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ES2657169T3 - Oxazepinas como moduladores de canales de iones - Google Patents

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ES2657169T3
ES2657169T3 ES15177723.2T ES15177723T ES2657169T3 ES 2657169 T3 ES2657169 T3 ES 2657169T3 ES 15177723 T ES15177723 T ES 15177723T ES 2657169 T3 ES2657169 T3 ES 2657169T3
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ES
Spain
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heteroaryl
heterocyclyl
cycloalkyl
alkyl
aryl
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Active
Application number
ES15177723.2T
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English (en)
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Britton Kenneth CORKEY
Elfatih Elzein
Robert H. JIANG
Rao V. KALLA
Dmitry Koltun
Xiaofen Li
Ruben Martinez
Eric Q. PARKHILL
Thao Perry
Jeff Zablocki
Chandrasekar Venkataramani
Michael Graupe
Juan Guerrero
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Abstract

Una composición que comprende un compuesto de Fórmula I en combinación con al menos un agente terapéutico:**Fórmula** en la que: -Y-Z- es -C(>=NR4)-NR10 2 - o -C(NR5R6)>=N-; R1 es arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo; en donde dichos arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, - NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3, -O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)- C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22, -N(R20)-S(>=O)2-R26, -S(>=O)2-R20, -O-S(-O)2-R20, -S(>=O)2-N(R20)(R22), alquilo C1- 6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y en el que dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, fenilo, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-6, cicloalquilo, - N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)-R20, -C(O)-OR26, -C(O)-N(R26)(R26), -N(R20)-S(>=O)2-R20, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6, alquinilo C2-4, halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, - C(O)-N(R20)(R22), -CN, oxo y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CF3, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN, - S(O)2-R20 y -O-R20; n es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R3 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20, o dos R3 unidos a un átomo de carbono común forman un oxo; o dos R3 unidos a átomos de carbono comunes o adyacentes forman un cicloalquilo o un heterociclilo; en donde dichos cicloalquilo o heterociclilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), - CN y -O-R20; R4 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(10 R20)(R22), -CN y -OR 20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR2020 , -C(O)- N(R20)(R22), -CN y -O-R20; o R2 y R4 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heteroarilo, - CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -CN, -O-R2030 , alquilo C1-6, arilo y heteroarilo; R5 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -OR 20; en donde dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), - C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20; R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)- N(R20)(R22), -CN y -O-R20; en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, - N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20; o R5 y R6 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo; en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y en donde dichos alquilo C1-6 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, heteroarilo y - O-R20; R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1- 6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, ariloxi, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo; en donde dicho heteroarilo está además opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo; o cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común, R20 y R22 se pueden unir para formar un heterociclilo o un heteroarilo que están entonces opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo C1-4, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo y cicloalquilo; y cada R26 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, arilo y cicloalquilo; en donde el alquilo C1-4, arilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, -CF3 y -OCF3; o una sal, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que cuando R2 y R4 30 se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un imidazolilo opcionalmente sustituido, el imidazolilo no está sustituido directamente con un triazolilo opcionalmente sustituido, o R1 no es pirazolilo, 2-piridinonilo o 2-fluoropiridinilo opcionalmente sustituidos.

Description

imagen1
imagen2
R20
;
en el que dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que 5 consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
en el que dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR21;
R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
en el que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con
15 uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20 , -C(O)-OR20 , -C(O)N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
en el que dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
en el que dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente
25 están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20;
o R5 y R6 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o heteroarilo;
en el que dicho heterociclilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -CN, oxo, -OR20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y
en el que dicho alquilo C1-6 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes 35 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, heteroarilo y -O-R20;
R20 y R22 se seleccionan en cada caso independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C16, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo; y
en el que el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo C1-4, acilamino, oxo, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, ariloxi, -CF3, -OCF3, -OCH2CF3, -C(O)-NH2, arilo, cicloalquilo y heteroarilo;
45 en el que dicho heteroarilo está además opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo; o
cuando R20 y R22 están unidos a un átomo de nitrógeno común R20 y R22 se pueden unir para formar un heterociclilo o heteroarilo que entonces está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alquilo C1-4, aralquilo, ariloxi, aralquiloxi, acilamino, -NO2, -SO2R26, -CN, alcoxi C1-3, -CF3, -OCF3, arilo, heteroarilo y cicloalquilo;
cada R26 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, arilo y cicloalquilo; y
55 en el que el alquilo C1-4, arilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, -CF3 y -OCF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o tautómero de los mismos; con la condición de que cuando R2 y R4 se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un imidazolilo imagen3
imagen4
Algunas realizaciones proporcionan un método de uso de composiciones que comprenden los compuestos de Fórmula I, IA, IB o VII, o de Fórmula o Fórmulas adicionales descritas en el presente documento con al menos un 65 agente terapéutico, en el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero que es susceptible de tratamiento mediante un bloqueante de los canales de sodio tardíos. Tales enfermedades incluyen enfermedades
4
cardiovasculares tales como arritmias auriculares y ventriculares, insuficiencia cardiaca (incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia cardiaca diastólica, insuficiencia cardiaca sistólica, insuficiencia cardiaca aguda), angina de Prinzmetal (variante), angina estable e inestable, angina inducida por ejercicio, enfermedad cardiaca congestiva, isquemia, isquemia recurrente, lesión por reperfusión, infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, 5 enfermedad arterial periférica y claudicación intermitente. Tales enfermedades pueden incluir también diabetes y afecciones relacionadas con la diabetes, por ejemplo neuropatía periférica diabética. Tales enfermedades también pueden incluir afecciones que afectan al sistema neuromuscular dando como resultado dolor, ataques o parálisis. Por lo tanto, se contempla que las composiciones que comprenden los compuestos de la divulgación y sus formas de sal farmacéuticamente aceptable, éster, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros y/o tautómero, con al menos
10 un agente terapéutico, son potencialmente de uso como medicamentos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación (por ejemplo un compuesto de Fórmula I, IA, IB o VII o 15 Fórmulas adicionales descritas en el presente documento), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, el compuesto es:
I-5
3-ciclopropil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]oxazepina
I-6
3-metil-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
I-7
3-(pirimidin-2-il)-10-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
I-18
3-ciclopropil-10-(4-(trifluorometoxi)fenil)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepina
II-1
5-morfolino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-2
N-bencil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-3
5-(pirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-4
N-ciclopropil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-5
N-bencil-N-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-9
N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-10
N-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-11
N-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-13
(S)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
II-14
N-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-15
(S)-N,N-dimetil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-19
N-(piridin-2-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-20
N-(2-(piridin-2-iloxi)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-22
N-(2-fenoxietil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-24
N-(2-(2-clorofenoxi)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-25
7-(4-(trifluorometil)fenil)-N-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-31
5-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-32
N-fenil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-33
N-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5amina
II-37
N-(pirimidin-2-ilmetil)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-38
(R)-metil(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de tercbutilo
II-39
(R)-N-metil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-40
(S)-metil(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de tercbutilo
5
II-43
(S)-3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
II-47
(R)-N-(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)picolinamida
II-48
(S)-N,N-dietil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-50
(R)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
II-51
(R)-N,N-dimetil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-54
N-fenil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-55
5-(3-morfolinopirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-56
(S)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-57
1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
II-58
5-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-60
5-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-61
1-(naftalen-1-iloxi)-3-((R)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3ilamino)propan-2-ol
II-62
3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
II-63
(R)-3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo
o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o tautómero de los mismos.
Las invenciones de la presente divulgación se describen en el presente documento. Además, las realizaciones 5 específicas de la invención son como se desvelan en el presente documento.
Descripción detallada
1. Definiciones y parámetros generales
10 Como se usa en la presente memoria descriptiva, se pretende generalmente que las siguientes palabras y expresiones tengan los significados que se exponen posteriormente, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique otra cosa.
15 El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificado o sin ramificar monorradical que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, o de 1 a 15 átomos de carbono, o de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono. Este término se muestra a modo de ejemplo mediante grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, ndecilo, tetradecilo, y similares.
20 La expresión "alquilo sustituido" se refiere a:
1) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, (en algunas realizaciones, 1, 2 o 3 sustituyentes) seleccionados entre el grupo que consiste en alquenilo, alquinilo, alcoxi,
25 cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalcoxi, cicloalqueniloxi, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltio, heteroariltio, heterocicliltio, tiol, alquiltio, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)-alquilo, -S(O)-cicloalquilo, -S(O)heterociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-cicloalquilo, -S(O)2-heterociclilo, -S(O)2-arilo y
30 S(O)2-heteroarilo. A menos que se limite de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes elegidos entre alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
35 2) un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que está interrumpido con 1-10 átomos (por ejemplo 1, 2, 3, 4 o 5 átomos) elegidos independientemente entre oxígeno, azufre y NRa, donde Ra se elige entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos con alquilo, alquenilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF3, amino, amino sustituido, ciano, cicloalquilo, heterociclilo, arilo,
40 heteroarilo, y -S(O)nRa, en el que Ra es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 o 2; o
6
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En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
II-1
5-morfolino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-2
N-bencil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-3
5-(pirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-4
N-ciclopropil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-5
N-bencil-N-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-9
N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-10
N-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-11
N-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-13
(S)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
II-14
N-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f] [1,4]oxazepin-5-amina
II-15
(S)-N,N-dimetil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-19
N-(piridin-2-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-20
N-(2-(piridin-2-iloxi)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-22
N-(2-fenoxietil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-24
N-(2-(2-clorofenoxi)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-25
7-(4-(trifluorometil)fenil)-N-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-31
5-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-32
N-fenil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-33
N-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5amina
II-37
N-(pirimidin-2-ilmetil)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f] [1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-38
(R)-metil(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f] [1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo
II-39
(R)-N-metil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-40
(S)-metil(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de tercbutilo
II-43
(S)-3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
II-47
(R)-N-(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)picolinamida
II-48
(S)-N,N-dietil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-50
(R)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
II-51
(R)-N,N-dimetil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-54
N-fenil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
II-55
5-(3-morfolinopirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-56
(S)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
II-57
1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
II-58
5-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-60
5-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
II-61
1-(naftalen-1-iloxi)-3-((R)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3ilamino)propan-2-ol
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Claims (18)

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    R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
    en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20 , -C(O)-OR20 , -C(O)N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
    en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
    en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20;
    o R5 y R6 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo;
    en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y
    en donde dichos alquilo C1-6 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, heteroarilo y O-R20 .
  2. 12. La composición de la reivindicación 8, en la que:
    R1 es fenilo sustituido con -O-CF3 o -CF3; n es 0; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y R6 es alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo;
    en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -N(R20)(R22), -C(O)-R20 , -C(O)-OR20 , -C(O)N(R20)(R22), -CN y -O-R20;
    en donde dichos alquilo C1-6, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -C(O)-N(R20)(R22), -CN y -O-R20; y
    en donde dichos alquilo C1-6, aralquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo adicionalmente están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, -NO2, -N(R20)(R22), -C(O)-R20, -C(O)-OR20;
    o R5 y R6 se pueden unir junto con el átomo al que están unidos para formar un heterociclilo o un heteroarilo;
    en donde dichos heterociclilo o heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, oxo, -CN, -O-R20, -N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R20, -N(R20)-C(O)-OR20 y -C(O)-OR20; y
    en el que dichos alquilo C1-6 o heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halo, oxo, heteroarilo y O-R20 .
  3. 13. La composición de la reivindicación 8, en la que los grupos R5 y R6 se combinan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterociclilo seleccionado entre el grupo que consiste en
    91
    imagen10
    imagen11
    en los que las líneas interrumpidas representan los puntos de unión al anillo de oxazepina para formar un grupo tricíclico.
  4. 15. La composición de la reivindicación 8, en la que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en:
    II-1
    5-morfolino-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
    II-2
    N-bencil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-3
    5-(pirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
    II-4
    N-ciclopropil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-5
    N-bencil-N-metil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-9
    N-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-10
    N-(piridin-2-ilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-11
    N-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-13
    (S)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
    II-14
    N-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-15
    (S)-N,N-dimetil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
    II-19
    N-(piridin-2-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-20
    N-(2-(piridin-2-iloxi)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-22
    N-(2-fenoxietil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-24
    N-(2-(2-clorofenoxi)etil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-25
    7-(4-(trifluorometil)fenil)-N-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    93
    II-31
    5-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
    II-32
    N-fenil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-33
    N-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5amina
    II-37
    N-(pirimidin-2-ilmetil)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
    II-38
    (R)-metil(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de tercbutilo
    II-39
    (R)-N-metil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
    II-40
    (S)-metil(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f] [1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)carbamato de tercbutilo
    II-43
    (S)-3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo
    II-47
    (R)-N-(1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-il)picolinamida
    II-48
    (S)-N,N-dietil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
    II-50
    (R)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
    II-51
    (R)-N,N-dimetil-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
    II-54
    N-fenil-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina
    II-55
    5-(3-morfolinopirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
    II-56
    (S)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-amina
    II-57
    1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
    II-58
    5-(2-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
    II-60
    5-(3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-il)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepina
    II-61
    1-(naftalen-1-iloxi)-3-((R)-1-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-il)pirrolidin-3ilamino)propan-2-ol
    II-62
    3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo
    II-63
    (R)-3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo
    o una sal, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un tautómero farmacéuticamente aceptables del mismo.
  5. 16. Una composición que comprende un compuesto de Fórmula VII en combinación con al menos un agente terapéutico:
    imagen12
    10 en la que:
    n es 0, 1,2 o3:
    cada R10 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo, -NO2, -CN, -SF5, -Si(CH3)3,
    15 O-R20, -S-R20, -C(O)-R20, -C(O)-OR20, -N(R20)(R22), -C(O)-N(R20)(R22), -N(R20)-C(O)-R22, -N(R20)-C(O)-OR22 , N(R20)-S(=O)2-R26 , -S(=O)2-R20 , -S(=O)2-N(R20)(R22), alquilo C1-6, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y
    94
    imagen13
    4, arilo y cicloalquilo; y
    en donde el alquilo C1-4, arilo y cicloalquilo pueden estar adicionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxilo, halo, alcoxi C1-4, -CF3 y -OCF3;
    o una sal, un éster, un hidrato, un solvato, un estereoisómero, un mezcla de estereoisómeros, un tautómero, y/o un polimorfo farmacéuticamente aceptables del mismo.
  6. 17.
    La composición de la reivindicación 16, en la que cuando R2 y R5 se unen junto con el átomo al que están unidos para formar un imidazolilo opcionalmente sustituido, el imidazolilo no está sustituido directamente con un triazolilo opcionalmente sustituido, o R1 no es pirazolilo, 2-piridinonilo o 2-fluoropiridinilo opcionalmente sustituidos.
  7. 18.
    La composición de la reivindicación 16 que comprende N-(ciclopropilmetil)-7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 19.
    La composición de la reivindicación 16 que comprende (R)-3-(7-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-5-ilamino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 20.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en terapia.
  10. 21.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones de relación cardiovascular, preferentemente angina incluyendo angina estable, angina inestable, angina inducida por ejercicio, angina variante, arritmias, claudicación intermitente, infarto de miocardio incluyendo infarto de miocardio no STE, hipertensión pulmonar incluyendo hipertensión pulmonar arterial, insuficiencia cardiaca incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva e insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, insuficiencia cardíaca aguda o isquemia recurrente.
  11. 22.
    La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 21, en la que el otro agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en antianginosos, agentes para insuficiencia cardíaca, agentes antitrombóticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipertensivos y agentes reductores de lípidos.
  12. 23.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en el tratamiento de trastornos pulmonares, preferentemente asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis y enfisema.
  13. 24.
    La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 23, en la que el otro agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en agonistas beta2, anticolinérgicos, corticosteroides, y suplementos de electrolitos.
  14. 25.
    Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos, preferentemente diabetes, incluyendo diabetes de tipo I y de tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, colesterol sérico elevado, y triglicéridos elevados.
  15. 26.
    La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 25, en la que el otro agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en agentes antihipertensivos, agentes reductores de lípidos, insulina, sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de alfa-glucosidasa y miméticos de incretina.
  16. 27.
    La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para su uso en el tratamiento de trastornos gastrointestinales, preferentemente enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), gastroenteritis, enfermedad por gastritis y úlcera péptica, y pancreatitis.
  17. 28.
    La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 27, en la que el otro agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en inhibidores de la bomba de protones, bloqueantes de H2, prostaglandinas, y antiácidos.
  18. 29.
    La composición para el uso en terapia de acuerdo con la reivindicación 20, en la que el otro agente terapéutico se selecciona entre el grupo que consiste en antibióticos, analgésicos, antidepresivos y agentes ansiolíticos.
    96
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