[go: up one dir, main page]

JP5840793B2 - Ｍｇｌｕｒ５アロステリック調節因子としてのエチニル誘導体 - Google Patents

Ｍｇｌｕｒ５アロステリック調節因子としてのエチニル誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5840793B2
JP5840793B2 JP2014533884A JP2014533884A JP5840793B2 JP 5840793 B2 JP5840793 B2 JP 5840793B2 JP 2014533884 A JP2014533884 A JP 2014533884A JP 2014533884 A JP2014533884 A JP 2014533884A JP 5840793 B2 JP5840793 B2 JP 5840793B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenylethynyl
pyridin
alkyl
hydrogen
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014533884A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014528435A (ja
Inventor
ヤーシュケ，ゲオルク
リンデマン，ローター
リッチ，アントーニオ
リュエル，ダニエル
シュタードラー，ハインツ
フィエイラ，エリック
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2014528435A publication Critical patent/JP2014528435A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5840793B2 publication Critical patent/JP5840793B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

本発明は、
式Ｉ：
Figure 0005840793
［式中、
Ｕは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ５Ｒ５’）−であり；
ここでＲ４は、水素又は低級アルキルであり、そしてＲ５／Ｒ５’は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｖは、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）であり、
ここでＲ６は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ７／Ｒ７’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しえ；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらはハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；ｍが１であるならば、
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しえ；
ｎは、０又は１であり；ｎが１であるならば、
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しえ；
あるいは、ｍが１であり、かつｎが０であるとき、Ｒ３及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキルを形成しえ；
あるいは、ｍが１であり、かつｎが１であるとき、Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキルを形成しうる］で示されるエチニル誘導体又はその薬学的に許容しうる酸付加塩又はラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。
ここで驚くべきことに、一般式Ｉで示される化合物は、代謝型グルタマート受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーターであることが見出された。
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、神経伝達物質（これは、ニューロンによって送り出される）と神経受容体との相互作用によって起こる。
グルタミン酸塩は、脳内の主な興奮性神経伝達物質であり、そして様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において、独自の役割を果たす。グルタマート依存性刺激受容体は、２つの主要グループに分類される。第１の主要グループ（すなわち、イオンチャネル内蔵型受容体）は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝型グルタマート受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主要グループに属し、そしてさらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
現在のところ、これらｍＧｌｕＲの異なる８つのメンバーが知られており、そしてこのうち幾つかは、サブタイプさえ有する。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性に従って、これら８つの受容体は、３つのサブグループに再分割されえ：
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属する。
第１グループに属する代謝型グルタマート受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性神経障害（例えば、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損）ならびに慢性及び急性痛の治療又は予防のために使用され得る。
これに関連した他の治療可能な適応症は、バイパス術又は移植により引き起こされた、制限された脳機能、少ない脳への血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素症、心停止及び低血糖である。さらなる治療可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズにより引き起こされた認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物により引き起こされたパーキンソニズム、ならびにグルタマート欠乏機能につながる病状、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア及びうつ病などである。
完全又は部分的にｍＧｌｕＲ５によって介在される障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性変性過程（例えば、アルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症）、精神疾患（例えば、統合失調症及び不安症）、うつ病、疼痛及び薬物依存である(Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12))。
選択的モジュレーターを開発するための新しい手段は、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって受容体を調節する、アロステリック機構を通じて作用する化合物を同定することである。最近になって、ｍＧｌｕＲ５のアロステリックモジュレーターが、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬学的実体として出現した。アロステリックモジュレーターは、例えば、WO2008/151184、WO2006/048771、WO2006/129199及びWO2005/044797に、そしてMolecular Pharmacology, 40, 333 - 336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005に記載されている。
近年、脳発達の幾つかの障害の病態生理の理解における大きな進歩があり、シナプスでのタンパク質合成は、グループＩの代謝型グルタマート受容体の活性化によって誘起されることを示唆している。このような障害は、脆弱Ｘ症候群、自閉症、特発性自閉症（idiopatic autism）、結節性硬化複合体障害、神経線維腫症１型又はレット症候群を含む (Annu. Rev. Med., 2011, 62, 31.1 - 31.19 and Neuroscience 156, 2008, 203-215)。
先行技術において記載されているのは、陽性アロステリックモジュレーターである。それらは、それら自身によって受容体を直接活性化しないが、アゴニストによって刺激される反応を著しく増強し、効力及び最大有効性を増す、化合物である。これらの化合物の結合は、その細胞外Ｎ末端結合部位での、グルタマート部位アゴニストの親和性を増す。このように、アロステリック調節は、適切な生理的受容体活性化を高めるために魅力的な機構である。ｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アロステリックモジュレーターの不足がある。従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターは、典型的には、満足のいく水溶解性を欠き、そして少ない経口バイオアベイラビリティーを示す。
したがって、これらの欠陥を克服し、かつｍＧｌｕＲ５受容体の選択的アロステリックモジュレーターを効果的に提供する化合物の必要性が依然としてある。
式Ｉで示される化合物は、有益な治療特性を有することにより識別される。それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防において使用され得る。
アロステリックモジュレーターである化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症及び認知（疾患）である。
本発明は、式Ｉで示される化合物に、及びそれらの薬学的に許容しうる塩に関し、これが適用される場合には、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物又はそれらのエナンチオマー的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態に、薬学的活性物質としてのこれらの化合物に、これらの生成方法に、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する障害、例えば、統合失調症、認知（疾患）、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の治療もしくは予防における使用に、そして式Ｉで示される化合物を含有する医薬組成物に関する。
本記載で使用される一般的用語の下記の定義は、当該用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかにかかわらず、適用される。
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’が、先に定義したとおりの低級アルキルである、基−Ｏ−Ｒ’を示す。
用語「エチニル」は、基−Ｃ≡Ｃ−を示す。
用語「シクロアルキル」は、３〜６個の炭素環原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを示す。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳ−ヘテロ原子を含有する５員又は６員芳香環、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル又はピラジニルを示す。
用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
本発明の一実施態様は、式Ｉ−１：
Figure 0005840793
［式中、
Ｕは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、−Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり；
Ｖは、ＣＨ２、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１は、フェニル又はピリジニルであり、これらはハロゲンで場合により置換されており；
ｍは、０又は１であり；ｍが１であるならば、
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルであり、
ｎは、１であり；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体であり、例えば、以下の化合物：
４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
６，６−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
１−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
５，５−ジメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オン
４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリミジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン
３−エチル−４，４−ジメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１，５，５−トリメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オン
２−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
２−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
２−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン、又は
２−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オンである。
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＡ：
Figure 0005840793
［式中、
Ｕは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ４）−、Ｏ又は−Ｃ（Ｒ５Ｒ５）−’であり；
ここでＲ４は、水素又は低級アルキルであり、そしてＲ５／Ｒ５’は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらはハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しうる］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式ＩＡで示される化合物の例は、
４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
１−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
１−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリミジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
３，４，４−トリメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン、又は
３−エチル−４，４−ジメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オンである。
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＢ：
Figure 0005840793
［式中、
Ｕは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ４）−、Ｏ又は−Ｃ（Ｒ５Ｒ５’）−であり；
ここでＲ４は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ５／Ｒ５’は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらはハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しうる］で示される化合物、その薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式ＩＢで示される化合物の具体例は、以下：６，６−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オンである。
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＣ：
Figure 0005840793
［式中、
Ｕは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ４）−、Ｏ又は−Ｃ（Ｒ５Ｒ５）−’であり；
ここでＲ４は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ５／Ｒ５’は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらはハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しうる］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式ＩＣで示される化合物の例は、以下：５，５−ジメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オンである。
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＤ：
Figure 0005840793
［式中、
Ｕは、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ５Ｒ５’）−であり；
ここでＲ４は水素又は低級アルキルであり、そしてＲ５／Ｒ５’は、独立に、水素、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシであり；
Ｒ６は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらはハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシで場合により置換されており；
Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ＣＨ２−低級アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しうる］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
式ＩＤで示される化合物の例は、
１，５，５−トリメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オン
２−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
２−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
２−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン、又は
２−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オンである。
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続型又は収束型反応経路で実施され得る。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１及び２に示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者に公知である。方法の以下の記載に使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
式Ｉで示される化合物は、下記で示される方法によって、実施例で示される方法によって、又は類似の方法によって、製造され得る。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されないが、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程シーケンスは、自由に変えられうる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは下記に示される方法と類似の方法によって、本記載もしくは実施例で引用された参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製され得るかのいずれかである。
式Ｉで示される本化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野で公知の方法、例えば、下記に記載される方法の変形態様によって調製されえ、この方法は、
ａ）式６：
Figure 0005840793
で示される化合物を、式２：
Figure 0005840793
で示される適切なアリール−アセチレンと反応させて、
式Ｉ：
Figure 0005840793
［式中、置換基は上記のとおりである］で示される化合物とするか、又は
ｂ）式４：
Figure 0005840793
で示される化合物を、式３：
Figure 0005840793
で示される適切な化合物と反応させて、式Ｉ：
Figure 0005840793
［式中、置換基は上記のとおりである］で示される化合物とし、そして、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法である。
式Ｉで示される化合物の調製はさらに、スキーム１及び２並びに実施例１〜１６においてより詳細に記載される。
Figure 0005840793
式Ｉで示されるエチニル−ピリジン又はエチニル−ピリミジン化合物は、例えば、適切な５−ブロモ−２−ヨード−ピリジン又はピリミジン１と、適切に置換されたアリールアセチレン２とをソノガシラカップリングして、対応する５−ブロモ−２−エチニルピリジン又はピリミジン誘導体３を産することにより得られうる。ジオキサンのような溶媒中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、ヨウ化銅（Ｉ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用いて、適切なラクタム、環状カルバマート、環状尿素又はピラゾリジン−３−オン誘導体４で３を置換することが、所望の、式Ｉで示されるエチニル−ピリジン又はエチニル−ピリミジン化合物を産する。
Figure 0005840793
式Ｉで示されるエチニル−ピリジン又はエチニル−ピリミジン化合物は、例えば、トルエンのような溶媒中、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下、そしてキサントホス及びＰｄ２（ｄｂａ）３を用いて、２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン又はピリミジン５を、適切なラクタム、環状カルバマート、環状尿素又はピラゾリジン−３−オン誘導体４で置換して、所望の２−ブロモ−ピリジン又はピリミジン誘導体６を産することにより得られうる。６と適切に置換されたアリールアセチレン２とのソノガシラカップリングは、式Ｉで示されるエチニル−ピリジン又はエチニル−ピリミジン化合物を産する。
Figure 0005840793
Figure 0005840793

Figure 0005840793
実験の項：
実施例１
４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005840793
工程１：５−ブロモ−２−フェニルエチニル−ピリジン
Figure 0005840793
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６２mg、０．０８８mmol、０．０５当量）を、ＴＨＦ ５ml中に溶解した。５−ブロモ−２−ヨードピリジン（５００mg、１．７６mmol）及びフェニルアセチレン（２１６mg、２．１１mmol、１．２当量）を室温で加えた。トリエチルアミン（０．７４ml、５．２８mmol、３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０mg、０．０５３mmol、０．０３当量）を加え、そして混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そしてシリカゲルカラムに直接ロードした。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル傾斜１００：０〜９０：１０で溶離するシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の５−ブロモ−２−フェニルエチニル−ピリジン（３５４mg、収率７８％）を、明黄色の固体として得た。 MS: m/e = 258.0/259.9(M+H+).
工程２：４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005840793
ジオキサン１ml中の５−ブロモ−２−フェニルエチニル−ピリジン（実施例１、工程１）（４０mg、０．１５５mmol）、４，４−ジメチルピロリジン−２−オン（２１mg、０．１８６mmol、１．２当量）、炭酸カリウム（６４mg、０．４６５mmol、３当量）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．４mg、０．０１５mmol、０．１当量）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下でヨウ化銅（Ｉ）（３mg、０．０１５mmol、０．１当量）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、さらに酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで抽出し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル傾斜１００：０〜３０：７０で溶離する）により精製した。所望の４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン（３０mg、収率６７％）を、白色の固体として得た。 MS: m/e = 291.1(M+H+).
実施例２
６，６−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 0005840793
工程１：（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル
Figure 0005840793
メチル ３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノアート（１０ｇ、４２．１mmol：ＣＡＳ ５４７５５−７７−０）を、ＴＨＦ（１５０ml）中に溶解し、そして０〜５℃に冷却した。ＴＨＦ中の３N メチルマグネシウムブロミド（５６．２ml、１２０mmol、４当量）を滴下し、そして混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、さらにＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固した。所望の（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１１．６ｇ、定量的）を、無色の油状物（MS: m/e = 238.1(M+H+)）として得て、そして次の工程に、さらに精製することなく用いた。
工程２：６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 0005840793
（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１１．６ｇ、４８．９mmol：実施例７２、工程１）を、ＴＨＦ（２５０ml）中に溶解し、そしてナトリウム水素化物（６０％，５．２ｇ、１０８mmol、２．２当量）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液５mlを注意深く加え、そして混合物をisolute（登録商標）で蒸発乾固させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（残留物をシリカゲルカラムに直接ロードし、そして酢酸エチル：メタノール傾斜１００：０〜９０：１０で溶離することによる）により精製した。所望の６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（３．２ｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。 MS: m/e = 130.1(M+H+).
工程３：６，６−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
Figure 0005840793
５−ブロモ−２−フェニルエチニル−ピリジン（実施例１、工程１）及び６，６−ジメチル−［１，３］オキサジナン−２−オン（実施例２、工程２）から、実施例１、工程２に記載したものと同様の化学反応を用いて、標記化合物を白色の固体として得た。 MS:m/e=307.2(M+H+).
実施例３
３，４，４−トリメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
工程１：１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
トルエン１０ml中の２−ブロモ−５−ヨードピリジン（１．０ｇ、３．５２mmol）、４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（ＣＡＳ ２４５７２−３３−６：４００mg、３．５２mmol、１．０当量）、炭酸セシウム（１．７２ｇ、５．２８mmol、１．５当量）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）（８２mg、０．１４１mmol、０．０４当量）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（Ｐｄ２（ｄｂａ）３＊ＣＨＣｌ３：７３mg、０．０７mmol、０．０２当量）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を、５０ｇシリカゲルカラムに直接ロードし、そしてヘプタン：酢酸エチル傾斜１００：０〜０：１００及び酢酸エチル：メタノール傾斜１００：０〜８０：２０で溶離した。所望の１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（８１０mg、収率８５）を、明黄色の固体として得た。 MS: m/e = 207.1/272.1(M+H+).
工程２：１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（８１０mg、３．０mmol：実施例３、工程１）を、ＤＭＦ（８ml）中に溶解し、そして０〜５℃に冷却した。ヨードメタン（６４０mg、２８０μl、４．５mmol、１．５当量）及びＮａＨ（６０％：１５６mg、３．９mmol、１．３当量）を加え、そして混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を、水及びブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル傾斜１００：０〜０：１００で溶離する）により精製した。所望の１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（８００mg、収率９４％）を、黄色の固体として得た。 MS: m/e = 284.1/286.0(M+H+).
工程３：３，４，４−トリメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６mg、８．５μmol、０．０３当量）を、ＤＭＦ １ml中に溶解した。１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（８０mg、２８２μmol：実施例３、工程２）及びフェニルアセチレン（５８mg、５６３μmol、２当量）を室温で加えた。トリエチルアミン（１１８μl、０．８４５mmol、３当量）、トリフェニルホスフィン（４．４mg、１６．９μmol、０．０６当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．６mg、８．４５μmol、０．０３当量）を加え、そして混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、isolute（登録商標）で蒸発乾固し、そして粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（固体を直接シリカゲルカラムにロードし、そして酢酸エチル：ヘプタン傾斜０：１００〜１００：０で溶離することによる）により精製した。所望の３，４，４−トリメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（５２mg、収率６１％）を、黄色の固体として得た。 MS: m/e = 306.2(M+H+).
実施例４
１−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程３に記載したものと同様の化学反応を用いて、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３、工程２）及び４−フルオロフェニルアセチレンから、標記化合物を黄色の固体として得た。
MS: m/e = 324.2(M+H+)）。
実施例５
１−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程３に記載したものと同様の化学反応を用いて、１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例３、工程２）及び３−フルオロフェニルアセチレンから、標記化合物を黄色の固体として得た。 MS: m/e = 324.2(M+H+)。
実施例６
３，４，４−トリメチル−１−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
工程１：５−ブロモ−２−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン
Figure 0005840793
実施例１、工程１に記載したものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−２−ヨードピリジン及び３−エチニルピリジンから、標記化合物を黄色の固体として得た。 MS: m/e = 259.0/260.9 (M+H+).
工程２：４，４−ジメチル−１−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例１、工程２に記載したものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−２−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン（実施例６、工程１）及び４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（ＣＡＳ ２４５７２−３３−６）から、標記化合物を白色の固体として得た。 MS: m/e = 293.1(M+H+).
工程３：３，４，４−トリメチル−１−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程２に記載したものと同様の化学反応を用いて、４，４−ジメチル−１−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例６、工程２）及びヨードメタンから、標記化合物を白色の固体として得た。 MS: m/e = 307.2(M+H+).
実施例７
１−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例１、工程１及び工程２に記載したものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−２−ヨードピリジン、３−フルオロフェニルアセチレン及び４，４−ジメチルピロリジン−２−オンから、標記化合物を白色の固体として得た。 MS: m/e = 309.1(M+H+).
実施例８
５，５−ジメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オン
Figure 0005840793
実施例１、工程２に記載したものと同様の化学反応を用いて、５−ブロモ−２−フェニルエチニル−ピリジン（実施例１、工程１）及び５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン（ＣＡＳ ４２９５３−８２−２）から、標記化合物を白色の固体として得た。 MS: m/e = 292.1(M+H+).
実施例９
４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリミジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005840793
工程１：１−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程１に記載したものと同様の化学反応を用いて、２−ブロモ−５−ヨードピリミジン及び４，４−ジメチルピロリジン−２−オンから、標記化合物を明黄色の固体として得た。 MS: m/e = 270.1/272.1(M+H+).
工程２：４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリミジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例１、工程３に記載したものと同様の化学反応を用いて、１−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イル）−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン（実施例９、工程１）及びフェニルアセチレンから、標記化合物を明褐色の固体として得た。 MS: m/e = 292.3(M+H+).
実施例１０
３，４，４−トリメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
工程１：１−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程１に記載したものと同様の化学反応を用いて、２−ブロモ−５−ヨードピリミジン及び４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（ＣＡＳ ２４５７２−３３−６）から、標記化合物を白色の固体として得た。 MS: m/e = 271.2/273.1(M+H+).
工程２：４，４−ジメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程３に記載したものと同様の化学反応を用いて、１−（２−ブロモ−ピリミジン−５−イル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−２−オン（実施例１０、工程１）及びフェニルアセチレンから、標記化合物を白色の固体として得た。 MS: m/e = 293.0(M+H+).
工程３：３，４，４−トリメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程２に記載したものと同様の化学反応を用いて、４，４−ジメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１０、工程２）及びヨードメタンから標記化合物を白色の固体として得た。 MS: m/e = 307.2(M+H+).
実施例１１
３−エチル−４，４−ジメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程２に記載したものと同様の化学反応を用いて、４，４−ジメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン（実施例１０、工程２）及びヨードエタンから、標記化合物を明黄色の固体として得た。
MS: m/e = 321.4(M+H+).
実施例１２
１，５，５−トリメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オン
Figure 0005840793
工程１：２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程１に記載したものと同様の化学反応を用いて、２−ブロモ−５−ヨードピリジン及び５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン（ＣＡＳ ４２９５３−８２−２）から、溶媒としてトルエンの代わりにジオキサンを用いることにより、標記化合物を黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 270.3/272.3(M+H+).
工程２：２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
Figure 0005840793
水（８ml）中の２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン（実施例１２、工程１：８００mg、２．９６mmol）及びギ酸（０．５７ml、１４．８mmol、５当量）の懸濁液を、１００℃に加熱した。この温度で、ホルムアルデヒド（水中３６％：１．１３ml、１４．８mmol、５当量）を滴下した。混合物を一晩１００℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、そして２N ＮａＯＨで注意深く塩基性化し、そして少量のジクロロメタンで２回抽出した。有機層をシリカゲルカラムに直接ロードし、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル傾斜１００：０〜０：１００で溶離する）により精製した。所望の２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン（３８０mg、収率４５％）を、無色の油状物として得た。 MS: m/e = 284.3/286.3(M+H+).
工程３：１，５，５−トリメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程３に記載したものと同様の化学反応を用いて、２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン（実施例１２、工程２）及びフェニルアセチレンから、標記化合物を黄色の油状物として得た。
MS: m/e = 306.5(M+H+).
実施例１３
２−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程３に記載したものと同様の化学反応を用いて、２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン（実施例１２、工程２）及び３−フルオロフェニルアセチレンから、標記化合物を黄色の油状物として得た。 MS: m/e = 324.4(M+H+).
実施例１４
２−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程３に記載したものと同様の化学反応を用いて、２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン（実施例１２、工程２）及び２，５−ジフルオロフェニルアセチレンから、標記化合物を黄色の固体として得た。 MS: m/e = 342.4(M+H+).
実施例１５
２−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程３に記載したものと同様の化学反応を用いて、２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン（実施例１２、工程１）及び３−フルオロフェニルアセチレンから、標記化合物を褐色の油状物として得た。
MS: m/e = 310.4(M+H+).
実施例１６
２−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン
Figure 0005840793
実施例３、工程３に記載したものと同様の化学反応を用いて、２−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン（実施例１２、工程１）及び２，５−ジフルオロフェニルアセチレンから、標記化合物を明黄色の固体として得た。 MS: m/e = 328.4(M+H+).
生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡで安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を生成した；ｍＧｌｕ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対ＰＡＭ活性の鑑別を可能にした。細胞を、標準プロトコル（Freshney, 2000）に従って、１mM グルタミン、１０％（v/v） 加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg／mL ハイグロマイシン及び１５μg／mL ブラストサイジンを補充した高グルコースを含むダルベッコ変法イーグル培地中で培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質はInvitrogen, Basel, Switzerlandより）。
実験の約２４時間前、５×１０４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明底部の９６ウェルプレートに播種した。細胞を、３７℃で１時間、ローディング緩衝液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭでロードし、そしてローディング緩衝液で５回洗浄した。細胞を、Functional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）内に移し、そして試験化合物の１１回の半対数段階希釈液を３７℃で加え、そして細胞を、蛍光のオンライン記録と共に１０〜３０分間インキュベートした。この予備インキュベーション工程に続いて、蛍光のオンライン記録と共に、アゴニストＬ−グルタミン酸塩を、ＥＣ２０（典型的には約８０μM）に対応する濃度で細胞に加えた；細胞の応答性における日毎の変動を説明するために、グルタミン酸塩のＥＣ２０を、グルタミン酸塩の完全用量反応曲線の記録によって、各実験の直前に決定した。
応答を、蛍光におけるピーク増加マイナス（−）基底（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩の添加なしの蛍光）として測定し、Ｌ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果に対して標準化した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当て嵌めプログラム、XLfitを使用して、最大刺激％でプロットした。使用した単一部位競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であった［式中、ｙは、最大刺激効果％であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは、曲線の傾斜である（ヒル係数）］。これらの曲線から、ＥＣ５０（半最大刺激が得られた濃度）、ヒル係数ならびにＬ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果の％における最大応答を計算した。
ＰＡＭ試験化合物を用いた予備インキュベーションの間（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩のＥＣ２０濃度の適用前）に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を示し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を証明していた。ＥＣ２０濃度のＬ−グルタミン酸塩の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示した。
上記の実施例の列挙において、全てＥＣ５０＜２５０nMを有する化合物の対応する結果を示す。
式(Ｉ)で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用されうる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与されうる。しかしながら、投与は、例えば、坐剤の剤形で直腸的に、又は例えば、注射液剤の剤形で非経口的に実施されうる。
式(Ｉ)で示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工されうる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である；しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等などの佐剤を、式(Ｉ)で示される化合物の水溶性塩の水性注射液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、他の治療上有益な物質をさらに含有することもできる。
前述のように、式(Ｉ)で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬も、本発明の目的であり、式Ｉで示される１つ以上の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩及び、所望により１つ以上の他の治療上有益な物質を、１つ以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物の使用も、本発明の目的である。
投与量は、広い範囲内で変えることができ、そして当然ながら、各特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般に、経口又は非経口投与のための有効投与量は、０．０１〜２０mg／kg／日の間であり、記載した全ての適応症について、０．１〜１０mg／kg／日の投与量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
本発明の化合物を含む医薬組成物：
以下の組成の錠剤を常法により製造する：
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005840793
    ［式中、
    Ｕは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ５Ｒ５’）−であり；
    ここでＲ４は、水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ５／Ｒ５’は、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり；
    Ｖは、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ７’）であり、
    ここでＲ６は水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ７／Ｒ７’は、互いに独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ２−Ｃ1-4アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しえ；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらはハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシで場合により置換されており；
    ｍは、０又は１であり；ｍが１であるならば、
    Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立に、水素、Ｃ 1-4 アルキル、ＣＨ２−Ｃ1-4アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しえ；
    ｎは、０又は１であり；ｎが１であるならば、
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ２−Ｃ1-4アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しえ；
    あるいは、ｍが１であり、かつｎが０であるとき、Ｒ３及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキルを形成しえ；
    あるいは、ｍが１であり、かつｎが１であるとき、Ｒ２及びＲ３又はＲ３及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ４−６−シクロアルキルを形成しうる］で示されるエチニル誘導体又はその薬学的に許容しうる酸付加塩又はラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  2. 式Ｉ−１：
    Figure 0005840793
    ［式中、
    ＵはＮ又はＣＨであり；
    Ｒ８は、水素であり；
    Ｙは、ＣＨ２、Ｏ、−Ｎ（ＣＨ３）−又は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）−であり；
    Ｖは、ＣＨ２、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
    Ｒ１は、フェニル又はピリジニルであり、これらはハロゲンで場合により置換されており；
    ｍは、０又は１であり；ｍが１であるならば、
    Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立に、水素又はＣ 1-4 アルキルであり、
    ｎは、１であり；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素又はＣ 1-4 アルキルである］で示される、請求項１記載のエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  3. 請求項１又は２記載の式Ｉ−１で示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    ４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
    ６，６−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    １−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    ５，５−ジメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オン
    ４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリミジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    ３−エチル−４，４−ジメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １，５，５−トリメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オン
    ２−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
    ２−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
    ２−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン、又は
    ２−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オンである、エチニル誘導体。
  4. 式ＩＡ：
    Figure 0005840793
    ［式中、
    Ｕは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ４）−、Ｏ又は−Ｃ（Ｒ５ Ｒ ５’ ）−であり；
    ここでＲ４は、水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ５／Ｒ５’は、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらはハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシで場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ２−Ｃ1-4アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しうる］で示される、請求項１記載のエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  5. 請求項１又は４記載の式ＩＡで示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    ４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    １−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−３，４，４−トリメチル−イミダゾリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（６−ピリジン−３−イルエチニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾリジン−２−オン
    １−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−４，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン
    ４，４−ジメチル−１−（６−フェニルエチニル−ピリミジン−３−イル）−ピロリジン−２−オン
    ３，４，４−トリメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オン、又は
    ３−エチル−４，４−ジメチル−１−（２−フェニルエチニル−ピリミジン−５−イル）−イミダゾリジン−２−オンである、エチニル誘導体。
  6. 式ＩＢ：
    Figure 0005840793
    ［式中、
    Ｕは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ４）−、Ｏ又は−Ｃ（Ｒ５Ｒ５’）−であり；
    ここでＲ４は水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ５／Ｒ５’は、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらはハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシで場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ２−Ｃ1-4アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しうる］で示される請求項１記載のエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  7. 請求項１及び６記載の式ＩＢで示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、６，６−ジメチル−３−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−［１，３］オキサジナン−２−オンである、エチニル誘導体。
  8. 式ＩＣ：
    Figure 0005840793
    ［式中、
    Ｕは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ４）−、Ｏ又は−Ｃ（Ｒ５ Ｒ ５’ ）−であり；
    ここでＲ４は水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ５／Ｒ５’は、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらはハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシで場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ２−Ｃ1-4アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しうる］で示される請求項１記載のエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  9. 請求項１及び８記載の式ＩＣで示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、５，５−ジメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オンである、エチニル誘導体。
  10. 式ＩＤ：
    Figure 0005840793
    ［式中、
    Ｕは、Ｎ又はＣＨであり、
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり；
    Ｙは、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｒ５Ｒ５’）−であり；
    ここでＲ４は水素又はＣ1-4アルキルであり、そしてＲ５／Ｒ５’は、独立に、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシであり；
    Ｒ６は、水素又はＣ1-4アルキルであり；
    Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリールであり、これらはハロゲン、Ｃ1-4アルキル又はＣ1-4アルコキシで場合により置換されており；
    Ｒ２／Ｒ２’は、互いに独立に、水素、Ｃ1-4アルキル、ＣＨ２−Ｃ1-4アルコキシであるか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルを形成しうる］で示される、請求項１記載のエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ体混合物又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
  11. 請求項１及び１０記載の式ＩＤで示されるエチニル誘導体であって、当該化合物が、
    １，５，５−トリメチル−２−（６−フェニルエチニル−ピリジン−３−イル）−ピラゾリジン−３−オン
    ２−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
    ２−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−１，５，５−トリメチル−ピラゾリジン−３−オン
    ２−［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オン、又は
    ２−［６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−３−イル］−５，５−ジメチル−ピラゾリジン−３−オンである、エチニル誘導体。
  12. 請求項１記載の式Ｉで示される化合物の調製方法であって、そのバリアント（変形態様）は、
    式６：
    Figure 0005840793
    で示される化合物を、式２：
    Figure 0005840793
    で示される適切なアリール−アセチレンと反応させて、
    式Ｉ：
    Figure 0005840793
    ［式中、置換基は、請求項１に記載されているとおりである］で示される化合物とするか、又は
    式４：
    Figure 0005840793
    で示される化合物を、
    式３：
    Figure 0005840793
    で示される適切な化合物と反応させて、
    式Ｉ：
    Figure 0005840793
    ［式中、置換基は、請求項１に記載されているとおりである］で示される化合物とし、そして、
    所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む、方法。
  13. 治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  14. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも１つを含む医薬組成物。
  15. エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物として又は鏡像異性的に純粋な形態として適用可能な場合の、医薬としての使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
  16. 統合失調症、認知疾患、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用。
  17. 統合失調症、認知疾患、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
  18. 統合失調症、認知疾患、脆弱Ｘ症候群又は自閉症の治療又は予防における使用のための、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
JP2014533884A 2011-10-07 2012-10-04 Ｍｇｌｕｒ５アロステリック調節因子としてのエチニル誘導体 Expired - Fee Related JP5840793B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11184331 2011-10-07
EP11184331.4 2011-10-07
PCT/EP2012/069599 WO2013050454A1 (en) 2011-10-07 2012-10-04 Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014528435A JP2014528435A (ja) 2014-10-27
JP5840793B2 true JP5840793B2 (ja) 2016-01-06

Family

ID=46968237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014533884A Expired - Fee Related JP5840793B2 (ja) 2011-10-07 2012-10-04 Ｍｇｌｕｒ５アロステリック調節因子としてのエチニル誘導体

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8969338B2 (ja)
EP (1) EP2763977B1 (ja)
JP (1) JP5840793B2 (ja)
KR (1) KR101637792B1 (ja)
CN (1) CN103857668B (ja)
AR (1) AR088246A1 (ja)
AU (1) AU2012320598B2 (ja)
BR (1) BR112014007898A2 (ja)
CA (1) CA2850082C (ja)
CL (1) CL2014000819A1 (ja)
CO (1) CO6900143A2 (ja)
CR (1) CR20140094A (ja)
EA (1) EA024973B1 (ja)
EC (1) ECSP14013296A (ja)
ES (1) ES2564884T3 (ja)
IL (1) IL231783A (ja)
IN (1) IN2014CN02478A (ja)
MX (1) MX360667B (ja)
MY (1) MY170822A (ja)
PE (1) PE20141556A1 (ja)
PH (1) PH12014500775A1 (ja)
SG (1) SG11201401322UA (ja)
TW (1) TWI468401B (ja)
UA (1) UA110862C2 (ja)
WO (1) WO2013050454A1 (ja)
ZA (1) ZA201402069B (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
UA113223C2 (xx) * 2012-08-13 2016-12-26 Арилетинілпіримідини
UA114008C2 (xx) * 2012-10-18 2017-04-10 Похідні етинілу як модулятори активності рецептора mglur5
UA116023C2 (uk) * 2013-07-08 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Етинільні похідні як антагоністи метаботропного глутаматного рецептора
UA116277C2 (uk) 2013-09-25 2018-02-26 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Похідні етинілу
MX378334B (es) 2015-06-03 2025-03-10 Hoffmann La Roche Modulador alostérico negativo de un receptor de glutamato metabotrópico (nam) y el uso del mismo para tratar ansiedad, dolor, depresión, parkinson y reflujo gastroesofágico.
KR20180026438A (ko) 2015-07-15 2018-03-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 대사형 글루타메이트 수용체 조절제로서의 에틴일 유도체
CN106632243B (zh) * 2015-10-28 2019-03-15 华领医药技术（上海）有限公司 吡咯烷衍生物
PL3484889T3 (pl) 2016-07-18 2020-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne etynylu
JP7364553B2 (ja) 2017-08-17 2023-10-18 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー パーキンソン病等の疾患を処置するためのイミダゾ［１，２－ａ］イミダゾール－２－オン誘導体
EP4049661A4 (en) * 2019-10-21 2023-11-08 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. USE OF AN IMIDAZOPYRIMIDINE OR IMIDAZOTRIAZINE COMPOUND TO PREVENT, RELIEF OR TREAT DEVELOPMENTAL DISABILITIES
IL303655A (en) 2020-12-17 2023-08-01 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides
WO2024215771A1 (en) * 2023-04-11 2024-10-17 Southern Research Institute Substituted phenyl ethynyl pyrimidines as potent inhibitors of alphaviruses

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3213780B2 (ja) 1993-12-21 2001-10-02 キヤノン株式会社 光学活性化合物、これを含有する液晶組成物、該液晶組成物を用いた液晶素子並びにこれらを用いた表示方法、表示装置
JPH09151179A (ja) 1995-11-30 1997-06-10 Canon Inc 光学活性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた液晶装置及び表示方法
US6410728B1 (en) 2000-08-31 2002-06-25 Abbott Laboratories Oxazolidinone chemotherapeutic agents
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
WO2006048771A1 (en) 2004-11-04 2006-05-11 Addex Pharmaceuticals Sa Novel tetrazole derivatives as positive allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
CA2689282A1 (en) * 2007-06-03 2008-12-11 Vanderbilt University Benzamide mglur5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
US8389536B2 (en) * 2009-10-27 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Positive allosteric modulators (PAM)
US8586581B2 (en) * 2009-12-17 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc Ethynyl compounds useful for treatment of CNS disorders
US8420661B2 (en) * 2010-04-13 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. Arylethynyl derivatives
US8772300B2 (en) * 2011-04-19 2014-07-08 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
EA023146B1 (ru) * 2011-04-26 2016-04-29 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиразолидин-3-она
BR112013026116A2 (pt) * 2011-04-26 2016-12-27 Hoffmann La Roche derivados etinílicos como moduladores alostéricos positivos de mglur5

Also Published As

Publication number Publication date
NZ621894A (en) 2016-03-31
PH12014500775A1 (en) 2014-05-12
MY170822A (en) 2019-09-01
WO2013050454A1 (en) 2013-04-11
PE20141556A1 (es) 2014-10-30
SG11201401322UA (en) 2014-09-26
CN103857668B (zh) 2016-04-13
BR112014007898A2 (pt) 2017-04-04
US20130090332A1 (en) 2013-04-11
IN2014CN02478A (ja) 2015-06-19
AU2012320598B2 (en) 2016-10-13
KR101637792B1 (ko) 2016-07-07
KR20140077943A (ko) 2014-06-24
EA201490722A1 (ru) 2014-07-30
TW201321365A (zh) 2013-06-01
IL231783A (en) 2015-09-24
JP2014528435A (ja) 2014-10-27
CA2850082A1 (en) 2013-04-11
UA110862C2 (uk) 2016-02-25
ECSP14013296A (es) 2014-05-31
CR20140094A (es) 2014-05-15
AR088246A1 (es) 2014-05-21
EP2763977B1 (en) 2016-02-24
CA2850082C (en) 2019-05-28
US8969338B2 (en) 2015-03-03
TWI468401B (zh) 2015-01-11
EP2763977A1 (en) 2014-08-13
AU2012320598A1 (en) 2014-03-13
EA024973B1 (ru) 2016-11-30
CN103857668A (zh) 2014-06-11
CL2014000819A1 (es) 2014-09-22
CO6900143A2 (es) 2014-03-20
ES2564884T3 (es) 2016-03-29
HK1195298A1 (zh) 2014-11-07
MX2014004144A (es) 2014-07-28
MX360667B (es) 2018-11-13
ZA201402069B (en) 2015-03-25
IL231783A0 (en) 2014-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5840793B2 (ja) Ｍｇｌｕｒ５アロステリック調節因子としてのエチニル誘導体
RU2573560C2 (ru) Производные арилэтинила
US8772300B2 (en) Phenyl or pyridinyl-ethynyl derivatives
JP5753627B2 (ja) ｍＧｌｕＲ５の陽性アロステリックモジュレーターとしてのエチニル誘導体
JP6134441B2 (ja) エチニル誘導体
JP2013514305A (ja) エチニル誘導体
JP5753626B2 (ja) ピラゾリジン−３−オン誘導体
JP5840794B2 (ja) 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのエチニル誘導体
JP6027251B2 (ja) アリールエチニル誘導体
HK1195298B (en) Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators
NZ621894B2 (en) Ethynyl derivatives as mglur5 allosteric modulators

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150312

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150324

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150622

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20151104

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20151111

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5840793

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees