CN115636743A - 一种苯乙酸类化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种苯乙酸类化合物的制备方法。包括：在惰性气体保护下，以化合物1为原料进行格氏反应，得到化合物2；在惰性气体保护下，以化合物2为原料进行还原反应，得到化合物3；以化合物3为原料进行卤代甲基化反应，得到化合物4；以化合物4为原料进行氰化取代反应，得到化合物5；以化合物5为原料进行水解反应，得到苯乙酸类化合物；其中，化合物1的通式为

化合物2的通式为

化合物3的通式为

化合物4的通式为

化合物5的通式为

苯乙酸类化合物的通式为

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的亚烷基、C₁～C₆的烷氧基、‑OCF₃；X为卤素。本申请成本低，利于工业化生产。

Description

一种苯乙酸类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学技术领域，具体而言，涉及一种苯乙酸类化合物的制备方法。

背景技术

苯乙酸类化合物在有机合成中是一类关键的中间体，尤其是3-三氟甲氧基苯乙酸。3-三氟甲氧基苯乙酸应用于酶抑制剂、各类抗癌药物和其他药物方面均有大量报道。是3-三氟甲氧基苯乙酸在应用研究开发方向上前景广阔，因此对于其中的关键中间体3－三氟甲氧基苯乙酸的使用和需求逐渐扩大。

但是，现有技术中制备苯乙酸类化合物的方法大多存在一定的缺陷，例如，(1)苯乙酮水解法，该方法操作条件苛刻，生产成本较高；(2)苯合成法，该方法需要在高压下反应极不安全，且反应产率较低，后处理工艺复杂，不适宜工业化生产；(3)电化学法，该方法虽然环境污染较小，但是电解质和溶剂及副产物与目标物的分离较为复杂，且回收溶剂工序复杂。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种苯乙酸类化合物的制备方法，以解决现有技术中制备苯乙酸类化合物的方法较为复杂、收率较低且成本较高的问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种苯乙酸类化合物的制备方法，制备方法包括：步骤S1，在惰性气体保护下，以化合物1为原料进行格氏反应，得到化合物 2；步骤S2，在惰性气体保护下，以化合物2为原料进行还原反应，得到化合物3；步骤S3，以化合物3为原料进行卤代甲基化反应，得到化合物4；步骤S4，以化合物4为原料进行氰化取代反应，得到化合物5；步骤S5，以化合物5为原料进行水解反应，得到苯乙酸类化合物；其中，化合物1的通式为

化合物2的通式为

化合物3的通式为

化合物4的通式为

化合物5的通式为

苯乙酸类化合物的通式为

R¹、R²、R³、R⁴、 R⁵各自独立地选自H、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的亚烷基、C₁～C₆的烷氧基、-OCF₃；X为卤素。

进一步地，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、-OCF₃、－OCH₃、-OC₂H₅；优选X 为Br和/或Cl。

进一步地，R²为-OCF₃，优选R¹、R³、R⁴、R⁵为H，优选X为Br。

进一步地，格氏反应包括：将金属镁和第一溶剂进行第一混合，得到第一混合溶液；在惰性气体保护下，将第一混合溶液与化合物1进行格氏反应，得到格氏液；将格氏液与N,N- 二甲基甲酰胺进行第二混合，得到化合物2；优选第一混合、第二混合和格氏反应的温度各自独立地为20～60℃，优选第一混合和格氏反应的总时间为10～20小时；优选金属镁的投料摩尔量为化合物1的1～1.5倍；优选第一溶剂为四氢呋喃；优选格氏液和N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1～3:1。

进一步地，还原反应包括：将化合物2和第二溶剂进行第三混合，得到第二混合溶液；将第二混合溶液与还原剂进行还原反应，得到化合物3；优选地，还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂，钯碳中的一种或多种，优选还原剂为硼氢化钠。

进一步地，当还原剂为钯碳时，还原剂的投料重量百分比为化合物2的5～10％；当还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂中的一种或多种时，还原剂的投料摩尔量为化合物2的 1～1.5倍；优选地，第三混合和还原反应的温度各自独立地为20～60℃，优选第三混合和还原反应的总时间为20～30小时；优选地，第二溶剂为四氢呋喃，乙醇，甲醇中的至少一种。

进一步地，卤代甲基化反应包括：将化合物3和第三溶剂进行第四混合，得到第三混合溶液；将第三混合溶液与卤代甲基化试剂进行卤代甲基化反应，得到化合物4；优选地，卤代甲基化试剂选自氯化亚砜、盐酸和氯化锌的组合、氢溴酸和氯化锌的组合中的一种或多种。

进一步地，当卤代甲基化试剂为氯化亚砜时，卤代甲基化试剂的投料摩尔量为化合物3 的1～1.5倍；优选地，当卤代甲基化试剂为盐酸和氯化锌的组合时，盐酸的投料摩尔量为化合物3的3～5倍，氯化锌的投料摩尔量为化合物3的1～1.5倍；更优选地，当卤代甲基化试剂为氢溴酸和氯化锌的组合时，氢溴酸的投料摩尔量为化合物3的3～5倍，氯化锌的投料摩尔量为化合物3的0.3～0.5倍；优选地，第四混合和卤代甲基化反应的温度各自独立地为20～60℃，优选第四混合和卤代甲基化反应的总时间为10～20小时；优选地，第三溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯苯中的至少一种。

进一步地，氰化反应包括：将氰化试剂和第四溶剂进行第五混合，得到第四混合溶液；将第四混合溶液和化合物4进行氰化反应，得到化合物5；优选地，氰化试剂选自氰化钠，氰化钾，氰化亚铜中的一种或多种，更优选氰化试剂为氰化钠；优选地，氰化试剂的投料摩尔量为化合物4的1～1.5倍；优选地，第五混合和氰化反应的温度各自独立地为20～75℃，优选第五混合和氰化反应的总时间为20～30小时；优选地，第四溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的至少一种。

进一步地，水解反应包括：将化合物5和酸溶液进行水解反应，得到苯乙酸类化合物；优选地，酸溶液选自硫酸水溶液，盐酸水溶液，醋酸溶液中的一种或多种，更优选酸溶液为硫酸水溶液；进一步优选硫酸水溶液中硫酸的浓度为50％～90％，盐酸水溶液中盐酸浓度为30％以上，醋酸溶液中醋酸浓度为80～95％；优选地，水解反应的温度为90～180℃，优选水解反应的时间为10～20小时。

应用本发明的技术方案，以卤代苯为原料，其制备成本(或市售价格)较低，可以有效降低生产成本，进而有利于工业化生产。同时，卤代苯通过格氏反应，还原反应，卤甲基化反应，氰化取代反应，水解反应，制备得到苯乙酸类化合物，每个反应步骤均具有较高的产率，且原料用量均可以为公斤级，最终制备得到的苯乙酸类化合物也具有较高的产率，并且每一步反应对设备无特殊要求，可以应用于苯乙酸类化合物的工业化生产。与现有技术中制备苯乙酸类化合物的方法相比，本申请的制备方法较为简单，条件温和，原料便宜易得，对设备无特殊要求，且后处理操作简单，不仅可以降低成本还可以提高产物的收率，适合苯乙酸类化合物的工业化生产。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了本发明实施例1的GC-MS中的总离子色谱图(TIC图)；

图2示出了本发明实施例1的质谱图。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

如背景技术所分析的，现有技术中存在制备苯乙酸类化合物的方法较为复杂、收率较低且成本较高的问题。为了解决上述问题，本申请提供了一种苯乙酸类化合物的制备方法。

在本申请一种典型的实施方式中，提供了一种苯乙酸类化合物的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，在惰性气体保护下，以化合物1为原料进行格氏反应，得到化合物2；步骤 S2，在惰性气体保护下，以化合物2为原料进行还原反应，得到化合物3；步骤S3，以化合物3为原料进行卤代甲基化反应，得到化合物4；步骤S4，以化合物4为原料进行氰化取代反应，得到化合物5；步骤S5，以化合物5为原料进行水解反应，得到苯乙酸类化合物；其中，化合物1的通式为

化合物2的通式为

化合物3 的通式为

化合物4的通式为

化合物5的通式为

苯乙酸类化合物的通式为

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的亚烷基、甲氧基、C₁～C₆的烷氧基、OCF₃；X为卤素。

本申请以卤代苯为原料，其制备成本(或市售价格)较低，可以有效降低生产成本，进而有利于工业化生产。同时，卤代苯通过格氏反应，还原反应，卤甲基化反应，氰化取代反应，水解反应，制备得到苯乙酸类化合物，每个反应步骤均具有较高的产率，且原料用量均可以为公斤级，最终制备得到的苯乙酸类化合物也具有较高的产率，并且每一步反应对设备无特殊要求，可以应用于苯乙酸类化合物的工业化生产。与现有技术中制备苯乙酸类化合物的方法相比，本申请的制备方法较为简单，条件温和，原料便宜易得，对设备无特殊要求，且后处理操作简单，不仅可以降低成本还可以提高产物的收率，适合苯乙酸类化合物的工业化生产。

为了进一步提高产率，在一些实施例中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、-OCF₃、－OCH₃、-OC₂H₅；优选X为Br和/或Cl。

为了进一步提高反应活性，进而提高产率。在一些实施例中，优选R²为-OCF₃，优选R¹、 R³、R⁴、R⁵为H，优选X为Br。3-三氟甲氧基苯乙酸作为关键中间体，在制备酶抑制剂、各类抗癌药物和其他药物具有较高的应用价值。

在一些实施例中，上述格氏反应包括：将金属镁和第一溶剂进行第一混合，得到第一混合溶液；在惰性气体保护下，将第一混合溶液与化合物1进行格氏反应，得到格氏液；将格氏液与N,N-二甲基甲酰胺(DMF)进行第二混合，得到化合物2。为了控制反应速率，在反应过程中，将第一混合溶液滴加至反应体系，由于该反应放热，需要控制滴加速度，使得第一混合溶液在5～10小时滴加完成。

上述惰性气体可以是本领域常用的惰性气体，如氮气、氩气等。

本申请对格氏反应的条件没有特别的限制，可以根据所用的原料和溶剂选择合适的反应温度和时间。为了提高反应效率，优选第一混合、第二混合和格氏反应的温度各自独立地为 20～60℃，优选第一混合和格氏反应的总时间为10～20小时。

为了使原料充分反应并降低成本，优选金属镁的投料摩尔量为化合物1的1～1.5倍；优选地，第一溶剂为四氢呋喃。金属镁在上述范围可反应完全，多余的镁不参与反应，也不影响收率，但是会增加成本，因此将金属镁的投料摩尔量控制在上述范围。

为了使反应充分、避免副反应发生并尽可能节约成本，优选格氏液和DMF的质量比为 1:1～3:1。

在一些实施例中，还原反应包括：将化合物2和第二溶剂进行第三混合，得到第二混合溶液；将第二混合溶液与还原剂进行还原反应，得到化合物3。

本申请对还原剂的种类没有特别的限制，本领域中常用的还原剂均可以应用至本申请。为了提高还原效率，优选还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂，钯碳中的一种或多种，钯碳在反应过程中作为催化剂，进行钯碳加氢还原反应，该反应需要在高压下进行，且由于钯碳是贵金属，成本较高，因此，在反应过程中更优选还原剂为硼氢化钠。由于钯碳与硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂这些还原剂的反应原理不同，因此根据不同反应类型控制其添加量。优选地，当还原剂为钯碳时，还原剂的投料重量百分比为化合物2的5～10％；当还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂中的一种或多种时，还原剂的投料摩尔量为化合物2的1～1.5 倍。

优选第三混合和还原反应的温度各自独立地为20～60℃，优选第三混合和还原反应的总时间为20～30小时。

本申请对溶剂没有特别的限制。优选地，第二溶剂为四氢呋喃，乙醇，甲醇中的至少一种。

在一些实施例中，卤代甲基化反应包括：将化合物3和第三溶剂进行第四混合，得到第三混合溶液；将第三混合溶液与卤代甲基化试剂进行卤代甲基化反应，得到化合物4。

本申请对卤代甲基化试剂没有特别的限制，为了进一步提高卤代甲基化反应的效率并降低成本，优选地，卤代甲基化试剂选自氯化亚砜、盐酸和氯化锌的组合、氢溴酸和氯化锌的组合中的一种或多种。现有技术中常用的溴化锌和氢溴酸的组合作为卤代甲基化试剂，但是溴化锌存在稳定性较差，难以保存，且售价较高的缺点，因此本申请优选上述卤代甲基化试剂中氯化锌和盐酸的组合、氢溴酸和氯化锌的组合。本申请的上述卤代甲基化试剂成本较低、并且化学性质稳定，在反应过程容易控制，对反应条件和设备要求较低。

从经济成本角度考虑，为了进一步降低成本并避免发生副反应，优选地，当卤代甲基化试剂为氯化亚砜时，卤代甲基化试剂的投料摩尔量为化合物3的1～1.5倍；当卤代甲基化试剂为盐酸和氯化锌的组合时，盐酸的投料摩尔量为化合物3的3～5倍，氯化锌的投料摩尔量为化合物3的1～1.5倍。更优选地，当卤代甲基化试剂为氢溴酸和氯化锌的组合时，氢溴酸的投料摩尔量为化合物3的3～5倍，氯化锌的投料摩尔量为化合物3的0.3～0.5倍。需要注意的是，当选择氢溴酸和氯化锌的组合时，由于氢溴酸用量远高于氯化锌的用量，因此在卤代甲基化反应中，氯化锌与化合物3的反应可以忽略不计，而由于使用氢溴酸进行卤代甲基化反应，溴的反应活性优于氯，更有利于后续的氰化反应。

为了提高卤代甲基化反应的速率，第四混合和卤代甲基化反应的温度各自独立地为 20～60℃，优选第四混合和卤代甲基化反应的总时间为10～20小时。

本申请对溶剂没有特别的限制。优选地，第三溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯苯中的至少一种。

在一些实施例中，氰化反应包括：将氰化试剂和第四溶剂进行第五混合，得到第四混合溶液；将第四混合溶液和化合物4进行氰化反应，得到化合物5。

本申请对氰化试剂没有特别的限制，氰化反应中常用的氰化试剂均可以应用至本申请。优选地，氰化试剂选自氰化钠，氰化钾，氰化亚铜中的一种或多种，更优选氰化试剂为氰化钠。

为了使反应原料充分反应并降低副产物生成。优选地，氰化试剂的投料摩尔量为化合物4 的1～1.5倍。若氰化试剂过多会增加成本，若氰化试剂过少，会导致氰化反应进行不充分。

优选地，第五混合和氰化反应的温度各自独立地为20～75℃，优选第五混合和氰化反应的总时间为20～30小时。

本申请对溶剂没有特别的限制。优选地，第四溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的至少一种。

在一些实施例中，水解反应包括：将化合物5和酸溶液进行水解反应，得到苯乙酸类化合物；优选地，酸溶液选自硫酸水溶液，盐酸水溶液，醋酸溶液中的一种或多种，在水解加热过程中，硫酸没有挥发性；盐酸和醋酸有挥发性，对辅助设备系统有腐蚀性，因此更优选上述酸溶液为硫酸水溶液；硫酸的浓度不同，可加热达到的最高温度不同，根据水解需要的温度，而选择相应的硫酸浓度，进一步优选硫酸水溶液中硫酸的浓度为50％～90％，盐酸水溶液中盐酸浓度为30％以上，醋酸溶液中醋酸浓度为80～95％；优选地，水解反应的温度为 90～180℃，优选水解反应的时间为10～20小时。

在一些实施例中，上述各反应步骤中，反应装置为密闭反应装置或附加回流装置的反应容器。

以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。

如无特别说明，本申请实施例所用到的原料和试剂均为市售。

实施例1

本实施例中制备3-三氟甲氧基苯乙酸的反应式如下所示：

具体制备方法包括：

(1)在2000L反应釜中，加入23.9kg金属镁，加入1000kg无水四氢呋喃溶剂，得到第一混合溶液；使温度保持在35℃，在氮气气体保护下，向上述第一混合液中滴加3-三氟甲氧基溴苯(化合物1)200kg进行格氏反应，反应有放热，控制滴加速度，使化合物1在5小时滴加完，控制滴加过程中的温度为55℃，滴加完成后得到格氏液；将格氏液在30℃保温5小时，向上述格氏液中滴加DMF 73kg，在30℃保温4小时。将反应体系温度控制在20℃左右，滴加10％盐酸水溶液500L进行水解，得到混合溶液；控制滴加速度，保持滴加过程中的温度为50℃。将上述10％的盐酸水溶液滴加完成后，将混合溶液搅拌1小时，静置分层，水相以 300L四氢呋喃萃取。有机相合并脱溶干，得到粗品物料，粗品物料进行蒸馏得3-三氟甲氧基苯甲醛(化合物2)118.4kg(99％－GC)，收率75％。

(2)在2000L反应釜中，投入3-三氟甲氧基苯甲醛(化合物2)118.4kg，投入710kg四氢呋喃溶剂，温度保持在30℃，得到第二混合溶液；在氮气气体保护下，向第二混合溶液中分批加入硼氢化钠34.8kg进行还原反应；每批次加入后，第二混合溶液中会有气体冒出，温度上升，控制加入速度，保持温度不超过50℃。硼氢化钠加完后保持体系温度为50℃，保温20小时后，降低温度至20℃，向上述体系内缓慢滴加水300kg，滴加完成后搅拌2小时，静置分层，水相以300kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，脱溶到干，并进行短程蒸馏，得3- 三氟甲氧基苯甲醇(化合物3)114.9kg(99％－GC)，收率91％。

(3)在2000L反应釜中，投入3-三氟甲氧基苯甲醇(化合物3)114.9kg，投入920kg二氯乙烷，得到第三混合溶液；使第三混合溶液的温度保持在40℃，在氮气气体保护下，向第三混合溶液中滴加氯化亚砜92.5kg进行氯甲基化反应，在滴加过程中保持温度为60℃，滴加完成后在60℃保温10小时。反应完全后将温度降至20℃，向体系内加入400L水洗涤2小时，分层，有机相再以200L碳酸氢钠水溶液洗涤2小时，分层得有机相，脱溶到干后，进行短蒸，得到3-三氟甲氧基氯苄(化合物4)119.6kg(99％－GC)，收率95％。

(4)在2000L反应釜中，投入800kg乙醇，200kg水，39kg氰化钠固体，得到第四混合溶液，将第四混合溶液在氮气气体保护下，在40℃保温搅拌2小时；向第四混合溶液中滴加3-三氟甲氧基氯苄(化合物4)119.6kg进行氰化反应，保持氰化反应温度为50℃反应15小时后，将温度升到70℃反应5小时，待反应完全后，蒸出400kg乙醇，降温到20℃，过滤出固体物料，得湿品，烘干得3-三氟甲氧基苯乙腈(化合物5)95.4kg(99％－GC)，收率83.4％。

(5)在2000L反应釜中，投入100kg水，缓慢往内滴入400kg浓硫酸，配制成80％的硫酸水溶液。向上述硫酸水溶液中加入3-三氟甲氧基苯乙腈(化合物5)95.4kg进行水解反应，并升温到120℃反应10小时，再升温到150℃反应5小时，反应完全，降温到室温，往内加入1000L水，搅拌3小时，并降温到室温，离心过滤，得到粗品物料，粗品物料以500L水，加热到80℃，再冷却到室温离心，得到湿品固体，烘干得3-三氟甲氧基苯乙酸90.8kg(99％－HPLC)，收率87.0％。通过气相色谱质谱法确定上述产物3-三氟甲氧基苯乙酸的结构，其总离子色谱图如图1所示，质谱图如图2所示。

实施例2

(1)在2000L反应釜中，加入23.9kg金属镁，加入1000kg无水四氢呋喃溶剂，得到第一混合溶液；使温度保持在20℃，在氮气气体保护下，向上述第一混合液中滴加3-三氟甲氧基溴苯(化合物1)241kg进行格氏反应，反应有放热，控制滴加速度，使化合物1在5小时滴加完，控制滴加过程中的温度为60℃，滴加完成后得到格氏液；将格氏液在30℃保温5小时，向上述格氏液中滴加DMF 73kg，在30℃保温4小时。将反应体系温度控制在20℃左右，滴加10％盐酸水溶液500L进行水解，得到混合溶液；控制滴加速度，保持滴加过程中的温度为50℃。将上述10％的盐酸水溶液滴加完成后，将混合溶液搅拌1小时，静置分层，水相以 300L四氢呋喃萃取。有机相合并脱溶干，得到粗品物料，粗品物料进行蒸馏得3-三氟甲氧基苯甲醛(化合物2)131.5kg(99％－GC)，收率69.2％。

(2)在2000L反应釜中，投入3-三氟甲氧基苯甲醛(化合物2)118.4kg，投入710kg四氢呋喃溶剂，温度保持在40℃，得到第二混合溶液；在氮气气体保护下，向第二混合溶液中分批加入硼氢化钠23.7kg进行还原反应；每批次加入后，第二混合溶液中会有气体冒出，温度上升，控制加入速度，保持温度不超过60℃。硼氢化钠加完后保持体系温度为60℃，保温20小时后，降低温度至20℃，向上述体系内缓慢滴加水300kg，滴加完成后搅拌2小时，静置分层，水相以300kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，脱溶到干，并进行短程蒸馏，得3- 三氟甲氧基苯甲醇(化合物3)100.7kg(99％－GC)，收率85.1％。

(3)在2000L反应釜中，投入3-三氟甲氧基苯甲醇(化合物3)114.9kg，投入920kg二氯乙烷，得到第三混合溶液；使第三混合溶液的温度保持在40℃，在氮气气体保护下，向第三混合溶液中滴加氯化亚砜71.2kg进行氯甲基化反应，在滴加过程中保持温度为60℃，滴加完成后在60℃保温10小时。反应完全后将温度降至20℃，向体系内加入400L水洗涤2小时，分层，有机相再以200L碳酸氢钠水溶液洗涤2小时，分层得有机相，脱溶到干后，进行短蒸，得到3-三氟甲氧基氯苄(化合物4)116.5kg(99％－GC)，收率93.8％。

(4)在2000L反应釜中，投入800kg乙醇，200kg水，27.8kg氰化钠固体，得到第四混合溶液，将第四混合溶液在氮气气体保护下，在40℃保温搅拌2小时；向第四混合溶液中滴加3-三氟甲氧基氯苄(化合物4)119.6kg进行氰化反应，保持氰化反应温度为50℃反应15小时后，将温度升到70℃反应5小时，待反应完全后，蒸出400kg乙醇，降温到20℃，过滤出固体物料，得湿品，烘干得3-三氟甲氧基苯乙腈(化合物5)86.4kg(99％－GC)，收率75.6％。

(5)在2000L反应釜中，投入100kg水，缓慢往内滴入50％硫酸水溶液。向上述硫酸水溶液中加入3-三氟甲氧基苯乙腈(化合物5)95.4kg进行水解反应，并升温到150℃反应10小时，再升温到180℃反应10小时，反应完全，降温到室温，往内加入1000L水，搅拌3小时，并降温到室温，离心过滤，得到粗品物料，粗品物料以500L水，加热到80℃，再冷却到室温离心，得到湿品固体，烘干得3-三氟甲氧基苯乙酸90.5kg(99％－HPLC)，收率86.8％。

实施例3

(1)在2000L反应釜中，加入23.9kg金属镁，加入1000kg无水四氢呋喃溶剂，得到第一混合溶液；使温度保持在35℃，在氮气气体保护下，向上述第一混合液中滴加3-三氟甲氧基溴苯(化合物1)200kg进行格氏反应，反应有放热，控制滴加速度，使化合物1在5小时滴加完，控制滴加过程中的温度为55℃，滴加完成后得到格氏液；将格氏液在30℃保温5小时，向上述格氏液中滴加DMF 73kg，在30℃保温4小时。将反应体系温度控制在20℃左右，滴加10％盐酸水溶液500L进行水解，得到混合溶液；控制滴加速度，保持滴加过程中的温度为50℃。将上述10％的盐酸水溶液滴加完成后，将混合溶液搅拌1小时，静置分层，水相以 300L四氢呋喃萃取。有机相合并脱溶干，得到粗品物料，粗品物料进行蒸馏得3-三氟甲氧基苯甲醛(化合物2)118.4kg(99％－GC)，收率75％。

(2)在2000L反应釜中，投入3-三氟甲氧基苯甲醛(化合物2)118.4kg，投入710kg四氢呋喃溶剂，温度保持在30℃，得到第二混合溶液；在氮气气体保护下，向第二混合溶液中分批加入硼氢化钠34.8kg进行还原反应；每批次加入后，第二混合溶液中会有气体冒出，温度上升，控制加入速度，保持温度不超过50℃。硼氢化钠加完后保持体系温度为50℃，保温20小时后，降低温度至20℃，向上述体系内缓慢滴加水300kg，滴加完成后搅拌2小时，静置分层，水相以300kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，脱溶到干，并进行短程蒸馏，得3- 三氟甲氧基苯甲醇(化合物3)114.9kg(99％－GC)，收率91％。

(3)在2000L反应釜中，投入3-三氟甲氧基苯甲醇(化合物3)114.9kg和质量浓度为30％的盐酸360kg和氯化锌82kg进行氯甲基化反应，室温加入后，加热保持温度为60℃，保温10小时。反应完全后将温度降至20℃，加入300L二氯乙烷萃取，静置，分层，有机相再以200L碳酸氢钠水溶液洗涤2小时，分层得有机相，脱溶到干后，进行短蒸，得到3-三氟甲氧基氯苄(化合物4)106.1kg(99％－GC)，收率85.4％。

(4)在2000L反应釜中，投入800kg乙醇，200kg水，39kg氰化钠固体，得到第四混合溶液，将第四混合溶液在氮气气体保护下，在40℃保温搅拌2小时；向第四混合溶液中滴加3-三氟甲氧基氯苄(化合物4)119.6kg进行氰化反应，保持氰化反应温度为50℃反应15小时后，将温度升到70℃反应5小时，待反应完全后，蒸出400kg乙醇，降温到20℃，过滤出固体物料，得湿品，烘干得3-三氟甲氧基苯乙腈(化合物5)95.4kg(99％－GC)，收率83.4％。

(5)在2000L反应釜中，投入100kg水，缓慢往内滴入400kg浓硫酸，配制成80％的硫酸水溶液。向上述硫酸水溶液中加入3－三氟甲氧基苯乙腈(化合物5)95.4kg进行水解反应，并升温到120℃反应10小时，再升温到150℃反应5小时，反应完全，降温到室温，往内加入1000L水，搅拌3小时，并降温到室温，离心过滤，得到粗品物料，粗品物料以500L水，加热到80℃，再冷却到室温离心，得到湿品固体，烘干得3-三氟甲氧基苯乙酸90.2kg(99％－HPLC)，收率86.9％。

实施例4

(1)在2000L反应釜中，加入23.9kg金属镁，加入1000kg无水四氢呋喃溶剂，得到第一混合溶液；使温度保持在35℃，在氮气气体保护下，向上述第一混合液中滴加3-三氟甲氧基溴苯(化合物1)200kg进行格氏反应，反应有放热，控制滴加速度，使化合物1在5小时滴加完，控制滴加过程中的温度为55℃，滴加完成后得到格氏液；将格氏液在30℃保温5小时，向上述格氏液中滴加DMF 73kg，在30℃保温4小时。将反应体系温度控制在20℃左右，滴加10％盐酸水溶液500L进行水解，得到混合溶液；控制滴加速度，保持滴加过程中的温度为50℃。将上述10％的盐酸水溶液滴加完成后，将混合溶液搅拌1小时，静置分层，水相以 300L四氢呋喃萃取。有机相合并脱溶干，得到粗品物料，粗品物料进行蒸馏得3-三氟甲氧基苯甲醛(化合物2)118.4kg(99％－GC)，收率75％。

(2)在2000L反应釜中，投入3-三氟甲氧基苯甲醛(化合物2)118.4kg，投入710kg四氢呋喃溶剂，温度保持在30℃，得到第二混合溶液；在氮气气体保护下，向第二混合溶液中分批加入硼氢化钠34.8kg进行还原反应；每批次加入后，第二混合溶液中会有气体冒出，温度上升，控制加入速度，保持温度不超过50℃。硼氢化钠加完后保持体系温度为50℃，保温20小时后，降低温度至20℃，向上述体系内缓慢滴加水300kg，滴加完成后搅拌2小时，静置分层，水相以300kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，脱溶到干，并进行短程蒸馏，得3- 三氟甲氧基苯甲醇(化合物3)114.9kg(99％－GC)，收率91％。

(3)在2000L反应釜中，投入3-三氟甲氧基苯甲醇(化合物3)114.9kg，质量浓度为40％的氢溴酸360kg和氯化锌37kg进行溴甲基化反应，室温加入后，加热到反应温度为60℃保持10小时。反应完全后将温度降至20℃，向体系内加入300L二氯乙烷萃取，分层，有机相再以200L碳酸氢钠水溶液洗涤2小时，分层得有机相，脱溶到干后，进行短蒸，得到3-三氟甲氧基溴苄(化合物4)147.4kg(99％－GC)，收率96.9％。

(4)在2000L反应釜中，投入800kg乙醇，200kg水，39kg氰化钠固体，得到第四混合溶液，将第四混合溶液在氮气气体保护下，在40℃保温搅拌2小时；向第四混合溶液中滴加3-三氟甲氧基溴苄(化合物4)147.4kg进行氰化反应，保持氰化反应温度为50℃反应15小时后，将温度升到70℃反应5小时，待反应完全后，蒸出400kg乙醇，降温到20℃，过滤出固体物料，得湿品，烘干得3-三氟甲氧基苯乙腈(化合物5)106.4kg(99％－GC)，收率91.5％。

(5)在2000L反应釜中，投入100kg水，缓慢往内滴入400kg浓硫酸，配制成80％的硫酸水溶液。向上述硫酸水溶液中加入3-三氟甲氧基苯乙腈(化合物5)95.4kg进行水解反应，并升温到120℃反应10小时，再升温到150℃反应5小时，反应完全，降温到室温，往内加入1000L水，搅拌3小时，并降温到室温，离心过滤，得到粗品物料，粗品物料以500L水，加热到80℃，再冷却到室温离心，得到湿品固体，烘干得3-三氟甲氧基苯乙酸90.5kg(99％－HPLC)，收率87.0％。

实施例5

(1)在2000L反应釜中，加入23.9kg金属镁，加入1000kg无水四氢呋喃溶剂，得到第一混合溶液；使温度保持在35℃，在氮气气体保护下，向上述第一混合液中滴加3-三氟甲氧基溴苯(化合物1)200kg进行格氏反应，反应有放热，控制滴加速度，使化合物1在5小时滴加完，控制滴加过程中的温度为55℃，滴加完成后得到格氏液；将格氏液在30℃保温5小时，向上述格氏液中滴加DMF 73kg，在30℃保温4小时。将反应体系温度控制在20℃左右，滴加10％盐酸水溶液500L进行水解，得到混合溶液；控制滴加速度，保持滴加过程中的温度为50℃。将上述10％的盐酸水溶液滴加完成后，将混合溶液搅拌1小时，静置分层，水相以 300L四氢呋喃萃取。有机相合并脱溶干，得到粗品物料，粗品物料进行蒸馏得3-三氟甲氧基苯甲醛(化合物2)118.4kg(99％－GC)，收率75％。

(2)在2000L反应釜中，投入3-三氟甲氧基苯甲醛(化合物2)118.4kg，投入710kg四氢呋喃溶剂，温度保持在30℃，得到第二混合溶液；在氮气气体保护下，向第二混合溶液中分批加入硼氢化钠34.8kg进行还原反应；每批次加入后，第二混合溶液中会有气体冒出，温度上升，控制加入速度，保持温度不超过50℃。硼氢化钠加完后保持体系温度为50℃，保温20小时后，降低温度至20℃，向上述体系内缓慢滴加水300kg，滴加完成后搅拌2小时，静置分层，水相以300kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，脱溶到干，并进行短程蒸馏，得3- 三氟甲氧基苯甲醇(化合物3)114.9kg(99％－GC)，收率91％。

(3)在2000L反应釜中，投入3-三氟甲氧基苯甲醇(化合物3)114.9kg，加入质量浓度为40％的氢溴酸360kg和溴化锌50kg进行溴甲基化反应，室温加入后，加热到反应温度为60℃保持10小时。反应完全后将温度降至20℃，向体系内加入300L二氯乙烷萃取，分层，有机相再以200L碳酸氢钠水溶液洗涤2小时，分层得有机相，脱溶到干后，进行短蒸，得到3-三氟甲氧基溴苄(化合物4)145.5kg(99％－GC)，收率96.7％。

(4)在2000L反应釜中，投入800kg乙醇，200kg水，39kg氰化钠固体，得到第四混合溶液，将第四混合溶液在氮气气体保护下，在40℃保温搅拌2小时；向第四混合溶液中滴加3-三氟甲氧基溴苄(化合物4)147.4kg进行氰化反应，保持氰化反应温度为50℃反应15小时后，将温度升到70℃反应5小时，待反应完全后，蒸出400kg乙醇，降温到20℃，过滤出固体物料，得湿品，烘干得3-三氟甲氧基苯乙腈(化合物5)106.9kg(99％－GC)，收率91.6％。

(5)在2000L反应釜中，投入100kg水，缓慢往内滴入400kg浓硫酸，配制成80％的硫酸水溶液。向上述硫酸水溶液中加入3－三氟甲氧基苯乙腈(化合物5)95.4kg进行水解反应，并升温到120℃反应10小时，再升温到150℃反应5小时，反应完全，降温到室温，往内加入1000L水，搅拌3小时，并降温到室温，离心过滤，得到粗品物料，粗品物料以500L水，加热到80℃，再冷却到室温离心，得到湿品固体，烘干得3-三氟甲氧基苯乙酸90.5kg(99％－HPLC)，收率87.0％。

由于实施例5在卤代甲基化反应中使用氢溴酸和溴化锌作为卤代甲基化试剂，其生产成本明显高于其他实施例。

从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：本申请以卤代苯为原料，其制备成本(或市售价格)较低，可以有效降低生产成本，进而有利于工业化生产。同时，卤代苯通过格氏反应，还原反应，卤甲基化反应，氰化取代反应，水解反应，制备得到苯乙酸类化合物，每个反应步骤均具有较高的产率，最终制备得到的苯乙酸类化合物也具有较高的产率。与现有技术中制备苯乙酸类化合物的方法相比，本申请的制备方法较为简单，条件温和，原料便宜易得，且后处理操作简单，不仅可以降低成本还可以提高产物的收率。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种苯乙酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

步骤S1，在惰性气体保护下，以化合物1为原料进行格氏反应，得到化合物2；

步骤S2，在惰性气体保护下，以所述化合物2为原料进行还原反应，得到化合物3；

步骤S3，以所述化合物3为原料进行卤代甲基化反应，得到化合物4；

步骤S4，以所述化合物4为原料进行氰化取代反应，得到化合物5；

步骤S5，以所述化合物5为原料进行水解反应，得到苯乙酸类化合物；

其中，所述化合物1的通式为

所述化合物2的通式为

所述化合物3的通式为

所述化合物4的通式为

所述化合物5的通式为

所述苯乙酸类化合物的通式为

所述R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的亚烷基、C₁～C₆的烷氧基、-OCF₃；所述X为卤素。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R¹、R²、R³、R⁴、R⁵各自独立地选自H、-OCF₃、－OCH₃、-OC₂H₅；优选所述X为Br和/或Cl。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述R²为-OCF₃，优选所述R¹、R³、R⁴、R⁵为H，优选所述X为Br。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述格氏反应包括：

将金属镁和第一溶剂进行第一混合，得到第一混合溶液；

在惰性气体保护下，将所述第一混合溶液与所述化合物1进行格氏反应，得到格氏液；

将所述格氏液与N,N-二甲基甲酰胺进行第二混合，得到所述化合物2；

优选所述第一混合、所述第二混合和所述格氏反应的温度各自独立地为20～60℃，优选所述第一混合和所述格氏反应的总时间为10～20小时；

优选所述金属镁的投料摩尔量为所述化合物1的1～1.5倍；

优选所述第一溶剂为四氢呋喃；

优选所述格氏液和所述N,N-二甲基甲酰胺的质量比为1:1～3:1。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应包括：

将所述化合物2和第二溶剂进行第三混合，得到第二混合溶液；

将所述第二混合溶液与还原剂进行还原反应，得到所述化合物3；

优选地，所述还原剂选自硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂，钯碳中的一种或多种，优选所述还原剂为硼氢化钠。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，当所述还原剂为钯碳时，所述还原剂的投料重量百分比为所述化合物2的5～10％；当所述还原剂为硼氢化钠，硼氢化钾，四氢铝锂中的一种或多种时，所述还原剂的投料摩尔量为所述化合物2的1～1.5倍；

优选地，所述第三混合和所述还原反应的温度各自独立地为20～60℃，优选所述第三混合和所述还原反应的总时间为20～30小时；

优选地，所述第二溶剂为四氢呋喃，乙醇，甲醇中的至少一种。

7.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述卤代甲基化反应包括：

将所述化合物3和第三溶剂进行第四混合，得到第三混合溶液；

将所述第三混合溶液与卤代甲基化试剂进行卤代甲基化反应，得到所述化合物4；

优选地，所述卤代甲基化试剂选自氯化亚砜、盐酸和氯化锌的组合、氢溴酸和氯化锌的组合中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，当所述卤代甲基化试剂为氯化亚砜时，所述卤代甲基化试剂的投料摩尔量为所述化合物3的1～1.5倍；

优选地，当所述卤代甲基化试剂为盐酸和氯化锌的组合时，所述盐酸的投料摩尔量为所述化合物3的3～5倍，所述氯化锌的投料摩尔量为所述化合物3的1～1.5倍；

更优选地，当所述卤代甲基化试剂为氢溴酸和氯化锌的组合时，所述氢溴酸的投料摩尔量为所述化合物3的3～5倍，所述氯化锌的投料摩尔量为所述化合物3的0.3～0.5倍；

优选地，所述第四混合和所述卤代甲基化反应的温度各自独立地为20～60℃，优选所述第四混合和所述卤代甲基化反应的总时间为10～20小时；

优选地，所述第三溶剂选自二氯甲烷，二氯乙烷，氯苯中的至少一种。

9.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氰化反应包括：

将氰化试剂和第四溶剂进行第五混合，得到第四混合溶液；

将所述第四混合溶液和所述化合物4进行氰化反应，得到所述化合物5；

优选地，所述氰化试剂选自氰化钠，氰化钾，氰化亚铜中的一种或多种，更优选所述氰化试剂为氰化钠；

优选地，所述氰化试剂的投料摩尔量为所述化合物4的1～1.5倍；

优选地，所述第五混合和所述氰化反应的温度各自独立地为20～75℃，优选所述第五混合和所述氰化反应的总时间为20～30小时；

优选地，所述第四溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇中的至少一种。

10.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应包括：

将所述化合物5和酸溶液进行水解反应，得到所述苯乙酸类化合物；

优选地，所述酸溶液选自硫酸水溶液，盐酸水溶液，醋酸溶液中的一种或多种，更优选所述酸溶液为硫酸水溶液；进一步优选所述硫酸水溶液中硫酸的浓度为50％～90％，所述盐酸水溶液中盐酸浓度为30％以上，所述醋酸溶液中醋酸浓度为80～95％；

优选地，所述水解反应的温度为90～180℃，优选所述水解反应的时间为10～20小时。

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