[go: up one dir, main page]

RU2012120307A - Позитивные аллостерические модуляторы (рам) - Google Patents

Позитивные аллостерические модуляторы (рам) Download PDF

Info

Publication number
RU2012120307A
RU2012120307A RU2012120307/04A RU2012120307A RU2012120307A RU 2012120307 A RU2012120307 A RU 2012120307A RU 2012120307/04 A RU2012120307/04 A RU 2012120307/04A RU 2012120307 A RU2012120307 A RU 2012120307A RU 2012120307 A RU2012120307 A RU 2012120307A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
phenylethynyl
compounds
represents hydrogen
hydroxy
Prior art date
Application number
RU2012120307/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2561920C2 (ru
Inventor
Люк ГРИН
Вольфганг ГУБА
Георг ЕШКЕ
Синиз ЖОЛИДОН
Лотар ЛИНДЕМАНН
Антонио РИЧЧИ
Даниэль РЮХЕР
Хайнц Штадлер
Эрик ВИЕЙРА
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2012120307A publication Critical patent/RU2012120307A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2561920C2 publication Critical patent/RU2561920C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Производные фенилэтинила формулы Iгде Rпредставляет собой водород, галоген, С-алкил или С-алкил, замещенный галогеном;Rпредставляет собой водород, С-алкил, =O, С-алкокси, фенил, гидрокси или С-алкил, замещенный гидрокси;X представляет собой N, CF или СН;L представляет собой -NR-, -NHC(R)-, -O-, -OC(R)-, -CRR-;Rпредставляет собой водород или С-алкил;R/Rнезависимо друг от друга представляют собой водород или С-алкил;цик представляет собой С-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;n представляет собой 1, 2 или 3;или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.2. Соединения формулы IA по п.1гдеRпредставляет собой водород, галоген, С-алкил или С-алкил, замещенный галогеном;Rпредставляет собой водород, С-алкил, =O, С-алкокси, фенил, гидрокси или С-алкил, замещенный гидрокси;X представляет собой N, CF или СН;Rпредставляет собой водород или С-алкил;цик представляет собой С-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила и

Claims (25)

1. Производные фенилэтинила формулы I
Figure 00000001
где R1 представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, С1-4-алкил, =O, С1-4-алкокси, фенил, гидрокси или С1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
L представляет собой -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-;
R3 представляет собой водород или С1-4-алкил;
R4/R4' независимо друг от друга представляют собой водород или С1-4-алкил;
цик представляет собой С3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
2. Соединения формулы IA по п.1
Figure 00000002
где
R1 представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, С1-4-алкил, =O, С1-4-алкокси, фенил, гидрокси или С1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или С1-4-алкил;
цик представляет собой С3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
3. Соединения формулы IA-1 по п.1
Figure 00000003
где
R1 представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, С1-4-алкил, =O, С1-4-алкокси, фенил, гидрокси или С1-4-алкил, замещенный гидрокси;
R3 представляет собой водород или С1-4-алкил;
цик представляет собой С3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
4. Соединения формулы IA-2 по п.1
Figure 00000004
где
R1 представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, С1-4-алкил, =O, С1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
R3 представляет собой водород или С1-4-алкил;
цик представляет собой С3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
5. Соединения формулы IA-3 по п.1
Figure 00000005
где
R1 представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, C1-4-алкил, =O, С1-4-алкокси, фенил, гидрокси или С1-4-алкил, замещенный гидрокси;
R3 представляет собой водород или С1-4-алкил;
цик представляет собой С3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
6. Соединения формулы IБ по п.1
Figure 00000006
где
R1 представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, С1-4-алкил, =O, C1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или С1-4-алкил;
цик представляет собой С3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
7. Соединения формулы IB по п.1
Figure 00000007
где
R1 представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, С1-4-алкил, =O, С1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R4/R4' независимо друг от друга представляют собой водород или С1-4-алкил;
цик представляет собой С3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
8. Соединения формулы IГ по п.1
Figure 00000008
где
R1 представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, С1-4-алкил, =O, С1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или С1-4-алкил;
цик представляет собой С3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
9. Соединения формулы IД по п.1
Figure 00000009
где
R1 представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил или C1-4-алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, С1-4-алкил, =O, С1-4-алкокси, фенил, гидрокси или C1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
R3 представляет собой водород или С1-4-алкил;
цик представляет собой С3-7-циклоалкил или гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидропиран-2,3 или 4-ила, оксетан-3-ила, оксазолидинила, пирролидинила, 1,3-оксазинанила, тетрагидропиримидинила, имидазолидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила или морфолинила, или представляет собой неароматический бицикл, выбранный из 7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-1-ила или бицикло[2.2.1]гепт-1-ила;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
10. Соединения формулы IE по п.1
Figure 00000010
где
R1 представляет собой водород, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкил, замещенный галогеном;
R2 представляет собой водород, С1-4-алкил, =O, С1-4-алкокси, фенил, гидрокси или С1-4-алкил, замещенный гидрокси;
X представляет собой N, CF или СН;
L представляет собой -NR3-, -NHC(R3)2-, -O-, -OC(R3)2-, -CR4R4'-;
Figure 00000011
представляет собой 5 или 6 членный гетероциклоалкил, выбранный из группы, состоящей из морфолин-3-она, оксазолидин-2-она, пирролидин-2-она, пиперидин-2-она, [1,3]оксазинан-2-она, имидазолин-2-она или пиримидин-2-она;
n представляет собой 1, 2 или 3;
или их фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, рацемическая смесь, или ей соответствующий энантиомер и/или оптический изомер и/или стереоизомер.
11. Соединения формулы IA-1 по п.1, где соединения представляют собой циклопентил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин,
рац-(2,2-диметил-тетрагидро-пиран-4-ил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
рац-7-окса-бицикло[2.2.1]гепт-2-ил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
изомерную смесь (2,6-диметокси-циклогексил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амина,
транс-[4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексил]-метанол,
транс-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол,
цис и транс смесь 2-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанола,
цис и транс смесь 3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклопентанола,
цис и транс смесь 2-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклопентанола,
циклогексил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин,
2,2-диметил-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол или
(1S,4S или 1R,4R)-2,2-диметил-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-иламино)-циклогексанол.
12. Соединения формулы IA-2 по п.1, где соединения представляют собой циклопентил-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-амин или (5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин.
13. Соединения формулы IБ по п.1, где соединения представляют собой
рац-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклогексанол,
транс-4-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклогексанол или
транс-[3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илокси)-циклобутил]-метанол.
14. Соединения формулы IB по п.1, где соединения представляют собой
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он,
1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он,
5,5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
1-фенил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он или
рац-3-[1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-этил]-оксазолидин-2-он.
15. Соединения формулы IB по п.1, где соединение представляет собой
3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илметил)-оксазолидин-2-он.
16. Соединения формулы IГ по п.1, где соединение представляет собой
2-(3-метил-оксетан-3-илметокси)-5-фенилэтинил-пиримидин.
17. Соединения формулы IД по п.1, где соединения представляют собой
(3-метил-оксетан-3-илметил)-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-амин или
метил-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-ил)-(тетрагидро-пиран-4-ил)-амин.
18. Соединения формулы IД по п.1, где соединение представляет собой
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он.
19. Соединения формулы IE по п.1, где соединения представляют собой
4-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-морфолин-3-он,
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-оксазолидин-2-он,
1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-он,
4,4-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-[1,3]оксазинан-2-он,
1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он,
5,5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
1-фенил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-имидазолидин-2-он,
5,5-диметил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пиперидин-2-он,
рац-3-метил-1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-пирролидин-2-он,
1-метил-3-(5-фенилэтинил-пиридин-2-илметил)-тетрагидро-пиримидин-2-он,
рац-3-[1-(5-фенилэтинил-пиридин-2-ил)-этил]-оксазолидин-2-он или
3-(5-фенилэтинил-пиримидин-2-илметил)-оксазолидин-2-он.
20. Соединение по любому из пп.1-19 для применения в качестве терапевтически активного вещества.
21. Соединение по любому из пп.1-19 для лечения шизофрении или когнитивных расстройств.
22. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-19 и терапевтически инертный носитель.
23. Применение соединения по любому из пп.1-19 для лечения шизофрении или когнитивных расстройств.
24. Применение соединения по любому из пп.1-19 для изготовления лекарства для лечения шизофрении или когнитивных расстройств.
25. Способ лечения шизофрении или когнитивных расстройств, согласно которому вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-19.
RU2012120307/04A 2009-10-27 2010-10-25 Позитивные аллостерические модуляторы (рам) RU2561920C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09174136.3 2009-10-27
EP09174136 2009-10-27
PCT/EP2010/066016 WO2011051201A1 (en) 2009-10-27 2010-10-25 Positive allosteric modulators (pam)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012120307A true RU2012120307A (ru) 2013-12-10
RU2561920C2 RU2561920C2 (ru) 2015-09-10

Family

ID=43598346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012120307/04A RU2561920C2 (ru) 2009-10-27 2010-10-25 Позитивные аллостерические модуляторы (рам)

Country Status (19)

Country Link
US (2) US8389536B2 (ru)
EP (1) EP2493856B1 (ru)
JP (1) JP5463420B2 (ru)
KR (1) KR101385363B1 (ru)
CN (1) CN102596909B (ru)
AR (1) AR078756A1 (ru)
AU (1) AU2010311624B2 (ru)
BR (1) BR112012009732A2 (ru)
CA (1) CA2778219C (ru)
CL (1) CL2012001072A1 (ru)
ES (1) ES2579435T3 (ru)
IL (1) IL219110A (ru)
MX (1) MX2012004963A (ru)
PE (1) PE20121158A1 (ru)
PH (1) PH12012500690A1 (ru)
RU (1) RU2561920C2 (ru)
TW (1) TWI410415B (ru)
WO (1) WO2011051201A1 (ru)
ZA (1) ZA201203053B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8772301B2 (en) 2009-12-18 2014-07-08 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
US8420661B2 (en) 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
US8835472B2 (en) * 2010-09-02 2014-09-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
US8691821B2 (en) 2010-11-11 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Oxazolidinones as modulators of mGluR5
US20130123254A1 (en) * 2011-09-30 2013-05-16 Barbara Biemans Pharmaceutically acceptable mglur5 positive allosteric modulators and their methods of identification
UA110862C2 (uk) * 2011-10-07 2016-02-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
UA110995C2 (uk) * 2011-10-07 2016-03-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як модулятори метаботропного глутаматного рецептора
UA113223C2 (xx) * 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
EP2909178B1 (en) * 2012-10-18 2016-10-05 F. Hoffmann-La Roche AG Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
MX2015004898A (es) * 2012-10-18 2015-07-21 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo como moduladores de la activad del receptor de glutamato metabotropico 5 (mglur5).
CN104718191B (zh) * 2012-10-18 2016-06-29 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为mglur5受体活性调节剂的乙炔基衍生物
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
AU2014306451B2 (en) 2013-08-16 2019-01-17 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
WO2015024016A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides
WO2015024021A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
ES2786673T3 (es) 2015-06-03 2020-10-13 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
TR201909160T4 (tr) 2015-07-15 2019-07-22 Hoffmann La Roche Metabotropik glutamat reseptörü modülatörleri olarak etinil türevleri.
JP6936305B2 (ja) 2016-07-18 2021-09-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ エチニル誘導体

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1379520E (pt) 2001-02-23 2006-08-31 Merck & Co Inc Antagonistas (nao-aril)-heterociclicos n-substituidos de nmda/nr2b
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
GB0415746D0 (en) 2004-07-14 2004-08-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006048771A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Addex Pharmaceuticals Sa Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) * 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0512844D0 (en) * 2005-06-23 2005-08-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1958666A1 (en) 2007-02-13 2008-08-20 Speedel Experimenta AG Heterocyclic-substituted alkanamides as therapeutic compounds
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2008151184A1 (en) 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
JP2011511030A (ja) 2008-02-05 2011-04-07 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ ８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの新規なフェニルエチニル誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのそれらの使用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2778219A1 (en) 2011-05-05
IL219110A0 (en) 2012-06-28
ES2579435T3 (es) 2016-08-11
JP5463420B2 (ja) 2014-04-09
PE20121158A1 (es) 2012-08-27
CL2012001072A1 (es) 2012-09-14
CN102596909B (zh) 2014-09-03
US8716316B2 (en) 2014-05-06
EP2493856A1 (en) 2012-09-05
RU2561920C2 (ru) 2015-09-10
EP2493856B1 (en) 2016-04-27
AR078756A1 (es) 2011-11-30
JP2013508434A (ja) 2013-03-07
US20110098313A1 (en) 2011-04-28
HK1171743A1 (en) 2013-04-05
AU2010311624A1 (en) 2012-06-07
MX2012004963A (es) 2012-06-12
PH12012500690A1 (en) 2018-02-07
TWI410415B (zh) 2013-10-01
CN102596909A (zh) 2012-07-18
TW201121951A (en) 2011-07-01
KR20120067373A (ko) 2012-06-25
US20130131056A1 (en) 2013-05-23
BR112012009732A2 (pt) 2021-09-21
ZA201203053B (en) 2013-01-30
WO2011051201A1 (en) 2011-05-05
KR101385363B1 (ko) 2014-04-14
US8389536B2 (en) 2013-03-05
CA2778219C (en) 2017-10-31
IL219110A (en) 2015-03-31
AU2010311624B2 (en) 2015-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2012120307A (ru) Позитивные аллостерические модуляторы (рам)
RU2395506C2 (ru) Антагонисты рецептора хемокина
JP7550798B2 (ja) がんの治療のためのｅｇｆｒ阻害剤
TWI833773B (zh) 化合物
PE20210660A1 (es) Inhibidores de canal de potencial de receptor transitorio de oxadiazol
RU2012145237A (ru) Производные арилэтинила
AR043015A1 (es) Compuestos moduladores de amida derivada de quinolina del receptor vanilloide vr1, composiciones farmaceuticas y veterinarias que los contienen y su uso en el tratamiento de enfermedades afectadas por la modulacion de dichos receptores
AR071245A1 (es) Derivados de piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos, procesos de obtencion y composiciones farmaceuticas
WO2013053051A1 (en) Indazole compounds as kinase inhibitors and method of treating cancer with same
RU2012125763A (ru) Спироиндолинонпирролидины
AR040806A1 (es) Derivados de piperidi-2-ona 1,6 disustituidos, composicion farmaceutica que la comprende y metodo de tratamiento
RU2371444C1 (ru) ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
JP2006511552A (ja) Ｃｃｒ５拮抗薬としてのピロリジンおよびアゼチジン化合物
PE20060483A1 (es) Compuestos heterociclicos como antagonistas de nk1
HRP20090565T1 (hr) Novi triciklički derivati, postupak njihove priprave i farmaceutski pripravci koji ih sadrže
AR086024A1 (es) Derivados de 5-(fenil/piridinil-etinil)-2-piridina/2-pirimidina carboxamidas
RU2008148941A (ru) 4-[(3-фторфенокси)фенилметил]пиперидин метансульфонат, применение, способ синтеза и фармацевтические композиции
MX2011007272A (es) Piperidinas de aroilamino y heteroaroilamino sustituidas como inhibidores de glyt-1.
RU2015102792A (ru) Новые индазолы для лечения и профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции
WO2017122754A1 (ja) 電位依存性ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
RU2010143984A (ru) Агонисты мускариновых рецепторов, полезные в лечении боли, болезни альцмейгера и шизофринии
PE20061196A1 (es) Tetrahidropiridoazepin-8-onas y compuestos relacionados para el tratamiento de la esquizofrenia
PE20071005A1 (es) Derivados de piperidina
CA3135344A1 (en) Use of t-type calcium channel blocker for treating pruritus
AR074213A1 (es) Derivados de la espirociclobutilpiperidina

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20181026