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ES2579435T3 - Moduladores alostéricos positivos (MAP) - Google Patents

Moduladores alostéricos positivos (MAP) Download PDF

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ES2579435T3
ES2579435T3 ES10773287.7T ES10773287T ES2579435T3 ES 2579435 T3 ES2579435 T3 ES 2579435T3 ES 10773287 T ES10773287 T ES 10773287T ES 2579435 T3 ES2579435 T3 ES 2579435T3
Authority
ES
Spain
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phenylethynyl
pyridin
hydrogen
title compound
pyrimidin
Prior art date
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Active
Application number
ES10773287.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Luke Green
Wolfgang Guba
Georg Jaeschke
Synese Jolidon
Lothar Lindemann
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Heinz Stadler
Eric Vieira
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

Derivados de feniletinilo de fórmula I**Fórmula** en los que R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-4 o alquilo-C1-4 sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno, alquilo-C1-4, >=O, alcoxi-C1-4, fenilo, hidroxi o alquilo-C1-4sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; L es -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-; R3 es hidrógeno o alquilo-C1-4; R4/R4' son independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo-C1-4; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2, 3 o 4-ilo, oxetan-3- ilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, 1,3-oxazinanilo, tetrahidromirimidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2,1]hept-1-ilo o biciclo [2.2,1]hept-1-ilo; n es 1, 2 o 3; o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
ID
en los que
5 R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =O, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi;
X es N, CF o CH;
R3 es hidrógeno o alquilo inferior;
cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2, 3 o 4-ilo, oxetan-310 ilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, 1,3-oxazinanilo, tetrahidromirimidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
piperazinilo o morfolinilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2,1]hept-1-ilo o biciclo
[2.2,1]hept-1-ilo;
n es 1, 2 o 3;
15 o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Una realización de la invención son los compuestos de fórmula IE,
imagen7
20 IE
en los que
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno;
25 R2 es hidrógeno, alquilo inferior, =O, alcoxi inferior, fenilo, hidroxi o alquilo inferior sustituido por hidroxi; X es N, CF o CH; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; cic es cicloalquilo o heterocicloalquilo, seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropiran-2, 3 o 4-ilo, oxetan-3ilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo, 1,3-oxazinanilo, tetrahidromirimidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo,
30 piperazinilo o morfolinilo, o es un biciclo no aromático seleccionado de entre 7-oxa-biciclo [2.2,1]hept-1-ilo o biciclo [2.2,1]hept-1-ilo; n es 1, 2 o 3;
o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una mezcla racémica, o su enantiómero correspondiente 35 y/o isómero óptico y/o estereoisómero de la misma.
Otra realización de la invención son los compuestos de fórmula
imagen8
imagen9
imagen10
imagen11
imagen12
imagen13
IC
en el que los sustituyentes se han descrito anteriormente, o
5 si se desea, convertir los compuestos obtenidos en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
La preparación de compuestos de fórmula I se describe en más detalle en los esquemas 1 a 8 y en los ejemplos 1 –
44.
10 Esquema 1
1. Bis-(tpp)-Pd(II)Cl2
imagen14 imagen15 imagen16NS
Et 3N, TPP, CuI
imagen17
Nimagen18S
imagen19THF, 3h reflujo
X
+
R1
imagen20XBr 3
2 R1 4
imagen21OO NS R3
2. mCPBA CH2Cl2,4h ta
HNX
+
(R2)n R1
5 6
imagen22
R3
imagen23 imagen24NN
3. Et3N,THF
(R2)n 3h reflujo
X
imagen25
R1
IA Una (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina de fórmula IA puede obtenerse mediante acoplamiento de Sonogashira de un fenilacetileno apropiadamente sustituido (2) con 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidina (3) para proporcionar los correspondientes derivados de metansulfanilo (4). La oxidación del compuesto tioéter con un agente oxidante como 15 mCPBA en un solvente como diclorometano proporciona los correspondientes derivados de sulfona (5). La reacción de los derivados de sulfona con una amina apropiadamente sustituida (6) en presencia de una base como trietilamina en un solvente como THF proporciona la (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina deseada de fórmula IA.
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
las células a una concentración que corresponde con el CE20 (normalmente alrededor de 80 M) con un registro en línea de la fluorescencia; para poder contar las variaciones entre días de la respuesta de las células, la CE20 del glutamato se determinó inmediatamente después de cada experimento registrando toda la curva de dosis-respuesta del glutamato.
5 Las respuestas se midieron como el incremento del pico en la fluorescencia menos la basal (es decir, fluorescencia sin la adición de L-glutamato), normalizado al máximo efecto estimulador obtenido con concentraciones saturantes de L-glutamato. Las gráficas se representaron con el % máximo estimulador utilizando XLfit, un programa de ajuste de curvas que representa de forma iterativa los datos utilizando el algoritmo Levenburg Marquardt. La ecuación del
10 análisis de competición de sitio único utilizado fue y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el % de efecto máximo estimulador, A es el mínimo y, B es el máximo y, C es la CE50, X es el log10 de la concentración del compuesto de competición y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). Se calculó a partir de estas curvas la CE50 (concentración en la que se alcanza la mitad de la estimulación máxima), el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima en % del efecto máximo estimulador obtenido con concentraciones saturantes de L-glutamato.
15 Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos prueba de MAP (es decir, antes de la aplicación de una concentración CE20 de L-glutamato) fueron indicativas de una actividad agonista, la ausencia de dichas señales demostraron la falta de actividad agonista. Una depresión de la señal observada tras la adición de la concentración CEC20 de L-glutamato fue indicativo de una actividad inhibidora del compuesto prueba.
20 En la siguiente tabla se muestran los correspondientes resultados de los compuestos preferibles con CE50<1000 nM.
Ejemplo
CE50 (nM) mGluR5 MAP Eficacia (%)
1
26 40
2
65 46
3
172 89
4
195 113
5
345 105
6
844 147
7
179 100
10
340 72
11
322 78
12
560 80
13
43 43
14
110 59
15
52 112
16
324 113
17
94 93
18
192 116
19
75 55
20
206 80
21
78 45
22
168 121
23
110 94
24
101 88
25
291 133
26
99 117
27
200 90
28
45 61
29
135 71
30
83 121
31
56 122
32
268 145
33
132 177
34
174 119
35
68 119
36
84 82
37
103 84
38
161 94
39
93 120
40
140 123
41
94 59
42
631 120
43
195 84
imagen32
imagen33
Ejemplo 3 rac-(2,2-Dimetil-tetrahidro-pirano-4-il)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina
imagen34
5 El compuesto del título, EM: m/e = 308,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y rac-2,2-dimetil-tetrahidro-pirano-4ilamina.
10 Ejemplo 4
rac-7-Oxa-biciclo [2,2,1]hept-2-il-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina
imagen35
15 El compuesto del título, EM: m/e = 292,1 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y rac-(7-oxa-biciclo [2,2,1]hept-2il)amina (puede prepararse de acuerdo con la bibliografía descrita en la patente PE 1958666).
Ejemplo 5
20 Mezcla isomérica de (2,6-dimetoxi-ciclohexil)-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina
imagen36
El compuesto del título, EM: m/e = 338,4 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, 25 paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y una mezcla isomérica de 2,6dimetoxi-ciclohexilamina.
Ejemplo 6
30 trans-[4-(5-Feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexil]-metanol
imagen37
Paso 1: trans-4-(5-Feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexanocarboxilato de metilo
35 El compuesto del título, EM: m/e = 336,4 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y clorhidrato de trans-4-aminociclohexilcarboxilato de metilo.
Paso 2: trans-[4-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexil]-metanol
40 A una suspensión de LiAlH4 (17 mg, 0,44 mmol) en 10 ml de THF se le añadió a 0-5°C durante 15 min una solución
imagen38
Mezcla cis y trans de 3-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol
imagen39 imagen40N
N
imagen41O
imagen42N
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imagen44
5 El compuesto del título, EM: m/e = 280,3 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y una mezcla cis y trans de 3aminociclopentanol.
Ejemplo 12
10 Mezcla cis y trans de 2-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclopentanol
O N
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imagen47N
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imagen50
El compuesto del título, EM: m/e = 280,3 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, 15 paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y a mezcla cis y trans de 2aminociclopentanol.
Ejemplo 13
20 Ciclopentil-(5-feniletinil-piridin-2-il)-amina
imagen51
Paso 1: 5-Feniletinil-piridin-2-ilamina
N
N
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imagen55
25 Se disolvió dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (320 mg, 0,45 mmol) en 50 ml de THF y se añadieron 2-amino5-yodopiridina (2,0 g, 9,1 mmol) y fenilacetileno (2,0 ml, 18,2 mmol) a temperatura ambiente. Se añadieron Et3N (3,8 ml, 27,3 mmol), trifenilfosfina (72 mg, 0,27 mmol) y yoduro de cobre (I) (52 mg, 0,27 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo una vez con una solución saturada de NaHCO3
30 y tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico, se filtraron y evaporaron hasta la sequedad. El producto bruto se suspendió en 5 ml de diclorometano, se agitó durante 15 minutos y se filtró. Los cristales se lavaron con un volumen pequeño de diclorometano y se secaron durante 1 hora a 50°C y < 20mbar. El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo claro (1,1 g, 63%), EM: m/e = 195,3 (M+H+).
35 Paso 2: Ciclopentil-(5-feniletinil-piridin-2-il)-amina
5-Feniletinil-piridin-2-ilamina (100 mg, 0,515 mmol), ciclopentanona (77 mg, 0,927 mmol) y 2-picolin borano (85 mg, 0,927 mmol) se disolvieron en 5,5 ml de MeOH:AcOH (10:1 v/v) y se agitó durante 48 horas a 40°C. Se evaporó
40 MeOH entonces y el residuo se acidificó hasta pH 1 con 6 ml de HCl al 10%. La suspensión blanca resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla se extrajo con diclorometano y salmuera. El pH de la fase acuosa se ajustó a 12 mediante la adición de NaOH conc. y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se
secaron con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (heptano / acetato de etilo gradiente 100:0 -> 50:50). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido amarillo claro (70 mg, 53%), EM: m/e = 263,3 (M+H+).
Ejemplo 14
(5-Feniletinil-piridin-2-il)-(tetrahidro-pirano-4-il)-amina
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10 El compuesto del título, EM: m/e = 279,3 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 13, paso 2 a partir de 5-feniletinil-piridin-2-ilamina (ejemplo 13, paso 1) y tetrahidro-4H-pirano-4-ona. Ejemplo 15 15 Ciclohexil-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-amina
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El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 278,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y ciclohexanamina. Ejemplo 16 2,2-Dimetil-4-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexanol
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25 Paso 1: 4-Hidroxi-3,3-dimetil-ciclohexanona
El compuesto del título puede prepararse de acuerdo con el ejemplo 7 en la bibliografía Journal of Medicinal 30 Chemistry, 2006, Vol. 49, No. 11.
Paso 2: 4-Bencilamino-2,2-dimetil-ciclohexanol
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35 Se disolvió (0,43 g, 3,0 mmol) de 4-hidroxi-3,3-dimetilciclohexanona (ejemplo 16, paso 1) en diclorometano (15 ml) y la mezcla se enfrió a 0-5°C. Se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (640 mg, 3,0 mmol, 1,0 equiv.), bencilamina (400 µl, 3,63 mmol, 1,2 equiv.) y ácido acético (173 µl, 3,0 mmol, 1,0 equiv.) a 0°C. La mezcla se agitó durante 3
horas a 0-5°C.
La mezcla de reacción se trató con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo dos veces con un volumen pequeño de CH2Cl2. Las capas orgánicas se cargaron directamente en la columna de gel de sílice y el material bruto se purificó
5 mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (20 g, gradiente de metanol/diclorometano, 0:100 a 10:90). El diast. deseado rac 4-bencilamino-2,2-dimetil-ciclohexanol (420 mg, 60% rendimiento) se obtuvo como un semisólido incoloro, EM: m/e = 234,2 (M+H+).
Paso 3: 4-Amino-2,2-dimetil-ciclohexanol 10
N
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El compuesto del título, un aceite incoloro, EM: m/e = 144,1 (M+H+), puede prepararse a partir de 4-bencilamino-2,2dimetil-ciclohexanol (ejemplo 16, paso 2) mediante la hidrogenación durante 16 horas a temperatura ambiente utilizando Pd/C (10%) en acetato de etilo.
15 Paso 4: 2,2-Dimetil-4-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexanol
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N
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El compuesto del título, sólido amarillo, EM: m/e = 322,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método 20 general del ejemplo 1, paso 3 a partir de 2-metanosulfonil-5-feniletinil-pirimidina (ejemplo 1, paso 2) y diast. rac 4amino-2,2-dimetil-ciclohexanol (ejemplo 16, paso 3).
Ejemplo 17
25 (1S,4S o 1R,4R)-2,2-Dimetil-4-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexanol
imagen70quiral
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O
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o
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El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 322,2 (M+H+), puede prepararse mediante la separación de 2,2diast. rac dimetil-4-(5-feniletinil-pirimidin-2-ilamino)-ciclohexanol (ejemplo 16) utilizando una columna quiral (chiralpak 30 AD con heptano:isopropanol 80:20 como solvente).
Ejemplo 18
trans-4-(3-Fluoro-5-feniletinil-piridin-2-ilamino)-ciclohexanol 35
N
N
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F
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Paso 1: trans-4-(3-Fluoro-5-yodo-piridin-2-ilamino)-ciclohexanol
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Paso 1: (5-Feniletinil-piridin-2-il)-metanol
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5 El compuesto del título, sólido marrón claro, EM: m/e = 210,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 1 a partir de (5-bromopiridin-2-il)metanol y fenilacetileno.
Paso 2: 4-(5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil)-morfolin-3-ona
10 (0,20 g, 0,96 mmol) (5-Feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se añadieron cloruro de metanosulfonilo (75 µl, 0,96 mmol, 1,0 equiv.) y trietilamina (270 µl, 1,91 mmol, 2 equiv.) a 0-5°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, se disolvió en 2 ml de DMF y se añadió a una suspensión de morfolin-3-ona (97 mg, 0,96 mmol, 1,0 equiv.) tratada previamente con hidruro sódico (60%) (69 mg, 1,43 mmol, 1,5 equiv.) en 2 ml de DMF. La mezcla se agitó durante 3 horas a
15 temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se extrajeron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta la sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (20 g, acetato de etilo/ de heptano, gradiente 0:100 hasta 0:100). La 4-(5-feniletinil-piridin-2-ilmetil)-morfolin-3-ona deseada (150 mg, 54% rendimiento) se obtuvo como un sólido marrón claro, EM: m/e = 293,1 (M+H+).
20 Ejemplo 31
3-(5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
O N
imagen99 imagen100N O
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25 El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 279,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 32 30 1-(5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil)-piperidin-2-ona
O
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El compuesto del título, aceite marrón, EM: m/e = 291,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método 35 general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y piperidin-2-ona. Ejemplo 33 4,4-Dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
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El compuesto del título, aceite marrón claro, EM: m/e = 305,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y 4,4-dimetilpirrolidin-2-ona.
Ejemplo 34
3-(5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil)-[1,3]oxazinan-2-ona
O
imagen106
10 El compuesto del título, sólido marrón claro, EM: m/e = 293,1 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y 1,3-oxazinan-2ona.
15 Ejemplo 35
1-Metil-3-(5-feniletinil-piridin-2-ilmetil)-imidazolidin-2-ona
O
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20 El compuesto del título, sólido marrón claro, EM: m/e = 293,1 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y 1-metilimidazolidin-2-ona.
Ejemplo 36
25 5,5-Dimetil-1-(5-feniletinil-piridin-2-ilmetil)-pirrolidin-2-ona
O
imagen108
El compuesto del título, aceite amarillo claro, EM: m/e = 305,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método 30 general del ejemplo 31, paso 2 a partir de (5-feniletinil-piridin-2-il)-metanol (ejemplo 31, paso 1) y 5,5-dimetilpirrolidin-2-ona.
Ejemplo 37
35 1-Fenil-3-(5-feniletinil-piridin-2-ilmetil)-imidazolidin-2-ona
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N
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Paso 1: rac-1-(5-Feniletinil-piridin-2-il)-etanol
imagen113
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O
N O
imagen115
imagen116
N
imagen117O
imagen118
5 El compuesto del título, sólido marrón, EM: m/e = 224,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 1 a partir de rac-1-(5-bromopiridin-2-il)etanol y fenilacetileno.
Paso 2: rac-3-[1-(5-Feniletinil-piridin-2-il)-etil]-oxazolidin-2-ona
O N
imagen119 imagen120N
imagen121
imagen122O
10 El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 293,1 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 31, paso 2 a partir de rac-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-etanol (ejemplo 42, paso 1) y oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 42 15 3-(5-Feniletinil-pirimidin-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona
O N
imagen123 imagen124N
imagen125
imagen126O N
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imagen131
El compuesto del título, sólido blanco, EM: m/e = 280,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general 20 del ejemplo 31, paso 1 y paso 2 a partir de (5-bromo-pirimidin-2-il)-metanol (Synlett (2008), (4), 543-546), fenilacetileno y oxazolidin-2-ona.
Ejemplo 43
25 Metil-(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-(tetrahidro-pirano-4-il)-amina
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imagen133N N
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imagen135O
imagen136
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(12 mg, 43 µmol) (5-Feniletinil-pirimidin-2-il)-(tetrahidro-pirano-4-il)-amina (ejemplo 2) se disolvió en DMF (0,2 ml) e hidruro sódico (60%) (2 mg, 52 µmol, 1,2 equiv.) se añadió a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 30 min. a temperatura ambiente y se añadió yodometano (3 µl, 52 µmol, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 hora a 40°C.
La mezcla de reacción se trató con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo dos veces con un volumen pequeño de CH2Cl2. Las capas orgánicas se cargaron directamente a una columna de gel de sílice y el material bruto se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (20 g, EtOAc/ de heptano, gradiente 0:100 hasta 60:40). La metil(5-feniletinil-pirimidin-2-il)-(tetrahidro-pirano-4-il)-amina deseada (7,4 mg, 59% rendimiento) se obtuvo como un
5 aceite incoloro, EM: m/e = 294,2 (M+H+).
Ejemplo 44
3-(5-Feniletinil-piridin-2-ilmetil)-oxazolidin-2-ona 10
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imagen141O
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El compuesto del título, aceite incoloro, EM: m/e = 293,2 (M+H+), puede prepararse de acuerdo con el método general del ejemplo 44 a partir de (5-feniletinil-pirimidin-2-il)-(tetrahidro-pirano-4-il)-amina (ejemplo 14).

Claims (1)

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