenilo y similares. Los ejemplos de realizaciones preferidas de "alquenilo inferior" incluyen vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo y butenilo. Los ejemplos de 35 realizaciones particularmente preferidas del mismo incluyen alilo.
Los restos alquilo inferior de "alquiloxi inferior", "alquilcarbonilo inferior", "alquiloxicarbonilo inferior", "carbociclil alquilo inferior", "heterociclil alquilo inferior", "halogeno alquilo inferior", "carbociclil alquiloxi inferior", "heterociclil alquiloxi inferior", "halogeno alquiloxi inferior", "alquiloxi inferior alquilo inferior", "alquiloxi inferior alquiloxi inferior", "alquilamino inferior", "alquilcarbonilamino inferior", "alquilaminocarbonilo inferior", "alquilsulfonilo inferior", 40 "alquilsulfonilamino inferior", "carbociclil alquiltio inferior", "heterociclil alquiltio inferior", "carbociclil alquilamino inferior" y "heterociclil alquilamino inferior" son tambien los mismos que el "alquilo inferior" descrito anteriormente.
Los restos halogeno de "halogeno alquilo inferior" y "halogeno alquiloxi inferior" son tambien los mismos que el "halogeno" descrito anteriormente. En este contexto, el "alquilo inferior" y el "alquiloxi inferior" pueden estar
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sustituidos con un atomo de halogeno o mas atomos de halogeno, identicos o diferentes, en sus respectivas posiciones arbitrarias en los grupos alquilo.
El termino "carbocidilo" significa un carbociclilo que tiene de 3 a 20 atomos de carbono, preferentemente de 3 a 16 atomos de carbono, mas preferentemente de 4 a 12 atomos de carbono y abarca cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, carbociclilo condensado no aromatico y similares.
El "cicloalquilo" significa carbociclilo de 3 a 16 atomos de carbono, preferentemente de 3 a 12 atomos de carbono, mas preferentemente de 4 a 8 atomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo.
El "cicloalquenilo" incluye un grupo que tiene uno o mas dobles enlaces en una posicion arbitraria en el anillo del cicloalquilo. Los ejemplos del mismo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo y ciclohexadienilo.
El "arilo" abarca fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y similares. En particular, se prefiere fenilo.
El "carbociclilo condensado no aromatico" abarca un grupo en el que dos o mas grupos dclicos seleccionados entre el "cicloalquenilo", el "cicloalquilo" y el "arilo" descritos anteriormente estan condensados. Los ejemplos del mismo incluyen indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo y adamantilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclilo" incluyen cicloalquilo, arilo y carbociclilo condensado no aromatico. Los ejemplos espedficos del mismo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y fenilo.
Los restos carbociclilo del "carbociclil alquilo inferior", "carbociclil alquiloxi inferior", "carbociclil alquiltio inferior", "carbociclil alquilamino inferior", "carbocicliloxi", "carbociclilcarbonilo" y "carbociclilaminocarbonilo" son tambien los mismos que el "carbociclilo" descrito anteriormente. En este contexto, el "carbociclil alquilo inferior" en las realizaciones particularmente preferidas es bencilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclil alquiloxi inferior" incluyen benciloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclil alquiltio inferior" incluyen benciltio.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclil alquilamino inferior" incluyen bencilamino.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbocicliloxi" incluyen feniloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclilcarbonilo" incluyen fenilcarbonilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "carbociclilaminocarbonilo" incluyen fenilaminocarbonilo.
El termino "heterociclilo" abarca un heterociclilo que tiene, en el anillo, uno o mas heteroatomos identicos o diferentes seleccionados arbitrariamente entre O, S y N, tal como heteroarilo, heterociclilo no aromatico, heterociclilo condensado bidclico y heterociclilo condensado tridclico.
Los ejemplos de "heteroarilo" incluyen un ciclilo aromatico de 5 a 6 miembros tal como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo y tiadiazolilo.
Los ejemplos del "heterociclilo no aromatico" incluyen dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxetanilo, oxatiolanilo, azetidinilo, tianilo, tiazolidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo , tetrahidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrotiazolilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidrooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo, tetrahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo y dioxolanilo.
Los ejemplos del "heterociclilo condensado bidclico" incluyen indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, bencisotiazolilo,
benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, tienopiridilo, tienopirrolilo, tienopirazolilo, tienopirazinilo, furopirrolilo, tienotienilo, imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tiazolopiridilo,
pirazolopirimidinilo, pirazolotriazinilo, piridazolopiridilo, triazolopiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidrotiazolopirimidinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzoxazinilo, dihidrobencimidazolilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofurilo, benzodioxolilo, benzodioxonilo, cromanilo, cromenilo, octahidrocromenilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidrobenzooxedinilo, dihidrobenzodioxepinilo y dihidrotienodioxinilo.
Los ejemplos del "heterociclilo condensado tridclico" incluyen carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo, imidazoquinolilo y tetrahidrocarbazolilo.
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Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclilo" incluyen un heteroarilo o heterociclilo no aromatico de 5 a 6 miembros y heterociclilo condensado tric^clico.
Los restos heterociclilo de "heterociclil alquilo inferior", "heterociclil alquiloxi inferior", "heterociclil alquiltio inferior", "heterociclil alquilamino inferior", "heterocicliloxi", "heterociclilcarbonilo" y "heterociclilaminocarbonilo" son tambien los mismos que el "heterociclilo" descrito anteriormente. En este contexto, el "heterociclil alquilo inferior" en realizaciones particularmente preferidas es piridilmetilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclil alquiloxi inferior" incluyen piridilmetiloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclil alquiltio inferior" incluyen piridilmetiltio.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclil alquilamino inferior" incluyen piridilmetilamino.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterocicliloxi" incluyen piridiloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclilcarbonilo" incluyen piridilcarbonilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de "heterociclilaminocarbonilo" incluyen piridilaminocarbonilo.
La frase "la Etapa B y la Etapa C se realizan de forma continua" significa que despues de la finalizacion de la Etapa B, se realiza la Etapa C sin realizar la operacion de aislamiento (por ejemplo, la cristalizacion y la recoleccion por filtracion y la destilacion), la operacion de extraccion ni la purificacion por cromatograffa en columna del producto de la Etapa B. La Etapa B y la Etapa C pueden realizarse en el mismo o diferentes reactores.
La expresion "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "alquilo inferior" esta sin sustituir o esta unido a uno o mas sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E. Cuando el alquilo inferior esta unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. Los ejemplos del mismos incluyen metilo, fluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, y
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La expresion "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "carbociclilo" esta sin sustituir o esta unido a uno o mas sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E. Cuando el carbociclilo esta unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" abarca, por ejemplo, fluorofenilo, difluorofenilo y metoxifluorofenilo.
La expresion "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" significa que el "carbociclilo" y/o el "alquilo inferior" estan sin sustituir o estan unidos a uno o mas sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente E. Cuando el carbociclilo y/o el alquilo inferior esta unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" abarca, por ejemplo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 4-metoxi-2- fluorobencilo y 4-metoxifenildifluorometilo.
Las expresiones "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" y "alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" tambien se definen de forma similar.
La expresion "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" significa que el "carbociclilo" esta sin sustituir o esta unido a uno o mas sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente F. Cuando el carbociclilo esta unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" abarca, por ejemplo, fluorofenilo, difluorofenilo y metoxifluorofenilo.
La expresion "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F" significa que el resto "carbociclilo" esta sin sustituir o esta unido a uno o mas sustituyentes qmmicamente aceptables seleccionados entre el sustituyente F. Cuando el resto carbociclilo esta unido a una pluralidad de sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F" abarca, por ejemplo, fluorobenciloxi, difluorobenciloxi y metoxifluorobenciloxi.
Las expresiones "heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclil alquiloxi inferior
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opcionalmente sustituido por sustituyente F", "carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente yente F", "heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", "heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F", "carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" y "heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F" tambien se definen de forma similar.
La frase "dos R3e en -N(R3e)2 junto con el atomo de nitrogeno adyacente pueden formar un heterociclo" abarca, por ejemplo, las formulas que se muestran a continuacion:
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El "grupo protector de amino" puede ser cualquier general grupo protector para el grupo amino y se ejemplifica mediante los grupos protectores de amino descritos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons). El "grupo protector de amino" es preferentemente un grupo terc- butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
El "grupo protector de carboxilo" puede ser cualquier grupo protector general para el grupo carboxilo y se ejemplifica mediante los grupos protectores carboxilo descritos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons). Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen los grupos metilo, etilo, terc-butilo, metoximetilo, alilo, bencilo y p-metoxibencilo.
Los ejemplos del "contra anion del cation amonio" representados por Xd incluyen halogeno-, CH3COO', HCOO-, NO3"
, BF4", pFa", HO-, PIYSO3, 'CH3-Ph-SO3, -CH3-SO3", PO43", SO42" y HSO4". El "contra anion del cation amonio" es
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preferentemente halogeno', CH3COO', NO3 o SO4'. En el caso de un anion divalente o trivalente, el contra anion representa que cada cation NH4+ esta en un estado no cargado por la union de dos o tres moleculas de los mismos. Los ejemplos espedficos de N^V- incluyen NH4+CT, N^+C^COO-, (NH4+)2SO42- y (NH4+)3PO43-.
El "grupo saliente" se refiere a un sustituyente que se elimina a traves de reaccion nucleofila. Los ejemplos del mismo incluyen halogeno, -O-SO2-CH3, -O-SO2-CF3, -O-SO2Ph y -O-SO2Ph-CH3. El "grupo saliente" es preferentemente halogeno.
(En este contexto, Ph representa un grupo fenilo).
Los ejemplos de la sal incluyen sales basicas o sales acidas.
Los ejemplos de las sales basicas incluyen: sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y sal de litio, sales de metales alcalinoterreos tales como sal de calcio y sal de magnesio;
sal de amonio; sales de aminas alifaticas, tales como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de procama, sal de meglumina, sal de dietanolamina y sal de etilendiamina; sales de aralquilamina tales como N,N-dibenciletilendiamina y sal de benetamina;
sales de aminas aromaticas heterodclicas tales como sal de piridina, sal de picolina, sal de quinolina y sal de isoquinolina;
sales de amonio cuaternario tales como sal de tetrametilamonio, sal de tetraetilamonio, sal de benciltrimetilamonio, sal de benciltrietilamonio, sal de benciltributilamonio, sal de metiltrioctilamonio y sal de tetrabutilamonio; y sales de aminoacidos basicos tales como sal de arginina y sal de lisina.
Los ejemplos de las sales acidas incluyen: sales de acidos inorganicos tales como clorhidrato, sulfato, nitrato, fosfato, carbonato, bicarbonato y perclorato; sales de acidos organicos tales como acetato, propionato, lactato, maleato, fumarato, tartrato, malato, citrato y ascorbato; sulfonatos tales como metanosulfonato, isetionato, bencenosulfonato, y p-toluenosulfonato; y aminoacidos acidos tales como aspartato y glutamato.
La sal derivada del grupo carboxilo o hidroxilo es preferentemente una sal basica, mas preferentemente una sal de metal alcalino. Los ejemplos particularmente preferidos de la sal incluyen sal de sodio, sal de litio y sal de potasio. El ejemplo mas preferido de la sal incluye la sal de sodio.
La sal derivada del sitio amina es preferentemente una sal acida, mas preferentemente una sal de acido inorganico. Los ejemplos de sales preferidas incluyen clorhidrato y sulfato.
En lo sucesivo en el presente documento, se describira el procedimiento de produccion de la presente invencion. (Etapa A)
Esta etapa es la etapa de hacer reaccionar el compuesto (X1) con el compuesto (V1) para obtener una solucion que contiene el compuesto (X2), como se muestra a continuacion en la formula de reaccion.
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En este contexto, la "solution" significa compuesto (X2) en un estado disuelto y tambien abarca el compuesto (X2) en una forma de suspension o pasta en la que el compuesto se dispersa sin disolverse completamente. Esto es cierto para la description a continuation y la "solucion" de acuerdo con la presente memoria descriptiva abarca las formas de suspension y pasta.
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(en la que cada simbolo es como se ha definido anteriormente).
El compuesto (X1) puede ser un reactivo disponible en el mercado o puede obtenerse mediante un procedimiento conocido en la tecnica.
Cuando R1d es halogeno, la reaction de sustitucion nucleofila puede realizarse, si se desea, en presencia de una base, en un disolvente complementado con un reactivo alcoholico tal como un alcohol inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, un alcohol de carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, un alcohol de heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o (R1e)3Si-OH para obtener el compuesto (X1) en el que R1d es alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3.
Los ejemplos del "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R1d incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, triclorometoxi y trifluorometoxi. Se prefiere metoxi.
Los ejemplos del "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R1d incluyen benciloxi, fenetiloxi, 2,4-difluorobenciloxi y 4-metoxibenciloxi. Se prefiere benciloxi.
Los ejemplos del "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R1d incluyen piridilmetiloxi.
R1d en las realizaciones preferidas es hidrogeno, cloro, bromo, metoxi o benciloxi.
Cuando R1d es -OSi(R1e)3, R1e en realizaciones preferidas es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo o similares.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R2d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
Los ejemplos del "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R2d incluyen bencilo y 4-metoxibencilo.
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R2d incluyen piridilmetilo.
R2d en realizaciones preferidas es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo o similares.
El disolvente de la reaccion utilizado en la reaccion de sustitucion nucleofila para obtener el compuesto (X1) es preferentemente un disolvente aprotico. Los ejemplos del mismo incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, eter dietflico, diclorometano, cloroformo, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona y disolventes mixtos de los mismos.
La base puede ser cualquier base capaz de desprotonar el reactivo alcoholico. Los ejemplos de los mismos incluyen n-butil-litio, terc-butil-litio, terc-butoxido de sodio, t-butoxido de potasio, terc-pentoxido de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidruro de sodio, diisopropilamida de litio y bis(trimetilsilil)amida de litio.
La cantidad de la base es aproximadamente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X1) en el que R1d es halogeno.
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La cantidad de reactivo alcoholico es aproximadamente de 0,5 a 1,5 equivalentes molares con respecto al compuesto (X1) en el que R1d es halogeno.
La temperatura de reaccion es por lo general de 0 °C a la temperatura de reflujo, preferentemente de la temperatura ambiente a 50 °C.
El tiempo de reaccion es por lo general de 10 minutos a 50 horas, preferentemente de 1a 4 horas.
El compuesto (V1) puede obtenerse como un reactivo disponible en el mercado o mediante un procedimiento conocido en la tecnica.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por Pd incluyen metilo, etilo y trifluorometilo. Pd en realizaciones preferidas es metilo.
Los ejemplos del "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R3d incluyen metoxi y etoxi.
Cuando R3d es -N(R3e)2, los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R3e incluyen metilo, etilo y trifluorometilo.
R3d en realizaciones preferidas es -N(CH)2, -OCH3 o pirrolidinilo.
Los ejemplos del disolvente de la reaccion incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, eter dietflico, diclorometano, cloroformo, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona y disolventes mixtos de los mismos.
La cantidad del compuesto (V1) utilizada es aproximadamente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X1) o puede usarse el compuesto (V1) como disolvente.
La temperatura de reaccion es por lo general de 0 °C a la temperatura de reflujo, preferentemente la temperatura ambiente.
El tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 50 horas, preferentemente de 2 a 8 horas.
El compuesto (X2) puede aislarse mediante un procedimiento de purificacion general (extraction, destilacion, cromatograffa en columna, cristalizacion, etc.) o tambien puede utilizarse en la siguiente reaccion sin ser aislado.
(Etapa A')
El compuesto (X2) puede obtenerse a traves de la siguiente reaccion:
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5d 5e
(en la que R es halogeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -O-SO2-R ; y cada uno de los otros simbolos es como se ha definido anteriormente).
El compuesto (Z1) puede ser un reactivo disponible en el mercado o pueden obtenerse mediante un procedimiento conocido en la tecnica.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R2d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
Los ejemplos del "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R2d incluyen bencilo y 4-metoxibencilo.
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R2d incluyen piridilmetilo.
R2d en las realizaciones preferidas es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo o similares.
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Los ejemplos del "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R3d incluyen metoxi y etoxi.
Cuando R3d es -N(R3e)2, los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R3e incluyen metilo, etilo y trifluorometilo.
R3d en realizaciones preferidas es -N(CH3)2, -OCH3 o pirrolidinilo.
El compuesto (Z2) puede ser un reactivo disponible en el mercado o puede obtenerse mediante un procedimiento conocido en la tecnica.
Los ejemplos del "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R1d incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, triclorometoxi y trifluorometoxi. Se prefiere metoxi.
Los ejemplos del "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R1d incluyen benciloxi, fenetiloxi, 2,4-trifluorobenciloxi y 4-metoxibenciloxi. Se prefiere benciloxi.
Los ejemplos del "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R1d incluyen piridilmetiloxi.
R1d en realizaciones preferidas es hidrogeno, cloro, bromo, metoxi o benciloxi.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de R5d incluyen cloro, bromo, metoxi, etoxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi.
Los ejemplos del disolvente de la reaction incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, eter dietflico, diclorometano, cloroformo, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona y disolventes mixtos de los mismos.
La cantidad del compuesto (Z2) utilizada es aproximadamente de 1,0 a 3,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (Z1).
La temperatura de reaccion por lo general es de -10 °C a la temperatura de reflujo, preferentemente la temperatura ambiente.
El tiempo de reaccion es por lo general de 10 minutos a 10 horas, preferentemente de 1a 4 horas.
Se anade amina terciaria, si es necesario. Los ejemplos de la amina terciaria incluyen piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina y N-metilmorfolina.
El compuesto (X2) puede aislarse mediante un procedimiento de purification general (extraction, destilacion, cromatograffa en columna, cristalizacion, etc.) o tambien puede utilizarse en la siguiente reaccion sin ser aislado.
(Etapa B)
Esta etapa es la etapa de hacer reaccionar el compuesto (X2) con el compuesto (V2), si se desea en presencia de una base, para obtener una solution que contiene el compuesto (X3) o una sal del mismo, como se muestra a continuation en la formula de reaccion:
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(en la que cada simbolo es como se ha definido anteriormente).
Los ejemplos del "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R1d incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, triclorometoxi y trifluorometoxi. Se prefiere metoxi.
Los ejemplos del "carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R1d incluyen benciloxi, fenetiloxi, 2,4-trifluorobenciloxi y 4-metoxibenciloxi. Se prefiere benciloxi.
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Los ejemplos del "heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R1d incluyen piridilmetiloxi.
R1d en realizaciones preferidas es hidrogeno, cloro, bromo, metoxi o benciloxi.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R2d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
Los ejemplos del "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R2d incluyen bencilo y 4-metoxibencilo.
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R2d incluyen piridilmetilo.
R2d en realizaciones preferidas es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo o similares.
Los ejemplos del "alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R3d incluyen metoxi y etoxi.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R3e incluyen metilo, etilo y trifluorometilo.
R3d en realizaciones preferidas es -N(CH3)2, -OCH3 o pirrolidinilo.
El compuesto (V2) puede obtenerse como un reactivo disponible en el mercado o mediante un procedimiento conocido en la tecnica.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R4d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y terc-butilo.
Los ejemplos del "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R4d incluyen bencilo y 4-metoxibencilo.
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R4d incluyen piridilmetilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de R4d incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, terc-butilo, bencilo y 4- metoxibencilo. En particular, se prefiere metilo o etilo.
Los ejemplos de realizaciones preferidas de R5d incluyen cloro, bromo, metoxi, etoxi, acetoxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi y p-toluenosulfoniloxi. En particular, se prefiere cloro, metoxi o etoxi.
Los ejemplos del disolvente de la reaccion incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidinona y disolventes mixtos de los mismos.
Los ejemplos de la base incluyen n-butil-litio, terc-butil-litio, terc-butoxido de sodio, t-butoxido de potasio, terc- pentoxido de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidruro de sodio, diisopropilamida de litio y bis(trimetilsilil)amida de litio.
La cantidad de la base utilizada es de aproximadamente 1,0 a 5,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X2).
La cantidad del compuesto (V2) utilizada es de aproximadamente 1,5 a 5,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X2) o puede utilizarse el compuesto (V2) como disolvente.
La temperatura de reaccion es por lo general de -80 °C a la temperatura de reflujo, preferentemente de -20 °C a 50 °C.
El tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 50 horas, preferentemente de 2 a 12 horas.
El compuesto (X3) puede aislarse mediante un procedimiento general de purificacion (extraccion, destilacion, cromatograffa en columna, cristalizacion, etc.) o tambien puede utilizarse en la siguiente reaccion sin ser aislado. Preferentemente, el compuesto (X3) se afsla en forma de cristales libres de impurezas mediante cristalizacion.
(Etapa B')
Esta etapa es la etapa de hacer reaccionar el compuesto (X2) con el compuesto (V2) y el compuesto (V2'), si se desea en presencia de una base, para obtener el compuesto (X4') o una sal del mismo como se muestra a continuacion en la formula de reaccion:
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(en la que cada s^bolo es como se ha definido anteriormente)
Los ejemplos y realizaciones preferidas de R1d, R2d, R3d, R4d y R5d en las formulas (X2) y (V2) son los mismos que anteriormente.
Los ejemplos del disolvente de la reaction incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidinona y disolventes mixtos de los mismos.
Los ejemplos de la base incluyen n-butil-litio, terc-butil-litio, terc-butoxido de sodio, t-butoxido de potasio, terc- pentoxido de sodio, metoxido de sodio, etoxido de sodio, hidruro de sodio, diisopropilamida de litio y bis(trimetilsilil)amida de litio.
La cantidad de la base utilizada es de aproximadamente 1,0 a 5,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X2).
La cantidad del compuesto (V2) utilizada es de aproximadamente 1,0 a 3,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X2) o pueden utilizarse el compuesto (V2) como disolvente.
La temperatura de reaccion es por lo general de -80 °C a la temperatura de reflujo, preferentemente de -20 °C a 30 °C.
El tiempo de reaccion es por lo general de 10 minutos a 10 horas, preferentemente de 30 minutos a 4 horas.
Posteriormente, se anade compuesto (V2') a la solution de reaccion y se hace reaccionar con la misma.
Los ejemplos del compuesto (V2') incluyen acetato de amonio, cloruro de amonio, bromuro de amonio, sulfato de amonio, bisulfato de amonio, formiato de amonio, nitrato de amonio, hidroxido de amonio, fosfato de amonio, NH4+BF4-, NH4+PF6-, NH4+Ph-SO3-, NH4+CH3Ph-SO3- y NH4+CH3-SO3-. El compuesto (V2') es preferentemente acetato de amonio, cloruro de amonio, sulfato de amonio, bisulfato de amonio o formiato de amonio. (En este contexto, Ph representa un grupo fenilo).
La cantidad del compuesto (V2') utilizada es de aproximadamente 1,0 a 3,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X2).
La temperatura de reaccion es por lo general de 0 °C a la temperatura de reflujo, preferentemente de 20 °C a 80 °C.
El tiempo de reaccion es por lo general de 10 minutos a 10 horas, preferentemente de 30 minutos a 4 horas.
El compuesto (X4') puede aislarse mediante un procedimiento de purification general (extraction, destilacion, cromatograffa en columna, cristalizacion, etc.) o tambien puede utilizarse en la siguiente reaccion sin ser aislado. Preferentemente, el compuesto (X4') se aisla en forma de cristales libres de impurezas mediante cristalizacion.
(Etapa C)
Esta etapa es la etapa de hacer reaccionar el compuesto (X3) o una sal del mismo con el compuesto (V3) o una sal del mismo para obtener el compuesto (X4) o una sal del mismo, como se muestra a continuation en la formula de reaccion:
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(en la que cada sfmbolo es como se ha definido anteriormente).
Los ejemplos y realizaciones preferidas de R1d, R2d y R4d en la formula (X3) son los mismos que los descritos anteriormente en la Etapa B.
El compuesto (V3) puede obtenerse como un reactivo disponible en el mercado o mediante un procedimiento conocido en la tecnica.
Los ejemplos del "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R6d incluyen HC(=O)-CH2-, -CH(OH)2-CH2-, CH3O-CH(OH)-CH2-, dimetoxietilo, dietoxietilo, HO-CH2-CH(OH)-CH2-,
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Los ejemplos del "alquenilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R6d incluyen CH2=CH-CH2-.
Los ejemplos del disolvente de la reaccion incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidinona, metanol, etanol, isopropanol y disolventes mixtos de los mismos.
La cantidad del compuesto (V3) utilizada es aproximadamente de 1,0 a 2,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X3).
La temperatura de reaccion es por lo general de 0°Ca la temperatura de reflujo, preferentemente de 20 °C a 70 °C.
El tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 50 horas, preferentemente de 2 a 12 horas.
Cuando R6d en el compuesto formado (X4) no es un grupo aldehfdo o un grupo que tiene un equivalente del mismo, tal como HC(=O)-CH2-, CH3O-CH(OH)-CH2- o CH(OH)2-CH2-, este resto puede convertirse en HC(=O)-CH2-, CH3O- CH(OH)-CH2- o CH(OH)2-CH2-, que es un grupo aldehfdo o un grupo que tiene un equivalente del mismo, mediante procedimientos de desproteccion para grupos protectores en grupos aldehfdo descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons) o un procedimiento conocido en la tecnica como se describe en la Publicacion Internacional N.° WO 2006/116764 o 2006/088173.
Cuando R6d en el compuesto (X4) es, por ejemplo, dimetoxietilo, este resto puede convertirse en HC(=O)-CH2- mediante la adicion de un acido a la solucion que contiene el compuesto (X4). El acido no se limita particularmente y se ejemplifica por acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, acido p- toluenosulfonico, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico y acido oxalico. La cantidad del acido utilizada es de 2,0 a 10,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X4). Pueden usarse acido acetico o acido formico como disolvente y pueden usarse como una mezcla con cualquiera de los acidos descritos anteriormente.
La temperatura de reaccion es por lo general de aproximadamente 0 °C a 80 °C, preferentemente de 10 °C a 40 °C.
El tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 50 horas, preferentemente de 2 a 12 horas.
Cuando el grupo amino esta protegido con un grupo protector de amino, tambien puede obtenerse un compuesto con un grupo amino desprotegido mediante procedimientos de desproteccion para los grupos protectores de los grupos amino descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons) o un procedimiento conocido en la tecnica. El orden de las reacciones de desproteccion puede cambiarse convenientemente.
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Cuando R6d es un grupo protector de amino, el grupo protector de amino del compuesto (X4) puede someterse a una reaccion de desproteccion, seguido de la reaccion con el compuesto (V3') en la etapa posterior, como en la Etapa C' que se muestra a continuation, para obtener el compuesto (X4) de interes.
El compuesto (X4) puede aislarse mediante un procedimiento de purification general (extraction, destilacion, cromatografia en columna, cristalizacion, etc.) o tambien puede utilizarse en la siguiente reaccion sin ser aislado. Preferentemente, el compuesto (X4) se aisla en forma de cristales libres de impurezas mediante cristalizacion.
(Etapa C')
Esta etapa es la etapa de hacer reaccionar el compuesto (X4') o una sal del mismo con el compuesto (V3'), si se desea en presencia de una base, para obtener el compuesto (X4) o una sal del mismo, como se muestra a continuacion en la formula de reaccion:
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(en la que cada simbolo es como se ha definido anteriormente).
Los ejemplos y realizaciones preferidos de R1d, R2d, R4d y R6d. en las formulas (X4') y (V3') son los mismos que los descritos anteriormente en la Etapa B' y la etapa C.
Los ejemplos del "grupo saliente" representado por Ld incluyen halogeno, -O-SO2-CH3, -O-SO2-CF3, -O-SO2-Ph y -O- SO2-PIVCH3. Se prefiere halogeno. (En este contexto, Ph representa un grupo fenilo).
Cuando R6d en el compuesto formado (X4) no tiene un grupo aldehido o un equivalente del mismo, tal como HC(=O)-CH2-CH3O-CH(-OH)-CH2- o CH(OH)2-CH2-, el procedimiento de conversion de este resto en el grupo aldehido o el equivalente del mismo es tambien el mismo que el anterior.
Los ejemplos del disolvente de la reaccion incluyen acetonitrilo, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidinona y disolventes mixtos de los mismos.
Los ejemplos de la base incluyen carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, n-butil-litio, terc-butil- litio, terc-butoxido de sodio, t-butoxido de potasio, terc-pentoxido de sodio, metoxido de sodio, trietilamina, 4- dimetilaminopiridina, diisopropiletilamina y DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
La cantidad de la base utilizada es aproximadamente de 1,0 a 5,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X4').
La cantidad del compuesto (V3') utilizada es de aproximadamente 1,0 a 4,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X4') o puede usarse el compuesto (V3') como disolvente.
La temperatura de reaccion es por lo general de 0 °C a la temperatura de reflujo, preferentemente de 20 °C a 80 °C.
El tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1a 8 horas.
El compuesto (X4) puede aislarse mediante un procedimiento general de purificacion (extraccion, destilacion, cromatografia en columna, cristalizacion, etc.) o tambien puede utilizarse en la siguiente reaccion sin ser aislado. Preferentemente, el compuesto (X4) se aisla en forma de cristales libres de impurezas mediante cristalizacion.
(Etapa D)
Esta etapa es la etapa de hacer reaccionar el compuesto (X4) o una sal del mismo con el compuesto (V5) o el compuesto (V5'), si se desea en presencia de un acido, para obtener el compuesto (X5) o el compuesto (X5'), o una sal de los mismos, como se muestra a continuacion en la formula de reaccion:
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(en la que R1d, R2d y R4d son como se han definido anteriormente; R6d es un grupo aldeMdo o un equivalente del mismo, tal como HC(=O)-CH2-, CH3O-CH(OH)-CH2- o CH(OH)2-CH2-; y cuando R6d no es el aldehido o el equivalente del mismo, se realiza el procedimiento descrito anteriormente en la Etapa C).
Los ejemplos y realizaciones preferidos de R1d, R2d y R4d en las formulas (X4), (X5) y (X5') son los mismos que anteriormente.
El compuesto (V5) y el compuesto (V5') son reactivos disponibles en el mercado.
Los ejemplos del disolvente de la reaccion incluyen acetonitrilo, tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, xileno, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilimidazolidinona, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidinona y disolventes mixtos de los mismos.
Los ejemplos del acido incluyen acido acetico, acido trifluoroacetico, acido formico y acido metanosulfonico. La cantidad del acido utilizada es de 0,5 a 3,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X4).
La cantidad del compuesto (V5) o el compuesto (V5') utilizada es de aproximadamente 1,0 a 2,0 equivalentes molares con respecto al compuesto (X4) o pueden utilizarse el compuesto (V5) o el compuesto (V5') como disolvente.
En esta reaccion, pueden anadirse de 1,0 a 5,0 equivalentes molares de un reactivo alcoholico, si se desea, para de este modo mejorar la velocidad de reaccion. El reactivo alcoholico es preferentemente metanol, etanol o isopropanol, de forma especialmente preferente metanol.
La temperatura de reaccion es por lo general de 20 °C a la temperatura de reflujo, preferentemente de 60 °C a 80 °C.
El tiempo de reaccion es por lo general de 30 minutos a 24 horas, preferentemente de 1a 8 horas.
El compuesto (X5) o el compuesto (X5') pueden aislarse mediante un procedimiento general de purificacion (extraction, destilacion, cromatografia en columna, cristalizacion, etc.) o tambien pueden utilizarse en la siguiente reaccion sin ser aislados. Preferentemente, el compuesto (X5) o el compuesto (X5') se aislan en forma de cristales sin impurezas mediante cristalizacion.
(Etapa E)
Esta etapa es la etapa de hacer reaccionar el compuesto (X5) o el compuesto (X5') o una sal de los mismos con el compuesto (V6) o una sal del mismo para obtener el compuesto (X6) o el compuesto (X6'), como se muestra a continuation en la formula de reaccion:
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(en la que R1d y R2d son como se han definido anteriormente; RX es carboddilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E).
Los ejemplos del "carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por RX incluyen fenilo, 2,4- difluorofenilo y ciclohexilo
Los ejemplos del "heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por RX incluyen piridilo, morfolinilo e isoxazolilo.
X
Los ejemplos del "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R incluyen bencilo, 4-metoxibencilo y 2,4-difluorobencilo.
X
Los ejemplos del "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por R incluyen piridilmetilo e isoxazolilmetilo.
Los ejemplos preferidos de sustituyente E para el "carbociclilo opcionalmente sustituidos con sustituyente E", "heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E", "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" y "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" representado por RX incluyen halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxicarbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior. Mas ejemplos preferidos de los mismos incluyen halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior y alquiloxi inferior. Ejemplos preferidos adicionales de los mismos incluyen halogeno, alquilo inferior y alquiloxi inferior. El halogeno es el mas preferido.
R en las realizaciones preferidas es "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E" o "heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E". RX en realizaciones mas preferidas es "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E". RX en realizaciones preferidas adicionales es "carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con halogeno". RX en la realizacion mas preferida es 2,4- difluorobencilo.
Cuando R1d es hidrogeno, este resto puede convertirse convenientemente en halogeno usando un agente de halogenacion tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida o cloruro de sulfurilo.
R1d puede seleccionarse convenientemente de acuerdo con la reactividad del sustrato de reaccion. El orden de estas reacciones puede cambiarse convenientemente.
Cuando R2d es hidrogeno, el compuesto (X6) o el compuesto (X6') pueden inducirse a traves de una reaccion de deshidratacion-condensacion general (por ejemplo, un procedimiento que utiliza un agente de condensacion, un procedimiento de formacion de cloruro de acido o un procedimiento de formacion de anhidrido de acido) del grupo carboxilo y el compuesto (V6). Por ejemplo, el compuesto de amida (X6) o el compuesto (X6') pueden obtenerse a traves de la reaccion a 0 °C a 60 °C, preferentemente de 10 °C a 40 °C, durante 1 hora a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas, en presencia de un agente de deshidratacion-condensacion tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida-N-hidroxibenzotriazol, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolinio, hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio o WSC.
Cuando R2d no es hidrogeno, este resto se convierte en un grupo carboxilo a traves de una reaccion de desproteccion general del grupo protector de carboxilo. El compuesto (X6) o el compuesto (X6') pueden inducirse a traves de la misma reaccion de deshidratacion-condensacion que anteriormente del grupo carboxilo formado y el compuesto (V6). El grupo protector de carboxilo se ejemplifica mediante los grupos protectores de carboxilo
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descritos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons). Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen los grupos metilo, etilo, terc-butilo, metoximetilo, alilo, bencilo y p- metoxibencilo.
Cuando R2d es "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el compuesto (X6) o el compuesto (X6') tambien pueden inducirse a traves de reaccion de aminolisis usando el compuesto (V6).
El compuesto (X6) o el compuesto (X6') pueden aislarse mediante un procedimiento de purification general (extraction, destilacion, cromatografia en columna, cristalizacion, etc.) o tambien pueden utilizarse en la siguiente reaccion sin ser aislados. Preferentemente, el compuesto (X6) o el compuesto (X6') se aislan en forma de cristales libres de impurezas mediante cristalizacion.
El compuesto X6 o el compuesto X6' tambien pueden obtenerse mediante la Etapa E' y la etapa D' siguientes:
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(en la que R1d, R2d, R4d, R6d y RX son como se han definido anteriormente; R6d es un grupo aldehido o un equivalente del mismo, tal como HC(=O)-CH2-, CH3o-CH(OH)-CH2- o CH(OH)2-CH2 y cuando R6d;.no es el aldeMdo o el equivalente del mismo, se realiza el procedimiento descrito anteriormente en la Etapa C).
(Etapa E')
Esta etapa es la etapa de hacer reaccionar el compuesto (X5) o el compuesto (X4), o una sal de los mismos, con el compuesto (V6) o una sal del mismo para obtener el compuesto (X4").
Los ejemplos y realizaciones preferidos de R1d, R2d, R4d y RXson los mismos que anteriormente.
Cuando R2d es hidrogeno, el compuesto (X4") puede inducirse a traves de una reaccion general de deshidratacion- condensacion (por ejemplo, un procedimiento que utiliza un agente de condensation, un procedimiento de formation de cloruro de acido o un procedimiento de formacion de anhidrido de acido) del grupo carboxilo y el compuesto (V6). Por ejemplo, el compuesto de amida (X6) puede obtenerse a traves de la reaccion a 0°C a 60 °C, preferentemente de 10 °C a 40 °C, durante 1 hora a 48 horas, preferentemente de 1 hora a 24 horas, en presencia de un agente de deshidratacion-condensacion tal como diciclohexilcarbodiimida, carbonildiimidazol, diciclohexilcarbodiimida-N- hidroxibenzotriazol, cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio, hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio o WSC.
Cuando R2d no es hidrogeno, este resto se convierte en un grupo carboxilo mediante la reaccion general de desproteccion del grupo protector carboxilo. El compuesto (X4") puede inducirse a traves de la misma reaccion de
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deshidratacion-condensacion como que anteriormente del grupo carboxilo formado y el compuesto (V6). El grupo protector de carboxilo se ejemplifica mediante los grupos protectores carboxilo descritos en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons). Los ejemplos preferidos del mismo incluyen los grupos metilo, etilo, terc-butilo, metoximetilo, alilo, bencilo y p-metoxibencilo. Se prefiere particularmente un grupo metilo.
Cuando R2d es "alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E", el compuesto (X4") tambien puede inducirse a traves de la reaccion de aminolisis del compuesto (V6).
(Etapa D')
Esta etapa es la etapa de hacer reaccionar el compuesto (X4') obtenido en la etapa E' con el compuesto (V5) o el compuesto (V5'), si se desea en presencia de un acido, para obtener el compuesto (X6) o el compuesto (X6') o una sal de los mismos.
(Etapa F)
Esta etapa es la etapa de obtener el compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) o una sal de los mismos a partir del compuesto (X6) o el compuesto (X6'), como se muestra a continuacion en la formula de reaccion:
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(en la que cada simbolo es como se ha definido anteriormente).
Los ejemplos y realizaciones preferidos de R son como se han definido anteriormente.
Cuando R1d es alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3, este resto puede convertirse en un grupo hidroxi a traves de la reaccion de desproteccion de hidroxi conocida en la tecnica descrita en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene (John Wiley & Sons).
Espedficamente, cuando R es metiloxi, este resto puede convertirse en un grupo hidroxi usando un reactivo tal como (CH3)3-Si-I, BBr3 o BF3^Et2O. Cuando R1d es benciloxi, este resto puede convertirse en un grupo hidroxi utilizando gas de Pd-C/H2, un reactivo de Ni-Raney o similares. Cuando R1d es OSi(CH3)3, este resto puede convertirse en un grupo hidroxi usando un reactivo de fluoruro de tetrametilamonio.
Cuando R1d es halogeno, este resto puede convertirse en un grupo hidroxi mediante la reaccion con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la posterior adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico. Los ejemplos de otras condiciones para la reaccion de conversion del halogeno en un grupo hidroxi tambien incluyen el uso de hidruro de sodio/agua (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17, 1713, 2007), hidroxido de potasio/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/di-terc-butilarilfosfina (Journal of the American Chemical Society, 128, 10694, 2006), hidrato de fosfato de potasio (K3PO4^H2O)/tris(dibencilidenacetona)dipaladio (Pd2dba3)/tri-terc- butilfosfina (Tetrahedron Letters, 48, 473, 2007). Como se describio anteriormente, el halogeno representado por R1d en el material de partida puede derivatizarse directamente. Por tanto, este enfoque requiere un menor numero de etapas de reaccion y puede construir un procedimiento de produccion industrial mas ventajoso, en comparacion con el procedimiento que implica la proteccion del alcohol y/o reacciones de desproteccion.
Cuando R1d es hidrogeno, este R1d puede convertirse en halogeno a traves de la reaccion con un agente de halogenacion tal como N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida o cloruro de sulfurilo, seguido de reaccion con trimetilsilanolato de potasio o trimetilsilanolato de litio y la posterior adicion de una solucion acuosa de un acido inorganico de la misma manera que anteriormente para inducir un grupo hidroxi. En consecuencia, R1d puede seleccionarse convenientemente entre estos sustituyentes de acuerdo con la reactividad del sustrato de reaccion.
En la etapa, el orden de estas reacciones puede cambiarse convenientemente.
El compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) pueden aislarse mediante un procedimiento general de purification (extraction, destilacion, cromatograffa en columna, cristalizacion, etc.).
El compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) pueden convertirse en una sal mediante el procedimiento deseado. La sal es 5 preferentemente una sal basica, mas preferentemente una sal de metal alcalino tal como una sal de sodio, una sal de potasio o de litio. El ejemplo mas preferente de los mismos incluye la sal de sodio.
La sal del compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) puede depositarse mediante la disolucion del compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) en un disolvente organico o una solution mixta de un disolvente organico y agua y la adicion de una solution alcalina acuosa o una base organica a la solucion, seguida de agitation. Esta disolucion se calentando, si 10 es necesario. Ademas, la precipitation de la sal se realiza mediante enfriamiento, si es necesario.
Por ejemplo, pueden utilizarse etanol, metanol, alcohol isopropilico, acetona, acetonitrilo, tetrahidrofurano o diclorometano como disolvente organico.
En la presente invention, preferentemente, las etapas descritas anteriormente pueden combinarse arbitrariamente para obtener el compuesto (Y1) o el compuesto (Y2) o una sal de los mismos. Ademas, pueden combinarse una o 15 dos o mas reacciones qmmicas bien conocidas por los expertos en la materia convenientemente antes y/o despues de cada etapa.
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se describira mas especficamente con referencia a los Ejemplos y los Ejemplos de Ensayo de la presente invencion. Cada simbolo utilizado en los Ejemplos es como se indica a continuation:
20 Me: Metilo
Et: Etilo Bn: Bencilo Ph: Fenilo
DMI: Dimetilimidazolidinona 25 THF: Tetrahidrofurano
WSC: N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
HATU: Hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio DBU: 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno DMF: N,N-Dimetilformamida 30 HOBt: 1-Hidroxibenzotriazol
NBS: N-Bromosuccinimida
Ejemplo 1
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35 Una solucion en THF (3 ml) de alcohol bencilico (1,00 g, 9,25 mmol) se anadio a una suspension en THF (4 ml) de terc-pentoxido de sodio (2,55 g, 23,2 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 40 °C durante 2 horas. Esta solucion de reaction se enfrio en un bano de hielo y se anadio una solucion en THF (3 ml) del compuesto 1A (1,53 g, 10,2 mmol) gota a gota a 0-10 °C. La solucion de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se anadio acido clorhidrico 2 N (15 ml) a la misma, seguido de la 40 extraccion dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el aceite obtenido se purifico mediante cromatograffa en
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columna de gel de s^lice (n-hexano-acetato de etilo: 4:1, v/v) para obtener 1,89 g (rendimiento: 92 %) del compuesto 1B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCb) 5: 3,56 (2H, s), 3,71 (3H, s), 4,14 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,27-7,42 (5H, m).
Etapa 2
Se disolvio compuesto 1B (1,80 g, 8,1 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml). A la solucion, se le anadio dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (1,45 g, 12,2 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. La solucion de reaccion se concentro a presion reducida. Despues, el residuo se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 1:4, v/v) para obtener 1,77 g (Rendimiento: 79%) del compuesto 1C en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCb) 5: 2,90 (3H, a), 3,25 (3H, a), 3,69 (3H, s), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,24-7,40 (5H, m), 7,73 (s, 1H). Etapa 3
Se anadieron terc-butoxido de sodio (2,55 g, 23,2 mmol), oxalato de dimetilo (639 mg, 5,41 mmol) y DMI (3 ml) a un matraz de tres bocas en una atmosfera de nitrogeno y se anadio una solucion en DMI (2 ml) del compuesto 1C (0,50 g, 1,80 mmol) gota a gota a 25-30 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 7 horas, se anadio acido clorhidrico 2n (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Despues de la extraction dos veces con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 2:1 ^ 1:1, v/v) para obtener 488 mg (rendimiento: 85 %) del compuesto 1D en forma de cristales de color blanco.
RMN-1H (CDCla) 5: 3,89 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,32-7,40 (3H, m), 7,45-7,49 (2H, m), 8,50 (1H, s). Ejemplo 2
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Una solucion en DMI (3 ml) de alcohol bencflico (0,66 g, 6,1 mmol) se anadio a una suspension en DMI (4 ml) de terc-pentoxido de sodio (1,67 g, 15,2 mmol) a temperatura ambiente en una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito a 40 °C durante 2 horas. Esta solucion de reaccion se enfrio en un bano de hielo y se anadio una solucion en DMI (3 ml) del compuesto 2A (1,10 g, 6,68 mmol) gota a gota a 0-10 °C. La solucion de reaccion se agito a 0-5 °C durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se anadio acido clorhidrico 2 N (15 ml) a la misma, seguido de extraccion dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el aceite obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 4:1, v/v) para obtener 1,29 g (rendimiento: 90 %) del compuesto 2B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCb) 5: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,54 (2H, s), 4,14 (2H, s), 4,17 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,59 (2H, s), 7,28-7,40 (5H, m).
Etapa 2
Se disolvio compuesto 2B (9,73 g, 41,2 mmol) en tolueno (45 ml). A la solucion, se le anadio dimetil acetal de N,N- dimetilformamida (7,36 g, 61,8 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguida de extraccion dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el aceite obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 1:1 ^ 3:7, v/v) para obtener 7,90 g (rendimiento: 66 %) del compuesto 2C en forma
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de un aceite.
RMN-1H (CDCh)5: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,95 (3H, a), 3,22 (3H, a), 4,15 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,59 (2H, s), 7,22-7,40 (5H, m), 7,73 (1H, s).
Etapa 3
Se anadieron terc-butoxido de sodio (495 mg, 5,15 mmol) y DMI (2 ml) a un matraz de tres bocas en una atmosfera de nitrogeno y se anadio al mismo una solucion en dMi (3 ml) de oxalato de dimetilo (608 mg, 5,15 mmol) y compuesto 2C (0,50 g, 1,72 mmol) gota a gota a 25-30 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, se anadio acido clorhidrico 2N (10 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Despues de la extraccion dos veces con tolueno, los extractos combinados se lavaron con agua, una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 2:1, v/v) para obtener 420 mg (rendimiento: 74 %) del compuesto 2D en forma de cristales de color blanco.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,34 (2H, s), 7,30-7,41 (3H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 8,48 (1H, s).
Ejemplo 3
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Etapa 1
Se anadio dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (4,9 ml, 36,5 mmol) gota a gota al compuesto 3A (5,0 g,
30,4 mmol) con enfriamiento a 0 °C. Despues de agitar a 0°C durante 1 hora, se anadieron 100 ml de acetato de etilo a la solucion de reaccion y la fase organica se lavo con una solucion 0,5 N de acido clorhidrico acuoso (50 ml). La fase acuosa se separo, seguido de extraccion con acetato de etilo (50 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada en este orden y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 1:1 (v/v) ^ acetato de etilo) para obtener 4,49 g (rendimiento: 67 %) del compuesto 3B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,90 (3H, s a), 3,29 (3H, s a), 4,23 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, s), 7,81 (1H, s).
Etapa 2
Se diluyo hexametildisilazida de litio (solucion 1,0 M en tolueno, 49 ml, 49,0 mmol) con tetrahidrofurano (44 ml). Una solucion en tetrahidrofurano (10 ml) del compuesto 3B (4,49 g, 20,4 mmol) se anadio a los mismos gota a gota con
enfriamiento a -78 °C y despues se anadio una solucion en tetrahidrofurano (10 ml) de cloruro de etil oxalilo (3,35 g,
24,5 mmol) gota a gota a la mezcla. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 horas y despues se calento a 0 °C. Se anadio acido clorlffdrico 2 N a la solucion de reaccion y la mezcla se agito durante 20 minutos, seguido de extraccion con acetato de etilo (200 ml, 2 veces). La fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de 5 sodio y solucion salina saturada y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (n-hexano-acetato de etilo: 7:3 ^ 5:5 ^ 0:10 (v/v)) para obtener 1,77 g (rendimiento: 31 %) del compuesto 3C en forma de un solido de color blanco.
RMN-1H (CDCla) 6: 1,36-1,46 (6H, m), 4,35-4,52 (8H, m), 8,53 (1H, s).
10 Etapa 3
Se anadio dimetil acetal de aminoacetaldelffdo (0,13 ml, 1,20 mmol) a una solucion en etanol (6 ml) del compuesto 3C (300 mg, 1,09 mmol) a 0 °C y la mezcla se agito a 0 °C durante 1,5 horas, despues a temperatura ambiente durante 18 horas y a 60 °C durante 4 horas. El disolvente de la solucion de reaccion se separo por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano- 15 acetato de etilo: 5:5 ^ 0: 0 (v/v)) para obtener 252 mg (rendimiento: 64 %) del compuesto 3D en forma de un aceite. RMN-1H (CDCla) 6: 1,36-1,47 (6H, m), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,37 (3H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,2 Hz), 8,16 (1H, s).
Etapa 4
Se anadio H2SO4 al 62 % (892 mg, 5,64 mmol) a una solucion en acido formico (10 ml) del compuesto 3D (1,02 g, 20 2,82 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El acido formico se separo por destilacion
a presion reducida. Al residuo, se le anadio cloruro de metileno y la mezcla se ajusto a pH 6,6 mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase de cloruro de metileno se separo, mientras que la fase acuosa se sometio a extraccion con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 531,8 mg del compuesto 25 3E en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (CDCh) 6: 1,28-1,49 (6H, m), 4,27-4,56 (4H, m), 4,84 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,72 (1H, s).
Etapa 5
Se anadieron metanol (0,20 ml, 5,0 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (179 mg, 2,0 mmol) y acido acetico (0,096 ml, 1,70 mmol) a una solucion en tolueno (5 ml) del compuesto 3E (531 mg, 1,68 mmol) y la mezcla se calento a reflujo 30 durante 4 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con cloroformo y despues se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se sometio a extraccion con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol: 100:0 ^ 90:10) para obtener 309,4 mg del 35 compuesto 3F en forma de un aceite de color marron.
RMN-1H (CDCh) 6: 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,55-1,61 (1H, m), 2,19-2,27 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 1,5 Hz), 4,03 (1H, d, J = 2,5 Hz), 4,10 (1H, dd, J = 13,2, 6,3 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 13,2, 3,8 Hz), 4,38 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,00-5,05 (1H, m), 5,31 (1H, dd, J = 6,4, 3,9 Hz), 8,10 (1H, s).
Etapa 6
40 Se anadio trimetilsilanolato de potasio (333 mg, 2,34 mmol) a una solucion en 1,2-dimetoxietano (2 ml) del compuesto 3F (159 mg, 0,47 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 7 horas. Se anadieron acido clorhfdrico 1 N y solucion salina saturada a la solucion de reaccion, seguidos de extraccion con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron y secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 34,4 mg (rendimiento: 25 %) del compuesto 3G en forma de un polvo de color naranja.
45 RMN-1H (CDCh) 6: 1,46 (3H, d, J = 3,5 Hz), 1,58-1,65 (1H, m), 2,26-2,30 (1H, m), 4.6-4,10 (2H, m), 4,31 (1H, dd, J =
13,8, 5,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 8,44 (1H, s), 12,80 (1H, s), 14,90 (1H, s).
Etapa 7
Se disolvieron compuesto 3G (16 mg, 0,054 mmol) y 2,4-difluorobencilamina (17 mg, 0,12 mmol) en N,N- 50 dimetilformamida (1 ml). A la solucion, se le anadieron hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-aza- benzotriazol-1-il)uronio (HATU) (53 mg, 0,14 mmol) y N-metilmorfolina (0,031 ml, 0,28 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadieron adicionalmente a la misma 2,4-difluorobencilamina (17 mg, 0,12 mmol), HATU (64 mg, 0,17 mmol) y N-metilmorfolina (0,037 ml, 0,34 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Se anadio acido clorhfdrico 0,5 N a la solucion de reaccion, seguido de 55 extraccion con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con acido clorhfdrico 0,5 N y despues con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa lfquida de alta resolucion preparativa para obtener 12,5 mg (rendimiento: 55 %) del compuesto 3H en forma de un solido de color naranja.
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RMN-1H (DMSO-d6) 5: 1,36 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,55-1,60 (1H, m), 2,01-2,05 (1H, m), 3,92-3,94 (1H, m), 4,04 (1H, t, J = 12,6 Hz), 4,38-4,41 (1H, m), 4,57-4,60 (1H, m), 4,81-4,83 (1H, m), 5,46-5,49 (1H, m), 7,08-7,11 (1H, m), 7,257,30 (1H, m), 7,41 (1H, dd, J = 15,3, 8,7 Hz), 8,53 (1H, s), 10,38 (1H, s), 12,53 (1H, s).
Ejemplo 4
imagen47
Etapa 1
Se anadio dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (12,2 ml, 92,2 mmol) gota a gota al compuesto 4A (10,0 g, 76,8 mmol) con enfriamiento a 0 °C. Despues de agitar a 0 °C durante 1,5 horas y despues a temperatura ambiente durante 2,5 horas, se anadieron 100 ml de acetato de etilo a la solucion de reaccion y el disolvente se retiro por destilacion. El residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 5:5 ^-0:10 (v/v)) para obtener 12,45 g (rendimiento: 88 %) del compuesto 4b en forma de un aceite. RMN-1H (CDCla) 5: 1,32 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 3,04 (6H, s a), 4,23 (2H, c, J = 7,2 Hz), 7,68 (1H, s).
Etapa 2
Se diluyo hexametildisilazida de litio (solucion 1,0 M en tolueno, 24 ml, 24,0 mmol) con tetrahidrofurano (20 ml). Una solucion en tetrahidrofurano (5 ml) del compuesto 4B (1,85 g, 10,0 mmol) se anadio gota a gota a los mismos con enfriamiento a -78 °C y despues se anadio a los mismos una solucion en tetrahidrofurano (5 ml) de cloruro de etil oxalilo (1,34 ml, 12,0 mmol) gota a gota. Despues de agitar a -78 °C durante 2 horas, se anadio acido clorhidrico 2 N a la solucion de reaccion y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos. Despues de la extraction con acetato de etilo, la fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada en este orden y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 75:25 ^ 455:5 (v/v)) para obtener 1,03 g (rendimiento: 43 %) del compuesto 4C en forma de un aceite de color marron.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,4 Hz), 4,33-4,47 (4H, m), 7,19 (1H, s), 8,54 (1H, s). Etapa 3
Se anadio dimetil acetal de aminoacetaldehido (0,34 ml, 3,11 mmol) a una solucion en etanol (6,8 ml) del compuesto 4C (680 mg, 2,83 mmol) a 0 °C y la mezcla se dejo reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente de la solucion de reaccion se separo por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 90:10 (v/v)) para obtener 875 mg (rendimiento: 94 %) del compuesto 4D en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,38 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,40 (6H, s), 4,33 (2H, d, J = 4,7 Hz), 4,37 (4H, c, J = 7,1 Hz), 4,49 (1H, t, J = 4,7 Hz), 7,06 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Etapa 4
Se anadio N-bromosuccinimida (1,46 g, 8,18 mmol) a una solucion en N,N-dimetilformamida (10 ml) del compuesto 4D (2,68 g, 8,18 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 48 horas. Se anadio una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la solucion de reaccion, seguido de extraccion con acetato de etilo. La
fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada en este orden y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 90:10 (v/v)) para obtener 2,83 g (rendimiento: 85 %) del compuesto 4E en forma de un aceite.
5 RMN-1H (CDCl3) 5: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,42 (6H, s), 3,90 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,39 (2H, c,
J = 7,1 Hz), 4,53 (3H, c, J = 14,3 Hz), 4,54 (3H, s), 4,57 (3H, t, J = 5,4 Hz), 8,19 (1H, s).
Etapa 5
Se anadio H2SO4 al 62 % (1,74 g, 10,98 mmol) a una solucion en acido formico (15 ml) del compuesto 4E (2,23 g, 5,49 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 8 horas. Se anadio una solucion acuosa 0,5 N de 10 hidroxido de sodio (120 ml), seguida de la extraccion con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 1,31 g del compuesto 4F en forma de un polvo de color blanco. RMN-1H (CDCl3) 5: 1,31-146 (6H, m), 4,33-4,48 (4H, m), 4,82 (2H, s), 8,11 (1H, s), 9,71 (1H, s).
Etapa 6
15 Se anadieron metanol (0,44 ml, 10,9 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (389 mg, 4,36 mmol) y acido acetico (0,21 ml, 3,64 mmol) a una solucion en tolueno (13 ml) del compuesto 4F (1,31 g, 3,64 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, despues se diluyo con cloroformo y despues se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se sometio a extraccion con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se 20 secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de silice (metanol cloroformo: 100:0 ^ 90:10) para obtener 1,58 g de compuesto 4G en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCl3) 5: 1,40 (3H, d, J = 5,7 Hz), 1,56-1,60 (1H, m), 2,19-2,24 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 4,02 (1H, d, J = 2,4 Hz ), 4,11 (1H, dd, J = 13,3, 6,7 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 13,3, 3,9 Hz), 4,36 (3H, c, J = 7,1 Hz), 4,49-4,56 25 (1H, m), 4,98-5,03 (1H, m), 5,34 (1H, dd, J = 6,6, 3,8 Hz), 8,07 (1H, s).
Etapa 7
Se anadio trimetilsilanolato de potasio (249 mg, 1,95 mmol) a una solucion en 1,2-dimetoxietano (3 ml) del compuesto 4G (300 mg, 0,78 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio trimetilsilanolato de potasio adicional (249 mg, 1,95 mmol) a los mismos y la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora 30 adicional. Se anadieron acido clorhfdrico 1 N y solucion salina saturada a la solucion de reaccion, seguidos de extraccion con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 100,3 mg (rendimiento: 43%) del compuesto 3G en forma de un polvo de color amarillo.
RMN-1H (CDCl3) 5: 1,46 (3H, d, J = 3,5 Hz), 1,58-1,65 (1H, m), 2,26-2,30 (1H, m), 4,06-4,10 (2H, m), 4,31 (1H, dd, J 35 = 13,8, 5,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 13,6, 3,9 Hz), 5,03 (1H, t, J = 6,4 Hz), 5,36 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 8,44 (1H, s),
12,80 (1H, s), 14,90 (1H, s).
Ejemplo 5
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40 Se disolvieron compuesto 5A (598 mg, 4,09 mmol) y dimetil acetal de N,N-dimetilformamida (488 mg, 4,09 mmol) en tolueno (1 ml) y la solucion se agito a temperatura ambiente durante 11 horas. El disolvente de la solucion de reaccion se separo por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido (que contenfa compuesto 5B) se utilizo en la Etapa 2 sin ser purificado.
Etapa 2
45 Se suspendio terc-butoxido de sodio (400 mg, 4,16 mmol) en dimetilimidazolidinona (5 ml). A esta suspension, se le anadio una solucion en dimetilimidazolidinona (5 ml) del producto en bruto obtenido en la etapa 1. Despues, se anadio una solucion en THF (10 ml) de oxalato de dimetilo (983 mg, 8,32 mmol) gota a gota a los mismos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solucion de reaccion se anadio a acido clorhfdrico 2 N-metanol (20 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 20 minutos. Se anadio agua a la misma, seguida de
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extraction con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua, una solution acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solucion salina saturada en este orden y se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice para obtener 222 mg (rendimiento basado en el compuesto 5A: 22 %) del compuesto 5C.
RMN-1H (CDCla) 5: 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,05 (3H, s), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 6
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Etapa 1
Se diluyo hexametildisilazida de litio (solucion 1,0 M en tolueno, 12 ml, 12,0 mmol) con tetrahidrofurano (11 ml). Una solucion en tetrahidrofurano (2 ml) del compuesto 6A (1,46 g, 5,0 mmol) se anadio gota a gota a los mismos con enfriamiento a -78 °C y despues una solucion en tetrahidrofurano (2 ml) de cloruro de etil oxalilo (0,67 ml, 6,0 mmol) se anadio gota a gota a los mismos. Despues de agitar a -78 °C durante 2 horas, se anadieron acetato de amonio (500 mg) y acido acetico (10 ml) a la solucion de reaction y la mezcla se agito a 65 °C durante 1,5 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguida de extraccion con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio en este orden y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 55:45 ^ 45:55 (v/v)) para obtener 505,1 mg del compuesto 6B en forma de un solido de color amarillo. Este solido se lavo con eter isopropflico-hexano (1:2) y se seco a presion reducida para obtener 416,8 mg (rendimiento: 24 %) de compuesto 6B en forma de cristales de color amarillo.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,20 (2H, s), 7,33-7,41 (3H, m), 7,49-7,52 (2H, m), 8,76 (1H, s), 11,61 (1H, s a).
Etapa 2
Se anadieron carbonato de cesio (73,3 mg, 0,23 mmol) y dimetil acetal de bromoacetaldehido (38,0 mg, 0,23 mmol) a una solucion en N,N-dimetilformamida (1 ml) del compuesto 6B (51,8 mg, 0,15 mmol) y la mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se anadieron mas carbonato de cesio (73,3 mg, 0,23 mmol) y dimetil acetal de bromoacetaldehido (38,0 mg, 0,23 mmol) a los mismos y la mezcla se agito a 100 °C durante 20 minutos adicionales. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguida de extraccion con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada en este orden y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 50:50 ^ 30:70 (v/v)) para obtener 35,3 mg (rendimiento: 54 %) del compuesto 6C en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,39 (6H, s), 3,91 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,29 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,50 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,30 (2H, s), 7,31-7,37 (3H, m), 7,43-7,46 (2H, m), 8,12 (1H, s).
Ejemplo 7
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Etapa 1
Se disolvieron compuesto 6A (291 mg, 1,0 mmol) y oxalato de dimetilo (354 mg, 3,0 mmol) en dimetilimidazolidinona (1,4 ml). A esta solucion, se le anadio metoxido de sodio (solucion al 28% en metanol, 0,30 ml, 1,5 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron 1,3-dioxolan-2-il-metilamina (154 mg,
1,5 mmol) y acido acetico (0,29 ml, 5,0 mmol) a los mismos y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 38 horas. Una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio se anadio a la solucion de reaccion, seguida de la
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extraction con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua y solution salina saturada en este orden y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (hexano-acetato de etilo: 33:67 ^ 15:85) para obtener 294,8 mg (rendimiento: 70 %) del compuesto 6C' en forma de un aceite de color amarillo palido. RMN-1H (CDCla) 5: 1,43 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,73-3,75 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,82-3,85 (2H, m), 4,21 (2H, d, J = 2,2 Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,14 (1H, t, J = 2,3 Hz), 5,32 (2H, s), 7,34-7,37 (3H, m), 7,44-7,46 (2H, m), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 8
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Etapa 1
Se anadio dimetil acetal de aminoacetaldehido (7,80 mmol) a una solucion en etanol (5 ml) del compuesto 8A (900 mg, 2,60 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 22 horas. Se anadieron acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) a la solucion de reaction, seguidos de extraccion con acetato de etilo (5 ml). La fase organica se lavo con agua (10 ml). Despues, el disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano-acetato de etilo: 2:1) para obtener 0,37 g (rendimiento: 33 %) del compuesto 6C en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCla) 5: 7,90 (1H, s), 7,45-7,43 (5H, m), 5,30 (2H, s), 4,51 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,40 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,30 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,91 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,46 (6H, s), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Etapa 2
Se anadio H2SO4 al 62 % (316 mg, 2,0 mmol) a una solucion en acido formico (4 ml) del compuesto 6C (433,5 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. Se anadio cloruro de metileno a la solucion de reaccion y la fase organica se lavo con una solucion acuosa 0,5 N de hidroxido de sodio (12 ml). La fase acuosa se sometio a extraccion con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 207,6 mg (rendimiento: 51 %) de compuesto 8C en forma de una espuma de color amarillo.
RMN-1H (CDCh) 5: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,42 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,79 (2H, s), 5,34 (2H, s), 7,31-7,53 (5H, m ), 8,05 (1H, s), 9,67 (1H, s).
Etapa 3
Se anadieron metanol (0,061 ml, 1,5 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (53,5 mg, 0,60 mmol) y acido acetico (0,029 ml, 0,50 mmol) a una solucion en tolueno (2 ml) del compuesto 8C (202,6 mg, 0,50 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La solucion de reaccion se enfrio a temperatura ambiente. Despues, se anadio cloruro de metileno a la misma y la fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se sometio a extraccion con cloruro de metileno. Las fases de cloruro de metileno se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol: 100:0 ^ 91:9) para obtener 161,6 mg (rendimiento: 78 %) del compuesto 8D en forma de una espuma de color
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amarillo.
RMN-1H (CDCI3) 5: 1,34 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,49-1,54 (1H, m), 2,14-2,20 (1H, m), 3,96-3,97 (2H, m), 4,03 (3H, dd, J = 13,3, 5,9 Hz), 4,17 (3H, dd, J = 13,3, 3,7 Hz), 4,41 (3H, c, J = 7,1 Hz), 5,01 (1H, t, J =
5,6 Hz), 5,17 (1H, dd, J = 5,9, 3,9 Hz), 5,33 (2H, d, J = 10,1 Hz), 5,39 (2H, d, J = 9,9 Hz), 7,33-7,36 (3H, m), 7,687,70 (2H,m), 8,05 (1H, s).
Etapa 4
Se disolvio compuesto 8D (50 mg, 0,12 mmol) en tetrahidrofurano-metanol (0,5 ml y 0,5 ml, respectivamente). A esta solucion, se le anadio una solucion acuosa 1 N de hidroxido de sodio (0,36 ml, 0,36 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La solucion de reaccion se ajusto a pH 2,5 mediante la adicion de acido clorhidrico 1 N y se sometio a extraction con cloroformo. Las fases de cloroformo se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 46,2 mg (rendimiento: 99 %) de compuesto 8E en forma de una espuma de color amarillo palido. RMN-1H (CDCla) 5: 1,38 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,53-1,56 (1H, m), 2,16-2,18 (1H, m), 3,98-3,99 (2H, m), 4,17 (1H, dd, J = 13,3, 5,9 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 13,4, 3,5 Hz), 5,02 (1H, t, J = 6,6 Hz), 5,21 (1H, dd, J = 5,5, 3,9 Hz), 5,40 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,45 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,34-7,39 (3H, m), 7,60-7,62 (2H, m), 8,33 (1H, s), 15,02 (1H, s).
Etapa 5
Se disolvieron compuesto 8E (50 mg, 0,13 mmol) y 2,4-difluorobencilamina (20,5 mg, 0,14 mmol) en N,N- dimetilformamida (1 ml). A la solucion, se le anadieron hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-aza- benzotriazol-1-iluronio (HATU) (64 mg, 0,17 mmol) y N-metilmorfolina (0,037 ml, 0,34 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadieron HATU (64 mg, 0,17 mmol) y N-metilmorfolina (0,037 ml, 0,34 mmol) adicionales a la misma y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguida de extraccion con acetato de etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (cloroformo-metanol: 100:0 ^ 95:5) para obtener 48,4 mg (rendimiento: 73 %) del compuesto 8F en forma de un aceite de color amarillo.
RMN-1H (CDCla) 5: 1,36 (4H, d, J = 7,1 Hz), 1,50-1,55 (1H, m), 2,16-2,18 (1H, m), 3,98-3,99 (2H, m), 4,11 (1H, dd, J = 13,4, 6,0 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 13,5, 3,9 Hz), 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,01-5,04 (1H, m), 5,19 (1H, dd, J = 6,0,
3,9 Hz), 5,29 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,33 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,79-6,87 (2H, m), 7,31-7,43 (4H, m ), 7,63-7,65 (2H, m), 8,36 (1H, s), 10,42 (1H, s).
Ejemplo 9
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Etapa 1
En un matraz de dos bocas, se disolvio compuesto 9C (291,3 mg, 10 mmol) en DMI (1,4 ml) en una atmosfera de nitrogeno. A la solucion, se le anadieron oxalato de dimetilo (354,3 mg, 3,0 mmol) y metoxido de sodio (solucion al 28 % en metanol 0,3 ml, 1,5 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadieron 2- (aminometil)-1,3-dioxano (154,7 mg, 1,5 mmol) y acido acetico (0,29 ml, 5,0 mmol) a la misma y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadio acetato de etilo (50 ml) a la solucion de reaccion y la fase organica se lavo con agua (20 ml), una solucion acuosa al 10% de cloruro de amonio (20 ml), agua (20 ml) y solucion salina saturada (20 ml) en este orden, y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna de gel de sflice (n-hexano- acetato de etilo: 1:1 ^ 1:3, v/v) para obtener 99,0 mg (rendimiento: 25 %) del compuesto 9C' en forma de cristales de color blanco.
RMN-1H (CDCla) 5: 8,14 (1H, s), 7,44-7,42 (5H, m), 5,29 (2H, s), 5,12 (1H, s), 4,19 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,83-3,70 (2H, m), 3,83 (2H, s).
Ejemplo de Referencia 10
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Etapa 1
Se mezclo compuesto 10A (944 mg, 2,33 mmol) con 2,4-difluorobencil amina (401 mg, 2,80 mmol). A la mezcla, se le anadio metanol (2 ml) y la mezcla se agito a 60 °C durante 1 hora y despues a 95 °C durante 1,5 horas. Se anadio mas 2,4-difluorobencil amina (401 mg, 2,80 mmol) a los mismos y la mezcla se agito a 95 °C durante 3 horas adicionales. Una solucion acuosa al 10 % de acido cftrico se anadio a la solucion de reaccion, seguida de extraccion con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion salina saturada y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por destilacion y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice para obtener 310 mg (rendimiento: 25 %) de compuesto 10B.
RMN-1H (CDCla) 6: 3,41 (6H, s), 3,82 (3H, s), 4,04 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,49 (1H, t, J = 4,9 Hz), 4,67 (2H, d, J =
5,9 Hz), 5,28 (2H, s), 6,79 -6,89 (2H, m), 7,29-7,46 (5H, m), 8,44 (1H, s), 10,45 (1H, t, J = 5,5 Hz).
El resto acetal del compuesto 10B obtenido en el Ejemplo de Referencia 10 se convirtio en un grupo aldehfdo de la misma manera que en la Etapa 4 del Ejemplo 3. El compuesto resultante se hizo reaccionar con (R)-3-amino-butan- 1 -ol o (S)-2-amino-propan-1-ol. El grupo bencilo, que es un grupo protector de alcohol, puede someterse a una reaccion de desproteccion (usando, por ejemplo, gas de Pd-C/H2) para inducir el compuesto (Y1) o (Y2) de interes.
Ejemplo 11
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Etapa 1
Una solucion en diclorometano (90 ml) del compuesto 11A (12,8 g, 89,4 mmol) y piridina (8,50 g, 107 mmol) se enfrio a 1-3 °C y se anadio una solucion en diclorometano (90 ml) de cloruro de benciloxi acetilo (19,8 g, 107 mmol) gota a gota a la misma durante 50 minutos manteniendo la misma temperatura. La solucion de reaccion se agito a la misma temperatura durante 30 minutos y despues se calento gradualmente a 15 °C durante 60 minutos y se anadio agua con hielo a la misma. La capa de diclorometano se separo, mientras que la fase acuosa se sometio a extraccion una vez con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua tres veces y se lavaron con solucion salina saturada, y despues se secaron. El disolvente se retiro por destilacion y el aceite obtenido se sometio a cromatograffa en columna de gel de sflice para su purificacion. La elucion se realizo en primer lugar con n-hexano y despues con n-hexano-acetato de etilo (1:1, v/v). La fraccion de interes se concentro para obtener 22,2 g de compuesto 11B en forma de un aceite.
RMN-1H (CDCla) 6: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,90 (3H, s a), 3,24 (3H, s a), 4,15 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,45 (2H, s), 4,58 (2H, s), 7,25-7,38 (5H, m), 7,72 (1H, s).
El compuesto 11B obtenido en el Ejemplo 11 puede usarse en la siguiente reaccion de la misma manera que en el Ejemplo 6.
Ejemplo 12
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Etapa 1
Se anadio dimetil acetal de aminoacetalde^do (0,72 g, 6,9 mmol) gota a gota a una solucion de suspension en metanol (20 ml) del compuesto 12A (2,0 g, 6,3 mmol) a temperatura ambiente y despues la mezcla se agito durante 6 horas con calentamiento a reflujo. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo = 3:17 (v/v)) para obtener 2,26 g (rendimiento: 88 %) del compuesto 12B en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (CDCl3) 6: 3,38 (6H, s), 3,81 (3H, s), 3,91 (2H, d, J = 4,7 Hz), 3,93 (3H, s), 4,47 (1H, t, J = 4,7 Hz), 5,29 (2H, s), 7,29-7,37 (3H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 8,15 (1H, s).
El compuesto 12B se seco en condiciones de concentracion a presion reducida y se dejo reposar a 5 °C durante aproximadamente 2 meses. En este caso, este compuesto estaba todavia en forma de aceite y no cristalizo. Como resultado de diversos estudios, sin embargo, el compuesto cristalizo satisfactoriamente mediante la repetition de la adicion de acetato de etilo y la concentracion y el aislamiento en forma de cristales de color blanco.
Etapa 2
Una solucion acuosa al 62 % de acido sulfurico (307 mg, 1,9 mmol) se anadio gota a gota a una solucion en acido formico (3,7 ml) del compuesto 12B (525 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion se enfrio a 5 °C y se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (24,5 g), seguida de la extraction con diclorometano (5 ml, 4 veces). El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Despues, se anadio tolueno (5,2 ml) al residuo obtenido y se anadieron adicionalmente metanol (125mg, 3,9 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (127 mg, 1,4 mmol) y acido acetico (78 mg, 1,4 mmol) gota a gota, en este orden a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 90 °C, se agito durante 3 horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Despues, se anadio agua (2 ml) a la misma, seguida de la extraccion con acetato de etilo (10 ml, 2 veces). El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de silice (cloroformo: metanol = 97:3 (v/v)) para obtener 418 mg (rendimiento: 81 %) del compuesto 12C en forma de una espuma de color blanco.
RMN-1H (CDCl3) 6: 1,33 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,50 (2H, dd, J = 13,9, 2,3 Hz), 2,11-2,20 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,94 (1H, d, J = 2,5 Hz), 3,96 (1H, s a), 4,02 (1H, dd, J = 13,4, 5,8 Hz), 4,15 (1H, dd, J = 13,4, 3,8 Hz ), 5,04-4,96 (1H, m), 5,16 (1H, dd, J = 6,1,4,1 Hz), 5,35 (2H, dd, J = 22,8, 10,1 Hz), 7,28-7,36 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,1 Hz), 8,07 (1H, s).
Etapa 3
Se anadieron 2,4-difluorobencilamina (75 mg, 0,52 mmol) y acido acetico (31 mg, 0,52mmol) gota a gota a una solucion de suspension en tolueno (3,4 ml) del compuesto 12C (171 mg, 0,43 mmol) a temperatura ambiente y despues la mezcla se calento a 100 °C y se agito durante 7 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de silice (cloroformo:metanol = 97:3 (v/v)) para obtener 150 mg (rendimiento: 69 %) del compuesto 12D en forma de cristales de color amarillo.
Ejemplo de referencia 13
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imagen56
Etapa 1
Se anadieron 2,4-difluorobencilamina (209 mg, 1,4 mmol) y acido acetico (88 mg, 1,4 mmol) a una suspension en tolueno (5,4 ml) del compuesto 12B (539 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente y despues la mezcla se calento a 90 °C y se agito durante 7 horas. Despues de la finalizacion de la reaction, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y el residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en gel de sflice (n-hexano:acetato de etilo = 3:7 (v/v)) para obtener 666 mg (rendimiento: 97 %) del compuesto 13C en forma de un aceite de color amarillo palido.
RMN-1H (CDCls) 5: 3,37 (6H, s), 3,79 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 5,0 Hz), 4,47 (1H, t, J = 5,0 Hz), 4,65 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,26 (2H, s), 6,78-6,86 (2H, m), 7,30-7,42 (6H, m), 8,42 (1H, s), 10,41 (1H, t, J = 6,0 Hz).
Etapa 2
Una solution acuosa al 62 % de acido sulfurico (306 mg, 1,9 mmol) se anadio a una solution en tolueno (2,7 ml)- acido formico (6,7 ml) del compuesto 13C (666 mg, 1,3 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 3 horas. Despues de la finalizacion de la reaccion, la solucion se enfrio a 5 °C y se neutralizo mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (37,0 g), seguida de extraction con acetato de etilo (10 ml, 2 veces). El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida. Despues, se anadio tolueno (6,7 ml) al residuo obtenido y se anadieron adicionalmente gota a gota metanol (124 mg,
3,9 mmol), (R)-3-amino-butan-1-ol (138 mg, 1,6 mmol) y acido acetico (85 mg, 1,4 mmol), en este orden a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 90 °C, se agito durante 2 horas y despues se dejo enfriar a temperatura ambiente. Despues, se anadio agua (7 ml) a la misma, seguida de extraccion con acetato de etilo (10 ml, 2 veces). El disolvente se retiro por destilacion a presion reducida y se anadio tolueno al residuo. Despues, el disolvente se retiro por destilacion a presion reducida para llevar el contenido a aproximadamente 4,0 g. El residuo se concentro y se cristalizo. La solucion de suspension de color amarillo obtenida se filtro para obtener 429 mg (rendimiento: 65 %) del compuesto 12D en forma de cristales de color amarillo palido.
Se mostraran a continuation procedimientos para producir los diastereomeros A-5 y B-5 del compuesto 3H en los Ejemplos de Referencia.
Ejemplo de Referencia 1
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imagen57
Etapa 1
Se anadio acido acetico (180 mg, 3,00 mmol) a una solution en tolueno (90 ml) del compuesto A-1 (4,39 g, 9,33 mmol) y (R)-3-aminobutan-1-ol (998 mg, 11,2 mmol) y la mezcla se agito a 50 °C durante 90 minutos. La solucion de reaction se dejo enfriar a temperatura ambiente y despues se vertio a una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase organica se separo, mientras que la fase acuosa se sometio a extraction tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con solucion salina saturada y despues se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion para obtener 4,29 g de producto A-2 en bruto.
Etapa 2
El producto A-2 en bruto obtenido en la etapa anterior se disolvio en etanol (40 ml). A la solucion, se le anadio una solucion acuosa 2 N de hidroxido de sodio (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. La solucion de reaccion se neutralizo a pH 7 utilizando una solucion acuosa 2 N de de acido clorhidrico. El disolvente se retiro por destilacion directamente. El producto A-3 en bruto obtenido se sometio a azeotropia con tolueno (100 ml) y se utilizo en la siguiente etapa sin ser purificado.
Etapa 3
Se anadieron HOBt (1,65 g, 12,2 mmol) y WSC HCl (2,34 g, 12,2 mmol) a temperatura ambiente a una solucion en DMF (100 ml) del producto A-3 en bruto obtenido en la etapa anterior y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 15 horas. Se anadio agua a la solucion de reaccion, seguida de extraccion tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua tres veces y despues se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se retiro por destilacion y el aceite obtenido se sometio a cromatografia en columna de gel de sflice para su purification. La elucion se realizo primero con n-hexano-acetato de etilo (3:7, v/v) y despues con acetato de etilo solamente. La fraction de interes se concentro y el aceite obtenido despues se disolvio en acetato de etilo. La solucion se cristalizo con diisopropil eter como disolvente pobre. Los cristales obtenidos se recogieron por filtracion y se disolvieron de nuevo en acetato de etilo. La solucion se recristalizo para obtener 1,84 g del compuesto A-4. RMN-1H (CDCls) 5: 1,49 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,88-1,96 (1H, m), 2,13-2,26 (1H, m), 3,90-4,17 (4H, m), 4,42-4,47 (1H, m), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,12-5,17 (1H, m), 5,17 (1H, d, J = 9,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 9,9 Hz), 6,77-6,87 (2H, m), 7,27-7,42 (4H, m), 7,59-7,62 (2H, m), 8,35 (1H, s), 10,41 (1H, t, J = 5,7 Hz).
Etapa 4
El compuesto A-4 se sometio a la reaccion de desproteccion de hidroxi descrita en la Etapa F del parrafo [0088] para obtener el compuesto A-5.
RMN 1H (DMSO d6) 5: 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,85-1,92 (1H, m), 1,50-1,75 (1H, m), 4,02-4,09 (3H, m), 4,28-4,34
(1H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 12,6 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 9,3 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,20-7,28 (1H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 8,43 (1H, s), 10,37 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,37 (1H, s a).
Ejemplo de referencia 2
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10
imagen58
Se hizo reaccionar el compuesto A-1 con (S)-3-aminobutan-1-ol en la Etapa 1. El compuesto B-5 se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo de Referencia 1.
RMN 1H (DMSO-d6) 5: 1,41 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,85-1,92 (1H, m), 1,50-1,75 (1H, m), 4,02-4,09 (3H, m), 4,28-4,34 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,64 (1H, dd, J = 3,9 Hz, 12,6 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 3,6 Hz, 9,3 Hz), 7,06 (1H, ddd, J = 2,7 Hz, 8,4 Hz, 8,4 Hz), 7,20-7,28 (1H, m), 7,35-7,42 (1H, m), 8,43 (1H, s), 10,37 (1H, t, J = 6,0 Hz), 12,37 (1H, s a).
Aplicabilidad industrial
El uso del procedimiento de produccion de acuerdo con la presente invencion puede reducir el numero de etapas para producir compuestos que tienen actividad inhibidora de la integrasa del VIH desde, por ejemplo, las 16 a 11 15 etapas requeridas convencionalmente, a preferentemente 8 a 6 etapas. Por tanto, el procedimiento de produccion de la presente invencion es aplicable como un procedimiento de produccion industrial eficiente y, como tal, tiene aplicabilidad industrial.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
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    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento de produccion de un compuesto mostrado por la formula (Y1) o la formula (Y2) o una sal del mismo:
    imagen1
    (en las que Rx es carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se define a continuacion) que comprende las etapas de:
    (Etapa C)
    hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X3) o una sal del mismo:
    imagen2
    (en la que R1d es hidrogeno, halogeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -OSi(R1e)3,
    los R1e son cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E,
    R2d es hidrogeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E,
    R4d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, y
    sustituyente E: halogeno, ciano, hidroxi, carboxi, formilo, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquiltio inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclil alquilamino inferior opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterocicliloxi opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilcarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, carbociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, heterociclilaminocarbonilo opcionalmente sustituido con sustituyente F, halogeno alquiloxi inferior, alquiloxi inferior alquilo inferior, alquiloxi inferior alquiloxi inferior, alquilcarbonilo inferior, alquiloxicarbonilo inferior, alquiloxi carbonilamino inferior, alquilamino inferior, alquilcarbonilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior, alquilsulfonilo inferior y alquilsulfonilamino inferior;
    sustituyente F: halogeno, hidroxi, carboxi, amino, oxo, nitro, alquilo inferior, halogeno alquilo inferior, alquiloxi inferior y un grupo protector de amino).
    con un compuesto mostrado por la formula (V3), o una sal del mismo:
    H2N-R6d (V3)
    (en la que R6d es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o alquenilo inferior opcionalmente
    5
    10
    15
    20
    sustituido con sustituyente E y el sustituyente E es como se ha definido anteriormente), para obtener un compuesto mostrado por la formula (X4) o una sal del mismo:
    imagen3
    (en la que cada s^bolo es como se ha definido anteriormente);
    (Etapa D)
    hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X4) o una sal del mismo con (R)-3-amino-butan-1-ol o (S)-2-amino-propan-1-ol para obtener un compuesto mostrado por la formula (X5) o la formula (X5'):
    imagen4
    (en las que cada sfmbolo es como se ha definido anteriormente).
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto mostrado por la formula (X3), o una sal del mismo, se obtiene mediante la (Etapa B),
    (Etapa B)
    hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
    imagen5
    (en la que,
    R1d y R2d son como se han definido en la reivindicacion 1,
    R3d es hidrogeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, -N(R3e)2, o -OR3e,
    los R3e son cada uno independientemente alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o dos
    R3e en -N(R3e)2 junto con el atomo de nitrogeno adyacente pueden formar un heterociclo y
    una lmea ondulada significa la forma E y/o la forma Z o una mezcla de las mismas,
    el sustituyente E se define como en la reivindicacion 1) con un compuesto mostrado por la formula (V2):
    O
    D5d
    R4^0' '
    U
    At'
    o
    (V2 )
    (en la que,
    5
    10
    15
    20
    25
    R4d se define como en la reivindicacion 1,
    R5d es hidrogeno, halogeno, alquiloxi inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o -O-SO2-R5e,
    R5e es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, heterociclilo opcionalmente sustituido con sustituyente E, carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E o heterociclil alquilo inferior sustituido con sustituyente E, y
    el sustituyente E es como se ha definido en la reivindicacion 1)
    para obtener el compuesto mostrado por la formula (X3) o una sal del mismo.
  3. 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X1):
    imagen6
    (en la que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 1) con un compuesto mostrado por la formula (V1):
    imagen7
    (en la que Pd es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, y R3d y el sustituyente E son como se han definido en la reivindicacion 2).
  4. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (Z1):
    imagen8
    (en la que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 2) con un compuesto mostrado por la formula (Z2):
    imagen9
    (en la que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 2).
  5. 5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende una etapa de: (Etapa E)
    hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X5) o la formula (X5'), o una sal del mismo:
    imagen10
    (en las que cada s^bolo es como se ha definido en la reivindicacion 1) con un compuesto mostrado por la formula (V6) o una sal del mismo:
    Rx-NH2 (V6)
    5 (en la que Rx es como se ha definido en la reivindicacion 1) para obtener un compuesto mostrado por la formula
    imagen11
  6. 6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en el que la Etapa B y la Etapa C
    10 se realizan de forma continua.
  7. 7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en el que Rx es carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E.
  8. 8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 5, en el que Rx es 2,4-difluorobencilo.
  9. 9. Un procedimiento de produccion de un compuesto mostrado por la formula (Y1) o la formula (Y2), o una sal del
    15 mismo:
    imagen12
    (en las que Rx es como se ha definido en la reivindicacion 1) que comprende las etapas de:
    (Etapa C')
    20 hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X4'):
    5
    10
    15
    imagen13
    (en la que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 1) con un compuesto mostrado por la formula (V3'):
    R6d-Ld (V3')
    (en la que R6d es como se ha definido en la reivindicacion 1, Ld es un grupo saliente) para obtener un compuesto
    imagen14
    (en la que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 1);
    (Etapa D)
    hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X4), o una sal del mismo, con (R)-3-amino-butan-1-ol o (S)-2-amino-propan-1-ol para obtener un compuesto mostrado por la formula (X5) o la formula (X5'):
    imagen15
  10. 10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el compuesto mostrado por la formula (X4'), o una sal del mismo, se obtiene mediante la etapa B',
    (Etapa B')
    hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X2):
    imagen16
    (en la que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 2) con un compuesto mostrado por la formula (V2):
    imagen17
    (en la que cada s^bolo es como se ha definido en la reivindicacion 2) y un compuesto mostrado por la formula (V2'):
    NH4+ Xd- (V2')
    5 (en la que Xd- es un contra anion del cation amonio)
    para obtener un compuesto mostrado por la formula (X4'), o una sal del mismo.
  11. 11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se obtiene haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X1):
    imagen18
    10 (en la que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 1) con un compuesto mostrado por la formula (V1):
    imagen19
    (en la que Pd es alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E, y R3d y el sustituyente E son como se han definido en la reivindicacion 2).
    15 12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 10, en el que el compuesto mostrado por la formula (X2) se
    haciendo reaccionar un compuesto mostrado por la formula (Z1):
    imagen20
    (en la que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 2) con un compuesto mostrado por la formula (Z2):
    20
    imagen21
    (en la que cada sfmbolo es como se ha definido en la reivindicacion 2).
  12. 13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, que comprende una etapa de:
    (Etapa E)
    5
    10
    hacer reaccionar un compuesto mostrado por la formula (X5) o la formula (X5'):
    imagen22
    (en las que cada s^bolo es como se ha definido en la reivindicacion 1) con un compuesto mostrado por la formula (V6), o una sal del mismo:
    Rx-NH2 (V6)
    (en la que Rx es como se ha definido en la reivindicacion 1)
    imagen23
  13. 14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que Rx es carbociclil alquilo inferior opcionalmente sustituido con sustituyente E.
  14. 15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que Rx es 2,4- difluorobencilo.
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