JP2513001B2 - 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 - Google Patents
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
本発明は、次式 〔式中、＊はそれを付したＣが不整炭素原子であること
を示す。〕 であらわされる光学活性テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸のラセミ化方法に関する。
を示す。〕 であらわされる光学活性テトラヒドロフラン−２−カル
ボン酸のラセミ化方法に関する。
テトラヒドロフラン−２−カルボン酸には２種の光学
活性体が存在し、そのうちの（＋）体が、ペネム系抗生
物質の側鎖中間体として有用である。従って、工業的に
はラセミ体として製造されるテトラヒドロフラン−２−
カルボン酸を、光学分割をして利用している。その光学
分割は、Belangerらによってはじめて行なわれ〔Can.J.
Chem.61,1383（1983）〕たが、分割剤として高価なブル
シンとエフエドリンを用いている。 一方の光学活性体を分割した残りの対掌体は、ラセミ
化して再度光学分割することにより利用度を高めること
が有利であるから、ラセミ化技術の確立が要望されてい
た。しかし、これまでに、光学活性なテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸を効果的にラセミ化する方法は知ら
れていない。種々のカルボン酸のうちたとえばアミノ酸
類は、アルカリ性媒体中で加熱すればラセミ化すること
が知られているが、その方法をテトラヒドロフラン−２
−カルボン酸に適用してみても、ラセミ化の速度は極め
て遅く、実用にはほど遠い。
活性体が存在し、そのうちの（＋）体が、ペネム系抗生
物質の側鎖中間体として有用である。従って、工業的に
はラセミ体として製造されるテトラヒドロフラン−２−
カルボン酸を、光学分割をして利用している。その光学
分割は、Belangerらによってはじめて行なわれ〔Can.J.
Chem.61,1383（1983）〕たが、分割剤として高価なブル
シンとエフエドリンを用いている。 一方の光学活性体を分割した残りの対掌体は、ラセミ
化して再度光学分割することにより利用度を高めること
が有利であるから、ラセミ化技術の確立が要望されてい
た。しかし、これまでに、光学活性なテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸を効果的にラセミ化する方法は知ら
れていない。種々のカルボン酸のうちたとえばアミノ酸
類は、アルカリ性媒体中で加熱すればラセミ化すること
が知られているが、その方法をテトラヒドロフラン−２
−カルボン酸に適用してみても、ラセミ化の速度は極め
て遅く、実用にはほど遠い。
本発明の目的は、このような技術の現状を打開して、
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ
化を工業的に有利に行なう方法を提供することにある。
光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ
化を工業的に有利に行なう方法を提供することにある。
本発明の光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン
酸のラセミ化方法は、この物質を、強塩基の存在下、10
0℃以上の温度に加熱することからなる。 強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
な強アルカリ、とくに前者が効果的である。アルカリ金
属塩でも、炭酸塩や重炭酸塩のような弱アルカリは効果
が低い。ナトリウムやカリウムのメトキシドまたはエト
キシドのようなアルコラートも効果はあるが、反応媒体
として無水の有機溶媒を使うことになり、工業的実施に
は不利になる。 こうした強塩基の使用量は、原料である光学活性テト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸に対して、一般に1.5
当量以上必要であり、好ましくは2.0〜2.5当量使用す
る。 反応媒体は、極性の溶媒であれば何でもよいが、水が
最も使いやすい。ただし、ラセミ化反応が速やかに進行
する高い温度で実施するには、加圧を必要とする。そこ
で、沸点が100℃を超える有機溶媒、たとえばエチレン
グリコール（沸点197.6℃）を使用し、沸点以下の温度
に、または沸点に加熱して（この場合は還流下に反応を
進めることになる）、常圧で実施することもできる。な
お、溶媒中にメタノール、エタノール、２−プロパノー
ルのような低級アルコールが混在していても、ラセミ化
反応には支障ない。 溶媒として水を使用した場合、水酸化アルカリの濃度
は、10〜70％の範囲からえらぶ。好ましくは、30〜60％
である。 反応温度は、ラセミ化反応の速度を実用的なレベルに
到達させることと、反応容器の耐圧などの制約を考え合
わせると、140〜160℃程度が適当である。
酸のラセミ化方法は、この物質を、強塩基の存在下、10
0℃以上の温度に加熱することからなる。 強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよう
な強アルカリ、とくに前者が効果的である。アルカリ金
属塩でも、炭酸塩や重炭酸塩のような弱アルカリは効果
が低い。ナトリウムやカリウムのメトキシドまたはエト
キシドのようなアルコラートも効果はあるが、反応媒体
として無水の有機溶媒を使うことになり、工業的実施に
は不利になる。 こうした強塩基の使用量は、原料である光学活性テト
ラヒドロフラン−２−カルボン酸に対して、一般に1.5
当量以上必要であり、好ましくは2.0〜2.5当量使用す
る。 反応媒体は、極性の溶媒であれば何でもよいが、水が
最も使いやすい。ただし、ラセミ化反応が速やかに進行
する高い温度で実施するには、加圧を必要とする。そこ
で、沸点が100℃を超える有機溶媒、たとえばエチレン
グリコール（沸点197.6℃）を使用し、沸点以下の温度
に、または沸点に加熱して（この場合は還流下に反応を
進めることになる）、常圧で実施することもできる。な
お、溶媒中にメタノール、エタノール、２−プロパノー
ルのような低級アルコールが混在していても、ラセミ化
反応には支障ない。 溶媒として水を使用した場合、水酸化アルカリの濃度
は、10〜70％の範囲からえらぶ。好ましくは、30〜60％
である。 反応温度は、ラセミ化反応の速度を実用的なレベルに
到達させることと、反応容器の耐圧などの制約を考え合
わせると、140〜160℃程度が適当である。
ラセミ化の反応機構としては、テトラヒドロフラン−
２−カルボン酸の２−位の不整炭素原子に結合している
水素原子を塩基が引き抜いてカルバニオンを生成させ、
これがプロトンと再結合する際にラセミ体となることが
考えられる。 テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の化学構造は、
α−ヒドロキシカルボン酸に類似しているということが
できる。α−ヒドロキシカルボン酸のラセミ化は、α−
炭素原子にフェニル基が隣接しているマンデル酸では比
較的容易であり、少過剰量の水酸化アルカリの存在で進
行する。ところが、α−炭素原子とフェニル基との間に
メチレン結合が入った化合物、たとえば４−フェニル−
２−ヒドロキシブタン酸は、容易にラセミ化しない。 マンデル酸のラセミ化が容易であるのは、α−炭素す
なわち不整炭素に結合している水素原子が引き抜かられ
て生成したカルバニオンが、隣接するフェニル基によっ
て安定化されるためと考えられる。メチレン結合の介在
によりフェニル基の影響が弱まった化合物では、このよ
うな安定化機構は期待できず、ラセミ化は困難である。 上記のようにテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は
構造が脂肪族α−ヒドロキシ酸に近く、フェニル基をも
たないから、ラセミ化が容易でないのは当然といえる。
この化合物が、かなり高い塩基濃度および高い温度を必
要とするとはいえ、水酸化アルカリの水溶液中でラセミ
化することは予想外であった。 強塩基として水酸化アルカリを使用した場合でも、前
記したように媒体中10％以上の濃度で存在させるべきで
ある。一方、70％を超える高濃度にしても、かえってラ
セミ化に不利になる。 これは媒体中の自由水の割合が減少するためであろ
う。 前記したような反応条件において、光学活性テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸が、分解そのほかの好まし
くない副反応を起すことなくラセミ化できることは、本
発明者らがはじめて得た知見である。
２−カルボン酸の２−位の不整炭素原子に結合している
水素原子を塩基が引き抜いてカルバニオンを生成させ、
これがプロトンと再結合する際にラセミ体となることが
考えられる。 テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の化学構造は、
α−ヒドロキシカルボン酸に類似しているということが
できる。α−ヒドロキシカルボン酸のラセミ化は、α−
炭素原子にフェニル基が隣接しているマンデル酸では比
較的容易であり、少過剰量の水酸化アルカリの存在で進
行する。ところが、α−炭素原子とフェニル基との間に
メチレン結合が入った化合物、たとえば４−フェニル−
２−ヒドロキシブタン酸は、容易にラセミ化しない。 マンデル酸のラセミ化が容易であるのは、α−炭素す
なわち不整炭素に結合している水素原子が引き抜かられ
て生成したカルバニオンが、隣接するフェニル基によっ
て安定化されるためと考えられる。メチレン結合の介在
によりフェニル基の影響が弱まった化合物では、このよ
うな安定化機構は期待できず、ラセミ化は困難である。 上記のようにテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は
構造が脂肪族α−ヒドロキシ酸に近く、フェニル基をも
たないから、ラセミ化が容易でないのは当然といえる。
この化合物が、かなり高い塩基濃度および高い温度を必
要とするとはいえ、水酸化アルカリの水溶液中でラセミ
化することは予想外であった。 強塩基として水酸化アルカリを使用した場合でも、前
記したように媒体中10％以上の濃度で存在させるべきで
ある。一方、70％を超える高濃度にしても、かえってラ
セミ化に不利になる。 これは媒体中の自由水の割合が減少するためであろ
う。 前記したような反応条件において、光学活性テトラヒ
ドロフラン−２−カルボン酸が、分解そのほかの好まし
くない副反応を起すことなくラセミ化できることは、本
発明者らがはじめて得た知見である。
次に、実施例を示して本発明を具体的に説明する。 以下の例において、ラセミ化率はつぎのように定義さ
れる。 実施例１〜４ テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ体を光
学分割し（＋）体を取得した残りの母液から回収した、
主として（−）体からなるテトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸▲〔α〕23 D▼−9.5°（Ｃ＝1,CHCl3）の10g
（86.2mmol）を原料とし、49％水酸化ナトリウム水溶液
17.6g（NaOHが215.5mmol、カルボン酸に対するモル比2.
5）とともに、容量100mlのステンレス鋼製反応管に入れ
て密閉し、それぞれ異なる条件で加熱してラセミ化反応
を行なった。 反応終了後、混合液に水30gを加え、塩酸酸性にした
のち、メチルイソブチルケトン溶媒で数回抽出した。有
機層を集めて溶媒を留去し、ラセミ化したテトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸を得た。 収率およびラセミ化率を、反応条件とともに下に示
す。 実施例５ （−）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸▲
〔α〕23 D▼−9.0°（Ｃ＝1,CHCl3）の10gを原料とし、
49％水酸化ナトリウム水溶液を14.1g（NaOHが172.7mmo
l、モル比2.0）使用し、反応条件を140℃×5hrとしたほ
か、実施例１〜４と同様に操作した。 得られたテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、収
率93％、▲〔α〕23 D▼−0.7°（Ｃ＝1,CHCl3）であっ
て、ラセミ化率92％と算出された。 実施例６ 49％水酸化ナトリウム水溶液の量を、カルボン酸に対
するモル比が1.5となるように10.6g（NaOHが129.9mmo
l）使用して、実施例５を繰り返した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
は、収率95％、▲〔α〕23 D▼−3.3°（Ｃ＝1,CHCl3）
で、ラセミ化率は63％であった。 実施例７ 強塩基として95％粒状水酸化ナトリウム9.1g（216.1m
mol）を、水5.3gとともに用いたほか、実施例５と同様
に操作した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
は、収率86％、▲〔α〕23 D▼−0.8°（Ｃ＝1,CHCl3）
で、ラセミ化率91％であった。 実施例8.9 水酸化ナトリウム水溶液の濃度を下記のように低くし
て、実施例５と同様な処理を繰り返した。 ラセミ化テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の収
率、ラセミ化率はつぎのとおりであった。 実施例10 水酸化ナトリウムに代えて水酸化カリウムを用い、ラ
セミ化を試みた。49％水溶液を24.7g（KOHの216.1mmo
l、カルボン酸に対するモル比2.5）を使用したほかは、
実施例３と同様に処理した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は
▲〔α〕23 D▼−0.7°（Ｃ＝1,CHCl3）で、収率74％、
ラセミ化率92％であった。
れる。 実施例１〜４ テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ体を光
学分割し（＋）体を取得した残りの母液から回収した、
主として（−）体からなるテトラヒドロフラン−２−カ
ルボン酸▲〔α〕23 D▼−9.5°（Ｃ＝1,CHCl3）の10g
（86.2mmol）を原料とし、49％水酸化ナトリウム水溶液
17.6g（NaOHが215.5mmol、カルボン酸に対するモル比2.
5）とともに、容量100mlのステンレス鋼製反応管に入れ
て密閉し、それぞれ異なる条件で加熱してラセミ化反応
を行なった。 反応終了後、混合液に水30gを加え、塩酸酸性にした
のち、メチルイソブチルケトン溶媒で数回抽出した。有
機層を集めて溶媒を留去し、ラセミ化したテトラヒドロ
フラン−２−カルボン酸を得た。 収率およびラセミ化率を、反応条件とともに下に示
す。 実施例５ （−）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸▲
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49％水酸化ナトリウム水溶液を14.1g（NaOHが172.7mmo
l、モル比2.0）使用し、反応条件を140℃×5hrとしたほ
か、実施例１〜４と同様に操作した。 得られたテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は、収
率93％、▲〔α〕23 D▼−0.7°（Ｃ＝1,CHCl3）であっ
て、ラセミ化率92％と算出された。 実施例６ 49％水酸化ナトリウム水溶液の量を、カルボン酸に対
するモル比が1.5となるように10.6g（NaOHが129.9mmo
l）使用して、実施例５を繰り返した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
は、収率95％、▲〔α〕23 D▼−3.3°（Ｃ＝1,CHCl3）
で、ラセミ化率は63％であった。 実施例７ 強塩基として95％粒状水酸化ナトリウム9.1g（216.1m
mol）を、水5.3gとともに用いたほか、実施例５と同様
に操作した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸
は、収率86％、▲〔α〕23 D▼−0.8°（Ｃ＝1,CHCl3）
で、ラセミ化率91％であった。 実施例8.9 水酸化ナトリウム水溶液の濃度を下記のように低くし
て、実施例５と同様な処理を繰り返した。 ラセミ化テトラヒドロフラン−２−カルボン酸の収
率、ラセミ化率はつぎのとおりであった。 実施例10 水酸化ナトリウムに代えて水酸化カリウムを用い、ラ
セミ化を試みた。49％水溶液を24.7g（KOHの216.1mmo
l、カルボン酸に対するモル比2.5）を使用したほかは、
実施例３と同様に処理した。 ラセミ化したテトラヒドロフラン−２−カルボン酸は
▲〔α〕23 D▼−0.7°（Ｃ＝1,CHCl3）で、収率74％、
ラセミ化率92％であった。
本発明の方法によれば、光学活性テトラヒドロフラン
−２−カルボン酸を、誘導体とすることなくそのまま、
簡単な操作でラセミ化することができる。使用する薬剤
は安価であり、反応条件はとりたてて苛酷ではないか
ら、反応装置も一応の耐食性と耐圧性をそなえたものを
用いれば足り、コストは低い。 ラセミ化は、前記したように、ラセミ体の光学分割に
より光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を取
得する操作を組み合わせて実施するのが常であるから、
ラセミ化の対象となる光学活性体は多くの場合、塩の形
をとっている。本発明は、その塩からテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸を分離して行なってよいことはもち
ろん、塩のまま処理することもでき、工業的実施に好都
合である。 得られたラセミ体は、再び光学分割を行なって、前記
した抗生物質の側鎖中間体などに有用な光学活性体を取
得する原料にすることができる。
−２−カルボン酸を、誘導体とすることなくそのまま、
簡単な操作でラセミ化することができる。使用する薬剤
は安価であり、反応条件はとりたてて苛酷ではないか
ら、反応装置も一応の耐食性と耐圧性をそなえたものを
用いれば足り、コストは低い。 ラセミ化は、前記したように、ラセミ体の光学分割に
より光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を取
得する操作を組み合わせて実施するのが常であるから、
ラセミ化の対象となる光学活性体は多くの場合、塩の形
をとっている。本発明は、その塩からテトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸を分離して行なってよいことはもち
ろん、塩のまま処理することもでき、工業的実施に好都
合である。 得られたラセミ体は、再び光学分割を行なって、前記
した抗生物質の側鎖中間体などに有用な光学活性体を取
得する原料にすることができる。
Claims (4)
- 【請求項１】光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボ
ン酸を、強塩基の存在下、100℃以上の温度に加熱する
ことからなる光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボ
ン酸のラセミ化方法。 - 【請求項２】強塩基として水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムを使用し、これを光学活性テトラヒドロフラ
ン−２−カルボン酸に対し1.5〜2.5当量、反応媒体中の
濃度10〜70重量％、好ましくは30〜60重量％存在させて
実施する請求項１のラセミ化方法。 - 【請求項３】媒体として水を用い、温度140〜160℃で加
圧下に実施する請求項１または２のラセミ化方法。 - 【請求項４】媒体として沸点が100℃を超える有機溶媒
を使用し、溶媒の沸点またはそれ以下の温度で常圧下に
実施する請求項１または２のラセミ化方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27712988A JP2513001B2 (ja) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 |
| EP89311134A EP0367515B1 (en) | 1988-11-01 | 1989-10-27 | Method of racemization of optically active tetrahydrofuran 2-carboxylic acid |
| DE1989620948 DE68920948T2 (de) | 1988-11-01 | 1989-10-27 | Verfahren zur Racemisierung von Tetrahydrfuran-2-carbonsäure. |
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|---|---|---|---|
| JP27712988A JP2513001B2 (ja) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02124881A JPH02124881A (ja) | 1990-05-14 |
| JP2513001B2 true JP2513001B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=17579195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27712988A Expired - Fee Related JP2513001B2 (ja) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法 |
Country Status (3)
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|---|---|
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| JP (1) | JP2513001B2 (ja) |
| DE (1) | DE68920948T2 (ja) |
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| DK1348684T3 (da) * | 2003-04-09 | 2006-07-03 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af (2S)-indolin-2-carboxylsyre og anvendelse heraf til syntese af perindopril |
| JOP20190230A1 (ar) * | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
| UA117572C2 (uk) | 2012-11-01 | 2018-08-27 | Інсайт Холдинґс Корпорейшн | Трициклічні конденсовані похідні тіофену як інгібітори jak |
| MX2016014192A (es) | 2014-04-30 | 2017-05-01 | Incyte Corp | Procesos para preparar un inhibidor de cinasas de janus 1 (jak1) y nuevas formas de este. |
| SMT202400306T1 (it) | 2018-03-30 | 2024-09-16 | Incyte Corp | Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak. |
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| FR2351079A1 (fr) * | 1976-05-14 | 1977-12-09 | Roussel Uclaf | Procede de racemisation d'allethrolone optiquement active |
| US4613689A (en) * | 1985-08-30 | 1986-09-23 | Stauffer Chemical Company | Racemization of optically active compounds having a chlorine substituted chiral carbon atom |
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1988
- 1988-11-01 JP JP27712988A patent/JP2513001B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-10-27 DE DE1989620948 patent/DE68920948T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-10-27 EP EP89311134A patent/EP0367515B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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|---|---|
| DE68920948T2 (de) | 1995-08-17 |
| JPH02124881A (ja) | 1990-05-14 |
| EP0367515B1 (en) | 1995-02-01 |
| EP0367515A1 (en) | 1990-05-09 |
| DE68920948D1 (de) | 1995-03-16 |
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