ES2585009T3 - Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona sustituidos útiles para el tratamiento de (inter alia) enfermedad de Alzheimer - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo, en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-4 o Ar; con la condición, sin embargo, de que R1 sea alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente; R2 es hidrógeno, fenilo, cicloalquilo C3-10 7, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquil C1-4oxi y NR7R8; Z es metileno o 1,2-etanodiilo, en el que metileno o 1,2-etanodiilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4; L es un enlace covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C1-4oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 en el que dos átomos geminales de hidrógeno están remplazados por alcanodiilo C2-6; m representa 3, 4, 5, 6 o 7; n representa 1, 2 o 3; Y es NH; Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo; en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C1-4oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C1-4oxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7; Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes halo; R3 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R4 es hidrógeno, halo o alquilo C1-4; R5 es hidrógeno o alquilo C1-4; X es CR6 o N; R6 es hidrógeno o alquilo C1-4; R7 es hidrógeno o alquilo C1-4; R8 es hidrógeno o alquilo C1-4; R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; en el que dicho sistema de anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos halo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona sustituidos utiles para el tratamiento de (inter alia) enfermedad de Alzheimer

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a novedosos derivados de 3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona sustituidos utiles como moduladores de gamma secretasa. La invencion se refiere adicionalmente a procesos para preparar dichos compuestos novedosos, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos como ingrediente activo, as^ como el uso de dichos compuestos como medicamento.

Antecedentes de la invencion

La enfermedad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo marcado por la perdida de memoria, cognicion, y estabilidad conductual. La AD afecta al 6-10 % de la poblacion por encima de la edad de 65 y hasta al 50 % por encima de la edad de 85. Es la causa principal de demencia y la tercera causa principal de muerte despues de enfermedad cardiovascular y cancer. Actualmente no existe tratamiento eficaz para la AD. El coste neto total referido a AD en los Estados Unidos excede los 100 mil millones de dolares anualmente.

La AD no tiene una etiologfa simple, sin embargo, se ha asociado con ciertos factores de riesgo incluyendo (1) edad, (2) historial familiar y (3) traumatismo craneal; otros factores incluyen toxinas ambientales y niveles bajos de educacion. Las lesiones neuropatologicas espedficas en las cortezas lfmbica y cerebral incluyen ovillos neurofibrilares intracelulares que consisten en protema tau hiperfosforilada y la deposicion extracelular de agregados fibrilares de peptidos beta amiloides (placas amiloides). Los componentes principales de las placas amiloides son los peptidos beta amiloides (A-beta, Abeta o Ap) de diversas longitudes. Una variante de los mismos, que es el peptido Ap1-42 (Abeta-42), se cree que es el agente causante principal de la formacion de amiloides. Otra variante es el peptido Ap1-40 (Abeta-40). Ap es el producto proteolftico de una protema precursora, la protema precursora de beta amiloide (beta-APP o APP).

Las formas dominantes autosomicas, de aparicion prematura, familiares de AD se han ligado a mutaciones de sentido erroneo en la protema precursora de p-amiloide (p-APP o APP) y en las protemas presenilina 1 y 2. En algunos pacientes, las formas de aparicion tardfa de AD se han correlacionado con un alelo espedfico del gen de la apolipoprotema E (ApoE) y, mas recientemente, el hallazgo de una mutacion en la alfa2-macroglobulina, que puede estar ligada a al menos el 30 % de la poblacion con AD. A pesar de esta heterogeneidad, todas las formas de AD muestran hallazgos patologicos similares. El analisis genetico ha proporcionado los mejores indicios para un enfoque terapeutico logico para AD. Todas las mutaciones encontradas hasta la fecha, afectan a la produccion cuantitativa o cualitativa de los peptidos amiloidogenicos conocidos como peptidos Abeta (Ap), espedficamente Ap42, y han dado un fuerte apoyo a la "hipotesis de la cascada amiloide" de AD (Tanzi y Bertram, 2005, Cell 120, 545). La vinculacion probable entre la generacion de peptido Ap y la patologfa de AD enfatiza la necesidad de una mejor comprension de los mecanismos de la produccion de Ap y justifica fuertemente un enfoque terapeutico en la modulacion de los niveles de Ap.

La liberacion de peptidos Ap esta modulada por al menos dos actividades proteoltticas mencionadas como escision por p- y Y-secretasa en el extremo N-terminal (enlace Met-Asp) y el extremo C-terminal (restos 37-42) del peptido Ap, respectivamente. En la ruta secretora, hay evidencias de que la p-secretasa escinde primero, conduciendo a la secrecion de s-APPp (sp) y la retencion de un fragmento carboxi-terminal (CTF) unido a membrana de 11 kDa. Se cree que lo ultimo da lugar a los peptidos Ap despues de la escision por Y-secretasa. La cantidad de la isoforma mas larga, Ap42, esta aumentada selectivamente en pacientes que portan ciertas mutaciones en la region de un gen particular que codifica una protema particular (presenilina), y estas mutaciones se han correlacionado con AD familiar de aparicion prematura. Por lo tanto, muchos investigadores creen que Ap42 es el culpable principal de la patogenesis de AD.

Ahora ha quedado claro que la actividad Y-secretasa no puede atribuirse a una unica protema, sino que, de hecho, esta asociada con un ensamblaje de diferentes protemas.

La actividad gamma (Y)-secretasa reside en un complejo multiproteico que contiene al menos cuatro componentes: el heterodfmero presenilina (PS), nicastrina, aph-1 y pen-2. El heterodfmero PS consiste en los fragmentos amino- y carboxiterminales de PS generados por endoproteolisis de la protema precursora. Los dos aspartatos del sitio catalftico estan en la superficie de contacto de este heterodfmero. Se ha sugerido recientemente que la nicastrina sirve como receptor del sustrato gamma-secretasa. Las funciones de los otros miembros de gamma-secretasa son desconocidas, pero son todos necesarios para la actividad (Steiner, 2004, Curr. Alzheimer Research 1(3): 175-181).

Por tanto, aunque el mecanismo molecular de la segunda etapa de escision ha permanecido elusivo hasta ahora, el complejo de Y-secretasa se ha convertido en una de las dianas principales en la busqueda de compuestos para el tratamiento de AD.

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Se han propuesto diversas estrategias para bordar la Y-secretasa en AD, que vanan desde abordar el sitio catalttico directamente, desarrollar inhibidores y moduladores espedficos de sustrato de la actividad Y-secretasa (Marjaux et al., 2004, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, Volumen 1, 1-6). Por consiguiente, se describio una diversidad de compuestos que tienen secretasas como dianas (Larner, 2004, Secretases as therapeutics targets in AD: patents 2000 - 2004, Expert Opin. Ther. Patents 14, 1403-l420).

De hecho, el hallazgo estuvo apoyado por estudios bioqmmicos en que se mostro un efecto de ciertos farmacos anti- inflamatorios no esteroideos (AINE) sobre Y-secretasa (documento US 2002/0128319; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112, 440). Las limitaciones potenciales para el uso de AINE para prevenir o tratar la AD son su accion inhibidora de enzimas ciclooxigenasa (COX), que puede conducir a efectos secundarios indeseados, y su baja penetracion en el SNC (Peretto et al., 2005, J. Med. Chem. 48, 5705-5720). Mas recientemente, el AINE R-flurbiprofeno, un enantiomero que carece de actividad inhibidora de Cox y toxicidad gastrica relacionada, ha fracaso en un ensayo clmico en fase III grande ya que el farmaco no mejoraba la capacidad de pensar o la capacidad de los pacientes de realizar actividades diarias significativamente mas que aquellos pacientes con placebo.

El documento W0-2010/100606 describe fenilimidazoles y feniltriazoles para su uso como moduladores de gamma- secretasa.

El documento US20090062529 se refiere a compuestos polidclicos eficaces como agentes terapeuticos o profilacticos para una enfermedad causada por Ap.

El documento W0-2010/070008 se refiere a novedosos derivados de imidazol bidclicos sustituidos utiles como moduladores de Y-secretasa.

El documento WO-2010/089292 se refiere a novedosos compuestos heterodclicos bidclicos sustituidos utiles como moduladores de Y-secretasa.

El documento WO-2011/006903 se refiere a novedosos derivados de triazol e imidazol sustituidos utiles como inhibidores de Y-secretasa.

El documento WO-2012/131539 se refiere a novedosas piridinonas bidclicas utiles como moduladores de y- secretasa penetrables en el cerebro.

Existe una fuerte necesidad de novedosos compuestos que modulen la actividad Y-secretasa abriendo de ese modo nuevas opciones para el tratamiento de AD. Un objeto de la presente invencion es superar o mejorar al menos una de las desventajas de la tecnica anterior, o proporcionar una alternativa util. Los compuestos de la presente invencion o parte de los compuestos de la presente invencion pueden tener propiedades mejoradas de estabilidad metabolica, disponibilidad mejorada central en el cerebro, solubilidades mejoradas, o inhibicion reducida de CYP en comparacion con los compuestos descritos en la tecnica anterior. Por consiguiente, un objeto de la presente invencion es proporcionar dichos compuestos novedosos.

Sumario de la invencion

Se ha descubierto que los compuestos de la presente invencion son utiles como moduladores de Y-secretasa. Los compuestos de acuerdo con la invencion y las composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, pueden ser utiles en el tratamiento o prevencion de la AD.

La presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I):

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tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R es hidrogeno, alquilo C1-4 o Ar;

con la condicion, sin embargo, de que R1 sea alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente;

R2 es hidrogeno, fenilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquil C^oxi y NR7R8;

Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos

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sustituyentes alquilo C1-4;

L es un enlace covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodiilo,

alcanodiilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C^oxialquilo C1.4, o alcanodiilo C1-6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6; m representa 3, 4, 5, 6 o 7; n representa 1,2 o 3;

Y es NH;

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo;

donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

R3 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

X es CR6 o N;

R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R7 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R8 es hidrogeno o alquilo C1.4;

R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo;

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

La presente invencion tambien se refiere a metodos para la preparacion de compuestos de Formula (I) y composiciones farmaceuticas que los comprenden.

Se descubrio que los presentes compuestos modulan la actividad Y-secretasa in vitro e in vivo y, por lo tanto, pueden ser utiles en el tratamiento o prevencion de la AD, lesion cerebral traumatica (TBI), demencia pugilfstica, alteracion cognitiva leve (MCI), senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatfa amiloide cerebral, demencia multi-infarto, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta- amiloide; preferiblemente AD y otros trastornos con patologfa de beta-amiloide (por ejemplo, glaucoma).

En vista de la farmacologfa mencionada anteriormente de los compuestos de Formula (I), se desprende que pueden ser adecuados para su uso como un medicamento.

Mas especialmente, los compuestos pueden ser adecuados en el tratamiento o prevencion de la of AD, angiopatfa amiloide cerebral, demencia multi-infarto, demencia pugilfstica y smdrome de Down.

La presente invencion tambien se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la Formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos, y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para la fabricacion de un medicamento para la modulacion de la actividad Y-secretasa.

La presente invencion se describira ahora adicionalmente. En las siguientes partes de texto, se definen diferentes aspectos de la invencion en mas detalle. Cada aspecto asf definido puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos salvo que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier caractenstica indicada como preferida o ventajosa puede combinarse con cualquier otra caractenstica o caractensticas indicadas como preferidas o ventajosas.

Descripcion detallada

Cuando se describen los compuestos de la invencion, los terminos usados deben entenderse de acuerdo con las siguientes definiciones, salvo que el contexto indique otra cosa.

Siempre que se defina un radical o grupo como "opcionalmente sustituido" en la presente invencion, se entiende que dicho radical o grupo esta sin sustituir o esta sustituido. Por ejemplo, cuando se define Ar como "Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4- benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilo, y naftalenilo;

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donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C-Moxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;" se entiende que:

"Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-

naftalenilo, y naftalenilo; o

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-

naftalenilo, y naftalenilo; donde dicho sistema de anillo esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7".

Siempre que se usa el termino "sustituido" en la presente invencion, se entiende, salvo que se indique de otro modo o este claro por el contexto, que indica que uno o mas hidrogenos, en particular de 1 a 4 hidrogenos, preferiblemente de 1 a 3 hidrogenos, mas preferiblemente 1 hidrogeno, en el atomo o radical indicado en la expresion que usa "sustituido" estan remplazados con una seleccion del grupo indicado, con la condicion de que no se exceda la Valencia normal, y que la sustitucion produzca un compuesto qmmicamente estable, es decir un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion, y formulacion en un agente terapeutico.

El termino "halo" como un grupo o parte de un grupo es generico para fluoro, cloro, bromo, yodo salvo que se indique de otro modo o este claro por el contexto.

El termino "alquilo C1-4" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical hidrocarbilo de Formula CnH2n+1 donde n es un numero que varia de 1 a 4. Los grupos alquilo C1-4 comprenden de 1 a 4 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 3 atomos de carbono, mas preferiblemente de 1 a 2 atomos de carbono. Los grupos alquilo C1-4 pueden ser lineales o estar ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en este documento. Cuando se usa un subrndice en este documento despues de un atomo de carbono, el subrndice se refiere a la cantidad de atomos de carbono que puede contener el grupo nombrado. Alquilo C1-4 incluye todos los grupos alquilo lineales, o ramificados con entre 1 y 4 atomos de carbono, y por tanto incluye tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, 2-metil-etilo, butilo y sus isomeros (por ejemplo, n-butilo, iso-butilo y ferc-butilo), y similares.

El termino "alquil C^oxi" como un grupo o parte de un grupo se refiere a un radical que tiene la Formula ORb donde Rb es alquilo C1-4. Ejemplos no limitantes de alquil C^oxi adecuado incluyen metiloxi (tambien metoxi), etiloxi (tambien etoxi), propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y ferc-butiloxi.

El termino "cicloalquilo C3-7", solo o en combinacion, se refiere a un radical hidrocarburo saturado cfclico que tiene de 3 a 7 atomos de carbono. Ejemplos no limitantes de cicloalquilo C3-7 adecuado incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El termino "alcanodiilo C1-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada, bivalentes que tiene de 1 a 6 atomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno o metanodiilo, etan-1,2-diilo, etan-1,1 -diilo o etilideno, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, pentan-1,5- diilo, pentan-1,1-diilo, hexan-1,6-diilo, 2-metilbutan-1,4-diilo, 3-metilpentan-1,5-diilo y similares.

El termino "alcanodiilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal o ramificada, bivalentes que tienen de 2 a 6 atomos de carbono tales como, por ejemplo, etan-1,2-diilo, etan- 1,1-diilo o etilideno, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, pentan-1,5-diilo, pentan-1,1-diilo, hexan-1,6- diilo, 2-metilbutan-1,4-diilo, 3-metilpentan-1,5-diilo y similares; en particular "alcanodiilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define etan-1,2-diilo.

Asimismo, el termino "alcanodiilo C1-3" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, bivalentes que tienen de 1 a 3 atomos de carbono.

Siempre que la variable 'L' representa -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, se entiende que -(CH2)m-n- esta unido a 'R1' y -(CH)n- esta unido mediante el atomo de nitrogeno al resto de la molecula. Esto se ilustra por la formula (I'):

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Los nombres qmmicos de los compuestos de la presente invencion se generaron de acuerdo con las normas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service, usando el software de nomenclatura de Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Labs Edicion 12.00 Version del producto 12.01; Construccion 33104, 27 de mayo 2009). En el caso de formas tautomericas, se genero el nombre de la forma tautomericas representada. Debe quedar claro que la otra forma tautomerica no representada tambien se incluye dentro del alcance de la presente invencion.

Anteriormente en este documento y a partir de ahora, se entiende que la expresion "compuesto de formula (I)" incluye los tautomeros y formas estereoisomericas del mismo, y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos del mismo.

Las expresiones "estereoisomeros", "formas estereoisomericas" o "formas estereoqmmicamente isomericas" anteriormente en este documento o a partir de ahora se usan de forma intercambiable.

La invencion incluye todos los estereoisomeros del compuesto de Formula (I) y tautomeros del mismo, como un estereoisomero puro o como una mezcla de dos o mas estereoisomeros. Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles entre sf. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica. Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir, no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o Z. Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados dclicos bivalentes pueden tener la configuracion cis o trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuracion cis o trans. Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea qmmicamente posible.

La configuracion absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico se especifica por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuracion absoluta no es conocida pueden denominarse por (+) o (-) dependiendo de la direccion en que rotan el plano de luz polarizada.

Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto significa que dicho estereoisomero esta sustancialmente libre, es decir asociado con menos del 50 %, preferiblemente menos del 20 %, mas preferiblemente menos del 10 %, incluso mas preferiblemente menos del 5 %, en particular menos del 2 % y mucho mas preferiblemente menos del 1 %, de los otros isomeros. Por tanto, cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero (S); cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero Z; cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto significa que el compuesto esta sustancialmente libre del isomero trans.

Para indicaciones de estereoqmmica en compuestos de formula (I) donde L es CH(CH3) o CH(CH2CH3), se ha usado la siguiente numeracion para indicar los estereocentros de los diastereomeros:

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Rx es metilo o etilo

Algunos de los compuestos de acuerdo con la formula (I) pueden existir tambien en su forma tautomerica. Dichas formas, aunque no se indican de forma explfcita en la formula anterior, se pretenden incluidas dentro del alcance de la presente invencion.

Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de Formula (I) son aquellas donde el contraion es

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farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien encuentran uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmaceuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ambito de la presente invencion.

Se entiende que las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos y bases mencionadas anteriormente en este documento o partir de ahora, comprenden las formas no toxicas terapeuticamente activas de sales de adicion de acidos y bases que los compuestos de Formula (I) son capaces de formar. Las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con dicho acido apropiado. Los acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos halddricos, por ejemplo acido clorddrico o bromddrico, sulfurico, dtrico, fosforico y acidos similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acido acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir, etanodioico), malonico, sucdnico (es decir, acido butanodioico), maleico, fumarico, malico, tartarico, dtrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salidlico, p-aminosalidlico, pamoico y acidos similares. Por otra parte, dichas formas salinas pueden convertirse, por tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre.

Los compuestos de Formula (I) que contienen un proton acido tambien pueden convertirse en sus formas de sal de adicion de metal no toxico o amina por tratamiento con bases organicas e inorganicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-terreos, por ejemplo, las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases organicas, por ejemplo aminas alifaticas y aromaticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isomeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina y isoquinolina; las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por otra parte, la forma salina puede convertirse, por tratamiento con acido, en la forma de acido libre.

El termino solvato comprende los hidratos y formas de adicion de disolvente que los compuestos de Formula (I) son capaces de formar, asf como las sales de los mismos. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Los compuestos de Formula (I) preparados en los procesos descritos a continuacion pueden sintetizarse en forma de mezclas de enantiomeros, en particular mezclas racemicas de enantiomeros, que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Un modo de separar las formas enantiomericas de los compuestos de Formula (I) implica cromatograffa lfquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isomericas estereoqmmicamente puras tambien pueden derivarse de las correspondientes formas isomericas estereoqmmicamente puras de los materiales de partida apropiados, con la condicion de que la reaccion suceda de forma estereospedfica. Preferiblemente, si se desea un estereoisomero espedfico, dicho compuesto se sintetizana por metodos estereoespedficos de preparacion. Estos metodos emplearan, ventajosamente, materiales de partida enantiomericamente puros.

En el marco de esta solicitud, se entiende de forma inherente que un compuesto de acuerdo con la invencion comprende todas las combinaciones isotopicas de sus elementos qmmicos. En el marco de esta solicitud, un elemento qmmico, en particular cuando se menciona en relacion a un compuesto de acuerdo con la Formula (I), comprende todos los isotopos y mezclas isotopicas de este elemento. Por ejemplo, cuando se menciona el hidrogeno, se entiende que hace referencia a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos.

Un compuesto de acuerdo con la invencion, por lo tanto, comprende de forma inherente, un compuesto con uno o mas isotopos de uno o mas elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radiactivo, tambien llamado compuesto radiomarcado, donde uno o mas atomos no radiactivos se han remplazado por uno de sus isotopos radiactivos. Por la expresion "compuesto radiomarcado" se entiende cualquier compuesto de acuerdo con la Formula (I) que contiene al menos un atomo radiactivo. Por ejemplo, un compuesto puede marcarse con isotopos radiactivos que emiten positrones o de emision gamma. Para tecnicas de union a radioligando, el atomo 3H o el atomo 125I es el atomo de eleccion a insertarse. Para formacion de imagenes, los isotopos radiactivos emisores de

11 1 O 1 £T HO ^ 1

positrones (PET) mas habitualmente usados con C, F, O y N, todos los cuales se producen por un acelerador y tienen semi-vidas de 20, 100, 2 y 10 minutos (min), respectivamente. Como las semi-vidas de estos isotopos radiactivos son tan cortas, es factible usarlos solamente en centros que tienen un acelerador en el sitio para su

1 QQm oni 12ft

produccion, limitando por tanto su uso. Los mas ampliamente usados de estos son F, Tc, Tl y I. La

manipulacion de estos isotopos radiactivos, su produccion, aislamiento e incorporacion en una molecula son

conocidos para los expertos en la materia.

En particular, el atomo radiactivo se selecciona del grupo de hidrogeno, carbono, nitrogeno, azufre, oxfgeno y halogeno. En particular, el isotopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 12I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br.

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Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "uno", "una" y "el", "la" tambien incluyen referentes plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. Por ejemplo, "un compuesto" significa 1 compuesto o mas de 1 compuesto.

Debe entenderse que la expresion "compuestos de Formula (I)" o "un compuesto de Formula (I)", como se usa en la memoria descriptiva, tambien cubre los tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos del mismo.

Las expresiones descritas anteriormente y otras usadas en la memoria descriptiva son bien comprendidas por los expertos en la materia.

Las caractensticas preferidas de los compuestos de esta invencion se exponen ahora.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I):

imagen4

tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R es hidrogeno, alquilo C1-4 o Ar;

con la condicion, sin embargo, de que R1 sea alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente;

R2 es hidrogeno, fenilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquil C^oxi y NR7R8;

Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

L es un enlace covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C^oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1.6, donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6; m representa 3, 4, 5, 6 o 7; n representa 1,2 o 3;

Y es NH;

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo;

donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

R3 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

X es CR6 o N;

R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R7 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo;

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R1 es hidrogeno, alquilo C1-4 o Ar;

con la condicion, sin embargo, de que R1 sea alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente;

R2 es hidrogeno, fenilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, o alquilo C1-4

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opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquil C-Moxi y NR7R8;

Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

L es un enlace covalente, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil Ci-4oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6;

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo;

donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes halo;

R3 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

X es CR6 o N;

R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R7 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R8 es hidrogeno o alquilo C1.4;

R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo;

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R1 es hidrogeno, alquilo C1-4 o Ar;

con la condicion, sin embargo, de que R1 sea alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente;

R2 es hidrogeno, fenilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquil C^oxi y NR7R8;

Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

L es un enlace covalente, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C1-4oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6; en particular L es alcanodiilo C1-6;

Ar es indolilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

R3 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

X es CR6 o N;

R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R7 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo;

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R1 es Ar;

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R2 es hidrogeno, o metilo; en particular metilo;

Z es metileno;

L es un enlace covalente o alcanodiilo Ci-a;

Ar es indolilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo, y alquil C1- 4oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo;

Ar2 es fenilo;

R3 es hidrogeno;

R4 es metilo;

R5 es hidrogeno;

X es CH;

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R1 es hidrogeno, alquilo C1-4 o Ar;

con la condicion, sin embargo, de que R1 sea alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente;

R2 es metilo;

Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

L es un enlace covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-a opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C^oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-a donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-a; m representa 3, 4, 5, 6 o 7;

n representa 1,2 o 3; en particular n representa 1 o 2;

Y es NH;

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo;

donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

R3 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

X es CRa o N;

Ra es hidrogeno o alquilo C1-4;

R7 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo;

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R1 es hidrogeno, alquilo C1-4 o Ar;

con la condicion, sin embargo, de que R1 sea alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente;

R2 es metilo;

Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

L es etilideno; m representa 3, 4, 5, a o 7;

n representa 1,2 o 3; en particular n representa 1 o 2;

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo;

donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y

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cicloalquilo C3-7, y alquil Ci-40xi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

R3 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

X es CR6 o N;

R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R7 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo;

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R1 es hidrogeno, alquilo C1-4 o Ar;

con la condicion, sin embargo, de que R1 es alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente;

R2 es hidrogeno, fenilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquil C^oxi y NR7R8;

Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

L es un enlace covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C^oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1.6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6; m representa 3, 4, 5, 6 o 7; n representa 1 o 2;

Y es NH;

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo;

donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C1-4oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C1-4oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

R3 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

X es CR6 o N;

R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R7 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo; y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R1 es hidrogeno, alquilo C1-4 o Ar;

con la condicion, sin embargo, de que R1 sea alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente;

R2 es hidrogeno;

Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

L es un enlace covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C^oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6; m representa 3, 4, 5, 6 o 7; n representa 1 o 2;

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Y es NH;

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo;

donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil Ci-4oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil Ci-4oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

R3 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

X es CR6 o N;

R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R7 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R8 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo; y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R1 es hidrogeno, alquilo C1-4 o Ar;

con la condicion, sin embargo, de que R1 sea alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente;

R2 es hidrogeno, fenilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidro-2H-piranilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquil C^oxi y

NR7R8;

Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

L es un enlace covalente, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C1-4oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6;

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo;

donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C1-4oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

R3 es hidrogeno o halo;

R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

X es CR6 o N;

R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R7 es hidrogeno o alquilo C1-4;

R8 es alquilo C1-4;

R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo;

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde R1 es hidrogeno, terc-butilo o Ar;

con la condicion, sin embargo, de que R1 sea terc-butilo o Ar cuando L es un enlace covalente;

R2 es hidrogeno, fenilo, ciclopropilo, tetrahidro-2H-piranilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquil C^oxi y

NR7R8;

Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes metilo;

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L es un enlace covalente, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil Ci-4oxialquilo C1.4, o alcanodiilo C1-3 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6;

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo;

donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en Br, Cl, F, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en F, alquil C^oxi y ciclopropilo, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en F y ciclopropilo;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en F, Cl y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes F;

R3 es hidrogeno o Cl;

R4 es hidrogeno, Cl, metilo o etilo;

R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

X es CR6 o N;

R6 es hidrogeno o metilo;

R7 es hidrogeno o metilo;

R8 es metilo;

R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo;

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), donde se aplica una o mas de las siguientes restricciones:

(a) R1 es Ar;

(b) R2 es fenilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquil C^oxi y NR7R8;

(c) Z es metileno o 1,2-etanodiilo;

(d) L es un -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C1-4oxialquilo C1-4;

(e) m representa 3, 4, 5 o 6;

(f) n representa 1;

(h) Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

(i) Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

(j) R3 es hidrogeno;

(k) R4 es alquilo C1-4;

(l) R5 es hidrogeno;

(m) X es CR6;

(n) R6 es hidrogeno;

(o) R7 es alquilo C1-4;

(p) R8 es alquilo C1-4;

(q) R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R8 es alquilo C1-4.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 es fenilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidro-2H- piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes

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seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquil Ci-40xi y NR7R8.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquil C-Moxi y NR7R8

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 es alquilo C1-4.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 es metilo.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 es H.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R3 es hidrogeno o halo.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde Z es metileno o 1,2-etanodiilo, donde metileno esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde m representa 3, 4, 5 o 6; en particular 3, 4 o 5; mas en particular 3 o 4; incluso mas en particular 3.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde n representa 1 o 2; en particular 2.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R1 es Ar.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde m representa 3 o 4 y donde n representa 1 o 2; mas en particular donde m representa 3 y donde n representa 2.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde L es un enlace covalente, 1,2- ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C1-4oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar es indolilo opcionalmente sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones, y donde L es un enlace covalente, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C1-4oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde L es un enlace covalente o alcanodiilo C1-6; R1 es Ar;

Ar es indolilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7.

Un grupo interesante de compuestos se refiere a aquellos compuestos de formula (I) donde la posicion de R3 esta fija como se muestra en (I-x)

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imagen5

tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos,

donde todos los sustituyentes tienen el mismo significado que el definido en cualquiera de las realizaciones anteriores de este documento,

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

Un grupo interesante de compuestos se refiere a aquellos compuestos de formula (I) donde la posicion de R3 esta fija como se muestra en (I-x)

imagen6

tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos,

donde todos los sustituyentes tienen el mismo significado que el definido en cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores de este documento,

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

Un grupo interesante de compuestos se refiere a aquellos compuestos de formula (I) donde la posicion de R3 esta fija como se muestra en (I-x1)

imagen7

tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos,

donde todos los sustituyentes tienen el mismo significado que el definido en cualquiera de las realizaciones anteriores o posteriores de este documento,

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde:

R1 es Ar;

R2 es hidrogeno o alquilo C1-4;

Z es metileno;

L es alcanodiilo C1-6, en particular metileno;

Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil Ci-4oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil Ci-4oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

R3 es hidrogeno;

R4 es alquilo C1-4;

R5 es hidrogeno;

X es CH;

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R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo; en particular R0 es piperidinilo; y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a novedosos compuestos de Formula (I), tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos, donde:

R1 es Ar;

R2 es alquilo C1-4; en particular metilo Z es metileno;

L es un alcanodiilo C1-6, en particular metileno;

Ar es fenilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo;

R3 es hidrogeno;

R4 es alquilo C1-4; en particular metilo;

R5 es hidrogeno;

X es CH;

y las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde L es alcanodiilo C1-6; en particular donde L es metileno o etilideno; mas en particular donde L es etilideno.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde L es metileno.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 es metilo y L es etilideno o metileno; en particular donde R2 es metilo y L es etilideno.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 es alquilo C1-4 y L es alcanodiilo C1-6.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde L es un enlace covalente, -(CH2)m-n-Y- (CH2)n-, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C1-4oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6; en particular donde L es un enlace covalente, -(CH2)m-n-Y- (CH2V, 1,2-ciclopropanodiilo, o alcanodiilo C1-6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6; mas en particular donde L es un enlace covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, o 1,2-ciclopropanodiilo.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5- benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenilo, y naftalenilo; donde dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar es indolilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde Ar es indolilo sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7.

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En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 es fenilo, cicloalquilo C3.7, tetrahidro-2H- piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquil Ci-4oxi y NR7R8.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde R2 es metilo; y donde L es un enlace covalente, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil Ci-4oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 donde dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde uno o mas de los siguientes grupos heterodclicos en la definicion de Ar estan restringidos: indolilo esta restringido a indol-3-ilo, oxazolilo esta restringido a 2-oxazolilo, benzo[b]tienilo esta restringido a benzo[b]tien-3-ilo, 1,3-benzodioxolilo esta restringido a 1,3- benzodioxol-5-ilo, 1,4-benzodioxanilo esta restringido a benzodioxan-2-ilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo esta restringido a 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ilo, piridilo esta restringido a 2-piridinilo o 4-piridinilo, indanilo esta restringido a indan-1-ilo o indan-2-ilo, naftalenilo esta restringido a 2-naftalenilo; debe entenderse que cualquiera de estos grupos heterodclicos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde uno o mas de los siguientes grupos heterodclicos en la definicion de R2 estan restringidos: tetrahidro-2H-piranilo esta restringido a tetrahidro-2H-piran-4- ilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo esta restringido a tetrahidro-2H-tiopiran-4-ilo, piperidinilo esta restringido a 1 -piperidinilo o 4-piperidinilo; debe entenderse que cualquiera de estos grupos heterodclicos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde uno o mas de los siguientes grupos heterodclicos en la definicion de R0 estan restringidos: piperidinilo esta restringido a 1 -piperidinilo, morfolinilo esta restringido a 1 -morfolinilo, pirazolilo esta restringido a 1 -pirazolilo, pirrolidinilo esta restringido a 1 -pirrolidinilo; debe entenderse que cualquiera de estos grupos heterodclicos puede estar sustituido como se define en cualquiera de las otras realizaciones.

En una realizacion, la presente invencion se refiere a aquellos compuestos de formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos mencionados en cualquiera de las otras realizaciones, donde uno o mas de los grupos heterodclicos en las definiciones de Ar, R2 y R0 estan restringidos como se indica en las 3 realizaciones anteriores en este documento.

En una realizacion el compuesto de Formula (I) se selecciona del grupo que consiste en: 2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido [1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-2-[(3-metoxifenil)metil]-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2H-pirido [1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-[[3-(trifluorometil)fenil]-metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-2-[(3-metoxifenil)metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido [1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(fenilmetil)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido [1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(trifluorometoxi)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R o S;

enantiomero A (SFC-MS)),

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-[3-(trifluorometil)fenil]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S o R;

enantiomero B (SFC-MS)),

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCl, 2-[[1-(4-clorofenil)ciclopropil]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(fenilmetil)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(3,4-diclorofenil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-pirido[1,2-a][1,4]diazepina-1,7-diona, 2-[(3,4-diclorofenil)metil]-2,3,4,5-tetrahidro-8-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-pirido[1,2-a][1,4]diazepina-1,7-diona, 2-[2-(4-clorofenil)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3S)-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[4'-fluoro-2'-(trifluorometil)[1,1'-bifenil]-3-il]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1,6-diona,

2-(2-ciclopropiletil)-3,4-dihidro-7-(2-propil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

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65

2-(ciclopropilmetil)-3,4-dihidro-7-(2-propil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[(2-metilfenil)metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(4-fluoro-2-metilfenil)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-lH-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(2-metilfenil)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(3-ciclopropilfenil)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(4-morfolinil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metiMH-iiTiidazoM-N)-2-[[3-(1-pipendinN)fenN]iTietN]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[2-(1-piperidinil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[2- metil-3-(1-piperidinil)fenil]-metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[4-metil-3-(1-piperidinil)fenil]-metil]-2H-pirido [1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[(2-metilfenil)-metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-dihidro-3-(1-metiletil)-7-(4-metil-lH-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[2-(4-dorofeml)ddopropN]-3,4-dihidro-7-(4-iTietiMH-iiTiidazoM-N)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (TRANS), (3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(1-piperidinil)-fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[1-(4-clorofenil)cidopropil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-lH-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[4-metil-3-(1-piperidinil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona.HCl,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[4-metil-3-(1-piperidinil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-3,4-dihidro-7-(1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-3,4-dihidro-7-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-7-(2,4-dimetil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-9-doro-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(3-dorofenil)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(3-dorofenil)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCl,

2-(2-cidohexiletil)-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-[(3-dorofenil)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[1-(2-metilfenil)-cidopropil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[2-metil-4-(trifluorometoxi)-fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona,

2-[(3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-[(3-doro-2-fluorofenil)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-[[2-doro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(trifluorometoxi)-fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[(6-metil-2-naftalenil)metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(3-doro-2-fluorofenil)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[4-doro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[[3-(1,1-dimetiletil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(3-doro-2-metilfenil)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-2-[[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[[5-(4-clorofenil)-2-oxazolil]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-(4,4-dimetilpentil)-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-2-[2-(1H-indol-3-il)etil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona,

2-[1-(2,3-didorofenil)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-[1-(3,4-didorofenil)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(3,4-didorofenil)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-fenil-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[4-(trifluorometil)-fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3-cidopropil-2-[(3,4-didorofenil)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-[2,3-dihidro-4-(trifluorometil)-1H-inden-1-il]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-3,4-dihidro-2-[[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3S)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-(metoximetil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3-doro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-3,4-dihidro-2-[[4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

2-[1-(2,3-diclorofenil)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R o S), 2-[l-(2,3-didorofenil)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[l,2-a]pirazina-1,6-diona (s o r), 2-[l-(3,4-didorofenil)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[l,2-a]pirazina-1,6-diona (r o S), 2-[l-(3,4-diclorofenil)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[l,2-a]pirazina-1,6-diona (s o r), (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-etil-3,4-dihidro-7-(4-metil-lH-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-etil-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona.HCl,

(3R)-2-[[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-metil-5-(trifluorometil)fenil]-metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1,2,3,4-tetrahidro-7-(trifluorometil)-1-naftalenil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona,

3.4- dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1,2,3,4-tetrahidro-5-(trifluorometil)-1-naftalenil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona,

2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]fenilmetil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3,4-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-3-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-3-metil-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona.HCl,

2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-8-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-pirido[1,2-a][1,4]diazepina-

1.7- diona,

(3S)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3S)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-3-(metoximetil)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3S)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-3-(hidroximetil)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-[(dimetilamino)metil]-7-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3s)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-(hidroximetil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

2-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil](tetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3,4-dimetil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (CIS),

2-[(2,3-diclorofenil)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-[(metilamino)-metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-2-[[3-(1-metiletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-2-[[3-(1-metiletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]-metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

(3R)-2-[[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-2-[[2-doro-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[2-metil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona.HCl,

(3R)-2-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[[4-doro-3-(1-piperidinil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[[3-(etoximetil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona;

(3R)-2-[[3-(etoximetil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(1-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(1-piperidinil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-3,4-dihidro-2-[[4-metoxi-2-metil-5-(1-metiletil)fenil]metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-2-[[4-metoxi-2-metil-5-(1-metiletil)fenil]metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

2-[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-2-metoxietil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3,4-dimetil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (CIS A (SFC-MS)),

2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3,4-dimetil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (CIS B (SFC-MS)),

(3R)-2-[[2-doro-5-(4-metil-1-piperidinil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[2-cloro-5-(4-metil-1-piperidinil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-2-[[2-cloro-5-[4-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-

pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[2-cloro-5-[4-(trifluorometil)-1-piperidinil]fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-

pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-2-[[2-cloro-5-(1-pirrolidinil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[[2-cloro-5-(1-pirrolidinil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona.HCl,

(3R)-2-[[3-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

2-[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R o 1S, 3R) (diastereomero A (SFC-MS)),

2-[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R, 3R) (diastereomero B (SFC-MS)),

(3R)-2-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[4-metil-3-(1H-pirazol-1-il)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[4-metil-3-(1H-pirazol-1-il)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona.HCl,

(3R)-2-[(3-bromobenzo[b]tien-5-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3-ciclopropil-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

2-[[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]ciclopropil]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona, y

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-1-metiletil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(1-piperidinil)-4-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona sal HCl,

2-[[1-[2-cloro-3-(trifluorometil)fenil]cidopropil]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

2-[2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]propil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-[l-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-(1-hidroxietil)-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-

pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-2-[(5-dorobenzo[b]tien-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-[[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]ciclobutil]metil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[[4-cloro-2-fluoro-5-(1-metiletoxi)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3,8-dimetil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

3.4- dihidro-2-[[3-(1-metiletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-9-cloro-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-9-fluoro-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-8-bromo-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-2-[2-[3-(1-metiletoxi)-5-(trifluorometil)fenil]etil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

2-[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1RS, 3R),

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(trifluorometil)-5-[2-(trifluorometil)-4-morfolinil]fenil]metil]-2H- pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona sal HCl,

(3R)-2-[[3-bromo-5-(trifluorometoxi)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona.HCl,

(3R)-2-[[1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]ciclopropil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-8-cloro-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-2-[1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R, 3R).HCl,

3.4- dihidro-2-[1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S, 3R).HCl,

3.4- dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R, 3R).HCl,

3.4- dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-[3-(trifluorometoxi)fenil]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R o 1S, 3R).HCl,

(3R)-2-[[3-bromo-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona.HCl,

2-[1-[3-etoxi-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R, 3R).HCl,

2-[1-[3-etoxi-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S, 3R).HCl,

3.4- dihidro-2-[1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]propil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R, 3R).HCl,

3.4- dihidro-2-[1-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]propil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S, 3R).HCl,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(trifluorometoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-2-[[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-etil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona.HCl,

(3R)-2-[(5-cloro-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2-[1-[3-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R, 3R).HCl,

2-[1-[3-(ciclopropilmetil)-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona (iR o 1S, 3R).HCl,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[3-(2,2,2-trifluoroetil)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-2-[(3,4-difluorofenil)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-3,4-dihidro-2-[(3-metoxifenil)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, (3R)-2-[(3,5-diclorofenil)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1-[3-doro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R, 3R; diastereomero A (SFC-MS)),

2-[1-[3-doro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S, 3R; diastereomero B (SFC-MS));

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-2-[[2-(1-metiletoxi)-6-(trifluorometil)-4-piridinil]metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

2-[1-[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R, 3R).HCl,

2-[1-[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S, 3R).HCl,

(3R)-2-[(6-bromo-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(fenilmetil)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(6-cloro-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(6-cloro-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[(6-bromo-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-(2-feniletil)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, 2-[1-[3-fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1RS, 3R).HCl,

2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R o S; enantiomero A (SFC-MS)),

2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S o R; enantiomero B (SFC-MS)),

2-[2,3-dihidro-6-(trifluorometil)-1H-inden-1-il]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R),

2-[2,3-dihidro-6-(trifluorometil)-1H-inden-1-il]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1R o 1S, 3R),

2-[1-(5-cloro-6-fluoro-lH-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S, 3R),

2-[1-(5-cloro-6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R, 3R),

2-[1-(5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1R o 1S, 3R),

2-[1-(5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R),

2-[1-(5-cloro-1-etil-6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1R o 1S, 3R),

(3R)-2-[[6-bromo-1-(1-metiletil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-2-[(7-yodo-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-[1-(5-cloro-1-etil-6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R),

2-[1-[5-cloro-6-fluoro-1-(1-metiletil)-1H-indol-3-il]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona (1R o 1S, 3r),

2-[1-[5-cloro-6-fluoro-1-(1-metiletil)-1H-indol-3-il]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R, 3r),

(3R)-2-[(5-cloro-6-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-2-[(5-cloro-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(6-bromo-1-fenil-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

2-[1-(5-cloro-6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R o

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

S; enantiomero A (SFC-MS)),

2-[1-(5-doro-6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S o R; enantiomero B (SFC-MS)),

2-[1-(5-doro-6-fluoro-1-metii-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-7-(4-iTietil-1H-iiTiidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (R o S; enantiomero A (SFC-MS)),

2-[1-(5-doro-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-7-(4-iTietil-1H-iiTiidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (S o R; enantiomero B (SFC-MS)),

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[1,2-dimetil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[1-etil-2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-2-[(5-metoxi-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-3,4-dihidro-2-[(6-metoxi-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

2-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R o 1S, 3R),

2-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R, 3R),

(3R)-2-[2-(5-cloro-2-metoxifenil)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[2-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-2-[2-(2,3-diclorofenil)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-2-[2-(2,5-diclorofenil)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[l,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[2-[2-metil-3-(trifluorometil)fenil]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[1-etil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3,4-dihidro-2-[[5-metoxi-1-(1-metiletil)-1H-indol-3-il]metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

2-[1-(5-cloro-7-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S, 3R),

2-[1-(5-cloro-7-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R, 3R),

2-[1-(5-cloro-7-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R),

(3R)-2-[[1-etil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

2-[1-(5-cloro-7-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1R o 1S, 3R),

2-[1-(3,5-didorofenil)etil]-3,4-dihidro-7-(4-iTietil-1H-iiTiidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (S o R;

enantiomero A (SFC-mS)),

2-[1-(3,5-diclorofenil)etil]-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (R o S;

enantiomero B (SFC-MS)),

2-[1-(5-cloro-1-etil-7-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1R o 1S, 3R),

2-[1-(5-cloro-1-etil-7-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R),

2-[1-[1-etil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1R o 1S, 3R),

2-[1-[1-etil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R),

3.4- dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1R o 1S, 3R),

3.4- dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3.4- dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S, 3R),

3.4- dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R, 3R),

(3R)-2-[[7-fluoro-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-

pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(5-bromo-6-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-2-[[6-fluoro-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-

pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(5-bromo-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

3.4- dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-[6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S, 3R),

2-[1-[1-etil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R),

(3R)-2-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-metilbencil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona.HCl,

(3R)-2-[3-(ciclopropilmetoxi)-4-metilbencil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-7-(1H-imidazol-1-il)-3-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(5-ciclopropil-6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(6-fluoro-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

2-[1-(5-cloro-1-etil-1H-indol-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R, 3R),

2-[1-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R o 1S, 3R),

2-[1-(5-cloro-1H-indol-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R, 3R),

2-{-1-etil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1R o 1S, 3R),

(3R)-2-[(5-ciclopropil-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(5-ciclopropil-1-etil-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

2-[1-(5-cloro-1-ciclopropil-6-fluoro-1H-indo1-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R, 3R),

2-[1-(5-cloro-1-etil-1H-indol-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R o 1S, 3R),

(3R)-2-[(1-etil-5-metil-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[(6-cloro-1-etil-5-metoxi-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[1-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

(3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[1-metil-5-(trifluorometoxi)-1H-indol-3-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

2-[(5,6-dicloro-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(5,6-dicloro-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

2-[1-(5-cloro-6-metoxi-1-metil-1H-indol-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R, 3R),

(3R)-2-{[5-fluoro-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-{[5-fluoro-1-metil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-

pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-[(5,7-dicloro-1-metil-1H-indol-3-il)metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-[(5,7-dicloro-1H-indol-3-il)metil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

(3R)-2-{[5-fluoro-1-metil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-

pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{[5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-indol-3-il]metil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

2-{[6-fluoro-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

2-{[1-etil-6-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-7-(4-metiMH-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

2-{1-[6-fluoro-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona (1R o 1S; enantiomero A (SfC-MS)),

2-{1-[6-fluoro-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2- a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R; enantiomero B (SfC-MS)),

2-{1-[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S; enantiomero A (SFC-MS)),

2-{1-[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R; enantiomero B (SFC-MS)),

(3R)-2-[(6-cloro-5-metoxi-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

(3R)-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[(5-metil-1H-indol-3-il)metil]-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(5,6-dicloro-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[(5-ciclopropil-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-[(5-cloro-4-fluoro-1-metiMH-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-{[4-fluoro-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-3-metil-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-

pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

7-(4-metiMH-imidazoM-il)-2-{1-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1R o 1S; enantiomero A (SFC-MS)),

7-(4-metiMH-imidazoM-il)-2-{1-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R; enantiomero B (SFC-MS)),

2-{1-[1-etil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metil-1H-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R o 1S; enantiomero A (SFC-MS)),

2-{1-[1-etil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metil-1H-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S o 1R; enantiomero B (SFC-MS)),

2-[1-(5-cloro-6-metoxi-1H-indol-3-il)etil]-3-metil-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6- diona (1S o 1R, 3R),

7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-{1-[5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

7-(4-metiMH-imidazoM-il)-2-{l-[6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-3,4-dihidro-2H-pirido[l,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-[(5,6-dicloro-1H-indol-3-il)metil]-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

2-{[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-7-(4-metil-lH-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-{1-[6-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-{1-[6-fluoro-1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

7-(4-metiMH-imidazoM-il)-2-{1-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-{1-[1-etil-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil}-7-(4-metil-1H-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

(3R)-2-{[5-fluoro-6-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-3-metil-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-{[4-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]metil}-3-metil-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[(5-cloro-4-fluoro-1H-indol-3-il)metil]-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona,

2-[1-(5-cloro-1-etiMH-indol-3-il)etil]-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1R o 1S; enantiomero A (SFC-MS)),

2-[1-(5-cloro-1-etil-1H-indol-3-il)etil]-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona (1S o iR; enantiomero B (SFC-MS)),

tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos,

y las bases libres, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, el compuesto de Formula (I) se selecciona del grupo que consiste en:

(3R)-2-[(3,4-diclorofenil)metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

(3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)fenil]metil]-3-etil-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

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diona.HCl,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[4-metil-3-(1-piperidinil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona.HCl,

(3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[[4-metil-3-(1-piperidinil)fenil]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-

diona,

2-([1,1'-bifenil]-3-ilmetil)-3,4-dihidro-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona, y

(3R)-2-[[3-(ciclopropilmetoxi)-5-(trifluorometil)fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metiMH-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-

a]pirazina-1,6-diona.HCl,

tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos,

y las bases libres, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, el compuesto de Formula (I) es (3R)-2-[[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]metil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4- metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona.

En una realizacion, el compuesto de Formula (I) se selecciona del grupo que consiste en:

2-[1-[1-etil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R),

2-[1-(5-cloro-1-etil-7-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R),

tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos,

y las bases libres, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

En una realizacion, el compuesto de Formula (I) se selecciona del grupo que consiste en:

2-[1-(5-cloro-1-etil-6-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metiMH-imidazoM-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

1.6- diona (1S o 1R, 3R) (3R)-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2-[1-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3- il]metil]-2H-pirido[1,2-a]pirazina-1,6-diona,

tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos,

y las bases libres, las sales de adicion farmaceuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.

Todas las posibles combinaciones de las realizaciones interesantes indicadas anteriormente se consideran englobadas dentro del alcance de esta invencion.

Preparacion de los compuestos

La presente invencion tambien abarca procesos para la preparacion de compuestos de Formula (I), intermedios y subgrupos de los mismos. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participacion indeseada en las reacciones. Pueden usarse grupos protectores convencionales de acuerdo con la practica convencional, por ejemplo, vease, T. W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1999.

Los compuestos de Formula (I) y los subgrupos de los mismos pueden prepararse mediante una sucesion de etapas como se describe a continuacion y como se describe en los ejemplos espedficos. Se preparan, generalmente, a partir de materiales de partida que estan disponibles en el mercado o se preparan por medios convencionales obvios para los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invencion tambien pueden prepararse usando procesos sinteticos convencionales habitualmente usados por los expertos en la materia de qmmica organica.

Los expertos en la materia comprenderan que en algunas reacciones puede usarse calentamiento por microondas en lugar de calentamiento convencional para acortar el tiempo global de reaccion.

La preparacion general de algunos ejemplos tfpicos se muestra a continuacion. Todas las variables se definen como se han mencionado anteriormente en este documento salvo que se indique otra cosa.

Procedimientos experimentales - Esquema 1

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Procedimiento experimental 1

Puede prepararse un intermedio de formula (III), donde todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, mediante sustitucion nucleofila mediante un intermedio de formula (II-a) sobre un electrofilo apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, tal como, por ejemplo, un yoduro de alquilo, con metodos conocidos para los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, calentamiento a reflujo de la mezcla de nucleofilo y electrofilo en presencia o ausencia de disolvente. Una atmosfera inerte puede potenciar el resultado de la reaccion.

Como alternativa, el intermedio (III) puede obtenerse por aminacion reductora, partiendo del aminoalcohol apropiado (II-b), en presencia del compuesto carbonilo deseado, tal como, por ejemplo, una cetona o un aldetndo. La reaccion puede realizarse tfpicamente en presencia de un disolvente adecuado, tal como MeOH (metanol) y un agente reductor, tal como NaBH4 (borohidruro sodico) o NaCNBH3 (cianoborohidruro sodico). Pre-agitar de la mezcla en ausencia del agente reductor en calentamiento, y la posterior adicion del agente reductor a temperatura inferior, puede potenciar el resultado de la reaccion.

Como alternativa, el intermedio (III) puede obtenerse por manipulacion de cualquier precursor adecuado por metodos conocidos para los expertos en la materia, tales como reduccion del a-aminoacido correspondiente, por ejemplo, usando de borano-sulfuro de metilo en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF (tetrahidrofurano). Pre-enfriar la mezcla de reaccion, seguido de calentamiento despues de la adicion de todos los reactivos, puede potenciar el resultado de la reaccion.

Procedimiento experimental 2

Puede obtenerse un intermedio de formula (V), donde todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, mediante proteccion de la funcionalidad alcohol del intermedio (III). La proteccion puede ser, por ejemplo, una sililacion, que puede realizarse en presencia de un disolvente adecuado, tal como DCM (diclorometano), un aditivo, tal como imidazol, y un agente de sililacion, tal como TBSCl (cloruro de terc- butildimetilsililo) o TMSCl (cloruro de trimetilsililo), siguiendo condiciones convencionales conocidas para los expertos en la materia.

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Como alternativa, el intermedio (V) puede obtenerse por aminacion reductora de una amina apropiada (II-a) con un intermedio carbonilo tal como (IV), donde, por ejemplo, PG (el grupo protector) puede ser terc-butildimetilsililo. Las condiciones tipicas implican agitacion de los reactivos en un disolvente adecuado, tal como DCE (1,2-dicloroetano), en presencia de un agente reductor, tal como NaBH(OAc)3 (triacetoxiborohidruro sodico).

Los expertos en la materia apreciaran que el intermedio (V) tambien puede obtenerse mediante condiciones convencionales de aminacion reductora, partiendo de un intermedio de estructura (II-b), donde R es el grupo protector deseado (PG).

Procedimiento experimental 3

Puede obtenerse un intermedio de formula (VII), donde PG es un grupo protector; y todas las demas variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, mediante acilacion del intermedio (V) con un intermedio de estructura (VI), donde R9 es hidrogeno o bromo; R10 es hidroxilo o cloro.

La estructura (VI) se nombra por la presente (VI-a) cuando R10 es hidroxilo, y (VI-b) cuando R10 es un cloro. La acilacion usando el intermedio (VI-a) puede realizarse, por ejemplo, en condiciones clasicas de smtesis peptidica. Tfpicamente, la reaccion requiere agitacion de los materiales de partida (V) y (VI-a) en presencia de una base, tal como DIPEA (diisopropiletilamina) y un reactivo de acoplamiento peptfdico, tal como HBTU (O-benzotriazol- W,W,W'W-tetrametil-uronio-hexafluorofosfato), en un disolvente adecuado, tal como DMF (W,A/-dimetilformamida).

Como alternativa, la acilacion puede conseguirse haciendo reaccionar el intermedio (V) con un intermedio de formula (VI-b). La reaccion puede realizarse, por ejemplo, agitando los materiales de partida en presencia de una base, tal como DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como DMF.

Procedimiento experimental 4

Puede obtenerse un intermedio de formula (VIII), donde R9 es hidrogeno o bromo; y todas las demas variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, por desproteccion del intermedio (VII), por metodos conocidos para los expertos en la materia. En el caso de un grupo protector sililo, por ejemplo, un metodo convencional sena tratamiento del intermedio (VII), disuelto en un disolvente adecuado, tal como THF, con una fuente de fluoruro, tal como TBAF (fluoruro de tetrabutilamonio).

Como alternativa, puede obtenerse un intermedio de formula (VIII) por acilacion directa de una estructura adecuada de aminoalcohol (III) con un acido de estructura (VI-a). La reaccion puede realizarse, por ejemplo, en condiciones de acoplamiento peptfdico, en presencia de una base, tal como DIPEa, y un reactivo de acoplamiento peptfdico, tal como HBTU, en un disolvente adecuado, tal como DMF.

Procedimientos experimentales - Esquema 2

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Procedimiento experimental 5 5

Puede obtenerse un intermedio de formula (IX), donde R9 es hidrogeno o bromo; y todas las demas variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, por desbencilacion del intermedio (VIII), usando metodos convencionales conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, la bencilacion puede conseguirse agitando una solucion de intermedio (VIII) en un disolvente adecuado, tal como MeOH o MeOH/THF, y en presencia de un 10 catalizador de hidrogenacion, tal como Pd al 10 %/C (paladio sobre carbono), en atmosfera de hidrogeno.

Como alternativa, el intermedio (IX) puede obtenerse por smtesis de amida partiendo de un ester adecuado, tal como el intermedio (XI), donde R11 es, por ejemplo, un grupo metilo. Las condiciones tfpicas implican agitacion de una solucion del ester en un disolvente adecuado, tal como MeOH, en presencia de un aminoalcohol deseado de 15 estructura (III) a reflujo. Como alternativa, partiendo tambien del intermedio (XI), puede obtenerse el intermedio (IX) usando un metodo de 2 etapas. En primer lugar, puede saponificarse el ester (XI) para dar el intermedio (XII), donde M es un metal. La reaccion puede realizarse, por ejemplo, anadiendo un hidroxido, tal como LiOH (hidroxido de litio), a una solucion de ester (XI) en un disolvente polar adecuado o en una mezcla de disolventes miscibles de los cuales uno es muy polar, tal como THF y agua. Calentar la mezcla de reaccion puede potenciar el resultado de la reaccion. 20 En la segunda etapa, puede hacerse reaccionar el intermedio (XII) con un aminoalcohol de estructura (III), para producir el intermedio (IX). Tfpicamente, pueden aplicarse condiciones de acoplamiento peptfdico, tales como

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agitacion del material de partida, disuelto en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de un agente de acoplamiento peptidico, tal como HBTU. Los expertos en la materia apreciaran que cuando esta presente una base, tal como DIPEA, en la mezcla, la reaccion produce directamente el intermedio ciclado (XVII). Calentar la mezcla de reaccion puede potenciar el resultado de la reaccion.

Como alternativa, el intermedio (IX) puede obtenerse partiendo de acido (X), usando, por ejemplo, condiciones convencionales de acoplamiento peptfdico, tales como agitacion del intermedio (X) y el aminoalcohol deseado (III), disueltos en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de un reactivo de acoplamiento peptfdico, tal como HBTU.

Como alternativa, el intermedio (IX) puede obtenerse usando una smtesis de 3 etapas partiendo del intermedio (VIII). En primer lugar, puede protegerse la funcionalidad de alcohol libre usando metodos convencionales de proteccion, tales como, por ejemplo, acilacion en el ester. Las condiciones tfpicas senan, por ejemplo, tratamiento del intermedio

(VIII) con un agente de acilacion adecuado, tal como una combinacion de antndrido acetico y DMAP (dimetilaminopiridina), en presencia de una base, tal como Et3N (trietilamina) en un disolvente inerte adecuado, tal como DCM. El intermedio (XIII) asf obtenido puede posteriormente experimentar desbencilacion usando metodos convencionales de desproteccion, tales como agitacion en un disolvente adecuado, tal como MeOH, en atmosfera de hidrogeno en presencia de un catalizador de hidrogenacion, tal como Pd al 10 %/C. El intermedio piridona (XIV) puede convertirse finalmente en el intermedio (IX) usando uno de los metodos de desproteccion disponibles para el grupo protector elegido. En el caso de proteccion del alcohol como un ester, la saponificacion usando una base, tal como NaOH (hidroxido sodico) en un disolvente adecuado, tal como MeOH, puede producir el alcohol libre deseado

(IX) . Los expertos en la materia reconoceran que este metodo es valioso cuando la funcionalidad alcohol presente en el intermedio (VIII) podna ser inestable en las condiciones de desbencilacion.

Procedimiento experimental 6

Puede obtenerse un intermedio de formula (XVII), donde R9 es hidrogeno o bromo; y todas las demas variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, mediante ciclacion intramolecular, por ejemplo, aplicando condiciones de Mitsunobu al intermedio (IX). La reaccion puede realizarse tratando una solucion de intermedio (IX) en un disolvente inerte y seco adecuado, tal como THF, con una especie azadicarboxilato, tal como DIAD (azodicarboxilato de diisopropilo), en presencia de una fosfina, tal como trifenilfosfina, en atmosfera inerte. Puede usarse pre-enfriamiento de la solucion.

Como alternativa, puede usarse un metodo de 3 etapas partiendo del intermedio (VIII). En primer lugar, la funcion hidroxilo libre en el intermedio (VIII) puede convertirse en un grupo saliente adecuado. Por ejemplo, el intermedio (XV-a), donde LG = cloro, puede obtenerse en condiciones suaves disolviendo el intermedio (VIII) en un disolvente adecuado, tal como DCM, y tratandolo con un agente de cloracion, tal como cloruro de tionilo. Pre-enfriar la solucion antes de la adicion del agente de cloracion puede potenciar el resultado de la reaccion. El intermedio (XV) despues puede experimentar desbencilacion para dar el intermedio (XVI), usando metodos convencionales compatibles con la presencia del grupo saliente. En el caso del intermedio (XV-a), por ejemplo, la desbencilacion puede conseguirse tratando el intermedio, disuelto en un disolvente adecuado e inerte, tal como DCM, con un acido de Lewis tal como BBr3 (tribromuro de boro). Pre-enfriar la mezcla de reaccion antes de la adicion del acido de Lewis puede potenciar el resultado de la reaccion. Los expertos en la materia apreciaran que, para algunos casos, donde R2 es alquilo C1-4 sustituido con alquil Ci-4oxi y/o Y es O, deben considerarse metodos alternativos al sugerido, para evitar reacciones secundarias. Finalmente, el intermedio (XVI) puede procesarse en el intermedio (XVII) usando condiciones convencionales de sustitucion. Por ejemplo, partiendo del intermedio (XVI-a), donde LG = cloro, puede conseguirse el cierre del anillo tratando el sustrato, disuelto en un disolvente adecuado, tal como DMF, con una base, tal como NaH (hidruro sodico). Pre-enfriar la reaccion y un nivel de dilucion suficientemente elevado para evitar reacciones intermoleculares, puede potenciar el resultado de la reaccion.

Procedimientos experimentales - Esquema 3

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Esquema 3

Procedimiento experimental 7

Puede obtenerse un intermedio de formula (XVIII-b), donde todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, a partir de un intermedio de estructura (XVII-b), donde todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en este documento, con la excepcion del residuo -L-R1, definido para la estructura (XVII-b) como cualquier tipo de grupo protector adecuado para un nitrogeno airndico tal como, aunque sin restriccion, un grupo bencilo (L = CH2, R1 = fenilo) o un grupo PMB (p-metoxibencilo, L = CH2, R1 =p-metoxifenilo). El intermedio (XVII-b) puede convertirse en el intermedio (XVIII-b) por medio de metodos de desproteccion conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, cuando L = CH2, R1 =fenilo, la desproteccion puede conseguirse tratando el intermedio (XVII-b), disuelto en un disolvente adecuado, tal como tolueno seco, con un acido fuerte, tal como TfOH (acido trifluorometanosulfonico). Calentar la mezcla de reaccion en agitacion puede potenciar el resultado de la reaccion.

Procedimiento experimental 8

Puede obtenerse un intermedio de formula (XVII-b), donde todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, a partir del intermedio (XVIII-b) por medio de cualquier manipulacion conocida para los expertos en la materia para la funcionalizacion de un nitrogeno amfdico. Se presentan dos ejemplos generales:

Ejemplo 1:

Cuando R1 es Ar; L es un enlace covalente; la funcionalizacion puede conseguirse, por ejemplo, por medio de un acoplamiento C-N catalizado con cobre. Podnan usarse condiciones convencionales, tales como agitacion de una mezcla de intermedio (XVIII-b), disuelta en un disolvente adecuado, tal como DMF, en presencia de una base, tal como K3PO4 (fosfato de potasio), un ligando, tal como W,W-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina, un haluro de arilo y un catalizador de cobre, tal como CuI. Desgasificar la mezcla de reaccion con un gas inerte, tal como N2 o argon, y calentar la mezcla de reaccion a altas temperaturas, tal como temperatura de reflujo, puede potenciar el resultado de la reaccion.

Ejemplo 2:

Cuando L es una de las variables descritas en el alcance de la invencion, con la excepcion de L que es un enlace covalente su R1 es Ar; y con la excepcion de my n que tienen simultaneamente el valor 3; la funcionalizacion puede conseguirse, por ejemplo, calentando el intermedio (XVIII-b), disuelto en un disolvente adecuado e inerte, tal como DMF, con una base, tal como NaH, seguido de la adicion de un electrofilo. Pre-enfriar la mezcla de reaccion puede potenciar el resultado de la reaccion.

Procedimiento experimental 9

Puede obtenerse un intermedio de formula (XVIII-a), donde todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, a partir de un intermedio de estructura (XVII-a), donde todas las variables se definen como se ha mencionado anteriormente en este documento, con la excepcion del residuo -L-R1, definido para la estructura (XVII-a) como cualquier tipo de grupo protector adecuado para un nitrogeno amfdico tal como, aunque sin

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restriccion, un grupo bencilo (L = CH2, R1 = fenilo) o un grupo PMB (p-metoxibencilo, L = CH2, R1 =p-metoxifenilo).

El intermedio (XVII-a) puede convertirse en el intermedio (XVIII-a) por medio de metodos de desproteccion conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, cuando L = CH2, R1 = fenilo, la desproteccion puede conseguirse tratando el intermedio (XVII-a), disuelto en un disolvente adecuado, tal como tolueno seco, con un acido fuerte, tal como TfOH. Calentar la mezcla de reaccion en agitacion puede potenciar el resultado de la reaccion.

Como alternativa, puede obtenerse un intermedio de formula (XVIII-a) partiendo de un intermedio de formula (XVIII- b) por medio de bromacion directa. Pueden usarse diferentes agentes de bromacion. Por ejemplo, la reaccion puede realizarse disolviendo el intermedio (XVIII-b) en una mezcla de disolventes tales como DCM/AcOH (acido acetico) y anadiendo bromo a la mezcla, o anadiendo NBS (A/-bromosuccinimida) a una solucion de intermedio (XVIII-b) en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo. La mezcla de reaccion puede agitarse en calentamiento y atmosfera inerte.

Procedimiento experimental 10

Puede obtenerse un intermedio de formula (XVII-a), donde todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, a partir del intermedio (XVIII-a) por medio de cualquier manipulacion conocida para los expertos en la materia para la funcionalizacion de un nitrogeno airndico. Se presenta un ejemplo general:

Ejemplo 1:

Cuando L es una de las variables descritas en el alcance de la invencion, con la excepcion de L que es un enlace covalente si R1 es Ar; y con la excepcion de my n que tienen simultaneamente el valor 3; la funcionalizacion puede conseguirse, por ejemplo, tratando el intermedio (XVIII-a), disuelto en un disolvente adecuado e inerte, tal como DMF, con una base, tal como NaH, seguida de un electrofilo. Pre-enfriar la mezcla de reaccion puede potenciar el resultado de la reaccion.

Como alternativa, el intermedio (XVII-a) puede obtenerse por bromacion directa del intermedio (XVII-b), por ejemplo, anadiendo bromo a una solucion de intermedio (XVII-b), disuelto en una mezcla de disolventes tales como DCM/AcOH.

Procedimientos experimentales - Esquema 4

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Esquema 4

Procedimiento experimental 11

Puede obtenerse un compuesto de formula (I), donde todas las variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, por ejemplo, por acoplamiento C-N catalizado con cobre. Las condiciones convencionales implican agitacion del intermedio (XviI-a) en presencia de un catalizador de cobre, tal como Cul, una base, tal como Cs2CO3 (carbonato de cesio), el companero de acoplamiento, tal como, por ejemplo, 4-metilimidazol, y un ligando, tal como W,W-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina, en un disolvente adecuado, tal como DMF. Desgasificar la mezcla de reaccion con un gas inerte, tal como N2 o argon, y calentar la mezcla de reaccion hasta altas temperaturas, tal como temperatura de reflujo, puede potenciar el resultado de la reaccion.

Como alternativa, puede obtenerse un compuesto de formula (I), donde R5 esta restringido a hidrogeno, por acoplamiento C-N catalizado con paladio. Tfpicamente, un intermedio de formula (XVII-a) se agita y se calienta en presencia de una base, tal como K3PO4, una fuente de paladio, tal como Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), un ligando, tal como 2-di-ferc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'- triisopropil-1,1'-bifenilo y el imidazol deseado, en presencia de un disolvente o una mezcla de disolventes, tales como tolueno/dioxano. Premezclar el catalizador y el ligando seguido de calentamiento antes de la adicion de los reactivos restantes, desgasificar la solucion y calentarla puede potenciar el resultado de la reaccion.

Como alternativa, puede obtenerse un compuesto de formula (I) mediante una smtesis de 5 etapas. En la primera etapa, el intermedio (XVII-a) puede convertirse en el intermedio (XX), donde PG es un grupo protector de nitrogeno mono- o divalente. Por ejemplo, cuando PG = acetilo, la reaccion puede realizarse usando metodologfas conocidas de acoplamiento de amida. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar acetamida con el intermedio (XVII-a) en presencia de una base, tal como K3PO4, una fuente de paladio, tal como Pd2(dba)3, un ligando, tal como (9,9-dimetil- 9H-xanteno-4,5-diil)bis[difenilfosfina] (Xantphos), en un disolvente adecuado, tal como THF seco. Desgasificar la mezcla de reaccion durante la preparacion con un gas inerte, tal como N2 o argon, condiciones anhidras, y el uso de altas temperaturas, tal como temperatura de reflujo, puede potenciar el resultado de la reaccion. En la segunda etapa, el intermedio (XX) puede convertirse en el intermedio de amina libre (XXI) usando cualquier metodo de desproteccion tolerado por las otras funcionalidades presentes en la molecula. Por ejemplo, cuando PG en el intermedio (XX) = acetilo, puede usarse una hidrolisis acida, usando por ejemplo HCl (acido clortndrico), en un disolvente adecuado, tal como MeOH. En la tercera etapa, el grupo amino en el intermedio (XXI) puede acilarse para dar el intermedio (XXII). Por ejemplo, si R5 en el compuesto (XVII) representa hidrogeno, puede obtenerse la

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formilacion del intermedio (XXI) anadiendo al intermedio (XXI), disuelto en un disolvente inerte adecuado, tal como THF, un agente de formilacion, tal como una mezcla de an^drido acetico y acido formico. Agitar la reaccion en calentamiento puede potenciar el resultado de la reaccion. En la cuarta etapa, el intermedio (XXII) puede convertirse en el precursor de ciclacion (XXIII) con metodologfas conocidas para los expertos en la materia y dependiendo de las funcionalidades deseadas X y R4 Por ejemplo, si en el compuesto (XVII) X = CH y R4 = alquilo, la reaccion puede realizarse anadiendo la a-halocetona deseada tal como, por ejemplo, 1-bromo-2-butanona, a una mezcla de intermedio (XXII), y una base, tal como K2CO3, en un disolvente adecuado, tal como DMF. Si el halogeno de la a- halocetona es diferente de yodo, la reaccion puede mejorarse por medio de una reaccion de Filkenstein in situ, realizada anadiendo una sal de yodo, tal como KI, a la mezcla de reaccion. Finalmente, el intermedio (XXIII) puede convertirse en el compuesto (I) por medio de una smtesis clasica de imidazol. El precursor diceto (XXIII) puede ciclarse en el compuesto deseado (I) en presencia de una fuente de nitrogeno, tal como acetato amonico, y un acido, tal como AcOH. Calentar la reaccion a temperatura de reflujo puede potenciar el resultado de la reaccion.

Como alternativa, cuando el residuo -L-R1 en el compuesto (I) corresponde a cualquier tipo de grupo protector adecuado para un nitrogeno airndico tal como, aunque sin restriccion, un grupo bencilo (L = CH2, R4 = fenilo) o un grupo PMB (p-metoxibencilo, L = CH2, R1 =p-metoxifenilo), el compuesto puede convertirse adicionalmente mediante un metodo de dos etapas para generar otras estructuras que pueden describirse tambien con la formula general (I). En la primera etapa, el compuesto (I) puede convertirse en el intermedio (XXIV) por medio de metodos de desproteccion conocidos para los expertos en la materia. Por ejemplo, cuando L = CH2, R1 =p-metoxifenilo, la desproteccion puede conseguirse tratando el compuesto (I), disuelto en un disolvente adecuado, tal como tolueno seco, con un acido fuerte, tal como TfOH. Calentar la mezcla de reaccion en agitacion puede potenciar el resultado de la reaccion. En la segunda etapa, el intermedio (XXIV) puede convertirse en un compuesto de general formula (I), por medio de metodos conocidos de N-funcionalizacion.

Por ejemplo, cuando L es una de las variables descritas anteriormente; con la excepcion de L que es un enlace covalente si R1 es Ar; y con la excepcion de my n que tienen simultaneamente el valor 3; una posibilidad sena tratar el intermedio (XXIV), disuelto en un disolvente adecuado e inerte, tal como DMF, con una base, tal como NaH, seguido de un electrofilo.

Pre-enfriar la mezcla de reaccion y condiciones anhidras puede potenciar el resultado de la reaccion.

Como alternativa, el intermedio (XVII-a) donde R3 esta restringido a halo (halo = Cl, Br, I), llamado por la presente intermedio (XVII-b), puede obtenerse partiendo del intermedio (XVII-a) donde R3 esta restringido a hidrogeno, llamado por la presente (XVII-a1), mediante una reaccion de halogenacion. Por ejemplo, si halo es Cl en el intermedio (XVII-b), la reaccion puede realizarse tratando el intermedio (XVII-a1), disuelto en un disolvente adecuado, tal como DMF, con una fuente de cloro, tal como NCS (W-clorosuccinimida).

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Como alternativa, un compuesto de formula (I) que alberga un grupo R1 que puede experimentar manipulacion adicional, podna convertirse en otros compuestos descritos tambien con la formula general (I), por medio de una o varias transformaciones qmmicas posteriores conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, cuando R1 = indol, el nitrogeno indolico podna experimentar metilacion, por ejemplo, por tratamiento del compuesto, disuelto en un disolvente adecuado e inerte, tal como DMF, con una base, tal como NaH, seguido de un agente de metilacion, tal como yodometano. Pre-enfriar la mezcla de reaccion y condiciones anhidras puede potenciar el resultado de la reaccion.

Procedimientos experimentales - Esquema 5

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Esquema 5

Procedimiento experimental 12

Puede obtenerse un compuesto de formula (I), donde R2 es alquilo C1-4 sustituido con hidroxilo; y todas las demas variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, llamado por la presente un compuesto de formula (XXV), a partir de un compuesto de estructura (I), donde R2 esta restringido a alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxilo protegido tal como, por ejemplo, un grupo metoxi (PG = metilo), llamado por la presente compuesto (I-a). La conversion del eter en el alcohol puede conseguirse, por ejemplo, tratando el compuesto (I-a), disuelto en un disolvente adecuado, tal como DCM, con un acido de Lewis, tal como BBr3. Los expertos en la materia apreciaran que, para algunos casos, donde R2 es alquilo C1-4 sustituido con alquil Ci-4oxi y/o Y es O, debe evitarse PG = alquilo, a causa de posibles reacciones secundarias durante la desproteccion.

Procedimiento experimental 13

Puede obtenerse un intermedio de estructura (XXVI), donde R2 es alquilo C1-4 sustituido con un grupo saliente; y todas las demas variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, partiendo del compuesto (XXV) por medio de conversion del grupo hidroxilo en un grupo saliente, para la cual estan disponibles diferentes metodologfas, conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, si Lg = Ms (mesilato), el intermedio (XXVI) puede obtenerse tratando el compuesto (XXV), disuelto en un disolvente adecuado, tal como DCM, con una base, tal como DIPEA, y un agente adecuado de mesilacion, tal como cloruro metanosulfonilo. Pre-enfriar la solucion de compuesto (XXV) antes de la adicion de los otros reactivos puede potenciar el resultado de la reaccion.

Procedimiento experimental 14

Puede obtenerse un compuesto de formula (I), donde R2 es alquilo C1-4 sustituido con NR7R8; y todas las demas variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, llamado por la presente compuesto (I-b) partiendo del intermedio (XXVI), por sustitucion nucleofila usando una amina mono- o disustituida. Por ejemplo, si R7 = R8 = metilo en el compuesto (I-b), la reaccion puede realizarse anadiendo dimetilamina a una solucion de intermedio (XXVI), disuelto en un disolvente adecuado, tal como DMF. Pre-enfriar la mezcla de reaccion antes de la adicion, seguido de calentamiento despues de que la adicion este completa, puede potenciar el resultado de la reaccion.

Procedimientos experimentales - Esquema 6

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Esquema 6

Procedimiento experimental 15

Puede obtenerse un compuesto de formula (I-d), donde R3 es fluor, cloro o bromo; y todas las demas variables se definen como se describe en el alcance de la invencion, mediante una smtesis de multiples etapas, partiendo de la 2,6-dicloro-4-metoxipiridina (XXVII) disponible en el mercado.

En la primera etapa, uno de los atomos de cloro puede experimentar sustitucion con un grupo alcoxi, siguiendo condiciones conocidas para los expertos en la materia, tales como tratamiento de la piridina sustituida (XXVII), disuelta en un disolvente inerte adecuado, tal como THF, en presencia de una base, tal como NaH, con un electrofilo adecuado. PG tiene que ser un resto que pueda retirarse posteriormente con manipulaciones simples tal como, por ejemplo, un grupo bencilo o p-metoxibencilo. El intermedio (XXVIII) asf obtenido puede convertirse despues en el intermedio (XXIX), donde M es un metal, por medio de, por ejemplo, una reaccion de acoplamiento cruzado para dar la correspondiente 2-vinil piridina: el doble enlace recien instalado despues puede oxidarse, por ejemplo, usando permanganato potasico, para obtener la funcionalidad carboxilo. La sal (XXIX) despues puede experimentar una serie de reacciones, en condiciones similares a las descritas en el Esquema 2, para producir la estructura bidclica (XXX), que puede experimentar halogenacion selectiva usando, por ejemplo, NIS (A/-yodosuccinimida), para dar el intermedio (XXXI), donde halo es un halogeno, preferiblemente yodo. En las condiciones descritas en el Esquema 4, el intermedio (XXXI) despues puede convertirse en el compuesto (I-c). El resto metoxi del compuesto (I-c) despues se desplaza finalmente para producir el compuesto (I-d), usando un oxicloruro de halogeno adecuado, tal como POCl3 (oxicloruro de fosforo) en presencia de un disolvente inerte adecuado, tal como acetonitrilo.

Procedimientos experimentales - Esquema 7

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Esquema 6

Procedimiento experimental 16 5

Puede obtenerse un compuesto de formula (I-e), donde R12 describe el patron de sustituyentes permitido en el anillo indolilo, como se define en el alcance de la invencion, o grupos de los que pueden obtenerse los sustituyentes permitidos por medio de manipulaciones simples tales como, por ejemplo, reacciones de acoplamiento cruzado o reacciones de deshalogenacion; L1 es CH2 o Ch(CH3); y todas las demas variables se definen como se describe en 10 el alcance de la invencion, puede obtenerse mediante una smtesis de multiples etapas, partiendo de indol (XXXII), que puede estar disponible en el mercado u obtenerse por metodos conocidos para los expertos en la materia.

En la primera etapa, el indol (XXXII) puede funcionalizarse en la posicion 3 con un grupo carbonilo por medio de

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metodos presentados en la bibliograffa tales como, por ejemplo, una reaccion de Vilsmeier-Haack, para dar el intermedio (XXXIII). El nitrogeno del indol del intermedio (XXXIII) despues puede protegerse con un grupo protector, tal como un ferc-butoxicarbonilo, en condiciones conocidas para los expertos en la materia, para dar el intermedio (XXXIV).

El grupo carbonilo en el intermedio (XXXIV) puede reducirse posteriormente en el correspondiente alcohol tratandolo con un agente reductor tal como, por ejemplo, NaBH4, en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, MeOH, para dar el intermedio (XXXV). El grupo alcohol en el intermedio (XXXV) despues puede convertirse en un grupo saliente, mediante una reaccion para la que estan disponibles diferentes metodologfas, conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, si LG = Ms (mesilato), el intermedio (XXXVII) puede obtenerse tratando el intermedio (XXXV), disuelto en un disolvente adecuado, tal como DCM, con una base, tal como DIPEA, y un agente adecuado de mesilacion, tal como cloruro de metanosulfonilo. Como alternativa, si LG = Cl, el intermedio (XXXVII) puede obtenerse tratando el intermedio (XXXV), disuelto en un disolvente adecuado, tal como DCM, en presencia de un agente de cloracion, tal como cloruro de tionilo. Pre-enfriar la mezcla de reaccion puede potenciar el resultado de la reaccion.

Como alternativa, el intermedio (XXXIV) puede tratarse con una especie organometalica tal como, por ejemplo, cloruro de metilmagnesio, en presencia de un disolvente adecuado, tal como THF, para convertir el compuesto carbonilo en el intermedio (XXXVI). Pre-enfriar la mezcla de reaccion puede potenciar el resultado de la reaccion. El grupo alcohol en el intermedio (XXXVI) despues puede convertirse en un grupo saliente, mediante una reaccion para la que estan disponibles diferentes metodologfas, conocidas para los expertos en la materia. Por ejemplo, si Lg = Ms (mesilato), el intermedio (XXXVIII) puede obtenerse tratando el intermedio (XXXVI), disuelto en un disolvente adecuado, tal como DCM, con una base, tal como DIPEA, y un agente adecuado de mesilacion, tal como cloruro de metanosulfonilo. Como alternativa, si LG = Cl, el intermedio (XXXVIII) puede obtenerse tratando el intermedio

(XXXVI) , disuelto en un disolvente adecuado, tal como DCM, en presencia de un agente de cloracion, tal como cloruro de tionilo. Pre-enfriar la mezcla de reaccion puede potenciar el resultado de la reaccion.

El intermedio (XXXIX) puede obtenerse haciendo reaccionar el intermedio (XXIV) donde R3 es H, con el intermedio

(XXXVII) o (XXXVIII) adecuado, dependiendo del L1 que se desee en el compuesto final. Condiciones convencionales de reaccion implicanan el uso de una base, tal como NaH, en presencia de un disolvente inerte adecuado, tal como DMF. Pre-enfriar la mezcla de reaccion puede potenciar el resultado de la reaccion.

El intermedio protegido (XXXIX) puede convertirse finalmente en el compuesto final (I-e) por medio de condiciones convencionales de desproteccion. Los expertos en la materia apreciaran que el intermedio (XXXIX), cuando R12 describe grupos de los cuales pueden obtenerse los sustituyentes en el anillo indolilo definidos en el alcance, por medio de manipulaciones simples, es normalmente el intermedio de eleccion para realizar las manipulaciones requeridas.

Los materiales de partida pueden obtenerse de forma comercial o pueden prepararse por los expertos en la materia.

Para obtener las formas de sal HCl de los compuestos, pueden usarse varios procedimientos conocidos para los expertos en la materia. En un procedimiento tfpico, por ejemplo, la base libre puede disolverse en DIPE o Et2O y posteriormente, puede anadirse gota a gota una solucion de HCl 6 N en 2-propanol o una solucion de HCl 1 N en Et2O. La mezcla tipicamente se agita durante 10 minutos despues de los cual puede retirarse el producto por filtracion. La sal HCl habitualmente se seca al vado.

Cuando sea necesario o deseado, puede realizarse una cualquiera o mas de las siguientes etapas adicionales en cualquier orden: los compuestos de Formula (I) y cualquier subgrupo de los mismos puede convertirse en compuestos adicionales de Formula (I) y cualquier subgrupo de los mismos, usando procedimientos conocidos en la tecnica.

Se apreciara por los expertos en la materia que, en los procesos descritos anteriormente, puede ser necesario bloquear los grupos funcionales de los compuestos intermedios por grupos protectores. En caso de bloquear grupos funcionales de compuestos intermedios por grupos protectores, pueden desprotegerse despues de una etapa de reaccion.

En todas estas preparaciones, los productos de reaccion pueden aislarse del medio de reaccion y, si fuera necesario, purificarse adicionalmente de acuerdo con metodologfas conocidas en lmeas generales en la tecnica tales como, por ejemplo, extraccion, cristalizacion, trituracion y cromatograffa. En particular, pueden aislarse estereoisomeros de forma cromatografica usando una fase estacionaria quiral tal como, por ejemplo, Chiralpak® AD (carbamato de amilosa 3,5 dimetilfenilo) o Chiralpak® AS, ambas adquiridas de Daicel Chemical Industries, Ltd, en Japon, o por cromatograffa de fluidos supercnticos (SFC).

Las formas quiralmente puras de los compuestos de Formula (I) forman un grupo preferido de compuestos. Por lo tanto, las formas quiralmente puras de los intermedios y sus formas salinas son particularmente utiles en la preparacion de compuestos quiralmente puros de Formula (I). Tambien son utiles mezclas enantiomericas de los

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intermedios en la preparacion de compuestos de Formula (I) con la correspondiente configuracion.

Farmacologia

Se ha descubierto que los compuestos de la presente invencion modulan la actividad Y-secretasa. Los compuestos de acuerdo con la invencion y las composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos, por lo tanto, pueden ser utiles en el tratamiento de la AD, TBI, demencia pugilfstica, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatfa amiloide cerebral, demencia multi-infarto, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide; preferiblemente AD.

Los compuestos de acuerdo con la presente invencion y las composiciones farmaceuticamente aceptables de los mismos pueden ser utiles en el tratamiento o prevencion de una enfermedad o afeccion seleccionada del grupo que consiste en AD, TBI, demencia pugilfstica, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demencia multi-infarto, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.

Como se usa en este documento, la expresion "modulacion de la actividad Y-secretasa" se refiere a un efecto sobre el procesamiento de APP por el complejo Y-secretasa. Preferiblemente se refiere a un efecto en que la tasa global de procesamiento de APP permanece esencialmente como sin la aplicacion de dichos compuestos, pero en que las cantidades relativas de los productos procesados estan cambiadas, mas preferiblemente de tal modo que la cantidad del peptido Ap42 producido esta reducida. Por ejemplo, puede producirse una especie diferente de Abeta (por ejemplo, Abeta-38 u otra especie de peptido Abeta de secuencia mas corta de aminoacidos en lugar de Abeta- 42) o las cantidades relativas de los productos son diferentes (por ejemplo, la relacion de Abeta-40 a Abeta-42 esta cambiada, preferiblemente aumentada).

Se ha demostrado previamente que el complejo Y-secretasa tambien esta implicado en el procesamiento de la protema Notch. Notch es una protema de senalizacion que desempena un papel crucial en los procesos del desarrollo (por ejemplo, revisado en Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, R129). Con respecto al uso de moduladores de Y-secretasa en terapia, parece particularmente ventajoso no interferir con la actividad de procesamiento por Notch de la actividad Y-secretasa para evitar putativos efectos secundarios indeseados. Aunque los inhibidores de Y-secretasa muestran efectos secundarios debidos a la inhibicion concomitante del procesamiento de Notch, los moduladores de Y-secretasa pueden tener la ventaja de disminuir selectivamente la produccion de formas altamente agregables y neurotoxicas de Ap, es decir Ap42, sin disminuir la produccion de formas mas pequenas, menos agregables de Ap, es decir Ap38 y sin inhibicion concomitante del procesamiento de Notch. Por tanto, se prefieren compuestos que no muestren un efecto sobre la actividad de procesamiento por Notch del complejo Y-secretasa.

Como se usa en este documento, el termino "tratamiento" pretende hacer referencia a todos los procesos, donde puede haber ralentizacion, interrupcion, detencion, o parada de la progresion de una enfermedad, pero no necesariamente indica una eliminacion total de todos los smtomas.

La invencion se refiere a compuestos de acuerdo con la Formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos, y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para su uso como medicamento.

La invencion tambien se refiere a compuestos de acuerdo con la Formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para su uso en la modulacion de la actividad Y-secretasa.

La invencion tambien se refiere a compuestos de acuerdo con la Formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos, y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para su uso en el tratamiento o prevencion de enfermedades o afecciones seleccionadas del grupo que consiste en AD, TBI, demencia pugilfstica, MCI, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatfa amiloide cerebral, demencia multi-infarto, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.

En una realizacion, dicha enfermedad o afeccion es preferiblemente AD.

La invencion tambien se refiere a compuestos de acuerdo con la Formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos, y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades.

La invencion tambien se refiere a compuestos de acuerdo con la Formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos, y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para el tratamiento o prevencion de dichas enfermedades.

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La invencion tambien se refiere a compuestos de acuerdo con la formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos, y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para el tratamiento o prevencion, en particular tratamiento, de enfermedades o afecciones mediadas por Y-secretasa.

La invencion tambien se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la Formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos, y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para la fabricacion de un medicamento.

La invencion tambien se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la Formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para la fabricacion de un medicamento para la modulacion de la actividad Y-secretasa.

La invencion tambien se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la Formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una cualquiera de las afecciones patologicas mencionadas anteriormente en este documento.

La invencion tambien se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la Formula general (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las afecciones patologicas mencionadas anteriormente en este documento.

En la invencion, se da preferencia particular a compuestos de Formula (I), o cualquier subgrupo de los mismos con un valor de CI50 para la inhibicion de la produccion de peptido Ap42 de menos de 1000 nM, preferiblemente menos de 100 nM, mas preferiblemente menos de 50 nM, incluso mas preferiblemente menos de 20 nM determinado por un ensayo adecuado, tal como el ensayo usado en los siguientes Ejemplos.

Los compuestos de Formula (I) pueden administrarse a mairnferos, preferiblemente seres humanos para el tratamiento o prevencion de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.

En vista de la utilidad de los compuestos de Formula (I), se proporciona un metodo para tratar a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen, o un metodo para prevenir que animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, padezcan una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en este documento.

Dichos metodos comprenden la administracion, es decir, la administracion sistemica o topica, preferiblemente administracion oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de Formula (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.

La presente invencion tambien se refiere al uso de compuestos de Formula (I) para la modulacion de la actividad y- secretasa que provoca una disminucion en la cantidad relativa de peptidos Ap42 producidos.

Una ventaja de los compuestos o una parte de los compuestos de la presente invencion puede ser su penetracion potenciada en el SNC.

Los expertos en el tratamiento de dichas enfermedades podnan determinar la cantidad diaria terapeutica eficaz a partir de los resultados de ensayo presentados a continuacion en este documento. Una cantidad diaria terapeutica eficaz sena de aproximadamente 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, en particular de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mas en particular de 0,01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, incluso mas preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, mucho mas preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion, tambien mencionado aqrn como el ingrediente activo, que es necesaria para conseguir un efecto terapeutico variara, por supuesto, en una base caso por caso, por ejemplo, con el compuesto particular, la via de administracion, la edad y estado del destinatario, y el trastorno o enfermedad particular que se esta tratando.

Un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el ingrediente activo sobre un regimen entre una y cuatro ingestas al dfa. En estos metodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invencion se formulan preferiblemente antes de su administracion. Como se describe a continuacion en este documento, las formulaciones farmaceuticas adecuadas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y facilmente disponibles.

Los compuestos de la presente invencion, que pueden ser adecuados para tratar o prevenir la enfermedad de

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Alzheimer o los smtomas de la misma, pueden administrate solos o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos adicionales. La terapia de combinacion incluye la administracion de una unica formulacion de dosificacion farmaceutica que contiene un compuesto de Formula (I) y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, asf como la administracion del compuesto de Formula (I) y cada agente terapeutico adicional en su propia formulacion de dosificacion farmaceutica diferente. Por ejemplo, puede administrarse un compuesto de Formula (I) y un agente terapeutico al paciente juntos en una unica composicion de dosificacion oral tal como un comprimido o capsula, o cada agente puede administrarse en formulaciones diferentes de dosificacion oral.

Aunque es posible administrar el ingrediente activo en solitario, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica.

Por consiguiente, la presente invencion proporciona adicionalmente una composicion farmaceutica que comprende un vehnculo farmaceuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la Formula (I).

El vehnculo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composicion y no perjudicial para los destinatarios del mismo.

Por facilidad de administracion, los presentes compuestos pueden formularse en diversas formas farmaceuticas con fines de administracion. Los compuestos de acuerdo con la invencion, en particular los compuestos de acuerdo con la Formula (I), los tautomeros y las formas estereoisomericas de los mismos y las sales farmaceuticamente aceptables de adicion de acidos o bases y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo o combinacion de los mismos pueden formularse en diversas formas farmaceuticas con fines de administracion. Como composiciones apropiadas, pueden dictarse todas las composiciones habitualmente empleadas para farmacos administrados de forma sistemica.

Para preparar las composiciones farmaceuticas de esta invencion, una cantidad eficaz del compuesto particular como ingrediente activo se combina en mezcla mtima con un vehnculo farmaceuticamente aceptable, pudiendo adoptar el vehnculo una amplia diversidad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma monodosis adecuada, en particular, para administracion oral, rectal, percutanea, por inyeccion parenteral o por inhalacion. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones lfquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o vehnculos solidos tales como almidones, azucares, caolm, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, pfldoras, capsulas y comprimidos. A causa de su facilidad en la administracion, los comprimidos y las capsulas representan las formas orales monodosis mas ventajosas en cuyo caso obviamente se emplean vehnculos farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el vehnculo habitualmente comprendera agua esteril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en que el vehnculo comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Pueden prepararse soluciones inyectables, por ejemplo, en que el vehnculo comprende solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Pueden formularse soluciones inyectables que contienen compuestos de Formula (I) en un aceite para accion prolongada. Los aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, aceite de algodon, aceite de mafz, aceite de soja, esteres sinteticos de glicerol de acidos grasos de cadena larga y mezclas de estos y otros aceites. Tambien pueden prepararse suspensiones inyectables en cuyo caso pueden emplearse vehnculos lfquidos apropiados, agentes de suspension y similares. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que estan pretendidas para convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma lfquida. En las composiciones adecuadas para administracion percutanea, el vehnculo opcionalmente comprende un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, que son aditivos que no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo, como un parche transdermico, como un aplicador puntual, como una pomada. Las sales de adicion de acidos o bases de compuestos de Formula (I) debido a su solubilidad aumentada en agua sobre la correspondiente forma de base o acido, son mas adecuadas en la preparacion de composiciones acuosas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en forma monodosis por la facilidad administracion y la uniformidad de la dosificacion. Forma monodosis, como se usa en este documento, se refiere unidades ffsicamente concretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado en asociacion con el vehnculo farmaceutico requerido. Ejemplos de dichas formas monodosis son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), capsulas, pfldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y multiplos segregados de los mismos.

Como los compuestos de acuerdo con la invencion son potentes compuestos que se pueden administrar por via

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oral, las composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos para administracion oral son especialmente ventajosas.

Para potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de Formula (I) en composiciones farmaceuticas, puede ser ventajosos emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, por ejemplo 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Ademas, co-disolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invencion en composiciones farmaceuticas.

Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera preferiblemente del 0,05 al 99 % en peso, mas preferiblemente del 0,1 al 70 % en peso, incluso mas preferiblemente del 0,1 al 50 % en peso del compuesto de Formula (I) y, del 1 al 99,95 % en peso, mas preferiblemente del 30 al 99,9 % en peso, incluso mas preferiblemente del 50 al 99,9 % en peso de un vehnculo farmaceuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en el peso total de la composicion.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invencion.

Ejemplos

A partir de ahora en este documento, el termino "DCM" significa diclorometano; "MeOH" significa metanol; "LCMS" significa cromatograffa lfquida/espectrometna de masas; "HPLC" significa cromatograffa lfquida de alto rendimiento; "sol." significa solucion; "sat." significa saturado; "ac." significa acuoso; "t.a." significa temperatura ambiente; "CO" significa monoxido de carbono; "AcOH" significa acido acetico; "TFA" significa acido trifluoroacetico; "p.f." significa punto de fusion; 'W significa nitrogeno; "RP" significa fase inversa; "min" significa minuto(s); "h" significa hora(s); "EtOAc" significa acetato de etilo; "Et3N" significa trietilamina; "EtOH" significa etanol; "equiv." significa equivalente; "m.r." significa mezcla(s) de reaccion; "DIPE" significa eter diisoprc^lico; "THF" significa tetrahidrofurano; "DMF" significa W,W-dimetilformamida; "iPrOH" significa 2-propanol; "NH3" significa amoniaco; "SFC" significa cromatograffa de fluidos supercnticos; "TBAF" significa fluoruro de tetrabutilamonio; "OR" significa rotacion optica; "DIPEA" significa diisopropiletilamina; "TfOH" significa acido trifluorometanosulfonico; "v/v" significa % en volumen/volumen; "Et2O" significa eter dietflico; "Cs2CO3" significa carbonato de cesio; "DIAD" significa azodicarboxilato de diisopropilo; "DMAP" significa 4-dimetilamino-piridina; "HBTU" significa O-benzotriazol-A/WWW-tetrametil-uronio-hexafluoro- fosfato; "CO2" significa dioxido de carbono; "iPrNH2" significa isopropilamina; "EDTA" significa acido etilendiaminatetraacetico; "HCl" significa acido clorhndrico; "K2CO3" significa carbonato potasico; "K3PO4" significa fosfato potasico; "KOH" significa hidroxido potasico; "MgSO4" significa sulfato de magnesio; "Na2SO4" significa sulfato sodico; "NaBH4" significa borohidruro sodico; "LiAlH4" significa hidruro de litio y aluminio; "NaHCO3" significa hidrogenocarbonato sodico; "NaOH" significa hidroxido sodico; "MgCO3" significa carbonato de magnesio; "NCS" significa W-clorosuccinimida; "NIS" significa W-yodosuccinimida; "NH4Cl" significa cloruro de amonio; "NaCNBH3" significa cianoborohidruro sodico; "Pd/C" significa paladio sobre carbono; "Pd2(dba)3" significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); "PdCl2(dppf)" significa [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II); "Xantphos" significa 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; "RuPhos" significa 2-diciclohexilfosfino-2',6'- diisopropoxibifenilo; "Pd(OAc)2" significa acetato de paladio (II); "X-Phos" significa 2-diciclohexil-fosfino-2',4',6'- triisopropilbifenilo; "dppf" significa 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno; "EDTA" significa acido etilendiaminatetraacetico; "TBSCl" significa cloruro de terc-butildimetilsililo; "tBuOH" significa terc-butanol; "% p/v" significa porcentaje en peso a volumen; "MsCl" significa cloruro de metanosulfonilo; "TLC" significa cromatograffa en capa fina y "TPP" significa trifenilfosfina.

A. Preparacion de los intermedios Ejemplo A1

a) Preparacion de intermedio 1

imagen16

Se disolvio 3,5-bis(trifluorometil)benzaldel'ffdo (1,7 ml, 10,2 mmol) en MeOH (51 ml), despues se anadieron (R)-(-)-2- amino-1-butanol (1,05 ml, 11,22 mmol) y NaHCO3 (0,7 g, 20,4 mmol). La m.r. se agito a 80 °C durante 2 h, y despues se enfrio hasta 25 °C. Se anadio NaBH4 (0,386 g, 10,2 mmol) por partes manteniendo la temperatura a 25 °C. La mezcla se agito a 25 °C durante 1 h, despues se inactivo con Hcl 2 N (pH = 1) y NaHCO3 (pH = 7-8). Se evaporo MeOH al vado, despues se anadio EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vacfo para producir un solido blanco. El intermedio en bruto 1 (enantiomero R) se uso tal cual en la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo).

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b) Preparacion de intermedio 2

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A una suspension de intermedio 1 (material en bruto, 10,2 mmol) e imidazol (2,1 g, 30,6 mmol) en DCM (30 ml) se anadio TBSCl (1,6 g, 10,71 mmol), y la m.r. se agito a t.a. durante 4 h. Se anadio DCM y la capa organica se lavo con NaHCO3 sat. ac., despues se recogio, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc/hexano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 2 (enantiomero R) en forma de un aceite incoloro (3,7 g, 84 %).

c) Preparacion de intermedio 3

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Se anadio HBTU (4,2 g, 11,2 mmol) a una solucion agitada de acido 6-(benciloxi)piridina-2-carboxflico (1,97 g, 8,61 mmol), DIPEA (1,93 ml, 11,2 mmol) e intermedio 2 (3,7 g, 8,61 mmol) en DMF (40 ml). La m.r. se agito a t.a. durante una noche, despues se anadio NaHCO3 sat. ac. y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 3 en forma de un aceite (4,42 g, 80 %; enantiomero R).

d) Preparacion de intermedio 4

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Se anadio TBAF (3,3 g, 10,34 mmol) a una solucion de intermedio 3 (4,42 g, 6,9 mmol) en THF (21 ml). La m.r. se agito a t.a. durante 1 h, despues se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 4 en forma de un aceite incoloro (2,4 g, 66 %; enantiomero R).

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Se anadio Pd al 10 %/C (0,240 g) a una solucion de intermedio 4 (2,4 g, 4,56 mmol) en MeOH (14 ml) a 0 °C. La mezcla se hidrogeno (presion atmosferica) a t.a. durante 2 h. El catalizador se filtro a traves de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporo al vado para producir un aceite incoloro. El crudo se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

f) Preparacion de intermedio 6

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Se anadio DIAD (1,3 ml, 6,84 mmol) a una solucion agitada de intermedio 5 (material en bruto, 4,56 mmol) y TPP (1,8 g, 6,84 mmol) en THF seco (14 ml) en N2 a 0 °C. La mezcla se agito a t.a. durante 4 h. Los disolventes despues se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 6 (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

g) Preparacion de intermedio 7

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Se anadio bromo (0,280 ml, 5,47 mmol) gota a gota lentamente a una solucion agitada de intermedio 6 (4,56 mmol) en DCM/AcOH 4:1 (40 ml) en N2. La mezcla se agito a t.a. durante una noche, despues se diluyo con NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 7 en forma de un aceite (1,26 g, 55 %; enantiomero R).

Ejemplo A2

a) Preparacion de intermedio 8

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Se disolvio p-anisaldeddo (7,4 ml, 61 mmol) en MeOH (300 ml), despues se anadieron D-alaninol (5,0 g, 66 mmol) y NaHCO3 (10,2 g, 121 mmol) y la reaccion se agito a 80 °C durante 2 h. La m.r. despues se enfrio hasta 25 °C. Se anadio NaBH4 (2,3 g, 61 mmol) por partes manteniendo al mismo tiempo la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla se agito a 25 °C durante 1 h adicional, despues se inactivo con HCl 2 N (pH = 1) y NaHCO3 (pH = 7-8). Se evaporo MeOH al vado, despues se anadio EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado para producir intermedio 8 en forma de un solido blanco (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

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Se anadio HBTU (2,15 g, 5,67 mmol) a una solucion agitada de acido 6-(benciloxi)pindina-2-carboxflico (1 g, 4,36 mmol), DIPEA (0,98 ml, 5,68 mmol) e intermedio 8 (0,852 g, 4,36 mmol) en DMF (12 ml). La mezcla se agito a t.a. durante una noche. Se anadio NaHCO3 sat. ac. y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtoAc/hexano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 9 en forma de un aceite (1,51 g, 85 %; enantiomero R).

c) Preparacion de intermedio 10

imagen25

Se anadio Pd al 10 %/C (0,187 g) a una solucion de intermedio 9 (1,87 g, 4,60 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C. La mezcla se hidrogeno (presion atmosferica) a t.a. durante 6 h. El catalizador se filtro a traves de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporo al vado para producir un aceite incoloro. El intermedio en bruto 10 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

d) Preparacion de intermedio 11

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Se anadio DIAD (1,36 ml, 6,90 mmol) a una solucion agitada de intermedio 10 (material en bruto, 4,60 mmol) y TPP (1,8 g, 6,86 mmol) en THF seco (20 ml) en N2. La mezcla se agito a t.a. durante una noche. Los disolventes despues se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 11 en forma de un solido blanco (927 mg, 68 % en dos etapas; enantiomero R).

e) Preparacion de intermedio 12

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Se anadio hidroxido de litio monohidrato (0,766 g, 18,25 mmol) por partes a una solucion agitada de 3-bromo-2- hidroxi-6-piridinacarboxilato de metilo (3,85 g, 16,6 mmol) en una mezcla de THF (66 ml) y agua (17 ml). La mezcla se agito a 60 °C durante 24 h, despues el disolvente se evaporo al vado. El intermedio en bruto 12 se seco al vado y se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

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Se anadio bromo (0,17 ml, 3,32 mmol) gota a gota lentamente a una solucion agitada de intermedio 11 (0,825 g, 2,76 mmol) en DCM/AcOH 4:1 (15 ml) en N2. La mezcla se agito a t.a. durante una noche, despues se diluyo con NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc/hexano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 13 en forma de un aceite (530 mg, 51 %; enantiomero R).

f1) Preparacion alternativa de intermedio 13

Se anadio HBTU (16,2 g, 42,66 mmol) por partes a una solucion agitada de intermedio 12 (material en bruto, 28,44 mmol), intermedio 8 (5,55 g, 28,44 mmol) y DIPEA (7,3 ml, 42 mmol) en DMF (24 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 14 h, despues se anadieron 0,5 equiv. adicionales de HBTU y DIPEA. La mezcla se agito a t.a. durante 4 h, despues se vertio en NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 13 en forma de un aceite (7,03 g, 65 % en dos etapas; enantiomero R).

g) Preparacion de intermedio 14

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Se anadio acido trifluorometanosulfonico (0,5 ml, 5,62 mmol) a una solucion agitada de intermedio 13 (0,53 g, 1,4 mmol) en tolueno (5 ml). La mezcla se agito a reflujo durante 2 h, despues se diluyo con NaOH 1 M a pH = 8 y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 14 en forma de un solido con rendimiento cuantitativo (enantiomero R).

h) Preparacion de intermedio 15

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Se disolvieron intermedio 14 (1,58 g, 6,14 mmol) e hidruro sodico (al 60 % en aceite mineral, 0,270 g, 6,76 mmol) en DMF (18 ml) a 0 °C, despues se anadio bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo (1,24 ml, 6,76 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante 4 h. Se anadieron EtOAc y agua. La fase organica se separo y se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 15 en forma de un aceite (2,8 g, 94 %; enantiomero R).

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Se anadieron K3PO4 (0,721 g, 3,40 mmol), Pd2(dba)3 (0,062 g, 0,07 mmol) y Xantphos (0,068 g, 0,12 mmol) a una solucion agitada de intermedio 15 (0,821 g, 1,70 mmol) en THF seco (5 ml) a t.a., mientras se burbujeaba N2 a traves de la solucion. Despues de 10 min, se anadio acetamida (0,11 g, 1,86 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante otros 10 min, despues se calento durante 3 h a 90 °C. Despues, la reaccion se enfrio hasta t.a., se anadieron NaHCO3 sat. ac. y EtOAc, las fases se separaron y la fase ac. se extrajo una vez mas con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/heptano 0/100 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 16 en forma de un solido pardo palido (0,708 g, 90 %; enantiomero R).

l) Preparacion de intermedio 17

imagen32

Se anadio HCl (6 N en iPrOH, 0,853 ml, 5,12 mmol) a una solucion de intermedio 16 (0,787 g, 1,71 mmol) en MeOH (10 ml) a t.a. La m.r. se agito durante una noche a t.a. El disolvente se evaporo, y se anadieron NaHCO3 sat. ac. y EtOAc. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo una vez mas con EtOAc. Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El intermedio en bruto 17 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

m) Preparacion de intermedio 18

imagen33

Se anadio anhfdrido acetico (0,614 ml, 6,50 mmol) gota a gota a acido formico (0,967 ml, 25,65 mmol) a t.a. y se agito durante 30 min a la misma temperatura. A esta solucion se anadio gota a gota intermedio 17 (1,71 mmol, material en bruto) en THF (10 ml). La m.r. despues se agito 16 h a 60 °C. Despues de este tiempo, la reaccion se repartio entre agua y EtOAc, las fases se separaron, la fase ac. se extrajo una vez mas con EtOAc, y las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El intermedio en bruto 18 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

n) Preparacion de intermedio 19

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Se anadio 1-bromo-2-butanona (0,436 ml, 4,27 mmol) gota a gota a una suspension agitada de intermedio 18 (1,71 mmol, material en bruto), K2CO3 (0,827 g, 5,99 mmol) y yoduro potasico (28 mg, 0,17 mmol) en DMF (5 ml) a t.a. La mezcla se agito durante 16 h a la misma temperatura, despues se anadieron agua y EtOAc y las fases se separaron. La fase ac. se extrajo una vez mas con EtOAc, las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El intermedio en bruto 19 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

Ejemplo A3

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A una suspension de acido 4-metil-3-piperidin-1-il-benzoico (2,46 g, 11,2 mmol) en THF seco (22 ml) se anadio borano-sulfuro de metilo (2 M en THF, 11,2 ml, 22,4 mmol) a 0 °C. La m.r. se calento a 50 °C durante una noche, 5 despues se enfrio. Se anadio NaHCO3 sat. ac. cuidadosamente. La m.r. se extrajo con DCM. La capa organica se seco, se filtro y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc/hexano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 20 en forma de un aceite (2,3 g, 94 %).

10 b) Preparacion de intermedio 21

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Se anadio cloruro de tionilo (0,497 ml, 0,81 mmol) a una solucion de intermedio 20 (0,7 g, 3,4 mmol) en DCM (12 15 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a t.a. durante 2 h, despues se concentro al vacfo. El intermedio en bruto 21 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion en forma de un solido blanco (rendimiento cuantitativo).

c) Preparacion de intermedio 22

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Se disolvieron intermedio 14 (0,3 g, 1,17 mmol) e hidruro sodico (al 60 % en aceite mineral, 0,094 g, 2,34 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C, despues se anadio intermedio 21 (material en bruto, 1,28 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante una noche. Se anadieron EtOAc y agua. La fase organica se separo y se seco sobre MgSO4, se filtro y se 25 concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 22 en forma de un aceite (0,219 g, 42 %; enantiomero R).

Ejemplo A4 30

a) Preparacion de intermedio 23

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35 Se disolvio 3,4-diclorobenzaldeddo (10 g, 57,142 mmol) en MeOH (300 ml), despues se anadieron D-alaninol (4,7 g,

62,85 mmol) y NaHCO3 (9,599 g, 114,28 mmol) y la reaccion se agito a 80 °C durante 2 h. La m.r. despues se enfrio hasta 25 °C. Se anadio NaBH4 (2,171 g, 57,142 mmol) por partes manteniendo al mismo tiempo la temperatura por debajo de 25 °C. La mezcla se agito a 25 °C durante 1 h, despues se inactivo con agua (100 ml). Se evaporo MeOH al vado, despues se extrajo el residuo con DCM (3 x 100 ml). Las capas organicas se recogieron, se lavaron con 40 agua (50 ml) y se evaporaron al vado para producir intermedio 23 (13 g, 97 %; enantiomero R).

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Se anadio HBTU (1,07 g, 2,83 mmol) a una solucion agitada de acido 6-benciloxi-2-pindinacarboxflico (0,5 g, 2,18 mmol), DIPEA (0,407 ml, 2,83 mmol) e intermedio 23 (0,511 g, 2,18 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se agito a t.a. 4 h. Se anadio NaHCO3 sat. ac., seguido de la extraccion con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc/hexano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 24 en forma de un aceite (0,690 g, 71 %; enantiomero R).

c) Preparacion de intermedio 25

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Se anadio anhfdrido acetico (0,176 ml, 1,86 mmol) a una solucion de intermedio 24 (0,69 g, 1,55 mmol), Et3N (0,323 ml, 2,32 mmol) y DMAP (1 mg, 0,01 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla se agito a t.a. durante una noche. Se anadio NaHCO3 sat. ac. y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 25 en forma de un aceite incoloro (0,5 g, 66 %; enantiomero R).

d) Preparacion de intermedio 26

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Se anadio Pd al 10 %/C (0,05 g) a una solucion de intermedio 25 (0,5 g, 1,02 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla se hidrogeno (presion atmosferica) a t.a. durante 6 h. El catalizador se filtro a traves de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporo al vacfo para producir un aceite incoloro. El intermedio en bruto 26 se uso tal cual en la siguiente etapa (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

e) Preparacion de intermedio 27

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Se anadio NaOH 1 M (1,12 ml, 1,12 mmol) a una solucion de intermedio 26 (material en bruto, 1,02 mmol) en

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MeOH (5 ml). La mezcla se agito durante 30 min a t.a. Se anadio NaHCO3 sat. ac. y la capa ac. se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida. El intermedio en bruto 27 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

f) Preparacion de intermedio 28

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Se anadio DIAD (0,303 ml, 1,53 mmol) a una solucion agitada de intermedio 27 (material en bruto, 1,02 mmol) y TPP (0,401 g, 1,53 mmol) en THF seco (5 ml) en N2 a 0 °C. La mezcla se agito a t.a. durante una noche. Los disolventes despues se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 28 en forma de un aceite (0,226 g, 66 % en 3 etapas; enantiomero R).

g) Preparacion de intermedio 29

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Se anadio bromo (0,041 ml, 0,8 mmol) gota a gota lentamente a una solucion agitada de intermedio 28 (0,226 g, 0,67 mmol) en 5 ml de DCM/AcOH 4:1 en N2. La mezcla se agito a t.a. durante una noche, despues se diluyo con NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 29 en forma de un aceite incoloro (0,193 g, 69 %; enantiomero R).

g1) Preparacion alternativa de intermedio 29

Se anadio HBTU (8,2 g, 21,58 mmol) por partes a una solucion agitada de intermedio 12 (material en bruto, 16,6 mmol), intermedio 23 (3,89 g, 16,6 mmol) y DIPEA (4,3 ml, 24,9 mmol) en DMF (50 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 14 h, despues se anadieron 0,5 equiv. adicionales de HBTU y DIPEA. La mezcla se agito a t.a. durante 4 h, despues se vertio en NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir el intermedio 29 en forma de un solido amarillo palido (1,89 g, 27 % en dos etapas; enantiomero R).

Ejemplo A5

a) Preparacion de intermedio 30

imagen45

Se anadio A/-benciletanolamina (26,3 ml, 182,84 mmol) a una mezcla de 2-hidroxi-6-piridinacarboxilato de metilo (14 g, 91,42 mmol) y MeOH (92 ml). La m.r. se agito a reflujo, el disolvente se evaporo y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; MeOH/DCM 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 30 (23,2 g, 93 %).

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen46

Se anadio DIAD (19,05 ml, 96,117 mmol) a una solucion agitada de intermedio 30 (17,449 g, 64,078 mmol) y TPP (25,211 g, 96,117 mmol) en THF seco (193 ml) en N2. La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. Los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc/DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para dar intermedio 31 en forma de un solido blanco (cuantitativo).

c) Preparacion de intermedio 32

imagen47

Se anadio bromo (0,665 ml, 12,96 mmol) gota a gota lentamente a una solucion agitada de intermedio 31 (2,75 g, 10,8 mmol) en DCM/AcOH 4:1 (50 ml) en N2. La mezcla se agito a t.a. durante una noche, despues se diluyo con NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 32 en forma de un solido amarillo (cuantitativo).

d) Preparacion de intermedio 33

imagen48

Se anadio acido trifluorometanosulfonico (5,05 g, 15,15 mmol) a una solucion agitada de intermedio 32 (5,4 ml, 60,6 mmol) en tolueno seco (50 ml). La mezcla se agito a reflujo durante 24 h, despues se diluyo con NH3 sat. y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; MeOH/DCM 0/100 a 6/94). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 33 en forma de un solido blanco (cuantitativo).

e) Preparacion de intermedio 34

imagen49

Se disolvieron intermedio 33 (0,57 g, 2,34 mmol) e hidruro sodico (60 % como una dispersion en aceite mineral, 0,103 g, 2,57 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C, despues se anadio bromuro de 3-fenilbencilo (0,58 g, 2,34 mmol). La mezcla se agito a t.a. durante una noche. Se anadieron EtOAc y agua. La fase organica se separo y se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 34 en forma de un solido blanco (0,653 g, 98 %).

Ejemplo A6

imagen50

Se anadieron K3PO4 (0,731 g, 3,44 mmol), Pd2(dba)3 (63 mg, 0,06 mmol) y Xantphos (69 mg, 0,12 mmol) a una solucion agitada de intermedio 13 (0,65 g, 1,72 mmol) en THF seco (5 ml) a t.a., mientras se burbujeaba N2 a traves 5 de la mezcla. Despues de 10 min, se anadio acetamida (0,112 g, 1,89 mmol) y la mezcla se agito durante otros 10 min, despues se agito durante 3 h a 90 °C en un recipiente cerrado. Despues, la reaccion se enfrio hasta t.a. y se anadieron NaHCO3 sat. y EtOAc. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo una vez mas con EtOAc, los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/heptano 0/100 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron 10 y se concentraron al vado para producir intermedio 35 en forma de una espuma amarilla palida (0,335 g, 56 %; enantiomero R).

b) Preparacion de intermedio 36

15

Se anadio HCl (6 N en 2-propanol, 0,471 ml, 2,82 mmol) a una solucion de intermedio 35 (0,335 g, 0,94 mmol) en MeOH (5 ml) a t.a. y la mezcla se agito durante una noche. El disolvente despues se evaporo, se anadieron NaHCO3 sat. y EtOAc, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo una vez mas y los extractos organicos combinados 20 se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El intermedio en bruto 36 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

c) Preparacion de intermedio 37

25

Se anadio anhfdrido acetico (0,339 ml, 3,58 mmol) gota a gota a acido formico (0,533 ml, 14,13 mmol) a t.a. y se agito durante 30 min a la misma temperatura. A esta solucion se anadio gota a gota intermedio 36 (material en bruto, 0,94 mmol) en THF (6 ml). La m.r. se agito 16 h a 60 °C, despues se anadieron agua y EtOAc. Las fases se 30 separaron y la fase acuosa se extrajo una vez mas. Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El intermedio en bruto 37 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

d) Preparacion de intermedio 38 35

imagen51

Se anadio cloroacetona (0,188 ml, 2,35 mmol) gota a gota a una suspension agitada de intermedio 37 (material en bruto, 0,94 mmol), K2CO3 (0,456 g, 3,29 mmol) y KI (16 mg, 0,09 mmol) en DMF (3 ml) a t.a. La mezcla se agito 40 durante 16 h, despues se anadieron agua y EtOAc. Las fases se separaron y la fase ac. se extrajo una vez mas. Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El intermedio en bruto 38 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

e) Preparacion de intermedio 39

imagen52

imagen53

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen54

Se anadio NH4OAC (0,362 g, 4,70 mmol) a una solucion agitada de intermedio 38 (material en bruto, 0,94 mmol) en AcOH (2 ml) a t.a. y la mezcla se agito durante 1 h a reflujo. Despues, la reaccion se enfrio hasta t.a. y se vertio en agua a 0 °C. Se anadio NaOH al 50 % lentamente hasta pH basico. El producto se extrajo con EtOAc (x 2). Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM-MeOH (9:1, v/v)/DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 39 en forma de un aceite pardo pegajoso (0,2 g, 57 % en 4 etapas; enantiomero R).

f) Preparacion de intermedio 40

imagen55

Se anadio TfOH (0,186 ml, 2,11 mmol) a una solucion agitada de intermedio 39 (0,2 g, 0,52 mmol) en tolueno seco (2,5 ml) a t.a. y la mezcla se agito durante 2 h a reflujo. El disolvente despues se evaporo. Se anadio NaOH 1 M a pH = 8 y los disolventes se evaporaron. El crudo se trituro con DCM-MeOH (9:1, v/v), se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El intermedio en bruto 40 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

f1) Preparacion alternativa de intermedio 40

En un primer vial equipado con una barra magnetica de agitacion y un septo de tapon a rosca, una solucion de Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (60 mg, 0,125 mmol) en dioxano (1,45 ml) y tolueno (7,1 ml) se lavo abundantemente con N2 y despues se agito a 120 °C durante 3 min. Un segundo vial, equipado con una barra magnetica de agitacion y un septo de tapon a rosca, se cargo con 4- metil-imidazol (452 mg, 5,5 mmol) y K3PO4 (2,12 g, 10 mmol), despues con intermedio 14 (1,312 g, 5 mmol) y tambien se lavo abundantemente con N2, La solucion premezclada de catalizador se anadio mediante una jeringa al segundo vial. La m.r. se calento a 120 °C durante 5 h. La reaccion se enfrio hasta r.t, se diluyo con DCM, se lavo con salmuera y se neutralizo con NH4CL Los disolventes se evaporaron hasta sequedad, despues el residuo se disolvio en MeOH y se anadio sflice para purificar el producto (sflice; sfliceMeOH/DCM 5/95 a 20/80). Las fracciones se recogieron para dar intermedio 40 (1,33 g, 98 %; enantiomero R).

Ejemplo A7

a) Preparacion de intermedio 41

imagen56

Se anadio NCS (195 mg, 1,46 mmol) por partes a una solucion de intermedio 34 (0,5 g, 1,22 mmol) en DMF (5 ml) a t.a. La mezcla se agito durante una noche a 65 °C. Se anadieron NaHCO3 sat. ac. y EtOAc, las fases se separaron y la fase ac. se extrajo una vez mas con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/heptano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 41 en forma de una espuma amarilla palida (451 mg, 83 %).

Ejemplo A8

5

10

15

20

25

30

35

40

a) Preparacion de intermedio 42

imagen57

Se anadio acido trifluorometanosulfonico (4,2 ml, 47,19 mmol) a una solucion agitada de intermedio 31 (3 g, 11,79 mmol) en tolueno seco (33 ml). La mezcla se agito a reflujo durante una noche, despues se diluyo con NaOH 1 M a pH = 8 y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; MeOH/DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 42 en forma de un solido amarillo (1,58 g, 81 %).

b) Preparacion de intermedio 43

imagen58

Se anadio Cul (0,495 g, 2,6 mmol) a una solucion de intermedio 42 (0,855 g, 5,2 mmol), 5-fluoro-2-yodotolueno (1,6 g, 6,77 mmol), W,W-dimetil-1,2-etano-diamina (0,56 ml, 5,2 mmol) y K3PO4 (2,2 g, 10,4 mmol) en DMF (15 ml), mientras la reaccion se desgasificaba por burbujeo de N2 a traves de la solucion. Despues, la mezcla se calento a 100 °C durante 6 h. Se anadio agua y se extrajo la capa ac. con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se concentraron al vado para producir intermedio 43 en forma de un solido pardo (0,848 g, 60 %).

Ejemplo A9

a) Preparacion de intermedio 44

imagen59

Partiendo de 2-(o-tolilamino)etanol, se preparo intermedio 44 por analogfa a los procedimientos presentados para la smtesis de intermedio 4.

b) Preparacion de intermedio 45

imagen60

Se anadio cloruro de tionilo (1,08 ml, 14,9 mmol) a una solucion de intermedio 44 (2,7 g, 7,44 mmol) en DCM (15 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a t.a. durante una noche. Se anadio DCM y la capa organica se lavo con NaHCO3 sat. ac., se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo a presion reducida. El intermedio en bruto 45 (aceite) se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo).

5

10

15

20

25

30

35

imagen61

Se anadio tribromuro de boro (1,4 ml, 14,88 mmol) a una solucion de intermedio 45 (material en bruto, 7,44 mmol) en DCM (21 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a t.a. durante 2 h, despues se anadieron DCM y NaHCO3 sat. ac. La capa ac. se extrajo con DCM, la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a sequedad. El intermedio en bruto 46 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo).

d) Preparacion de intermedio 47

imagen62

Se anadio NaH (al 60 % en aceite mineral, 0,327 g, 8,2 mmol) por partes a una solucion de intermedio 46 (material en bruto, 7 44 mmol) en DMF (21 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a t.a. durante 2 h. Se anadieron EtOAc y agua, la fase organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 47 en forma de un solido blanco (1,24 g, 59 %).

Ejemplo A10

a) Preparacion de intermedio 48

imagen63

Una solucion de 2-(bencilamino)-2-(oxan-4-il)acetonitrilo (6,05 g, 26,28 mmol) en AcOH (5 ml) y HCl al 37 % (50 ml) se agito a 95 °C durante 4 dfas. La mezcla se enfrio y los disolventes se evaporaron al vacfo. El crudo negro se trituro con acetona para dar un solido blanco, que se descarto. La solucion de acetona se concentro al vacfo y el residuo se trituro con DIPE y heptano. El solido pegajoso se filtro y se lavo con Et2O, DCM y acetona. El intermedio 48 resultante (solido beige) se seco al vacfo y se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (3,77 g, 57 %).

b) Preparacion de intermedio 49

imagen64

A una suspension de intermedio 48 (3,77 g, 13,21 mmol) en THF (21 ml) se anadieron Et3N y borano-sulfuro de metilo (2 M, 19,81 ml, 39,63 mmol) a 0 °C. La m.r. se calento a 50 °C durante 36 h, despues se enfrio. Se anadio NaHCO3 sat. ac., la reaccion se extrajo con EtOAc, la capa organica se seco, se filtro y se concentro a sequedad. El material en bruto se uso tal cual para la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo).

c) Preparacion de intermedio 50

imagen65

Partiendo del intermedio 49, se preparo el intermedio 50 por analogfa a los procedimientos presentados para la smtesis de intermedio 6.

5

d) Preparacion de intermedio 51

imagen66

10 Se disolvieron NaH (al 60 % en aceite mineral, 0,053 g, 1,32 mmol) e intermedio 50 (0,3 g, 1,20 mmol) en DMF (12 ml) a 0 °C. Despues se anadio bromuro de 3,4-diclorobencilo (0,217 ml, 1,45 mmol), y la mezcla se agito a t.a. durante 4 h. Se anadieron EtOAc y agua, la fase organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc/hexano 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 51 en forma de 15 un aceite (0,345 g, 71%).

Ejemplo A11

a) Preparacion de intermedio 52

20

imagen67

Una mezcla de 2-yodoetanol (0,296 ml, 3,8 mmol) y 2-metil-3-trifluorometilanilina (1 g, 5,7 mmol) se calento a 90 °C en atmosfera de N2 durante 6 h. El solido resultante se disolvio en EtOAc y se lavo con solucion de NaOH ac. 2 M. 25 La capa organica se seco, se filtro y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 52 en forma de un aceite (0,711 g, 85 %).

b) Preparacion de intermedio 53 30

imagen68

Partiendo del intermedio 52, se preparo el intermedio 53 por analogfa a los procedimientos presentados para la smtesis de intermedio 2.

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen69

Se anadio cloruro de tionilo (0,417 ml, 4,86 mmol) a una solucion de acido 6-(benciloxi)-piridina-2-carbox^lico (0,724 g, 3,24 mmol) y una gota de DMF en DCM (15 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 2 h, despues el disolvente se retiro a presion reducida y el intermedio en bruto 54 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo).

d) Preparacion de intermedio 55

imagen70

Se anadio intermedio 53 (material en bruto, 3,24 mmol) a una solucion de intermedio 54 (material en bruto, 3,24 mmol) y DIPEA (0,726 ml, 4,212 mmol) en DMF (12 ml). La mezcla se agito a t.a. durante una noche, despues se anadio NaHCO3 sat. ac., la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacm. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 15/85). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 55 en forma de un aceite (0,920 g, 52 % en dos etapas).

Ejemplo A12

a) Preparacion de intermedio 56

imagen71

Partiendo de 2',3'-dicloroacetofenona y etanolamina, se preparo el intermedio 56 por analogfa a los procedimientos presentados para la smtesis de intermedio 7.

Ejemplo A13

a) Preparacion de intermedio 57

imagen72

Partiendo de 3',4'-dicloroacetofenona y etanolamina, se preparo el intermedio 57 por analogfa a los procedimientos presentados para la smtesis de intermedio 7.

Ejemplo A14

imagen73

Partiendo del intermedio 33, se preparo el intermedio 58 por analogfa a los procedimientos presentados para la smtesis de intermedio 34. El intermedio 58 se obtuvo como un crudo, y se uso tal cual en la smtesis de los 5 compuestos 11a y 11b.

Ejemplo A15

a) Preparacion de intermedio 59

10

imagen74

Partiendo de 3-amino-2-butanol (mezcla de R,R y S,S) y 3,5-bis(trifluorometil)-benzaldel'ndo, se preparo el intermedio 59 (cis) por analogfa a los procedimientos presentados para la smtesis de intermedio 13.

15

Ejemplo A16

a) Preparacion de intermedio 60

20

imagen75

Se anadio Et3N (4,24 ml, 30,51 mmol) a una solucion de acido 2-(4-clorofenil)-ciclopropanocarboxflico (6 g, 30,51 mmol) en tBuOH (91,5 ml) a t.a. Se anadio azida de difenilfosforilo (6,6 ml, 30,51 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 30 min. La m.r. se calento lentamente a 80 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 3 h. El disolvente se 25 evaporo al vado. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vacm. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/heptano 0/100 a 15/85). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacm para producir intermedio 60 (trans) en forma de un solido blanco (2,6 g, 32 %).

30 b) Preparacion de intermedio 61

imagen76

Se disolvieron intermedio 60 (2,6 g, 9,7 mmol) y HCl (5 a 6 N en 2-propanol, 9,7 ml) en dioxano (9,7 ml). La mezcla 35 se agito a t.a. durante una noche. Se anadio NaHCO3 sat. ac. cuidadosamente. La reaccion se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco, se filtro y se concentro a sequedad. El intermedio en bruto 61 (trans) se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo).

c) Preparacion de intermedio 62 40

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen77

Se anadio triacetoxiborohidruro sodico (2,5 g, 11,64 mmol) a una solucion agitada de intermedio 61 (material en bruto, 9,7 mmol) y terc-butildimetilsililoxi-acetaldelffdo (2,03 ml, 10,67 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml). La reaccion se agito a t.a. durante una noche. El producto en bruto se disolvio con DCM y se lavo con NaHCO3 sat. ac. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc/DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 62 (trans) en forma de un aceite incoloro (1,4 g, 44 %).

Ejemplo A17

a) Preparacion de intermedio 63

imagen78

Una mezcla de 5-bromo-2-fluorobenzotrifluoruro (4 g, 16,46 mmol), acido 3-formil-fenilboronico (2,96 g, 19,75 mmol), PdCh(dppf) (0,602 g, 0,823 mmol) y K2CO3 (7,571 g, 32,92 mmol) en dioxano/agua 5:1 (50 ml) se desgasifico durante unos pocos min con N2. La m.r. despues se calento a 80 °C durante 5 h. El dioxano se retiro al vado y el residuo se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice; EtOAc/eter de petroleo 0/100 a 1/15). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporo para dar intermedio 63 (3,4 g, 77 %).

b) Preparacion de intermedio 64

imagen79

Una solucion de intermedio 63 (3,4 g, 12,687 mmol) y MeOH (100 ml) se agito y se enfrio hasta 0 °C. Se anadio NaBH4 (1,04 g, 27,374 mmol) y se continuo la agitacion a 0 °C durante 10 min, despues la m.r. se calento a t.a. durante 2 h. Despues de este tiempo, se anadio 1 ml de agua, y la mezcla se evaporo. Se anadieron 40 ml de NaHCO3 sat. ac., la solucion se lavo con DCM, la capa organica se recogio, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo para dar intermedio 64 (3,2 g, 93 %).

c) Preparacion de intermedio 65

imagen80

Una solucion de intermedio 64 (2 g, 7,407 mmol) en DCM (70 ml) se enfrio hasta 10 °C y se anadio tribromuro de fosforo (4 g, 14,814 mmol) gota a gota. La m.r. se agito a -20 °C durante 3 h. Despues de este tiempo, la reaccion se calento a 0 °C y se agito 1 h, despues se interrumpio con agua (50 ml), y se llevo lentamente a pH 8 con K2CO3 solido. Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar intermedio 65 en forma de un aceite transparente (1,73 g, rendimiento del 70 %).

Ejemplo A18

Siguiendo un procedimiento similar al presentado para la smtesis de intermedio 21, se obtuvieron los siguientes

5

10

15

20

25

compuestos a partir de los correspondientes acidos disponibles en el mercado:

Estructura

Numero de intermedio

jfl ■ HCI

66

n ■ HCI

67

lit ckJiXct,

161

Ejemplo A19

a) Preparacion de intermedio 68

imagen81

Se anadio 3,5-bis(trifluorometil)bromobenceno (2,1 ml, 10,51 mmol) a una solucion agitada de magnesio (0,3 g, 11,39 mmol) en THF en atmosfera de N2. La mezcla se agito a reflujo durante 2 h, despues se anadio a una solucion agitada de 4-formiltetrahidropirano (1 g, 8,76 mmol) en THF en atmosfera de N2 a t.a. La mezcla se agito a t.a. durante 1 h, despues se anadio NH4Cl sat. ac. y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtoAc/hexano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 68 en forma de un aceite (1,67 g, 58 %).

b) Preparacion de intermedio 69

imagen82

Se anadio DIAD (1,5 ml, 7,62 mmol) a una solucion agitada de intermedio 68 (1,67 g, 5,08 mmol), ftalimida (0,812 g, 5,6 mmol) y TPP (2 g, 7,62 mmol) en THF seco y en N2 a 0 °C. La mezcla se agito a t.a. durante 4 h, despues los disolventes se evaporaron al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 69 en forma de un aceite (1,41 g, 61 %).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen83

Se anadio hidrazina hidrato (64 %, 0,734 ml, 15,41 mmol) a una solucion agitada de intermedio 69 (1,41 g, 3,08 mmol) en EtOH (9 ml). La mezcla se agito a 80 °C durante 4 h, despues se diluyo con NaOH 1 M y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El intermedio en bruto 70 se uso tal cual en la etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo).

Ejemplo A20

a) Preparacion de intermedio 71

imagen84

Se disolvio acido 4-clorobenzoico (1,58 g, 10,09 mmol) en DCM (10 ml). Se anadio cloruro de oxalilo (1,30 ml, 15,13 mmol) lentamente a t.a. y la mezcla se calento a reflujo durante 2 h. La m.r. despues se concentro al vado. El residuo se disolvio en acetonitrilo (50 ml), despues se anadio trimetilsilildiazometano (2 M en hexano, 5,55 ml, 11,10 mmol) a 0 °C seguido de Et3N. La mezcla se agito a 0 °C durante 24 h. El disolvente se evaporo al vado y el crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/heptano 0/100 a 25/75) para producir intermedio 71 (0,503 g, 28 %).

b1) Preparacion de intermedio 72

imagen85

Se anadio intermedio 71 (0,503 g, 2,78 mmol) en pequenas porciones a una solucion de cloroacetonitrilo (11,2 ml, 177 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (0,560 ml, 9,5 mmol) a -5 °C en agitacion. La reaccion continuo con evolucion vigorosa de gas N2 y dio un precipitado gris. Despues de que cesara de evolucion de N2, la m.r. se enfrio hasta -15 °C para completar la precipitacion. El precipitado se separo por filtracion, se lavo con Et2O, se neutralizo con NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con Et2O (x 2). La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado para producir intermedio 72 (0,602 g, 95 %).

Ejemplo A21

a) Preparacion de intermedio 73

imagen86

Se anadio cloruro de tionilo (1,394 ml. 19,109 mmol) a una solucion de acido (R)-amino-ciclopropil-acetico (1 g, 8,686 mmol) en MeOH (26 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a 80 °C durante 16 h. La mezcla se concentro a sequedad. Se anadio tolueno y la mezcla se concentro a sequedad de nuevo para producir a aceite incoloro que contema intermedio 73, usado en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen87

Una mezcla de cloruro de 3,4-diclorobenzoMo (2,001 g, 9,55 mmol) en DCM se anadio lentamente gota a gota a una solucion de intermedio 73 (material en bruto, 8,686 mmol) y EtsN (3,632 ml, 26,058 mmol) en DCM (26 ml de cantidad total). La mezcla se agito a t.a. durante 15 h. La m.r. en bruto se diluyo con NaHCOa sat. ac. y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 74 en forma de un solido blanco (1,136 g, 44 %; enantiomero R).

c) Preparacion de intermedio 75

imagen88

Se anadio LiAlH4 (0,143 g, 3,760 mmol) por partes a una mezcla de intermedio 74 (1,136 g, 3,760 mmol) en THF seco (11,4 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a t.a. durante 16 h, despues se anadieron 0,5 equiv. de LiAlH4. La mezcla se agito a 0 °C y se anadio MgSO4 con agua por partes a 0 °C. La mezcla se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El material en bruto se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero R).

d) Preparacion de intermedio 76

imagen89

Se anadio dimetilsulfuro de borano (2 M en THF, 4,7 ml, 9,4 mmol) a una suspension de intermedio 75 (material en bruto, 3,760 mmol) en THF seco (5,7 ml) a 0 °C. La m.r. se calento a 60 °C durante 16 h, despues se enfrio. Se anadio NaHCO3 sat. ac. cuidadosamente. La reaccion se extrajo con DCM. La capa organica se seco, se filtro y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/hexano 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 76 en forma de un aceite (98 %; enantiomero R).

Ejemplo A22

a) Preparacion de intermedio 77

imagen90

Se anadio DIPEA (4,87 ml, 27,9 mmol) a una sol. enfriada en hielo de 1-(4-clorofenil)-1-ciclopropanometanol (1,7 g, 9,3 mmol) en DCM (23 ml). Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,72 ml, 9,3 mmol) y la agitacion se continuo durante 1 h, dejando al mismo tiempo que la reaccion alcanzara t.a. La m.r. se inactivo mediante NaHCO3 sat. ac. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo al vado. El intermedio en bruto 77 se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo).

Usando un procedimiento analogo al presentado para la smtesis de intermedio 77, partiendo de los correspondientes alcoholes conocidos o disponibles en el mercado, se obtuvieron los siguientes intermedios:

5

imagen91

5

10

15

20

25

imagen92

Eiemplo A23

a) Preparacion de intermedio 88

imagen93

Se anadio DIAD (2,885 ml, 14,555 mmol) a una solucion agitada de acido 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoico (1,2 g, 5,822 mmol), iPrOH (0,981 ml, 12,808 mmol) y TPP (3,82 g, 14,555 mmol) en THF seco (25 ml) en N2 a 5 °C. La mezcla se agito a t.a. durante 12 h, despues se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/heptano 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se concentraron al vado para producir un aceite incoloro (1,55 g, 91 %).

b) Preparacion de intermedio 89

imagen94

Se anadio NaOH 1 M (8,01 ml, 8,01 mmol) a una solucion agitada de intermedio 88 (1,55 g, 5,340 mmol) en MeOH (10 ml). La mezcla se agito a 55 °C durante 12 h. El disolvente se evaporo al vado. La mezcla se diluyo con agua y se acidifico con HCl 2 N hasta pH = 2 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El intermedio en bruto 89 se uso tal cual para la siguiente etapa de reaccion (1,280 g, 95 %).

5

10

15

20

25

30

35

imagen95

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 21, se obtuvo el intermedio 90 partiendo de intermedio 89.

Ejemplo A24

a) Preparacion de intermedio 91

imagen96

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 20 e intermedio 77, se obtuvo el intermedio 91 partiendo del acido disponible en el mercado.

Ejemplo A25

a) Preparacion de intermedio 92

imagen97

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 21, se obtuvo el intermedio 92 partiendo del alcohol conocido (69 %).

b) Preparacion de intermedio 93

imagen98

Se anadieron RuPhos (78 mg, 0,168 mmol), Pd2(dba)3 (77 mg, 0,084 mmol), K2CO3 (454 mg, 3,36 mmol) y ciclopropiltrifluoroborato potasico (297 mg, 2,01 mmol) a una solucion agitada de intermedio 92 (424 mg, 1,678 mmol) en tolueno (19 ml) y agua (1 ml) a t.a. mientras se burbujeaba N2 a traves de la mezcla. Despues, la reaccion se agito durante 15 h a 120 °C. Despues de enfriar hasta t.a. se anadieron NaHCO3 sat. y EtOAc. La fase ac. se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/heptano 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacm para producir intermedio 93 en forma de un aceite (110 mg, 25 %, pureza del 63 %).

imagen99

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 89, 64 y 77, se obtuvo el intermedio 94 partiendo de intermedio 93.

Ejemplo A26

a) Preparacion de intermedio 95

imagen100

Se anadio bromo (0,16 ml, 3,11 mmol) a una solucion de acido 1-benzotiofeno-5-carbox^lico (0,5 g, 2,8 mmol) en AcOH (15 ml). La solucion despues se agito a t.a. durante 4 h. Se anadio bromo adicional y la solucion se agito a t.a. durante 16 h adicionales. La solucion despues se vertio en agua (90 ml) con agitacion vigorosa y los solidos resultantes se recogieron por filtracion por succion, se lavaron con agua y se secaron, para producir intermedio 95 con rendimiento cuantitativo.

b) Preparacion de intermedio 96

imagen101

Siguiendo procedimientos analogos a los descritos para la smtesis de los intermedios 64 y 77, se obtuvo el intermedio 96 partiendo de intermedio 95.

Ejemplo A27

a) Preparacion de intermedio 97

imagen102

Se anadio NaHCO3 (0,889 g, 10,59 mmol) a una sol. de 3-bromo-5-(trifluorometil)benzoato de metilo (1 g, 3,53 mmol), acido ciclopropilboronico (0,334 g, 3,89 mmol) y PdCh(dppf)2 (144 mg, 0,177 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (3 ml), mientras se burbujeaba N2 a traves de la mezcla. La solucion se agito a 100 °C durante una noche, despues se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacm. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/heptano 0/100 a 40/60). Las fracciones se recogieron y se evaporaron al vacm para producir intermedio 97 (0,35 g, 41 %).

b) Preparacion de intermedio 98

imagen103

Siguiendo procedimientos analogos a los descritos para la smtesis de intermedio 94, se obtuvo el intermedio 98 partiendo de intermedio 97.

Ejemplo A28

10

15

20

25

30

35

40

imagen104

Siguiendo procedimientos analogos a los descritos para la smtesis de intermedio 21, se obtuvo el intermedio 99 partiendo del correspondiente alcohol conocido.

Ejemplo A29

a) Preparacion de intermedio 100

imagen105

Se anadio yoduro de etilo (0,5 ml, 6,12 mmol) a una mezcla de alcohol 3-bromo-5-(trifluorometil)bendlico (1,3 g, 5,10 mmol), hidruro sodico (al 60 % en aceite mineral, 0,23 g, 5,61 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a t.a. durante 1 h, despues se diluyo con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con solucion de NaHCO3, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida (sflice; EtoAc/heptano 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacm, para producir intermedio 100 (1 g, 69 %).

b) Preparacion de intermedio 101

imagen106

Se anadio butil-litio (1,6 M en hexanos, 2,65 ml, 4,24 mmol) a una solucion de intermedio 100 (1 g, 3,53 mmol) en THF seco (8 ml) a -78 °C. La mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora, despues se anadio un exceso de CO2 y la mezcla se dejo calentar hasta t.a. La mezcla se agito a t.a. durante una noche, despues se lavo con HCl 1 N y se extrajo con EtoAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacm. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/heptano 0/100 a 30/70), para producir intermedio 101 (0,285 g, 73 %).

c) Preparacion de intermedio 102

imagen107

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 20 e intermedio 77, se obtuvo el intermedio 102 partiendo de intermedio 101.

Ejemplo A30

Preparacion de intermedio 103

imagen108

Se anadio DIPEA (0,034 ml, 0,196 mmol) a una solucion enfriada con hielo de compuesto 13 (aproximadamente 0,098 mmol) en DCM (5 ml). Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,009 ml, 0,118 mmol) y la agitacion se continuo 5 durante 2 h, dejando al mismo tiempo que la reaccion llegara hasta t.a. La m.r. despues se inactivo con NaHCO3 sat. ac. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo al vado. El material en bruto se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (rendimiento cuantitativo; enantiomero S).

Ejemplo A31

10

Preparacion de intermedios 104 y 105

imagen109

15

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 15, partiendo de intermedio 14 e intermedio 85, se obtuvo una mezcla en bruto. El material en bruto posteriormente se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc/heptano 0/100 a 20/80), para producir intermedio 104 e intermedio 105.

20 Ejemplo A32

Preparacion de intermedio 106

imagen110

25

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 64 e intermedio 77, se obtuvo el intermedio 106 partiendo del aldeddo disponible en el mercado.

Ejemplo A33 30

a) Preparacion de intermedio 155

imagen111

35 Se anadio DIAD (0,86 ml, 4,34 mmol) gota a gota a una solucion de 2-hidroxi-6-(trifluorometil)isonicotinato de metilo (640 mg, 2,894 mmol), iPrOH (191 mg, 3,183 mmol) y TPP (1,14 g, 4,341 mmol) en THF (15 ml) a 0 °C mientras se burbujeaba N2 a traves de la solucion. La m.r. se agito durante una noche a t.a., despues el disolvente se evaporo. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptanos/EtOAc 100/0 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 155 en forma de un aceite amarillo

10

15

20

25

30

35

40

(759 mg, 99 %).

b) Preparacion de intermedio 107

imagen112

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 90, se obtuvo el intermedio 107 partiendo de intermedio 155.

Ejemplo A34

a) Preparacion de intermedio 108

imagen113

A una mezcla de acido 3-metoxi-5-(trifluorometil)-fenilboronico (2 g, 9,09 mmol) y Cs2CO3 (11,85 g, 36,387 mmol) disuelta en dioxano (50 ml) se anadieron Pd2(dba)3 (416 mg, 0,45 mmol) y Xantphos (894 mg, 1,546 mmol) mientras se burbujeaba N2 a traves de la solucion. Despues, se anadio 2-yodo-1,1,1-trifluoroetano (1,792 ml, 18,19 mmol). La m.r. se agito a t.a. durante 1 min, despues se anadio agua (3 ml). La mezcla se agito adicionalmente a 80 °C durante 12 h. Despues de un periodo de refrigeracion, la m.r. se extrajo con EtOAc y agua. La fase organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se concentro al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; hexano/EtOAc 100/0 a 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 108 (1,53 g, 49 %, pureza del 75 %).

b) Preparacion de intermedio 109

imagen114

Se anadio tribromuro de boro (2,254 ml, 23,40 mmol) a una solucion de intermedio 108 (1,51 g, 5,849 mmol) en DCM (10 ml) a 5 °C. La mezcla se agito a t.a. durante 4 h en N2, despues se diluyo con DCM y se lavo con NaHCO3 sat. ac. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptanos/EtOAc 100/0 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 109 (1,17 g, 82 %, pureza del 95 %).

c) Preparacion de intermedio 110

imagen115

Se anadio anddrido tffflico (0,958 ml, 5,77 mmol) a una solucion agitada de intermedio 109 (1,17 g, 4,809 mmol), Et3N (0,869 ml, 6,25 mmol) y DMAP (58 mg, 0,48 mmol) en DCM (25 ml) a -15 °C. La solucion se agito a -15 °C durante 30 min y despues se calento hasta t.a. en 2 h. La m.r. despues se vertio en una sol. sat. de NH4Cl, las fases se separaron y la capa ac. se extrajo (x 2) con DCM. Las fracciones organicas combinadas se lavaron, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; hexano/EtOAc 100/0 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 110 en forma de un aceite incoloro (1,21 g, 66 %, pureza del 95 %).

5

10

15

20

25

30

35

40

d) Preparacion de intermedio 111

imagen116

Una mezcla de intermedio 110 (580 mg, 1,542 mmol), Pd(OAc)2 (7 mg, 0,03 mmol), dppf (34 mg, 0,06 mmol), Et3N (0,6 ml, 4,626 mmol), EtOH (10 ml) y dioxano (10 ml) se calento en atmosfera de cO (6 atm (608 kPa)) a 95 °C durante 18 h. La m.r. despues se diluyo con NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vacm. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptanos/EtOAc 100/0 a 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 111 en forma de un aceite incoloro (372 mg, 79 %).

e) Preparacion de intermedio 112

imagen117

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 89, intermedio 76 e intermedio 21, se obtuvo el intermedio 112 partiendo de intermedio 111.

Ejemplo A35

a) Preparacion de intermedio 113

imagen118

Se anadio bromuro de metilmagnesio (6,546 ml, 9,16 mmol) a una solucion de 3-(ciclopropilmetil)-5- (trifluorometil)benzonitrilo (688 mg 3,06 mmol) en tolueno (9 ml). La m.r. se agito a 80 °C durante 1 h, despues se trato con HCl ac. al 10 % y se agito a t.a. durante 1 h. Las fases se separaron y la capa ac. se lavo con EtOAc y se llevo hasta condiciones basicas con NaHCO3 sat. ac. La suspension resultante se extrajo con EtOAc y la fase organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; hexano/EtOAc 100/0 a 85/15). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacm para producir intermedio 113 (533 mg, 72 %) en forma de un aceite incoloro.

b) Preparacion de intermedio 114

imagen119

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 64 e intermedio 77, se obtuvo el intermedio 114 partiendo de intermedio 113.

Ejemplo A36

Preparacion de intermedio 115

10

15

20

25

30

35

40

imagen120

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 21, se obtuvo el intermedio 115 partiendo del alcohol disponible en el mercado.

Ejemplo A37

a) Preparacion de intermedio 116

imagen121

Se anadio HBTU (3,411 g, 8,994 mmol) por partes a una solucion agitada de acido 3-metoxi-5- (trifluorometil)benzoico (1,32 g, 5,996 mmol), clorhidrato de N-metoximetilamina (0,702 g, 7,20 mmol) y DIPEA (3 ml, 18 mmol) en DMF (18 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 5 h, despues se vertio en NaHCO3 sat. ac. y se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; hexano/EtOAc 100/0 a 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 116 en forma de un aceite (1,459 g, 92 %, pureza del 92 %).

b) Preparacion de intermedio 117

imagen122

Se anadio cloruro de etilmagnesio (4,158 ml, 8,315 mmol) a una solucion de intermedio 116 (1,459 g, 5,543 mmol) en THF (16,6 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 1 h, despues se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; hexano/EtOAc 100/0 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 117 en forma de un solido blanco (1,155 g, 89 %, pureza del 94 %).

c) Preparacion de intermedio 118

imagen123

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 64 e intermedio 77, se obtuvo el intermedio 118 partiendo de intermedio 117.

Usando un procedimiento analogo al presentado para la smtesis de intermedio 118, partiendo de los correspondientes acidos conocidos o disponibles en el mercado, se obtuvieron los siguientes intermedios:

imagen124

Ejemplo A38

a) Preparacion de intermedio 123 5

imagen125

Se anadio clorhidrato de 2-(trifluorometil)morfolina (0,2 g, 1,044 mmol) a una solucion agitada de 3-bromo-5- (trifluorometil)benzoato de metilo (0,246 g, 0,87 mmol), X-phos (0,037 g, 0,078 mmol), Pd2(dba)3 (0,03 g, 0,035 10 mmol) y CS2CO3 (0,85 g, 2,61 mmol) en tolueno (10 ml) mientras se burbujeaba N2 a traves de la solucion. La mezcla se agito durante una noche a 100 °C en un tubo sellado, despues se anadieron agua y EtOAc. La fase ac. se extrajo una vez mas con EtOAc, despues las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptanos/EtOAc 100/0 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 123 en forma de un 15 aceite amarillo pegajoso (50 mg, 17 %).

b) Preparacion de intermedio 124

imagen126

20

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 89, intermedio 76 e intermedio 77, se obtuvo el intermedio 124 partiendo de intermedio 123.

Ejemplo A39 25

a) Preparacion de intermedio 126

imagen127

30 Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 76 e intermedio 21, se obtuvo el

5

10

15

20

25

30

35

40

intermedio 126 partiendo del acido disponible en el mercado.

b) Preparacion de intermedio 127

imagen128

Se anadio cianuro sodico (0,417 g, 8,518 mmol) gota a gota a una solucion agitada de intermedio 126 (1,435 g, 5,679 mmol) en DMF (25 ml) a 0 °C en atmosfera de N2. La m.r. se agito durante 16 h a t.a., despues se anadio NaHCO3 sat. ac. y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacm. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; hexano/EtOAc 100/0 a 60/40). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir intermedio 127 en forma de un aceite incoloro (702 mg, 51 %).

c) Preparacion de intermedio 128

imagen129

Se anadio KOH (5 M, 17,3 ml, 86,5 mmol) a una solucion agitada de intermedio 127 (702 mg, 2,886 mmol) en EtOH (8,6 ml). La mezcla se agito a 95 °C durante 16 h, despues se dejo que se enfriara hasta t.a., se acidifico con HCl concentrado en enfriamiento con hielo y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacfo. El material en bruto se uso tal cual para la siguiente etapa de reaccion, y se considero que el rendimiento era cuantitativo.

d) Preparacion de intermedio 129

imagen130

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 76 e intermedio 77, se obtuvo el intermedio 129 partiendo de intermedio 128.

Ejemplo A40

Preparacion de intermedio 130

imagen131

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 129, se obtuvo el intermedio 130 partiendo del nitrilo disponible en el mercado.

Ejemplo A41

a) Preparacion de intermedio 131

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen132

Se anadio perfluorobutilsulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,636 ml, 2,725 mmol) a una solucion agitada de ester metilico del acido 3-hidroxi-5-trifluorometilbenzoico (500 mg, 2,271 mmol) y CS2CO3; (1,48 g, 4,542 mmol) en DMF (11 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 3 h, despues se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo al vado para producir un aceite, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa.

b) Preparacion de intermedio 132

imagen133

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 89, intermedio 76 e intermedio 77, se obtuvo el intermedio 132 partiendo de intermedio 131.

Ejemplo A42

a) Preparacion de intermedio 134

imagen134

Se anadio NaOH al 50 % (7,832 g, 97,0 mmol) gota a gota a una mezcla de 2-cloro-3-(trifluorometil)fenilacetonitrilo (2 g, 9,108 mmol), 1-bromo-2-cloroetano (2,65 ml, 31,85 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (622 mg, 2,73 mmol). La mezcla se agito a 50 °C durante una noche, despues se anadio agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con HCl ac. al 5 %, despues se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro al vado. El producto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; hexano/EtOAc 100/0 a 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 134 (1,52 g, 68 %).

b) Preparacion de intermedio 135

imagen135

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 128, intermedio 76 e intermedio 77, se obtuvo el intermedio 135 partiendo de intermedio 134.

Ejemplo A43

a) Preparacion de intermedio 136

imagen136

5

10

15

20

25

30

35

40

Se anadio yoduro de metilo (0,374 ml, 6,013 mmol) a una solucion agitada de 3-bromanil-4-(trifluorometil)benzoato de metilo (1,348 g, 5,11 mmol) y K2CO3 (2,77 g, 20,043 mmol) en DMF (15 ml) a t.a., y la mezcla se agito durante 5 h a la misma temperatura. Despues se anadieron agua y EtOAc. La fase ac. se extrajo una vez mas. Los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiro al vacm. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; heptanos/EtOAc 100/0 a 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 136 en forma de un aceite pardo palido (cuantitativo).

b) Preparacion de intermedio 137

imagen137

Se anadio piperidina (0,748 ml, 7,568 mmol) a una solucion agitada de intermedio 136 (1,785 g, 6,306 mmol), X- Phos (0,271 g, 0,568 mmol), Pd2(dba)3 (0,231 g, 0,252 mmol) y Cs2CO3 (4,11 g, 12,613 mmol) en tolueno (20 ml) mientras se burbujeaba N2 a traves de la mezcla. La reaccion se agito durante una noche a 100 °C en un tubo sellado. Despues se anadieron agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo una vez mas, despues los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptano/EtOAc 100/100 a 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir un solido amarillo palido (3,623 g, 80 %, pureza del 50 %).

c) Preparacion de intermedio 138

imagen138

Siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de intermedio 89, intermedio 76 e intermedio 77, se obtuvo el intermedio 138 partiendo de intermedio 137.

Ejemplo A44

a) Preparacion de intermedio 139

imagen139

Se anadio Selectfluor™ (896 mg, 2,528 mmol) a una solucion de intermedio 14 (500 mg, 1,945 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y la mezcla se agito a 70 °C durante 16 h. El disolvente despues se evaporo al vado y el producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM/MeOH 100/0 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 139 (295 mg, 55 %).

Ejemplo A45

Siguiendo un procedimiento similar al presentado para la smtesis de intermedio 21, se obtuvieron los siguientes intermedios a partir de los correspondientes alcoholes disponibles en el mercado:

imagen140

Ejemplo A46

5 a) Preparacion de intermedio 141

imagen141

Partiendo de intermedio 140 e intermedio 40, se preparo el intermedio 141 (enantiomero R) por analogfa al 10 procedimiento presentado para la smtesis de intermedio 34. Tambien se recupero una fraccion que contema el correspondiente compuesto BOC-desprotegido.

Ejemplo A47

15 a) Preparacion de intermedio 145

imagen142

Se anadio NaH (al 60 % en aceite mineral, 124 mg, 3,09 mmol) a una solucion de alcohol 4-metoxibendlico (0,427 g, 20 3,09 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. La mezcla se dejo calentar hasta t.a. y se agito durante 30 min. Se anadio 2,6-

dicloro-4-metoxipiridina (0,5 g, 2,809 mmol) y la m.r. se calento a 100 °C en un tubo sellado durante 18 h, despues se dejo que se enfriara hasta t.a. El disolvente se evaporo a sequedad y el residuo se disolvio en EtOAc y se lavo con agua. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM). Las fracciones deseadas se 25 recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 145 en forma de un aceite incoloro (0,7 g, 89 %).

b) Preparacion de intermedio 146

imagen143

Se anadio pinacol ester del acido vinilboronico (4,9 ml, 28,6 mmol) a una suspension agitada de intermedio 145 (4 g, 14,3 mmol), Pd(OAc)2 (482 mg, 2,145 mmol), S-Phos (1,761 g, 4,29 mmol) y K3PO4 (9,106 g, 42,9 mmol) en una mezcla de dioxano (40 ml) y EtOH (4 ml) en atmosfera de N2. La mezcla se agito a 100 °C durante 18 h, despues se filtro a traves de celite y el filtrado de diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se lavo con

5

10

15

20

25

30

35

salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vacm. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacm para producir intermedio 146 en forma de un aceite incoloro, que solidifico despues de un periodo de reposo (3,47 g, 89 %).

c) Preparacion de intermedio 147

imagen144

Se anadio permanganato potasico (5,659 g, 35,811 mmol) por partes a una solucion enfriada (0 °C) de intermedio

146 (3,47 g, 12,79 mmol) en acetona (24 ml) y la mezcla se agito a 0 °C durante 10 min antes de dejarse que se calentara hasta t.a. La agitacion se continuo durante 1 h, despues se anadio mas permanganato potasico (0,6 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agito a t.a. durante 18 h. La mezcla se filtro y el solido se lavo con agua. El filtrado se concentro a sequedad. El residuo se trituro con Et2O, el solido se filtro y se seco al vacm para producir intermedio

147 en forma de un solido blanco. El producto se uso en la siguiente etapa sin purificacion adicional (3,6 g).

d) Preparacion de intermedio 148

imagen145

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 1, se obtuvo el intermedio 148 partiendo del aldetndo disponible en el mercado (80 %).

e) Preparacion de intermedio 149

imagen146

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 3, se obtuvo el intermedio 149 partiendo de intermedio 147 e intermedio 148 (74 %).

f) Preparacion de intermedio 150

imagen147

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 5, se obtuvo el intermedio 150 partiendo de intermedio 149 (94 %).

g) Preparacion de intermedio 151

5

10

15

20

25

30

35

imagen148

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 6, se obtuvo el intermedio 151 partiendo de intermedio 150 (82 %).

h) Preparacion de intermedio 152

imagen149

Se anadio TFA (0,979 ml, 12,795 mmol) a una solucion de intermedio 151 (975 mg, 2,245 mmol) y NIS (556 mg, 2,469 mmol) en acetonitrilo (9,7 ml) y la m.r. se agito a t.a. durante 2 h. La reaccion se interrumpio con una pequena cantidad de Na2SO3, se diluyo con DCM y NaHCO3 sat. y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo a sequedad. El residuo resultante se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM/EtOAc 100/0 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacm para producir intermedio 152 en forma de un solido blanco (1 g, 80 %).

i) Preparacion de intermedio 158

imagen150

Partiendo del intermedio 152, se preparo el intermedio 158 por analogfa al procedimiento B3.a1 presentado para la smtesis del compuesto 3 (75 %, enantiomero R).

Ejemplo A48

Preparacion de intermedio 153

imagen151

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 69 e intermedio 70, se obtuvo el intermedio 153 partiendo del alcohol disponible en el mercado.

Ejemplo A49

Preparacion de intermedio 154

imagen152

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 69 e intermedio 70, se obtuvo el

5

10

15

20

25

30

35

40

intermedio 154 partiendo del alcohol disponible en el mercado. Ejemplo A50

a) Preparacion de intermedio 157

imagen153

Una mezcla de cloruro de oxalilo (0,145 ml, 1,719 mmol) en DCM (20 ml) se agito a - 78 °C. Se anadio DMSO (0,182 ml) gota a gota y la mezcla se agito a -78 °C durante 10 min. Una solucion de compuesto 45 (410 mg, 0,819 mmol) en DCM (10 ml) se anadio gota a gota y la mezcla se agito durante 1 h a -78 °C. Se anadio DIPEA (1,41 ml, 8,19 mmol) gota a gota y la mezcla se dejo que alcanzara t.a. en agitacion. La m.r. se lavo con agua, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM/MeOH 100/0 a 95/5). Las fracciones puras se evaporaron, para producir un aceite naranja (370 mg, 91 %).

Ejemplo A51

a) Preparacion de intermedio 159

imagen154

Se anadio ester mefflico del acido cloro-difluoro-acetico (1,38 ml, 13,082 mmol) a una mezcla agitada de 1-bromo-3- yodo-5-trifluorometoxibenceno (2 g, 5,451 mmol), fluoruro potasico (380 mg, 6,541 mmol) y yoduro de cobre (1,38 g, 6,541 mmol) en DMF (20 ml) en un tubo sellado y en atmosfera de N2. La mezcla se agito a 120 °C durante 18 h, despues se diluyo con agua y se extrajo con Et2O. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; pentano). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado (200 mbar (20 kPa)) para producir un aceite incoloro (1,41 g, 83 %, compuesto volatil).

b) Preparacion de intermedio 160

imagen155

Se disolvio intermedio 159 (1,41 g, 4,563 mmol) en THF (15 ml). La solucion se enfrio hasta -78 °C en N2 y se anadio butil-litio (1,6 M en hexanos, 3,1 ml, 5 mmol) gota a gota en 15 min. Despues de que se completara la adicion, la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a -78 °C. Despues, se anadio CO2 (1,98 g, 45 mmol) a la misma temperatura. La solucion resultante se dejo calentar hasta t.a. durante 3 h. Se anadieron agua y HCl 1 N, y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptanos/EtOAc 100/0 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir un solido beige (1,25 g, 38 %).

c) Preparacion de intermedio 161

imagen156

Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para la smtesis de intermedio 20, se obtuvo el intermedio 161 partiendo de intermedio 160 (65 %).

Ejemplo A52

a) Preparacion de intermedio 162 5

imagen157

Se anadio oxicloruro de fosforo (144 pl, 1,55 mmol) gota a gota a 5 °C a DMF (1,71 ml) y la mezcla se agito adicionalmente durante 5 min a 5 °C y despues a t.a. durante 45 min. La m.r. despues se enfrio de nuevo hasta 5 °C 10 y se anadio 2-metil-5-(trifluorometil)-1H-indol (220 mg, 1,11 mmol) por partes. La mezcla de reaccion se agito adicionalmente durante 5 min a 5 °C y a t.a. durante 45 min, despues se vertio cuidadosamente en hielo y la solucion se neutralizo (pH = 7) mediante la adicion de una sol. de NaHCO3 sat. El producto se extrajo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4 y el disolvente se retiro al vado para dar un material en bruto, que se uso en la etapa posterior sin purificacion adicional (320 mg).

15

b) Preparacion de intermedio 163

imagen158

20 Se disolvio intermedio 162 (250 mg, material en bruto) en THF (20 ml). Se anadieron dicarbonato de di-terc-butilo (293 mg, 1,34 mmol) y DMAP (1 mg, 11 pmol). La m.r. se agito durante 1 h a t.a., despues se anadio sol, de NaHCO3 sat. Se anadio DCM y se separo la capa organica. La capa organica se seco con MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo para dar intermedio 163 en bruto en forma de un solido pardusco (225 mg). El crudo se uso tal cual en la siguiente reaccion.

25

c) Preparacion de intermedio 164

imagen159

30 Se disolvio intermedio 163 (225 mg) en MeOH (4,3 ml) y la m.r. se enfrio hasta 0 °C usando un bano de hielo. Despues se anadio NaBH4 (52 mg, 1,37 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a t.a., despues se anadio a una mezcla de DCM y sol. de NaHCO3 sat. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo al vado para dar un crudo cristalino pardusco (216 mg), que se uso sin purificacion adicional para la posterior reaccion.

35

d) Preparacion de intermedio 165

imagen160

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 21, se obtuvo el intermedio 165 partiendo de intermedio 164.

e) Preparacion de intermedio 166

5

imagen161

Usando condiciones experimentales analogas a las presentadas para la smtesis de intermedio 47, se obtuvo el intermedio 166 partiendo de intermedio 165 e intermedio 40.

10

Ejemplo A53

Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo una secuencia sintetica analoga presentada en el Ejemplo A52. Para la preparacion de algunos intermedios de la siguiente tabla, tuvo que seguirse solamente parte de la secuencia 15 sintetica en A52, por ejemplo, cuando uno de los intermedios en la secuencia estaba disponible en el mercado o en caso de que fuera bien conocida a partir de la bibliograffa una preparacion mas eficaz para un intermedio en la secuencia.

Estructura

Numero de intermedio Material de partida

“T>f o

167 F,CYX^

-of o

168 .—OH '“xxf 0>*0

' o^°

169 Co \^-NH I

>0 Ar

181 ,—OH

imagen162

183

imagen163

imagen164

212

imagen165

imagen166

229

imagen167

imagen168

232

imagen169

imagen170

234

imagen171

imagen172

239

imagen173

Ejemplo A54

a) Preparacion de intermedio 175 5

imagen174

Usando condiciones experimentales analogas a las presentadas para la smtesis de intermedio 47, se obtuvo el intermedio 175 partiendo de intermedio 169 e intermedio 40.

Ejemplo A55

a) Preparacion de intermedio 170

10

imagen175

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 163, se preparo el intermedio 170 partiendo de 5-cloro-6-fluoro-1H-indolo-3-carbaldel'ndo disponible en el mercado.

15 b) Preparacion de intermedio 171

imagen176

A una solucion agitada de intermedio 170 (6,34 g, 21,30 mmol) en THF (60 ml) a 0-5 °C se anadio cloruro de 20 metilmagnesio (3 M en THF, 7,81 ml, 23,42 mmol). La reaccion se agito a 0-5 °C durante 30 min y despues se calento hasta t.a. La m.r. despues se inactivo con agua. Se evaporo THF y el producto se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM/MeOH 100/0 a 98/2). Las fracciones puras se evaporaron y el producto se cristalizo en DIPE. Los cristales se retiraron por filtracion y se secaron, produciendo intermedio 171 (6,68 g, rendimiento cuantitativo).

25

c) Preparacion de intermedio 172

imagen177

30 Se agito intermedio 171 (2 g, 6,38 mmol) en DCM (122 ml). Se anadio MsCl (1,46 g, 12,75 mmol), seguido de Et3N (1,29 g, 12,75 mmol). La m.r. se agito durante 2 h a t.a. Se anadio sol. de NaHCO3 sat. y la capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro, se evaporo y se co-evaporo con tolueno para dar un material en bruto que contema intermedio 172, que se uso sin purificacion adicional para la reaccion posterior (2,5 g).

5

10

15

20

25

30

imagen178

Se obtuvo intermedio 173 siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 40.

d) Preparacion de intermedio 174

imagen179

Usando condiciones experimentales analogas a las presentadas para la smtesis de intermedio 47, se obtuvo el intermedio 174 partiendo de intermedio 172 e intermedio 173.

e) Preparacion de intermedio 176

imagen180

Usando condiciones experimentales analogas a las presentadas para la smtesis de intermedio 47, se obtuvo el intermedio 174 partiendo de intermedio 172 e intermedio 40.

Ejemplo A56

a) Preparacion de intermedio 177

imagen181

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 164, partiendo de intermedio 170 se obtuvo el intermedio 177.

imagen182

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 172, partiendo de intermedio 177 se obtuvo el intermedio 178.

5

c) Preparacion de intermedio 179

imagen183

10 Usando condiciones experimentales analogas a las presentadas para la smtesis de intermedio 47, se obtuvo el intermedio 179 partiendo de intermedio 178 e intermedio 40.

Ejemplo A57

15 a) Preparacion de intermedio 180

imagen184

Usando condiciones experimentales analogas a las presentadas para la smtesis de intermedio 47, se obtuvo el 20 intermedio 180 partiendo de intermedio 168 e intermedio 40.

Ejemplo A58

25

a) Preparacion de intermedio 182

imagen185

Usando condiciones experimentales analogas a las presentadas para la smtesis de intermedio 47, se obtuvo el intermedio 180 partiendo de intermedio 181 e intermedio 40.

Ejemplo A59

/ CF,

HN

/ R

\

OH

5

Se disolvio 6-(trifluorometil)indan-1-ol (420 mg, 2,08 mmol) en cloruro de tionilo (4,2 ml), se agito a t.a. durante 5 h y despues se evaporo hasta sequedad y se re-disolvio en N,N-dimetilacetamida (8 ml). Se anadieron D-alaninol (0,32 ml, 4,16 mmol) y DIPEA (1,03 ml), y la m.r. se agito durante una noche a 70 °C. La m.r. despues se inactivo con NaHCO3 sat. ac. y se lavo con EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo 10 hasta sequedad para dar un crudo que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptanos/EtOAc 100/0 a 0/100) para producir intermedio 184 (185 mg, 34 %).

b) Preparacion de intermedio 185

imagen186

15

imagen187

A una solucion agitada de intermedio 184 (185 mg, 0,71 mmol) en DCM (9,4 ml) se anadio imidazol (97 mg, 1,43 mmol) y despues TBSCl (161 mg, 1,07 mmol). La m.r. se agito durante una noche a t.a. Despues se anadieron agua y DCM y se separaron las fases. La capa de agua se extrajo de nuevo con DCM. Las capas organicas combinadas 20 se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para dar un crudo que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptanos/ EtOAc 100/0 a 70/30) para dar intermedio 185 (274 mg).

c) Preparacion de intermedio 186

25

imagen188

Se disolvio intermedio 54 (374 mg, material en bruto) en acetonitrilo (5 ml) y se anadio en porciones de 1 ml a una solucion de intermedio 185 (141 mg, 0,38 mmol), DIPEA (0,65 ml, 3,78 mmol) y DMAP (231 mg, 1,89 mmol) en acetonitrilo (3,5 ml) a 70 °C. La m.r. se agito a reflujo durante 90 min, despues durante una noche a 70 °C. La 30 reaccion despues se dejo que se enfriara hasta t.a. y se trato con NaHCO3 ac. La mezcla se extrajo con EtOAc, la capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo hasta sequedad para dar un crudo, que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptanos/EtOAc 100/0 a 50/50). Despues de la evaporacion del disolvente, se obtuvo intermedio 186 (109 mg).

5

10

15

20

25

30

imagen189

R

N ;

OH

O

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 4, se obtuvo el intermedio 187 partiendo de intermedio 186.

e) Preparacion de intermedio 188

imagen190

Se anadio Pd al 10 %/C (27) mg a una solucion de intermedio 187 (115 mg, 0,24 mmol) en MeOH (8,45 ml) a t.a. y la m.r. se hidrogeno (presion atmosferica) durante 2 h a t.a. El catalizador se filtro a traves de dicalite® y el filtrado se evaporo hasta sequedad para dar intermedio 188 en bruto, que se uso sin purificacion adicional para la reaccion posterior (90 mg).

f) Preparacion de intermedios 189 y 190

imagen191

Se agitaron intermedio 188 (90 mg, 0,24 mmol) y TPP (87 mg, 0,33 mmol) en THF (3 ml) a t.a. y despues se anadio DIAD (64 |jl, 0,33 mmol) gota a gota mediante una jeringa. La m.r. se agito durante una noche a t.a., despues se evaporo hasta sequedad para dar un crudo, que se disolvio en una pequena cantidad de DCM y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptanos/ EtOAc 95/5 a 0/100) para producir intermedio 189 (45 mg; la fraccion contiene tambien oxido de trifenilfosfina) e intermedio 190 (19 mg).

Los intermedios 189 y 190 se usaron tal cual en las siguientes etapas de reaccion, sin purificacion adicional.

g) Preparacion de intermedio 191

imagen192

5

10

15

20

25

30

35

40

Se anadio bromo (4 pl, 0,08 mmol) a una solucion agitada de intermedio 189 (25 mg, material no puro) en DCM (0,6 ml) y AcOH (0,14 ml). La m.r. se agito durante una noche a t.a. y despues se diluyo con DCM y se lavo con una sol. de NaHCO3 sat. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad para dar un crudo, que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; heptanos/EtOAc 100/0 a 0/100). Despues de recoger las fracciones y la evaporacion del disolvente, se obtuvo intermedio 191 (16 mg, pureza del 79 % por LC-MS, 42 %).

imagen193

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la sintesis de intermedio 191, se obtuvo el intermedio 192 partiendo de intermedio 190.

Ejemplo A60

a) Preparacion de intermedio 199

imagen194

Se anadio oxicloruro de fosforo (703 pl, 7,56 mmol) gota a gota a 5 °C a DMF (8,36 ml) y la mezcla despues se agito durante 5 min a 5 °C y despues a t.a. durante 45 min. Despues de este tiempo la m.r. se enfrio de nuevo hasta 5 °C y se anadio 5-trifluorometilindol (1 g, 5,40 mmol) por partes. La m.r. se agito adicionalmente durante 5 min a 5 °C, a t.a. durante 45 min y a 60 °C durante 1 h, despues se vertio cuidadosamente en hielo y se neutralizo la solucion (pH = 7) mediante la adicion de una sol. de NaHCO3 sat. Una parte del producto precipito y se retiro por filtracion para dar un primer lote de intermedio 199. El filtrado acuoso se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4 y el disolvente se retiro al vado para proporcionar un residuo oleoso, del cual precipito el producto cuando se trituro con agua. La filtracion del precipitado proporciono un segundo lote de intermedio 199. Los dos lotes se secaron en el horno de vado y se usaron tal cual en la siguiente etapa de reaccion (1 g, 87 %).

b) Preparacion de intermedio 200

imagen195

imagen196

Se disolvio intermedio 199 (1 g, 4,69 mmol) en THF (5 ml). Se anadio dicarbonato de di-terc-butilo (1,251 g, 5,73 mmol), seguido de DMAP (5,73 mg, 0,05 mmol). La m.r. se agito durante 1 h a t.a. hasta que el analisis por LC-MS mostro conversion completa. Despues se anadio sol. de NaHCO3 sat. La mayor parte del producto precipito y se retiro por filtracion y se seco en el horno de vado. Se anadio DCM al filtrado y la capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El residuo se combino con el precipitado secado y se co-evaporo con tolueno (x 2) para producir un material en bruto, que se uso sin purificacion adicional para la etapa de reaccion posterior (1,41 g, 96%).

5

10

15

20

25

30

F-.C

O /

('

..-N

Oil

Se anadio bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 8,62 ml, 25,86 mmol) a intermedio 200 (1,62 g, 5,17 mmol) en THF (17,3 ml) a 0 °C. Despues de 30 min, se anadieron 4 equiv. mas de bromuro de metilmagnesio a -78 °C. Despues de 30 min la m.r. se inactivo a 0 °C con NH4Cl, se llevo hasta t.a. y se vertio en EtOAc/agua. La capa organica se separo, la fase ac. se extrajo con EtOAc, las capas organicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron, para dar un material en bruto, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa de reaccion (1,85 g).

d) Preparacion de intermedio 202

F,C

O. / o

--N

<>S<U II;

Se agito intermedio 201 (1,12 g, 3,40 mmol) en DCM (9,5 ml) y se enfrio hasta 0 °C. Despues se anadio Et3N (0,71 ml, 5,10 mmol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,40 ml, 5,10 mmol). Despues de 20 min el analisis por LC- MS mostro que se ha^a completado la reaccion. Se anadio sol. de NaHCO3 sat. y la capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro, se evaporo y se co-evaporo con tolueno para dar un material en bruto, que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa de reaccion (1,2 g).

e) Preparacion de intermedio 203

imagen197

Se agito intermedio 40 (0,659 g, 2,55 mmol) en DMF (200 ml) en atmosfera de N2. Se anadio NaH (al 60 % en aceite mineral, 122 mg, 3,06 mmol) y la mezcla se agito durante 10 min. Se disolvio intermedio 202 (1,2 g, material en bruto) en una pequena cantidad de DMF y se anadio a 0 °C gota a gota a la m.r. La reaccion se agito a t.a. durante una noche. Despues, se anadio agua, la capa ac. se extrajo con EtOAc (x 2), las capas organicas se recogieron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se evaporo, para dar un crudo que se uso sin purificacion adicional en la siguiente etapa de reaccion.

Ejemplo A61

a) Preparacion de intermedio 204

imagen198

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 202, se obtuvo el intermedio 204 partiendo de 5-cloro-7-fluoroindol disponible en el mercado.

Ejemplo A62

Usando condiciones experimentales analogas a las presentadas para la smtesis de intermedio 47, partiendo de intermedio 14 y el mesilato correspondiente, se obtuvieron los siguientes intermedios:

Numero de intermedio

Estructura Mesilato

205

o Intermedio 194

206

° C1Y1 O Intermedio 195

207

Cl o Intermedio 196

208

0 Yl O Intermedio 197

209

o Intermedio 198

Ejemplo A63

a) Preparacion de intermedio 210

5

10

15

20

25

30

imagen199

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 172, se obtuvo el intermedio 2l0 partiendo de 6-trifluorometiMH-indolo-3-carboxaldel'ndo disponible en el mercado.

b) Preparacion de intermedio 211

imagen200

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 203, se obtuvo el intermedio 2l1 partiendo de intermedio 210.

Ejemplo A64

a) Preparacion de intermedio 213

O <>

\ _

o p r"%..F

Jj.:-- ^ \ ' ’ '

" N R N—' CF,

o —(

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 203, se obtuvo el intermedio 213 partiendo de intermedio 40 e intermedio 212. Se obtuvo el intermedio 213 junto con impurezas y se uso tal cual en la siguiente etapa de reaccion (vease B37).

Ejemplo A65

a) Preparacion de intermedio 218

vSi...

F.C—f >—M:.

F

Se agito 2-fluoro-6-yodo-4-(trifluorometil)-bencenamina (4,1 g, 13,44 mmol) en THF (29 ml) en N2. Se anadieron dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (511 mg, 0,73 mmol), Cul (277 mg, 1,46 mmol), Et3N (29 ml, 210,01 mmol) y trimetilsililacetileno (1,584 g, 16,13 mmol) y la mezcla se agito a t.a. durante 30 min. Se anadio EtOAc y la mezcla

se filtro sobre dicalite®. El filtrado se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; heptano/EtOAC 100/0 a 99/1) para producir intermedio 218 (2,77 g, 75 %).

b) Preparacion de intermedio 219 5

f3c—{ )—nh2

F

Se agitaron intermedio 218 (2,75 g, 10,03 mmol), K2CO3 (1,37 g, 10,03 mmol) y MeOH (60 ml) durante 30 min. El K2CO3 solido se retiro por filtracion sobre dicalite® y el filtrado se evaporo para producir intermedio 219 (2,04 g, 10 cuantitativo).

c) Preparacion de intermedio 220

FjC—i Ml

F

15

Se agitaron intermedio 219 (2,04 g, 10,02 mmol), terc-butoxido potasico (2,25 g, 20,04 mmol) y 1-metil-2- pirrolidinona (30 ml) a t.a. durante 24 h en N2. Se anadieron agua y HCl (1 N) hasta pH acido, y despues el producto se extrajo con DIPE. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptano/EtOAc 100/0 a 99/1) para producir intermedio 220 (1,15 g, 56 20 %).

d) Preparacion de intermedio 221

imagen201

25

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al descrito en el ejemplo A52, se obtuvo el intermedio 221 partiendo de intermedio 220 e intermedio 40.

Ejemplo A66 30

a) Preparacion de intermedio 222

O O

Br

35 Se anadieron dihidropirano (0,655 ml, 7,162 mmol) y acido p-toluenosulfonico (56,7 mg, 0,298 mmol) a una solucion de alcohol 3-bromo-4-metilbendlico (1,2 g, 5,968 mmol) en DCM (30 ml) a t.a. La mezcla se agito durante una noche a t.a., despues se diluyo con DCM, se lavo con NaHCO3 sat. (x 2), se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; hexano/EtOAc 100/0 a 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo para producir un aceite incoloro (1,4 g, 82 40 %).

b) Preparacion de intermedio 223

5

10

15

20

25

30

35

O

En un vial, a una solucion de intermedio 222 (1,4 g, 4,909 mmol) en ciclopropanometanol (5 ml) se anadieron K3PO4 (2,085 g, 9,82 mmol), 8-hidroxiquinolina (71 mg, 0,491 mmol) y CuI (187 mg, 0,982 mmol), mientras la mezcla se desgasificaba burbujeando N2. La mezcla se agito a 110 °C durante 10 h, despues se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; hexano/EtOAc 100/0 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir intermedio 223 (1,15 g).

c) Preparacion de intermedio 224

imagen202

Se anadio HCl (1 M, 0,208 ml) a una solucion de intermedio 223 (1,15 g) en MeOH (6 ml) a t.a. y la mezcla se agito durante 2 h a la misma temperatura. El disolvente despues se evaporo, se anadio NaHCO3 sat. y el producto se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; heptanos/EtOAc 100/0 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir un aceite amarillo pegajoso (200 mg).

d) Preparacion de intermedio 225

imagen203

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 21, se obtuvo el intermedio 225 partiendo de intermedio 224.

Ejemplo A67

Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo una secuencia sintetica analoga presentada en el Ejemplo A60. Para la preparacion de algunos intermedios de la siguiente tabla, tuvo que seguirse solamente parte de la secuencia sintetica en A60, por ejemplo, cuando uno de los intermedios en la secuencia estaba disponible en el mercado o en caso de que fuera bien conocida a partir de la bibliograffa una preparacion mas eficaz para un intermedio en la secuencia. La separacion en diastereoisomeros, salvo que se indique otra cosa, se obtuvo por cromatograffa convencional en columna ultrarrapida.

Estructura

Numero de intermedio Materiales de partida

N—^ o V^x

226 Xcf

Intermedio 40

-v o^° xSV o S XryQc

227 Xtf

Intermedio 40

-v „ „0 (te< \y^y“^ ^^,,/Vvvo k (l ^wo

228 “£tf

Intermedio 40

-v <v_F NyV p vX^k 0

243 FXo

Intermedio 173

-V o^0 0

244 Intermedio 202

Intermedio 173

245 Intermedio 210

Intermedio 173

-V 0=a/° 0

-v \VjAsi 0

262* ‘Xrf

Intermedio 173

*la reaccion se ejecuto en presencia de 0,7 equivalentes de 18-corona-6 Ejemplo A68

5 Usando condiciones experimentales analogas a las presentadas para la smtesis de intermedio 47, se obtuvieron los siguientes intermedios:

Numero de intermedio

Estructura Materiales de partida

230

\J O CO"!* 0 1 V* ° Intermedio 229

Intermedio 40

233

\l o o 0 Intermedio 232

Intermedio 40

235

\J 0 _/cl n-y V / ° Intermedio 234

Intermedio 40

240

Intermedio 239

Xj; X n-/ \ ~r/ V 0 Intermedio 40

241

0 453'-V^cf3 V* 0 Intermedio 212

Intermedio 173

Ejemplo A69

a) Preparacion de intermedio 231

imagen204

5

Un tubo a presion se cargo con intermedio 230 (780 mg, 1,377 mmol), acido ciclopropilboronico (154 mg, 1,798 mmol), triciclohexilfosfina (39 mg, 0,139 mmol) y tolueno (7 ml). Despues, se anadieron Pd(OAc)2 (32 mg, 0,07 10 mmol) y K3PO4 molido (1,023 g, 4,819 mmol). Finalmente, se anadio agua (0,4 ml) y se tapo el tubo y se coloco en un bano de aceite precalentado de 120 °C y la agitacion se continuo durante 3 h. La m.r. se enfrio y se diluyo con agua (30 ml). Las capas se separaron y la capa ac. se extrajo con tolueno (50 ml). Las capas organicas combinadas se trataron con salmuera (20 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM/MeOH 100/0 a 98/2) para producir intermedio 231 15 (410 mg, 56%).

Ejemplo A70

Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo una secuencia sintetica analoga presentada en el Ejemplo A56.

20 Para la preparacion de algunos intermedios de la siguiente tabla, tuvo que seguirse solamente parte de la secuencia sintetica en A56, por ejemplo, cuando uno de los intermedios en la secuencia estaba disponible en el mercado o en caso de que fuera bien conocida a partir de la bibliograffa una preparacion mas eficaz para un intermedio en la secuencia.

Estructura

Numero de intermedio Materiales de partida

-Y °Y 0 N

236 f^°yyC

Intermedio 40

0^° ""C=/ 0 N

237 "ijY

Intermedio 40

"Y (W° 'O'pi "" 0

238 XcY

Intermedio 173

-Y 0=^° n XrQi "" 0

242 Cl

Intermedio 173

~Y o^ n'Y^Y -Tj^dX 0

260 Intermedio 259

Intermedio 173

-Y 0^ N~"Y"^Y 0

261 "'6Y'

Intermedio 173

5

10

15

20

25

30

35

Ejemplo A71

a) Preparacion de intermedio 246

imagen205

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 20, se obtuvo el intermedio 245 partiendo de acido 3-amino-4-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]butanoico (661 mg) disponible en el mercado.

b) Preparacion de intermedio 247

Si:'

O

imagen206

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 2, se obtuvo el intermedio

247 partiendo de intermedio 246 (0,57 g).

c) Preparacion de intermedio 248

Br .

X, j- O

II 1 O' N' 'll'' •

o

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 6, se obtuvo el intermedio

248 partiendo de 5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxilato de metilo y alcohol bendlico (6,942 g, rendimiento cuantitativo).

d) Preparacion de intermedio 249

Br

o N |

o

Usando condiciones experimentales similares a las presentadas para la smtesis de intermedio 128, se obtuvo el intermedio 249 partiendo de intermedio 248 (2,94 g).

e) Preparacion de intermedio 250

imagen207

imagen208

Br

imagen209

;=o

NH

Si-O v )■—CF3

CF,

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 3, se obtuvo el intermedio

5

10

15

20

25

30

250 partiendo de intermedio 247 e intermedio 249 (571 mg).

f) Preparacion de intermedio 251

imagen210

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 34, se obtuvo el intermedio 251 partiendo de intermedio 250 (130 mg).

g) Preparacion de intermedio 252

imagen211

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 46, se obtuvo el intermedio 252 partiendo de intermedio 251 (93 mg).

h) Preparacion de intermedio 253

imagen212

Siguiendo un procedimiento sintetico similar al presentado para la smtesis de intermedio 6, se obtuvo el intermedio 253 partiendo de intermedio 252 (45 mg).

Ejemplo A72

a) Preparacion de intermedio 254

F

F3CV/I

NO,

Se anadio (trifluorometil)trimetilsilano (5,807 ml, 39,285 mmol) a una suspension agitada de 1-yodo-2-fluoro-4-metil- 5-nitro-benceno (5,52 g, 19,642 mmol), yoduro de cobre (5,611 g, 29,464 mmol) y fluoruro potasico (2,282 g, 39,285 mmol) en DMF seca (75 ml). La solucion resultante se agito a 70 °C. Se dejo que la reaccion continuara durante una

noche, despues se enfrio, se diluyo con EtOAc, se lavo con NH4CI sat., agua y salmuera. La fase ac. se filtro a traves de celite porque algunas sales insolubles crearon una emulsion: algo de fase org. adicional recogido del filtrado. La fase org. se recogio, se seco y se evaporo el disolvente. El residuo se absorbio sobre s^lice y se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida, para dar un aceite naranja. El material se uso tal cual en la siguiente 5 etapa de reaccion (3,18 g, 73%).

b) Preparacion de intermedio 255

10

15

imagen213

Se anadio W,A/-dimetilformamida dimetil acetal (9,359 ml, 70,453 mmol) a una solucion de intermedio 254 (3,144 g, 14,091 mmol) en DMF seca (11 ml), y la m.r. se agito a 100 °C. Inmediatamente despues de la adicion, la reaccion se vuelve de roja a verde oscura. Despues de 1 h la GC-MS muestra conversion completa en el producto deseado. Se dejo que la reaccion se enfriara, despues se vertio en agua: se forma ppt rojo oscuro, que se seco al vado a 40 °C durante una noche y despues al vado a t.a. durante el fin de semana. El material se uso sin purificacion adicional para la reaccion posterior (3,344 g, 85 %).

c) Preparacion de intermedio 256

20

imagen214

Se calentaron intermedio 255 (3,344 g, 12,02 mmol), gel de sflice (1,45 g) y polvo de hierro (3,393 g, 132,371 mmol) en tolueno (49 ml) y AcOH (30 ml) a 90 °C durante 90 min, despues la mezcla se enfrio hasta t.a., se diluyo con EtOAc y se filtro sobre gel de sflice. El filtrado se evaporo y el residuo resultante se disolvio en DCM y se lavo 25 con NaHCO3 sat., despues con agua y salmuera. La capa org. se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo para dar un aceite oscuro, usado sin elaboracion adicional en la siguiente etapa de reaccion (2,587 g, cuantitativo).

d) Preparacion de intermedio 257

30

imagen215

CF,

F

Siguiendo un procedimiento sintetico similar partiendo de intermedio 256 e intermedio 40.

al presentado en el Ejemplo A52, se obtuvo el intermedio 257

35 Ejemplo A73

a) Preparacion de intermedio 258

NH,

■L o

CF,

Mezcla E/Z

A una solucion de 3-fluoro-2-yodo-4-(trifluorometil)-bencenamina (1,933 g, 6,337 mmol) y 2-(2-etoxietenil)-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,632 g, 8,238 mmol) en DMF (13 ml) se anadio hidroxido de litio monohidrato (0,798 g, 19,011 mmol) mientras se burbujeaba N2 a traves de la mezcla de reaccion. Se anadio Pd(dppf)Cl2 (0,155 g,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

0,190 mmol) y se continuo la agitacion a 70 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se repartio entre agua y EtOAc y la fase org. se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; hexano/EtOAc 100/0 a 80/20). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para dar el producto deseado (1,249 g, 79 %).

b) Preparacion de intermedio 259

NH

F

Se disolvio intermedio 258 (1,249 g, 5,012 mmol) en AcOH (28,6 ml) en un tubo sellado. La mezcla resultante despues se calento a reflujo (125 °C) durante 2 h. El disolvente se evaporo al vado y el AcOH residual se retiro por evaporacion azeotropica con tolueno. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; hexano/EtOAc 100/0 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para dar el producto deseado (840 mg, 83 %).

B. Preparacion de los compuestos finales

Ejemplo B1

a) Preparacion de compuesto 1

imagen216

Se anadio Cul (0,096 g, 0,506 mmol) a una suspension de intermedio 7 (1,26 g, 2,53 mmol), Cs2CO3 (2,1 g, 6,32 mmol), 4-metilimidazol (0,415 g, 5,06 mmol) y W,W-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,080 ml, 0,506 mmol) en DMF (25 ml), mientras la reaccion se desgasificaba burbujeando N2 a traves de la solucion. La mezcla se calento a 106 °C durante una noche. Despues, se anadio agua y la capa ac. se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; MeOH/DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado. El residuo se disolvio en EtOAc, y se anadio HCl 4 N (1 equiv.). El compuesto 1 (enantiomero R) se obtuvo puro despues de recristalizacion en DIPE (0,177 g, 13 %).

Ejemplo B2

a) Preparacion de compuesto 2

imagen217

Se anadio Cul (0,118 g, 0,62 mmol) a una solucion de intermedio 29 (1,293 g, 3,1 mmol), 4-metilimidazol (0,255 g, 3,1 mmol), Cs2CO3 (2,12 g, 6,51 mmol) y W,W-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,098 ml, 0,62 mmol) en DMF (15 ml), mientras la reaccion se desgasificaba burbujeando N2 a traves de la solucion. Despues, la mezcla se calento a 110 °C durante una noche. Se anadio agua y la capa ac. se extrajo con EtOAc. Las fases se separaron y la capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; MeOH/DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir compuesto 2 (0,750 g, 58 %; enantiomero R).

Eiemplo B3

a) Preparacion de compuesto 3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

imagen218

Se anadio CuI (0,221 g, 1,16 mmol) a una suspension de intermedio 15 (2,8 g, 5,8 mmol), CS2CO3 (4,7 g, 14,5 mmol), 4-metilimidazol (0,952 g, 11,6 mmol) y W,W-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,183 ml, 1,16 mmol) en DMF (58 ml), mientras la reaccion se desgasificaba burbujeando N2 a traves de la solucion. La mezcla se calento a 106 °C durante una noche. Despues, se anadio agua y la capa ac. se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; MeOH/DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir compuesto 3 (0,604 g, 21 %; enantiomero R).

a1) Preparacion alternativa de compuesto 3

En un primer vial equipado con una barra magnetica de agitacion y un septo de tapon a rosca, una solucion de Pd2(dba)3 (6 mg, 0,006 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (6 mg, 0,0125 mmol) en dioxano (0,17 ml) y tolueno (0,83 ml) se lavo abundantemente con N2 y despues se agito a 120 °C durante 3 min. Un segundo vial, equipado con una barra magnetica de agitacion y un septo de tapon a rosca, se cargo con 4- metilimidazol (45 mg, 0,55 mmol) y K3PO4 (213 mg, 1 mmol), despues con intermedio 15 (242 mg, 0,5 mmol) y tambien se lavo abundantemente con N2. La solucion premezclada de catalizador se anadio mediante una jeringa al segundo vial. La m.r. se calento a 120 °C durante 5 h. La reaccion se enfrio a t.a., se diluyo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice MeOH/DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones se recogieron y el disolvente se evaporo para dar compuesto 3 (170 mg, 70 %; enantiomero R).

Ejemplo B4

a) Preparacion de compuesto 4

imagen219

Se anadio CuI (0,041 g, 0,21 mmol) a una solucion de intermedio 22 (0,476 g, 1,07 mmol), Cs2CO3 (0,871 g, 2,68 mmol), 4-metilimidazol (0,176 g, 2,16 mmol) y W,W-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,038 ml, 0,214 mmol) en DMF (5 ml), mientras la reaccion se desgasificaba burbujeando N2 a traves de la solucion. La mezcla se calento a 110 °C durante una noche. Despues, se anadio agua y la capa ac. se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; MeOH/DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo. El producto se disolvio en EtOAc (0,5 ml) y se anadio HCl 4 M (1,0 equiv.). El compuesto 4 se obtuvo puro despues de recristalizacion en DIPE (127 mg, 25 %; enantiomero R).

Ejemplo B5

a) Preparacion de compuesto 5

imagen220

Se anadio CuI (0,102 g, 0,538 mmol) a una solucion de intermedio 34 (1,1 g, 2,69 mmol), Cs2CO3 (1,84 g, 5,65 mmol), 4-metilimidazol (0,22 g, 2,69 mmol) y W,W-dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (0,085 ml, 0,538 mmol) en DMF (10 ml), mientras la reaccion se desgasificaba burbujeando N2 a traves de la solucion. La mezcla se calento a 110 °C durante una noche. Despues, se anadio agua y la capa ac. se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en

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Ejemplo B6

a) Preparacion de compuesto 6

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Se anadio NaH (al 60 % en aceite mineral, 0,036 g, 0,91 mmol) a una solucion agitada de intermedio 40 (material en bruto, 0,83 mmol) en DMF (2,5 ml) a 0 °C en atmosfera de N2. La mezcla se agito durante 15 min y despues se anadio intermedio 99 (material en bruto, 0,83 mmol). La m.r. se agito durante 4 h a t.a., despues se inactivo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo. El material en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM-MeOH (9:1, v/v)/DCM, 0/100 a 35/65). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado. El producto (0,07 g) se disolvio en EtOAc (2 ml), despues se anadio HCl 4 M en dioxano para obtener la sal clorhidrato. El disolvente se evaporo y el producto se trituro con DIPE para producir el compuesto 6 en forma de un solido pardo palido (0,048 g, 69 % en dos etapas; enantiomero R).

Ejemplo B7

a) Preparacion de compuesto 7

imagen222

Se anadio acetato de amonio (659 mg, 8,55 mmol) a una solucion agitada de intermedio 19 (1,71 mmol, material en bruto) en AcOH (3,5 ml) a t.a. La mezcla se agito durante 1 h a reflujo, despues se enfrio hasta t.a. y se vertio en hielo/agua. Se anadio NaOH ac. al 50 % lentamente hasta pH basico. El producto se extrajo con EtOAc (x 2). Las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron. El crudo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; EtOAc/heptano 0/100 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado. El producto se disolvio en EtOAc, despues se anadio HCl 4 M en dioxano para obtener la sal HCl. El disolvente se evaporo y el producto se trituro con DIPE para producir compuesto 7 en forma de un solido blanco (35 % en 4 etapas; enantiomero R).

Ejemplo B8

a) Preparacion de compuesto 8

imagen223

Se anadio dimetilamina (solucion al 40 % en agua, 0,062 ml, 0,49 mmol) a una solucion de intermedio 103 (material en bruto, 0,098 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a 80 °C durante una noche, despues se anadieron 5 equiv. adicionales de dimetilamina. La mezcla se agito a 80 °C durante una noche. Se anadieron EtOAc y agua. La fase organica se separo y se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; MeOH/DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron

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Ejemplo B9

a) Preparacion de compuestos 9 (mezcla racemica). 9a (enantiomero R o S) y 9b (enantiomero S o R)

imagen224

Se anadio CuI (0.120 g. 0.633 mmol) a una solucion de intermedio 57 (1.316 g. 3.163 mmol). Cs2CO3 (2.576 g. 7.907 mmol). 4-metilimidazol (0.519 g. 6.325 mmol) y W,W-dimetil-1.2-ciclohexanodiamina (0.1 ml. 0.633 mmol) en DMF seca (30 ml). mientras la reaccion se desgasificaba burbujeando N2 a traves de la solucion. La mezcla se calento a 110 °C durante 24 h. Despues. se anadio agua y la capa ac. se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO^ se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; MeOH en DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado. El compuesto 9 se obtuvo puro despues de recristalizacion en EtOAc al 5 % en DIPE (435 mg. 33 %. rac.). y posteriormente se separo en sus enantiomeros por SFC preparativa (Chiralpak Diacel OJ 20 x 250 mm; fase movil (CO2. MeOH con iPrNH2 al 0.2 %)). Las fracciones que conteman los enantiomeros separados se recogieron. se evaporaron. se disolvieron de nuevo en MeOH y el disolvente se evaporo de nuevo. para producir los compuestos puros deseados. Rendimiento: 165 mg de compuesto 9a (40 %; enantiomero R o S) y 161 mg de compuesto 9b (39 %; enantiomero S o R).

Ejemplo B10

a) Preparacion de compuestos 10 (mezcla racemica). 10a (enantiomero R o S) y 10b (enantiomero S o R)

imagen225

Se anadio CuI (73 mg. 0.384 mmol) a una solucion de intermedio 56 (0.8 g. 1.92 mmol). Cs2CO3 (1.56 g. 4.8 mmol). 4-metilimidazol (0.315 g. 3.84 mmol) y W,W-dimetil-1.2-ciclohexanodiamina (0.06 ml. 0.384 mmol) en DMF seca (19 ml). mientras la reaccion se desgasificaba burbujeando N2 a traves de la solucion. La mezcla se calento a 106 °C durante una noche. Despues. se anadio agua y la capa ac. se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4. se filtro y el disolvente se retiro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; MeOH en DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado. El compuesto 10 (racemico) se obtuvo puro despues de recristalizacion en DIPE (138 mg. 17 %. rac.). y posteriormente se separo en sus enantiomeros por SFC preparativa (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm; fase movil (CO2. MeOH con iPrNH2 al 0.2 %)). Las fracciones que conteman los enantiomeros separados se recogieron. se evaporaron. se disolvieron de nuevo en MeOH y el disolvente se evaporo de nuevo. para producir los compuestos puros deseados. Rendimiento: 46 mg de compuesto 10a (39 %; enantiomero R o S) y 49 mg de compuesto 10b (41 %; enantiomero S o R).

Ejemplo B11

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Se anadieron 4-metilimidazol (246 mg, 3 mmol), yoduro de cobre (38 mg, 0,2 mmol) y CS2CO3 (977 mg, 3 mmol) a la m.r. en bruto que contema intermedio 58 (material en bruto, 1 mmol en 20 ml de DMF). Se burbujeo N2 a traves de la mezcla durante 5 min antes de que esta se calentara en un matraz sellado a 110 °C en atmosfera de N2 durante 48 h. La mezcla se enfrio hasta t.a. y se repartio entre DCM (50 ml) y agua (50 ml). Como la fase acuosa esta turbia, se anadio EDTA (5,6 g, 15 mmol) y la mezcla bifasica se agito durante 5 min, hasta que la fase ac. se volvio transparente. La capa organica se separo y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se evaporo proporcionando el compuesto racemico 11 en forma de un aceite pardo, que se separo en enantiomeros por HpLc preparativa (Chiralpak Diacel OD 20 x 250 mm, fase movil (MeOH al 24 % con iPrNH2al 0,2 %/CO2 al 76 % mantenida 12,0 min, despues MeOH del 24 al 50 % con iPrNH2 al 0,2 % a tasa del 15 % y mantenida 2,0 min al 50 %)). Rendimiento: 112 mg de compuesto 11a (solido beige, 27 %; enantiomero R o S; enantiomero A (SFC-MS)) y 109 mg de compuesto 11b (solido beige, 26 %; enantiomero S o R; enantiomero B (SFC-MS)).

Ejemplo B12

a) Preparacion de compuesto 12

imagen227

Partiendo de (S)-2-amino-3-metoxi-1-propanol y 3,5-bis(trifluorometil)benzaldel'ndo, se preparo el compuesto 12 (enantiomero S) por analogfa a los procedimientos presentados para la smtesis de compuesto 7.

Ejemplo B13

a) Preparacion de compuesto 13

imagen228

Se anadio tribromuro de boro (0,093 ml, 0,98 mmol) a una solucion de compuesto 12 (0,052 g, 0,098 ml) en DCM (2 ml). La mezcla se agito a t.a. durante 5 h, despues se anadio NaHCO3 sat. ac. El producto se extrajo con DCM (x 2), los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron, produciendo compuesto 13 (enantiomero S).

Ejemplo B 14

a) Preparacion de compuestos 14 (racemico), 14a (cis A) y 14b (cis B)

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Partiendo de intermedio 59, se obtuvo el compuesto 14 siguiendo una ruta sintetica analoga a la descrita para compuesto 7. La mezcla se separo posteriormente en enantiomeros por SFC preparativa (Chiralpak Diacel OD 20 x 250 mm, fase movil (CO2, MeOH con iPrNH2 al 0,2 %)). Rendimiento: 23 mg de compuesto 14a (49 %; enantiomero R,S o S,R; cis A) y 19 mg de compuesto 14b (40 %; enantiomero S,R o R,S; cis B).

Ejemplo B15

a) Preparacion de compuesto 111

imagen230

Partiendo de intermedio 104, se preparo el compuesto 111 (R/R o diastereoisomero S) por analogia al procedimiento B3.a1, presentado para la sfntesis de compuesto 3. El producto se disolvio posteriormente en EtOAc y se trato con un pequeno exceso de HCl (4 M en dioxano) para obtener la sal clorhidrato (.HCl). El disolvente despues se evaporo y el residuo se trituro con DIPE para dar un solido blanco (38 %) (1R o 1S, 3R; diastereomero A (SFC-MS)).

Ejemplo B16

a) Preparacion de compuesto 112

imagen231

Partiendo de intermedio 105, se preparo el compuesto 112 por analogia al procedimiento B3.a1 presentado para la sfntesis de compuesto 3. El producto se disolvio posteriormente en EtOAc y se trato con un pequeno exceso de HCl (4 M en dioxano) para obtener la sal clorhidrato (.HCl). El disolvente despues se evaporo y el residuo se trituro con DIPE para dar un solido blanco (43 %; 1S o 1R, 3R; diastereomero B (SfC-MS)).

Ejemplo B17

a) Preparacion de compuesto 125

imagen232

Se disolvio intermedio 141 (470 mg, 0,83 mmol) en DCM (9,4 ml) a t.a. en atmosfera de N2. Se anadio TFA (1 ml, 13,067 mmol) y la m.r. se agito durante una noche a t.a., despues se anadio gota a gota a una mezcla de DCM/NaHCO3 (sat. ac.) y se agito durante 20 min. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo al vacio para dar un crudo, que se suspendio en DIPE, en agitacion. El solido asf obtenido se filtro y se seco al vacio a 45 °C, para producir compuesto 125 (351 mg, 58 %; enantiomero R).

Ejemplo B18

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Se disolvio compuesto 125 (170 mg, 0,365 mmol) en DMF (13 ml) en atmosfera de N2, despues se anadio NaH (al 60 % en aceite mineral, 17 mg, 0,413 mmol). La m.r. se agito a t.a. durante 10 min, despues se anadio yoduro de metilo (0,025 ml, 0,402 mmol). La m.r. se agito a t.a. durante 2 h. Se anadio una cantidad adicional de yoduro de metilo (15 |jl; 0,65 equiv.), y la reaccion se agito durante una noche. Se anadieron 11 jl mas de yoduro de metilo (11 |jl; 0,5 equiv.) y la m.r. se agito durante 3 h. Posteriormente, se anadieron 14 mg de NaH (0,95 equiv.) y la reaccion se dejo en agitacion durante 3 h adicionales, despues el disolvente se evaporo y la m.r. se anadio gota a gota a una mezcla de DCM y agua, y la mezcla se dejo agitar durante 20 min. La capa organica despues se separo, se seco sobre MgSO4 y se filtro. El disolvente se evaporo al vado para dar un crudo que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; MeOH/DCM 0/100 5/95): las fracciones deseadas se recogieron, el disolvente se retiro al vado y el residuo se suspendio en DIPE, el precipitado se retiro por filtracion y se seco al vado a 40 °C durante una noche para producir compuesto 177 (69 mg, 40 %; enantiomero R).

Ejemplo B19

a) Preparacion de compuesto 179

imagen234

Partiendo de intermedio 142 e intermedio 40, se preparo el compuesto 179 (enantiomero R) por analogfa al procedimiento presentado para la smtesis de intermedio 34. Se obtuvo la forma desprotegida como unico producto despues de cromatograffa en columna ultrarrapida (25 %; enantiomero R).

Ejemplo B20

a) Preparacion de compuestos 175, 127 y 126

imagen235

Partiendo de intermedio 40 e intermedio 106, se obtuvo el compuesto 175 siguiendo una ruta sintetica analoga a la descrita para el compuesto 6, en presencia de 1 equiv. de bromuro de litio. La mezcla se separo posteriormente en diastereoisomeros por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM/EtOAc 100/0 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado. Los diastereoisomeros separados se disolvieron en DCM y se anadio HCl 4 M en dioxano (1 equiv.) para obtener la sal HCl. El disolvente se evaporo y los productos se trituraron con Et2O. Rendimiento: 75 mg de compuesto 127 (8 %; diastereoisomero R,S o R,R, que contema un 4 % de compuesto 126) y 27 mg de compuesto 126 (3 %; diastereoisomero R,R o R,S).

Ejemplo B21

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Partiendo de intermedio 40 e intermedio 143, se obtuvo una mezcla de compuesto 130 y compuesto 129 en

forma de una sal HCl siguiendo una ruta sintetica analoga a la descrita para el compuesto 6 (Ejemplo B6), en presencia de 1 equiv. de bromuro de litio. La mezcla se separo posteriormente en diastereoisomeros por SFC preparativa (Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm, fase movil (CO2, EtOH con iPrNH2 al 0,2 %)). Rendimiento: 105 mg de compuesto 130 (23 %; 1S o 1R, 3R; diastereomero A (SfC-MS)) y 182 mg de compuesto 129 (41 %; 1R o 1S, 3R; diastereomero B (SFC-MS)).

Ejemplo B22

a) Preparacion de compuesto 150

imagen237

Se anadio oxicloruro de fosforo (1 equiv.) a una solucion agitada de intermedio 158 (45 mg, 0,0875 mmol) en acetonitrilo (0,9 ml). La mezcla se calento a 90 °C en un tubo sellado durante 18 h, despues se anadio mas oxicloruro de fosforo (1 equiv.) y la mezcla se calento a 90 °C durante 18 h. Se anadio otro equiv. de oxicloruro de fosforo y la reaccion se calento a 90 °C durante 18 h adicionales, despues se diluyo con DCM y se lavo con NaHCO3 sat. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; EtOAc). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacfo. Rendimiento: 21 mg de compuesto 150 (46 %, enantiomero R).

Ejemplo B23

a) Preparacion de compuesto 167

imagen238

Se anadio bromuro de metilmagnesio (1,6 M en THF, 0,85 ml, 1,184 mmol) por partes a una solucion agitada de intermedio 157 (370 mg, 0,742 mmol) en THF seco (15 ml) en N2 a 5 °C. La mezcla se agito a 5 °C durante 3 h, despues se anadio bromuro de metilmagnesio adicional (0,37 ml, 0,519 mmol) por partes en N2 a 5 °C. La m.r. se agito a t.a. durante una noche, despues se diluyo con NH4Cl sat. y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se filtro y los disolventes se evaporaron al vacfo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM/MeOH 100/0 a 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vado para producir un aceite amarillo. El producto se purifico por cromatograffa en fase inversa dos veces, usando (agua al 81 % con TFA al 0,1 %/MeCN al 19 %-MeOH hasta agua al 45 % con TFA al 0,1 %/MeCN al 55 %-MeOH) y despues (agua al 75 % (NH4HCO3 25 mM)/MeCN al 25 %-MeOH hasta agua al 0 % (NH4HCO3 25 mM)/MeCN al 100 %-MeOH). Rendimiento: 9 mg de compuesto 167 (2 %).

Ejemplo B24

imagen239

A t.a. y en atmosfera de N2, se anadio NaH (al 60 % en aceite mineral, 9 mg, 0,22 mmol) a una solucion de compuesto 180 (94 mg, 0,2 mmol) en DMF (3,2 ml). La m.r. se agito a t.a. durante 15 min, despues se anadio 5 yoduro de metilo (14 pl, 0,22 mmol). La m.r. se agito durante 90 min, despues se anadieron 3 gotas de agua. Se retiro DMF al vado. El residuo se disolvio en DCM y la capa organica se lavo con agua, se seco sobre MgSO4 y el disolvente se retiro al vado. El residuo se cristalizo en Et2O. Los cristales se retiraron por filtracion y se secaron, produciendo compuesto 181 en forma de un solido blanco (60 mg, 62 %).

10 Ejemplo B25

a) Preparacion de compuestos 183 y 184

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Partiendo de intermedio 174, se obtuvo una mezcla de compuesto 183 y compuesto 184 siguiendo una ruta sintetica analoga a la descrita para el compuesto 125 (Ejemplo B17). La mezcla se separo posteriormente en enantiomeros por SFC preparativa (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, fase movil (CO2, EtoH con iPrNH2 al 0,2 %)). Rendimiento: 93 mg de compuesto 183 (9 %; R o S; enantiomero A (SFC-MS)) y 90 mg de compuesto 184 (8 %; S 20 o R; enantiomero B (SFC-mS)).

Ejemplo B26

25

a) Preparacion de compuestos 185 y 186

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Una mezcla de compuestos 183 y 184 (vease B25.a) se proceso siguiendo una ruta sintetica similar a la descrita para la smtesis de compuesto 181 (Ejemplo B24) para producir una mezcla de compuesto 185 y compuesto 186. 30 La mezcla se separo posteriormente en enantiomeros por SFC preparativa (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, fase movil (CO2, EtOH con iPrNH2 al 0,2 %)). Rendimiento: 139 mg de compuesto 185 (38 %; R o S; enantiomero A (SFC-MS)) y 135 mg de compuesto 186 (37 %; So R; enantiomero B (SFC-MS)).

Ejemplo B27 35

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Partiendo de intermedio 167, se obtuvo el compuesto 198 siguiendo una ruta sintetica analoga a la descrita para el compuesto 6 (Ejemplo B6).

Ejemplo B28

a) Preparacion de compuesto 199

imagen243

Se disolvio compuesto 125 (125 mg, 0,27 mmol) en DCM (6 ml). La solucion se agito durante 5 min, despues se anadieron acido fenilboronico (66 mg, 0,54 mmol), acetato de cobre (97 mg, 0,54 mmol), tamices moleculares, piridina (45 pl, 0,56 mmol) y Et3N (75 pl, 0,54 mmol) y la m.r. se agito durante una noche a t.a. Despues de la noche, se anadieron 2 equiv. de acido fenilboronico y 2 equiv. de acetato de cobre. La m.r. se agito de nuevo durante una noche a t.a. Despues de este tiempo la mezcla de reaccion se filtro a traves de celite. Se anadieron agua y salmuera al filtrado, y todos disolventes se evaporaron a presion reducida. El residuo se disolvio en EtOAc, se filtro y el filtrado se lavo con salmuera. La capa organica se separo, se seco sobre MgSO4, se retiro por filtracion y el disolvente se evaporo al vacfo para producir un intermedio (95 mg), que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM/MeOH 100/0 a 50/50). Las fracciones que conteman el producto se recogieron y se evaporaron, para producir compuesto 199 (16 mg, 11 %).

Ejemplo B29

a) Preparacion de compuesto 203

imagen244

Partiendo de intermedio 183, se obtuvo el compuesto 203 siguiendo una ruta sintetica analoga a la descrita para el compuesto 6 (Ejemplo B6).

Ejemplo B30

a) Preparacion de compuesto 204

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En un primer vial equipado con una barra magnetica de agitacion y un septo de tapon a rosca, una solucion de Pd2(dba)3 (3 mg, 0,004 mmol) y 2-di-terc-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (3 mg, 0,007 mmol) en dioxano (0,1 ml) y tolueno (0,45 ml) se lavo abundantemente con N2 y despues se agito a 120 °C durante 3

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min. Un segundo vial, equipado con una barra magnetica de agitacion y un septo de tapon a rosca, se cargo con 4- metilimidazol (3 mg, 0,04 mmol) y K3PO4 (8 mg, 0,04 mmol), despues con intermedio 191 (8 mg, 0,02 mmol) y tambien se lavo abundantemente con N2. La solucion premezclada de catalizador se anadio mediante una jeringa al segundo vial. La m.r. se calento a 120 °C durante 5 h. La reaccion se enfrio a t.a., se diluyo con EtOAc, se lavo con salmuera, y la capa organica se filtro sobre un filtro de columna Isolute® HM-N (forma modificada de tierra de diatomeas) para retirar el agua. El disolvente se retiro bajo una corriente de N2 y el crudo se concentro al vado antes de purificarse por HPLC preparativa (RP SunFire Prep C18 OBD-10 pm, 30 x 150 mm; Fase movil: solucion de NH4HCO3 al 0,25 % en agua + acetonitrilo al 5 %/acetonitrilo), para producir compuesto 204 (6 mg, 75 %).

Ejemplo B31

a) Preparacion de compuestos 212 y 213

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Se disolvio intermedio 203 (1,2 g) en DCM (24 ml). Se anadio TFA (4,84 ml) y la m.r. se agito hasta completarse la reaccion. El disolvente despues se evaporo, se anadieron EtOAc y NaHCO3 sat. ac. La capa organica se separo, se lavo con salmuera y se seco sobre MgSO4. Despues de la filtracion, el disolvente se evaporo al vado para dar un material en bruto (808 mg). Se purificaron 90 mg del crudo por SFC preparativa (Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm, fase movil (CO2, MeOH con iPrNH2 al 0,2 %)). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 40 mg de compuesto 212 (1R o 1S, 3R; diastereoisomero A (SFC-MS), polvo blanco) y 7 mg de compuesto 213 (1S o 1R, 3R; diastereoisomero B (SFC-MS), polvo blanco).

Ejemplo B32

a) Preparacion de compuestos 214 y 215

imagen247

Partiendo de una mezcla de compuesto 212 y compuesto 213, se obtuvieron el compuesto 214 y compuesto 215

como una mezcla siguiendo una ruta sintetica analoga a la descrita para el compuesto 181 (Ejemplo B24). La mezcla se separo en los diastereoisomeros individuales por SFC preparativa (Chiralpak Diacel aD 30 x 250 mm, fase movil (CO2, EtOH con iPrNH2 al 0,2 %)). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo, Rendimiento: 86 mg de compuesto 214 (1R o 1S, 3R; diastereoisomero A (SFC-MS)) y 17 mg de compuesto 215 (1S o 1R, 3R; diastereoisomero B (SFC-MS)).

Ejemplo B33

a) Preparacion de compuestos 216 y 217

imagen248

Una mezcla de compuesto 212 y compuesto 213 (358 mg, 0,76 mmol) se disolvio en DMF (8,7 ml) en flujo de N2, se anadiO NaH (al 60 % en aceite mineral, 38 mg, 0,95 mmol) y la m.r. se agito durante 15 min. Se anadiO yodoetano 5 (69 |jl, 0,86 mmol) y la m.r. se agitO a t.a. durante 90 min, despues se anadiO NH4Cl sat. ac. La mezcla se extrajo

con EtOAc, las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y los disolventes se evaporaron al vado para dar un crudo, que se triturO con DIPE, se secO en el horno de vado durante una noche y despues se purificO por SFC preparativa (Chiralpak Diacel AD 30 x 250 mm, fase mOvil (CO2, EtOH con iPrNH2 al 0,2 %)). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporO, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 10 134 mg de compuesto 216 (1R o 1S, 3R; diastereoisOmero A (SFC-MS)) y 26 mg de compuesto 217 (1S o 1R, 3R;

diastereoisOmero B (SFC-mS)).

Ejemplo B34

15 a) PreparaciOn de compuesto 222

imagen249

Partiendo de compuesto 201, se obtuvo el compuesto 222 siguiendo una ruta sintetica analoga a la descrita para 20 el compuesto 181 (Ejemplo B24). El material en bruto se purificO por HPLC preparativa (RP SunFire Prep C18 OBD-10 m, 30 x 150 mm; Fase mOvil: soluciOn de NH4HCO3 al 0,25 % en agua, acetonitrilo), para producir compuesto 222 (27 mg, 33 %).

Ejemplo B35 25

a) PreparaciOn de compuesto 225

imagen250

30 Partiendo de compuesto 203, se obtuvo el compuesto 225 siguiendo una ruta sintetica analoga a la descrita para el compuesto 181 (Ejemplo B24). El material en bruto se purificO por HPLC preparativa (RP SunFire Prep C18 OBD-10 jm, 30 x 150 mm; Fase mOvil: soluciOn de NH4HCO3 al 0,25 % en agua, acetonitrilo), para producir compuesto 225 (15 mg, 29 %).

35 Ejemplo B36

5

10

15

20

25

30

35

imagen251

Partiendo de intermedio 173 e intermedio 193, se obtuvo una mezcla de compuesto 208 y compuesto 209

siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 6 (Ejemplo b6), en presencia de 1 equiv. de bromuro de litio. La mezcla se separo posteriormente en enantiomeros por SFC preparativa (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, fase movil (CO2, MeOH con iPrNH2 al 0,2 %)). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 92 mg de compuesto 208 (13 %; R o S; enantiomero B (SFC-MS)) y 86 mg de compuesto 209 (13 %; So R; enantiomero A (SFC-MS)).

Ejemplo B37

a) Preparacion de compuestos 236 y 237

N...

N

N<

t 0 a /

.r"" ..F ■■■■----A P .F

N—\----7 7 -

TVJ---v>------------l- \ - --

N /' X V1 /

,i-N It N“

CF, r ,N- Rr

0 —:

0 —\

236

237

Partiendo de intermedio 213, se obtuvo una mezcla de compuesto 236 y compuesto 237 (derivado de una impureza presente en el intermedio 213) siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 125 (Ejemplo B17). La mezcla se separo posteriormente en enantiomeros por SFC preparativa (Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, fase movil (CO2, MeOH con iPrNH2 al 0,4 %)). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron. Rendimiento: 121 mg de compuesto 236 (17 %) y 190 mg de compuesto 237 (26 %).

Ejemplo B38

a) Preparacion de compuesto 162

imagen252

-N

imagen253

.HC1

Partiendo de intermedio 225, se obtuvo el compuesto 162 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 6 (Ejemplo B6). La m.r. en bruto se purifico por fase inversa (agua al 90 % (acido acetico al 0,1 %), acetonitrilo al 10 % hasta agua al 54 % (acido acetico al 0,1 %), acetonitrilo al 46 %). El producto (0,1 g) se disolvio en EtOAc (2 ml), despues se anadio HCl (4 M en dioxano, 0,064 ml, 0,255 mmol) para obtener la sal clorhidrato. El disolvente se evaporo y el producto se trituro con DIPE para producir un solido blanco. Rendimiento: 79 mg de compuesto 162 (25 %).

Ejemplo B39

5

10

15

20

25

30

35

40

N .

■ ...F

174 242

Un tubo a presion se cargo con compuesto 239 (175 mg, 0,35 mmol), acido ciclopropilboronico (40 mg, 0,46 mmol), triciclohexilfosfina (10 mg, 0,04 mmol) y tolueno (1,7 ml). Despues, se anadieron Pd(OAc)2 (8 mg, 0,02 mmol) y K3PO4 molido (261 mg, 1,23 mmol). Finalmente, se anadio agua (0,1 ml) y el tubo se tapo y se coloco en un bano de aceite precalentado de 120 °C y la agitacion se continuo durante 2 h. Se anadieron mas acido ciclopropilboronico, Pd(OAc)2 y triciclohexilfosfina, y la mezcla se agito durante una noche a 90 °C. La m.r. despues se enfrio y se diluyo con agua (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (5 ml). Las capas organicas combinadas se trataron con salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo resultante se volvio a someter a las mismas condiciones de reaccion, usando las mismas cantidades de equivalentes. El crudo obtenido despues se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM/MeOH 100/0 a 94/6). Las fracciones de producto se recogieron y se purificaron de nuevo por HPLC Prep (RP SunFire Prep C18 OBD-10 pm 30 x 150 mm, fase movil: solucion de NH4HCO3 al 0,25 % en agua, MeOH), para producir compuesto 174 (13 mg, 8 %) y compuesto 242 (2 mg, 1 %).

Ejemplo B40

a) Preparacion de compuesto 244

imagen254

imagen255

Partiendo de compuesto 234, se obtuvo el compuesto 244 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 181 (Ejemplo B24). La m.r. se purifico por HPLC Prep (RP SunFire Prep C18 OBD-10 pm, 30 x 150 mm, fase movil: solucion de NH4HCO3 al 0,25 % en agua, acetonitrilo). Despues de la evaporacion del disolvente, el producto se disolvio en MeOH y el disolvente se retiro a presion reducida (x 2). El residuo se disolvio en DCM/heptano y los disolventes se evaporaron en flujo de nitrogeno. El residuo se seco al vado a 50 °C 48 h. Rendimiento: 145 mg de compuesto 244 (46 %).

Ejemplo B41

a) Preparacion de compuesto 246

imagen256

imagen257

imagen258

Partiendo de compuesto 277, se obtuvo el compuesto 246 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 181 (Ejemplo B24). La m.r. se purifico por HPLC Prep (RP SunFire Prep C18 OBD-10 pm, 30 x 150 mm, fase movil: solucion de NH4HCO3 al 0,25 % en agua, acetonitrilo). Rendimiento: 55 mg de compuesto 246 (44 %).

Eiemplo B42

5

10

15

20

25

30

35

imagen259

imagen260

imagen261

Partiendo de compuesto 277, se obtuvo el compuesto 247 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 181 (Ejemplo B24). La m.r. se purifico por HPLC Prep (RP SunFire Prep C18 OBD-10 pm, 30 x l5o mm, fase movil: solucion de NH4HCO3 al 0,25 % en agua, acetonitrilo). Rendimiento: 48 mg de compuesto 247 (36 %).

Ejemplo B43

a) Preparacion de compuesto 248

imagen262

A una suspension de compuesto 188 (100 mg, 0,22 mmol), acido ciclopropilboronico (38 mg, 0,44 mmol) y carbonato sodico (47 mg, 0,44 mmol) en 1,2-dicloroetano (350 pl) se anadio una suspension de acetato de cobre (41 mg, 0,23 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridilo (62 mg, 0,23 mmol) en 1,2-dicloroetano caliente (600 pl, 50 °C). La mezcla se calento a 70 °C y se agito durante 6 h y 30 min en aire. La m.r. despues se enfrio hasta t.a. y se anadio sol. de NH4Cl sat., seguida de agua. La capa org. se separo y la capa ac. se extrajo con DCM (x 3). Las capas org. combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vado para producir un crudo, que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (sflice; DCM/MeOH 100/0 a 95/5). Las fracciones que conteman el producto se recogieron y se concentraron al vado. Rendimiento: 58 mg de compuesto 248 (53 %).

Ejemplo B44

a) Preparacion de compuesto 251

imagen263

N-

P i f N.C1

N—■;—<' ...;/

N R \— ' O

O ■----

Partiendo de compuesto 279, se obtuvo el compuesto 251 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 181 (Ejemplo B24). La m.r. se purifico por HPLC Prep (RP Vydac Denali C18 -10 pm, 200 g, 5 cm, fase movil: solucion de NH4HCO3 al 0,25 % en agua, acetonitrilo). Rendimiento: 100 mg de compuesto 251 (44 %).

Ejemplo B45

a) Preparacion de compuesto 256

imagen264

Partiendo de compuesto 282, se obtuvo el compuesto 256 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 181 (Ejemplo B24). La m.r. se purifico por SFC Prep (Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, fase movil: CO2,

5

10

15

20

25

30

35

40

Ejemplo B46

a) Preparacion de compuestos 284 (mezcla racemica), 267 (enantiomero R o S) y 268 (enantiomero S o R)

imagen265

Partiendo de intermedio 243, se obtuvo el compuesto 284 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 125 (Ejemplo B17). La m.r. se purifico por SFC Prep (Chiralcel Diacel AD 30 x 250 mm, fase movil: CO2, EtoH con iPrNH2 al 0,2 %). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 40 mg de compuesto 267 y 44 mg de compuesto 268.

Ejemplo B47

a) Preparacion de compuestos 285 (mezcla racemica), 265 (enantiomero R o S) y 266 (enantiomero S o R)

imagen266

Partiendo de compuesto 284, se obtuvo el compuesto 285 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 181 (Ejemplo B24). La m.r. se purifico por SFC Prep (Chiralcel Diacel AD 30 x 250 mm, fase movil: CO2, EtoH con iPrNH2 al 0,2 %). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 135 mg de compuesto 265 (19 %) y 130 mg de compuesto 266 (18 %).

Ejemplo B48

a) Preparacion de compuestos 287 (mezcla racemica), 271 (enantiomero R o S) y 272 (enantiomero S o R)

imagen267

Partiendo de compuesto 286, se obtuvo el compuesto 287 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 181 (Ejemplo B24). La m.r. se purifico por SFC Prep (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, fase movil: CO2, EtOH con iPrNH2 al 0,4 %). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 63 mg de compuesto 271 (25 %) y 69 mg de compuesto 272 (27 %).

Ejemplo B49

5

10

15

20

25

30

35

40

imagen268

A t.a. y en N2, se anadio NaH (al 60 % en aceite mineral, 21 mg, 0,523 mmol) a una solucion de compuesto 278 (210 mg, 0,523 mmol) en DMF (0,49 ml). La m.r. se agito a t.a. durante 15 min y se anadio perfluorobutilsulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (220 mg, 0,575 mmol). La m.r. se agito durante 1,5 h, despues se retiro DMF a presion reducida. El residuo se disolvio en DCM y unas pocas gotas de MeOH y la solucion org. se lavo con agua, se seco a traves de Extrelut® y el disolvente se evaporo para producir un crudo, que se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida ^lice; DCM/MeOH 100/0 a 96/4). Las fracciones que conteman el producto se volvieron a purificar por HPLC Prep (RP Vydac Denali C18 - 10 pm, 200 g, 5 cm, fase movil: solucion de NH4HCO3 al 0,25 % en agua, acetonitrilo). Rendimiento: 48 mg de compuesto 262 (19 %).

Ejemplo B50

a) Preparacion de compuestos 289 (mezcla racemica), 273 (enantiomero R o S) y 274 (enantiomero S o R)

imagen269

Partiendo de compuesto 288, se obtuvo el compuesto 289 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 181 (Ejemplo B24). La m.r. se purifico por SFC Prep (Chiralcel Diacel AD 30 x 250 mm, fase movil: CO2, EtoH con iPrNH2 al 0,2 %). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 23 mg de compuesto 273 (27 %) y 23 mg de compuesto 274 (27 %).

Ejemplo B51

a) Preparacion de compuestos 294 (mezcla racemica), 295 (enantiomero R o S) y 296 (enantiomero S o R)

imagen270

Partiendo de compuesto 293, se obtuvo el compuesto 294 siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el compuesto 181 (Ejemplo B24). La m.r. se purifico por SFC Prep (Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, fase movil: CO2, EtoH con iPrNH2 al 0,2 %). Las fracciones deseadas se recogieron, se evaporaron, se disolvieron en MeOH y se evaporaron de nuevo. Rendimiento: 96 mg de compuesto 295 (27 %) y 100 mg de compuesto 296 (28 %).

Usando protocolos de reaccion analogos como se describe en los anteriores ejemplos, se han preparado los compuestos enumerados en Tablas 1a, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f y 1g.

"N.° Co." significa numero de compuesto. "cb" significa enlace covalente.

"Pr." se refiere al numero de Ejemplo en analogfa al protocolo que sintetizo el compuesto.

5 B3* se refiere a un protocolo de reaccion analogo a B3, pero no se uso ligando y la reaccion se realizo en

condiciones de microondas.

Tabla 1a

o R3

imagen271

R5

N.° Co.

Pr. R1 L R6 R“ R° Formas salinas / estereoqmmica / rotacion optica(OR)

15

B3 >f H H CH3 H

16

B3 H H H H (CH2)2CH3

17

B3 H tT- H H H (CH2)2CH3

18

B3 H Cu H H CH3 H

19

B3 Or' ch2 H H CH3 H

20

B3 6" 'zT' CH3 H CH3 H enantiomero R

21

B3 a ch2 CH3 H CH3 H enantiomero R

22

B3 6" CH2 H H CH3 H

23

B3 *cr CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

24

B3 Cl CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

25

B3 t!1'G" CH2 H H CH3 H

26

B3 (CH2)2 H H CH3 H

27$

B3 CH2O(CH2)2 H H CH3 H

28

B3 jy '2C- CH3 H CH3 H enantiomero R

29a

B3 fY a-"' V'~'' H H CH3 H .HCl

29

B3 fY err' ■r- H H CH3 H

30

B1 fY cr" H H CH3 H TRANS

2

B2 fY cv- "f Cl ch2 CH3 H CH3 H enantiomero R

31

B1 a,, a-" CH2 (7' H CH3 H enantiomero R

32

B1 C.. .. .. - CH2 O' H CH3 H

33

B1 CL .-'v. T f ciy CH2 V" H CH3 H enantiomero R

34

B2 CL. i:: cr' ' CH2 CH(CH3)2 H CH3 H enantiomero R

35

B3 t Cl- ,-l. i;;r CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

36

B3 ... a- ci- Y. I, j CH2 H H CH3 H

37

* CO CD fY cr' "f Cl CH2 CH3 H CH3 H enantiomero S

9

B9 cr' CH(CHs) H H CH3 H mezcla racemica

38

B3 fY Cl" 'i'"' Cl CH2 H H CH3 H

9a

B9 Cl T ' cr CH(CHs) H H CH3 H enantiomero R o S OR: - 121,40° (589 nm; 20 °C; 0,500 % p/v; DMF)

9b

B9 CL-, i :r cr' CH(CHs) H H CH3 H enantiomero S o R

10

B10 Cl C1-- 1Jf CH(CHs) H H CH3 H mezcla racemica

10a

B10 CH(CHs) H H CH3 H enantiomero R o S OR:

Cl Cl... 1, j + 193,67° (589 nm; 20 °C; 0,300 % p/v; DMF)

10b

B10 Cl Cl.. ij CH(CHa) H H CH3 H enantiomero S o R OR: - 168,07° (589 nm; 20 °C; 0,285 % p/v; DMF)

39

B3 t Cl- ,X 1,7 CH2 H H CH3 H

40

B3 ci'"iV CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

41

B3 1 . 77' F ’ cb H H CH3 H

42

B3 nc CH2 H H CH3 H

11

B11 l’,C ■ ; j CH(CHa) H H CH3 H mezcla racemica

11b

B11 FtC, ■ VI CH(CHa) H H CH3 H enantiomero S o R; enantiomero B (SFC-MS)

11a

B11 CH(CHa) H H CH3 H enantiomero R o S; enantiomero A (SFC-MS)

43

B3 rr r,<7 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

8

B8 I,:' u CF. CH2 \ / \ H CH2CH3 H enantiomero R

44

B3 F,C 1 7 T ck, CH2 CH3 H CH3 H enantiomero S

13

B13 T‘,C. '7. r j 7 CH2 CH2OH H CH2CH3 H enantiomero S

45

B7 CT, CH2 CH2OH H CH3 H enantiomero S

3

B3 F5LT77 T CF. CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R OR: - 25,04° (589 nm; 20 °C; 2,2405 % p/v; DMF)

46

B3 F,r' --- CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

47

B1 CH2 CH2OCH3 H CH3 H enantiomero S

T\C. ■ r :i T O,

48

B8 FjC,. ,'t. 'f CF, CH2 \ / \ H CH3 H enantiomero R

49

B8 FjC., , 'T CTj CH2 r'' ^,NH H CH3 H enantiomero R

1

B1 f3c„ -- y ;i t LT, CH2 CH2CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

50

B7 F,C i:: T cr* (CH2)2 CH3 H CH3 H enantiomero R

7

B7 Cty CH2 CH3 H CH2CH3 H enantiomero R .HCl

51

B1 F^L. ,v:s.. ct3 p -CH H H CH3 H

52

B3 ct3 p CH H H CH3 H mezcla racemica

53

B3 '‘O' CFy ch2 H H CH3 H

54

B7 '‘O' CFy CH H H CH3 H

55

B3 \< 1-yC.. 1 .. cb H H CH3 H

56

B3 F F-C. ‘ I J CH2 H H CH3 H

57

B1 V. i.. , tj cb H H CH3 H

58

B3 >... ... CH2 H H CH3 H

59

B3 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

"C" Cl1,

60

B3 ' l J CH2 H H CH3 H

61

B3 (Y T ' cr:< CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

62

B1 fY Cl"' OF, CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

63

B3 Cl, TJI C>5 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

64

B3 Cl i , J:, ' '\J CH2 H H CH3 H

65

B3 V:Y Cl' CH2 H H CH3 H

66

B3 IJ CH2 H H CH3 H

67

B3 (Y "O' cr, CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

68

B3 'OY f Y CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

69

B3 r.c, . r:: CH2 H H CH3 H

70

B7 wrr CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

71

B7 '•i'’ | ••••' ' Cl CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

72

B7 r-.C U,. CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

73

B3 i . i" y F' CH2 H H CH3 H

74

B3 F.CO- TJ CH2 H H CH3 H

75

B3 CH2 H H CH3 H

76

B6 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

°CCf cr:t

77

B7 . f:f ''o'' CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

6

B6 F*C. ..-o. IJ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

78

B7 Y .O r "[ j CF3 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

79

B3 .0, F,c IJ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

80

B6 Cl Af 'Y CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

81

B6 CL Yf" .N. : ;i Cl, CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

82

B6 " cl ' X. ^ it / ,,7 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

83

B6 N "'v -N CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

84

B3 Cl...... ■' YT CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

4

B4 L ,N. ' i j CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

4a

B4 Cl- " YJ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

85

B6 Gy^, CL'""" ^ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

86

B6 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

L ,N. ..-X ~ 'IJ CF,

87

B3 r i " (J CH2 H H CH3 CH3

88

B5 r "i '■ r j CH2 H Cl CH3 H

5

B5 r i xj' CH2 H H CH3 H

90

B3 F-.. Try 1 ' 1 ' F F CH2 H H CH3 H

91

B3 >J.. x , '• '-f 6 r.] CH2 H H CH3 H

92

B3 WYY T CFS (CH2)2 H H CH3 H

93

B3 , 0 ' '' CH2 H H CH3 H

94

B3 XXX CH2 H H CH3 H

95

B3 CH2 H H CH3 H

96

B3 L ,N. ,-x x " XJ CH2 H H CH3 H

97

B3 Cl- CH2 H H CH3 H

98

B1 „N , CX „0 f FfC CH2 H H CH3 H

99

B3 L ,N, x-, v ;u CH2 H H CH3 H

100

B3 CH2 H H CH3 H

'N

101

B3 /\ ' "XX CH2 H H CH3 H

102

B1 i. O' cb H H CH3 H

103

B3 ^.0. Q (CH2)2 H H CH3 H

104

B1 (CH2)2 H H CH3 H

105

B1 ^rr cb H H CH3 H

106

B1 CF:, cb H H CH3 H

107

B1 cb H H CH3 H

108

B3 fX CH2 H H H CH3

109

B3 "*''TX CH2 H H H H

12

B12 t:C. i 1 'r CF, CH2 CH2OCH3 H CH2CH3 H enantiomero S

110

B6 f-l: . CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

111

B15 "(7 cf3 CH(CH3) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R); diastereomero A (SFC- MS) .HCl

112

B16 F^L.. CF-, CH(CH3) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R); diastereomero B (SFC- MS) .HCl

113

B3 Cf o f-A-o F CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

114

B6 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

r~" " T N < \

115

B6 IT s /' T3r CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

116

B6 F-C. . ^ "O CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

117

B3 ct4 V H H CH3 H

118

B3 TfXX o, CH2 CH3 H Cl H enantiomero R

175

B20 h T 0C1'3 CH(CH3) (RS) CH3(R) H CH3 H (1RS, 3R) .HCl

176

B6 O'” (CH2)2 CH3 H CH3 H enantiomero R

177

B18 Br 11 1 , CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

178

B18 ii :: 't CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

179

B19 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

124

B6 xx CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

125

B17 Bi , : ..\1I t i> i CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

126

B20 I'-. "ii :i T ocf5 CH(CH3) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R); .HCl

127

B20 I'-. "ll 'III T ocf5 CH(CH3) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R); .HCl

128

B6 .0. ^ T X.j C'F; CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

129

B21 °xr CF’ CH(CH3) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R); diastereomero B (SFC- MS)

130

B21 CH(CH3) (S o CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R);

Cl- IJ CFj. R) diastereomero A (SFC- MS)

131

B6 ' r’ Cl CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

132

B3 1 l'' ,,0 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R OR: - 15,69° (589 nm; 20 °C; 0,58 % p/v; DMF)

133

B3 fY f ' j-' F CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

134

B6 F|C.TJ "f ck3 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; .HCl

135

B3 ^tx ('Tj CH(CHa) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R); .HCl

136

B3 (Tj CH(CHa) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R); .HCl

137

B18 ji :i /> cr' CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R OR: - 13,28° (589 nm; 20 °C; 0,58 % p/v; DMF)

138

B17 fY? cr" x;'' CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

139

B6 K T ocf5 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; .HCl

140

B6 i ;r r OCT- CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; .HCl

141

B3 '■Lnr 1 OCTF3 CH(CH2CH3) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R); .HCl

142

B3 1 ock3 CH(CH2CH3) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R); .HCl

143

B3 F,C ■ t r och2ch3 CH(CHa) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R); .HCl

144

B3 F,C x-. ' TJ och;ch3 CH(CH3) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R); .HCl

145

B6 F;C\ ■ 7 ;:t T 13r CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; .HCl

146

B3 CH(CHa) (R o S) CH3(R) H CH3 -H (1R o 1S, 3R); .HCl

147

B3 FX’O. ... 10 CH(CHa) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R); .HCl

148

B3 F-L _ i :f T och3 CH(CHa) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R); .HCl

149

B3 'XT T ock3 CH(CH3) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R); .HCl

151

B3 I-/:. _ I; r cr3 X CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

152

B6 Btv v "(.7 OCF-, CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; .HCl

153

B3 cf3 Oy^ T Cl', CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; sal HCl

154

B6 F5<:oo' T CF. CH(CH3) (RS) CH3(R) H CH3 H (1RS, 3R)

156

B3 s-- f) , cf3 (CH2)2 CH3 H CH3 H enantiomero R; .HCl

158

B3 F,L\ ^ ■ j :j i CF. CH2 CH3 F CH3 H enantiomero R OR: +10,5 ° (589 nm; 20 °C; 0,52 % p/v; DMF)

159

B3 FjC'0'* O', CH2 CH3 Cl CH3 H enantiomero R

160

B3 V .0. ^ “ u CTj CH2 H H CH3 H

163

B3 N .0. ,V, ... T ■... C\ " ' K CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; .HCl

164

B3 F3C... 1 "I T o'" H H CH3 H

165

B6 oO CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

166

B3 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; .HCl

F,0 - 3 T Y V 0. •CH-CF,

167

B23 F.A i CFj CH2 I 1 ^N>h H CH3 H

168

B3 1* t r Y CF, CH(CHs) H H CH3 H

169

B3 rtc.... . cr, CH(CHs) H H CH3 H

170

B3 a F,C [. ' \J Y" H H CH3 H

171

B6 L .N- " .I ' F,C •' CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; sal HCl

172

B3 I^C. rj W, CH2CH(CHs) H H CH3 H

180

B17 ......NH |l >- FjC CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

181

B24 J .li- F3C v':"' "\ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

182

B24 .,-"W N i3c " CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

183

B25 'TYY cr' CH(CHs) H H CH3 H enantiomero R o S; enantiomero A (SFC-MS)

184

B25 'TYY cr' Y CH(CHs) H H CH3 H enantiomero R o S; enantiomero B (SFC-MS)

185

B26 .Y ]i ;i y cr' CH(CHs) H H CH3 H enantiomero R o S; enantiomero A (SFC-MS)

186

B26 'Y:'!r y cr " " -1' Y CH(CHs) H H CH3 H enantiomero S o R; enantiomero B (SFC-MS)

187

B17 * . . Ml a • : CH(CHs) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R)

188

B17 CH(CHs) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

F ,-NH 1 1 / c:r■

189

B24 U ,11 cr' - \ CH(CHa) (R o S) CHa(R) H CHa H (1R o 1S, aR)

190

B24 li I ;> cr' CH(CHa) (S o R) CHa(R) H CHa H (1S o 1R, aR)

191

B24 F, ,.\- ii :i > Cl CH(CHa) (R o S) CHa(R) H CHa H (1R o 1S, aR)

192

B24 F, - r-„ „\- ii :i > Cl CH(CHa) (S o R) CHa(R) H CHa H (1S o 1R, aR)

193

B24 V . -IS c. ' •" CH(CHa) (R o S) CHa(R) H CHa H (1R o 1S, aR)

194

B24 11 • : N .1) c. ' ’ \ CH(CHa) (S o R) CHa(R) H CHa H (1S o 1R, aR)

195

B17 '■rir ci ' CH2 CHa H CHa H enantiomero R

196

B24 Ic, ,.\ 11 11 r cr'" CH2 CHa H CHa H enantiomero R

197

B17 T CH2 CHa H CHa H enantiomero R

198

B27 l | ' K|: k-c;"" \ CH2 CHa H CHa H enantiomero R

199

B28 Br .. . ,N IJQ CH2 CHa H CHa H enantiomero R

200

B24 Br .. ^ ' 'W CH2 CHa H CHa H enantiomero R

201

B17 . NH 'o' CH2 CHa H CHa H enantiomero R

202

B17 ..,0-Y- r. . mh 11 .11 r CH2 CHa H CHa H enantiomero R

203

B29 FjC CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

206

B30 r / (9 cb CH3 H CH3 H Enantiomero S o R; enantiomero B (SFC-MS)

207

B30 f / & cb CH3 H CH3 H enantiomero R o S; enantiomero A (SFC-MS)

208

B21 Ck l.J Cl CH(CHs) H H CH3 H enantiomero R o S; enantiomero B (SFC-MS)

209

B21 Ck jj Cl CH(CHs) H H CH3 H enantiomero S o R; enantiomero A (SFC-MS)

210

B20 Ck ^ i;j Cl CH(CHs) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R)

211

B20 Ck ,-Jv IJ Cl CH(CHs) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

212

B31 . , NH J 1/ CH(CHs) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R)

213

B31 ,, k\,,. Ml f5c CH(CHs) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

214

B32 II " .F f3c •, CH(CHs) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R) OR: -45,62 ° (589 nm; 20 °C; 0,445 % p/v; DMF)

215

B32 -X ji ;; -> F,c' - CH(CHs) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

216

B33 |i ; F3C' " ■" \ CH(CHs) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R) OR: -31,67 ° (589 nm; 20 °C; 0,42 % p/v; DMF)

217

B33 li ; ; F3C" CH(CHs) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

218

B17 1' Cl ' : CH(CHs) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R)

219

B17 CH(CHs) (S o CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

F - , • Nil ( 1 ' R)

220

B24 F \ A...N H 1 ^ CY' CH(CHa) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R)

221

B24 F \ A..-n' CY' CH(CHa) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

222

B34 N ' o :: ' \ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

223

B24 1 CC cr CH(CHa) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R)

224

B24 1 If1:- Cl" CH(CH3) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

225

B35 FA.. ^ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

226

B24 .-■■yn f3c CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

227

B24 ji ; F3C" • •• \ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

228

B24 .. li : ;■ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

229

B3 :;c. i r CH3 H CH3 H enantiomero R

230

B3 U. i r Cl CH3 H CH3 H enantiomero R

231

B3 Cl Cl, X IIJ ..... CH3 H CH3 H enantiomero R .HCl

232

B3 j 1 , ST T CF, CH3 H CH3 H enantiomero R

233

B3 ...... CH3 H CH3 H enantiomero R

'%Q 1 T ei

234

B17 k3c NH CH(CHa) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R)

235

B24 wc4 CH(CHa) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

236

B37 K .'' • NH v-c" CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

237

B37 1 . .Ml Br " • CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

238

B24 T .X II " CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

239

B24 Bl CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

240

B17 r CYJ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

241

B24 fr^ r.C "\ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

162

B38 '' V O, ^ JJ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; .HCl

173

330# >’3C. i :j T cf5 CH2 CH3 H H H enantiomero R

174

B39 I'v • : . FS CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

242

B39 t .. N II CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

243

B24 X CH(CHa) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R) OR: + 152,25° (589 nm; 20 °C; 0,4 % p/v; DMF)

244

B40 ,wc:j CH(CH3) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R)

245

B17 cr'" ' \ CH(CH3) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R) OR: - 126,29° (589 nm; 20°C; 0,35 % p/v; DMF)

276

B17 Cl'" CH(CH3) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

246

B41 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

247

B42 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

248

B43 \y T7-... • •. . - M J .... // CL' "\ CH(CH3) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

249

B24 |l ' ^ C.-' CH(CH3) (R o S) CH3(R) H CH3 H (1R o 1S, 3R)

250

B24 rri CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

251

B44 Vri "0" \ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

252

B17 p.-.NH '"X CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

253

B24 , ......... v CF-0 " • ’’ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R; .HCl

254

B24 - .••• •... \ cr "~'i( CH2 H H CH3 H

255

B24 Cl ‘’-v CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

256

B45 . N cr'"’ \ CH(CH3) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

257

B17 r' -rp.-NH F'" ' \ CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

258

B24 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

ji F ' ■ ‘ \

259

B24 a , ..■■'kv.-N (’1 " ■■■ \ CH2 H H CH3 H

260

B17 Cl c; CH2 H H CH3 H

261

B24 ......7 ' f:r^ H CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

262

B49 f5c CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

263

B24 l'-. • • .-N 1 , ,;> F?C \ CH2 H H CH3 H

264

B24 Ik. , X H 1 7- h3C CH2 H H CH3 H

265

B47 II 1 r3r' "■<, CH(CH3) (R o S) H H CH3 H enantiomero 1R o 1S; enantiomero A (SFC-MS)

266

B47 n :: i F,C' " : CH(CH3) (S o R) H H CH3 H enantiomero 1S o 1R; enantiomero B (SFC-MS)

267

B46 F'^ • • . . . Ml F;C ’ \ CH(CH3) (R o S) H H CH3 H enantiomero 1R o 1S; enantiomero A (SFC-MS)

268

B46 yy> F 2C' 'i CH(CH3) (S o R) H H CH3 H enantiomero 1S o 1R; enantiomero B (SFC-MS)

269

B24 rri c l F ' CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

270

B24 ry^ F,r y F ' CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

271

B48 -V II " f3c CH(CH3) (R o S) H H CH3 H enantiomero 1R o 1S; enantiomero A (SFC-MS)

272

B48 CH(CH3) (S o _____R_____ H H CH3 H enantiomero 1S o 1R; enantiomero B (SFC-MS)

-V ji

273

B50 FA,. N- |.l ^ CH(CH3) (R o S) H H CH3 H enantiomero 1R o 1S; enantiomero A (SFC-MS)

274

B50 "cC::J CH(CH3) (S o R) H H CH3 H enantiomero 1S o 1R; enantiomero B (SFC-MS)

277

B17 .As ..Ml CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

278

B17 ,-NH xx? CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

279

B17 "■■] "T™ "O' CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

280

B17 C1-. ML i ;; a Cl' .... CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

281

B17 t:i . •• •• . MI Cl' '' •' CH2 H H CH3 H

282

B17 Ml J J.A Cl CH(CH3) (S o R) CH3(R) H CH3 H (1S o 1R, 3R)

283

B17 F,C CH2 H H CH3 H

284

B46 F^XV-™ F,C CH(CH3) H H CH3 H

285

B47 1 FlC : CH(CH3) H H CH3 H

286

B17 . ... -Nil F^C ' ' : ' CH(CH3) H H CH3 H

287

B48 ...-N i i> l';C ' CH(CH3) H H CH3 H

288

B17 -..-Nil V.-v- -'-s' CH(CH3) H H CH3 H

289

B50 "O) CH(CH3) H H CH3 H

290

B17 CH2 CH3 H CH3 H enantiomero R

,XJ>

291

B17 J- ' CH2 CHa H CHa H enantiomero R

292

B24 V 1 CH2 CHa H CHa H enantiomero R

293

B51 JX? CH(CHa) H H CHa H CH(CHa)

295

B50 'J JX> CH(CHa) (R o S) H H CHa H enantiomero 1R o 1S; enantiomero A (SFC-MS)

296

B50 > JCC> CH(CHa) (S o R) H H CHa H enantiomero 1S o 1R; enantiomero B (SFC-MS)

#= se uso imidazol en lugar de 4-metilimidazol; $ = compuesto de referencia Tabla 1b

imagen272

R5

N.° Co.

Pr. R1 L R3 R3 R4 R5

119

Ba CH2 H H CHa H

120

Ba r,c'0" CH2 H H CHa H

155

Ba f3c. ... i :j r ______________________ CH2 CHa H CHa H

Tabla 1c

imagen273

122

B3 CH2 H H H CH3

1 ,1 cr' '-f Cl

123

B1 lit IJ CF, CH2 CH3 CH3 H H

Tabla 1d

O

imagen274

R5

N.° Co.

Pr. R1 L R“ R° Estereoquimica

14

B14 T;f I, CH2 CH3 H cis

14a

B14 ’“Tj tj. CH2 CH3 H cis A (SFC-MS)

14b

B14 FiC, ■ J1 CH2 CH3 H cis B (SFC-MS)

k

Tabla 1e

5

imagen275

Tabla 1f

imagen276

N.° Co.

Pr. R1 RJ Formas salinas / estereoquimica / rotacion optica (OR)

150

B22 Cl enantiomero R

F,C.. ll if

cf3

5

10

15

20

25

30

35

40

157

B22 F,L /x. ' '! :J T (R_, Br enantiomero R

161

B3 F3t'TY T (R_, CH3 enantiomero R OR: +5,7 ° (589 nm; 20 °C; 0,7 % p/v; DMF)

Tabla 1g

N.° Co.

Pr. Estructura

204

B30 \ f 1 CF, Vs* O

205

B30 S \rsisJ O

Parte analitica

LCMS (cromatograffa Kquida/espectrometffa de masas)

Procedimiento general A

La medicion LC se realizo usando un sistema Acquity UPLC (cromatograffa Ifquida de ultra-rendimiento) (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (establecido a 55 °C), un detector de serie de diodos (DAD) y una columna especificada en los metodos respectivos a continuacion. El flujo de la columna se dividio a un espectrometro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionizacion por electronebulizacion. Los espectros de masas se adquirieron por exploracion de 100 a 1000 en 0,18 segundos (s) usando un tiempo de permanencia de 0,02 s. El voltaje de la aguja capilar fue de 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se uso N2 como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Procedimiento general B

La medicion HPLC se realizo usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un tomamuestras automatico, un horno de columna (establecido a 40 °C, salvo que se indique otra cosa), un detector de serie de diodos (DAD) y una columna especificada en los metodos respectivos a continuacion. El flujo de la columna se dividio a un espectrometro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionizacion por electronebulizacion. Los espectros de masas se adquirieron por exploracion de 100 a 1000 en 1 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Procedimiento general C

La medicion HPLC se realizo usando un cuadrupolo Agilent G1956A LC/MSD acoplado a un sistema de cromatograffa lfquida de la serie Agilent 1100 que comprende una bomba binaria con desgasificador, un tomamuestras automatico, un departamento de columna termorregulado, un detector de serie de diodos y una columna especificada en los metodos respectivos a continuacion. El flujo de la columna se dividio a un espectrometro MS, que se hizo funcionar con una fuente de ionizacion por electronebulizacion a presion atmosferica en modo de iones positivos. El voltaje capilar fue de 3 kV, el voltaje del fragmentador se establecio a 70 V, y la temperatura del cuadrupolo se mantuvo a 100 °C. Los valores de flujo y temperatura del gas de secado fueron 12,0 l/min y 350 °C respectivamente. Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un software Agilent Chemstation.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

La medicion HPLC se realizo usando un modulo Agilent 1100 que comprende una bomba, un detector de serie de diodos (DAD) (longitud de onda usada 220 nm), un calentador de columna y una columna especificada en los metodos respectivos a continuacion. El flujo de la columna se dividio a un Agilent MSD Serie G1946C y G1956A. El detector MS estaba configurado con API-ES (ionizacion por electronebulizacion a presion atmosferica). Los espectros de masas se adquirieron por exploracion de 100 a 1000. El voltaje de la aguja capilar fue de 2500 V para el modo de ionizacion positiva y 3000 V para el modo de ionizacion negativa. El voltaje de fragmentacion fue de 50 V. La temperatura del gas de secado se mantuvo a 350 °C a un flujo de 10 l/min.

Procedimiento general E

La medicion UPLC (cromatograffa lfquida de ultra-rendimiento) se realizo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende un organizador de muestras, una bomba binaria con desgasificador, un honro de cuatro columnas, un detector de serie de diodos (DAD) y una columna especificada en los metodos respectivos a continuacion. El flujo de la columna se uso si division al detector MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionizacion dual ESCI (electronebulizacion combinada con ionizacion qmmica a presion atmosferica). Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. La adquisicion de datos se realizo con el software MassLynx-Openlynx.

Procedimiento general F

La medicion LC se realizo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (establecido a 55 °C), un detector de serie de diodos (DAD) y una columna especificada en los metodos respectivos a continuacion. Todo el flujo de la columna fue a un espectrometro MS. El detector MS estaba configurado con una fuente de ionizacion por electronebulizacion. Los espectros de masas se adquirieron por exploracion de 120 a 1000 en 0,1 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3,0 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 150 °C. Se uso nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Procedimiento general G

Los analisis se realizaron usando un sistema de cromatograffa lfquida (LC) Hitachi LaChrom Elite que consiste en una bomba con desgasificador, tomamuestras automatico, compartimento de columna termorregulado y detector UV. La adquisicion de datos se realizo con el software Agilent EZChrom Elite.

Metodo LCMS 1

Ademas del procedimiento general A: Se realizo UPLC en fase inversa (cromatograffa lfquida de ultra-rendimiento) en una columna hnbrida unida de etilsiloxano/sflice (BEH) C18 (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: acetato amonico 25 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente de 95 % de Ay 5 % de B a 5 % de Ay 95 % de B en 1,3 minutos y mantenido durante 0,3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 pl. El voltaje de cono fue de 30 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.

Metodo LCMS 2

Ademas del procedimiento general A: Se realizo UPLC en fase inversa en una columna hnbrida unida de etilsiloxano/sflice (BEH) C18 (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: acido formico al 0,1 % en H2O/metanol 95/5; fase movil B: metanol) para ejecutar una condicion de gradiente de 95 % de Ay 5 % de B a 5 % de Ay 95 % de B en 1,3 minutos y mantenido durante 0,2 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 pl. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.

Metodo LCMS 3

Ademas del procedimiento general B: Se realizo HPLC en fase inversa en una columna Xterra MS C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: acetato amonico 25 mM al 95 % + acetonitrilo al 5 %; fase movil B: acetonitrilo; fase movil C: metanol) para ejecutar una condicion de gradiente de 100 % de A a 1 % de A, 49 % de By 50 % de C en 6,5 minutos, a 1 % de Ay 99 % de B en 1 minuto y mantenidas estas condiciones durante 1 minuto y reequilibrado con 100 % de A durante 1,5 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 10 pl. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.

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65

Ademas del procedimiento general A: Se realizo UPLC en fase inversa (cromatograffa Kquida de ultra-rendimiento) en una columna hforida unida de etilsiloxano^lice (BEH) C18 (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (acetato amonico 25 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente de 95 % de Ay 5 % de B a 5 % de Ay 95 % de B en 1,3 minutos y mantenido durante 0,3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 pl. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.

Metodo LCMS 5

Ademas del procedimiento general D: Se realizo HPLC en fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x

2.0 mm 5 pm con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: agua con TFA al 0,1 %; fase movil B: acetonitrilo con TFA al 0,05 %). Primero, se mantuvo 100 % de A durante 1 minuto. Despues se aplico un gradiente a 40 % de Ay 60 % de B en 4 minutos y mantenido durante 2,5 minutos. Se usaron volumenes tfpicos de inyeccion de 2 pl. La temperatura del horno fue de 50 °C. (polaridad MS: positiva).

Metodo LCMS 6

Ademas del procedimiento general A: Se realizo UPLC en fase inversa en una columna BEH C18 (1,7 pm, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (acetato amonico 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente de 95 % de Ay 5 % de B a 5 % de Ay 95 % de B en 1,3 minutos y mantenido durante 0,3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 0,5 pl. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.

Metodo LCMS 7

Ademas del procedimiento general B: El calentador de columna se establecio a 45 °C. Se realizo HPLC en fase inversa en una columna Atlantis C18 (3,5 pm, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: metanol al 70 % + H2O al 30 %; fase movil B: acido formico al 0,1 % en H2O/metanol 95/5) para ejecutar una condicion de gradiente de 100 % de B a 5 % de B + 95 % de A en 9 minutos y mantenidas estas condiciones durante 3 minutos. Se uso un volumen de inyeccion de 10 pl. El voltaje de cono fue de 10 V para el modo de ionizacion positiva y 20 V para el modo de ionizacion negativa.

Metodo LCMS 8

Ademas del procedimiento general C: Se realizo HPLC en fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ C18 (4,6 x 50 mm; 3 pm de tamano de partfcula) con un caudal de 2,6 ml/min. Se uso una ejecucion de gradiente de 95 % (agua/acido formico al 0,1 %) y 5 % de acetonitrilo a 95 % de acetonitrilo y 5 % (agua/acido formico al 0,1 %) en 4,80 minutos y se mantuvo durante 1 minuto. Los intervalos de adquisicion se establecieron a 190-400 nm para el detector UV y 100 a 1400 m/z para el detector MS. El volumen de inyeccion fue de 2 pl. La temperatura de la columna fue de 35 °C.

Metodo LCMS 9

Ademas del procedimiento general C: Se realizo HPLC en fase inversa en una columna Phenomenex Kinetex XB- C18 (4,6 x 50 mm; 2,6 pm de tamano de partfcula) a 35 °C, con un caudal de 3,0 ml/min. Se realizo una elucion en gradiente de 95 % (agua + acido formico al 0,1 %) / 5 % de acetonitrilo a 5 % (agua + acido formico al 0,1 %) / 95 % de acetonitrilo en 4,20 minutos, despues la composicion resultante se mantuvo durante 0,70 min adicionales. Los intervalos de adquisicion se establecieron a 190-400 nm para el detector UV y 100 a 1200 m/z para el detector MS. El volumen de inyeccion fue de 2 pl.

Metodo LCMS 10

Ademas del procedimiento general D: Se realizo HPLC en fase inversa en una columna YMC-Pack ODS-AQ, 50 x

2.0 mm 5 pm con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (fase movil A: agua con TFA al 0,1 %; fase movil B: acetonitrilo con TFA al 0,05 %). Primero, se mantuvo 90 % de Ay 10 % de B durante 0,8 minutos. Despues se aplico un gradiente a 20 % de Ay 80 % de B en 3,7 minutos y se mantuvo durante 3 minutos. Se usaron volumenes tfpicos de inyeccion de 2 pl. La temperatura del horno fue de 50 °C. (polaridad MS: positiva).

Metodo LCMS 11

Ademas del procedimiento general E: Se realizo UPLC en fase inversa en una columna RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 pm, 2,1 x 50 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50 °C si division al detector MS. Las condiciones de gradiente usadas son: 95 % de A (0,5 g/l de solucion de acetato amonico + acetonitrilo al 5 %), 5 % de B (acetonitrilo), a 40 % de A, 60 % de B en 1,2 minutos, a 5 % de A, 95 % de B en 1,8 minutos, mantenido hasta 2,0 minutos. Volumen de inyeccion 2,0 pl. Se adquirieron espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo individual,

5

10

15

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Metodo LCMS 12

Ademas del procedimiento general E: Se realizo UPLC en fase inversa en una columna RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 pm, 2,1 x 50 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50 °C sin division al detector MS. Las condiciones de gradiente usadas son: 95 % de A (0,5 g/l de solucion de acetato amonico + acetonitrilo al 5 %), 5 % de B (acetonitrilo), a 40 % de A, 60 % de B en 3,8 minutos, a 5 % de A, 95 % de B en 4,6 minutos, mantenido hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion 2,0 pl. Se adquirieron espectros de masas de baja resolucion (cuadrupolo individual, detector SQD) por exploracion de 100 a 1000 en 0,1 segundos usando un retardo inter-canal de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 25 V para el modo de ionizacion positiva y 30 V para el modo de ionizacion negativa.

Metodo LCMS 13

Ademas del procedimiento general F: Se realizo UPLC en fase inversa en una columna HSS T3 (1,8 pm, 2,1 x 100 mm; Waters) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (acetato amonico 10 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para ejecutar una condicion de gradiente de 100 % de Ay 0 % de B a 5 % de Ay 95 % de B en 2,1 minutos, despues a 0 % de Ay 100 % de B en 0,9 minutos, y finalmente a 5 % de Ay 95 % de B en 0,5 minutos. Se usaron volumenes tfpicos de inyeccion y voltajes de cono que pueden determinarse por los expertos en la materia en este metodo.

Metodo LCMS 14

Identico al metodo LCMS 13, excepto que se uso el procedimiento general A.

Metodo LCMS 15

Ademas del procedimiento general G: Se realizaron analisis en una columna Waters XTerra C18 (100 x 4,6 mm I.D. 3,5 pm de partfculas) a 40 °C, con un caudal de 1,6 ml/min. Se realizo una elucion en gradiente del siguiente modo: de 100 % de una solucion de acetato amonico (25 mM) en agua/acetonitrilo 90:10 a una mezcla de acetonitrilo/metanol 50:50 en 7,5 min; de la composicion resultante a 100 % de acetonitrilo en 1,0 min; 100 % de acetonitrilo durante 1,5 min; de 100 % de acetonitrilo a 100 % de una solucion de acetato amonico (25 mM) en agua/acetonitrilo 90:10 (25 mM) en 3,0 minutos. El volumen convencional de inyeccion fue de 3 pl. Los intervalos de adquisicion se establecieron a 200-400 nm para UV.

Puntos de fusion

Para los compuestos 3, 5, 9a, 10a, 10b, 11a, 11b, 29, 38, 42, 53, 74, 119, 120, 121, 124, 125, 129, 130, 131, 132, 133, 155, 165, 185, 186, 189, 190, 196, 200, 208, 209, 219,221,223, 228, 251, 263, 264, 265, y 266 se determinaron los puntos de fusion (p.f.) con un DSC823e o DSC1 (Mettler-Toledo). El p.f. de los compuestos 3, 9a, 10a, 10b, 129, 130, 131, 132, 133, 155, 165, 185, 186, 196, 200, 208, 209, 219, 221, 223, 228, 251, 263, 264, 265 y 266 se midieron con un gradiente de temperatura de 10 °C/min. El p.f. de los compuestos 5, 11a, 11b, 29, 38, 42, 53, 74, 119, 120, 121, 124, 125, 189 y 190 se midieron con un gradiente de temperatura de 30 °C/min.

Para los compuestos 1,2, 6, 7, 14, 18, 20-22, 24, 25, 27, 28, 30, 31, 34-36,40, 43, 46, 55-59, 63, 65, 67-70, 72, 73, 75, 80-82, 84, 86, 88, 91-93, 95-97, 100-103, 105-107, 111-115, 117, 118, 128, 134, 135, 139-145, 147, 149, 151, 160, 163, 164, 166, 168-172, 162 y 253 se determinaron los p.f. en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP62. Los p.f. se midieron con una temperatura que variaba de 50 °C a 300 °C, usando un gradiente de 10 °C/minuto. El valor de p.f. se leyo en una pantalla digital.

Para los compuestos 26, 37 y 90 se determinaron los p.f. con un aparato de punto de fusion WRS-2A que se adquirio de Shanghai Precision and Scientific Instrument Co. Ltd. Los p.f. se midieron con una tasa de calentamiento lineal de 0,2-5,0 °C/minuto. La temperatura maxima fue de 300 °C.

Para los compuestos 157 y 158, se determinaron los p.f. en tubos capilares abiertos en un aparato FP 81HT/FP90 (Mettler-Toledo). Los p.f. se midieron con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10 °C/minuto. La temperatura maxima fue de 300 °C. El valor de p.f. se leyo en una pantalla digital.

Para los compuestos 126, 127, 229, 230, 231, 232, 233, 254, 255, 259, 260, 269 y 270 se determinaron los p.f. en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler Toledo MP50. Los p.f. se midieron con una temperatura que variaba de 50 °C a 300 °C, usando un gradiente de 10 °C/minuto. El valor de p.f. se leyo en una pantalla digital.

Los resultados de las mediciones analtticas se muestran en la tabla 2a.

N.° Co.

Rt [M+H]+ Metodo LCMS p.f. (°C)

1

2,62 499 8 203,6

2

2,20 418 8 185,0

3

1,05 485 6 176,6

4a

1,55 446 8 n.d.

4

1,56 446 8 n.d.

5

0,95 411 4 165,6

6

2,65 487 8 175,4

7

2,59 499 8 290,0

8

1,93 542 8 n.d.

9

2,26 418 8 n.d.

9a

0,97 417 2 206,8

10

2,11 418 8 n.d.

10a

0,91 417 2 203,8

10b

0,91 417 2 206,4

11a

0,92 417 1 181,1

11b

0,92 417 1 181,0

14

2,59 499 8 189,8

14a

1,05 499 2 n.d.

14b

1,05 499 2 n.d.

15

2,11 343 8 n.d.

136-

37

4,68 417 5 141

38

0,95 403 2 190,8

39

1,91 387 8 n.d.

40

2,19 397 8 182,1

41

1,54 353 8 n.d.

42

0,87 403 1 183,4

43

2,18 417 8 164,9

44

2,51 485 8 n.d.

45

2,33 501 8 n.d.

46

2,44 485 8 145,6

47

2,54 515 8 n.d.

N.° Co.

Rt [M+H]+ Metodo LCMS p.f. (°C)

18

2,19 355 8 192,6

19

4,39 335 3 n.d.

20

2,23 403 8 199,8

21

1,89 363 8 163,0

22

1,73 349 9 186,1

23

2,46 405 8 n.d.

24

2,00 383 8 184,6

25

1,90 369 8 176,7

26

3,23 383 10 184,4

27

1,99 413 8 168,0

28

2,30 423 8 157,4

29

2,19 409 8 227,1

29a

0,98 409 2 n.d.

30

2,15 395 8 168,5

31

2,58 480 8 165,3

32

2,92 488 8 n.d.

33

2,42 444 8 n.d.

34

2,45 446 8 107,6

35

2,05 401 8 182,2

36

2,09 404 8 224,9

70

2,19 435 8 108,5

71

2,34 451 8 n.d.

72

2,30 431 8 208,3

73

1,82 367 8 227,4

74

0,90 419 1 163,4

75

2,30 433 8 214,1

76

1,77 475 9 n.d.

77

2,01 435 9 n.d.

78

2,60 475 8 n.d.

79

2,24 433 8 n.d.

80

2,27 480 8 235,1

81

2,68 534 8 160,6

N.° Co.

Rt [M+H]+ Metodo LCMS p.f. (°C)

48

1,90 528 8 n.d.

49

1,81 514 8 n.d.

50

2,58 499 8 n.d.

51

2,51 555 8 n.d.

52

2,83 547 8 n.d.

53

1,09 471 2 219,0

54

1,90 515 9 n.d.

55

1,92 407 8 227,5

56

1,99 421 8 197,6

57

1,99 403 8 248,6

58

2,12 417 8 199,4

59

2,33 431 8 167,7

60

2,26 417 8 n.d.

61

2,32 431 8 n.d.

62

2,35 451 8 n.d.

63

2,38 451 8 180,4

64

2,20 437 8 n.d.

65

2,27 437 8 195,1

66

0,74 365 2 n.d.

67

2,20 447 8 140,2

68

2,25 447 8 132,4

69

2,08 433 8 177,0

103

1,89 407 8 176,8

104

1,62 388 8 n.d.

105

2,28 429 8 253,5

106

2,35 443 8 189,4

107

2,40 443 8 257,3

108

2,27 411 8 n.d.

109

2,28 397 8 n.d.

110

2,68 471 8 n.d.

111

2,62 499 8 147,3

112

2,65 499 8 259,0

113

2,20 429 8 136,1

114

1,88 429 8 126,9

N.° Co.

Rt [M+H]+ Metodo LCMS p.f. (°C)

82

2,51 452 8 233,6

83

1,96 443 8 n.d.

84

1,23 432 8 108,2

85

1,87 466 9 n.d.

86

1,97 500 9 185,3

87

0,92 425 6 n.d.

88

2,48 445 8 136,5

89

4,33 335 7 146,5

138-

90

4,05 497 10 143

91

2,13 436 8 246,3

92

2,47 485 8 242,2

93

1,71 407 8 192,2

94

2,30 399 8 n.d.

95

1,54 420 8 181,6

96

0,33 418 8 163,6

97

1,47 432 8 207,8

98

1,39 448 8 n.d.

99

1,42 432 8 n.d.

100

1,20 418 8 167,4

101

2,01 375 8 121,5

102

1,47 335 8 222,2

137

1,72 436 13 n.d.

138

0,87 422 6 n.d.

139

1,61 451 9 195,9

140

1,99 501 9 115,2

141

1,94 475 9 146,2

142

1,96 475 9 141,4

143

1,94 475 9 229,3

144

1,94 475 9 194,4

145

n.d. n.d. - 204,5

146

1,79 447 9 n.d.

147

2,38 447 8 232,9

148

2,36 461 8 n.d.

N.°

Rt Metodo p.f.

Co.

[M+H] LCMS (°C)

115

2,35 483 8 101,4

116

2,55 457 8 n.d.

117

2,57 511 8 221,5

118

3,72 505 8 157,9

119

0,77 366 4 151,2

120

1,25 404 2 194,9

121

0,92 417 1 173,4

122

0,90 417 1 n.d.

123

2,55 499 8 n.d.

124

1,44 349 13 136,5

125

1,69 466 14 n.d.

126

2,62 465 8 206,5

127

2,64 465 8 218,5

128

2,60 476 8 116,9

129

1,90 465 14 n.d.

130

1,89 465 14 n.d.

131

0,99 417 6 170,7

132

0,81 379 6 n.d.

133

0,85 385 6 198,1

134

2,56 499 8 136,0

135

2,84 485 8 213,2

136

2,81 485 8 n.d.

172

2,50 499 8 182,3

175

2,61 465 8 n.d.

176

0,81 363 6 n.d.

177

0,97 482 6 n.d.

178

0,94 436 6 n.d.

179

0,84 422 6 n.d.

180

1,73 470 14 n.d.

181

1,89 484 14 n.d.

182

1,97 498 14 n.d.

183

1,54 440 13 n.d.

184

1,55 440 13 n.d.

185

1,79 454 14 258

N.°

Rt Metodo p.f.

Co.

[M+H] LCMS (°C)

149

2,37 461 8 122,0

150

1,36 519 11 n.d.

151

2,72 525 8 292,1

152

2,54 511 8 n.d.

153

2,72 570 8 n.d.

154

2,55 499 8 n.d.

155

1,09 486 6 160,9

156

2,70 n.d. 8 n.d.

157

1,38 563 11 147,7

158

2,95 503 12 137,1

159

3,22 519 12 n.d.

160

2,50 461 8 171,7

161

2,94 499 12 n.d.

163

2,48 459 8 103,1

164

2,76 525 8 213,7

165

1,02 439 6 n.d.

166

2,60 515 8 137,5

167

2,42 515 8 n.d.

168

2,15 435 8 225,6

169

2,58 499 8 181,9

170

n.d. n.d. n.d. 203,0

171

2,83 500 8 130,6

208

1,74 417 13 206

209

1,74 417 13 206

210

5,92 431 3 n.d.

211

6,03 431 3 146

212

1,72 470 14 n.d.

213

1,71 470 14 n.d.

214

1,77 484 13 n.d.

215

1,77 484 13 n.d.

216

1,86 498 13 n.d.

217

1,87 498 13 n.d.

218

0,91 454 6 n.d.

219

0,91 454 6 263

N.° Co.

Rt [M+H]+ Metodo LCMS p.f. (°C)

186

1,79 454 14 261

187

0,88 454 6 n.d.

188

0,89 454 6 n.d.

189

0,97 468 6 263

190

0,98 468 6 255

191

1,03 482 6 n.d.

192

1,03 482 6 n.d.

193

1,08 496 6 n.d.

194

1,10 496 6 n.d.

195

0,88 440 6 n.d.

196

0,96 454 6 187

197

1,71 514 14 n.d.

198

0,89 456 6 n.d.

199

1,17 542 6 n.d.

200

1,07 508 6 181

201

0,74 418 6 n.d.

202

1,50 418 14 n.d.

203

0,90 456 6 n.d.

204

1,74 443 13 n.d.

205

1,73 443 13 n.d.

206

0,87 375 6 n.d.

207

0,87 375 6 n.d.

162

n.d. n.d. n.d. 171

173

1,00 471 6 n.d.

174

1,00 460 6 n.d.

242

0,88 420 6 n.d.

243

1,01 464 6 n.d.

244

1,05 498 6 n.d.

245

0,86 436 6 n.d.

246

0,97 442 6 n.d.

247

1,04 456 6 n.d.

248

1,93 494 13 n.d.

249

1,00 464 6 n.d.

250

0,96 430 6 n.d.

N.°

Rt Metodo p.f.

Co.

[M+H] LCMS (°C)

220

1,08 482 6 n.d.

221

1,09 482 6 194

222

1,80 460 14 n.d.

223

1,01 468 6 243

224

1,03 468 6 n.d.

225

1,03 484 6 n.d.

226

1,80 470 14 n.d.

227

1,03 484 6 n.d.

228

0,98 470 6 161

229

2,62 445 8 129

230

2,48 431 8 192

231

2,45 431 8 218

232

2,43 449 8 148

233

2,37 427 8 193

234

0,91 470 6 n.d.

235

1,05 498 6 n.d.

236

1,66 474 14 n.d.

237

1,62 484 14 n.d.

238

0,98 488 6 n.d.

239

0,96 498 6 n.d.

240

0,93 474 6 n.d.

241

1,03 488 6 n.d.

265

0,92 488 6 260

266

0,96 488 6 258

267

1,53 474 14 n.d.

268

1,59 474 14 n.d.

269

2,58 474 8 138

270

2,72 488 8 138

271

0,95 470 6 n.d.

272

0,95 470 6 n.d.

273

1,02 484 6 n.d.

274

1,84 484 13 n.d.

276

0,87 436 6 n.d.

277

0,88 428 6 n.d.

N.° Co.

Rt [M+H]+ Metodo LCMS p.f. (°C)

251

1,75 480 13 150

252

2,55 472 8 n.d.

253

2,81 486 8 190

254

2,72 456 8 217

255

2,79 470 8 265

256

1,66 480 13 n.d.

257

1,65 474 14 n.d.

258

1,73 488 14 n.d.

259

2,86 456 8 230

260

2,52 442 8 208

261

1,79 488 14 n.d.

262

1,75 484 13 n.d.

263

0,93 474 6 223

264

0,98 488 6 193

N.° Co.

Rt [M+H]+ Metodo LCMS p.f. (°C)

278

0,81 402 6 n.d.

279

0,81 452 6 n.d.

282

0,82 466 6 n.d.

283

0,86 460 6 n.d.

284

0,89 474 6 n.d.

285

0,96 488 6 n.d.

286

0,86 456 6 n.d.

287

0,96 470 6 n.d.

288

0,88 456 6 n.d.

289

1,02 484 6 n.d.

293

0,82 422 6 n.d.

295

0,97 450 6 n.d.

296

0,97 450 6 n.d.

RMN

Para varios compuestos, se registraron los espectros de RMN de 1H en un Bruker Avance III con un iman Ultrashield 5 de 300 MHz, en un espectrometro Bruker DPX-400 que funciona a 400 MHz, en un Bruker DPX-360 que funciona a 360 MHz, o en un espectrometro Bruker Avance 600 que funciona a 600 MHz, usando CLOROFORMO-d (cloroformo deuterado, CDCI3) o DMSO-d6 (DMSO deuterado, dimetil-d6 sulfoxido) como disolvente. Los desplazamientos qmmicos (6) se presentan en partes por millon (ppm) respecto a tetrametilsilano (TMS), que se uso como patron interno.

10

Tabla 2b: Resultados de RMN de 1H

N.° Co.

Resultado de RMN de 1H

1

(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,84 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,24 - 1,44 (m, 1 H), 1,63 - 1,79 (m, 1 H), 2,35 (s a, 3 H), 3,84 - 4,00 (m, 2 H), 4,62 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 4,84 (dd, J=15,7, 3,3 Hz, 1 H), 5,24 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,85 - 7,91 (m, 1H), 8,02 - 8,18 (m, 4H), 9,54 (d, J=1,4 Hz, 1H)

2

(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,12 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,89 - 4,02 (m, 2 H), 4,42 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,60 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 5,01 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,36 - 7,46 (m, 2 H), 7,60 - 7,70 (m, 2 H), 7,80 - 7,85 (m, 1H), 8,28 (s, 1H)

3

(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,15 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,17 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,89 - 4,13 (m, 2 H), 4,61 (dd, J=13,7, 2,3 Hz, 2 H), 5,18 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,43 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,02 -8,17 (m, 3 H), 8,28 (d, J=1,2 Hz, 1H)

4

(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,04 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,55 (s a, 2 H), 1,65 (s a, 4 H), 2,23 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,80 (t, J=9,1 Hz, 4 H), 3,80 - 3,98 (m, 2 H), 4,34 (d, J=14,8 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J=13,7, 1,6 Hz, 1 H), 5,01 (d, J=14,8 Hz, 1 H), 6,92 - 7,03 (m, 2 H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,8 Hz, 1H), 9,26 (s, 1H)

4a

(300 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 1,21 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 1,52 - 1,64 (m, 2 H), 1,65 - 1,80 (m, 4 H), 2,29 (s, 6 H), 2,72 - 2,93 (m, 4 H), 3,66 (dd, J=14,1, 4,1 Hz, 1 H), 3,75 - 3,89 (m, 1 H), 4,05 (d, J=14,7 Hz, 1 H), 4,76 (dd, J=14,0, 2,1 Hz, 1 H), 5,36 (d, J=14,7 Hz, 1 H), 6,81 - 6,98 (m, 2 H), 7,15 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,32(d, J=7,6 Hz, 1H), 7,48(d, J=7,7 Hz, 1H), 8,26 (s a, 1H)

5

(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,16 (s, 3 H), 3,71 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 4,27 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,27 - 7,55 (m, 6 H), 7,55 - 7,75 (m, 4H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H)

6

(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 0,15 -0,42 (m, 2 H), 0,42 -0,72 (m, 2 H), 1,13 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 1,16 -1,28 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 3,71 - 4,10 (m, 4 H), 4,48 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,60 (d, J=12,4 Hz, 1 H), 5,07 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 7,02 - 7,42 (m, 4 H), 7,86 (s, 1H), 8,10 (d, J=7,7 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H)

7

(300 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1,17 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,26 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 2,71 (c, J=7,4 Hz, 2 H), 3,93 -

N.° Co.

Resultado de RMN de 1H

4,18 (m, 2 H), 4,57 - 4,69 (m, 2 H), 5,20 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,89 (d, J=0,7 Hz, 1 H), 8,03 -8,16 (m, 4H), 9,48 (s, 1H)

9

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,57 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,35 - 3,49 (m, 1 H), 3,67 (ddd, J=13,3, 8,6, 4,1 Hz, 1 H), 3,93 - 4,21 (m, 1 H), 4,30 (ddd, J=14,1, 6,8, 4,1 Hz, 1 H), 5,59 - 5,90 (m, 1 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,27-7,50 (m, 2 H), 7,50 - 7,69 (m, 2 H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=1,0 Hz, 1H).

9a

El espectro de RMN de 9a coincide con el del compuesto 9

9b

El espectro de RMN de 9b coincide con el del compuesto 9

10

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,57 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,15 (s a, 3 H), 3,19 - 3,30 (m, 1 H), 3,52 - 3,74 (m, 1 H), 4,08 -4,27 (m, 2 H), 5,85 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,36 -7,51 (m, 2 H), 7,60 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J=1,2 Hz, 1H)

10a

El espectro de RMN de 10a coincide con el del compuesto 10

10b

El espectro de RMN de 10b coincide con el del compuesto 10

11a

(360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,61 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,18 - 3,32 (m, 1 H), 3,69 (ddd, J=13,2, 8,4, 4,0 Hz, 1 H), 4,08 (ddd, J=12,4, 8,4, 4,0 Hz, 1 H), 4,29 (ddd, J=14,1, 6,8, 3,7 Hz, 1 H), 5,87 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,43 (s a, 1 H), 7,59 - 7,73 (m, 4 H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,27 (s a, 1H)

11b

El espectro de RMN de 11b coincide con el del compuesto 11a

14

El espectro de RMN de 14 coincide con el del compuesto 14a

14a

(600 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,31 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,39 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,29 (d, J=0,9 Hz, 3 H), 4,17 (qd, J=6,9, 3,2 Hz, 1 H), 4,82 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 5,10 (qd, J=6,6, 3,2 Hz, 1 H), 5,13 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,36 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,83 (s, 1 H), 8,27 (s, 1H)

14b

El espectro de RMN de 14b coincide con el del compuesto 14a

15

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,88 (s, 9 H), 1,12 - 1,22 (m, 2 H), 1,47 - 1,60 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 3,45 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 3,63 - 3,76 (m, 2 H), 4,19 - 4,28 (m, 2 H), 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,43 (m, 1 H), 7,79 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,22 - 8,28 (m, 1H)

18

(300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0,77 - 1,03 (m, 2 H), 1,04 - 1,37 (m, 4 H), 1,46 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 1,54 - 1,82 (m, 5 H), 2,16 (s, 3 H), 3,50 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,69 (dd, J=6,8, 5,0 Hz, 2 H), 4,11 - 4,40 (m, 2 H), 7,07 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,14 - 8,36 (m, 1H)

19

(400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,15 (s, 3 H), 3,64 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 4,22 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 7,12 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,20 - 7,45 (m, 6 H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,17 (s a, 1H)

20

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,69 - 0,89 (m, 2 H), 1,01 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 1,04 (d, J=6,0 Hz, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 3,08 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J=14,1, 4,1 Hz, 1 H), 3,46 - 3,68 (m, 1 H), 4,21 (s a, 1 H), 4,51 (d, J=14,2 Hz, 1 H), 7,01 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,06 - 7,20 (m, 3 H), 7,30 (d, J=6,3 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,76 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H)

21

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,09 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,77 - 3,86 (m, 1 H), 3,86 - 3,96 (m, 1 H), 4,39 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 4,64 (dd, J=13,9, 1,6 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,17 - 7,33 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H)

23

(300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,09 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,29 (s, 9 H), 2,18 (s, 3 H), 3,78 - 3,90 (m, 1 H), 3,90 - 4,00 (m, 1 H), 4,43 (d, J=15,1 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J=13,8, 2,0 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 7,11 - 7,22 (m, 2 H), 7,24-7,37 (m, 2 H), 7,39 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,85 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,40 (s, 1 H)

24

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,90 - 4,10 (m, 2 H), 4,46 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,60 (d, J=12,0 Hz, 1 H), 5,03 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,28 - 7,57 (m, 4 H), 7,78 (s, 1 H), 8,05 (d, J=7,7 Hz, 1H), 9,26 (s, 1 H)

25

(300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 2,16 (s, 3 H), 3,64 - 3,74 (m, 2 H), 4,21 - 4,31 (m, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,28 - 7,47 (m, 5 H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H)

29

(300 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0,78 - 0,89 (m, 2 H), 0,95 - 1,04 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 3,55 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 3,73 (s, 2 H), 3,97 - 4,16 (m, 2 H), 6,96 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,28 - 7,35 (m, 2 H), 7,35 - 7,43 (m, 3 H), 7,74 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H)

29a

(400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 0,83 - 0,90 (m, 2 H), 0,97 - 1,03 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 3,52 - 3,60 (m, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 4,02 - 4,12 (m, 2 H), 7,04 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,28 (m, J=8,5 Hz, 2 H), 7,37 (m, J=8,5 Hz, 2 H), 7,80 (s a, 1 H), 7,93 (d, J=7,7 Hz, 1H), 9,18 (s a, 1 H)

30

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,42 (c, J=7,1 Hz, 1 H), 1,48 - 1,61 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,39 (ddd, J=9,8, 6,6, 3,6 Hz, 1 H), 3,02 - 3,14 (m, 1 H), 3,77 (t, J=6,0 Hz, 2 H), 4,14 - 4,30 (m, 1 H), 4,30 - 4,44 (m, 1 H), 7,16 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,42 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,86 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H)

31

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,17 (s, 3 H), 4,18 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J=14,2, 4,5 Hz, 1 H), 4,99 (dd, J=14,2, 2,2 Hz, 1 H), 5,18 - 5,32 (m, 2 H), 7,15 - 7,23 (m, 2 H), 7,27 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,32 - 7,47 (m, 5 H), 7,65 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,21 - 8,27 (m, 1 H)

34

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,71 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,87 (dc, J=13,1, 6,7 Hz, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 3,66 - 3,88 (m, 2 H), 4,31 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 4,94 (d, J=14,3 Hz, 1 H), 5,17 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,33 - 7,48 (m, 2 H), 7,61 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,81 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H)

35

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,15 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,88 - 4,12 (m, 2 H), 4,54 (d, J=15,7 Hz, 1

N.° Co.

Resultado de RMN de 1H

H), 4,64 (dd, J=13,5, 1,7 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,17 - 7,31 (m, 1 H), 7,43 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 7,49 - 7,61 (m, 1 H), 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,29 (s a, 1 H)

36

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,16 (s, 3 H), 3,75 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 4,32 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,28 - 7,50 (m, 3 H), 7,62 (dd, J=6,9, 2,3 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H)

37

(400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,26 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,31 (s a, 3 H), 3,69 - 3,90 (m, 2 H), 4,15 (d, J=15,1 Hz, 1 H), 4,77 (d, J=13,8 Hz, 1 H), 5,27 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 7,33 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,40 - 7,58 (m, 3 H), 8,29 (s a, 1 H)

38

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,15 (s, 3 H), 3,66 - 3,74 (m, 2 H), 4,21 - 4,31 (m, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 7,13 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J=8,2, 2,4 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,59 - 7,67 (m, 2 H), 7,81 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H)

39

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,16 (s, 3 H), 3,68 - 3,79 (m, 2 H), 4,23 - 4,33 (m, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 7,12 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,19 - 7,28 (m, 1 H), 7,36 - 7,45 (m, 2 H), 7,50 - 7,60 (m, 1 H), 7,80 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,24 - 8,29 (m, 1 H)

40

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,11 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,78 - 3,88 (m, 1 H), 3,93 (dd, J=14,1, 4,1 Hz, 1 H), 4,44 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 4,64 (dd, J=14,0, 2,1 Hz, 1 H), 5,09 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,23 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=6,7 Hz, 1 H), 7,36 - 7,46 (m, 2 H), 7,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=1,2 Hz, 1 H)

42

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,15 (s, 3 H), 3,64 - 3,75 (m, 2 H), 4,21 - 4,30 (m, 2 H), 4,81 (s, 2 H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,57 - 7,71 (m, 3 H), 7,73 (s, 1 H), 7,81 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H)

43

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,88 - 4,09 (m, 2 H), 4,47 - 4,71 (m, 2 H), 5,10 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,61 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,73 (d, J=8,2 Hz, 2 H), 7,84 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

44

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,15 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,96 (dd, J=13,8, 4,2 Hz, 1 H), 4,00 - 4,13 (m, 1 H), 4,53 - 4,66 (m, 2 H), 5,18 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,83 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,02 - 8,16 (m, 3 H), 8,29 (s, 1 H)

45

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,16 (s, 3 H), 3,39 - 3,60 (m, 2 H), 3,83 - 3,98 (m, 2 H), 4,64 (d, J=15,8 Hz, 1 H), 4,78 - 4,90 (m, 1 H), 5,07 - 5,17 (m, 1 H), 5,22 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,43 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,12 (s, 2 H), 8,28 (d, J=1,2 Hz, 1 H)

48

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,14 (s, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 2,29 (d, J=7,4 Hz, 2 H), 3,93 (dd, J=14,0, 4,3 Hz, 1 H), 4,05 - 4,21 (m, 1 H), 4,76 (d, J=15,8 Hz, 1 H), 4,95 (d, J=13,2 Hz, 1 H), 5,19 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,87 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,18 (s, 2 H), 8,34 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

50

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,07 - 3,19 (m, 2 H), 3,37 - 3,51 (m, 1 H), 3,77 (dd, J=14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,97 - 4,17 (m, 2 H), 4,62 (dd, J=14,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 1 H), 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,08 (s, 2 H), 8,27 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

53

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,15 (s, 3 H), 3,67 - 3,85 (m, 2 H), 4,17 - 4,37 (m, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,43 (s a, 1 H), 7,81 (d, J=7,7 Hz. 1 H), 7,98 - 8,15 (m, 3 H), 8,27 (s a, 1 H)

55

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,17 (s, 3 H), 4,11 - 4,19 (m, 2 H), 4,44 (t, J=5,6 Hz, 2 H), 7,21 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,50 - 7,60 (m, 1 H), 7,78 - 7,96 (m, 3 H), 8,32 (s, 1 H)

57

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,17 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,84 - 3,98 (m, 1 H), 4,08 - 4,22 (m, 1 H), 4,25 - 4,40 (m, 1 H), 4,61 (dt, J=14,1, 4,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,48 - 7,60 (m, 1 H), 7,68 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H)

59

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,84 - 4,02 (m, 2 H), 4,46 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,61 (d, J=11,8 Hz, 1 H), 5,09 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,50 (d, J=5,5 Hz, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

60

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,16 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,63 - 3,76 (m, 2 H), 4,20 - 4,33 (m, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,44 (m, 1 H), 7,44 - 7,55 (m, 3 H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 1 H)

61

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 3,89 (s a, 1 H), 4,01 (dd, J=14,2, 4,0 Hz, 1 H), 4,50 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,65 (dd, J=14,1, 2,1 Hz, 1 H), 5,10 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,36 - 7,48 (m, 2 H), 7,61 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,29 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

62

(300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,28 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,70 - 3,92 (m, 2 H), 4,23 (d, J=15,1 Hz, 1 H), 4,80 (dd, J=14,0, 2,3 Hz, 1 H), 5,31 (d, J=15,1 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,44 - 7,57 (m, 3 H), 7,62 - 7,69 (m, 1 H), 8,26 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

63

(300 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,30 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 3,75 - 3,92 (m, 2 H), 4,24 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 4,82 (dd, J=13,7, 1,9 Hz, 1 H), 5,36 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,35 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,46 - 7,58 (m, 3 H), 7,62 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H)

64

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,17 (s, 3 H), 3,73 - 3,87 (m, 2 H), 4,28 - 4,41 (m, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,56 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,80 - 7,86 (m, 2 H), 8,28 (s, 1 H)

65

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,16 (s, 3 H), 3,66 - 3,79 (m, 2 H), 4,18 - 4,33 (m, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,64 - 7,76 (m, 2 H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H)

67

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,10 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,84 (dd, J=14,0, 4,1 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3

N.° Co.

Resultado de RMN de 1H

H), 3,91 - 4,04 (m, 1 H), 4,43 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J=14,0, 2,2 Hz, 1 H), 4,99 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=9,2 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,57 - 7,74 (m, 2 H), 7,82 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=1,2 Hz, 1 H)

68

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,13 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,87 - 3,95 (m, 1 H), 3,95 - 4,04 (m, 1 H), 4,48 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J=13,8, 2,0 Hz, 1 H), 5,08 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=1,2 Hz, 1 H)

69

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,16 (s, 3 H), 3,61 - 3,73 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 4,16 - 4,29 (m, 2 H), 4,71 (s, 2 H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,57 - 7,67 (m, 2 H), 7,80 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H)

70

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,15 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,93 (dd, J=13,8, 3,5 Hz, 1 H), 4,05 (s a, 1 H), 4,57 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 4,64 (d, J=13,7 Hz, 1 H), 5,06 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,51 (t, J=9,1 Hz, 1 H), 7,64 - 8,01 (m, 3 H), 8,28 (s, 1 H)

71

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,16 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,92 -4,11 (m, 2 H), 4,58 (d, J=16,1 Hz, 1 H), 4,62 - 4,71 (m, 1 H), 5,10 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,70 - 7,89 (m, 4 H), 8,29 (s, 1 H)

72

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,13 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,82 - 4,02 (m, 2 H), 4,54 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 4,64 (d, J=12,2 Hz, 1 H), 5,09 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,54 - 7,70 (m, 2 H), 7,88 (s, 1 H), 8,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,52 (s, 1 H)

74

(360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,15 (s, 3 H), 3,64 - 3,74 (m, 2 H), 4,21 - 4,30 (m, 2 H), 4,77 (s, 2 H), 7,14 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,34 - 7,44 (m, 3 H), 7,47 - 7,55 (m, 1 H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=1,5 Hz, 1 H)

75

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,16 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,64 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 4,28 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 7,10 - 7,21 (m, 2 H), 7,25 (s, 1 H), 7,36 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H)

76

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,07 - 1,25 (m, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 3,52 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 3,89 - 4,09 (m, 2 H), 4,51 - 4,69 (m, 4 H), 5,12 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,58 - 7,72 (m, 3 H), 7,87 (s, 1 H), 8,12 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,51 (d, J=1,4 Hz, 1 H)

77

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,07 - 1,21 (m, 6 H), 2,27 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,16 - 3,23 (m, 1 H), 3,57 (s, 3H), 3,67 - 3,90 (m, 5 H), 4,41 (d, J=14,8 Hz, 1 H), 4,55 - 4,74 (m, 1 H), 4,98 (d, J=14,8 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,25 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,11 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H)

78

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,28 (d, J=5,9 Hz, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,85 - 3,99 (m, 1 H), 3,99 - 4,10 (m, 1 H), 4,50 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J=13,8, 1,7 Hz, 1 H), 4,76 (dt, J=12,0, 6,0 Hz, 1 H), 5,06 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,19 - 7,28 (m, 2 H), 7,29 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H)

79

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,11 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,87 - 4,05 (m, 2 H), 4,50 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 4,60 (d, J=11,7 Hz, 1 H), 5,04 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,36 - 7,46 (m, 3 H), 7,46 - 7,55 (m, 1 H), 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H)

83

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,18 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,96 (dd, J=14,0, 4,1 Hz, 1 H), 4,01 - 4,13 (m, 1 H), 4,57 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 4,68 (dd, J=13,9, 2,2 Hz, 1 H), 5,13 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 6,13 (s, 1 H), 7,20 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,40 - 7,59 (m, 5 H), 7,89 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=1,2 Hz, 1 H)

84

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,15 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,50 - 1,76 (m, 6 H), 2,22 (s, 3 H), 3,12 - 3,26 (m, 4 H), 3,82 - 3,92 (m, 1 H), 3,92 - 4,01 (m, 1 H), 4,36 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 4,68 (dd, J=13,8, 2,1 Hz, 1 H), 5,06 (d, J=14,8 Hz, 1 H), 6,80 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 6,91 (dd, J=8,0, 2,2 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,13 - 7,30 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 7,88 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H)

85

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,10 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,48 - 1,60 (m, 2 H), 1,60 - 1,74 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,85 - 3,02 (m, 4 H), 3,77 - 3,99 (m, 2 H), 4,36 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 4,61 (dd, J=13,7, 1,8 Hz, 1 H), 5,01 (d, J=15,1 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J=8,2, 1,9 Hz, 1 H), 7,09 - 7,18 (m, 2 H), 7,37 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,40 - 7,46 (m, 1 H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

88

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,16 (s, 3 H), 3,60 - 3,80 (m, 2 H), 4,11 - 4,38 (m, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 7,32 - 7,72 (m,10 H), 7,92. (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H)

89

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,08 (s, 3 H), 3,66 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 4,21 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 6,77 (s a, 1 H), 7,13 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,26 - 7,43 (m, 5 H), 7,62 (s a, 1 H), 7,75 (d, J=7,3 Hz, 1 H)

91

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,04 - 2,17 (m, 3 H), 3,76 - 3,95 (m, 2 H), 4,18 - 4,34 (m, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 7,07 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,36 (t, J=1,3 Hz, 1 H), 7,43 - 7,52 (m, 2 H), 7,60 - 7,70 (m, 3 H), 7,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

92

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,18 (s, 3 H), 3,13 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 3,61 - 3,97 (m, 4 H), 4,15 - 4,33 (m, 2 H), 7,03 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,43 (s a, 1 H), 7,80 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 8,08 (s, 2 H), 8,29 (s a, 1 H)

93

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,99 - 2,21 (m, 5 H), 3,56 - 3,77 (m, 2 H), 4,13 (c, J=5,9 Hz, 4 H), 4,19 - 4,37 (m, 2 H), 4,68 (s, 2 H), 6,84 - 7,02 (m, 3 H), 7,12 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s a, 1 H), 7,80 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,26 (s a, 1 H)

94

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,16 (s, 3 H), 2,47 (s, 3 H), 3,59 - 3,80 (m, 2 H), 4,27 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 4,87 (s, 2

N.° Co.

Resultado de RMN de 1H

H), 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,27 - 7,51 (m, 3 H), 7,68 (s, 1 H), 7,75 - 7,93 (m, 4 H), 8,26 (s, 1 H)

97

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,54 (s a, 2 H), 1,59 - 1,72 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 2,76 (s a, 4 H), 3,49 - 3,60 (m, 2 H), 4,18 - 4,30 (m, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 6,93 (d, J=7,4 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,08 - 7,20 (m, 2 H), 7,42 (s, 1 H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,26 (s, 1 H)

98

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,12 - 2,17 (m, 3 H), 2,18 (s, 3 H), 3,66 - 3,81 (m, 2 H), 4,23 - 4,35 (m, 2 H), 4,85 (s, 2 H), 4,91 (c, J=8,8 Hz, 2 H), 7,06 - 7,14 (m, 2 H), 7,41 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 8,30 (d, J=5,6 Hz, 1 H)

99

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,42 - 1,59 (m, 2 H), 1,59 - 1,74 (m, 4 H), 2,16 (s. 3H),2,21 (s, 3 H), 2,69 - 2,88 (m, 4 H), 3,46 - 3,72 (m, 2 H), 4,12 - 4,32 (m, 2 H), 4,64 (s, 2 H), 6,89 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,13 (dd, J=7,8, 4,5 Hz, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 7,80 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H)

103

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,86 - 2,02 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 3,62 (dt, J=13,6, 6,9 Hz, 1 H), 3,71 - 3,85 (m, 3 H), 3,93 (dd, J=11,3, 7,4 Hz, 1 H), 4,18 -4,30 (m, 3 H), 4,34 (dd, J=11,3, 2,1 Hz, 1 H), 6,78 -6,91 (m, 4 H), 7,0 (d, J=7,7 Hz. 1 H). 7,41 (s, 1 H), 7,79 (d, J=7,7 Hz. 1 H), 8,25 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

104

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 2,18 (s, 3 H), 2,89 - 3,04 (m, 2 H), 3,54 - 3,63 (m, 2 H), 3,68 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,92 - 4,05 (m, 2 H), 6,62 (dd, J=9,1, 1,3 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J=6,9, 1,2 Hz, 1 H), 7,04 - 7,13 (m, 1 H), 7,18 (td, J=7,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,35 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J=9,1, 6,9 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 11,62 (s, 1 H)

105

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,04 - 2,15 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 2,40 - 2,48 (m, 1 H), 2,97 - 3,28 (m, 3 H), 3,54 (ddd, J=13,0, 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 4,06 - 4,23 (m, 1 H), 4,24 - 4,37 (m, 1 H), 6,18 (t, J=8,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,44 - 7,52 (m, 1 H), 7,63 (t, J=8,8 Hz, 2 H), 7,84 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=1. 1 Hz, 1 H)

108

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,19 (s, 3 H), 3,72 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 4,23 (t, J=5,8 Hz, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 7,08 - 7,17 (m, 2 H), 7,31 - 7,42 (m, 2 H), 7,42 - 7,53 (m, 3 H), 7,57 - 7,71 (m, 4 H), 7,74 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

109

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,65 - 3,80 (m, 2 H), 4,20 - 4,37 (m, 2 H), 4,80 (s. 2 H), 7,08 (s, 1 H), 7,17 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,31 - 7,43 (m, 2 H), 7,48 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 7,55 - 7,76 (m, 5 H), 7,88 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H)

111

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,20 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,73 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,71 (dd, J=14,0, 3,7 Hz, 1 H), 4,06 - 4,19 (m, 1 H), 4,53 - 4,69 (m, 1 H), 5,74 (c, J=6,9 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,81 - 7,89 (m, 1 H), 8,02 - 8,17 (m, 4 H), 9,40 - 9,51 (m, 1 H)

112

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,82 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,79 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 3,95 (dd, J=14,0, 3,8 Hz, 1 H), 4,27 - 4,48 (m, 1 H), 4,65 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 5,64 (c, J=6,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,99 - 8,28 (m, 4 H), 9,47 (s, 1 H)

119

(600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,37 (s, 3 H), 3,64 - 3,68 (m, 2 H), 3,75 (3 H), 4,27 - 4,30 (m, 2 H), 4,69 (s, 2 H), 6,87 (ddd, J=8,2, 2,6, 1,0 Hz, 1 H), 6,90 - 6,92 (m, 2 H), 7,25 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,28 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=7,9 Hz. 1 H), 9,40 (d. J=0,6 Hz. 1 H)

120

(600 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2,37 (s, 3 H), 3,71 - 3,74 (m, 2 H), 4,30 - 4,32 (m, 2 H), 4,82 (s, 2 H), 7,26 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,60 - 7,63 (m, 1 H), 7,67 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 8,13 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 9,40 (s, 1 H)

121

(400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 2,00 (quin, J=6,4 Hz, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 3,34 (t, J=6,1 Hz, 2 H), 4,33 (s a, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 6,79 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,11 (s a, 1 H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,43 -7,51 (m, 2 H), 8,16 (s a, 1 H)

122

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,90 (quin, J=6,2 Hz, 2 H), 2,07 (s, 3 H), 3,36 - 3,41 (m, 2 H), 4,17 (s a, 2 H), 4,70 (s, 2 H), 6,70 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,38 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,62 - 7,74 (m, 3 H)

176

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,15 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,28 (d, J=1,1 Hz, 3 H), 2,94 - 3,07 (m, 2 H), 3,11 - 3,21 (m, 1 H), 3,36 - 3,51 (m, 2 H), 4,28 - 4,38 (m, 1 H), 4,60 (dd, J=13,9, 2,2 Hz, 1 H), 7,13 (t, J=1,5 Hz, 1 H), 7,20 - 7,26 (m, 4 H), 7,27 - 7,37 (m, 2 H), 7,45 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=1,5 Hz, 1 H)

177

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,19 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,49 (dd, J=14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,82 - 3,95 (m, 1 H), 4,28 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 4,72 (dd, J=14,3, 2,2 Hz, 1 H), 5,48 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 7,12 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 7,18 - 7,25 (m, 1 H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,43 - 7,58 (m, 3 H), 8,22 (s, 1 H)

179

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,62 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,65 (d, J=1,1 Hz, 3 H), 4,03 - 4,16 (m, 1 H), 4,48 - 4,60 (m, 1 H), 5,06 (d, J=14,6 Hz, 1 H), 5,20 (dd, J=14,3,2,2 Hz, 1 H), 5,80 (dd, J=15,0, 0,7 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J=8,6,2,0 Hz, 1 H), 7,72 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,82 (t, J=1,3 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,03 - 8,09 (m, 1 H), 8,18 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,77 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 11,03 (s a, 1 H)

124

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,24 - 2,36 (m, 3 H), 3,71 (dd, J=14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,77 - 3,90 (m, 1 H), 4,15 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 4,75 (dd, J=14,1, 2,4 Hz, 1 H), 5,38 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,29 - 7,44 (m, 6 H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,20 - 8,30 (m, 1 H)

125

(400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,17 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,50 (dd, J=14,1, 4,0 Hz, 1 H), 3,81 - 3,90 (m, 1 H), 4,33 (d, J=14,9 Hz, 1 H), 4,70 (dd, J=14,1, 2,0 Hz, 1 H), 5,49 (d, J=14,9 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,18 - 7,26 (m, 2 H), 7,34 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,46 - 7,57 (m, 3 H), 8,19 - 8,29 (m, 1

126

s., (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,80 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,74 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 4,00 (dd, J=14,0, 3,7 Hz, 1 H), 4,32 (s a, 1 H), 4,68 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 5,67 (c, J=6,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=7,8 Hz, 1 H),

N.° Co.

Resultado de RMN de 1H

7,36 (s, 1 H), 7,39 - 7,53 (m, 2 H), 7,92 (s,1 H), 8,16 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,58 (d, J=1,0 Hz, 1 H)

127

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,24 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,71 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 3,76 (dd, J=14,0, 3,6 Hz, 1 H), 3,95 - 4,14 (m, 1 H), 4,65 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 5,73 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,31 - 7,50 (m, 3 H), 7,94 (s, 1 H), 8,18 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,62 (d, J=1,0 Hz, 1 H)

129

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,75 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,73 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,71 (dd, J=14,1, 3,8 Hz, 1 H), 3,92 - 4,02 (m, 1 H), 4,87 (dd, J=13,9, 1,8 Hz, 1 H), 6,00 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,31 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H)

130

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,32 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,72 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,38 (dd, J=14,3, 3,7 Hz, 1 H), 3,64 - 3,76 (m, 1 H), 4,77 (dd, J=13,9, 1,5 Hz, 1 H), 6,06 (c, J=7,2 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,30 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,45 - 7,52 (m, 2 H), 7,56 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H)

131

(400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,27 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,29 (d, J=1,2 Hz, 3 H), 3,76 - 3,87 (m, 2 H), 4,12 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 4,78 (dd, J=13,9, 2,2 Hz, 1 H), 5,27 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,15 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 7,32 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,34 (t, J=1,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=1,2 Hz, 1 H)

132

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,29 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,71 (dd, J=14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,77 - 3,87 (m, 4 H), 4,10 (d, J=14,6 Hz, 1 H), 4,76 (dd, J=14,1, 2,4 Hz, 1 H), 5,37 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 6,81 - 6,93 (m, 3 H), 7,15 (t, J=1,1 Hz, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 2 H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=1,5 Hz, 1 H)

133

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,24 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,75 (dd, J=14,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,79 - 3,89 (m, 1 H), 4,16 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 4,78 (dd, J=14,3, 2,6 Hz, 1 H), 5,24 (d, J=14,6 Hz, 1 H), 7,02 - 7,11 (m, 1 H), 7,11 - 7,22 (m, 3 H), 7,32 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,21 -8,28 (m, 1 H)

135

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,12 - 0,29 (m, 2 H), 0,39 - 0,55 (m, 2 H), 0,63 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 0,88 - 1,07 (m, 1 H), 1,70 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,33 (s, 3 H), 2,62 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 3,90 (dd, J=14,0, 3,4 Hz, 1 H), 4,25 (s a, 1 H), 4,61 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 5,60 - 5,92 (m, 1 H), 7,23 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,59 (s, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 8,09 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H)

136

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,09 - 0,32 (m, 2 H), 0,35 - 0,54 (m, 2 H), 0,89 - 1,08 (m, 1 H), 1,19 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,68 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 2,62 (d, J=6,7 Hz, 2 H), 3,62 (dd, J=14,0, 3,1 Hz, 1 H), 3,93 (s a, 1 H), 4,60 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 5,69 - 5,82 (m, 1 H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,57 (s a, 2 H), 7,62 (s a, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,11, (d, J=7,8 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H)

137

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,05 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,64 (dd, J=14,3,4,0 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,90 - 4,03 (m, 1 H), 4,51 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J=14,1, 1,6 Hz, 1 H), 5,10 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 7,47 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,69 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H)

138

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,02 - 1,05 (m, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,57 - 3,66 (m, 1 H), 3,96 (ddd, J=6,7, 4,3, 2,2 Hz, 1 H), 4,54 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J=14,1, 2,0 Hz, 1 H), 5,10 (d, J=14,6 Hz, 1 H), 7,08 - 7,12 (m, 1 H), 7,18 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,43 (m, 2 H), 7,58 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=2,2 Elz, 1 H), 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 11,29 - 11,34 (m, 1 H)

139

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,17 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,80 (dd, J=14,3, 4,1 Hz, 1 H), 3,95 - 4,05 (m, 1 H), 4,61 (d, J=14,7 Hz, 1 H), 4,66 - 4,77 (m, 1 H), 5,20 (d, J=14,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,33 - 7,49 (m, 2 H), 7,58 - 7,69 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 8,13 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 9,50 (s, 1 H)

140

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,19 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,93 - 4,20 (m, 2 H), 4,52 - 4,78 (m, 2 H), 5,17 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,90 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,56 (s, 1 H)

141

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,55 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 0,91 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 2,03 - 2,42 (m, 5 H), 3,76 - 4,01 (m, 4 H), 4,24 (s a, 1 H), 4,61 (d, J=13,9 Hz, 1 H), 5,53 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 7,17 - 7,30 (m, 2 H), 7,33 (s a, 1 H), 7,36 (s a, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,08 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,43 (s, 1 H)

142

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,94 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,16 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 2,03 - 2,29 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 3,52 (dd, J=13,9, 2,7 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,92 (s a, 1 H), 4,58 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 5,43 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,08 - 7,26 (m, 2 H), 7,30 (s a, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,09 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 9,41 (s, 1 H)

143

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,66 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,35 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 1,69 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,90 (dd, J=14,1, 3,2 Hz, 1 H), 4,14 (c, J=6,9 Hz, 2 H), 4,29 (s a, 1 H), 4,62 (d, J=13,7 Hz, 1 H), 5,72 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,21 (s a, 1 H), 7,23 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,28 - 7,44 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 8,10 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H)

144

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,19 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,35 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 1,67 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,62 (dd, J=14,0, 3,4 Hz, 1 H), 3,98 (s a, 1 H), 4,14 (c, J=6,9 Hz, 2 H), 4,60 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 5,65 - 5,75 (m, 1 H), 7,18 (s a, 1 H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H)

145

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,21 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 3,96 - 4,18 (m, 2 H), 4,51 - 4,72 (m, 2 H), 5,16 (d, J=15,5 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,00 (d, J=9,5 Hz, 2 H), 8,15 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,53 (s, 1 H)

146

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,68 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,74 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,96 (dd, J=14,0, 3,6 Hz, 1 H), 4,22 - 4,38 (m, 1 H), 4,67 (d, J=13,3 Hz, 1 H), 5,81 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,05 - 7,05 (m, 1 H), 7,28 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,54 - 7,65 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 8,13 (d, J=7,7 Hz,

N.° Co.

Resultado de RMN de 1H

1 H), 9,48 (s, 1 H)

147

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,19 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,67 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,64 (dd, J=13,9, 4,0 Hz, 1 H), 3,85 - 4,00 (m, 1 H), 4,60 (d, J=12,9 Hz, 1 H), 5,74 (c, J=7,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,45 - 7,60 (m, 2 H), 7,87 (s, 1 H), 8,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,46 - 9,54 (m,1 H)

148

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,68 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 1,70 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 3,80 - 3,99 (m, 4 H), 4,29 (s a, 1 H), 4,62 (d, J=13,6 Hz, 1 H), 5,72 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,06 - 7,29 (m, 2 H), 7,33 (s a, 1 H), 7,35 (s a, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,53 (s, 1 H)

149

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,19 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,67 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 2,34 (s, 3 H), 3,63 (dd, J=14,4, 3,3 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,91 - 4,03 (m, 1 H), 4,61 (d, J=13,7 Hz, 1 H), 5,72 (c, J=7,2 Hz, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 2 H), 7,33 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 8,10 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,48 (s, 1 H)

155

(360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 2,38 (s, 3 H), 3,93 - 4,03 (m, 1 H), 4,06 (ddd, J=6,3, 4,1, 2,0 Hz, 1 H), 4,60 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 4,66 (dd, J=13,7, 2,0 Hz, 1 H), 5,19 (d, J=15,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 8,10 - 8,19 (m, 3 H), 9,42 (s, 1 H)

160

(300 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1,28 (d, J=5,9 Hz, 6 H), 2,16 (s, 3 H), 3,65 - 3,77 (m, 2 H), 4,19 - 4,31 (m, 2 H), 4,70 - 4,81 (m, 3 H), 7,10 - 7,21 (m, 3 H), 7,24 (s, 1 H), 7,42 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J=1,2, 0,3 Hz, 1 H)

163

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,14 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,28 (d, J=5,9 Hz, 6 H), 2,34 (s, 3 H), 3,90 - 4,11 (m, 2 H), 4,44 - 4,55 (m, 1 H), 4,57 - 4,72 (m, 2 H), 4,99 (d, J=15,3 Hz, 1 H), 7,14 - 7,29 (m, 2 H), 7,48 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,10 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 9,45 - 9,5 5 (m, 1 H)

165

(360 MHz, DMSO-de) 8 ppm 1,06 (d, J=6,2 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,84 (dd, J=13,9, 2,9 Hz, 1 H), 3,93 - 4,10 (m, 1 H), 4,56 - 4,80 (m, 2 H), 5,19 (d, J=15,4 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J=7,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,39 - 7,50 (m, 2 H), 7,83 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,00 - 8,12 (m, 2 H), 8,27 (s, 1 H)

168

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,62 (d, J=7,1 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,35 - 3,51 (m, 1 H), 3,61 - 3,84 (m, 1 H), 4,06 - 4,30 (m, 2 H), 5,93 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,33 - 7,55 (m, 2 H), 7,73 - 7,95 (m, 3 H), 8,18 -8,33 (m, 1 H)

169

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,33 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,40 - 3,78 (m, 4 H), 3,78 - 3,91 (m, 1 H), 4,10 - 4,18 (m, 2 H), 6,98 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,76 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 8,06 (s, 2 H), 8,23 (s, 1 H)

171

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,42 - 1,77 (m, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 2,83 (t, J=5,2 Hz, 4 H), 3,90 - 4,09 (m, 2 H), 4,50 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 4,57 - 4,72 (m, 1 H), 5,10 (d, J=15,9 Hz, 1 H), 7,15 - 7,39 (m, 2 H), 7,49 (s, 1 H), 7,64 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,81 - 7,96 (m, 1 H), 8,13 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,42 - 9,68 (m, 1 H)

172

(300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,26 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,05 - 3,15 (m, 2 H), 3,55 - 3,77 (m, 2 H), 3,80 - 3,97 (m, 1 H), 4,21 - 4,35 (m, 1 H), 4,88 - 5,08 (m, 1 H), 6,94 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,33 - 7,45 (m, 1 H), 7,74 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,01 (s, 2 H), 8,19 - 8,28 (m, 1 H)

187

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,66 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,11 - 2,18 (m, 3 H), 3,07 (dd, J=14,1, 3,8 Hz, 1 H), 3,68 - 3,80 (m, 1 H), 4,49 (dd, J=13,9, 1,5 Hz, 1 H), 6,00 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,52 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 11,48 (d, J=1,8 Hz, 1 H)

188

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,25 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,65 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,10 - 2,17 (m, 3 H), 3,78 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 4,10 (ddd, J=6,3, 3,9, 1,8 Hz, 1 H), 4,56 - 4,66 (m, 1 H), 6,10 (c, J=7,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,36 - 7,44 (m, 2 H), 7,54 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 11,43 (d, J=1,8 Hz, 1 H)

189

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,64 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 3,10 (dd, J=13,7, 3,8 Hz, 1 H), 3,68 - 3,77 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,49 (dd, J=13,7,1,6 Hz, 1 H), 5,99 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,52 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=10,2 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,8 3 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

190

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,29 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,65 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,72 - 3,83 (m, 4 H), 4,04 - 4,14 (m, 1 H), 4,56 - 4,65 (m, 1 H), 6,07 (c, J=6,8 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,41 (t, J=1,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,58 - 7,65 (m, 2 H), 7,82 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

191

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,38 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,65 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,09 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,74 (dt, J=4,6,2,1 Hz, 1 H), 4,14 - 4,27 (m, 2 H), 4,50 (dd, J=13,7, 1,6 Hz, 1 H), 5,99 (c, J=6,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,52 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=10,6 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,85 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1

192

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,27 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,34 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,65 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 3,79 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 4,05 - 4,15 (m, 1 H), 4,20 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 4,57 - 4,66 (m, 1 H), 6,09 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,55 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 2 H), 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,22 - 8,29 (m, 1 H)

193

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,45 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,51 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,66 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,14 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,06 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,68 - 3,81 (m, 1 H), 4,50 (dd, J=14,1, 1,6 Hz, 1 H), 4,74 (quin, J=6,7 Hz, 1 H), 6,01 (c, J=7,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,51 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 7,79 - 7,86 (m, 2 H), 8,24 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

N.° Co.

Resultado de RMN de 1H

194

(360 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0,24 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,46 (d, J=4,4 Hz, 3 H), 1,44 (d, J=4,4 Hz, 3 H), 1,67 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 3,79 (dd, J=13,7, 3,5 Hz, 1 H), 4,05 - 4,16 (m, 1 H), 4,55 - 4,66 (m, 1 H), 4,74 (quin, J=6,7 Hz, 1 H), 6,11 (c, J=7,1 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,56 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 7,77 -7,85 (m, 2 H), 8,26 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

204

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 2,24 (ddd, J=14,5, 9,3, 4,8 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 2,61 - 2,73 (m, 1 H), 3,03 - 3,13 (m, 1 H), 3,22 - 3,33 (m, 1 H), 3,74 - 3,89 (m, 2 H), 4,82 - 4,88 (m, 1 H), 6,11 (dd, J=8,8, 5,1 Hz, 1 H), 7,17 (s a, 1 H), 7,32 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,42 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,51 -7,59 (m, 3 H), 8,43 (s a, 1 H)

205

(400 MHz, CLOROFORMO-d, 55°C) 8 ppm 1,27 - 1,31 (m, 3 H), 2,21 (dd, J=13,3,8,5 Hz, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,61 - 2,65 (m, 1 H), 3,03 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 3,08 - 3,22 (m, 1 H), 3,61 (dd, J=14,1, 4,0 Hz, 1 H), 3,64 - 3,73 (m, 1 H), 4,76 - 4,86 (m, 1 H), 6,22 (t, J=8,1 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,30 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,43 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,54 - 7,60 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H)

206

(600 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,17 (d, J=6,7 Hz, 3 H), 2,28 (d, J=1,0 Hz, 3 H), 3,10 (dd, J=16,1, 6,2 Hz, 1 H), 3,18 (dd, J=16,1, 6,4 Hz, 1 H), 3,28 - 3,39 (m, 2 H), 3,69 (dd, J=13,9, 4,0 Hz, 1 H), 3,88 - 3,98 (m, 1 H), 4,79 -4,87 (m, 1 H), 5,25 - 5,33 (m, 1 H), 7,14 (t, J=1,2 Hz, 1 H), 7,18 -7,24 (m, 2 H), 7,24 - 7,30 (m, 3 H), 7,46 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 8,21 - 8,25 (m, 1 H)

207

El espectro de RMN de 207 coincide con el del compuesto 206

210

(400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,17 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,62 (d, J=6,9 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,63 (dd, J=13,9, 3,8 Hz, 1 H), 3,98 (s a, 1 H), 4,61 (dd, J=13,7, 1,6 Hz, 1 H), 5,64 (c, J=6,9 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,48 (d, J=2,0 Hz, 2 H), 7,55 (t, J=1,8 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,27 (s, 1 H)

211

(400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,75 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,66 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,87 (dd, J=14,1, 4,0 Hz, 1 H), 4,19 -4,30 (m, 1 H), 4,64 (dd, J=13,9, 1,8 Hz, 1 H), 5,56 (c, J=6,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,50 (d, J=1,6 Hz, 2 H), 7,58 (t, J=1,6 Hz, 1 H), 7,81 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,27 (d, J=1,2 Hz, 1 H)

212

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,23 (s, 3 H), 1,77 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,11 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,70 (ddd, J=6,5, 4,1, 1,8 Hz, 1 H), 4,57 (dd, J=14,1, 2,0 Hz, 1 H), 6,26 -6,36 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,37 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,44 - 7,54 (m, 3 H), 7,77 (s, 1 H), 8,22 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 8,87 (s a, 1 H)

213

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,43 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,74 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,65 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,96 (ddd, J=6,7, 4,1, 2,0 Hz, 1 H), 4,83 (dd, J=13,9, 1,8 Hz, 1 H), 6,40 (c, J=7,1 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,36 - 7,40 (m, 1 H), 7,40 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 7,45 - 7,51 (m, 3 H), 7,96 (s, 1 H), 8,15 - 8,29 (m, 1 H), 8,52 (s a, 1 H)

214

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,24 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,75 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,28 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,11 (dd, J=13,9, 4,0 Hz, 1 H), 3,65 - 3,76 (m, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 4,57 (dd, J=14,1, 2,0 Hz, 1 H), 6,29 (c, J=6,8 Hz, 1 H), 7,13 (t, J=1,1 Hz, 1 H), 7,25 (d, J=0,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,39 - 7,44 (m, 1 H), 7,47 - 7,53 (m, 2 H), 7,73 - 7,77 (m, 1 H), 8,20 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

215

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,45 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,72 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 3,65 (dd, J=13,5, 3,7 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,90 - 4,01 (m, 1 H), 4,82 (dd, J=13,9, 1,8 Hz, 1 H), 6,35 (c, J=6,8 Hz, 1 H), 7,11 (s a, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 7,34 - 7,42 (m, 2 H), 7,44 - 7,53 (m, 2 H), 7,92 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H)

216

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,24 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,54 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,75 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,28 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,12 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 1 H), 4,21 - 4,30 (m, 2 H), 4,57 (dd, J=14,1, 2,0 Hz, 1 H), 6,23 - 6,33 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,36 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,41 - 7,52 (m, 3 H), 7,75 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H)

217

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,42 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,50 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,72 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,28 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,65 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,95 (td, J=4,2, 1,8 Hz, 1 H), 4,23 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 4,83 (dd, J=13,7, 1,6 Hz, 1 H), 6,37 (c, J=7,2 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 7,34 - 7,44 (m, 2 H), 7,44 - 7,52 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H)

218

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,67 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 3,04 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,71 - 3,80 (m, 1 H), 4,49 (dd, J=13,9, 1,5 Hz, 1 H), 6,01 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J=11,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,75 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 11,83 - 12,05 (m, 1 H)

219

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,26 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,67 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 3,79 (dd, J=13,7, 3,5 Hz, 1 H), 4,05 - 4,16 (m, 1 H), 4,55 - 4,67 (m, 1 H), 6,10 (c, J=6,8 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=10,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,72 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 11,95 (d, J=2,2 Hz, 1 H)

220

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,40 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,65 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 3,08 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,71 - 3,80 (m, 1 H), 4,27 - 4,37 (m, 2 H), 4,50 (dd, J=13,7, 1,6 Hz, 1 H), 5,98 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J=12,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,19 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,88 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H)

221

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,28 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,36 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,65 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,80 (dd, J=14,1, 3,8 Hz, 1 H), 4,10 (dt, J=4,5, 2,3 Hz, 1 H), 4,31 (c, J=7,4 Hz, 2 H), 4,53 - 4,67 (m, 1 H), 6,07 (c, J=7,3 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J=12,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H)

N.° Co.

Resultado de RMN de 1H

223

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,13 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,64 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,14 (s, 3 H), 3,08 (dd, J=14,1, 3,8 Hz, 1 H), 3,70 - 3,82 (m, 1 H), 3,97 (d, J=2,2 Hz, 3 H), 4,50 (dd, J=13,9, 1,8 Hz, 1 H), 5,97 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J=12,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,83 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J=1,1 Hz, 1 H)

224

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,31 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,64 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 3,79 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=1,8 Hz, 3 H), 4,03 - 4,13 (m, 1 H), 4,62 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 6,05 (c, J=7,1 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J=12,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,82 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H)

243

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,45 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,48 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,69 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,63 (dd, J=13,7, 3,8 Hz, 1 H), 3,88 - 4,00 (m, 1 H), 4,18 (c, J=7,1 Hz, 2 H), 4,82 (dd, J=14,1, 1,6 Hz, 1 H), 6,30 (c, J=6,7 Hz, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 7,18 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=10,2 Hz, 2 H), 7,37 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H)

244

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,25 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,56 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,75 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,09 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,64 - 3,74 (m, 1 H), 4,26 (qd, J=7,2, 2,9 Hz, 2 H), 4,53 (dd, J=13,9, 1,8 Hz, 1 H), 6,33 (c, J=7,2 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,29 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,35 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,64 (s 1 H), 8,19 (d, J=0,7 Hz, 1 H)

245

(360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1,14 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,68 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 8 ppm 2,30 (d, J=0,7 Hz, 3 H), 3,07 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,72 - 3,83 (m, 1 H), 4,42 - 4,54 (m, 1 H), 6,02 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 8,08 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 11,47 (s, 1 H)

276

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,45 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,71 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,42 - 2,50 (m, 3 H), 3,69 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,91 - 4,04 (m, 1 H), 4,79 (dd, J=14,1, 1,6 Hz, 1 H), 6,30 (c, J=6,8 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 7,32 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,65 (s a, 1 H), 9,12 (s, 1 H)

247

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,59 - 0,76 (m, 2 H), 0,83 - 1,00 (m, 2 H), 1,19 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,46 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 1,92 - 2,08 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 3,54 (dd, J=14,3, 4,0 Hz, 1 H), 3,90 (ddd, J=6,7, 4,3, 2,2 Hz, 1 H), 4,14 (c, J=7,3 Hz, 2 H), 4,30 (d, J=15,0 Hz, 1 H), 4,64 - 4,77 (m, 1 H), 5,50 (d, J=14,6 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,10 - 7,17 (m, 2 H), 7,26 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 2 H), 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H)

248

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,45 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 0,97 - 1,04 (m, 2 H), 1,08 - 1,16 (m, 2 H), 1,66 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,32 (tt, J=6,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,63 (dd, J=13,9, 4,0 Hz, 1 H), 3,84 - 3,97 (m, 1 H), 4,82 (dd, J=13,7, 1,6 Hz, 1 H), 6,25 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,19 (d, J=1,1 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=9,1 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,60 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H)

249

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1,23 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,51 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,72 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,17 (dd, J=13,9, 3,7 Hz, 1 H), 3,65 - 3,76 (m, 1 H), 4,19 (qd, J=7,3, 2,0 Hz, 2 H), 4,56 (dd, J=13,9, 1,8 Hz, 1 H), 6,22 (c, J=7,0 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,16 - 7,22 (m, 2 H), 7,28 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,41 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H)

256

(360 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 0,47 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,66 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 3,63 (dd, J=13,7, 3,8 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,87 - 3,98 (m, 4 H), 4,81 (dd, J=13,7, 1,6 Hz, 1 H), 6,21 - 6,31 (m, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,37 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,49 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H)__________________________________________________________________________________

SFC-MS

Para SFC-MS, se uso un sistema SFC analttico de Berger Instruments (Newark, DE, EE.UU.) que comprende un 5 modulo de control de bomba dual (FCM-1200) para el suministro de CO2 y modificador, un modulo de control termico para calentamiento de la columna (TCM2100) con control de la temperature en el intervalo de 1-150 °C y valvulas de seleccion de columna (Valco, VICI, Houston, TX, EE.UU.) para 6 columnas diferentes. El detector de serie de fotodiodos (Agilent 1100, Waldbronn, Alemania) esta equipado con una celda de flujo de alta presion (hasta 400 bar (40 MPa)) y configurado con un tomamuestras automatico CTC LC Mini PAL (Leap Technologies, Carrboro, NC, 10 EE.UU.). Un espectrometro de masas ZQ (Waters, Milford, MA, EE.UU.) con una interfaz de Z-electronebulizacion ortogonal esta acoplado con el sistema SFC. El control de instrumento, la recogida de datos y el procesamiento se realizaron con una plataforma integrada que consiste en el software SFC ProNTo y el software Masslynx.

N. ° Co. 11a-11b: Se realizo SFC-MS en una columna OD-H (500 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un 15 caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: MeOH que conterna iPrNH2 al

O, 2 %). Primero se mantuvo 30 % de B durante 18,5 min. Despues se aplico un gradiente de 30 % de B a 50 % de B en 2 min y se mantuvo durante 4,1 min. La temperatura de la columna se establecio a 50 °C. En estas condiciones, N.° Co. 11a ("enantiomero A") tuvo un tiempo de retencion mas corto (Rt) en la columna que N.° Co. 11b ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla racemica.

N.° Co. 14a-14b: Se realizo SFC-MS en una columna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: MeOH que conterna iPrNH2 al

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

N. ° Co. 111-112: Se realizo SFC-MS en una columna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: MeOH que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Se mantuvo 8 % de B durante 15 min. La temperatura de la columna se establecio a 30 °C. En estas condiciones, N.° Co. 111 ("diastereomero A") tuvo un Rt mas corto en la columna que N.° Co. 112 ("diastereomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla de los compuestos.

N. ° Co. 129-130: Se realizo SFC-MS en una columna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: EtOH que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Se mantuvo 25 % de B durante 15 min. La temperatura de la columna se establecio a 30 °C. En estas

condiciones, N.° Co. 130 ("diastereomero A") tuvo un Rt mas corto en la columna que N.° Co. 129 ("diastereomero

B"). La medicion se comparo frente a la mezcla de los compuestos.

N. ° Co. 183-184: Se realizo SFC-MS en una columna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: EtOH que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Se mantuvo 35 % de B durante 15 min. La temperatura de la columna se establecio a 30 °C. En estas condiciones, N.° Co. 183 ("enantiomero A") tuvo un Rt mas corto en la columna que N.° Co. 184 ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla racemica.

N.° Co. 185-186: Se usaron las mismas condiciones SFC-MS que para N.° Co. 183-184. En estas condiciones, N.° Co. 185 ("enantiomero A") tuvo un Rt mas corto en la columna que N.° Co. 186 ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla racemica.

N. ° Co. 206-207: Se realizo SFC-MS en una columna OJ-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: MeOH que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Primero se mantuvo 25 % de B durante 18 min. Despues se aplico un gradiente de 25 % de B a 50 % de B en 2,5 min, y se mantuvo 50 % de B durante 4,1 min. La temperatura de la columna se establecio a 30 °C. En estas condiciones, N.° Co. 207 ("enantiomero A") tuvo un tiempo de retencion mas corto (Rt) en la columna que N.° Co. 206 ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla racemica.

N. ° Co. 208-209: Se realizo SFC-MS en una columna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: MeOH que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Se mantuvo 35 % de B durante 15 min. La temperatura de la columna se establecio a 30 °C. En estas condiciones, N.° Co. 209 ("enantiomero A") tuvo un tiempo de retencion mas corto (Rt) en la columna que N.° Co. 208 ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla racemica.

N. ° Co. 212-213: Se realizo SFC-MS en una columna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 3 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: MeOH que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Se mantuvo 30 % de B durante 15 min. La temperatura de la columna se establecio a 40 °C. En estas condiciones, N.° Co. 212 ("enantiomero A") tuvo un tiempo de retencion mas corto (Rt) en la columna que N.° Co. 213 ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla racemica.

N. ° Co. 236-237: Se realizo SFC-MS en una columna OJ-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 5 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: MeOH que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Se mantuvo 25 % de B durante 7 min. La temperatura de la columna se establecio a 40 °C. En estas condiciones, N.° Co. 236 tuvo un Rt mas corto en la columna que N.° Co. 237. La medicion se comparo frente a la mezcla de los compuestos.

N. ° Co. 265-266: Se realizo SFC-MS en una columna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 5 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: EtOH (que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Se mantuvo 35 % de B durante 4 min, se aumento hasta 50 % de B en 1 min y se mantuvo durante 2 min a 50 % de B. La temperatura de la columna se establecio a 40 °C. En estas condiciones, N.° Co. 265 ("enantiomero A") tuvo un Rt mas corto en la columna que N.° Co. 266 ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla.

N. ° Co. 267-268: Se realizo SFC-MS en una columna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 5 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: EtOH (que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Se mantuvo 40 % de B durante 4 min, se aumento hasta 50 % de B en 1 min y se mantuvo durante 2 min a 50 % de B. La temperatura de la columna se establecio a 40 °C. En estas condiciones, N.° Co. 267 ("enantiomero A") tuvo un Rt mas corto en la columna que N.° Co. 268 ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla.

N.° Co. 271-272: Se realizo SFC-MS en una columna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

caudal de 5 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: EtOH (que contema iPrNH2 al 0,2 %). Se mantuvo 35 % de B durante 4 min, se aumento hasta 50 % de B en 1 min y se mantuvo durante 2 min a 50 % de B. La temperatura de la columna se establecio a 40 °C. En estas condiciones, N.° Co. 271 ("enantiomero A") tuvo un Rt mas corto en la columna que N.° Co. 272 ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla.

N. ° Co. 273-274: Se realizo SFC-MS en una columna AD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 5 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: EtOH (que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Se mantuvo 35 % de B durante 4 min, se aumento hasta 50 % de B en 1 min y se mantuvo durante 2 min a 50 % de B. La temperatura de la columna se establecio a 40 °C. En estas condiciones, N.° Co. 273 ("enantiomero A") tuvo un Rt mas corto en la columna que N.° Co. 274 ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla.

N. ° Co. 295-296: Se realizo SFC-MS en una columna OD-H (250 x 4,6 mm) (Daicel Chemical Industries Ltd) con un caudal de 5 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: CO2; fase movil B: EtOH (que contema iPrNH2 al

O, 2 %). Se mantuvo 40 % de B durante 4 min, se aumento hasta 50 % de B en 1 min y se mantuvo durante 2 min a 50 % de B. La temperatura de la columna se establecio a 40 °C. En estas condiciones, N.° Co. 295 ("enantiomero A") tuvo un Rt mas corto en la columna que N.° Co. 296 ("enantiomero B"). La medicion se comparo frente a la mezcla.

Farmacoloaia

A) Exploracion de los compuestos de la invencion para actividad moduladora de v-secretasa

Se realizo la exploracion usando celulas de neuroblastoma humano SKNBE2 que portaban el tipo silvestre hAPP 695, cultivadas en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla nutriente F-12 (DMEM/NUT-mix F-12) (HAM) proporcionado por Invitrogen (n.° cat. 10371-029) que contema suero al 5 %/Fe suplementado con aminoacidos no esenciales al 1 %, 1-glutamina 2 mM, Hepes 15 mM, penicilina 50 U/ml (unidades/ml) en estreptomicina 50 |jg/ml. Las celulas se cultivaron hasta casi confluencia.

La exploracion se realizo usando una modificacion del ensayo descrito en Citron et al (1997) Nature Medicine 3: 67. En resumen, las celulas se sembraron en una placa de 384 pocillos a 104 celulas/pocillo en Ultraculture (Lonza, BE12-725F) suplementado con glutamina al 1 % (Invitrogen, 25030-024), aminoacido no esencial al 1 % (NEAA), penicilina 50 U/ml en estreptomicina 50 |jg/ml en presencia de compuesto de ensayo a diferentes concentraciones de ensayo. La mezcla de celula/compuesto se incubo durante una noche a 37 °C, CO2 al 5 %. El siguiente dfa se ensayaron los medios por dos inmunoensayos de tipo sandwich, para Ap42 y Aptotal.

Se cuantificaron las concentraciones de Aptotal y Ap42 en el sobrenadante celular usando la tecnologfa Aphalisa (Perkin Elmer). Alphalisa es un ensayo de tipo sandwich que usa un anticuerpo biotinilado unido a perlas donantes recubiertas con estreptavidina y anticuerpo conjugado a perlas aceptoras. En presencia de antigeno, las perlas quedan en cercana proximidad. La excitacion de las perlas donantes provoca la liberacion de moleculas de oxfgeno singlete que activan una cascada de transferencia de energfa en las perlas aceptoras, provocando emision de luz. Para cuantificar la cantidad de Ap42 en el sobrenadante celular, se acoplo anticuerpo monoclonal espedfico para el extremo C-terminal de Ap42 (JRF/cAp42/26) a las perlas receptoras y se uso anticuerpo biotinilado espedfico para el extremo W-terminal de Ap (JRF/ApN/25) para que reaccionara con las perlas donantes. Para cuantificar la cantidad de Aptotal en el sobrenadante celular, se acoplo anticuerpo monoclonal espedfico para el extremo N- terminal de Ap (JRF/ApN/25) a las perlas receptoras y se uso anticuerpo biotinilado espedfico para la region central de Ap (4G8 biotinilado) para que reaccionara con las perlas donantes.

Para obtener los valores presentados en la Tabla 3, los datos se calculan como el porcentaje de la cantidad maxima de amiloide Beta 42 medido en ausencia del compuesto de ensayo. Las curvas sigmoideas de respuesta a dosis se analizaron usando analisis de regresion no lineal con el porcentaje del control representado frente al log de la concentracion del compuesto. Se uso una ecuacion de 4 parametros para determinar la CI50.

Tabla 3: ("n.d." significa no determinado) _______________ _______________

N.° Co.

CI50 AP42 (|M) CI50 Aptotal (|M) N.° Co. CI50 Ap42 (|M) CI50 Aptotal (|M) N.° Co. CI50 Ap42 (|M) CI50 Aptotal (|M)

112

0,07 >10 102 >10 >10 89 >10 >10

104

>10 >10 17 >10 >10 119 >10 >10

57

>10 >10 16 >10 >10 86 0,03 >10

N.° Co.

CI50 AP42 (MM) CI50 Aptotal (MM)

41

>10 >10

110

0,04 >10

50

0,04 >10

111

0,07 >10

85

0,06 >10

78

0,07 >10

6

0,07 >10

4

0,08 >10

4a

0,07 >10

90

0,07 >10

116

0,08 >10

5

0,08 >10

80

0,10 >10

3

0,10 >10

82

0,11 >10

1

0,11 >10

92

0,13 >10

62

0,13 >10

115

0,14 >10

7

0,14 >10

46

0,14 >10

10a

0,14 >10

23

0,14 >10

99

0,17 >10

2

0,17 >10

59

0,18 >10

118

0,19 >10

77

0,19 >10

76

0,19 >10

72

0,19 >10

123

0,19 >10

63

0,19 >10

68

0,19 >10

N.° Co.

CI50 Ap42 (MM) CI50 Aptotal (MM)

122

>10 >10

81

0,22 >10

10

0,22 >10

84

0,23 >10

47

0,26 >10

29

0,27 >10

71

0,28 >10

79

0,28 >10

28

0,28 >10

38

0,33 3,63

65

0,37 >10

9b

0,38 >10

121

0,38 >10

74

0,38 >10

113

0,40 >10

97

0,44 >10

61

0,48 >10

94

0,49 >10

34

0,49 >10

51

0,5 >10

36

0,51 >10

40

0,51 >10

45

0,54 >10

67

0,56 >10

70

0,58 >10

48

0,58 >10

27

0,59 >10

43

0,62 >10

44

0,63 >10

14b

0,65 >10

60

0,66 >10

11a

0,66 >10

9

0,68 >10

N.° Co.

CI50 Ap42 (MM) CI50 Aptotal (MM)

117

0,04 >10

106

0,72 >10

101

0,74 >10

42

0,74 >10

100

0,76 >10

96

0,76 >10

58

0,83 >10

91

0,91 >6,03

8

0,93 >10

39

0,95 >10

52

0,98 >10

75

0,98 >10

69

1,02 >10

35

1,02 >10

24

1,10 >10

37

1,15 >10

54

1,26 >10

83

1,35 >10

20

1,55 >10

31

1,62 >10

33

1,66 >10

26

1,66 >10

25

1,70 >10

18

1,70 >10

56

1,70 >10

14a

1,78 >10

88

1,86 >10

114

1,91 >10

21

1,95 >10

30

2,04 >10

109

2,09 >10

15

2,29 >10

107

2,45 >10

N.° Co.

CI50 AP42 (MM) CI50 Aptotal (MM)

53

0,21 >10

73

2,57 >10

22

2,57 >10

105

2,82 >10

98

2,88 >10

49

3,39 >10

55

3,80 >10

66

3,89 >10

9a

4,47 >10

108

4,79 >10

120

6,17 >10

10b

6,61 >10

93

6,76 >10

19

6,76 >10

95

7,59 >10

87

7,76 >10

11b

7,76 >10

32

9,55 9,77

14

n.d. n.d.

13

n.d. n.d.

12

n.d. n.d.

124

2,34 >10

125

0,05 >10

126

0,11 >10

127

0,18 >10

128

0,09 >10

129

0,11 >10

130

0,16 >10

131

0,20 >10

132

2,14 >10

133

1,51 >10

134

0,10 >10

135

0,02 >10

N.° Co.

CI50 Ap42 (MM) CI50 Aptotal (MM)

64

0,69 >10

137

0,03 >10

138

0,04 >10

139

0,95 >10

140

0,06 >10

141

0,11 >10

142

0,21 >10

143

0,06 >10

144

0,13 >10

145

0,11 >10

146

0,15 >10

147

0,33 >10

148

0,14 >10

149

0,30 >10

150

n.d. n.d.

151

0,03 >10

152

0,07 >10

153

0,06 >10

154

0,05 >10

155

0,51 >10

156

0,03 >10

157

2,04 8,71

158

0,46 >10

159

0,28 >10

160

0,19 >10

161

0,79 >10

163

0,17 >10

164

0,03 >10

165

0,02 >10

166

0,05 >10

167

1,20 >10

168

1,41 >10

169

0,13 >10

N.° Co.

CI50 Ap42 (MM) CI50 Aptotal (MM)

103

2,45 >10

171

0,04 >10

172

0,25 >10

175

0,14 >10

176

1,55 >10

177

0,04 >10

178

n.d. n.d.

179

0,07 >10

180

0,01 6,61

181

0,01 4,57

182

0,01 2,51

183

0,03 6,76

184

0,65 9,12

185

0,02 5,89

186

0,78 >10

187

0,19 6,92

188

0,01 4,57

189

0,22 10

190

0,01 3,31

191

0,20 >10

192

0,01 1,82

193

0,20 >10

194

0,01 1,55

195

0,03 6,46

196

0,02 7,41

197

0,06 >10

198

n.d. n.d.

199

0,02 9,78

200

0,02 >10

201

n.d. n.d.

202

n.d. n.d.

203

n.d. n.d.

204

0,12 >10

5

10

N.° Co.

CI50 AP42 (MM) CI50 Aptotal (MM)

136

0,04 >10

206

>10 >10

207

0,93 >10

208

3,89 >10

209

0,38 >10

210

0,26 >10

211

0,09 >10

212

n.d. n.d.

213

n.d. n.d.

214

0,24 6,46

215

0,01 1,44

216

0,12 6,46

217

0,003 0,48

218

0,14 3,80

219

0,02 3,09

220

0,17 6,03

221

0,005 0,79

222

0,06 >10

223

0,22 6,61

224

0,01 1,86

225

0,02 >10

226

0,01 4,79

227

0,01 2,19

N.° Co.

CI50 Ap42 (MM) CI50 Aptotal (MM)

170

0,17 >10

228

0,05 >10

229

0,13 >10

230

0,21 >10

231

0,26 >10

232

0,21 >10

233

0,26 >10

234

n.d. n.d.

235

0,01 6

236

n.d. n.d.

237

n.d. n.d.

238

0,009 4

239

n.d. n.d.

240

n.d. n.d.

241

0,006 4

162

0,10 >10

173

1,26 >10

174

0,01 5

242

0,26 >10

243

0,01 2

244

0,37 >10

245

0,93 7

246

0,02 7

N.° Co.

CI50 Ap42 (MM) CI50 Aptotal (MM)

205

0,24 >10

247

0,01 6

248

0,008 1

249

0,49 8

250

0,05 >10

251

0,02 6

252

0,01 5

253

0,009 5

254

0,02 6

255

0,01 3

256

0,04 4

257

0,04 >10

258

0,02 9

259

0,02 6

260

0,03 10

261

0,06 >10

262

0,02 >10

263

n.d. n.d.

B) Demostracion de eficacia in vivo B-1) Ap42

Pueden usarse agentes que disminuyen Ap42 de la invencion para tratar la AD en mairnferos tales como seres humanos o, como alternativa, demostrar la eficacia en modelos animales tales como, aunque sin limitacion, ratones, ratas, o cobayas. El mamffero puede no estar diagnosticado con AD, o puede no tener una predisposicion genetica por AD, pero puede ser transgenico de modo que sobre-produzca y finalmente deposite Ap de un modo similar al observado en seres humanos afectados con AD.

Los agentes que disminuyen Ap42 pueden administrarse en cualquier forma convencional usando cualquier metodo convencional. Por ejemplo, aunque sin limitacion, los agentes que disminuyen Ap42 pueden estar en forma de lfquido, comprimidos o capsulas que pueden tomarse por via oral o por inyeccion. Los agentes que disminuyen Ap42 pueden administrarse a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Ap42 en la sangre, el plasma sangumeo, el suero, el fluido cefalorraqrndeo (CSF), o el cerebro.

Para determinar si la administracion aguda de un agente que disminuye Ap42 reducina los niveles de Ap42 in vivo,

5

10

15

20

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65

se usaron roedores no transgenicos, por ejemplo, ratones o ratas. Se examinaron animales tratados con el agente que disminuye Ap42 y se compararon con los no tratados o tratados con vehnculo y se cuantificaron los niveles cerebrales de Ap42 soluble y Ap total por tecnicas convencionales, por ejemplo, usando ELISA. Los periodos de tratamiento variaron de horas (h) a dfas y se ajustaron en base a los resultados de la disminucion de Ap42 una vez pudo establecerse el curso de tiempo de aparicion del efecto.

Se muestra un protocolo tfpico para medir la disminucion de Ap42 in vivo pero es solamente una de las muchas variaciones que podnan usarse para optimizar los niveles de Ap detectable. Por ejemplo, los compuestos que disminuyen Ap42 se formularon en un 20 % de Captisol® (un eter sulfobutilico de p-ciclodextrina) en agua o un 20 % de hidroxipropil p ciclodextrina. Los agentes que disminuyen Ap42 se administraron como una unica dosis oral o por cualquier via aceptable de administracion a animales en ayunas durante una noche. Despues de 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de Ap42.

Se recogio sangre por decapitacion y exanguinaciones en tubos de recogida tratados con EDTA. La sangre se centrifugo a 1900 g durante 10 minutos (min) a 4 °C y se recupero el plasma y se congelo rapidamente para su posterior analisis. Se retiro el cerebro del craneo y el metencefalo. Se retiro el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. El hemisferio izquierdo se almaceno a -18 °C para analisis cuantitativo de los niveles de compuesto de ensayo. El hemisferio derecho se aclaro con tampon de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se congelo inmediatamente en hielo seco y se almaceno a -80 °C hasta su homogeneizacion para ensayos bioqmmicos.

Se resuspendieron cerebros de raton de animales no transgenicos en 8 volumenes de DEA (dietilamina) al 0,4 %/NaCl 50 mM que contema inhibidores de proteasa (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de tejido, por ejemplo, para 0,158 g de cerebro, se anaden 1,264 ml de DEA al 0,4 %. Todas las muestras se homogeneizaron en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando matriz de lisis D (MPBio n.° 6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Los homogenados se centrifugaron a 221,300 x g durante 50 min. Los sobrenadantes resultantes de alta velocidad entonces se transfirieron a tubos eppendorf nuevos. Se neutralizaron nueve partes de sobrenadante con 1 parte de Tris-HCl 0,5 M pH 6,8 y se usaron para cuantificar Aptotal y Ap42.

Para cuantificar la cantidad de Aptotal y Ap42 en la fraccion soluble de los homogenados de cerebro, se usaron ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas. En resumen, se prepararon los patrones (una dilucion de Ap1-40 y Ap1-42 sinteticos, Bachem) en tubo Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, con concentraciones finales que variaban de 10000 a 0,3 pg/ml. Las muestras y los patrones se co-incubaron con anticuerpo N-terminal marcado con HRPO para la deteccion de Ap42 y con el anticuerpo de dominio central biotinilado 4G8 para la deteccion de Aptotal. Despues se anadieron 50 pl de mezclas de conjugado/muestra o conjugado/patrones a la placa recubierta con anticuerpo (los anticuerpos de captura reconocen selectivamente el extremo C-terminal de Ap42, anticuerpo JRF/cAp42/26, para la deteccion de Ap42 y el extremo N-terminal de Ap, anticuerpo JRF/rAp/2, para la deteccion de Aptotal). La placa se dejo incubar durante una noche a 4 °C para permitir la formacion del complejo anticuerpo- amiloide. Despues de estas etapas de incubacion y lavado posterior se finalizo el ELISA para la cuantificacion de Ap42 mediante la adicion de sustrato fluorogenico de peroxidasa Quanta Blu de acuerdo con nas instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizo una lectura despues de 10 a 15 min (excitacion 320 nm/emision 420 nm).

Para la deteccion de Aptotal, se anadio un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 60 min despues por una etapa adicional de lavado y la adicion de sustrato fluorogenico de peroxidasa Quanta Blu de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizo una lectura despues de 10 a 15 min (excitacion 320 nm/emision 420 nm).

En este modelo una disminucion de Ap42 en comparacion con animales no tratados sena ventajosa, en particular una disminucion de Ap42 con al menos un 10 %, mas en particular una disminucion de Ap42 con al menos un 20 %.

B-2) AB38

Pueden usarse agentes que aumentan Ap38 de la invencion para tratar la AD en mairnferos tales como seres humanos o como alternativa para demostrar eficacia en modelos animales tales como, aunque sin limitacion, ratones, ratas, o cobayas. El mamffero puede no estar diagnosticado con AD, o puede no tener una predisposicion genetica por AD, pero puede ser transgenico de modo que sobre-produzca y finalmente deposite Ap de un modo similar al observado en seres humanos afectados con AD.

Los agentes que aumentan Ap38 pueden administrarse en cualquier forma convencional usando cualquier metodo convencional. Por ejemplo, aunque sin limitacion, los agentes que aumentan Ap38 pueden estar en forma de lfquido, comprimidos o capsulas que se pueden tomar por via oral o por inyeccion. Los agentes que aumentan Ap38 pueden administrar a cualquier dosis que sea suficiente para aumentar significativamente los niveles de Ap38 en la sangre, plasma, suero, fluido cefalorraqrndeo (CSF), o cerebro.

Para determinar si la administracion aguda de un agente que aumenta Ap38 aumentana los niveles de Ap38 in vivo,

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10

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40

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se usaron roedores no transgenicos, por ejemplo, ratones o ratas. Se examinaron animales tratados con los agentes que aumentan Ap38 y se compararon con aquellos no tratados o tratados con vehnculo y se cuantificaron los niveles cerebrales de Ap38 soluble y Ap total por tecnicas convencionales, por ejemplo, usando ELISA. Los periodos de tratamiento variaron de horas (h) a d^as y se ajustaron en base a los resultados del aumento de Ap38 una vez pudo establecerse un curso de tiempo de aparicion del efecto.

Se muestra un protocolo tfpico para medir el aumento de Ap38 in vivo pero es solamente una de las muchas variaciones que podnan usarse para optimizar los niveles de Ap detectable. Por ejemplo, los agentes que aumentan Ap38 se formularon en un 20 % de Captisol® (un eter sulfobutilico de p-ciclodextrina) en agua o un 20 % de hidroxipropil p ciclodextrina. Los agentes que aumentan Ap38 se administraron como una unica dosis oral o por cualquier via aceptable de administracion a animales en ayunas durante una noche. Despues de 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de Ap38.

Se recogio sangre por decapitacion y exanguinaciones en tubos de recogida tratados con EDTA. La sangre se centrifugo a 1900 g durante 10 minutos (min) a 4 °C y se recupero el plasma y se congelo rapidamente para su posterior analisis. Se retiro el cerebro del craneo y el metencefalo. Se retiro el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. El hemisferio izquierdo se almaceno a -18 °C para analisis cuantitativo de los niveles de compuesto de ensayo. El hemisferio derecho se aclaro con tampon de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se congelo inmediatamente en hielo seco y se almaceno a -80 °C hasta su homogeneizacion para ensayos bioqmmicos.

Se resuspendieron cerebros de raton de animales no transgenicos en 8 volumenes de DEA (dietilamina) al 0,4 %/NaCl 50 mM que contema inhibidores de proteasa (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de tejido, por ejemplo, para 0,158 g de cerebro, se anaden 1,264 ml de DEA al 0,4 %. Todas las muestras se homogeneizaron en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando matriz de lisis D (MPBio n.° 6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Los homogenados se centrifugaron a 221,300 x g durante 50 min. Los sobrenadantes resultantes de alta velocidad entonces se transfirieron a tubos eppendorf nuevos. Se neutralizaron nueve partes de sobrenadante con 1 parte de Tris-HCl 0,5 M pH 6,8 y se usaron para cuantificar Aptotal y Ap38.

Para cuantificar la cantidad de Aptotal y Ap38 en la fraccion soluble de los homogenados de cerebro, se usaron ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas. En resumen, se prepararon los patrones (una dilucion de Ap1-40 y Ap1-38 sinteticos, ANASPEC) en tubo Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, con concentraciones finales que variaban de 10000 a 0,3 pg/ml. Las muestras y los patrones se co-incubaron con anticuerpo N-terminal marcado con HRPO para la deteccion de Ap38 y con el anticuerpo de dominio central biotinilado 4G8 para la deteccion de Aptotal. Despues se anadieron 50 pl de mezclas de conjugado/muestra o conjugado/patrones a la placa recubierta con anticuerpo (los anticuerpos de captura reconocen selectivamente el extremo C-terminal de Ap38, anticuerpo J&JPRD/Ap38/5, para la deteccion de Ap38 y el extremo N-terminal de Ap, anticuerpo JRF/rAp/2, para la deteccion de Aptotal). La placa se dejo incubar durante una noche a 4 °C para permitir la formacion del complejo anticuerpo- amiloide. Despues de estas etapas de incubacion y lavado posterior se finalizo el ELISA para la cuantificacion de Ap38 mediante la adicion de sustrato fluorogenico de peroxidasa Quanta Blu de acuerdo con nas instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizo una lectura despues de 10 a 15 min (excitacion 320 nm/emision 420 nm).

Para la deteccion de Aptotal, se anadio un conjugado de estreptavidina-peroxidasa, seguido 60 min despues por una etapa adicional de lavado y la adicion de sustrato fluorogenico de peroxidasa Quanta Blu de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Pierce Corp., Rockford, Il). Se realizo una lectura despues de 10 a 15 min (excitacion 320 nm/emision 420 nm).

En este modelo un aumento de Ap38 en comparacion con animales no tratados sena ventajoso, en particular un aumento de Ap38 con al menos un 10 %, mas en particular un aumento de Ap38 con al menos un 20 %.

B-3) Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 4 (dosis de 30 mg/kg de dosificacion oral) (el valor para animales no tratados como control (Ctrl) se establecio a 100):______________________________________________________

o o o z.

AP38 (% frente a Ctrl) media AP42 (% frente a Ctrl) media Aptotal (% frente a Ctrl) media

6

129 85 102

7

80 73 94

10a

85 87 118

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133 82 124

59

126 82 126

65

132 104 114

3

137 55 98

99

92 111 113

22

105 106 92

5

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o o o z.

AP38 (% frente a Ctrl) media AP42 (% frente a Ctrl) media Aptotal (% frente a Ctrl) media

2

129 82 100

37

83 76 98

5

110 78 87

23

132 122 122

1

103 61 89

62

160 68 98

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62 60 87

92

115 94 96

78

106 92 98

50

110 88 91

80

118 119 119

82

120 78 125

B-1b) Ap42

Pueden usarse agentes que disminuyen Ap42 de la invencion para tratar la AD en mairnferos tales como seres humanos o, como alternativa, demostrar la eficacia en modelos animales tales como, aunque sin limitacion, ratones, ratas, o cobayas. El marnffero puede no estar diagnosticado con AD, o puede no tener una predisposicion genetica por AD, pero puede ser transgenico de modo que sobre-produzca y finalmente deposite Ap de un modo similar al observado en seres humanos afectados con AD.

Los agentes que disminuyen Ap42 pueden administrarse en cualquier forma convencional usando cualquier metodo convencional. Por ejemplo, aunque sin limitacion, los agentes que disminuyen Ap42 pueden estar en forma de lfquido, comprimidos o capsulas que se toman por via oral o por inyeccion. Los agentes que disminuyen Ap42 pueden administrarse a cualquier dosis que sea suficiente para reducir significativamente los niveles de Ap42 en la sangre, el plasma sangumeo, el suero, el fluido cefalorraqrndeo (CSF), o el cerebro.

Para determinar si la administracion aguda de un agente que disminuye Ap42 reducina los niveles de Ap42 in vivo, se usaron roedores no transgenicos, por ejemplo, ratones o ratas. Se examinaron animales tratados con el agente que disminuye Ap42 y se compararon con los no tratados o tratados con veldculo y se cuantificaron los niveles cerebrales de Ap42 soluble, Ap40, Ap38 y Ap37 por tecnologfa de electroquimioluminiscencia de Meso Scale Discovery (MSD). Los periodos de tratamiento variaron de horas (h) a dfas y se ajustaron en base a los resultados de la disminucion de Ap42 una vez pudo establecerse el curso de tiempo de aparicion del efecto.

Se muestra un protocolo tfpico para medir la disminucion de Ap42 in vivo pero es solamente una de las muchas variaciones que podnan usarse para optimizar los niveles de Ap detectable. Por ejemplo, los compuestos que disminuyen Ap42 se formularon en un 20 % de Captisol® (un eter sulfobutflico de p-ciclodextrina) en agua o un 20 % de hidroxipropil p ciclodextrina. Los agentes que disminuyen Ap42 se administraron como una unica dosis oral o por cualquier via aceptable de administracion a animales en ayunas durante una noche. Despues de 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de Ap42.

Se recogio sangre por decapitacion y exanguinaciones en tubos de recogida tratados con EDTA. La sangre se centrifugo a 1900 g durante 10 minutos (min) a 4 °C y se recupero el plasma y se congelo rapidamente para su posterior analisis. Se retiro el cerebro del craneo y el metencefalo. Se retiro el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. El hemisferio izquierdo se almaceno a -18 °C para analisis cuantitativo de los niveles de compuesto de ensayo. El hemisferio derecho se aclaro con tampon de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se congelo inmediatamente en hielo seco y se almaceno a -80 °C hasta su homogeneizacion para ensayos bioqmmicos.

Se resuspendieron cerebros de raton de animales no transgenicos en 8 volumenes de DEA (dietilamina) al 0,4 %/NaCl 50 mM que contema inhibidores de proteasa (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de tejido, por ejemplo, para 0,158 g de cerebro, se anaden 1,264 ml de DEA al 0,4 %. Todas las muestras se homogeneizaron en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando matriz de lisis D (MPBio n.° 6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Los homogenados se centrifugaron a 20800 x g durante 5 min y se recogieron los sobrenadantes. Los sobrenadantes se centrifugaron a 221,300 x g durante 50 min. Los sobrenadantes resultantes de alta velocidad entonces se transfirieron a tubos eppendorf nuevos. Se neutralizaron nueve partes de sobrenadante con 1 parte de Tris-HCl 0,5 M pH 6,8 y se usaron para cuantificar Ap.

Para cuantificar la cantidad de Ap42, Ap40, Ap38, y Ap37 en la fraccion soluble de los homogenados de cerebro, se realizo deteccion espedfica simultanea de Ap42, Ap40, Ap38, y Ap37 usando tecnologfa de deteccion combinada por electroquimioluminiscencia de MSD. En este ensayo se recubrieron anticuerpos monoclonales purificados espedficos para Abeta37 (JRD/Ap37/3), Abeta38 (J&JPRD/Ap38/5), Abeta40 (JRF/cAp40/28), y Abeta42 (jRF/cAp42/26) sobre placas MSD de combinacion 4. En resumen, se prepararon los patrones (una dilucion de Ap42, Ap40, Ap38, y Ap37 sinteticos) en tubo Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, con concentraciones final que

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

variaban de 10000 a 0,3 pg/m. Las muestras y los patrones se co-incubaron con anticuerpo JRF/rAp/2 marcado con sulfo-tag contra el extremo N-terminal de Ap como anticuerpo detector. Despues se anadieron 50 pl de mezclas de conjugado/muestra o conjugado/patrones a la placa recubierta con anticuerpo. La placa se dejo incubar durante una noche a 4 °C para permitir la formacion del complejo anticuerpo-amiloide. Despues de estas etapas de incubacion y lavado posterior se finalizo el ensayo anadiendo tampon de lectura de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Meso Scale Discovery, Gaitherburg, MD).

La SULFO-TAG emite luz tras estimulacion electroqmmica iniciada en el electrodo. Se uso el instrumento MSD Sector SI6000 para la lectura de senales.

En este modelo una disminucion de Ap42 en comparacion con animales no tratados sena ventajosa, en particular una disminucion de Ap42 con al menos un 10 %, mas en particular una disminucion de Ap42 con al menos un 20 %.

B-2b) AP38

Pueden usarse agentes que aumentan Ap38 de la invencion para tratar la AD en mairnferos tales como seres humanos o como alternativa para demostrar eficacia en modelos animales tales como, aunque sin limitacion, ratones, ratas, o cobayas. El mai^ero puede no estar diagnosticado con AD, o puede no tener una predisposicion genetica por AD, pero puede ser transgenico de modo que sobre-produzca y finalmente deposite Ap de un modo similar al observado en seres humanos afectados con AD.

Los agentes que aumentan Ap38 pueden administrarse en cualquier forma convencional usando cualquier metodo convencional. Por ejemplo, aunque sin limitacion, los agentes que aumentan Ap38 pueden estar en forma de lfquido, comprimidos o capsulas que se toman por via oral o por inyeccion. Los agentes que aumentan Ap38 pueden administrar a cualquier dosis que sea suficiente para aumentar significativamente los niveles de Ap38 en la sangre, plasma, suero, fluido cefalorraqrndeo (CSF), o cerebro.

Para determinar si la administracion aguda de un agente que aumenta Ap38 aumentana los niveles de Ap38 in vivo, se usaron roedores no transgenicos, por ejemplo, ratones o ratas. Se examinaron animales tratados con los agentes que aumentan Ap38 y se compararon con aquellos no tratados o tratados con veldculo y se cuantificaron los niveles cerebrales de soluble Ap42, Ap40, Ap38 y Ap37 por tecnologfa de electroquimioluminiscencia de MSD. Los periodos de tratamiento variaron de horas (h) a dfas y se ajustaron en base a los resultados del aumento de Ap38 una vez pudo establecerse un curso de tiempo de aparicion del efecto.

Se muestra un protocolo tfpico para medir el aumento de Ap38 in vivo pero es solamente una de las muchas variaciones que podnan usarse para optimizar los niveles de Ap detectable. Por ejemplo, los agentes que aumentan Ap38 se formularon en un 20 % de Captisol® (un eter sulfobutflico de p-ciclodextrina) en agua o un 20 % de hidroxipropil p ciclodextrina. Los agentes que aumentan Ap38 se administraron como una unica dosis oral o por cualquier via aceptable de administracion a animales en ayunas durante una noche. Despues de 4 h, se sacrificaron los animales y se analizaron los niveles de Ap38.

Se recogio sangre por decapitacion y exanguinaciones en tubos de recogida tratados con EDTA. La sangre se centrifugo a 1900 g durante 10 minutos (min) a 4 °C y se recupero el plasma y se congelo rapidamente para su posterior analisis. Se retiro el cerebro del craneo y el metencefalo. Se retiro el cerebelo y se separaron el hemisferio izquierdo y derecho. El hemisferio izquierdo se almaceno a -18 °C para analisis cuantitativo de los niveles de compuesto de ensayo. El hemisferio derecho se aclaro con tampon de solucion salina tamponada con fosfato (PBS) y se congelo inmediatamente en hielo seco y se almaceno a -80 °C hasta su homogeneizacion para ensayos bioqmmicos.

Se resuspendieron cerebros de raton de animales no transgenicos en 8 volumenes de DEA (dietilamina) al 0,4 %/NaCl 50 mM que contema inhibidores de proteasa (Roche-11873580001 o 04693159001) por gramo de tejido, por ejemplo, para 0,158 g de cerebro, se anaden 1,264 ml de DEA al 0,4 %. Todas las muestras se homogeneizaron en el sistema FastPrep-24 (MP Biomedicals) usando matriz de lisis D (MPBio n.° 6913-100) a 6 m/s durante 20 segundos. Los homogenados se centrifugaron a 20800 x g durante 5 min y se recogieron los sobrenadantes. Los sobrenadantes se centrifugaron a 221,300 x g durante 50 min. Los sobrenadantes resultantes de alta velocidad entonces se transfirieron a tubos eppendorf nuevos. Se neutralizaron nueve partes de sobrenadante con 1 parte de Tris-HCl 0,5 M pH 6,8 y se usaron para cuantificar Ap.

Para cuantificar la cantidad de Ap42, Ap40, Ap38, y Ap37 en la fraccion soluble de los homogenados de cerebro, se realizo deteccion espedfica simultanea de Ap42, Ap40, Ap38, y Ap37 usando tecnologfa de deteccion combinada por electroquimioluminiscencia de MSD. En este ensayo se recubrieron anticuerpos monoclonales purificados espedficos para Abeta37 (JRD/Ap37/3), Abeta38 (J&JPRD/Ap38/5), Abeta40 (JRF/cAp40/28), y Abeta42 (jRF/cAp42/26) sobre placas MSD de combinacion 4. En resumen, se prepararon los patrones (una dilucion de Ap42, Ap40, Ap38, y Ap37 sinteticos) en tubo Eppendorf de 1,5 ml en Ultraculture, con concentraciones final que variaban de 10000 a 0,3 pg/m. Las muestras y los patrones se co-incubaron con anticuerpo JRF/rAp/2 marcado con sulfo-tag contra el extremo N-terminal de Ap como anticuerpo detector. Despues se anadieron 50 pl de mezclas de

5

10

15

20

25

conjugado/muestra o conjugado/patrones a la placa recubierta con anticuerpo. La placa se dejo incubar durante una noche a 4 °C para permitir la formacion del complejo anticuerpo-amiloide. Despues de estas etapas de incubacion y lavado posterior se finalizo el ensayo anadiendo tampon de lectura de acuerdo con las instrucciones del fabricante (MesoScale Discovery, Gaitherburg, MD).

La SULFO-TAG emite luz tras estimulacion electroqmmica iniciada en el electrodo. Se uso el instrumento MSD Sector SI6000 para la lectura de senales.

En este modelo un aumento de Ap38 en comparacion con animales no tratados sena ventajoso, en particular un aumento de Ap38 con al menos un 10 %, mas en particular un aumento de Ap38 con al menos un 20 %.

B-3b) Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 5 (dosis de 30 mg/kg de dosificacion oral) (el valor para animales no

tratados como control (Ctrl) se establecio a 100):

o o o z

Ap40 (% frente a Ctrl) media Ap42 (% frente a Ctrl) media Ap38 (% frente a Ctrl) media

3

85 51 133

92

100 87 124

6

108 73 118

78

114 89 100

50

112 99 160

* o 00

164 148 133

82

125 103 118

110

103 88 102

111

52 35 136

112

82 55 153

116

105 75 182

117

84 66 154

118

115 92 140

166

107 64 127

164

97 80 185

158

98 97 120

153

128 100 108

151

57 41 153

145

92 71 102

143

129 123 122

141

122 85 145

140

71 42 96

134

115 97 138

133

77 87 84

132

121 104 84

130

114 67 182

128

116 60 162

189

118 116 116

192

44 39 147

194

43 39 197

183

133 97 141

185

89 68 170

195

135 105 123

203

137 67 133

219

95 76 119

* Para el compuesto 80 el ensayo no estaba totalmente validado.

Ejemplos de composicion

"Ingrediente activo" (a.i.) como se usa durante todos estos ejemplos se refiere a un compuesto de Formula (I), incluyendo cualquier tautomero o forma estereoisomerica del mismo, o una sal de adicion farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo; en particular a uno cualquiera de los compuestos ejemplificados.

Ejemplos tfpicos de receptas para la formulacion de la invencion son los siguientes:

1. Comprimidos

Ingrediente activo 5 a 50 mg

Fosfato dicalcico 20 mg

Lactosa 30 mg

Talco 10 mg

Estearato de magnesio 5 mg

Almidon de patata ad 200 mg

2. Suspension

Una suspension acuosa se prepara para administracion oral de modo que cada mililitro contenga de 1 a 5 mg de ingrediente activo, 50 mg de carboximetilcelulosa sodica, 1 mg de benzoato sodico, 500 mg de sorbitol y agua ad 1 5 ml.

3. Inyectable

Una composicion parenteral se prepara agitando un 1,5 % (peso/volumen) de ingrediente activo en solucion de NaCl al 0,9 % o en un 10 % en volumen de propilenglicol en agua.

10

4. Pomada Ingrediente activo Alcohol esteanlico Lanolina Vaselina blanca Agua

5 a 1000 mg 3 g 5 g 15 g

ad 100 g

En este Ejemplo, el ingrediente activo puede remplazarse con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos 15 ejemplificados.

Claims (14)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   1. Un compuesto de Formula (I)

   imagen1

   un tautomero o una forma estereoisomerica del mismo, en la que R1 es hidrogeno, alquilo C1-4 o Ar;

   con la condicion, sin embargo, de que R1 sea alquilo C1-4 o Ar cuando L es un enlace covalente;

   R2 es hidrogeno, fenilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidro-2H-piranilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, piperidinilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alquil Ci-4oxi y NR7R8;

   Z es metileno o 1,2-etanodiilo, en el que metileno o 1,2-etanodiilo esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;

   L es un enlace covalente, -(CH2)m-n-Y-(CH2)n-, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil Ci-4oxialquilo C1.4, o alcanodiilo C1-6 en el que dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6; m representa 3, 4, 5, 6 o 7; n representa 1, 2 o 3;

   Y es NH;

   Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, indolilo, oxazolilo, benzo[b]tienilo, 1,3- benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepinilo, piridilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1- naftalenilo, y naftalenilo;

   en el que dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

   Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

   R3 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

   R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

   R5 es hidrogeno o alquilo C1-4;

   X es CR6 o N;

   R6 es hidrogeno o alquilo C1-4;

   R7 es hidrogeno o alquilo C1-4;

   R8 es hidrogeno o alquilo C1-4;

   R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; en el que dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo;

   o una sal de adicion farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que

   R2 es hidrogeno, fenilo, cicloalquilo C3-7, tetrahidro-2H-piranilo, o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquil C^oxi y

   NR7R8;

   m representa 3; n representa 2;

   R3 es hidrogeno o halo;

   R4 es hidrogeno, halo o alquilo C1-4;

   R8 es alquilo C1-4;

   R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; en el que dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo.
3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que R1 es Ar.

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55
4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X es CH.
5. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que n es 1 o 2.
6. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que

   R1 es Ar;

   R2 es hidrogeno o alquilo C1-4;

   Z es metileno;

   L es un alcanodiilo C1-6;

   Ar es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7;

   Ar2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes halo;

   R3 es hidrogeno;

   R4 es alquilo C1-4;

   R5 es hidrogeno;

   X es CH;

   R0 es un sistema de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidinilo, morfolinilo, cicloalquilo C3-7, pirazolilo y pirrolidinilo; en el que dicho sistema de anillo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas atomos halo.
7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que

   L es un enlace covalente, 1,2-ciclopropanodiilo, alcanodiilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en tetrahidro-2H-piranilo, fenilo y alquil C1-4oxialquilo C1-4, o alcanodiilo C1-6 en el que dos atomos geminales de hidrogeno estan remplazados por alcanodiilo C2-6.
8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que L es un enlace covalente o alcanodiilo C1-6;

   R1 es Ar;

   Ar es indolilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, Ar2, R0, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquil C^oxi y cicloalquilo C3-7, y alquil C^oxi opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo y cicloalquilo C3-7.
9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 es alquilo C1-4 y L es alcanodiilo C1-6.
10. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la posicion de R3 esta fija como se muestra en la formula (I-x)

    imagen2
11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en

    2-[1-[1-etil-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

    1.6- diona (1S o 1R, 3R),

    2-[1-(5-cloro-1-etil-7-fluoro-1H-indol-3-il)etil]-3,4-dihidro-3-metil-7-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-2H-pirido[1,2-a]pirazina-

    1.6- diona (1S o 1R, 3R),

    tautomeros y formas estereoisomericas de los mismos,

    y bases libres, sales de adicion farmaceuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
13. 13. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.
14. 14. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento o 5 prevencion de una enfermedad o afeccion seleccionada de enfermedad de Alzheimer, lesion cerebral traumatica,

    alteracion cognitiva leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, angiopatia amiloide cerebral, demencia multi-infarto, demencia pugilfstica, smdrome de Down, demencia asociada con enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide.

    10 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que la enfermedad es enfermedad de Alzheimer.