[go: up one dir, main page]

UA110862C2 - Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5 - Google Patents

Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5 Download PDF

Info

Publication number
UA110862C2
UA110862C2 UAA201404621A UAA201404621A UA110862C2 UA 110862 C2 UA110862 C2 UA 110862C2 UA A201404621 A UAA201404621 A UA A201404621A UA A201404621 A UAA201404621 A UA A201404621A UA 110862 C2 UA110862 C2 UA 110862C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
denotes
alkyl
formula
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
UAA201404621A
Other languages
English (en)
Inventor
Гєорг Єшкє
Лотар Ліндеманн
Антоніо Річчі
Даніель Рюхер
Хайнц Штадлєр
Ерік Віейра
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of UA110862C2 publication Critical patent/UA110862C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується етинільної похідної формули І, (І)деU позначає N або СН,Rпозначає водень, галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;Y позначає -N(R)-, -О- або -C(RR)-;де Rпозначає водень або нижчий алкіл, a R/Rнезалежно позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;V позначає -N(R)- або -C(RR),де Rпозначає водень або нижчий алкіл, a R/Rнезалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СН-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати С-С-циклоалкіл;Rпозначає феніл або гетероарил, які, можливо, містять як замісник галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;m дорівнює 0 або 1; якщо m дорівнює 1,R/Rнезалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СН-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати С-С-циклоалкіл;n дорівнює 0 або 1; якщо n дорівнює 1,R/Rнезалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СН-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати С-С-циклоалкіл;або, якщо m дорівнює 1 і n дорівнює 0, Rта Rможуть, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати С-циклоалкіл;або, якщо m дорівнює 1 і n дорівнює 1, Rта Rабо Rта Rможуть, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати С-циклоалкіл;або фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, рацемічної суміші або її відповідного енантіомера та/або оптичного ізомеру та/або його стереоізомера.Знайдено, що сполуки загальної формули І є алостеричними модуляторами метаботропного глутаматного рецептора 5 підтипу (mGluR5).

Description

вв
А ут М
І "-д
ЧК,
І С т - ра тя 1
А що) де
І) позначає М або СН,
В? позначає водень, галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
У позначає -М(В)-, -О- або -С(В5А)-; де КЕ" позначає водень або нижчий алкіл, а КЕУ/АУ незалежно позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
М позначає -М(В5)- або -С(В/В8), де КУ позначає водень або нижчий алкіл, а КЕ"/А" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл;
В' позначає феніл або гетероарил, які, можливо, містять як замісник галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; т дорівнює 0 або 1; якщо т дорівнює 1,
ВЗ/АЗ незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо»-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; п дорівнює 0 або 1; якщо п дорівнює 1,
ВУ/В? незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНе-нижчу алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; або, якщо т дорівнює 1 і п дорівнює 0, ЕЗ та КЕ" можуть, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати Са--є-циклоалкіл; або, якщо т дорівнює 1 і п дорівнює 1, К:2 та ЕЗ або ЕЗ та КЕ" можуть, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати Са4-в-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, рацемічної суміші або її відповідного енантіомера та/або оптичного ізомеру та/або його стереоізомера.
Знайдено, що сполуки загальної формули | є алостеричними модуляторами метаботропного глутаматного рецептора 5 підтипу (ток).
З
З" А 2
Ак / А
А й
У 00-в / - ще, дб о А в'
Даний винахід стосується етинільного похідного формули І 3 й 2 вкх/ в
Адто я
У 0-8 / р в? о в' 7 І, де
І) позначає М або СН,
ВЗ позначає водень, галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
У позначає -М(ВУ)-, -О- або -С(А»А»)-; де БК" позначає водень або нижчий алкіл, а К»/А7 незалежно позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
М позначає -М(НЄ)- або -С(В/В), де КУ позначає водень або нижчий алкіл, а К//А" незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл;
В' позначає феніл або гетероарил, які, можливо, містять як замісник галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу; т дорівнює 0 або 1; якщо т дорівнює 1,
ВЗ/ВУ незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНе2-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св- циклоалкіл; п дорівнює 0 або 1; якщо п дорівнює 1,
ВУ/В2? незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНге-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св6-циклоалкіл; або якщо т дорівнює 1 і п дорівнює 0, то ЕЗ та В" можуть, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати С.-6-циклоалкіл; або якщо т дорівнює 1 і п дорівнює 1, К2 та КЗ або КЗ та К" можуть, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати Са4-6-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, рацемічної суміші, або його відповідного енантіомера та/або оптичного ізомеру та/або стереоізомера.
Зо Несподівано було знайдено, що сполуки загальної формули !/ є алостеричними модуляторами метаботропного глутаматного рецептора 5 підтипу (то).
В центральній нервовій системі (ЦНС) передача нервових імпульсів здійснюється шляхом взаємодії між нейротрансмітером, який випускається нейроном, з нейрорецептором.
Глутамат є основним нейромедиатором збудження в головному мозку, і він відіграє особливу роль в різних функціях центральної нервової системи (ЦНС). Рецептори глутамат- залежних стимулів підрозділяються на дві основні групи. Рецептори першої основної групи, власне, іонотропні рецептори, формують контрольовані лігандом іонні канали. Метаботропні глутаматні рецептори (ток) належать до другої основної групи і, крім того, вони належать до сімейства рецепторів, спряжених з с-білком.
Зараз відомо вісім різних членів цього сімейства ток, і деякі з них навіть мають підтипи.
На основі гомології їх послідовності, механізмів передачі сигналу та селективності агоністів, ці вісім рецепторів можна розділити на три підгрупи: ток та тоШКк5 належать до І групи, тоЇШК2 та то|ШКЗ належать до ІЇ групи, і тека, тоб, тоЇШК7 та тоШК8 належать до ПІІ групи.
Ліганди метаботропних глутаматних рецепторів, що належать до першої групи, можна застосовувати для лікування або профілактики гострих та/або хронічних неврологічних розладів, таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні розлади та порушення пам'яті, а також хронічного та гострого болю.
Одним з показань для лікування у цьому зв'язку є обмежена функція головного мозку, спричинена операцією з відключенням або трансплантацією, поганим кровопостачанням головного мозку, ушкодженнями спинного мозку, травмами голови, гіпоксією при вагітності,
зупинкою серця та гіпоглікемією. Іншими показаннями до лікування є ішемія, хорея Гентингтона, аміотрофічний бічний склероз (АГ 5), деменція, спричинена СНІДом, очні травми, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або медикаментозний паркінсонізм, а також стани, які приводять до глутамат-дефіцитних функцій, таких як, наприклад, м'язові спазми, конвульсії, мігрень, нетримання сечі, нікотинова залежність, опіатна залежність, тривожність, блювання, дискінезія та депресії.
Розладами, які повністью або частково опосередковані тосіШК5 є, наприклад, гострі, травматичні та хронічні дегенеративні процеси у нервовій системі, такі як хвороба Альцгеймера, старече недоумство, хвороба Паркінсона, хорея Гентингтона, аміотрофічний бічний склероз та множинний склероз, психічні захворювання, такі як шизофренія та тривожність, депресія, біль та наркоманія (Ехрегі Оріп. Тег. Раїепів (2002), 12, (12)).
Новим напрямком для розробки селективних модуляторів є пошук сполук, які діють за алостеричним механізмом, модулюючи рецептор шляхом зв'язування з сайтом, відмінним від того, який є висококонсервативним ортостеричним сайтом зв'язування. Нещодавно було виявлено, що алостеричні модулятори тоішШК5 є новими фармацевтичними сутностями, які забезпечують обговорювану привабливу альтернативу. Алостеричні модулятори були описані, наприклад, в таких джерелах: МуО2008/151184, УМО2006/048771, М/О2006/129199,
УМО2005/04479; а також: МоІесшаг Ріпагтасо!оду, 40, 333-336, 1991; Те доштаї ої РпаптасоЇоду апа Ехрептепіаї! Тнегарешісв, Мої 313, Мо. 1, 199-206, 2005;
Останніми роками були досягнуті суттєві успіхи в розумінні патофізіології деяких захворювань розвитку головного мозку, які дають підстави припускати, що синтез білка в синапсах запускається шляхом активації метаботропних глутаматних рецепторів І групи. Такі розлади включають синдром ламкої Х-хромосоми, аутизм, ідіопатичний аутизм, комплекс туберозного склерозу, нейрофіброматоз 1 типу або синдром Ретта (Аппи. Кеу. Мед., 2011, 62, 31.1-31.19; Мешовзсівепсе 156, 2008, 203-215).
З попереднього рівня техніки відомі позитивні алостеричні модулятори. Вони є сполуками, які самі безпосередньо не активують рецептори, але суттєво підсилюють агоніст-стимульовані відгуки, підвищують дієвість та максимальну ефективність. Зв'язування таких сполук підвищує спорідненість глутамат-сайтових агоністів до їх позаклітинного М-кінцевого сайта зв'язування.
Таким чином, алостерична модуляція є привабливим механізмом для підсилення належної фізіологічної активації рецептора. Існує нестача селективних алостеричних модуляторів для рецептора то|Ішк5. Існуючі модулятори рецептора тоіІшШКк5, як правило, мають незадовільну розчинність у воді та характеризуються низькою біодоступністю при оральному введенні.
Таким чином, залишається необхідність в сполуках, які позволяють подолати ці недоліки, і які з достатньою ефективністю забезпечують селективне алостеричне модулювання рецептора та.
Сполуки формули І! відрізняються тим, що вони мають цінні терапевтичні властивості. Їх можна застосовувати при лікуванні або профілактиці розладів, зв'язаних з алостеричними модуляторами рецептора ток.
Найкращими показаннями для цих сполук, які є алостеричними модуляторами, є шизофренія та когнітивні розлади.
Даний винахід стосується сполук формули І, а також їх рармацевтично прийнятних солей, у випадку, коли це є застосовним, сумішей енантіомерів або діастереомерів, або їх енантіомерно чи діастереомерно чистих форм, таких сполук як фармацевтично активних речовин, способу їх одержання, а також застосування для лікування або профілактики розладів, зв'язаних з алостеричними модуляторами рецептора тоїшШК5, таких як шизофренія, когнітивні розлади, синдром ламкої Х-хромосоми або аутизм, а також фармацевтичних композицій, що містять сполуки формули І.
Нижченаведені визначення загальних термінів, використовувані в даному описі, застосовуються незалежно від того, чи зустрічається обговорюваний термін окремо або в комбінації.
В даному тексті термін "нижчий алкіл" позначає насичену, тобто аліфатичну, вуглеводневу групу, що включає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг, що складається з 1-4 атомів вуглецю. Прикладами "алкільної" групи є метил, етил, н-пропіл та ізопропіл.
Термін "алкокси" позначає групу -О-Е, у якій Е" позначає нижчий алкіл, визначений вище.
Термін "етиніл" позначає групу -СЕС-.
Термін "циклоалкіл" позначає насичене вуглецеве кільце, що містить від З до 6 кільцевих атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Термін "гетероарил" позначає 5- або б-членне ароматичне кільце, яке містить принаймні 60 один М, О або 5-гетероатом, наприклад, піридиніл, піримідиніл, піразоліл, піридазиніл,
імідазоліл, триазоліл, тієніл або піразиніл.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" або "фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти" охоплює солі з неорганічними та органічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота тощо.
Одним з втілень даного винаходу є сполука формули ві в/в
Ж /,
У 0-8 мо ех
Ів - узд пра й І-ї де
І) позначає М або СН;
ВЗ позначає водень;
У позначає СН», 0, -МЩ(СНз)- або -Щ(СНеСНЗ)-;
М позначає СН», -МН- або -МЩ(СНз)-;
В' позначає феніл або піридиніл, які, можливо, заміщені галогеном; т дорівнює 0 або 1; якщо т дорівнює 1,
ВЗ/АЗ незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл, п дорівнює 1;
В2/82 незалежно один від одного позначають водень або нижчий алкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш, або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер, наприклад, такі сполуки: 4,4-диметил-1-(6-фенілетинілпіридин-З-іл)/піролідин-2-он 6б,6-диметил-3-(6б-фенілетинілпіридин-3-іл)-11,3|оксазинан-2-он 3,4,4-триметил-1-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он 1-(6-(4-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он 1-(І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он 3,4,4-триметил-1-(6б-піридин-3-ілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он 1-(І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он 5,5-диметил-2-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)піразолідин-3-он 4,4-диметил-1-(6-фенілетинілпіримідин-3-іл)піролідин-2-он 3,4,4-триметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он
З-етил-4,4-диметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он 1,5,5-триметил-2-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)піразолідин-3-он 2-І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он 2-І6-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-3-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он 2-І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он або 2-І6-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он.
Ще одним втіленням даного винаходу є сполука формули: -е
У а ри в в щі
ІА де
І) позначає М або СН,
ВЗ позначає водень, галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
У позначає -М(ВНУ)-, О або -С(А»АУ)-; де Б" позначає водень або нижчий алкіл, а К»5/А5 незалежно позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
В' позначає феніл або гетероарил, які, можливо, містять як замісник галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
ВУ/В2? незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш, або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
Прикладами сполук формули ІА є такі: 4,4-диметил-1-(6-фенілетинілпіридин-З-іл)/піролідин-2-он 3,4,4-триметил-1-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он 1-(6-(4-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он 1-(І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он 3,4,4-триметил-1-(6б-піридин-3-ілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он 1-(І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он 4,4-диметил-1-(6-фенілетинілпіримідин-3-іл)піролідин-2-он 3,4,4-триметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он або
З-етил-4,4-диметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он.
Ще одним втіленням даного винаходу є сполука формули в' ст
У
С р де 9 4 й ІВ де
І) позначає М або СН,
В? позначає водень, галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
У позначає -М(ВУ)-, О або -С(В5В85)-; де Б" позначає водень або нижчий алкіл, а К»5/А5 незалежно позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
В' позначає феніл або гетероарил, які, можливо, містять як замісник галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
В2/82 незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНо-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш, або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоіїзомер.
Конкретним прикладом сполуки формули ІВ є така: 6б,6-диметил-3-(6б-фенілетинілпіридин-3-іл)-11,З|оксазинан-2-он.
Ще одним втіленням даного винаходу є сполука формули:
В'»о
А
НМА
М У фо; ри де 9 в' Х
ІС, де
І) позначає М або СН,
В? позначає водень, галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
У позначає -МЖ(ВУ)-, О або -С(В5А5)-; де БК" позначає водень або нижчий алкіл, а Б»5/А7 незалежно позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
В' позначає феніл або гетероарил, які можливо містять як замісник галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
ВУ/В2? незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св6-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш, або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
Прикладом сполуки формули ІС є така: 5,5-диметил-2-(6б-фенілетинілпіридин-3-іл)піразолідин-3-он.
Ще одним втіленням даного винаходу є сполука формули
У вх дя й У г ри в
В щі
ІО, де
І) позначає М або СН,
ВЗ позначає водень, галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
У позначає -М(ВУ)-, -О- або -С(А»АУ)-; де БК" позначає водень або нижчий алкіл, а Б»5/А7 незалежно позначають водень, гідроксигрупу, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
Ве позначає водень або нижчий алкіл;
В' позначає феніл або гетероарил, які, можливо, містять як замісник галоген, нижчий алкіл або нижчу алкоксигрупу;
ВУ/В2? незалежно один від одного позначають водень, нижчий алкіл, СНг-нижчу алкоксигрупу, або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св6-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш, або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
Прикладами сполук формули 1-О є такі: 1,5,5-триметил-2-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)піразолідин-3-он 2-І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он 2-І6-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-3-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он
Зо 2-І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он або 2-І6-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он.
Одержання сполуки формули | за даним винаходом можна проводити паралельними або збіжними шляхами синтезу. Способи синтезу сполук за даним винаходом представлені на наведених далі схемах 1 та 2. Навички, потрібні для проведення реакцій та очистки одержаних продуктів, є доступними фахівцям в даній галузі техніки. Замісники та індекси, використовувані в наведеному далі описі способів, мають значення, розкриті в даному тексті вище.
Сполуки формули | можна одержувати способами, представленими нижче, способами, представленими в прикладах, або аналогічними способами. Придатні умови реакцій для конкретних реакційних стадій є відомими фахівцю в даній галузі техніки. Послідовність реакцій не обмежена тією, що наведена на схемах, навпаки, в залежності від вихідних речовин та їх відносної реакційної здатності, послідовність реакційних стадій можна легко змінювати. Вихідні речовини або є у продажу, або їх можна одержати способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними в джерелах, на які зроблені посилання в описі або у прикладах, або способами, відомими в даній галузі техніки.
Сполуки формули І за даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі можна одержати способами, відомими в даній галузі технікию, наприклад, за допомогою варіанта способу, описаного нижче, який включає: а) введення в реакцію сполуки формули
В
3 2 пи тк 2
М 0-8 , / ме
М" р ШІй - (в)
Вг о 6 з придатним арилацетиленом формули в! ден 2 з одержанням сполуки формули в в/в 7, 2
У Р!
У ме» рі 5
І і (в) в' 7
Ї де замісники описані вище, або р) введення в реакцію сполуки формули в в / В ловив
У п ! /
ТУ о 4 з придатною сполукою формули
С у-Й6 в 1 й й З з одержанням сполуки формули в в/в 7, г
У Ре!
У ех рі 5 ри ни в' 7
І де замісники описані вище, і, за бажанням, перетворення одержаних сполук на фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти.
Одержання сполук формули І описано далі більш детально на схемах 1 та 2 та у прикладах 1-16.
Схема 1 2. КаСОз, СЩІ
М,М'-диметилендіамін діоксан, 16 год., 100 С 1. Біс-прр)-РА(І) СІ»
ЕВМ, Си, ТНЕ, 16 год., 60 "С 1. Вів-(рр)-РЯ()СІ, Ві вх КЕ ве и; ЕБМ, Си, ТНЕ ще уп / ве ро 00000 епос ри дя ши;
І у в? в -8Ш8Ш8Ш868ШИШЦУ;Щй-ОЬитя пс РУ 2 в 4 1 З о
З З , 2. КСО, Сщ( ях б КЕ ве
М.М -аітетуеїуіепеаіатіпе М пут діохапе, 16НИ, 10020 мч» М у " нннняяононжязНООСЬСЬИЬИНТНЕИЬСЬКОИТЬЬШИШИ рум в' Я
Похідне етинілпіридину або етинілліримідину формули | можна одержати, наприклад, сполученням за Соногаширою придатного 5-бром-2-йодпіридину або піримідину 1 з придатним образом заміщеним арилацетиленом 2 з одержанням відповідних похідних 5-бром-2- етинілпіридину або піримідину 3. Заміщені сполуки З за допомогою придатного похідного лактаму, циклічного карбамату, циклічної сечовини або піразолідин-З-ону 4 в присутності основи, такої як карбонат калію, та за допомогою йодиду міді(І) та М,М -диметилетилендіаміну в розчиннику, такому як діоксан, дає цільове похідне етинілпіридину або етинілпіримідину формули І.
Схема 2 2. Біс-прр)-РА(І) СІ»
ЕВМ, ТРР, Сиї,
ОМЕ, 2 год., 70 С 1. б52бОз, ксантфос
Ра(ава)з, толуол 1 год., 9076
ОМЕ, 2 год., 70 С з 1. Св,СО,, хапірп
Вх/ ве - Св,СО,, хапірпов в з , 204-/ ве Рахабра)», оїмепе щи в ?
Моз шия 1п90ес мб жк
Же Ж нм у - - --- ! Й реа 8 М В во Вій тк: «ай» «а (о) 4
Ж во 2
ВО 6 3 в» 2. Віз-(рр)-Ра(И) СІ, Щи їй й
ЕБМ, ТРР, Си! У "0
ОМЕ, 2, 7026 М у о 11.и.6.мюм51мм ж МО в! шд- |В) В
Похідне етинілпіридину або етинілліримідину формули | можна одержати, наприклад, шляхом заміщення 2-бром-5-йодпіридину або піримідину 5 за допомогою придатного похідного 5 лактаму, циклічного карбамату, циклічної сечовини або піразолідин-З-ону 4 в присутності основи, такої як карбонат цезію, та за допомогою ксантфосу і Раг(адба)з в розчиннику, такому як толуол, з одержанням цільових похідних 2-бромпіридину або піримідину б. Сполучення за
Соногаширою 6 з придатним чином заміщеним арилацетиленом 2 дає похідне етинілпіридину або етинілпіримідину формули Ї.
Перелік прикладів:
ЕСвхо (НМ) о
Пр. Структура Назва тСІБРАМ Еф. (9о)
Ме т. 4,4-диметил-1-(6- 1 І я о фенілетинілпіридин-3- 49 75 д- іл)упіролідин-2-он
М уро б,б-диметил-3-(6- 2 ІА о фенілетинілпіридин-3-іл)- 85 4 П,ЗІоксазинан-2-он (Фа ми Ж 3,4,4-триметил-1-(6-
З Її с» о фенілетинілпіридин-3- 15 45 д-х іл)імідазолідин-2-он (о шо
М М 1-(6-(4-фторфенілетиніл)- 4 Її (о) піридин-3-ілІ|-3,4,4- 50 44 д- триметилімідазолідин-2-он
Е м с 1-І6-(З-фторфенілетиніл)-
Її о піридин-З-іл|-3,4,4- 19 42
Е 7 триметилімідазолідин-2-он м КИ 3,4,4-триметил-1-(б-піридин-3-
Її о ілетинілпіридин-3- 241 36 2 іл)лімідазолідин-2-он
М» ! ї-
Ме т. 1-(І6-(З-фторфенілетиніл)- 7 І с» о піридин-З-іл|-4,4- 39 62
Е д- диметилпіролідин-2-он їх ми М 5,5-диметил-2-(6-
Її я о фенілетинілпіридин-3- 62 56 д-х іл)упіразолідин-3-он
М" т. 4,4-диметил-1-(6- у о фенілетинілпіримідин-3- 36 39
А іл)піролідин-2-он о
М Ж 3,4,4-триметил-1-(2-
Ії о фенілетинілпіримідин-5- дм іллімідазолідин-2-он с
М м З-етил-4,4-диметил-1-(2- 11 І, о фенілетинілпіримідин-5- 79 52 д- М іллімідазолідин-2-он
ЕСвхо (НМ) о
Пр. Структура Назва тСІБРАМ Еф. (96) ж ї ме щі 1,5,5-триметил-2-(6- 12 І я о фенілетинілпіридин-3- 40 шд-х іл)упіразолідин-3-он ж ї
М щі 2-І6-(3-фторфенілетиніл)- 13 Ії а о піридин-З-іл|-1,5,5- 38 63
Е 2 триметилпіразолідин-3-он ж
ЇМ
Ме 5 2-І6-(-2,5-дифторфенілетиніл)- 14 Її я (в) піридин-З-іліІ-1,5,5- 53 57
Е д- триметилпіразолідин-3-он
Е ї ми Й 2-(6-(3-фторфенілетиніл)- 15 ще о піридин-З-іл|-5,5- 38
Е д-х диметилпіразолідин-3-он
ЇМ
Ме М 2-І6-(-2,5-дифторфенілетиніл)- 16 Ії я (о) піридин-З-іліІ-5,5- 40 ді
Е д- диметилпіразолідин-3-он
Е
Експериментальна частинА
Приклад 1 4,4-Диметил-1-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)піролідин-2-он
Шк: б ру о 7
Стадія 1: 5-Бром-2-фенілетинілпіридин
! - с
Біс(трифенілфосфін)паладію(і!) дихлорид (62 мг, 0,088 моль, 0,05 екв.) розчиняли в 5 мл тетрагідрофурану (ТНЕ). При кімнатній температурі додавали 5-бром-2-йодпіридин (500 мг, 1,76 моль) та фенілацетилен (216 мг, 2,11 моль, 1,2 екв.), Додавали триетиламін (0,74 мл, 5,28 моль,
З екв.) та йодид міді(І) (10 мг, 0,053 моль, 0,03 екв.), і цю суміш перемішували протягом 16 год. при 60 С. Реакційну суміш випарювали досуха та наносили безпосередньо на колонку з силікагелем. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюювали градієнтом гептан:етилацетат 100:0 - 90:10. Цільовий 5-бром-2-фенілетинілпіридин (354 мг, вихід 7895) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 258,0/259,9 (Ману).
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(б-фенілетинілпіридин-3-іл)піролідин-2-он
МО 5 р о д-7
До суспензії 5-бром-2-фенілетинілпіридину (Приклад 1, стадія 1) (40 мг, 0,155 моль), 4,4- диметилпіролідин-2-ону (21 мг, 0,186 моль, 1,2 екв.), карбонату калію (64 мг, 0,465 моль, З екв.) та М,М'-диметилетилендіаміну (1,4 мг, 0,015 моль, 0,1 екв.) в 1 мл діоксану додавали в атмосфері аргону йодид міді(І) (З мг, 0,015 моль, 0,1 екв.). Цю суміш перемішували протягом ночі при 100 "С. Реакційну суміш охолоджували та екстрагували насиченим розчином Мансоз і два рази етилацетатом. Органічні шари екстрагували сольовим розчином, об'єднували, висушували над сульфатом натрію та випарювали досуха. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюювали градієнтом гептан'етилацетат 100:0 - 30:70. Цільовий 4,4-диметил-1-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)піролідин-2-он (30 мг, вихід 6790) одержували у вигляді білої твердої речовини, М: пт/е - 291 1 (Ма-НУ).
Приклад 2 6,6-Диметил-3-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)-(1,3)|)оксазинан-2-он
М. ,0
МО ло рЙ (в) в
Коо)
Стадія 1: Бензиловий ефир (3-гідрокси-3-метилбутил)карбамінової кислоти
КАМ
С М (в)
Метил-3-(бензилоксикарбоніламіно)пропіонат (10 г, 42,1 моль) (СА5 54755-77-0) розчиняли в ТНЕ (150 мл) та охолоджували до 0-5 "С. Додавали по краплях Зн. розчин метилмагнійброміду в ТНЕ (56,2 мл, 120 моль, 4 екв.), і цю суміш перемішували протягом 1 год. при 0-5 "С. Реакційну суміш екстрагували насиченим розчином МНАСІ та два рази Е(ОАс. Органічні шари висушували над Маг2504 і випарювали досуха. Цільовий бензиловий ефир (З-гідрокси-3-
метилбутил)карбамінової кислоти (11,6 г, кількісн.) одержували у вигляді безбарвного масла,
М: т/е - 238,1 (М--НУ) та використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
Стадія 2: 6,6-Диметил-|1,3|оксазинан-2-он
М. о
Тл 6)
Бензиловий ефир (З-гідрокси-3-метилбутил)укарбамінової кислоти (11,6 г, 48,9 моль) (Приклад 72, стадія 1) розчиняли в ТНЕ (250 мл) та додавали порціями гідрид натрію (6090, 5,2 г, 108 моль, 2,2 екв.). Цю суміш перемішували протягом З год. при кімнатній температурі.
Обережно вносили 5 мл насиченого розчину МаНСОз, і цю суміш випарювали досуха за допомогою ізоїше?б. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, безпосередньо наносячи залишок на колонку з силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:метанол 100:0 - 90:10. Цільовий 6,6-диметил-(1,3|оксазинан-2-он (3,2 г, вихід 5195) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е - 130,1 (МАН).
Стадія 3: 6,6-Диметил-3-(6б-фенілетинілпіридин-3-іл)-(1,3|оксазинан-2-он т ія о шоу
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е - 307,2 (МаАНУ, таким самим способом, як описано у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бром-2- фенілетинілпіридину (Приклад 1, стадія 1) та 6,б-диметил-|1,3|оксазинан-2-ону (Приклад 2, стадія 2).
Приклад З 3,4,4-Триметил-1-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он о
М» ку
І р є! с
Стадія 1: 1-(6-Бромпіридин-3-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он о с: ще р о
Вг
До суспензії 2-бром-5-йодпіридину (1,0 г, 3,52 моль), 4,4-диметилімідазолідин-2-ону (СА5 24572-33-6) (400 мг, 3,52 моль, 1,0 екв.), карбонату цезію (1,72 г, 5,28 моль, 1,5 екв.), та 4,5- бис(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантену (ксантфос) (82 мг, 0,141 моль, 0,04 екв.) в 10 мл толуолу додавали в атмосфері аргону аддукт трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) та хлороформу (Раг(дба)з'СНСЇ») (73 мг, 0,07 моль, 0,02 екв.). Цю суміш перемішували протягом 1 год. при 100 "С. Суміш безпосередньо наносили на колонку з 50 г силікагелю і елюювали градієнтом гептан'етилацетат 100:0 - 0:100 та градієнтом етилацетат:метанол 100:0 - 80:20.
Цільовий 1-(6-бромпіридин-3-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он (810 мг, вихід 8595) одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 2071/2721 (Ману).
Стадія 2: 1-(6-Бромпіридин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он г той (в)
Вг -4 1-(6-Бромпіридин-3-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он (810 мг, 3,0 моль) (Приклад 3, стадія 1) розчиняли в диметилформаміді (ОМЕ) (8 мл) та охолоджували до 0-5 7С. Додавали йодметан (640 мг, 280 мкл, 4,5 моль, 1,5 екв.) та Ман (6095) (156 мг, 3,9 моль, 1,3 екв.), і цю суміш перемішували протягом 2 год. при 0-5 7С. Реакційну суміш обробляли насиченим розчином
МансСоз та екстрагували два рази ЕЮАс. Органічні шари екстрагували водою та сольовим розчином, висушували над Маг25О4 та випарювали досуха. Сировий продукт очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елюювали градієнтом гептан'етилацетат 100:0 - 0:100. Цільовий 1-(6-бромпіридин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он (800 мг, вихід 9495) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 284,1/286,0 (МН).
Стадія 3: 3,4,4-Триметил-1-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он 5
М» Мк р о 73
Біс(трифенілфосфін)паладію(і!) дихлорид (б мг, 8,5 мкмоль, 0,03 екв.) розчиняли в 1 мл
ОМЕ. При кімнатній температурі додавали 1-(6-бромпіридин-3-іл)-3,4,4-триметилімідазолідин-2- он (80 мг, 282 мкмоль) (Приклад 3, стадія 2) та фенілацетилен (58 мг, 563 мкмоль, 2 екв.).
Вносили триєтиламін (118 мкл, 0,845 моль, З екв.), трифенілфосфін (4,4 мг, 16,9 мкмоль, 0,06 екв.) та йодид мідікІ) (1,6 мг, 8,45 мкмоль, 0,03 екв.), і цю суміш перемішували протягом 4 год. при 90 "С. Реакційну суміш випарювали досуха за допомогою ізоЇшег-, і неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, безпосередньо наносячи одержану тверду речовину на колонку з силікагелем, елюювали градієнтом етилацетат:гептан 0:100 - 100:0. Цільовий 3,4,4- триметил-1-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он (52 мг, вихід 6190) одержували у вигляді жовтої твердої речовини, М5: т/е - 306,2 (МАН).
Приклад 4 1-(6-(4-Фторфенілетиніл)піридин-3-ілІ|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он
Коо) 5
М Ше ще о шко
Е
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 324,2 (МАННУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 3, з 1-(6-бромпіридин-3-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 3, стадія 2) та 4-фторфенілацетилену.
Приклад 5 1-(6-(3-Фторфенілетиніл)піридин-3-ілІ|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он т
М м: «Ве
І р о
Е Ж
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 324,2 (МАННУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 3, з 1-(6-бромпіридин-3-іл)-3,4,4- триметилімідазолідин-2-ону (Приклад 3, стадія 2) та З3-фторфенілацетилену.
Приклад 6 3,4,4-Триметил-1-(6-піридин-3-ілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он й
М хм: «ви
І р о д-х
М
! -д
Стадія 1: 5-Бром-2-піридин-3-ілетинілпіридин м Вг ! д шд-
М'с -
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: п/е - 259,0/260,9 (МАННУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 1, стадія 1, з 5-бром-2- йодпіридину та З-етинілпіридину.
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(б-піридин-3-ілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он о
М м: «М дО | 4 о
МО 7
Хр
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 293,1 (МаАНУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бром-2-піридин-3- ілетинілпіридину (Приклад 6, стадія 1) та 4,4-диметилімідазолідин-2-ону (СА5 24572-33-6).
Стадія 3: 3,4,4-Триметил-1-(6-піридин-3-ілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он й
М Ше й 2 й
Ме 7 ! -
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е - 307,2 (МАНУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 2, з 4,4-диметил-1-(б-піридин-3- ілетинілпіридин-З3-іл)імідазолідин-2-ону (Приклад 6, стадія 2) та йодметану.
Приклад 7 1-(6-(3-Фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он
МО щі ще їв)
Е ж
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, МО: т/е - 309,1 (МаНУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 1, стадія 1 та стадія 2, з 5-бром-2- йодпіридину, З-фторфенілацетилену та 4,4-диметилпіролідин-2-ону.
Приклад 8 5,5-Диметил-2-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)піразолідин-3-он
М
МО й р о до
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 292,1 (МаАНУ, таким самим способом, як описано у Прикладі 1, стадія 2, з 5-бром-2- фенілетинілпіридину (Приклад 1, стадія 1) та 5,5-диметилпіразолідин-3-ону (СА 42953-82-2).
Приклад 9 4,4-Диметил-1-(6-фенілетинілпіримідин-З-іл)піролідин-2-он гу
А о со ;
Стадія 1: 1-(2-Бромпіримідин-5-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-он
МО б
Ж о
Ве М
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М: т/е - 270,1/2721 (М-АНУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 1, з 2-бром-5- йодпіримідину та 4,4-диметилпіролідин-2-ону.
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(6-фенілетинілпіримідин-3-іл)піролідин-2-он
МОсе о
А о дО"
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-коричневої твердої речовини, М5: т/е - 292,3 (М-АНУ, таким самим способом, як описано у Прикладі 1, стадія 3, з 1-(2- бромпіримідин-5-іл)-4,4-диметилпіролідин-2-ону (Приклад 9, стадія 1) та фенілацетилену.
Приклад 10 3,4,4-Триметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он -
М ми м - ІФ) с
Стадія 1: 1-(2-Бромпіримідин-5-іл)-4,4-диметилімідазолідин-2-он о
М хм: «и
ЖоО о
Вг М
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, Ме: т/е - 2712/2731 (МАННУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 1, з 2-бром-5- йодпіримідину та 4,4-диметилімідазолідин-2-ону (СА 24572-33-6).
Стадія 2: 4,4-Диметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он о
М м: «Ве
Ї о) шо"
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е - 293,0 (МАННУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 3, з 1-(2-бромпіримідин-5-іл)-4,4-
Зо диметилімідазолідин-2-ону (Приклад 10, стадія 1) та фенілацетилену.
Стадія 3: 3,4,4-Триметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он
-
М ми м - ІФ)
ОО"
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, М5: т/е - 307,2 (МаАНУ, таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 2, з 4,4-диметил-1-(2- фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-ону (Приклад 10, стадія 2) та йодметану.
Приклад 11
З3-Етил-4,4-диметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он о
М'се Шк в
А о
ОО"
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, М: т/е - 321,4 (МАННУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 2, з 4,4-диметил-1-(2- фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-ону (Приклад 10, стадія 2) та йодетану.
Приклад 12 1,5,5-Триметил-2-(6-фенілетинілпіридин-З3-іл)піразолідин-3-он х їі
МОсе щі р о д-
Стадія 1: 2-(6-Бромпіридин-3-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-он їм
У в)
Вг -4
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 270,3/272,3 (МАННУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 1, з 2-бром-5-йодпіридину та 5,5-диметилпіразолідин-3-ону (СА 42953-82-2), з використанням діоксану замість толуолу як розчинника.
Стадія 2: 2-(6-Бромпіридин-3-іл)-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он ж їм в)
Вг 4
Суспензію 2-(6-бромпіридин-3-іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (Приклад 12, стадія 1) (800 мг, 2,96 моль) та мурашиної кислоти (0,57 мл, 14,8 моль, 5 екв.) у воді (8 мл) нагрівали до 100 "С. При цій температурі додавали по краплях формальдегід (36905 розчин у воді) (1,13 мл, 14,8 моль, 5 екв.). Цю суміш перемішували протягом ночі при 100 С. Реакційну суміш охолоджували та обережно підлуговували 2н. МаонН та екстрагували два рази невеликою кількістю дихлорметану. Органічні шари наносили безпосередньо на колонку з силікагелем, і неочищений продукт очищали флеш-хроматографією, елюювали градієнтом гептан'етилацетат 100:0 - 0:100. Цільовий 2-(6-бромпіридин-3-іл)-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он (380 мг, вихід 4595) одержували у вигляді безбарвного масла, МУ: т/е - 284,3/286,3 (Ма-НУ).
Стадія 3: 1,5,5-Триметил-2-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)піразолідин-3-он ь їі
МОсе щі р о д-
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 306,5 (МАН), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 3, з 2-(6-бромпіридин-3-іл)-1,5,5- триметилпіразолідин-3-ону (Приклад 12, стадія 2) та фенілацетилену.
Приклад 13 2-І6-(3-Фторфенілетиніл)піридин-3-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он ж їм
МО М р о
Е 4
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтого масла, Ме: т/е - 324,4 (МЕНУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 3, з 2-(6-бромпіридин-3-іл)-1,5,5- триметилпіразолідин-3-ону (Приклад 12, стадія 2) та 3-фторфенілацетилену.
Приклад 14 2-І6-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридин-3-ілІ|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он ж їі
МОЄ й р о
Е св зо й
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді жовтої твердої речовини, Ме: т/е - 342,4
(МАННУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 3, з 2-(6-бромпіридин-3-іл)-1,5,5- триметилпіразолідин-3-ону (Приклад 12, стадія 2) та 2,5-дифторфенілацетилену.
Приклад 15 2-І6-(3-Фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он
М
1 в о
Е с
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді коричневого масла, М: т/е - 310,4 (МАНУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 3, з 2-(6-бромпіридин-3-іл)-5,5- диметилпіразолідин-3-ону (Приклад 12, стадія 1) та 3-фторфенілацетилену.
Приклад 16 2-І6-(2,5-Дифторфенілетиніл)піридин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он
М
І р о
Е хз
Вказану в заголовку сполуку одержували у вигляді світло-жовтої твердої речовини, Ме: пт/е - 328,4 (М-АНУ), таким самим способом, як описано у Прикладі 3, стадія 3, з 2-(6-бромпіридин-3- іл)-5,5-диметилпіразолідин-3-ону (Приклад 12, стадія 1) та 2,5-дифторфенілацетилену.
Біологічний аналіз та одержані дані
Аналіз внутрішньоклітинної мобілізації Са?»
Одержали моноклональну клітинну лінію НЕК-293, стабільно трансфековану за допомогою
КДНК, що кодує людський рецептор тоіцба; для експериментів з позитивними алостеричними модуляторами тоіш5 (РАМ5) вибрали клітинну лінію з низьким рівнем експресії рецептора та низькою конститутивною активністю рецептора, щоб здійснити диференціацію агоністичної активності, в залежності від активності РАМ. Клітини вирощували згідно зі стандартними методиками (Егезппеу, 2000) в середовищі Ігла, модифікованому за Дульбекко, з високим вмістом глюкози, з додаванням 1 мМ глютаміну, 1095 (об./06.) інактивованої нагріванням сироватки крові плоду корови, пеніциліну/стрептоміцину, 50 мкг/мл гігроміцину та 15 мкг/мл бластицидину (усі реагенти для культивування клітин та антибіотики виробництва Іпмігодеп,
Зо Базель, Швейцарія).
Приблизно за 24 год. до експерименту 5х107 клітин/лунку висівали на чорних 96-лункових планшетах з прозорим дном, покритих полі-О-лізином. Клітини навантажували за допомогою 2,5 мкм РіІйо-4АМ в навантажувальному буфері (1хНВ5Б5, 20 ММ НЕРЕЗ) протягом 1 год. при 37 "С та промивали п'ять разів навантажувальним буфером. Клітини переміщали в систему Еипсііопаї!
Огид зсгеепіпд Зузіет 7000 (Нататаїзи, Париж, Франція), додавали 11 напівлогарифмічних серійних розведень тестованих сполук при 37 "С, і клітини інкубували протягом 10-30 хв., здійснюючи запис флюоресценції в режимі он-лайн. Після закінчення цієї стадії преінкубації до клітин додавали агоніст І -глутамату в концентрації, що відповідає ЕСго (як правило, близько 80
МКМ), здійснюючи запис флюоресценції в режимі он-лайн. Щоб врахувати щоденні варіації в реактивності клітин, величину ЕСго глутамату визначали безпосередньо перед кожним експериментом шляхом запису повної кривої залежності «доза-відгук» для глутамату.
Відгук визначали як різницю між піковою та базальною флюоресценцією (тобто флюоресценцією без додавання І-глутамату), нормалізовану по максимальному стимулювальному ефекту, одержаному при насичувальних концентраціях І -глутамату. Графіки будували в процентах від максимальної стимуляції за допомогою програми ХІйї, призначеної для апроксимації кривих, яка ітеративно відображає дані за алгоритмом Левенберга-
Марквардта. Використовували рівняння для односайтового конкурентного аналізу: у - А т ((В-
АМ1ч-(х/С)0))), де у позначає процентну частку від максимального стимулювального ефекту, А - мінімальне значення у, В - максимальне значення у, С - ЕСво, х - 0910 від концентрації конкуруючої речовини, і Ю - нахил кривої (коефіцієнт Хілла). З цих кривих були розраховані: величина ЕСбхо (концентрація, при якій досягається половина від максимальної стимуляції) та коефіцієнт Хілла, а також максимальний відгук в процентах від максимального стимулювального ефекту, одержаного при насичувальних концентраціях І -глутамату.
Позитивні сигнали, одержані під час преінкубації з тестовими РАМ-сполуками (тобто перед внесенням Г-глутамату в концентрації ЕСго), є індикатором агоністичної активності; відсутність таких сигналів свідчила про відсутність агоністичної активності. Пригнічення сигналу, спостережуване після додавання ЕСго-концентрації І-глутамату, вказувало на |інгібіторну активність тестованої сполуки.
У переліку представлених вище прикладів наведені відповідні результати для сполук, причому усі вони мають значення ЕСвзо« 250 НМ.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад, в формі лікарських препаратів. Фармацевтичні препарати можна вводити орально, наприклад, в формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Крім того, введення можна проводити ректально, наприклад, в формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, в формі розчинів для ін'єкцій.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі можна процесувати з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними наповнювачами для виробництва фармацевтичних препаратів. Як наповнювачі для таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо Придатними наповнювачами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли тощо; при цьому, в залежності від природи діючої речовини, у випадку м'яких желатинових капсул наповнювач, як правило, не потрібний. Придатними
Зо наповнювачами для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза тощо. У випадку водних розчинів для ін'єкцій, виготовлених з розчинних у воді солей сполук формули (І), можна використовувати ад'юванти, такі як спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо, але, як правило, в них немає потреби. Придатними наповнювачами для супозиторіїв є, наприклад, природні або отверджені масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли тощо.
Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони також можуть містити додаткові терапевтично значущі речовини.
Як згадувалося раніше, лікарські засоби, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятні солі та терапевтично інертний наповнювач, також є об'єктом даного винаходу, так само як і спосіб виготовлення таких лікарських засобів, який включає приведення однієї чи декількох сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей і, за бажанням, однієї чи декількох інших терапевтично значущих речовин, в галенову лікарську форму спільно з одним чи декількома терапевтично інертними носіями.
Крім того, як згадувалося раніше, застосування сполук формули (І) для виготовлення лікарських засобів, ефективних для профілактики та/або лікування перелічених вище захворювань, також є об'єктом даного винаходу.
Дозування можна варіювати в широких межах і, зрозуміло, його підбирають з урахуванням індивідуальних потреб в кожному конкретному випадку. В цілому, ефективна доза для орального або парентерального введення перебуває в діапазоні 0,01-20 мг/кг/добу, при цьому доза 0,1-10 мг/кг/добу є кращою для усіх описаних вище показань до застосування. Відповідно, добова доза для дорослої людини вагою 70 кг знаходиться в діапазоні 0,7-1400 мг на добу, краще, між 7 та 700 мг на добу.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуки за даним винаходом:
Таблетки такого складу виготовляють у звичайний спосіб:
мг/на таблетку
Діюча речовина 100
Порошкоподібна лактоза 95
Білий кукурудзяний крохмаль 35
Полівінілпіролідон 8
Ма-карбоксиметилкрохмаль 10
Стеарат магнію 2
Маса таблетки 250

Claims (19)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, похідна етинілу формули І воді ла ут "і І п 2 М У ДИ ІС й 2 о у в" ра й ЩІ де І) позначає М або СН, В? позначає водень, галоген, С: -4алкіл або С:-залкоксигрупу; М позначає -Ж(ВУ)-, -О- або -С(В5ВА5)-; де КЕ" позначає водень або С.і-лалкіл, а КЕУ/АУ незалежно позначають водень, гідроксигрупу, Сч- 4алкіл або С:і-алкоксигрупу; М позначає -М(Ре)- або -С(В"В), де КЕ? позначає водень або С:-залкіл, а Е"/А" незалежно один від одного позначають водень, Сч- 4алкіл, СНо-Сі-лалкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; В' позначає феніл або гетероарил, які можливо заміщені галогеном, С.і-алкілом або С.- з4алкоксигрупою; т дорівнює 0 або 1; якщо т дорівнює 1, ВЗ/АЗ незалежно один від одного позначають водень, С:-4алкіл, СНо-С:4алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; п дорівнює 0 або 1; якщо п дорівнює 1, В2/А? незалежно один від одного позначають водень, С:-4алкіл, СНо-С:4алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; або, якщо т дорівнює 1 і п дорівнює 0, КЗ та К" можуть, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати Са--в6-циклоалкіл; або, якщо т дорівнює 1 і п дорівнює 1, К2 та ЕКЗ або ЕЗ та К" можуть, разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворювати Са-є-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або її відповідний Зо енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
2. Сполука, похідна етинілу формули 1-1 за п. 1 вві ра в? ут "і І п 2 М У ДИ ІС й 2 о у в" ра й шо де І) позначає М або СН; ВЗ позначає водень; У позначає Сн», -О-, -Щ(СНз)- або -«Щ(СНеСНЗ)-; М позначає СН», -МН- або -М(СНз)-; В позначає феніл або піридиніл, які можливо заміщені галогеном; т дорівнює 0 або 1; якщо т дорівнює 1, ВЗ/83 незалежно один від одного позначають водень або Сі.лалкіл, п дорівнює 1; В2/В2 незалежно один від одного позначають водень або Сі-лалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоіїзомер.
3. Сполука, похідна етинілу формули 1-1 за п. 1 або 2, яку вибирають з групи, що включає: 4,4-диметил-1-(6-фенілетинілпіридин-З-іл)піролідин-2-он, 6б,6-диметил-3-(6б-фенілетинілпіридин-3-іл)-11,З|оксазинан-2-он, 3,4,4-триметил-1-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он, 1-(6-(4-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он, 1-(І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он, 3,4,4-триметил-1-(6-піридин-3-ілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он, 1-(І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он, 5,5-диметил-2-(6б-фенілетинілпіридин-3-іл)піразолідин-3-он, 4,4-диметил-1-(6-фенілетинілпіримідин-З-іл)піролідин-2-он, 3,4,4-триметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он, З-етил-4,4-диметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он, 1,5,5-триметил-2-(6-фенілетинілпіридин-З-іл)/піразолідин-3-он, 2-І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-І6-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-3-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он або 2-І6-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он. Зо
4. Сполука, похідна етинілу формули А за п. 1 М У Мо хХ во й в: с «А де І) позначає М або СН, В? позначає водень, галоген, С: -4алкіл або С:-залкоксигрупу; МУ позначає -Ж(ВУ)-, -О- або -«С(В5В5)-; де КЕ" позначає водень або С.і-алкіл, а КЕУ/АУ незалежно позначають водень, гідроксигрупу, Сч- 4алкіл або С:і-алкоксигрупу; В' позначає феніл або гетероарил, які можливо заміщені галогеном, С.і-алкілом або С.- з4алкоксигрупою; В2/82 незалежно один від одного позначають водень, Сі-алкіл, СНо-Сі-алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
5. Сполука, похідна етинілу формули ІА за п. 1 або 4, яку вибирають з групи, що включає: 4,4-диметил-1-(6-фенілетинілпіридин-З-іл)піролідин-2-он, 3,4,4-триметил-1-(6-фенілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он, 1-(6-(4-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он, 1-(І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-3,4,4-триметилімідазолідин-2-он, 3,4,4-триметил-1-(6-піридин-3-ілетинілпіридин-3-іл)імідазолідин-2-он, 1-(І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-4,4-диметилпіролідин-2-он, 4,4-диметил-1-(6-фенілетинілпіримідин-З-іл)піролідин-2-он, 3,4,4-триметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он або
З-етил-4,4-диметил-1-(2-фенілетинілпіримідин-5-іл)імідазолідин-2-он.
6. Сполука, похідна етинілу формули ІВ за п. 1 в: (Ст У М ех ХХ що о, дп у в 1 А ІВ де І) позначає М або СН, В? позначає водень, галоген, С: -4алкіл або С:-залкоксигрупу; У позначає -МЖ(ВУ)-, -О- або -С(В5В5)-; де КЕ" позначає водень або С.і-лалкіл, а КЕУ/АУ незалежно позначають водень, гідроксигрупу, Сч- 4алкіл або С:і-алкоксигрупу; В позначає феніл або гетероарил, які можливо заміщені галогеном, С:-алкілом або Сі- з4алкоксигрупою; В2/82 незалежно один від одного позначають водень, Сі-алкіл, СНо-Сі-алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
7. Сполука, похідна етинілу формули ІВ за пп. 1 та 6, яка є такою сполукою: 6б,6-диметил-3-(6б-фенілетинілпіридин-3-іл)-11,З|оксазинан-2-он.
8. Сполука, похідна етинілу формули ІС за п. 1 У Кк в? й У М Мо Я ву й в" Ж С де І) позначає М або СН, В? позначає водень, галоген, С: -4алкіл або С:-залкоксигрупу; У позначає -М(ВУ)-, -О- або -С(А»АУ)-; де КК" позначає водень або С.-залкіл, а К5У/АУ незалежно позначають водень, гідроксигрупу, Счі- 4алкіл або С:і-алкоксигрупу; В' позначає феніл або гетероарил, які можливо заміщені галогеном, С.і-алкілом або С.- з4алкоксигрупою; В2/82 незалежно один від одного позначають водень, Сі-алкіл, СНо-Сі-алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; або Зо фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоізомер.
9. Сполука, похідна етинілу формули ІС за пп. 1 та 8, яка є такою сполукою: 5,5-диметил-2-(6б-фенілетинілпіридин-3-іл)піразолідин-3-он.
10. Сполука, похідна етинілу формули ІО за п. 1 в б 2 в е Ми Ух а аву о В Х МВ) де І) позначає М або СН, В? позначає водень, галоген, С: -4алкіл або С:-залкоксигрупу; М позначає -МЩ(В")-, -О- або -С(В5А)-; де КЕ" позначає водень або С.і-лалкіл, а КЕУ/АУ незалежно позначають водень, гідроксигрупу, Сч- 4алкіл або С:і-алкоксигрупу; ВАЄ позначає водень або Сз.лалкіл; В' позначає феніл або гетероарил, які можливо заміщені галогеном, С.і-алкілом або С.- 4алкоксигрупою; В2/82 незалежно один від одного позначають водень, Сі-алкіл, СНо-Сі-алкоксигрупу або можуть разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворювати Сз-Св-циклоалкіл; або фармацевтично прийнятна сіль приєднання кислоти, рацемічна суміш або її відповідний енантіомер та/або оптичний ізомер та/або її стереоіїзомер.
11. Сполука, похідна етинілу формули ІО за пп. 1 та 10, яку вибирають з групи, що включає: 1,5,5-триметил-2-(6-фенілетинілпіридин-З-іл)/піразолідин-3-он, 2-І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-І6-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-3-іл|-1,5,5-триметилпіразолідин-3-он, 2-І6-(3-фторфенілетиніл)піридин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он або 2-І6-(2,5-дифторфенілетиніл)піридин-3-іл|-5,5-диметилпіразолідин-3-он.
12. Спосіб одержання сполуки формули І, розкритої в п. 1, який включає такі варіанти, за якими: а) в реакцію вводять сполуку формули вв ли У І Ов. 2 М У ДИ Ж - Вг |) о 6 з придатним арилацетиленом формули сн пи 2 з одержанням сполуки формули в ла о, 2 М У В І ГТ ря до у ра й І де замісники розкриті в п. 1, або Ю) в реакцію вводять сполуку формули
З 1 в в" ла ут й І "-д зе 4 з придатною сполукою формули Вг ех ил дк у в 1 в З з одержанням сполуки формули з 1 в в" ла й т / У о І "-д м Й т що да й Б А ЩІ де замісники розкритів п. 1, і, за бажанням, одержані сполуки перетворюють в фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти.
13. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 для застосування як терапевтично активної речовини.
14. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну зі сполук за будь-яким з пп. 1-11, а також її фармацевтично прийнятних солей.
15. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, коли її застосовують у вигляді сумішей енантіомерів, діастереомерів або в енантіомерно чистій формі, а також її фармацевтично прийнятні солі для застосування як лікарського засобу.
16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-11, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики шизофренії, когнітивних розладів, синдрому ламкої Х-хромосоми або аутизму.
17. Застосування сполуки за п. 16 для лікування або профілактики шизофренії, когнітивних розладів, синдрому ламкої Х-хромосоми або аутизму.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-11 для застосування в лікуванні або профілактиці шизофренії, когнітивних розладів, синдрому ламкої Х-хромосоми або аутизму.
19. Спосіб лікування шизофренії, когнітивних розладів, синдрому ламкої Х-хромосоми або аутизму, за яким вводять ефективну кількість сполуки, розкритої в будь-якому з пп. 1-11.
UAA201404621A 2011-10-07 2012-04-10 Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5 UA110862C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11184331 2011-10-07
PCT/EP2012/069599 WO2013050454A1 (en) 2011-10-07 2012-10-04 Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA110862C2 true UA110862C2 (uk) 2016-02-25

Family

ID=46968237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201404621A UA110862C2 (uk) 2011-10-07 2012-04-10 Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8969338B2 (uk)
EP (1) EP2763977B1 (uk)
JP (1) JP5840793B2 (uk)
KR (1) KR101637792B1 (uk)
CN (1) CN103857668B (uk)
AR (1) AR088246A1 (uk)
AU (1) AU2012320598B2 (uk)
BR (1) BR112014007898A2 (uk)
CA (1) CA2850082C (uk)
CL (1) CL2014000819A1 (uk)
CO (1) CO6900143A2 (uk)
CR (1) CR20140094A (uk)
EA (1) EA024973B1 (uk)
EC (1) ECSP14013296A (uk)
ES (1) ES2564884T3 (uk)
IL (1) IL231783A (uk)
IN (1) IN2014CN02478A (uk)
MX (1) MX360667B (uk)
MY (1) MY170822A (uk)
PE (1) PE20141556A1 (uk)
PH (1) PH12014500775A1 (uk)
SG (1) SG11201401322UA (uk)
TW (1) TWI468401B (uk)
UA (1) UA110862C2 (uk)
WO (1) WO2013050454A1 (uk)
ZA (1) ZA201402069B (uk)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
UA113223C2 (xx) * 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
EP2909178B1 (en) * 2012-10-18 2016-10-05 F. Hoffmann-La Roche AG Ethynyl derivatives as modulators of mglur5 receptor activity
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
WO2015044075A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Ethynyl derivatives
ES2786673T3 (es) 2015-06-03 2020-10-13 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
TR201909160T4 (tr) 2015-07-15 2019-07-22 Hoffmann La Roche Metabotropik glutamat reseptörü modülatörleri olarak etinil türevleri.
CN106632243B (zh) * 2015-10-28 2019-03-15 华领医药技术（上海）有限公司 吡咯烷衍生物
JP6936305B2 (ja) 2016-07-18 2021-09-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ エチニル誘導体
JP7364553B2 (ja) 2017-08-17 2023-10-18 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー パーキンソン病等の疾患を処置するためのイミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール－２－オン誘導体
CA3155013A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-29 Ki Ho Lee Use of imidazopyrimidine or imidazotriazine compound for prevention, alleviation, or treatment of developmental disability
UY39569A (es) 2020-12-17 2022-07-29 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cianotiazolidin-3-il)-2-oxoetil)- quinolin-4-carboxamidas
WO2024215771A1 (en) * 2023-04-11 2024-10-17 Southern Research Institute Substituted phenyl ethynyl pyrimidines as potent inhibitors of alphaviruses

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3213780B2 (ja) 1993-12-21 2001-10-02 キヤノン株式会社 光学活性化合物、これを含有する液晶組成物、該液晶組成物を用いた液晶素子並びにこれらを用いた表示方法、表示装置
JPH09151179A (ja) 1995-11-30 1997-06-10 Canon Inc 光学活性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた液晶装置及び表示方法
US6410728B1 (en) 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2006048771A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Addex Pharmaceuticals Sa Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
WO2008151184A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US8389536B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
US8586581B2 (en) * 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
US8772300B2 (en) * 2011-04-19 2014-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
PH12013501895A1 (en) * 2011-04-26 2013-10-14 Hoffmann La Roche Ethynyl derivatives as positive allosteric modulators of the mglur5
MY165141A (en) * 2011-04-26 2018-02-28 Hoffmann La Roche Pyrazolidin-3-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AR088246A1 (es) 2014-05-21
IN2014CN02478A (uk) 2015-06-19
US20130090332A1 (en) 2013-04-11
WO2013050454A1 (en) 2013-04-11
CR20140094A (es) 2014-05-15
TW201321365A (zh) 2013-06-01
EA024973B1 (ru) 2016-11-30
MX2014004144A (es) 2014-07-28
TWI468401B (zh) 2015-01-11
HK1195298A1 (zh) 2014-11-07
JP2014528435A (ja) 2014-10-27
JP5840793B2 (ja) 2016-01-06
IL231783A0 (en) 2014-05-28
NZ621894A (en) 2016-03-31
EP2763977B1 (en) 2016-02-24
PH12014500775A1 (en) 2014-05-12
CA2850082A1 (en) 2013-04-11
SG11201401322UA (en) 2014-09-26
US8969338B2 (en) 2015-03-03
KR101637792B1 (ko) 2016-07-07
KR20140077943A (ko) 2014-06-24
AU2012320598A1 (en) 2014-03-13
CA2850082C (en) 2019-05-28
MX360667B (es) 2018-11-13
ECSP14013296A (es) 2014-05-31
CL2014000819A1 (es) 2014-09-22
ES2564884T3 (es) 2016-03-29
MY170822A (en) 2019-09-01
PE20141556A1 (es) 2014-10-30
ZA201402069B (en) 2015-03-25
CN103857668B (zh) 2016-04-13
CN103857668A (zh) 2014-06-11
BR112014007898A2 (pt) 2017-04-04
AU2012320598B2 (en) 2016-10-13
IL231783A (en) 2015-09-24
CO6900143A2 (es) 2014-03-20
EP2763977A1 (en) 2014-08-13
EA201490722A1 (ru) 2014-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA110862C2 (uk) Похідні етинілу як алостеричні модулятори метаботропного рецептора глутамату mglur 5
RU2561920C2 (ru) Позитивные аллостерические модуляторы (рам)
JP6215230B2 (ja) イオンチャネルのモジュレーターとしてのピラン−スピロ環式ピペリジンアミド
KR101554803B1 (ko) Mglur5의 양성 알로스테릭 조절체로서 에틴일 유도체
SK60097A3 (en) Dihydropyrimidines, pharmaceutical composition containing same and use thereof
CA2703901C (en) Thienopyrimidine derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use in therapy
CN116635377A (zh) 己酮糖激酶抑制剂及其用途
UA113625C2 (xx) Похідні піразолідин-3-ону
KR101656966B1 (ko) 대사성 글루타메이트 수용체 조절체로서의 에틴일 유도체
KR20250042748A (ko) 신규 7-치환 인돌 설폰아미드 유도체
KR20250043398A (ko) 신규 7-치환 인돌 설폰아미드 유도체
UA114934C2 (uk) Похідне етинілу як модулятор активності метаботропного глутаматного рецептора підтипу 5
EP4011865A1 (en) Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
TW202237620A (zh) 作為血小板活化因子受體拮抗劑之環戊烷并噻吩甲醯胺衍生物
RU2815022C1 (ru) Трициклические соединения в качестве ингибиторов egfr
RU2792726C2 (ru) 2,3-дигидро-1h-пирролизин-7-формамидное производное и его применение
UA110246C2 (en) 5- (phenyl /piridinylethinyl) -2-pyridine / 2- pyrimidinecarboxamides as a modulator of mglur5
EA048242B1 (ru) Циклопентатиофенкарбоксамидные производные в качестве антагонистов рецептора фактора активации тромбоцитов
NZ621894B2 (en) Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators
HK1195298B (en) Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators