JP3778843B2 - 光学活性アミン誘導体および合成法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の製造中間体として有用な光学活性アミノアルコール誘導体、例えばエリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）−ｐ−ヒドロキシノルエフェドリンの製造方法に関するものである。さらには、上記光学活性アミノアルコール誘導体を製造する上で、またはそれ以外の多くの光学活性アミン誘導体の製造に関して重要な中間体となる光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体およびその製造方法に関するものである。また、本発明にかかる光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体は、例えば、アゾール系の抗菌剤の製造中間体としてもまた、非常に有用である。なお、一般式（１）、（３）または（４）で表されるＲ１およびアミノ基が置換した不斉炭素を含む化合物は、Ｒ体またはＳ体を表し、Ｒ，Ｓのラセミ混合物を示さない。また、一般式（５）または（６）で表されるアミノ基および水酸基が置換した連続する２つの不斉炭素を含む化合物の場合は、Ｒ−ＳまたはＳ−Ｒ体を表し、Ｒ−ＲまたはＳ−Ｓ体は示さない。
【０００２】
【従来の技術】
近年、医農薬をはじめとする多方面において、光学活性体の需要は、ますます増加する傾向にある。工業的な立場から、より簡便で、より安価な光学活性体の製造方法の開発が強く求められている。
【０００３】
まず、本発明にかかる光学活性アミノアルコール誘導体の製造に関する従来の技術としては、以下の３つの方法が用いられてきた。すなわち、
[１] 目的とする化合物のラセミ体を化学合成した後に、ジアステレオマー塩等を介して光学分割し、目的とする光学活性体を得る方法。
[２] 化学的あるいは生物学的な不斉合成技術を用いて、光学不活性な物質から光学活性体を得る方法。
[３] 光学活性な原料から出発し、ラセミ化を抑制しながら光学活性体を得る、いわゆるキラルプール法による方法。
【０００４】
[１]の「対応するラセミ体を化学合成した後に、ジアステレオマー塩等を介して光学分割する方法」であるが、一例として、本発明における目的化合物としての光学活性アミノアルコール誘導体の範疇に含まれるエリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）−ｐ−ヒドロキシノルエフェドリンの従来製造法を挙げるならば、まず目的とする構造を有するラセミ体を化学合成した後に、光学活性なカルボン酸類、例えばＤ−酒石酸等を利用して光学分割を行っている（J. Med. Chem., 1977, 20, 7, 978）。
【０００５】
しかし、光学分割法による製造方法を行う限り、鏡像体を回収しさらにラセミ化等の特別な操作を行わなければ、理論上、収率が５０％を超えることはあり得ない。加えて、分割に必要な光学活性カルボン酸等が、一般的に高価であり、また多くの場合、再結晶操作等を複数回繰り返すことが必要である。すなわち光学分割法では、高価な分割剤を必要とし、かつ多段階の操作が必要であることから、工業的な見地からコストの高い製造方法となっている。
【０００６】
[２]の「化学的あるいは生物学的な不斉合成技術を用いて、光学不活性な物質から光学活性体を得る方法」は、近年、特にその技術的な発展が著しい。例えば、不斉還元触媒等の利用をはじめとする化学合成的な不斉合成技術（J.Am.Chem.Soc., 1980, 102, 7932）、あるいは酵素等を利用した生物工学的な不斉合成技術(特開昭62-29998)等を挙げることができる。しかし残念なことに、実製造にあたっては各基質に対する特異性が大きく関与し、必ずしも全ての製造に適応できるまでには至っておらず、また高価な不斉触媒を必要とした場合、製造コスト的にも決して安価な方法であるとは言い難かった。事実、本発明における目的化合物としての光学活性アミノアルコール誘導体の場合、上記のような化学的あるいは生物工学的な不斉合成技術による工業的に見合った製造方法は、現在に至るまで実用化されていない。
【０００７】
[３]の「光学活性な原料から出発し、ラセミ化を抑制しながら光学活性体を得る、いわゆるキラルプール法による方法」は、これまでラセミ化の抑制が難しいことに加え、実際の製造には多工程を必要とするなど解決すべき課題を多く残していた。現在に至るまで、本発明における目的化合物としての光学活性アミノアルコール誘導体に関して、工業的に十分満足できる製造方法は報告されて来なかった。
【０００８】
すなわち、光学活性アミノアルコール誘導体の製造のための従来の技術においては、工業的に困難であるか、または非常にコストの高い方法しか知られておらず、より安価で、より簡便な新規製造方法が強く望まれている。
【０００９】
また、本発明の製造方法において重要な製造上の中間体である光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造に関する従来の技術としては、下記の[４]から[６]が知られているに過ぎない。
[４] （４Ｓ）-Ｎ-（エトキシカルボニル）-４-（２-フェニルエチル）-５-オキサゾリジノンに４−クロロ−３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを反応させる方法（ＷＯ９５／０９１５５）。
[５] ５−オキサゾリジノン誘導体にハロメチルリチウムを反応させる方法（ＷＯ００／５３５７１）。
[６] ５−オキサゾリジノン誘導体に（トリフルオロメチル）トリメチルシランを反応させる方法(J.Org.Chem.1998,63(15),5179)。
【００１０】
しかし、上記[４]の場合、原料として用いている化合物が、側鎖にフェニルエチル基を有する特殊な非天然型のアミノ酸関連化合物であり、これ自体の製造に多段階の反応が必要で、かつ一般的には入手が困難である。また、製造コスト的に見ても安価な原料ではなく、原料供給の面で大きな問題を有している。加えて、上記[４]記載の化合物は、主骨格であるオキサゾリジノンの５位に４−クロロ−３−メトキシフェニル基を有する製造例が１例のみの極めて限定された製造方法であり、かつ用途としても限られた医薬品(Sch39166)の原料として用いられているに過ぎない。よって[４]で例示された製造方法は、広く一般性のある製造方法であるとは言い難く、従来技術としては、汎用性のある光学活性な５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体に関して、その製造方法は、十分に確立されていたとは言い難い。
【００１１】
さらに、上記[５]または[６]記載の化合物は、主骨格であるオキサゾリジンの５位にクロロメチル基等のハロアルキル基やトリフルオロメチル基等の特殊な官能基を反応させており、医薬、農薬の合成中間体として汎用性の高いアリール基やヘテロ環はまったく含有されていなかった。
【００１２】
すなわち、アリール基やヘテロ環を有する光学活性なアミノアルコール誘導体の需要が、医薬、農薬分野をはじめとする多方面において、益々増大していくにも関わらず、従来の技術では、その製造上の重要な中間体である５位にアリール基やヘテロ環を有する光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体に関して、その一般的な製造方法が全く見出されていなかった。
【００１３】
また、本発明にかかる光学活性アミノケトン誘導体の製造方法に関する従来技術としては、Ｎ−保護アミノ酸のカルボキシル基を酸塩化物とし、フリーデル−クラフツ反応を利用して製造する方法が知られている(J.Am.Chem.Soc.1981,103,6157)。しかし、フリーデル−クラフツ反応によるアシル化は、ラセミ化を起こすこと、被アシル化体の構造に大きく制約を受けること、また生成するアミノケトン体の単離が困難な場合もあり、アミノケトン誘導体を製造する方法としては一般的な製造方法とは言い難く、工業的に製造することのできる方法が求められている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医薬、農薬等の製造中間体として有用な一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体を、「入手容易で、かつ安価な天然型α−アミノ酸」を出発原料として、ラセミ化させることなく、目的とする光学活性体のみを立体選択的に製造する方法を提供することである。さらには、工業的な観点から光学純度良く、安価に、かつ大量製造時でも安定的に製造する技術を提供することにある。加えて、上記光学活性アミノアルコール誘導体を製造する上で、または上記以外で多くの光学活性アミン誘導体の製造に関して重要な中間体である一般式（３）で表される新規な光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体および一般式（４）で表される新規なアミノケトン誘導体ならびにその新規製造方法を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、医薬、農薬の製造中間体として極めて重要な一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体を安価で容易に入手できる原料から製造する方法を見出した。すなわち「工業的に大量に入手が可能でかつ安価な天然型α−Ｌ−アミノ酸」ならびに「天然型α−Ｌ−アミノ酸のラセミ化と光学分割や選択資化法（特開昭６３−１９８９９７号公報）等で工業的に大量に入手が可能でかつ安価な天然型α−Ｄ−アミノ酸」を出発原料として、ラセミ化を抑制しながら、立体選択的に、かつ短工程で製造する方法をあらたに見い出した。
【００１６】
すなわち、本発明にかかる方法によって、光学活性アミノアルコール誘導体の製造に関し、光学純度良く、安価に、かつ大量製造時でも安定的に製造が可能となる工業的な見地から非常に有用性が高い新規製造法を見出した。
【００１７】
加えて、上記光学活性アミノアルコール誘導体を製造する上で重要な中間体であるオキサゾリジンの５位にアリール基やヘテロ環を有する一般式（３）で表される新規な光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体およびその新規製造方法を、さらには、一般式（４）で表される新規なアミノケトン誘導体ならびにその新規製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち、本発明には以下の各態様が含まれる。
【００１９】
（１） 一般式（１）
【００２０】
【化３３】
【００２１】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す。）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と、一般式（２）
【００２２】
【化３４】
【００２３】
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ3、ＣｕＸの群から選択された１種を示し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応させ、一般式（３）
【００２４】
【化３５】
【００２５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体とし、続いて酸性条件下で処理することによって、一般式（４）
【００２６】
【化３６】
【００２７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４は、水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学活性アミノケトン誘導体に導いた後に、さらに還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことを特徴とする立体選択的な、一般式（５）
【００２８】
【化３７】
【００２９】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法（ただし、一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体の４位の不斉炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。また、一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。
【００３０】
（２） 一般式（１）
【００３１】
【化３８】
【００３２】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す。）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と、一般式（２）
【００３３】
【化３９】
【００３４】
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ3、ＣｕＸの群から選択された１種を示し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応させ、一般式（３）
【００３５】
【化４０】
【００３６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体とし、続いて酸性条件下で処理することによって、一般式（４）
【００３７】
【化４１】
【００３８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４は水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学活性アミノケトン誘導体に導いた後に、さらに還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことで、一般式（５）
【００３９】
【化４２】
【００４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体とし、Ｒ４が保護基である場合にアミノ基の脱保護化を行い、一般式（６）
【００４１】
【化４３】
【００４２】
（式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同義である。）
で表わされる光学活性アミノアルコール誘導体を得ることを特徴とするアミノアルコール誘導体の製造方法（ただし、一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体の４位の不斉炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。また、一般式（６）で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。
【００４３】
（３） Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオメチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはアルキルオキシカルボニルエチル基であり、Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または９−フルオレニルメチル基である上記（１）または（２）に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。
【００４４】
（４） Ｒ３が、一般式（７）
【００４５】
【化４４】
【００４６】
（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）または一般式（８）
【００４７】
【化４５】
【００４８】
（式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）である上記（１）または（２）に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。
【００４９】
（５） Ｒ１がメチル基であり、かつＲ３が一般式（８）である上記（１）または（２）に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。
【００５０】
（６） 一般式（３）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
【００５１】
【化４６】
【００５２】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環を示す。）
（７） Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオメチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはアルキルオキシカルボニルエチル基である上記（６）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
【００５３】
（８） Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または９−フルオレニルメチル基である上記（６）または（７）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
【００５４】
（９） Ｒ３が、一般式（７）または（８）である上記（８）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
【００５５】
【化４７】
【００５６】
（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）
【００５７】
【化４８】
【００５８】
（式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）
（１０） Ｒ１がメチル基である上記（９）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
【００５９】
（１１） 一般式（１）
【００６０】
【化４９】
【００６１】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す。）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と、一般式（２）
【００６２】
【化５０】
【００６３】
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ3、ＣｕＸの群から選択された１種を示し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応させ、一般式（３）
【００６４】
【化５１】
【００６５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を得ることを特徴とする光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００６６】
（１２） Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオメチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはアルキルオキシカルボニルエチル基である上記（１１）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００６７】
（１３） Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または９−フルオレニルメチル基である上記（１１）または（１２）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００６８】
（１４） Ｒ３が、一般式（７）または（８）である上記（１３）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００６９】
【化５２】
【００７０】
（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）
【００７１】
【化５３】
【００７２】
（式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）
（１５） Ｒ１がメチル基である上記（１４）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００７３】
（１６） 一般式（２）のＭが、ＭｇＸ（Ｘは前記と同義である。）である上記（１１）または（１２）記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００７４】
（１７） 一般式（４ａ）
【００７５】
【化５４】
【００７６】
（式中、Ｒ１ａはメチル基であり、かつＲ４ａが水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル基であり、かつＲ３ａが４−ベンジルオキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基または３−インドリル基である。）
で表わされることを特徴とするアミノケトン誘導体。
【００７７】
（１８） 一般式（３）
【００７８】
【化５５】
【００７９】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環を示す。）
で表わされる５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を、酸性条件下で処理することにより、一般式（４）
【００８０】
【化５６】
【００８１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４は、水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を示す。）
で表されるアミノケトン誘導体を得ることを特徴とするアミノケトン誘導体の製造方法。
【００８２】
（１９） 一般式（５ａ）
【００８３】
【化５７】
【００８４】
（式中、Ｒ１ａはメチル基であり、Ｒ３ｂが４−ベンジルオキシフェニル基であり、かつＲ４ｂがベンジルオキシカルボニル基であり、アミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）
で表わされることを特徴とする光学活性アルコール誘導体。
【００８５】
（２０） 一般式（４ｂ）
【００８６】
【化５８】
【００８７】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ４は水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３ｃが一般式（８）
【００８８】
【化５９】
【００８９】
で表わされる基であり、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）
で表わされる光学活性アミノケトン誘導体に対して、還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことにより、立体選択的な一般式（５ｂ）
【００９０】
【化６０】
【００９１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３ｃおよびＲ４は前記と同義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体を得ることを特徴とする光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法（ただし、一般式（４ｂ）で表される光学活性アミノケトン誘導体の２位の不斉炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。一般式（５ｂ）で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。
【００９２】
（２１） 一般式（４ｂ）
【００９３】
【化６１】
【００９４】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ４は水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３ｃが一般式（８）
【００９５】
【化６２】
【００９６】
で表わされる基であり、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）
で表わされる光学活性アミノケトン誘導体に対して、還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことにより立体選択的な一般式（５ｂ）
【００９７】
【化６３】
【００９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ３ｃおよびＲ４は前記と同義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体とし、Ｒ４が保護基である場合にアミノ基の脱保護化を行って一般式（６a）
【００９９】
【化６４】
【０１００】
（式中、Ｒ１およびＲ３ｃは前記と同義である。）
で表わされる光学活性アミノアルコール誘導体を得ることを特徴とする光学活アミノアルコール誘導体の製造方法（ただし、一般式（４ｂ）で表される光学活性アミノケトン誘導体の２位の不斉炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。一般式（６ａ）で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。
【０１０１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【０１０２】
本発明の「天然型α−アミノ酸の無保護側鎖または任意に保護化された側鎖」とは、例えば「天然型α−アミノ酸の無保護側鎖」であるならば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン及びオルニチン等のα−炭素原子上の側鎖である。
【０１０３】
「任意に保護化された側鎖」であるならば、上記天然型α−アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖の任意の官能基が、保護基によって保護化されたものを挙げることができる。この保護基は、当業者に周知の慣用の方法および保護基であって、本発明の方法において利用できるものであればよい。例えば、通常のアミノ酸の合成などにおいて使用されるアミノ基の保護基、チオールの保護基、水酸基の保護基、フェノールの保護基またはカルボキシル基の保護基でなどを用いることができる。
【０１０４】
「置換されてもよいアルキル基」とは、アルキル基の任意の位置が置換されてもよいアルキル基を意味する。アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基またはアリル基等を挙げることができる。置換基としては、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【０１０５】
「置換されてもよいアリール基」とは、アリール基の任意の位置が置換されてもよいアリール基を意味する。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルオレニル基またはフェナントレニル基等を挙げることができる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【０１０６】
「置換されてもよいアラルキル基」とは、アラルキル基の任意の位置が置換されてもよいアラルキル基を意味する。アラルキル基としては、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基または９−フルオレニルメチル基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【０１０７】
「置換されていてもよいヘテロ環」とは、ヘテロ環の任意の位置が置換されていてもよいヘテロ環を意味する。ヘテロ環としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、フルフリル基、テニル基、ピリジルメチル基、ピリミジル基、ピラジル基、イミダゾイル基、イミダゾイルメチル基、インドリル基、インドリルメチル基、イソキノリル基、キノリル基またはチアゾリル基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【０１０８】
置換されていてもよいヘテロ環アルキル基における「ヘテロ環アルキル基」とはアルキル基の任意の１または２以上の位置がヘテロ環で置換された基を意味し、この「ヘテロ環アルキル基」自体も置換されていてもよい。ヘテロ環及びアルキル基、並びにこれらの置換基の具体例としては、上記の「置換されてもよいアルキル基」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の説明において例示したものと同様のものを挙げることができる。
【０１０９】
「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基]とは、アルキルオキシカルボニル基の任意の１または２以上の位置が置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基を意味する。アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基及びアリルオキシカルボニル基等を挙げることができる。置換基としては、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基及びメトキシエトキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基；ニトロ基；アミノ基；アミド基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基；及びフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；などを挙げることができる。
【０１１０】
「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基」とは、アリールオキシカルボニル基の任意の１または２以上の位置が置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を意味する。アリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、アントラセニルオキシカルボニル基、フルオレニルオキシカルボニル基及びフェナントレニルオキシカルボニル基等を挙げることができる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基及びベンジル基等のアルキル基及びアルアルキル基；シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等から得られるシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基など）；フェニル基；水酸基；メトキシ基、ベンジルオキシ基及びメトキシエトキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基；ニトロ基；アミノ基；アミド基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基；及びフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；などを挙げることができる。
【０１１１】
「置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」とは、アラルキルオキシカルボニル基の任意の１または２以上の位置が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意味する。アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基及びベンジル基等のアルキル基及びアルアルキル基；シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等から得られるシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基など）；フェニル基；水酸基；メトキシ基、ベンジルオキシ基及びメトキシエトキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基；ニトロ基；アミノ基；アミド基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基；及びフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；などを挙げることができる。
【０１１２】
上記の置換されていてもよい各基については、１または２以上の置換基を有することができ、複数の置換基を有する場合は各置換基がそれぞれ独立して上記の例示置換基から選択されたいずれかであることができる。
【０１１３】
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等を挙げることができる。なお、一般式（７）における２つの「Ｙ」は同一でも異なるものでもよい。
【０１１４】
「還元剤」とは、一般式（４）で表されるアミノケトン誘導体のケトン部分をアルコール体に還元できる試薬を意味し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等のボラン試薬、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬、水素化ジイソプロピルアルミニウム等のアルキルアルミニウム試薬、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアルコキシアルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム試薬、トリクロロシラン、トリエチルシラン等のシラン試薬、液体アンモニア中のナトリウム金属またアルコール中のマグネシウム金属等が挙げられる。
【０１１５】
「金属触媒を用いた接触水素化」とは、金属触媒存在下における接触水素化反応による一般式（４）で表されるアミノケトン誘導体のケトン部分のアルコール体への還元を意味し、金属触媒としては、ラネーニッケル等のニッケル触媒、酸化白金等の白金触媒、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒またはウィルキンソン触媒と呼ばれるクロロトリストリフェニルホスフィンロジウム等のロジウム触媒等を挙げることができる。
【０１１６】
「エリスロ配置」とは、連続する２個の不斉炭素原子の相対的な立体配置を示す表示法であり、例えば一般式（５）または（６）で表される化合物の場合、フィッシャーの投影式で表した時、置換基であるアミノ基および水酸基が同一側に存在する場合を、エリスロ配置と言う。
【０１１７】
以下に一般式（３）に含まれる代表的な光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を表１〜表２１に例示する。また、一般式（４）に含まれる代表的な光学活性アミノケトン誘導体を表２２〜表２７に例示する。さらに、一般式（５）または（６）に含まれる代表的な光学活性アミノアルコール誘導体を表２８〜表３９に例示する。ただしこれら例示化合物は、本願発明を制限するものではない。なお、これらの表においてPhはフェニル基またはフェニレン基を、Meはメチル基を、Bocは保護基としてのtert−ブトキシカルボニル基をそれぞれ表わす。
【０１１８】
【表１】
【０１１９】
【表２】
【０１２０】
【表３】
【０１２１】
【表４】
【０１２２】
【表５】
【０１２３】
【表６】
【０１２４】
【表７】
【０１２５】
【表８】
【０１２６】
【表９】
【０１２７】
【表１０】
【０１２８】
【表１１】
【０１２９】
【表１２】
【０１３０】
【表１３】
【０１３１】
【表１４】
【０１３２】
【表１５】
【０１３３】
【表１６】
【０１３４】
【表１７】
【０１３５】
【表１８】
【０１３６】
【表１９】
【０１３７】
【表２０】
【０１３８】
【表２１】
【０１３９】
【表２２】
【０１４０】
【表２３】
【０１４１】
【表２４】
【０１４２】
【表２５】
【０１４３】
【表２６】
【０１４４】
【表２７】
【０１４５】
【表２８】
【０１４６】
【表２９】
【０１４７】
【表３０】
【０１４８】
【表３１】
【０１４９】
【表３２】
【０１５０】
【表３３】
【０１５１】
【表３４】
【０１５２】
【表３５】
【０１５３】
【表３６】
【０１５４】
【表３７】
【０１５５】
【表３８】
【０１５６】
【表３９】
【０１５７】
以下に、本発明の代表的な製造方法について説明する。
【０１５８】
本発明にかかる一般式（１）の化合物を出発物質とする一般式（５）または（６）の製造方法において、「光学活性５−オキサゾリジノン誘導体の４位の炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。また、一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である」で表される意味をさらに詳しく説明するならば、以下の反応式１および２で表わすことができる。
【０１５９】
【化６５】
【０１６０】
【化６６】
【０１６１】
すなわち、反応式１に示すように、一般式（９）で表されるＳ体の光学活性５−オキサゾリジノン誘導体からは、選択的に一般式（１２）または（１３）で表されるエリスロ配置で１Ｒ,２Ｓ体の光学活性アミノアルコール誘導体が得られる。また、反応式２に示すように、一般式（１４）で表されるＲ体の光学活性５−オキサゾリジノン誘導体からは、一般式（１７）または（１８）で表されるエリスロ配置で１Ｓ,２Ｒ体の光学活性アミノアルコール誘導体を製造することができる。
【０１６２】
各工程の製造方法についてさらに詳細に説明する。
【０１６３】
[一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体の製造方法]
一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体は、公知の方法、すなわち、入手容易でかつ安価な天然型α−アミノ酸から誘導されるＮ−ウレタン保護化された化合物とパラホルムアルデヒドを触媒量の酸の存在下反応させる方法（J.Am.Chem.Soc.1957.79.5736）に従って容易に製造することができる。
【０１６４】
[一般式（２）で表される有機金属試薬の製造方法]
一般式（２）で表される有機金属試薬は、公知の方法、例えば対応するハロゲン化合物に対する金属類の酸化的付加反応、あるいは有機金属試薬との金属交換反応等で容易に製造可能である。
【０１６５】
有機金属試薬の製造は、反応に対し不活性な溶媒であれば特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類またはトルエン、キシレン等が使用可能である。これらのうちで基質の溶解性の点からテトラヒドロフラン単独またはテトラヒドロフランと他の溶媒との混合溶媒が好ましい。反応温度は、通常、−７８℃から溶媒の沸点で実施可能である。加えて、本発明にかかる製造方法においては、有機金属試薬として、特にグリニヤ試薬の使用が良好な結果を与える。
【０１６６】
グリニヤ試薬の製造方法としては、例えば、溶媒分散中のマグネシウムの中に１、２−ジブロモエタン、臭化エチルまたはヨウ素等の開始剤を触媒量添加した後、Ｒ３Ｘ（Ｘは前記と同義である。）で表されるハロゲン化合物を滴下することにより容易に実施することができる。
【０１６７】
[一般式（３）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法]
一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と一般式（２）で表される有機金属試薬の反応において、反応溶媒は特に限定されないが有機金属試薬を調製した溶媒と同じ溶媒か、または反応に特に悪影響を与える事の無い混合溶媒が使用可能である。有機金属試薬の使用にあたり、その当量に特に制限は無いが、好ましくは基質の５−オキサゾリジノン誘導体に対し、等モルから５倍モル、さらに好ましくは１．0倍モルから２倍モルの範囲である。反応温度は特に制限はないが、好ましくは室温から−７８℃の範囲で実施可能である。本反応において光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と有機金属試薬の添加順序は特に制限されず、光学活性５−オキサゾリジノン誘導体に有機金属試薬を添加しても、その逆に添加しても良い。反応は終了後、生成した光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を得る場合は、反応液中の過剰の有機金属試薬を希塩酸、希硫酸、酢酸、塩化アンモニウム、クエン酸、硫酸水素カリウム等の水溶液で分解処理したのち、反応混合物から通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることによって単離することができる。
【０１６８】
加えて、上述のとおりこの反応には、有機金属試薬として、特にグリニヤ試薬の使用が良好な結果を与える。有機金属試薬としてグリニヤ試薬を用いた場合、反応溶媒、使用当量、反応温度試薬の添加順序、反応の後処理、化合物の単離および精製については、前出の有機金属試薬を使用した場合の一般的な製造方法と同一である。
【０１６９】
また、上記の方法によって製造された光学活性５−オキサゾリジン誘導体は、通常、オキサゾリジンの５位の水酸基の立体に関してＲ体およびＳ体の両方が生成する為に、２種類のジアステレオマー体として得られる。場合によっては、高速液体クロマトグラフィーや核磁気共鳴スペクトル等を用いることでジアステレオマー混合比を決定することができる。また、ジアステレオマー混合比は、反応条件ならびに生成する化合物の特性によって変化するが、それぞれが単離可能な場合もあれば混合物として得られる場合もある。ただし、ジアステレオマー混合物は、次項で説明する酸処理等によって同一の一般式（４）で表される光学活性アミノケトン誘導体に変換できることから、製造中間体として考えた場合、製造コスト的な見地からあえて分離をする必要性は全くない。
【０１７０】
[一般式（４）で表される光学活性アミノケトン誘導体の製造方法]
光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を一般式（４）で表される光学活性アミノケトン誘導体に酸性条件下にて変換する方法としては、通常、希釈溶媒中で実施可能である。使用される溶媒としては特に制限は無いが、メタノール、エタノールのアルコール類やアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、水等が挙げられる。またこれら溶媒は、単独もしくは混合溶媒として任意の混合比で用いることが可能である。使用される酸としては特に制限は無いが、塩酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸類、アンバーライトＩＲ−１２０、アンバーリストなどの酸性樹脂類やボロントリフルオロライドまたは塩化亜鉛等のルイス酸類が挙げられる。使用する酸の量は、光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体に対して等モルから３０倍モル、好ましくは１．５倍モルから１０倍モルである。また樹脂の場合は５重量％から２００重量％、好ましくは１０重量％〜１００重量％である。反応温度は−３０℃から溶媒の沸点で実施可能であり、特に０℃から１００℃が好ましい。反応混合物からアミノケトン誘導体の単離は、通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることによって容易に単離することができる。
【０１７１】
[一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法]
一般式（４）で表されるアミノケトン誘導体を還元剤で還元し、一般式（５）で表される光学活性アルコール誘導体に変換する方法は、通常、希釈溶媒中で行われる。使用可能な溶媒としては特に制限は無いが、メタノール，エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランまたは水等を挙げることができる。また、これらの希釈溶媒は、単独あるいは任意の混合比にて混合溶媒として使用することも可能である。
【０１７２】
還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等のボラン試薬、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬、水素化ジイソプロピルアルミニウム等のアルキルアルミニウム試薬、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアルコキシアルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム試薬、トリクロロシラン、トリエチルシラン等のシラン試薬、液体アンモニア中のナトリウム金属またアルコール中のマグネシウム金属等が挙げられるが、特に、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛または水素化トリメトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬が好適である。
【０１７３】
還元剤の使用量は、被還元物質に対し等モルから１０倍モルの範囲で使用可能である。反応温度は−７８℃〜溶媒の沸点の間で適宜選択され、好ましくは、−４０℃から８０℃の範囲である。
【０１７４】
一方、一般式（４）で表されるアミノケトン誘導体に対して、水素雰囲気下、適切な希釈溶媒中、適切な金属触媒の存在下に接触水素還元反応を行うことでもまた、一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体が製造可能である。使用可能な水素圧に特に制限は無いが、常圧〜３ＭＰａ、好ましくは、０．３ＭＰａ〜１ＭＰａの範囲である。使用する溶媒は反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールおよび水等を例示することができる。これらの使用溶媒は、単独あるいは任意の比率で混合して用いることも可能である。使用する溶媒の量は、化合物に対して１〜５０倍（重量／重量）であり、好ましくは３倍〜２０倍である。
【０１７５】
使用可能な金属触媒は、ラネーニッケル等のニッケル系触媒、白金−アルミナ、白金−炭素、酸化白金等の白金系触媒、パラジウム−アルミナ、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等パラジウム系触媒、酸化ルテニウム等のルテニウム系触媒またはウィルキンソン触媒と呼ばれるクロロトリストリフェニルホスフィンロジウム等のロジウム系触媒等を挙げることができ、さらに好適には、パラジウム系触媒を挙げることができる。反応に特に制限はないが、−２０〜２００℃の温度範囲で、さらに好ましくは０〜６０℃の範囲で実施可能である。
【０１７６】
さらに、必要に応じて一般式（５）に含有されるアミノ基が保護された化合物を脱保護化し、一般式（６）で表される遊離のアミン誘導体にする方法としては、酸または塩基による加水分解反応等が実施可能である。使用する酸または塩基に特に制限はないが、酸であるならば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸等の有機酸を、塩基であるならば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムハイドロキシド等の有機塩基などを挙げることができる。
【０１７７】
このようにして得られた一般式（５）または（６）で表される光学活性アミノアルコール誘導体は、遊離アミンの結晶体として単離可能であるか、または必要に応じて適当な酸を付加して塩として単離可能である。また、これらの化合物は再結晶によって、ジアステレオマー純度および光学純度を向上させることも可能である。
【０１７８】
遊離アミンとして結晶で化合物を得る場合、結晶化に使用可能な溶媒は精製に適したものであれば特に制限は無いが、メタノール，エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、水、アセトニトリル、２−ブタノン、トルエン等を単独もしくは混合して用いることができる。
【０１７９】
また塩にするため使用する酸として精製に適した結晶性の塩を与えるものであれば特に制限は無いが、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸が挙げられる。
【０１８０】
再結晶に使用する溶媒は、精製に適したものであれば特に制限は無いが、メタノール，エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、水、アセトニトリル、２−ブタノン、トルエン等を単独もしくは混合して用いることができる。
【０１８１】
また、再結晶により精製した塩は、通常の方法によってアルカリ水溶液で処理し、遊離アミンとして単離することができる。
【０１８２】
【実施例】
以下に、本発明を参考例および実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものでない。
［参考例１］
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノンの製造
【０１８３】
【化６７】
【０１８４】
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１９．３ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．５６ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１７ｇ）をトルエン（１９０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、生成した結晶を濾過することにより標題化合物（１９．０ｇ）を白色結晶として収率９３％で得た。
融点:91-93℃
1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.54(d,3H,J=6.4Hz),4.29-4.31(m,1H),5.18(s,2H),5.28-5.29(m,1H),5.47(br,1H),7.33-7.41(m,5H)
IR(KBr)νmax 1778,1685cm-1。
【０１８５】
［参考例２］
４−ベンジルオキシブロモベンゼンの製造
【０１８６】
【化６８】
【０１８７】
ｐ−ブロモフェノール（２５．０ｇ）、無水炭酸カリウム（２０．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に懸濁し、室温で塩化ベンジル（２０．２ｇ）を滴下した。９５〜１００℃で１時間加熱後、室温に戻し水（４００ｍｌ）を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下に濃縮し，標題化合物（３４．３ｇ）を乳白色結晶として、収率９０％で得た。
融点:55-57℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
5.04(s,2H),6.83-6.87(m,2H),7.31-7.43(m,2H)。
【０１８８】
［実施例１]
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１００１）
【０１８９】
【化６９】
【０１９０】
[グリニヤ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に金属マグネシウム（１．１６ｇ）、臭化エチル（０．２６ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を還流下、参考例２で製造した４−ベンジルオキシブロモベンゼン（１０．５ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かした溶液を約１時間かけて滴下した。滴下終了後さらに還流条件で４０分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。
[グリニヤ反応]
参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（７．８４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ調製したグリニヤ試薬を内温−２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム）で精製することにより標題化合物（９．８５ｇ）をジアステレオマー混合物の白色結晶として、収率７１％で得た。
融点：83-86℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)からジアステレオマー比は、約2：１であった。
（ジアステレオマーの主生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.47(d,3H,J=7.3Hz),3.81-3.84(m,1H),4.79-5.07(m,2H),5.14(s,2H),5.14(d,1H,J=8.4Hz),5.20(d,1H,J=8.4Hz),5.87(q,1H,J=7.3Hz),7.02(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),8.01(d,2H,J=8.8Hz)
（ジアステレオマーの副生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.49(d,3H,J=7.3Hz),3.60-3.70(m,1H),4.79-5.15(m,4H),5.13(s,2H),5.57(q,1H,J=7.3Hz),6.91(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),7.83(d,2H,J=8.8Hz)
IR(neat) νmax 3436,3033,1671,1603,1508cm-1。
【０１９１】
［実施例２］
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２２００１）
【０１９２】
【化７０】
【０１９３】
実施例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（３．８ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かしアンバーリスト（３００ｍｇ）を加えて室温で反応した。反応終了後、アンバーリストを濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム）により精製することにより、標題化合物（３．１ｇ）を淡黄色結晶として収率８８％で得た。
融点：89-91℃
1H-NMR(CDCl3,400MH)δppm：
1.43(d,3H,J=6.83Hz),5.13(s,2H),5.15(s,2H),5.28-5.31(m,1H),5.88(br,1H),7.03(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.0Hz)
IR(KBr) νmax 3374,1712,1690cm-1
光学純度；９３％ｅｅ
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ダイセル キラルパックＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍφ × １５０ｍｍ）
移動相：メタノール
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
波長：２５４ｎｍ
温度：室温
ｔR：（２Ｓ体）；１９．８分
（２Ｒ体）；２４．３分。
【０１９４】
［実施例３］
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２２００１）
【０１９５】
【化７１】
【０１９６】
[グリニヤ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に金属マグネシウム（１．１６ｇ）、臭化エチル（０．０５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を還流下、参考例２で製造した４−ベンジルオキシブロモベンゼン（１０．９２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした溶液を約１時間かけて滴下した。滴下終了後さらに還流条件で３０分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。
[グリニヤ反応]
参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（６．９７ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２６ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ、調製したグリニャール試薬を内温−２０℃に維持しながら滴下装入した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌した。
[脱ホルミル化反応]
６．５％塩酸水溶液を加え、３５から４０℃で６時間撹拌した。水層を分液操作によって廃棄し、あらためて５％塩酸水溶液を加え４５から５０℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで抽出し有機層を水で洗浄した。溶液を減圧下に濃縮し、２−プロパノール（７０ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を０〜５℃に冷却し晶析した結晶を濾過することにより標題化合物（８．６１ｇ）を淡黄色結晶として、収率８０％で得た。
融点：89-91℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.43(d,3H,J=6.8Hz),5.13(s,2H),5.15(s,2H),5.28-5.31(m,1H),5.88(br,1H),7.03(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.3Hz)
IR(KBr) νmax 3374,1712,1690cm-1
比旋光度：[α]D 24＝+26°(C＝1.00, CHCl3)
光学純度：９９％ｅｅ（分析条件は実施例２と同じ）。
【０１９７】
［実施例４］
エリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-ｐ-ヒドロキシノルエフェドリンの製造（例示化合物番号：２８００１）
【０１９８】
【化７２】
【０１９９】
実施例２または３で製造した（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン（４．８ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）（１．０ｇ）の混合溶液を水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）に２０℃以下で２８時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣を２-プロパノールでスラッチングすることにより標題化合物（１．４４ｇ）を白色結晶として、収率７０％で得た。
融点：163-165℃
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm：
0.85(d,3H,J=6.3Hz),2.77-2.83(m,1H),4.17(d,1H,J=5.3Hz),4.96(brs,1H),6.70(d,2H,J=8.3Hz),7.09(d,2H,J=8.3Hz),8.31(s,1H)
IR(KBr) νmax 3470,1593,1484,1242cm-1
比旋光度：[α]D 24＝-18°(C＝0.2, MeOH)
エリスロ：スレオ＝９９．５：０．５
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＹＭＣ ＴＭＳ Ａ-１０２(６ｍｍφ × １５０ｍｍ)
移動相：アセトニトリル：水＝３：９７（ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4を各１０ｍＭ、ｐＨ６．９）
検出波長：２７５ｎｍ
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ｔR：エリスロ体；６．９分
スレオ体；７．１分
光学純度：９９％ｅｅ
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ダイセル クラウンパック ＣＲ（−）（４ｍｍφ × １５０ｍｍ）
移動相：ＨＣｌＯ4ａｑ（ｐＨ３．５）
検出波長：２７５ｎｍ
流速：０．１ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃。
【０２００】
［実施例５］
エリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-２-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-１-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-プロパノールの製造（例示化合物番号：３６００２）
【０２０１】
【化７３】
【０２０２】
メタノール（２５ｍｌ)に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ）を加えて０〜５℃に冷却した。その溶液に実施例２または３で製造した（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン（２．００ｇ）を装入し室温で攪拌した。晶析した結晶を濾過し、メタノールで洗浄したあと乾燥することにより標題化合物を(１．３９ｇ)を白色結晶として、収率６９％で得た。
融点：８５〜９１℃
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm：
0.99(d,3H,J=6.59Hz), 3.61-3.62(m,1H),4.46-4.49(m,1H),4.95(s,2H),
5.07(s,2H),5.23(m,1H),6.93(d,2H,J=7.08),7.19-7.40(m,10H),7.44(d,2H,J=7.08),8.30(s,1H)
IR(KBr) νmax 3334,1690cm-1。
【０２０３】
[実施例６]
エリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-ｐ−ヒドロキシノルエフェドリンの製造（例示化合物番号：２８００１）
【０２０４】
【化７４】
【０２０５】
実施例５で製造したエリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-２-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-１-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-プロパノール（１．３９ｇ）をメタノールに溶かし、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）（０．０３ｇ）水素雰囲気下（常圧）、室温で２時間攪拌した。触媒を濾過後、濾液を減圧下に濃縮し濃縮残渣を２−プロパノールにより結晶化することにより標題化合物（０．６５ｇ）を白色結晶として、収率７５％で得た。
融点：163-165℃
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm：
0.85(d,3H,J=6.3Hz),2.77-2.83(m,1H),4.17(d,1H,J=5.3Hz),4.96(brs,1H),6.70(d,2H,J=8.3Hz),7.09(d,2H,J=8.3Hz),8.31(s,1H)
IR(KBr) νmax 3470,1593,1484,1242cm-1
比旋光度：[α]D 24＝-18°(C＝0.2, MeOH)
エリスロ：スレオ＝９７．５：２．５（分析条件は実施例４と同様）
光学純度：９９％ｅｅ（分析条件は実施例４と同様）。
【０２０６】
［参考例３］
（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノンの製造
【０２０７】
【化７５】
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１８．９ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．７０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１９ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、生成した結晶を濾過することにより標題化合物（１４．２ｇ）を白色結晶として、収率７１％で得た。
融点:66-68℃
1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.49(s,9H),1.52(d,2H,J=7.1Hz),4.23(br,1H),5.23(br,1H),5.41(br,1H)
IR(KBr)νmax 1798,1698cm-1。
【０２０９】
［実施例７］
（４Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１０１５）
【０２１０】
【化７６】
【０２１１】
参考例３で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（６．６４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ、実施例１と同様に調製したグリニャール試薬を内温を−２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム）で精製することにより標題化合物（１０．２ｇ）をジアステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、収率８０％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.35-1.38(m,3H),1.44-1.49(m,9H),4.90-5.85(m,5H),6.99-7.03(m,2H),7.35-7.44(m,5H),7.80-8.00(m,2H)
IR(KBr) νmax 3422,1683cm-1。
【０２１２】
［参考例４］
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−イソプロピル−５−オキサゾリジノンの製造
【０２１３】
【化７７】
【０２１４】
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（２５．１ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．７０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１９ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物（２３．７ｇ）を無色透明シロップとして収率９０％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.00(d,3H,J=6.6Hz),1.07(d,3H,J=6.6Hz),2.30-2.40(m,1H),4.22(bs,1H),5.15-5.22(m,3H),5.56(bs,1H),7.15-7.40(m,5H)
IR(KBr)νmax 1798,1698cm-1。
【０２１５】
［実施例８］
（４Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−イソプロピル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：２００１）
【０２１６】
【化７８】
【０２１７】
参考例４で製造した（４Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−４−イソプロピル−５−オキサゾリジノン（５．２０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２２ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ、実施例１と同様に調製したグリニャール試薬を内温を−１０〜２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、１２．５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、トルエンで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより標題化合物（４．７２ｇ）をジアステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、収率５３％で得た。
【０２１８】
1H-NMR(CDCl3,400MHz)からジアステレオマー比は、約1.9：１であった。
（ジアステレオマーの主生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
0.85(d,3H,J=6.6Hz),0.98.(d,2H,J=6.6),2.29-2.40(m,1H),3.29(m,1H),4.79(m,1H),5.10-5.50(m,6H),7.02(d,2H,J=8.7Hz),7.28-7.45(m,10H),8.11(d,2H,J=8.7Hz)
（ジアステレオマーの副生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
0.83(d,3H,J=6.2Hz),1.00.(d,2H,J=6.2),2.29-2.40(m,1H),3.55(m,1H),4.79(m,1H),5.10-5.50(m,6H),6.81(d,2H,J=9.0Hz),7.28-7.45(m,10H),7.85(d,2H,J=9.0Hz)
IR(KBr) νmax 3422,1683cm-1。
【０２１９】
［実施例９］
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−メチル−１−ブタノンの製造（例示化合物番号：２３００１）
【０２２０】
【化７９】
【０２２１】
実施例８で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−イソプルピル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（１．３８ｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、水層を廃棄した後、有機層を水にて３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、標題化合物（４６６ｍｇ）を淡黄色結晶として、収率３６％で得た。
融点：75〜77℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
0.76(d,3H,J=6.8Hz),1.04(d,3H,J=6.8Hz),2.16(m,1H),5.11(s,1H),5.14(s,1H),5.24(dd,1H,J=8.8,4Hz),5.70(d,1H,J=8.8Hz),7.03(d,2H,J=8.8Hz),7.30-7.45(m,10H),7.96(d,2H,J=8.8Hz)
IR(KBr) νmax 3422,1683cm-1。
【０２２２】
［実施例１０］
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１０２０）
【０２２３】
【化８０】
【０２２４】
[グリニヤ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に金属マグネシウム（７５６ｍｇ）、臭化エチル（０．１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を還流下、４−ブロモアニソール（３．７６ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かした溶液を約１時間かけて滴下した。滴下終了後さらに還流条件で４０分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。
[グリニヤ反応]
参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（７．７０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ調製したグリニヤ試薬を内温−２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→３／２）で精製することにより題記化合物（４．５６ｇ）をジアステレオマー混合物の無色透明シロップとして収率６６％で得た。
【０２２５】
1H-NMR(CDCl3,400MHz)による分析から、ジアステレオマー混合比は約２：１であった。
（ジアステレオマー：主生成物）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.47(d,3H,J=7Hz),3.70-3.75(m,1H),3.87(s,3H),4.80-5.20(m,2H),5.16(d,1H,J=12.4Hz),5.25(d,1H,J=12.4Hz),5.88(q,1H,J=7Hz),6.95(d,2H,J=9.0Hz),7.23-7.36(m,5H),8.02(d,2H,J=9.0Hz)
（ジアステレオマー：副生成物）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.48(d,3H,J=7Hz),3.70-3.75(m,1H),3.86(s,3H),4.80-5.20(m,2H),5.16(d,1H,J=12.4Hz),5.25(d,1H,J=12.4Hz),5.57(q,1H,J=7Hz),6.83(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.36(m,5H),8.83(d,2H,J=8.8Hz)
IR(neat) νmax 3443,1697,1601cm-1。
【０２２６】
［実施例１１］
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２２０２０）
【０２２７】
【化８１】
【０２２８】
実施例１０で得られた（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（１．７２ｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、水層を廃棄した後、有機層を水にて３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、標題化合物（１．４０ｍｇ）を白色結晶として、収率８９％で得た。
融点：46〜48℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.43(d,3H,J=6.8Hz),3.88(s,3H),5.13(s,2H),5.30(dq,1H,J=7.1,6.8Hz),5.91(d,1H,J=7.1Hz),6.96(d,2H,J=8.8Hz),7.29-7.37(m,5H),7.96(d,2H,J=8.8Hz)
IR(KBr) νmax 3458,2958,1714,1676,1597,1527cm-1。
【０２２９】
［実施例１２］
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１０３０）
【０２３０】
【化８２】
【０２３１】
[グリニヤ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に金属マグネシウム（２．５６ｇ）、ヨウ素（３０mｇ）を加え、室温で２,４−ジフルオロブロモベンゼン（１９．３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かした溶液の１／５を一括装入した。装入５分後から反応液温度の上昇を伴なって、グリニヤ試薬の生成が確認された。反応温度を４５℃以下に保ったまま、残りの試薬４／５を約３０分かけて滴下した。滴下終了後さらに２５〜４０℃で３０分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。
[グリニヤ反応]
参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（２１．２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（６８ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ調製したグリニヤ試薬を内温−２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、トルエンで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより標題化合物（２１．４ｇ）をジアステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、収率６８％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.52and1.51(2d,3H,J=6.8Hz),3.20-3.45(m,1H),4.30-4.50(m,1H),4.70-5.45(m,4H),6.55-6.90(m,2H),7.30-7.40(m,5H),7.50-7.90(m,1H)
IR(KBr) νmax 3402,1803,1701,1614cm-1。
【０２３２】
［実施例１３］
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２２０３０）
【０２３３】
【化８３】
【０２３４】
実施例１２で製造された（４Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（１４．０ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）および濃塩酸（２０ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、水層を廃棄した後、有機層を水にて３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、標題化合物（１１．７ｇ）を淡黄色シロップとして収率９２％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.40(d,3H,J=7.0Hz),5.10(s,2H),5.05-5.20(m,1H),5.75-5.80(m,1H),6.88-6.94(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.30-7.37(m,5H),7.95-8.01(m,1H)
IR(neat) νmax 3358,1718,1681,1611,1532cm-1
光学純度：９０％ee
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ダイセル キラルパックＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍφ × １５０ｍｍ）
移動相：メタノール
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
波長：２５４ｎｍ
温度：室温
ｔR：（２Ｒ体）；６．５分
（２Ｓ体）；７．５分。
【０２３５】
［参考例５］
（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノンの製造
【０２３６】
【化８４】
【０２３７】
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン（１９．３ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．５６ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１７ｇ）をトルエン（１９０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、生成した結晶を濾過することにより標題化合物（１７．４ｇ）を白色結晶として、収率８５％で得た。
融点:89-91℃
1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.54(d,3H,J=6.4Hz),4.29-4.31(m,1H),5.18(s,2H),5.28-5.29(m,1H),5.47(br,1H),7.33-7.41(m,5H)
IR(KBr)νmax 1778,1685cm-1。
【０２３８】
［実施例１４］
（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１９００１）
【０２３９】
【化８５】
【０２４０】
参考例５で製造された（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（２．６１ｇ）を実施例１と同様に処理し、標題化合物（９．０ｇ）をジアステレオマー混合物の白色結晶として、収率６５％で得た。
融点：82-86℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)からジアステレオマー比は、約2：１であった。
（ジアステレオマーの主生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.47(d,3H,J=7.3Hz),3.81-3.84(m,1H),4.79-5.07(m,2H),5.14(s,2H),5.14(d,1H,J=8.4Hz),5.20(d,1H,J=8.4Hz),5.87(q,1H,J=7.3Hz),7.02(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),8.01(d,2H,J=8.8Hz)
（ジアステレオマーの副生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.49(d,3H,J=7.3Hz),3.60-3.70(m,1H),4.79-5.15(m,4H),5.13(s,2H),5.57(q,1H,J=7.3Hz),6.91(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),7.83(d,2H,J=8.8Hz)
IR(neat) νmax 3436,3033,1671,1603,1508cm-1。
【０２４１】
［実施例１５］
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２５００１）
【０２４２】
【化８６】
【０２４３】
実施例１４で製造された（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（２．１ｇ）を実施例９と同様に処理し、標題の化合物（１．８５ｇ）を淡黄色結晶として、収率９５％で得た。
融点：88-90℃
1H-NMR(CDCl3,400MH)δppm：
1.43(d,3H,J=6.83Hz),5.13(s,2H),5.15(s,2H),5.28-5.31(m,1H),5.88(br,1H),7.03(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.0Hz)
IR(KBr) νmax 3374,1712,1690cm-1
比旋光度：[α]D 24＝-25°(C＝1.00, CHCl3)
光学純度：９８％ee（分析条件は実施例３と同じ）。
【０２４４】
［実施例１６］
（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１９０３０）
【０２４５】
【化８７】
【０２４６】
[グリニヤ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に金属マグネシウム（１．２８ｇ）、ヨウ素（２０mｇ）を加え、室温で２,４−ジフルオロブロモベンゼン（９．６５ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした溶液を用い、実施例１２と同様に処理し、グリニヤ試薬を得た。
[グリニヤ反応]
（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（１０．６ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３４ｍｌ）に溶解し、実施例１２と同様に処理し、標題化合物（１０．７ｇ）をジアステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、収率６８％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.52and1.51(2d,3H,J=6.8Hz),3.20-3.45(m,1H),4.30-4.50(m,1H),4.70-5.45(m,4H),6.55-6.90(m,2H),7.30-7.40(m,5H),7.50-7.90(m,1H)
IR(KBr) νmax 3402,1803,1701,1614cm-1。
【０２４７】
［実施例１７］
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２５０３０）
【０２４８】
【化８８】
【０２４９】
実施例１６で製造された（４Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（６．９８ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解し、水（２５ｍｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、実施例１３と同様に処理し、標題化合物（５．８７ｇ）を淡黄色シロップとして収率９２％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.40(d,3H,J=7.0Hz),5.10(s,2H),5.05-5.20(m,1H),5.75-5.80(m,1H),6.88-6.94(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.30-7.37(m,5H),7.95-8.01(m,1H)
IR(neat) νmax 3358,1718,1681,1611,1532cm-1
光学純度：９０％ee（分析条件は、実施例１２と同様）
【０２５０】
【発明の効果】
本発明により、医薬、農薬等の製造中間体として有用な一般式（５）または（６）で表される光学活性アミノアルコール誘導体を、工業的な観点から見て、光学純度良く、安価に、かつ大量製造時においても安定的に製造することが可能となった。加えて、上記の光学活性アミノアルコール誘導体、またはその他の光学活性アミン誘導体を製造する上で重要な中間体である一般式（３）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体およびその一般的な製造方法、ならびに一般式（４）で表される光学活性アミノケトン誘導体およびその一般的な製造方法を確立した。これらの製造技術は、上記の光学活性アミノアルコール誘導体の製造以外にも、広く光学活性アミン誘導体の製造方法に利用可能であり、工業的な観点から非常に優れた技術である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬等の製造中間体として有用な光学活性アミノアルコール誘導体、例えばエリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）−ｐ−ヒドロキシノルエフェドリンの製造方法に関するものである。さらには、上記光学活性アミノアルコール誘導体を製造する上で、またはそれ以外の多くの光学活性アミン誘導体の製造に関して重要な中間体となる光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体およびその製造方法に関するものである。また、本発明にかかる光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体は、例えば、アゾール系の抗菌剤の製造中間体としてもまた、非常に有用である。なお、一般式（１）、（３）または（４）で表されるＲ１およびアミノ基が置換した不斉炭素を含む化合物は、Ｒ体またはＳ体を表し、Ｒ，Ｓのラセミ混合物を示さない。また、一般式（５）または（６）で表されるアミノ基および水酸基が置換した連続する２つの不斉炭素を含む化合物の場合は、Ｒ−ＳまたはＳ−Ｒ体を表し、Ｒ−ＲまたはＳ−Ｓ体は示さない。
【０００２】
【従来の技術】
近年、医農薬をはじめとする多方面において、光学活性体の需要は、ますます増加する傾向にある。工業的な立場から、より簡便で、より安価な光学活性体の製造方法の開発が強く求められている。
【０００３】
まず、本発明にかかる光学活性アミノアルコール誘導体の製造に関する従来の技術としては、以下の３つの方法が用いられてきた。すなわち、
[１] 目的とする化合物のラセミ体を化学合成した後に、ジアステレオマー塩等を介して光学分割し、目的とする光学活性体を得る方法。
[２] 化学的あるいは生物学的な不斉合成技術を用いて、光学不活性な物質から光学活性体を得る方法。
[３] 光学活性な原料から出発し、ラセミ化を抑制しながら光学活性体を得る、いわゆるキラルプール法による方法。
【０００４】
[１]の「対応するラセミ体を化学合成した後に、ジアステレオマー塩等を介して光学分割する方法」であるが、一例として、本発明における目的化合物としての光学活性アミノアルコール誘導体の範疇に含まれるエリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）−ｐ−ヒドロキシノルエフェドリンの従来製造法を挙げるならば、まず目的とする構造を有するラセミ体を化学合成した後に、光学活性なカルボン酸類、例えばＤ−酒石酸等を利用して光学分割を行っている（J. Med. Chem., 1977, 20, 7, 978）。
【０００５】
しかし、光学分割法による製造方法を行う限り、鏡像体を回収しさらにラセミ化等の特別な操作を行わなければ、理論上、収率が５０％を超えることはあり得ない。加えて、分割に必要な光学活性カルボン酸等が、一般的に高価であり、また多くの場合、再結晶操作等を複数回繰り返すことが必要である。すなわち光学分割法では、高価な分割剤を必要とし、かつ多段階の操作が必要であることから、工業的な見地からコストの高い製造方法となっている。
【０００６】
[２]の「化学的あるいは生物学的な不斉合成技術を用いて、光学不活性な物質から光学活性体を得る方法」は、近年、特にその技術的な発展が著しい。例えば、不斉還元触媒等の利用をはじめとする化学合成的な不斉合成技術（J.Am.Chem.Soc., 1980, 102, 7932）、あるいは酵素等を利用した生物工学的な不斉合成技術(特開昭62-29998)等を挙げることができる。しかし残念なことに、実製造にあたっては各基質に対する特異性が大きく関与し、必ずしも全ての製造に適応できるまでには至っておらず、また高価な不斉触媒を必要とした場合、製造コスト的にも決して安価な方法であるとは言い難かった。事実、本発明における目的化合物としての光学活性アミノアルコール誘導体の場合、上記のような化学的あるいは生物工学的な不斉合成技術による工業的に見合った製造方法は、現在に至るまで実用化されていない。
【０００７】
[３]の「光学活性な原料から出発し、ラセミ化を抑制しながら光学活性体を得る、いわゆるキラルプール法による方法」は、これまでラセミ化の抑制が難しいことに加え、実際の製造には多工程を必要とするなど解決すべき課題を多く残していた。現在に至るまで、本発明における目的化合物としての光学活性アミノアルコール誘導体に関して、工業的に十分満足できる製造方法は報告されて来なかった。
【０００８】
すなわち、光学活性アミノアルコール誘導体の製造のための従来の技術においては、工業的に困難であるか、または非常にコストの高い方法しか知られておらず、より安価で、より簡便な新規製造方法が強く望まれている。
【０００９】
また、本発明の製造方法において重要な製造上の中間体である光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造に関する従来の技術としては、下記の[４]から[６]が知られているに過ぎない。
[４] （４Ｓ）-Ｎ-（エトキシカルボニル）-４-（２-フェニルエチル）-５-オキサゾリジノンに４−クロロ−３−メトキシフェニルマグネシウムブロミドを反応させる方法（ＷＯ９５／０９１５５）。
[５] ５−オキサゾリジノン誘導体にハロメチルリチウムを反応させる方法（ＷＯ００／５３５７１）。
[６] ５−オキサゾリジノン誘導体に（トリフルオロメチル）トリメチルシランを反応させる方法(J.Org.Chem.1998,63(15),5179)。
【００１０】
しかし、上記[４]の場合、原料として用いている化合物が、側鎖にフェニルエチル基を有する特殊な非天然型のアミノ酸関連化合物であり、これ自体の製造に多段階の反応が必要で、かつ一般的には入手が困難である。また、製造コスト的に見ても安価な原料ではなく、原料供給の面で大きな問題を有している。加えて、上記[４]記載の化合物は、主骨格であるオキサゾリジノンの５位に４−クロロ−３−メトキシフェニル基を有する製造例が１例のみの極めて限定された製造方法であり、かつ用途としても限られた医薬品(Sch39166)の原料として用いられているに過ぎない。よって[４]で例示された製造方法は、広く一般性のある製造方法であるとは言い難く、従来技術としては、汎用性のある光学活性な５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体に関して、その製造方法は、十分に確立されていたとは言い難い。
【００１１】
さらに、上記[５]または[６]記載の化合物は、主骨格であるオキサゾリジンの５位にクロロメチル基等のハロアルキル基やトリフルオロメチル基等の特殊な官能基を反応させており、医薬、農薬の合成中間体として汎用性の高いアリール基やヘテロ環はまったく含有されていなかった。
【００１２】
すなわち、アリール基やヘテロ環を有する光学活性なアミノアルコール誘導体の需要が、医薬、農薬分野をはじめとする多方面において、益々増大していくにも関わらず、従来の技術では、その製造上の重要な中間体である５位にアリール基やヘテロ環を有する光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体に関して、その一般的な製造方法が全く見出されていなかった。
【００１３】
また、本発明にかかる光学活性アミノケトン誘導体の製造方法に関する従来技術としては、Ｎ−保護アミノ酸のカルボキシル基を酸塩化物とし、フリーデル−クラフツ反応を利用して製造する方法が知られている(J.Am.Chem.Soc.1981,103,6157)。しかし、フリーデル−クラフツ反応によるアシル化は、ラセミ化を起こすこと、被アシル化体の構造に大きく制約を受けること、また生成するアミノケトン体の単離が困難な場合もあり、アミノケトン誘導体を製造する方法としては一般的な製造方法とは言い難く、工業的に製造することのできる方法が求められている。
【００１４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、医薬、農薬等の製造中間体として有用な一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体を、「入手容易で、かつ安価な天然型α−アミノ酸」を出発原料として、ラセミ化させることなく、目的とする光学活性体のみを立体選択的に製造する方法を提供することである。さらには、工業的な観点から光学純度良く、安価に、かつ大量製造時でも安定的に製造する技術を提供することにある。加えて、上記光学活性アミノアルコール誘導体を製造する上で、または上記以外で多くの光学活性アミン誘導体の製造に関して重要な中間体である一般式（３）で表される新規な光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体および一般式（４）で表される新規なアミノケトン誘導体ならびにその新規製造方法を提供することである。
【００１５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決する為に鋭意検討を重ねた結果、医薬、農薬の製造中間体として極めて重要な一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体を安価で容易に入手できる原料から製造する方法を見出した。すなわち「工業的に大量に入手が可能でかつ安価な天然型α−Ｌ−アミノ酸」ならびに「天然型α−Ｌ−アミノ酸のラセミ化と光学分割や選択資化法（特開昭６３−１９８９９７号公報）等で工業的に大量に入手が可能でかつ安価な天然型α−Ｄ−アミノ酸」を出発原料として、ラセミ化を抑制しながら、立体選択的に、かつ短工程で製造する方法をあらたに見い出した。
【００１６】
すなわち、本発明にかかる方法によって、光学活性アミノアルコール誘導体の製造に関し、光学純度良く、安価に、かつ大量製造時でも安定的に製造が可能となる工業的な見地から非常に有用性が高い新規製造法を見出した。
【００１７】
加えて、上記光学活性アミノアルコール誘導体を製造する上で重要な中間体であるオキサゾリジンの５位にアリール基やヘテロ環を有する一般式（３）で表される新規な光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体およびその新規製造方法を、さらには、一般式（４）で表される新規なアミノケトン誘導体ならびにその新規製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
すなわち、本発明には以下の各態様が含まれる。
【００１９】
（１） 一般式（１）
【００２０】
【化３３】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す。）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と、一般式（２）
【００２２】
【化３４】
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ3、ＣｕＸの群から選択された１種を示し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応させ、一般式（３）
【００２４】
【化３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体とし、続いて酸性条件下で処理することによって、一般式（４）
【００２６】
【化３６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４は、水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学活性アミノケトン誘導体に導いた後に、さらに還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことを特徴とする立体選択的な、一般式（５）
【００２８】
【化３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法（ただし、一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体の４位の不斉炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。また、一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。
【００３０】
（２） 一般式（１）
【００３１】
【化３８】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す。）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と、一般式（２）
【００３３】
【化３９】
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ3、ＣｕＸの群から選択された１種を示し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応させ、一般式（３）
【００３５】
【化４０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体とし、続いて酸性条件下で処理することによって、一般式（４）
【００３７】
【化４１】
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４は水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を示す。）で表される光学活性アミノケトン誘導体に導いた後に、さらに還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことで、一般式（５）
【００３９】
【化４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は前記と同義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体とし、Ｒ４が保護基である場合にアミノ基の脱保護化を行い、一般式（６）
【００４１】
【化４３】
（式中、Ｒ１およびＲ３は前記と同義である。）
で表わされる光学活性アミノアルコール誘導体を得ることを特徴とするアミノアルコール誘導体の製造方法（ただし、一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体の４位の不斉炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。また、一般式（６）で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。
【００４３】
（３） Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオメチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはアルキルオキシカルボニルエチル基であり、Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または９−フルオレニルメチル基である上記（１）または（２）に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。
【００４４】
（４） Ｒ３が、一般式（７）
【００４５】
【化４４】
（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）または一般式（８）
【００４７】
【化４５】
（式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）である上記（１）または（２）に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。
【００４９】
（５） Ｒ１がメチル基であり、かつＲ３が一般式（８）である上記（１）または（２）に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。
【００５０】
（６） 一般式（３）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
【００５１】
【化４６】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環を示す。）
（７） Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオメチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはアルキルオキシカルボニルエチル基である上記（６）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
【００５３】
（８） Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または９−フルオレニルメチル基である上記（６）または（７）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
【００５４】
（９） Ｒ３が、一般式（７）または（８）である上記（８）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
【００５５】
【化４７】
（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）
【００５７】
【化４８】
（式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）
（１０） Ｒ１がメチル基である上記（９）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
【００５９】
（１１） 一般式（１）
【００６０】
【化４９】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す。）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と、一般式（２）
【００６２】
【化５０】
（式中、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環を示し、ＭはＬｉ、ＭｇＸ、ＺｎＸ、ＴｉＸ3、ＣｕＸの群から選択された１種を示し、さらにＸはハロゲン原子を示す。）で表される有機金属試薬と反応させ、一般式（３）
【００６４】
【化５１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を得ることを特徴とする光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００６６】
（１２） Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオメチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはアルキルオキシカルボニルエチル基である上記（１１）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００６７】
（１３） Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または９−フルオレニルメチル基である上記（１１）または（１２）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００６８】
（１４） Ｒ３が、一般式（７）または（８）である上記（１３）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００６９】
【化５２】
（式中、Ｙはハロゲン原子を示す。）
【００７１】
【化５３】
（式中、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）
（１５） Ｒ１がメチル基である上記（１４）に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００７３】
（１６） 一般式（２）のＭが、ＭｇＸ（Ｘは前記と同義である。）である上記（１１）または（１２）記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
【００７４】
（１７） 一般式（４ａ）
【００７５】
【化５４】
（式中、Ｒ１ａはメチル基であり、かつＲ４ａが水素原子、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル基であり、かつＲ３ａが４−ベンジルオキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基または３−インドリル基である。）
で表わされることを特徴とするアミノケトン誘導体。
【００７７】
（１８） 一般式（３）
【００７８】
【化５５】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｒ３は置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環を示す。）
で表わされる５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を、酸性条件下で処理することにより、一般式（４）
【００８０】
【化５６】
（式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４は、水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を示す。）
で表されるアミノケトン誘導体を得ることを特徴とするアミノケトン誘導体の製造方法。
【００８２】
（１９） 一般式（５ａ）
【００８３】
【化５７】
（式中、Ｒ１ａはメチル基であり、Ｒ３ｂが４−ベンジルオキシフェニル基であり、かつＲ４ｂがベンジルオキシカルボニル基であり、アミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）
で表わされることを特徴とする光学活性アルコール誘導体。
【００８５】
（２０） 一般式（４ｂ）
【００８６】
【化５８】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ４は水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３ｃが一般式（８）
【００８８】
【化５９】
で表わされる基であり、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）
で表わされる光学活性アミノケトン誘導体に対して、還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことにより、立体選択的な一般式（５ｂ）
【００９０】
【化６０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３ｃおよびＲ４は前記と同義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体を得ることを特徴とする光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法（ただし、一般式（４ｂ）で表される光学活性アミノケトン誘導体の２位の不斉炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。一般式（５ｂ）で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。
【００９２】
（２１） 一般式（４ｂ）
【００９３】
【化６１】
（式中、Ｒ１は天然型α−アミノ酸の無保護の側鎖または任意に保護化された側鎖を示し、Ｒ４は水素原子あるいは保護基としての、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を示し、Ｒ３ｃが一般式（８）
【００９５】
【化６２】
で表わされる基であり、Ｒ５は水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいヘテロ環または置換されてもよいヘテロ環アルキル基を示す。）
で表わされる光学活性アミノケトン誘導体に対して、還元剤での処理あるいは金属触媒を用いた接触水素化を施すことにより立体選択的な一般式（５ｂ）
【００９７】
【化６３】
（式中、Ｒ１、Ｒ３ｃおよびＲ４は前記と同義）で表される光学活性アミノアルコール誘導体とし、Ｒ４が保護基である場合にアミノ基の脱保護化を行って一般式（６a）
【００９９】
【化６４】
（式中、Ｒ１およびＲ３ｃは前記と同義である。）
で表わされる光学活性アミノアルコール誘導体を得ることを特徴とする光学活アミノアルコール誘導体の製造方法（ただし、一般式（４ｂ）で表される光学活性アミノケトン誘導体の２位の不斉炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。一般式（６ａ）で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である。）。
【０１０１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
【０１０２】
本発明の「天然型α−アミノ酸の無保護側鎖または任意に保護化された側鎖」とは、例えば「天然型α−アミノ酸の無保護側鎖」であるならば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、システイン、シスチン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン及びオルニチン等のα−炭素原子上の側鎖である。
【０１０３】
「任意に保護化された側鎖」であるならば、上記天然型α−アミノ酸のα−炭素原子上の側鎖の任意の官能基が、保護基によって保護化されたものを挙げることができる。この保護基は、当業者に周知の慣用の方法および保護基であって、本発明の方法において利用できるものであればよい。例えば、通常のアミノ酸の合成などにおいて使用されるアミノ基の保護基、チオールの保護基、水酸基の保護基、フェノールの保護基またはカルボキシル基の保護基でなどを用いることができる。
【０１０４】
「置換されてもよいアルキル基」とは、アルキル基の任意の位置が置換されてもよいアルキル基を意味する。アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基またはアリル基等を挙げることができる。置換基としては、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【０１０５】
「置換されてもよいアリール基」とは、アリール基の任意の位置が置換されてもよいアリール基を意味する。アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フルオレニル基またはフェナントレニル基等を挙げることができる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【０１０６】
「置換されてもよいアラルキル基」とは、アラルキル基の任意の位置が置換されてもよいアラルキル基を意味する。アラルキル基としては、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基または９−フルオレニルメチル基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【０１０７】
「置換されていてもよいヘテロ環」とは、ヘテロ環の任意の位置が置換されていてもよいヘテロ環を意味する。ヘテロ環としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピリジル基、フルフリル基、テニル基、ピリジルメチル基、ピリミジル基、ピラジル基、イミダゾイル基、イミダゾイルメチル基、インドリル基、インドリルメチル基、イソキノリル基、キノリル基またはチアゾリル基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基またはベンジル基等のアルキル基、シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等のシクロアルキル基、フェニル基、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基またはメトキシエトキシ基等のアルコキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミド基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基あるいはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等のハロゲン原子などを挙げることができる。
【０１０８】
置換されていてもよいヘテロ環アルキル基における「ヘテロ環アルキル基」とはアルキル基の任意の１または２以上の位置がヘテロ環で置換された基を意味し、この「ヘテロ環アルキル基」自体も置換されていてもよい。ヘテロ環及びアルキル基、並びにこれらの置換基の具体例としては、上記の「置換されてもよいアルキル基」及び「置換されていてもよいヘテロ環」の説明において例示したものと同様のものを挙げることができる。
【０１０９】
「置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基]とは、アルキルオキシカルボニル基の任意の１または２以上の位置が置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル基を意味する。アルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基、デシルオキシカルボニル基及びアリルオキシカルボニル基等を挙げることができる。置換基としては、水酸基、メトキシ基、ベンジルオキシ基及びメトキシエトキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基；ニトロ基；アミノ基；アミド基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基；及びフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；などを挙げることができる。
【０１１０】
「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基」とは、アリールオキシカルボニル基の任意の１または２以上の位置が置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基を意味する。アリールオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、アントラセニルオキシカルボニル基、フルオレニルオキシカルボニル基及びフェナントレニルオキシカルボニル基等を挙げることができる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基及びベンジル基等のアルキル基及びアルアルキル基；シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等から得られるシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基など）；フェニル基；水酸基；メトキシ基、ベンジルオキシ基及びメトキシエトキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基；ニトロ基；アミノ基；アミド基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基；及びフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；などを挙げることができる。
【０１１１】
「置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」とは、アラルキルオキシカルボニル基の任意の１または２以上の位置が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基を意味する。アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基及び９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。置換基としては、メチル基、tert-ブチル基及びベンジル基等のアルキル基及びアルアルキル基；シクロプロパン、シクロペンタンまたはシクロヘキサン等から得られるシクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基など）；フェニル基；水酸基；メトキシ基、ベンジルオキシ基及びメトキシエトキシ基等のアルコキシ基；フェノキシ基；ニトロ基；アミノ基；アミド基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基；及びフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等のハロゲン原子；などを挙げることができる。
【０１１２】
上記の置換されていてもよい各基については、１または２以上の置換基を有することができ、複数の置換基を有する場合は各置換基がそれぞれ独立して上記の例示置換基から選択されたいずれかであることができる。
【０１１３】
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素等を挙げることができる。なお、一般式（７）における２つの「Ｙ」は同一でも異なるものでもよい。
【０１１４】
「還元剤」とは、一般式（４）で表されるアミノケトン誘導体のケトン部分をアルコール体に還元できる試薬を意味し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等のボラン試薬、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬、水素化ジイソプロピルアルミニウム等のアルキルアルミニウム試薬、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアルコキシアルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム試薬、トリクロロシラン、トリエチルシラン等のシラン試薬、液体アンモニア中のナトリウム金属またアルコール中のマグネシウム金属等が挙げられる。
【０１１５】
「金属触媒を用いた接触水素化」とは、金属触媒存在下における接触水素化反応による一般式（４）で表されるアミノケトン誘導体のケトン部分のアルコール体への還元を意味し、金属触媒としては、ラネーニッケル等のニッケル触媒、酸化白金等の白金触媒、パラジウム−炭素等のパラジウム触媒またはウィルキンソン触媒と呼ばれるクロロトリストリフェニルホスフィンロジウム等のロジウム触媒等を挙げることができる。
【０１１６】
「エリスロ配置」とは、連続する２個の不斉炭素原子の相対的な立体配置を示す表示法であり、例えば一般式（５）または（６）で表される化合物の場合、フィッシャーの投影式で表した時、置換基であるアミノ基および水酸基が同一側に存在する場合を、エリスロ配置と言う。
【０１１７】
以下に一般式（３）に含まれる代表的な光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を表１〜表２１に例示する。また、一般式（４）に含まれる代表的な光学活性アミノケトン誘導体を表２２〜表２７に例示する。さらに、一般式（５）または（６）に含まれる代表的な光学活性アミノアルコール誘導体を表２８〜表３９に例示する。ただしこれら例示化合物は、本願発明を制限するものではない。なお、これらの表においてPhはフェニル基またはフェニレン基を、Meはメチル基を、Bocは保護基としてのtert−ブトキシカルボニル基をそれぞれ表わす。
【０１１８】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
以下に、本発明の代表的な製造方法について説明する。
【０１５８】
本発明にかかる一般式（１）の化合物を出発物質とする一般式（５）または（６）の製造方法において、「光学活性５−オキサゾリジノン誘導体の４位の炭素原子に結合しているＲ１および窒素原子で表される置換基の立体配置は、各反応を施しても変化しない。また、一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である」で表される意味をさらに詳しく説明するならば、以下の反応式１および２で表わすことができる。
【０１５９】
【化６５】
【化６６】
すなわち、反応式１に示すように、一般式（９）で表されるＳ体の光学活性５−オキサゾリジノン誘導体からは、選択的に一般式（１２）または（１３）で表されるエリスロ配置で１Ｒ,２Ｓ体の光学活性アミノアルコール誘導体が得られる。また、反応式２に示すように、一般式（１４）で表されるＲ体の光学活性５−オキサゾリジノン誘導体からは、一般式（１７）または（１８）で表されるエリスロ配置で１Ｓ,２Ｒ体の光学活性アミノアルコール誘導体を製造することができる。
【０１６２】
各工程の製造方法についてさらに詳細に説明する。
【０１６３】
[一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体の製造方法]
一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体は、公知の方法、すなわち、入手容易でかつ安価な天然型α−アミノ酸から誘導されるＮ−ウレタン保護化された化合物とパラホルムアルデヒドを触媒量の酸の存在下反応させる方法（J.Am.Chem.Soc.1957.79.5736）に従って容易に製造することができる。
【０１６４】
[一般式（２）で表される有機金属試薬の製造方法]
一般式（２）で表される有機金属試薬は、公知の方法、例えば対応するハロゲン化合物に対する金属類の酸化的付加反応、あるいは有機金属試薬との金属交換反応等で容易に製造可能である。
【０１６５】
有機金属試薬の製造は、反応に対し不活性な溶媒であれば特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジグライム等のエーテル類またはトルエン、キシレン等が使用可能である。これらのうちで基質の溶解性の点からテトラヒドロフラン単独またはテトラヒドロフランと他の溶媒との混合溶媒が好ましい。反応温度は、通常、−７８℃から溶媒の沸点で実施可能である。加えて、本発明にかかる製造方法においては、有機金属試薬として、特にグリニヤ試薬の使用が良好な結果を与える。
【０１６６】
グリニヤ試薬の製造方法としては、例えば、溶媒分散中のマグネシウムの中に１、２−ジブロモエタン、臭化エチルまたはヨウ素等の開始剤を触媒量添加した後、Ｒ３Ｘ（Ｘは前記と同義である。）で表されるハロゲン化合物を滴下することにより容易に実施することができる。
【０１６７】
[一般式（３）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法]
一般式（１）で表される光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と一般式（２）で表される有機金属試薬の反応において、反応溶媒は特に限定されないが有機金属試薬を調製した溶媒と同じ溶媒か、または反応に特に悪影響を与える事の無い混合溶媒が使用可能である。有機金属試薬の使用にあたり、その当量に特に制限は無いが、好ましくは基質の５−オキサゾリジノン誘導体に対し、等モルから５倍モル、さらに好ましくは１．0倍モルから２倍モルの範囲である。反応温度は特に制限はないが、好ましくは室温から−７８℃の範囲で実施可能である。本反応において光学活性５−オキサゾリジノン誘導体と有機金属試薬の添加順序は特に制限されず、光学活性５−オキサゾリジノン誘導体に有機金属試薬を添加しても、その逆に添加しても良い。反応は終了後、生成した光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を得る場合は、反応液中の過剰の有機金属試薬を希塩酸、希硫酸、酢酸、塩化アンモニウム、クエン酸、硫酸水素カリウム等の水溶液で分解処理したのち、反応混合物から通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることによって単離することができる。
【０１６８】
加えて、上述のとおりこの反応には、有機金属試薬として、特にグリニヤ試薬の使用が良好な結果を与える。有機金属試薬としてグリニヤ試薬を用いた場合、反応溶媒、使用当量、反応温度試薬の添加順序、反応の後処理、化合物の単離および精製については、前出の有機金属試薬を使用した場合の一般的な製造方法と同一である。
【０１６９】
また、上記の方法によって製造された光学活性５−オキサゾリジン誘導体は、通常、オキサゾリジンの５位の水酸基の立体に関してＲ体およびＳ体の両方が生成する為に、２種類のジアステレオマー体として得られる。場合によっては、高速液体クロマトグラフィーや核磁気共鳴スペクトル等を用いることでジアステレオマー混合比を決定することができる。また、ジアステレオマー混合比は、反応条件ならびに生成する化合物の特性によって変化するが、それぞれが単離可能な場合もあれば混合物として得られる場合もある。ただし、ジアステレオマー混合物は、次項で説明する酸処理等によって同一の一般式（４）で表される光学活性アミノケトン誘導体に変換できることから、製造中間体として考えた場合、製造コスト的な見地からあえて分離をする必要性は全くない。
【０１７０】
[一般式（４）で表される光学活性アミノケトン誘導体の製造方法]
光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体を一般式（４）で表される光学活性アミノケトン誘導体に酸性条件下にて変換する方法としては、通常、希釈溶媒中で実施可能である。使用される溶媒としては特に制限は無いが、メタノール、エタノールのアルコール類やアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、水等が挙げられる。またこれら溶媒は、単独もしくは混合溶媒として任意の混合比で用いることが可能である。使用される酸としては特に制限は無いが、塩酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸類、アンバーライトＩＲ−１２０、アンバーリストなどの酸性樹脂類やボロントリフルオロライドまたは塩化亜鉛等のルイス酸類が挙げられる。使用する酸の量は、光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体に対して等モルから３０倍モル、好ましくは１．５倍モルから１０倍モルである。また樹脂の場合は５重量％から２００重量％、好ましくは１０重量％〜１００重量％である。反応温度は−３０℃から溶媒の沸点で実施可能であり、特に０℃から１００℃が好ましい。反応混合物からアミノケトン誘導体の単離は、通常の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の手段を用いることによって容易に単離することができる。
【０１７１】
[一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法]
一般式（４）で表されるアミノケトン誘導体を還元剤で還元し、一般式（５）で表される光学活性アルコール誘導体に変換する方法は、通常、希釈溶媒中で行われる。使用可能な溶媒としては特に制限は無いが、メタノール，エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランまたは水等を挙げることができる。また、これらの希釈溶媒は、単独あるいは任意の混合比にて混合溶媒として使用することも可能である。
【０１７２】
還元剤としては、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等のボラン試薬、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬、水素化ジイソプロピルアルミニウム等のアルキルアルミニウム試薬、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアルコキシアルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム試薬、トリクロロシラン、トリエチルシラン等のシラン試薬、液体アンモニア中のナトリウム金属またアルコール中のマグネシウム金属等が挙げられるが、特に、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛または水素化トリメトキシホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素試薬が好適である。
【０１７３】
還元剤の使用量は、被還元物質に対し等モルから１０倍モルの範囲で使用可能である。反応温度は−７８℃〜溶媒の沸点の間で適宜選択され、好ましくは、−４０℃から８０℃の範囲である。
【０１７４】
一方、一般式（４）で表されるアミノケトン誘導体に対して、水素雰囲気下、適切な希釈溶媒中、適切な金属触媒の存在下に接触水素還元反応を行うことでもまた、一般式（５）で表される光学活性アミノアルコール誘導体が製造可能である。使用可能な水素圧に特に制限は無いが、常圧〜３ＭＰａ、好ましくは、０．３ＭＰａ〜１ＭＰａの範囲である。使用する溶媒は反応の進行を妨げないものであれば特に制限はないが、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノールおよび水等を例示することができる。これらの使用溶媒は、単独あるいは任意の比率で混合して用いることも可能である。使用する溶媒の量は、化合物に対して１〜５０倍（重量／重量）であり、好ましくは３倍〜２０倍である。
【０１７５】
使用可能な金属触媒は、ラネーニッケル等のニッケル系触媒、白金−アルミナ、白金−炭素、酸化白金等の白金系触媒、パラジウム−アルミナ、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素等パラジウム系触媒、酸化ルテニウム等のルテニウム系触媒またはウィルキンソン触媒と呼ばれるクロロトリストリフェニルホスフィンロジウム等のロジウム系触媒等を挙げることができ、さらに好適には、パラジウム系触媒を挙げることができる。反応に特に制限はないが、−２０〜２００℃の温度範囲で、さらに好ましくは０〜６０℃の範囲で実施可能である。
【０１７６】
さらに、必要に応じて一般式（５）に含有されるアミノ基が保護された化合物を脱保護化し、一般式（６）で表される遊離のアミン誘導体にする方法としては、酸または塩基による加水分解反応等が実施可能である。使用する酸または塩基に特に制限はないが、酸であるならば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸等の有機酸を、塩基であるならば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、モルホリン、テトラブチルアンモニウムフルオライド、テトラエチルアンモニウムハイドロキシド等の有機塩基などを挙げることができる。
【０１７７】
このようにして得られた一般式（５）または（６）で表される光学活性アミノアルコール誘導体は、遊離アミンの結晶体として単離可能であるか、または必要に応じて適当な酸を付加して塩として単離可能である。また、これらの化合物は再結晶によって、ジアステレオマー純度および光学純度を向上させることも可能である。
【０１７８】
遊離アミンとして結晶で化合物を得る場合、結晶化に使用可能な溶媒は精製に適したものであれば特に制限は無いが、メタノール，エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、水、アセトニトリル、２−ブタノン、トルエン等を単独もしくは混合して用いることができる。
【０１７９】
また塩にするため使用する酸として精製に適した結晶性の塩を与えるものであれば特に制限は無いが、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸が挙げられる。
【０１８０】
再結晶に使用する溶媒は、精製に適したものであれば特に制限は無いが、メタノール，エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類、水、アセトニトリル、２−ブタノン、トルエン等を単独もしくは混合して用いることができる。
【０１８１】
また、再結晶により精製した塩は、通常の方法によってアルカリ水溶液で処理し、遊離アミンとして単離することができる。
【０１８２】
【実施例】
以下に、本発明を参考例および実施例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものでない。
［参考例１］
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノンの製造
【０１８３】
【化６７】
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１９．３ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．５６ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１７ｇ）をトルエン（１９０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、生成した結晶を濾過することにより標題化合物（１９．０ｇ）を白色結晶として収率９３％で得た。
融点:91-93℃
1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.54(d,3H,J=6.4Hz),4.29-4.31(m,1H),5.18(s,2H),5.28-5.29(m,1H),5.47(br,1H),7.33-7.41(m,5H)
IR(KBr)νmax 1778,1685cm-1。
【０１８５】
［参考例２］
４−ベンジルオキシブロモベンゼンの製造
【０１８６】
【化６８】
ｐ−ブロモフェノール（２５．０ｇ）、無水炭酸カリウム（２０．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）に懸濁し、室温で塩化ベンジル（２０．２ｇ）を滴下した。９５〜１００℃で１時間加熱後、室温に戻し水（４００ｍｌ）を加えた。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した．溶媒を減圧下に濃縮し，標題化合物（３４．３ｇ）を乳白色結晶として、収率９０％で得た。
融点:55-57℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
5.04(s,2H),6.83-6.87(m,2H),7.31-7.43(m,2H)。
【０１８８】
［実施例１]
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１００１）
【０１８９】
【化６９】
[グリニヤ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に金属マグネシウム（１．１６ｇ）、臭化エチル（０．２６ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を還流下、参考例２で製造した４−ベンジルオキシブロモベンゼン（１０．５ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かした溶液を約１時間かけて滴下した。滴下終了後さらに還流条件で４０分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。
[グリニヤ反応]
参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（７．８４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ調製したグリニヤ試薬を内温−２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム）で精製することにより標題化合物（９．８５ｇ）をジアステレオマー混合物の白色結晶として、収率７１％で得た。
融点：83-86℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)からジアステレオマー比は、約2：１であった。
（ジアステレオマーの主生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.47(d,3H,J=7.3Hz),3.81-3.84(m,1H),4.79-5.07(m,2H),5.14(s,2H),5.14(d,1H,J=8.4Hz),5.20(d,1H,J=8.4Hz),5.87(q,1H,J=7.3Hz),7.02(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),8.01(d,2H,J=8.8Hz)
（ジアステレオマーの副生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.49(d,3H,J=7.3Hz),3.60-3.70(m,1H),4.79-5.15(m,4H),5.13(s,2H),5.57(q,1H,J=7.3Hz),6.91(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),7.83(d,2H,J=8.8Hz)
IR(neat) νmax 3436,3033,1671,1603,1508cm-1。
【０１９１】
［実施例２］
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２２００１）
【０１９２】
【化７０】
実施例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（３．８ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶かしアンバーリスト（３００ｍｇ）を加えて室温で反応した。反応終了後、アンバーリストを濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム）により精製することにより、標題化合物（３．１ｇ）を淡黄色結晶として収率８８％で得た。
融点：89-91℃
1H-NMR(CDCl3,400MH)δppm：
1.43(d,3H,J=6.83Hz),5.13(s,2H),5.15(s,2H),5.28-5.31(m,1H),5.88(br,1H),7.03(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.0Hz)
IR(KBr) νmax 3374,1712,1690cm-1
光学純度；９３％ｅｅ
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ダイセル キラルパックＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍφ × １５０ｍｍ）
移動相：メタノール
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
波長：２５４ｎｍ
温度：室温
ｔR：（２Ｓ体）；１９．８分
（２Ｒ体）；２４．３分。
【０１９４】
［実施例３］
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２２００１）
【０１９５】
【化７１】
[グリニヤ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に金属マグネシウム（１．１６ｇ）、臭化エチル（０．０５ｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を還流下、参考例２で製造した４−ベンジルオキシブロモベンゼン（１０．９２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かした溶液を約１時間かけて滴下した。滴下終了後さらに還流条件で３０分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。
[グリニヤ反応]
参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（６．９７ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２６ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ、調製したグリニャール試薬を内温−２０℃に維持しながら滴下装入した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌した。
[脱ホルミル化反応]
６．５％塩酸水溶液を加え、３５から４０℃で６時間撹拌した。水層を分液操作によって廃棄し、あらためて５％塩酸水溶液を加え４５から５０℃で４時間撹拌した。反応液をトルエンで抽出し有機層を水で洗浄した。溶液を減圧下に濃縮し、２−プロパノール（７０ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を０〜５℃に冷却し晶析した結晶を濾過することにより標題化合物（８．６１ｇ）を淡黄色結晶として、収率８０％で得た。
融点：89-91℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.43(d,3H,J=6.8Hz),5.13(s,2H),5.15(s,2H),5.28-5.31(m,1H),5.88(br,1H),7.03(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.3Hz)
IR(KBr) νmax 3374,1712,1690cm-1
比旋光度：[α]D 24＝+26°(C＝1.00, CHCl3)
光学純度：９９％ｅｅ（分析条件は実施例２と同じ）。
【０１９７】
［実施例４］
エリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-ｐ-ヒドロキシノルエフェドリンの製造（例示化合物番号：２８００１）
【０１９８】
【化７２】
実施例２または３で製造した（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン（４．８ｇ）、メタノール（１００ｍｌ）、水（５０ｍｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）（１．０ｇ）の混合溶液を水素雰囲気下（０．５ＭＰａ）に２０℃以下で２８時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣を２-プロパノールでスラッチングすることにより標題化合物（１．４４ｇ）を白色結晶として、収率７０％で得た。
融点：163-165℃
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm：
0.85(d,3H,J=6.3Hz),2.77-2.83(m,1H),4.17(d,1H,J=5.3Hz),4.96(brs,1H),6.70(d,2H,J=8.3Hz),7.09(d,2H,J=8.3Hz),8.31(s,1H)
IR(KBr) νmax 3470,1593,1484,1242cm-1
比旋光度：[α]D 24＝-18°(C＝0.2, MeOH)
エリスロ：スレオ＝９９．５：０．５
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＹＭＣ ＴＭＳ Ａ-１０２(６ｍｍφ × １５０ｍｍ)
移動相：アセトニトリル：水＝３：９７（ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰＯ4を各１０ｍＭ、ｐＨ６．９）
検出波長：２７５ｎｍ
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ｔR：エリスロ体；６．９分
スレオ体；７．１分
光学純度：９９％ｅｅ
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ダイセル クラウンパック ＣＲ（−）（４ｍｍφ × １５０ｍｍ）
移動相：ＨＣｌＯ4ａｑ（ｐＨ３．５）
検出波長：２７５ｎｍ
流速：０．１ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：２５℃。
【０２００】
［実施例５］
エリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-２-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-１-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-プロパノールの製造（例示化合物番号：３６００２）
【０２０１】
【化７３】
メタノール（２５ｍｌ)に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３２ｇ）を加えて０〜５℃に冷却した。その溶液に実施例２または３で製造した（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノン（２．００ｇ）を装入し室温で攪拌した。晶析した結晶を濾過し、メタノールで洗浄したあと乾燥することにより標題化合物を(１．３９ｇ)を白色結晶として、収率６９％で得た。
融点：８５〜９１℃
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm：
0.99(d,3H,J=6.59Hz), 3.61-3.62(m,1H),4.46-4.49(m,1H),4.95(s,2H),
5.07(s,2H),5.23(m,1H),6.93(d,2H,J=7.08),7.19-7.40(m,10H),7.44(d,2H,J=7.08),8.30(s,1H)
IR(KBr) νmax 3334,1690cm-1。
【０２０３】
[実施例６]
エリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-ｐ−ヒドロキシノルエフェドリンの製造（例示化合物番号：２８００１）
【０２０４】
【化７４】
実施例５で製造したエリスロ−（１Ｒ，２Ｓ）-２-(ベンジルオキシカルボニル)アミノ-１-(４-ベンジルオキシフェニル)-１-プロパノール（１．３９ｇ）をメタノールに溶かし、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）（０．０３ｇ）水素雰囲気下（常圧）、室温で２時間攪拌した。触媒を濾過後、濾液を減圧下に濃縮し濃縮残渣を２−プロパノールにより結晶化することにより標題化合物（０．６５ｇ）を白色結晶として、収率７５％で得た。
融点：163-165℃
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δppm：
0.85(d,3H,J=6.3Hz),2.77-2.83(m,1H),4.17(d,1H,J=5.3Hz),4.96(brs,1H),6.70(d,2H,J=8.3Hz),7.09(d,2H,J=8.3Hz),8.31(s,1H)
IR(KBr) νmax 3470,1593,1484,1242cm-1
比旋光度：[α]D 24＝-18°(C＝0.2, MeOH)
エリスロ：スレオ＝９７．５：２．５（分析条件は実施例４と同様）
光学純度：９９％ｅｅ（分析条件は実施例４と同様）。
【０２０６】
［参考例３］
（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノンの製造
【０２０７】
【化７５】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−アラニン（１８．９ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．７０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１９ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、生成した結晶を濾過することにより標題化合物（１４．２ｇ）を白色結晶として、収率７１％で得た。
融点:66-68℃
1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.49(s,9H),1.52(d,2H,J=7.1Hz),4.23(br,1H),5.23(br,1H),5.41(br,1H)
IR(KBr)νmax 1798,1698cm-1。
【０２０９】
［実施例７］
（４Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１０１５）
【０２１０】
【化７６】
参考例３で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（６．６４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ、実施例１と同様に調製したグリニャール試薬を内温を−２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム）で精製することにより標題化合物（１０．２ｇ）をジアステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、収率８０％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.35-1.38(m,3H),1.44-1.49(m,9H),4.90-5.85(m,5H),6.99-7.03(m,2H),7.35-7.44(m,5H),7.80-8.00(m,2H)
IR(KBr) νmax 3422,1683cm-1。
【０２１２】
［参考例４］
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−イソプロピル−５−オキサゾリジノンの製造
【０２１３】
【化７７】
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリン（２５．１ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．７０ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１９ｇ）をトルエン（２５０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、標題化合物（２３．７ｇ）を無色透明シロップとして収率９０％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.00(d,3H,J=6.6Hz),1.07(d,3H,J=6.6Hz),2.30-2.40(m,1H),4.22(bs,1H),5.15-5.22(m,3H),5.56(bs,1H),7.15-7.40(m,5H)
IR(KBr)νmax 1798,1698cm-1。
【０２１５】
［実施例８］
（４Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−イソプロピル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：２００１）
【０２１６】
【化７８】
参考例４で製造した（４Ｓ）−ベンジルオキシカルボニル−４−イソプロピル−５−オキサゾリジノン（５．２０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２２ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ、実施例１と同様に調製したグリニャール試薬を内温を−１０〜２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、１２．５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、トルエンで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより標題化合物（４．７２ｇ）をジアステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、収率５３％で得た。
【０２１８】
1H-NMR(CDCl3,400MHz)からジアステレオマー比は、約1.9：１であった。
（ジアステレオマーの主生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
0.85(d,3H,J=6.6Hz),0.98.(d,2H,J=6.6),2.29-2.40(m,1H),3.29(m,1H),4.79(m,1H),5.10-5.50(m,6H),7.02(d,2H,J=8.7Hz),7.28-7.45(m,10H),8.11(d,2H,J=8.7Hz)
（ジアステレオマーの副生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
0.83(d,3H,J=6.2Hz),1.00.(d,2H,J=6.2),2.29-2.40(m,1H),3.55(m,1H),4.79(m,1H),5.10-5.50(m,6H),6.81(d,2H,J=9.0Hz),7.28-7.45(m,10H),7.85(d,2H,J=9.0Hz)
IR(KBr) νmax 3422,1683cm-1。
【０２１９】
［実施例９］
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−３−メチル−１−ブタノンの製造（例示化合物番号：２３００１）
【０２２０】
【化７９】
実施例８で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−イソプルピル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（１．３８ｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、水層を廃棄した後、有機層を水にて３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、標題化合物（４６６ｍｇ）を淡黄色結晶として、収率３６％で得た。
融点：75〜77℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
0.76(d,3H,J=6.8Hz),1.04(d,3H,J=6.8Hz),2.16(m,1H),5.11(s,1H),5.14(s,1H),5.24(dd,1H,J=8.8,4Hz),5.70(d,1H,J=8.8Hz),7.03(d,2H,J=8.8Hz),7.30-7.45(m,10H),7.96(d,2H,J=8.8Hz)
IR(KBr) νmax 3422,1683cm-1。
【０２２２】
［実施例１０］
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１０２０）
【０２２３】
【化８０】
[グリニヤ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に金属マグネシウム（７５６ｍｇ）、臭化エチル（０．１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を還流下、４−ブロモアニソール（３．７６ｇ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶かした溶液を約１時間かけて滴下した。滴下終了後さらに還流条件で４０分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。
[グリニヤ反応]
参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（７．７０ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ調製したグリニヤ試薬を内温−２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出し有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→３／２）で精製することにより題記化合物（４．５６ｇ）をジアステレオマー混合物の無色透明シロップとして収率６６％で得た。
【０２２５】
1H-NMR(CDCl3,400MHz)による分析から、ジアステレオマー混合比は約２：１であった。
（ジアステレオマー：主生成物）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.47(d,3H,J=7Hz),3.70-3.75(m,1H),3.87(s,3H),4.80-5.20(m,2H),5.16(d,1H,J=12.4Hz),5.25(d,1H,J=12.4Hz),5.88(q,1H,J=7Hz),6.95(d,2H,J=9.0Hz),7.23-7.36(m,5H),8.02(d,2H,J=9.0Hz)
（ジアステレオマー：副生成物）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.48(d,3H,J=7Hz),3.70-3.75(m,1H),3.86(s,3H),4.80-5.20(m,2H),5.16(d,1H,J=12.4Hz),5.25(d,1H,J=12.4Hz),5.57(q,1H,J=7Hz),6.83(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.36(m,5H),8.83(d,2H,J=8.8Hz)
IR(neat) νmax 3443,1697,1601cm-1。
【０２２６】
［実施例１１］
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２２０２０）
【０２２７】
【化８１】
実施例１０で得られた（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（１．７２ｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、水（５ｍｌ）および濃塩酸（２ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、水層を廃棄した後、有機層を水にて３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、標題化合物（１．４０ｍｇ）を白色結晶として、収率８９％で得た。
融点：46〜48℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.43(d,3H,J=6.8Hz),3.88(s,3H),5.13(s,2H),5.30(dq,1H,J=7.1,6.8Hz),5.91(d,1H,J=7.1Hz),6.96(d,2H,J=8.8Hz),7.29-7.37(m,5H),7.96(d,2H,J=8.8Hz)
IR(KBr) νmax 3458,2958,1714,1676,1597,1527cm-1。
【０２２９】
［実施例１２］
（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１０３０）
【０２３０】
【化８２】
[グリニヤ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に金属マグネシウム（２．５６ｇ）、ヨウ素（３０mｇ）を加え、室温で２,４−ジフルオロブロモベンゼン（１９．３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶かした溶液の１／５を一括装入した。装入５分後から反応液温度の上昇を伴なって、グリニヤ試薬の生成が確認された。反応温度を４５℃以下に保ったまま、残りの試薬４／５を約３０分かけて滴下した。滴下終了後さらに２５〜４０℃で３０分攪拌し、グリニヤ試薬を得た。
[グリニヤ反応]
参考例１で製造した（４Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（２１．２ｇ）を無水テトラヒドロフラン（６８ｍｌ）に溶かし−２０℃に冷却した。窒素雰囲気下この溶液中へ調製したグリニヤ試薬を内温−２０℃に維持しながら滴下した。滴下終了後、さらにそのままの温度で１時間攪拌し、５％塩酸水溶液で処理した。溶液を室温に戻し、トルエンで抽出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧下に濃縮し、濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより標題化合物（２１．４ｇ）をジアステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、収率６８％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.52and1.51(2d,3H,J=6.8Hz),3.20-3.45(m,1H),4.30-4.50(m,1H),4.70-5.45(m,4H),6.55-6.90(m,2H),7.30-7.40(m,5H),7.50-7.90(m,1H)
IR(KBr) νmax 3402,1803,1701,1614cm-1。
【０２３２】
［実施例１３］
（２Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２２０３０）
【０２３３】
【化８３】
実施例１２で製造された（４Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（１４．０ｇ）をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）および濃塩酸（２０ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液をトルエンで希釈し、水層を廃棄した後、有機層を水にて３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製し、標題化合物（１１．７ｇ）を淡黄色シロップとして収率９２％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.40(d,3H,J=7.0Hz),5.10(s,2H),5.05-5.20(m,1H),5.75-5.80(m,1H),6.88-6.94(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.30-7.37(m,5H),7.95-8.01(m,1H)
IR(neat) νmax 3358,1718,1681,1611,1532cm-1
光学純度：９０％ee
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ダイセル キラルパックＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍφ × １５０ｍｍ）
移動相：メタノール
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
波長：２５４ｎｍ
温度：室温
ｔR：（２Ｒ体）；６．５分
（２Ｓ体）；７．５分。
【０２３５】
［参考例５］
（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノンの製造
【０２３６】
【化８４】
ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アラニン（１９．３ｇ）、パラホルムアルデヒド（６．５６ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（０．１７ｇ）をトルエン（１９０ｍｌ）に懸濁し、生成する水を除きながら加熱還流した。反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、生成した結晶を濾過することにより標題化合物（１７．４ｇ）を白色結晶として、収率８５％で得た。
融点:89-91℃
1HNMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.54(d,3H,J=6.4Hz),4.29-4.31(m,1H),5.18(s,2H),5.28-5.29(m,1H),5.47(br,1H),7.33-7.41(m,5H)
IR(KBr)νmax 1778,1685cm-1。
【０２３８】
［実施例１４］
（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１９００１）
【０２３９】
【化８５】
参考例５で製造された（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（２．６１ｇ）を実施例１と同様に処理し、標題化合物（９．０ｇ）をジアステレオマー混合物の白色結晶として、収率６５％で得た。
融点：82-86℃
1H-NMR(CDCl3,400MHz)からジアステレオマー比は、約2：１であった。
（ジアステレオマーの主生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.47(d,3H,J=7.3Hz),3.81-3.84(m,1H),4.79-5.07(m,2H),5.14(s,2H),5.14(d,1H,J=8.4Hz),5.20(d,1H,J=8.4Hz),5.87(q,1H,J=7.3Hz),7.02(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),8.01(d,2H,J=8.8Hz)
（ジアステレオマーの副生成体）
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.49(d,3H,J=7.3Hz),3.60-3.70(m,1H),4.79-5.15(m,4H),5.13(s,2H),5.57(q,1H,J=7.3Hz),6.91(d,2H,J=8.8Hz),7.23-7.44(m,10H),7.83(d,2H,J=8.8Hz)
IR(neat) νmax 3436,3033,1671,1603,1508cm-1。
【０２４１】
［実施例１５］
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２５００１）
【０２４２】
【化８６】
実施例１４で製造された（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（２．１ｇ）を実施例９と同様に処理し、標題の化合物（１．８５ｇ）を淡黄色結晶として、収率９５％で得た。
融点：88-90℃
1H-NMR(CDCl3,400MH)δppm：
1.43(d,3H,J=6.83Hz),5.13(s,2H),5.15(s,2H),5.28-5.31(m,1H),5.88(br,1H),7.03(d,2H,J=9.0Hz),7.31-7.44(m,10H),7.96(d,2H,J=9.0Hz)
IR(KBr) νmax 3374,1712,1690cm-1
比旋光度：[α]D 24＝-25°(C＝1.00, CHCl3)
光学純度：９８％ee（分析条件は実施例３と同じ）。
【０２４４】
［実施例１６］
（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジンの製造（例示化合物番号：１９０３０）
【０２４５】
【化８７】
[グリニヤ試薬の製造]
窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に金属マグネシウム（１．２８ｇ）、ヨウ素（２０mｇ）を加え、室温で２,４−ジフルオロブロモベンゼン（９．６５ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶かした溶液を用い、実施例１２と同様に処理し、グリニヤ試薬を得た。
[グリニヤ反応]
（４Ｒ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−メチル−５−オキサゾリジノン（１０．６ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３４ｍｌ）に溶解し、実施例１２と同様に処理し、標題化合物（１０．７ｇ）をジアステレオマー混合物の淡黄色シロップとして、収率６８％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.52and1.51(2d,3H,J=6.8Hz),3.20-3.45(m,1H),4.30-4.50(m,1H),4.70-5.45(m,4H),6.55-6.90(m,2H),7.30-7.40(m,5H),7.50-7.90(m,1H)
IR(KBr) νmax 3402,1803,1701,1614cm-1。
【０２４７】
［実施例１７］
（２Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（２,４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンの製造（例示化合物番号：２５０３０）
【０２４８】
【化８８】
実施例１６で製造された（４Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−５−（２,４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−５−ヒドロキシオキサゾリジン（６．９８ｇ）をテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）に溶解し、水（２５ｍｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）を加え、実施例１３と同様に処理し、標題化合物（５．８７ｇ）を淡黄色シロップとして収率９２％で得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δppm：
1.40(d,3H,J=7.0Hz),5.10(s,2H),5.05-5.20(m,1H),5.75-5.80(m,1H),6.88-6.94(m,1H),6.98-7.02(m,1H),7.30-7.37(m,5H),7.95-8.01(m,1H)
IR(neat) νmax 3358,1718,1681,1611,1532cm-1
光学純度：９０％ee（分析条件は、実施例１２と同様）
【０２５０】
【発明の効果】
本発明により、医薬、農薬等の製造中間体として有用な一般式（５）または（６）で表される光学活性アミノアルコール誘導体を、工業的な観点から見て、光学純度良く、安価に、かつ大量製造時においても安定的に製造することが可能となった。加えて、上記の光学活性アミノアルコール誘導体、またはその他の光学活性アミン誘導体を製造する上で重要な中間体である一般式（３）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体およびその一般的な製造方法、ならびに一般式（４）で表される光学活性アミノケトン誘導体およびその一般的な製造方法を確立した。これらの製造技術は、上記の光学活性アミノアルコール誘導体の製造以外にも、広く光学活性アミン誘導体の製造方法に利用可能であり、工業的な観点から非常に優れた技術である。
Claims (12)
- 一般式（１）
- 一般式（１）
- Ｒ１がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ベンジル基、ヒドロキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、フェニルチオメチル基、メチルチオメチル基、アルキルオキシカルボニルメチル基またはアルキルオキシカルボニルエチル基であり、Ｒ２がベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基または９−フルオレニルメチル基である請求項１または２に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。
- Ｒ３が、一般式（７）
- Ｒ１がメチル基であり、かつＲ３が一般式（８）である請求項１または２に記載の光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法。
- 一般式（３）で表される光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
- Ｒ１がメチル基である請求項６に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体。
- 一般式（１）
- Ｒ１がメチル基である請求項８に記載の光学活性５−ヒドロキシオキサゾリジン誘導体の製造方法。
- 一般式（３）
- 一般式（４ｂ）
- 一般式（４ｂ）
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