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ES2641761T3 - Procedimientos para preparar inhibidores JAK y compuestos intermedios relacionados - Google Patents

Procedimientos para preparar inhibidores JAK y compuestos intermedios relacionados Download PDF

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ES2641761T3
ES2641761T3 ES10700665.2T ES10700665T ES2641761T3 ES 2641761 T3 ES2641761 T3 ES 2641761T3 ES 10700665 T ES10700665 T ES 10700665T ES 2641761 T3 ES2641761 T3 ES 2641761T3
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enantiomer
catalyst
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ES10700665.2T
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Jiacheng Zhou
Pingli Liu
Qiyan Lin
Brian W. Metcalf
David Meloni
Yongchun Pan
Michael Xia
Mei Li
Tai-Yuen Yue
James D. Rodgers
Haisheng Wang
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Original Assignee
Incyte Holdings Corp
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Abstract

Un proceso de preparación de una composición que comprende un racemato de un compuesto de Fórmula Ia: **(Ver fórmula)** que comprende: a) tratar una composición que comprende un exceso enantiomérico del (R)- o (S)-enantiómero de un compuesto de Fórmula Ia con un compuesto de fórmula D-1 **(Ver fórmula)** En presencia de una primera base bajo condiciones suficientes para formar un compuesto de Fórmula IV: **(Ver fórmula)** y (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV. con un compuesto de fórmula D-1 en presencia de una segunda base; donde: * es un carbono quiral; P1 es un grupo protector; y R1 se selecciona entre cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, y fluoroalquilo C1-6.

Description

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[0073] En algunas realizaciones, R2 es -C(=O)O-R3. En algunas realizaciones, R2 es -C(=O) OCH3. En algunas realizaciones, R2 es ciano.
[0074] En algunas realizaciones, R3 se selecciona de alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R3 se selecciona de metilo.
[0075] El símbolo serpenteante para el enlace conectado a R2 indica que el compuesto puede estar en el (E)- o (Z)conformación. En algunas realizaciones, cuando R2 es ciano o -C(=O)-NH2, el compuesto de Fórmula II es el isómero (Z), y cuando R2 es -C(=O) O-R3, el compuesto de fórmula II es el isómero (E). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II es el isómero (Z). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II es el isómero (E).
[0076] En algunas realizaciones, P1 es -CH2OC(=O)C(CH3)3. En algunas realizaciones, P1 se selecciona entre CH2OCH2CH2Si(CH3)3. Grupos protectores P1 apropiados incluyen, pero no se limitan a los grupos protectores para aminas delineadas en Wuts y Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª ed, John Wiley & Sons: Nueva Jersey, páginas 696-887 (y, en particular, páginas 872 a 887)(2007). En algunas realizaciones, el grupo protector para el grupo P1 es uno que es estable a las condiciones para eliminar el grupo protector P2 en otras etapas de proceso descritas más adelante. En algunas realizaciones, P1 es un grupo que es resistente a condiciones ácidas a temperatura ambiente. En algunas realizaciones, P1 es un grupo que no se elimina en de aproximadamente ácido clorhídrico de 1 a aproximadamente 5 N a temperatura ambiente, a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 40°C, a una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 40°C, o a una temperatura de aproximadamente 15°C a aproximadamente 30°C. En algunas realizaciones, P1 es benciloxicarbonilo (Cbz), 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo (Troc), 2-(Trimetilsililo)etoxicarbonilo (Teoc), 2-(4trifluorometilfenilsulfonilo)etoxicarbonilo (TSC), t-butoxicarbonilo (BOC), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), 2adamantilcarbonilo (2-Adoc), 2,4-dimetilpent-3-iloxicarbonilo (Doc), ciclohexiloxicarbonilo (Hoc), 1,1-dimetilo-2,2,2tricloroetoxicarbonilo (TcBOC), vinilo, 2-cloroetilo, 2-fenilsulfoniletilo, alilo, bencilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, difenilo-4-piridilmetilo, N’,N'-dimetilhidrazinilo, metoximetilo, t-Butoximetilo (Bum), benciloximetilo (BOM), o 2tetrahidropiranilo (THP). En algunas realizaciones, P1 es tri (alquilo C1-4) sililo (por ejemplo, tri (isopropilo) sililo). En algunas realizaciones, P1 es 1,1-dietoximetilo. En algunas realizaciones, P1 es 2-(trimetilsililo)etoximetilo (SEM). En algunas realizaciones, P1 es N-pivaloiloximetilo (POM).
[0077] En algunas realizaciones, el proceso produce una composición que comprende un racemato del compuesto de Fórmula II. Cuando se desea un racemato, cualquier catalizador de hidrogenación conocido en la técnica puede ser utilizada. En algunas realizaciones, el catalizador de hidrogenación es paladio sobre carbono.
[0078] En realizaciones adicionales, el proceso produce una composición que comprende un exceso enantiomérico de un (R)- o (S)-enantiómero del compuesto de Fórmula I. En general, cuando se desea un exceso enantiomérico del compuesto de Fórmula I, un catalizador asimétrico de hidrogenación se utiliza. En algunas realizaciones, el catalizador de hidrogenación es un catalizador de rutenio o rodio que tiene L1; en la que L1 es un ligando quiral. Muchos catalizadores adecuados son conocidos en la técnica. En algunas realizaciones, se utilizan ligandos de fosfina quirales. Los sistemas activos de catalizador (metal, ligando, y aditivos) se pueden generar in situ durante la reacción o se generan antes de la reacción.
[0079] En algunas realizaciones, el catalizador se puede examinar primero mediante la realización de los experimentos de hidrogenación asimétrica catalítica usando una carga de catalizador relativamente alto. Una vez que se seleccionan los sistemas catalizadores, las condiciones experimentales incluyendo la carga de catalizador, presión de hidrógeno, disolvente o sistema disolvente de reacción, temperatura de reacción y tiempo de reacción pueden optimizarse adicionalmente para mejorar la conversión química y enentioselectividad. En algunas realizaciones, la carga de catalizador es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,1% en moles basado en el compuesto de Fórmula II.
[0080] En algunas realizaciones, se conoce que el enantiómero del compuesto de Fórmula I será producido por un ligando quiral particular. En algunas realizaciones, el ligando quiral en el catalizador de hidrogenación asimétrica se puede cribar para determinar qué enantiómero del compuesto de Fórmula I se produce por el proceso. El ligando quiral deseado puede ser seleccionado a fin de proporcionar el enantiómero deseado del compuesto de Fórmula I. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento comprende además, antes de la reacción, las etapas de:
(i)
hacer reaccionar el compuesto de Fórmula II con gas hidrógeno en presencia de un catalizador de rutenio o rodio que tiene L2; y el análisis de la composición resultante para determinar si el (R)- o (S)-enantiómero está en exceso; en la que L2 es un ligando quiral;
(ii)
hacer reaccionar el compuesto de Fórmula II con gas hidrógeno en presencia de un catalizador de rutenio o rodio que tiene L3; y el análisis de la composición resultante para determinar si el (R)- o (S)-enantiómero está en exceso; en el que L3 es el mismo ligando quiral como L2 que tiene la estereoquímica opuesta; y
(iii) la elección de L2 o L3 para su uso como L1 en base a la estereoquímica deseada para el exceso enantiomérico de la composición.
[0081] En algunas realizaciones, el catalizador de hidrogenación se selecciona de entre [Ru (p-cimeno)(L1)Cl]Cl,
14
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compuesto de Fórmula I. En algunas realizaciones, L1 se selecciona de uno de los siguientes ligandos:
imagen14
[0085] En otras realizaciones, la composición comprende un exceso enantiomérico del (R)-enantiómero del compuesto de Fórmula I. En algunas realizaciones, L1 se selecciona de uno de los siguientes ligandos.
imagen15
[0086] En algunas realizaciones, el catalizador quiral se selecciona de los catalizadores de hidrogenación en Sigma Aldrich, "Asymmetric Catalysis: Privileged Ligands and Complexes", ChemFiles, vol. 8, no. 2, páginas 1-88. En algunas realizaciones, el exceso enantiomérico es igual a o mayor que aproximadamente 10%, aproximadamente el 20%, aproximadamente el 30%, aproximadamente el 40%, aproximadamente el 50%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 80%, aproximadamente el 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente el 96%, aproximadamente el 97%, aproximadamente el 98%, aproximadamente el 99%, aproximadamente el 99,1%, aproximadamente el 99,2%, aproximadamente el 99,3%, aproximadamente el 99,4%, aproximadamente el 99,5%, aproximadamente el 99,6%, aproximadamente el 99,7%, aproximadamente el 99,8%, aproximadamente el 99,9%, o aproximadamente 99,99%.
[0087] en realizaciones adicionales, el procedimiento comprende además hacer reaccionar el compuesto de fórmula CI en las condiciones de desprotección para formar un compuesto de fórmula III:
imagen16
donde:
* indica un carbono quiral; R1 se selecciona entre cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, y fluoroalquilo C1-6; y P1 es un grupo protector.
16
[0088] En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además un compuesto de Fórmula III con ácido fosfórico para formar una sal de fosfato del compuesto de Fórmula III.
[0089] El tratamiento del compuesto de Fórmula CI para eliminar el grupo P1 se puede lograr por métodos conocidos en la técnica para la eliminación de determinados grupos protectores para aminas, tales como aquellos en Wuts y Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4ª ed., John Wiley & Sons: Nueva Jersey, páginas 696-887 (y, en particular, páginas 872-887) (2007). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el grupo P1 se elimina por tratamiento con ion fluoruro (por ejemplo, el tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio), ácido clorhídrico, ácido ptoluenosulfónico de piridinio (PPTS), o un ácido de Lewis (por ejemplo, tetrafluoroborato de litio)). En algunas realizaciones, el tratamiento comprende el tratamiento con tetrafluoroborato de litio, seguido de tratamiento con hidróxido de amonio (por ejemplo, cuando P1 es 2-(trimetilsililo)etoximetilo). En algunas realizaciones, el tratamiento comprende el tratamiento con base (por ejemplo, P1 es N-pivaloiloximetilo). En algunas realizaciones, la base es un hidróxido de metal alcalino. En algunas realizaciones, la base es hidróxido de sodio. En algunas realizaciones, el tratamiento comprende el tratamiento con hidróxido de sodio o amoníaco en un disolvente tal como metanol o agua.
[0090] En algunas realizaciones, para desproteger el grupo de protección de SEM, se emplea un protocolo leve, de dos etapas. El sustrato protegido por SEM de Fórmula CI se trata con tetrafluoroborato de litio (LiBF4) en acetonitrilo acuoso a temperatura elevada, tal como 80°C durante diez a veinte horas. El hidroximetilo resultante correspondiente intermedio se trató después posteriormente con hidróxido amónico acuoso (NH4OH) a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto de Fórmula III.
[0091] En algunas realizaciones, para la desprotección POM se utiliza una solución acuosa de hidróxido sódico (NaOH). Por lo tanto, una suspensión del compuesto protegido POM de fórmula CI, se trata con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1N a temperatura ambiente durante dos a tres horas. El producto deseado de Fórmula III se puede obtener después de la realización típica base ácida. En algunas realizaciones, las condiciones de desprotección comprenden el tratamiento con tetrafluoroborato de litio, seguido por tratamiento con hidróxido de amonio acuoso. [0092] En algunas realizaciones, el proceso comprende además reaccionar un compuesto de Fórmula III con ácido fosfórico para formar una sal de fosfato del compuesto de Fórmula III.
Procesos de la conversión de la amida de fórmula I a un nitrilo de fórmula III
[0093] También se describe un proceso de conversión de una amida de fórmula I a un compuesto de nitrilo de fórmula I. Los métodos de conversión de la amida de Fórmula I implican la deshidratación de la amida para formar un nitrilo. El grupo protector puede retirarse entonces y la amina resultante puede estar protonada para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En consecuencia, se describe un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula I:
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En condiciones de deshidratación para formar un compuesto de Fórmula Ia:
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donde:
* indica un carbono quiral; R1 se selecciona entre cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, y fluoroalquilo C1-6; y P1 es un grupo protector.
[0104] En algunas realizaciones, las condiciones de deshidratación comprenden cloruro de tricloroacetilo en presencia de trietilamina. En algunas realizaciones, las condiciones de deshidratación comprenden cualquier agente deshidratante para la deshidratación de las amidas, incluyendo, pero no limitado a, un cloruro de ácido (por ejemplo, cloruro de tricloroacetilo), P2O5; ZnCl2 (En condiciones de microondas); trifenilfosfina y N-clorosuccinimida; acetato de diclorofosfato/DBU; y PdCl2. En algunas realizaciones, las condiciones deshidratantes son las descritas en Kuo, CW.; Zhu, J.-L.; Wu, J.; et al. Chem. Commun. 2007, 301; Manjula, K.; Pasha, MA Syn. Commun. 2007, 37, 1545; Takahashi, T.; Sugimoto, O.; Koshio, J.; Tanji, K. Heterocycles 2006, 68, 1973; Maffioli, SI; Marzorati, E.; Marazzi, A. Organic Letters 2005, 7, 5237; o Iranpoor, N.; Firouzabadi, H.; Aghapour, G. Syn. Commun. 2002, 32, 2535. [0105] En realizaciones adicionales, el procedimiento comprende además hacer reaccionar el compuesto de fórmula Ic en las condiciones de desprotección para formar un compuesto de Fórmula III:
imagen22
donde:
* indica un carbono quiral; R1 se selecciona entre cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, y fluoroalquilo C1-6; y P1 es un grupo protector.
[0106] Grupos P1 apropiados y métodos de desprotección incluyen, pero no se limitan a aquellos descritos supra. [0107] En algunas realizaciones, el proceso comrprises además hacer reaccionar un compuesto de Fórmula III con ácido fosfórico para formar una sal de fosfato del compuesto de Fórmula III.
Materiales de partida para los procesos de hidrogenación (compuestos de Fórmula II)
[0108] Los compuestos de fórmula II, utilizados en los procesos de hidrogenación asimétrica (supra), se pueden hacer como se muestra en el Esquema 1, en el que P1 y P2 son cada uno, independientemente, un grupo protector, R1 se selecciona entre cicloalquilo C3-7, alquilo C1-6, y fluoroalquilo C1-6, y R2 es ciano o un éster de alquilo. Las rutas para la preparación de compuestos de Fórmula IV se describen infra.
20
Esquema 1
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El proceso implica una reacción de adición aza-Michael entre un acetileno adecuadamente sustituido de Fórmula XIV con un compuesto protegido 4-(1H-pirazol-4-ilo)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina de fórmula IV. (preparación de compuestos de Fórmula IV y XIV se describen infra). Esta reacción puede llevarse a cabo bajo la influencia de una cantidad catalítica de carbonato de potasio sólido en DMF a temperatura ambiente para producir el compuesto correspondiente de fórmula I.
[0109] Los compuestos de Fórmula II, en donde R1 es -C(=O) NH2, se pueden formar como se muestra en el Esquema 2, por tratamiento de un compuesto de fórmula IIa con un ácido para formar un compuesto de la Fórmula IIb.
Esquema 2
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[0110] En consecuencia, se describe un método de preparación de un compuesto de Fórmula II:
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que comprende hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV:
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(R)-3-ciclopentilo-3-(4-(7-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-1ilo)propanonitrilo ((R)-20) y (S)-3-ciclopentilo-3-(4-(7-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo)propanonitrilo ((S)-20).
[0306] Procedimiento de detección general para la hidrogenación asimétrica utilizando el sustrato, (Z)-3-ciclopentilo 3-(4-(7-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo)acrilonitrilo (19), para proporcionar producto opticamente enriquecido, 3-ciclopentilo-3-(4-(7-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo)propanonitrilo ((R)-20 o (S)-20): Un autoclave de 300 ml de volumen, con el vial de vidrio (20 ml) se cargó con el sustrato (19), el catalizador (metal, ligando, y precursor de catalizador), y el disolvente libre de oxígeno (4-6 ml) bajo nitrógeno. Este autoclave se cargó con gas de hidrógeno a la presión deseada y se agitó a temperatura ambiente o se calentó con baño de aceite. Después de que se libera gas hidrógeno, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó eluyendo a través de una almohadilla de gel de sílice utilizando una mezcla de acetato de etilo y metanol (v/v = 9/1) para proporcionar el producto, 3-ciclopentilo-3(4-(7-((2-(trimetilsililo)etoxi)metilo)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-ilo)-1H-pirazol-1-ilo)propanonitrilo ((R)-20 o (S-20)), para la conversión química (HPLC y HPLC quiral), LC espectroscopia/MS y RMN y el exceso enantiomérico (% ee por determinación de HPLC quiral).
[0307] La determinación del exceso enantiomérico (% ee) del producto se llevó por análisis de HPLC quiral. Un método de HPLC quiral fue desarrollado utilizando una columna OD-H ChiralcelChiralcel® (4,6 x 250 mm, 5µM), adquirido de Chiral Technologies, Inc., llenos de un gel de sílice recubierto con celulosa tris(3,5-dimetilfenilo carbamato) (Chiralcel® OD). Los dos enantiómeros, (R)-20 o (S)-20, están separados con una resolución superior a 3,0 mediante el uso de una fase móvil hecha de 10% de etanol y 90% de hexanos a temperatura ambiente con un caudal de 1 ml/min. La longitud de onda de detección UV es de 220 nm. Los tiempos de retención para (S)enantiómero ((S)-20) y (R)-enantiómero ((R)-20) son 10,3 minutos (el primer pico) y 13,1 minutos (el segundo pico), respectivamente.
[0308] Para (R)-20 o (S)-20: 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ PPM 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,77 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,53 (td, 1H, J = 19,4, 4,0 Hz), 3,51 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 3,23 (dq, 2H, J = 9,3, 4,3 Hz), 2,41 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,66-1,13 (m, 7H), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,124 (s, 9H); C23H32N6OSi (MW, 436,63), LCMS (EI) m/e 437 (M++ H) y 459 (M++ Na).
[0309] La siguiente tabla resume los análisis y condiciones de reacción para esta hidrogenación asimétrica.
Metal/ligando/pr ecursor de catalizador
Disolvente Te mp. (DO ) Presión de H2 (bar) Tie mpo (h) Conversión (área de HPLC%) % ee Enantiómero principal (R)-o (S)-20
[Ru(pcimeno)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl
MeOH 50 60 69 12 72,7 (S)-20 (1er pico)
[Ru(pcimeno)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl
EtOAc 75 60 19 93 38,9 (S)-20 (1er pico)
[Ru(pcimeno)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl
THF 75 60 19 94 29,9 (S)-20 (1er pico)
[Ru(pcimeno)(S-C3-TunePhos)Cl]Cl
CH2Cl2 75 60 19 99 34,1 (S)-20 (1er pico)
[Ru(pcimeno)(S-Cl-TunePhos)Cl]Cl
CH2Cl2 75 60 21 97 32,7 (S)-20 (1er pico)
[Ru(pcimeno)(S-C2-TunePhos)Cl]Cl
CH2Cl2 75 60 21 97 26,0 (S)-20 (1er pico)
[Ru(pcimeno)(S-C4-TunePhos)Cl]Cl
CH2Cl2 75 60 21 99 17,4 (S)-20 (1er pico)
[Ru(pcimeno)(S-C5-TunePhos)Cl]Cl
CH2Cl2 75 60 21 98 7,4 (S)-20 (1er pico)
[Ru(pcimeno)(S-C6-TunePhos)Cl]Cl
CH2Cl2 75 60 21 91 3,4 (S)-20 (1er pico)
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Claims (1)

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    con un compuesto de fórmula D-1':
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    en presencia de carbonato de cesio en acetonitrilo bajo condiciones suficientes para formar el racemato del compuesto de Fórmula I”;
    (b)
    hacer pasar dicha composición que comprende dicho racemato de dicho compuesto de Fórmula I”a través de una unidad de cromatografía de quiral usando una fase móvil y la recolección de una composición que comprende un exceso enantiomérico del (R)-enantiómero de dicho compuesto de fórmula I"; y
    (c)
    hacer reaccionar dicho compuesto de Fórmula I" con eterato de trifluoruro de boro de dietilo, seguido de hidróxido de amonio acuoso para formar una composición que comprende un exceso enantiomérico del (R)enantiómero de dicho compuesto de Fórmula III”;
    en donde * es un carbono quiral.
    131
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