[go: up one dir, main page]

RU2736509C2 - [9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh- пиридо-[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол и связанные с ним соединения, композиции и способы - Google Patents

[9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh- пиридо-[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол и связанные с ним соединения, композиции и способы Download PDF

Info

Publication number
RU2736509C2
RU2736509C2 RU2017130514A RU2017130514A RU2736509C2 RU 2736509 C2 RU2736509 C2 RU 2736509C2 RU 2017130514 A RU2017130514 A RU 2017130514A RU 2017130514 A RU2017130514 A RU 2017130514A RU 2736509 C2 RU2736509 C2 RU 2736509C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
pyrido
dimethoxy
methylpropyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
RU2017130514A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017130514A (ru
RU2017130514A3 (ru
Inventor
Нейл Эшвик
Николь ХАРРИОТТ
Original Assignee
Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк. filed Critical Ньюрокрайн Байосайенсиз, Инк.
Publication of RU2017130514A publication Critical patent/RU2017130514A/ru
Publication of RU2017130514A3 publication Critical patent/RU2017130514A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2736509C2 publication Critical patent/RU2736509C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/04—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing a quinolizine ring system condensed with only one six-membered carbocyclic ring, e.g. julolidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, имеющему структурную формулу (I), включая его фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000416
.
В формуле (I): R1 представляет собой а) водород; b) -Р(=O)(OR3)2; c) -С(=O)алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20; d) -С(=O)гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен R10 и/или R20; e) -С(=O)карбоциклил, где карбоциклил необязательно замещен R10 и/или R20; f) -С(=O)N(R3) алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20; g) -С(=O)N(R3)карбоциклил, где карбоциклил необязательно замещен R10 и/или R20; h) -С(=O)Оалкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20; или i) алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20; и где каждый R3 независимо представляет собой водород или алкил; каждый R10 независимо представляет собой галоген, галогеналкил, циано, нитро, -OR30, -N(R30)2, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)S(O)tR31 (где t равно 1-2), -S(O)tOR30 (где t равно 1-2), -S(O)pR30 (где p равно 0-2) или, когда один атом несет две группы R10, такие две группы R10 могут быть взяты вместе с образованием оксо; каждый R20 независимо представляет собой алкил, фенил, бензил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, или, когда один атом несет две группы R20, такие две группы R20 могут быть взяты вместе с образованием циклоалкила, где каждая из указанной алкильной, фенильной, бензильной, циклоалкильной, гетероциклильной и гетероарильной группы необязательно замещены R10 и/или R22; каждый R22 независимо представляет собой алкил необязательно замещенный R10; и каждый R30, R31 и R32 независимо представляет собой водород или алкил; где алкил означает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющий от 1 до 8 атомов углерода; гетероциклил означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидропиранил, 1,3-диазинанил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, декагидропиперазино[1,2-а]азепинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, [пирролидин-1-ил]оксиданил, имидазолидинил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазолил и морфолинил; карбоциклил означает фенил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептенил и бицикло[2.2.1]гептанил; циклоалкил означает циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептенил и бицикло[2.2.1]гептанил; и гетероарил означает пирролил, пиразолил и тетразолил. Также предложена фармацевтическая композиция на основе соединения формулы (I). Технический результат: предложены новые органические соединения, которые являются ингибиторами везикулярного транспортера моноаминов 2 (VMAT2) и могут быть полезны для лечения гиперкинетических расстройств. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 3 ил., 12 табл., 14 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится в целом к [9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанолу и соединениям, композициям и способам, связанным с ним.
Описание предшествующего уровня техники
Дисрегуляция дофаминергических систем является неотъемлемой частью нескольких расстройств центральной нервной системы (ЦНС), включая гиперкинетические двигательные расстройства и состояния, такие как шизофрения и биполярное заболевание. Транспортный белок везикулярный транспортер моноаминов (VMAT2) играет важную роль в освобождении пресинаптического дофамина и регулирует поглощение моноамина из цитоплазмы в синаптические пузырьки для хранения и высвобождения.
3-Изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1-a]-изохинолин-2-он, также известный как тетрабеназин (TBZ), используется в качестве лекарственного средства в течение десятилетий. Тетрабеназин является сильным ингибитором обратного захвата катехоламина везикулярным транспортером моноаминов 2 (VMAT2) (IC50=3,2 нM) (см., например, Scherman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1983) 80:584-8) и в настоящее время используется для лечения различных гиперкинетических расстройств. Побочные эффекты, связанные с TBZ, включают седативный эффект, депрессию, акатизию и паркинсонизм. Ингибирование VMAT2 TBZ приводит к истощению моноаминов головного мозга in vivo (см., например, Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. (1984) 102:431-6). TBZ также ингибирует пресинаптические и постсинаптические дофаминовые рецепторы в головном мозге крысы (см., например, Login et al., (1982) Ann. Neurology 12:257-62; Reches et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983) 225:515-521). Эта нецелевая активность TBZ может быть ответственной за некоторые наблюдаемые побочные действия.
TBZ, который содержит два хиральных центра и представляет собой рацемическую смесь двух стереоизомеров, быстро и интенсивно метаболизируется in vivo в его восстановленную форму, 3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ол, также известный как дигидротетрабеназин (HTBZ). Предполагается, что HTBZ существует в виде четырех индивидуальных изомеров: а именно, (±)-альфа-HTBZ и (±)-бета-HTBZ. Считается, что 2R, 3R, 11bR или (+)-альфа-HTBZ являются абсолютной конфигурацией активного метаболита (см., например, Kilbourn et al., Chirality (1997), 9:59-62). Несмотря на успех в лечении гиперкинетических расстройств, тетрабеназин обладает довольно низкой и вариабельной биодоступностью. Введение тетрабеназина человеку осложняется экстенсивным метаболизмом первого прохода, и в моче наблюдается мало или не наблюдается тетрабеназин.
Несмотря на достижения, достигнутые в данной области, в уровне техники остается потребность в улучшенных ингибиторах VMAT2, включая соединения, композиции и способы, связанные с ними. Настоящее раскрытие удовлетворяет этим и другим потребностям, как очевидно из следующего раскрытия.
Краткое описание
Вкратце, в настоящей заявке представлено соединение [9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол (R1=H) и его родственные аналоги или пролекарства, такие соединения, имеющие структуру (I):
Figure 00000001
а также стереоизомеры и их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, где R1 имеет значение, как определено более подробно ниже.
В одном варианте осуществления соединение представляет собой [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. В более конкретном варианте осуществления соединение представляет собой хлористоводородную соль; а именно, [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол HCl.
В одном варианте осуществления представлена фармацевтическая композиция, которая содержит одно или несколько соединений структуры (I) в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом и/или разбавителем.
В одном варианте осуществления представлены способы лечения заболеваний, нарушений или состояний, которые способствуют ингибированию везикулярного транспортера моноаминов 2 (VMAT2), включая семейство гиперкинетических двигательных расстройств. Таким образом, в одном варианте осуществления предлагаются способы лечения гиперкинетического расстройства, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтически эффективного количества соединения структуры (I) или фармацевтической композиции, содержащей его. В более конкретном варианте осуществления гиперкинетическое расстройство представляет собой болезнь Хантингтона, позднюю дискинезию, синдром Туретта или тики.
Эти и другие аспекты изобретения будут очевидны со ссылкой на следующее подробное описание. С этой целью здесь приводятся различные ссылки, которые более подробно описывают некоторую дополнительную информацию, способы, соединения и/или композиции и каждая из них включена в качестве ссылки в полном объеме.
Краткое описание фигур
На фигуре 1 представлено действие репрезентативного соединения (соединения 1-1) на снижение дофамина, измеренное с использованием анализа локомоторной активности (LMA).
На фигуре 2 представлено действие репрезентативного соединения (соединения 1-1) в анализе условной реакции избегания (CAR) антипсихотической активности.
На фигуре 3 представлен вклад метаболических путей в общий метаболизм in vitro соединения 1-1 и R,R,R-DHTBZ с использованием гепатоцитов человека.
Подробное описание
Терминам, конкретно не определенным в настоящем описании, должны быть даны значения, которые будут даны им специалистом в данной области в свете раскрытия и контекста. Однако, как используется в описании, если не указано иное, термины имеют указанное значение.
В нижеследующем описании некоторые конкретные детали изложены для обеспечения полного понимания различных вариантов осуществления. Однако специалист в данной области поймет, что настоящие соединения могут быть получены и использованы без этих деталей. В других случаях хорошо известные структуры не были показаны или описаны подробно, чтобы излишне не затенять описания вариантов осуществления. Если контекст не требует иного, то в описании и формуле изобретения, которые следуют ниже, слово «содержать» и его варианты, такие как «содержит» и «содержащий», должны быть истолкованы в открытом, охватывающем смысле, то есть, как «включая, но не ограничиваясь». Кроме того, термин «содержащий» (и связанные с ним термины, такие как «содержать» или «содержит» или «имеющий» или «включающий») не предназначен для исключения того, что в других определенных вариантах осуществления, например, варианте осуществления любой композиции вещества, композиции, способа или процесса или тому подобное, описанных здесь, могут «состоять из» или «состоять в основном из» описанных признаков. Заголовки, использованные в настоящем описании, приведены только для удобства и не интерпретируют объем или значение заявленных вариантов осуществления.
Ссылка в настоящем описании на «один вариант осуществления» или «вариант осуществления» означает, что конкретная особенность, структура или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, входит, по меньшей мере, в один вариант осуществления. Таким образом, появление фраз «в одном варианте осуществления» или «в варианте осуществления» в различных местах описания необязательно относится к одному и тому же варианту осуществления. Кроме того, конкретные особенности, структуры или характеристики могут быть объединены любым подходящим способом в одном или нескольких вариантах осуществления.
Кроме того, как используется в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, единственные формы включают множественные референты, если содержание явно не диктует иное. Так, например, ссылка на «животное, не являющееся человеком» может относиться к одному или нескольким животным, не являющимся человеком, или к множеству таких животных, а ссылка на «клетку» или «клетку» включает ссылку на одну или несколько клеток и их эквивалентов (например, множество клеток), известных специалистам в данной области, и так далее. Когда стадии способа описаны или заявлены, и стадии описываются как происходящие в определенном порядке, описание первой стадии, происходящей (или выполняемой) «до» (то есть перед) второй стадии имеет то же значение, если переписано с указанием, что вторая стадия происходит (или выполняется) «после» первой стадии. Термин «примерно», когда речь идет о числе или диапазоне числовых значений, означает, что упомянутые число или диапазон числовых значений являются приближенными в пределах экспериментальной изменчивости (или в пределах статистической экспериментальной ошибки), и, следовательно, число или диапазоне числовых значений могут варьироваться от 1% до 15% от указанного числа или диапазона числовых значений. Следует также отметить, что термин «или» обычно используется в его смысле, включая «и/или», если содержание явно не диктует иное. Термин «по меньшей мере один», например, при упоминании по меньшей мере одного соединения или по меньшей мере одной композиции, имеет то же значение и понимание, что и термин «один или несколько».
В одном варианте осуществления, в настоящей заявке представлен [9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол (R1=H), а также его аналоги или пролекарства, такие соединения, имеющие структуру (I):
Figure 00000002
или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль или сольват,
где:
R1 представляет собой а) водород;
b) -P(=O)(OR3)2;
c) -C(=O)алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20;
d) -C(=O)гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен R10 и/или R20;
e) -C(=O)карбоциклил, где карбоциклил необязательно замещен R10 и/или R20;
f) -C(=O)N(R3)алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20;
g) -C(=O)N(R3)карбоциклил, где карбоциклил необязательно замещен R10 и/или R20;
h) -C(=O)Oалкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20; или
i) алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20;
и где,
каждый R3 независимо представляет собой водород или алкил;
каждый R10 независимо представляет собой галоген, галогеналкил, циано, нитро, триметилсиланил, -OR30, -SR30, -OC(O)-R30, -N(R30)2, -C(O)R30, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)C(O)OR31, -N(R30)C(O)R31, -N(R30)C(=NR31)N(R32)2, -N(R30)S(O)tR31 (где t равно 1-2), -S(O)tOR30 (где t равно 1-2), -S(O)pR30 (где p равно 0-2) или -S(O)tN(R30)2 (где t равно 1-2), -OP(=O)(OR30)2, или когда один атом несет две группы R10, такие две группы R10 могут быть взяты вместе с образованием оксо;
каждый R20 независимо представляет собой алкил, алкенил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, гетероарил или гетероарилалкил или когда один атом несет две группы R20, такие две группы R20 могут быть взяты вместе с образованием циклоалкила, где каждая из указанной алкильной, алкенильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной, гетероциклильной, гетероциклалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной группы необязательно замещены R10 и/или R22;
каждый R22 независимо представляет собой алкил, алкенил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая из указанной алкильной, алкенильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкилалкильной, гетероциклильной, гетероциклалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной группы необязательно замещены R10; и
каждый R30, R31 и R32 независимо представляет собой водород или алкил.
В отношении стереоизомеров, соединения структуры (I) имеют многочисленные хиральные (или асимметричные) центры, которые приводят к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-. Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не указано иное, предполагается, что соединения включают как E, так и Z геометрические изомеры (например, цис- или транс-). Аналогично, если не указано иное, все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы, и все таутомерные формы также должны быть включены. Поэтому предполагается, что различные стереоизомеры и их смеси включают «энантиомеры», которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых являются несовмещаемыми зеркальными изображениями друг друга. Таким образом, соединения могут встречаться в любой изомерной форме, включая рацематы, рацемические смеси и в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров.
Соответственно, и в более конкретном варианте осуществления, в настоящей заявке представлено соединение [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол (R1=H), а также его аналоги или пролекарства, имеющие стереохимию, отмеченную в структуре (II):
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где R1 имеет указанные выше значения.
Как используется в описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанное значение.
«Алкил» относится к радикалу с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенности, имеющего от одного до двенадцати атомов углерода, от одного до восьми атомов углерода или от одного до шести атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы при помощи одинарной связи, например, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и тому подобное.
«Алкенил» относится к радикальной группе с линейной или разветвленной углеводородной цепью, состоящей исключительно из атомов углерода и водорода, содержащей по меньшей мере одну двойную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно от двух до восьми атомов углерода и которая присоединена к остальной части молекулы при помощи одинарной связи, например, этенил, проп-1-енил, бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил и тому подобное.
«Алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к линейной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей исключительно из углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности, и имеющей от одного до двенадцати атомов углерода или от одного до четырех атомов углерода, например, метилен, этилен, пропилен, н-бутилен и тому подобное. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы с помощью одинарной связи и к радикальной группе с помощью одинарной связи. Точки присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут быть через один атом углерода или любые два атома углерода в цепи.
«Карбоциклил» относится к стабильному 3-18-членному ароматическому или неароматическому кольцевому радикалу, который состоит из 3-18 атомов углерода. Если в описании конкретно не указано иное, карбоциклический радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы и может быть частично или полностью насыщенным. Неароматические карбоциклические радикалы включают циклоалкил, тогда как ароматические карбоциклические радикалы включают арил.
«Циклоалкил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода, который может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, имеющие от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно имеющие от трех до десяти атомов углерода, и который является насыщенным или ненасыщенным и присоединен к остальной части молекулы с помощью одинарной связи. Моноциклические радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и тому подобное.
«Арил» относится к углеводородной кольцевой системе, содержащей водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Арильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, арильные радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, фторантена, флуорена, as-индацена, s-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плеиадена, пирена и трифенилена. В одном варианте осуществления арил представляет собой фенил или нафтил, а в другом варианте осуществления представляет собой фенил.
«Аралкил» относится к радикалу формулы -RbRc, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как определено здесь, и Rc представляет собой один или несколько арильных радикалов, как определено здесь, например, бензил, дифенилметил и тому подобное.
«Гетероциклил» относится к стабильному 3-18-членному ароматическому или неароматическому кольцевому радикалу, который состоит из двух-двенадцати атомов углерода и от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Если не указано иное конкретно в описании, гетероциклильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры или ароматические гетероциклильные радикалы перечислены ниже в определении гетероарилов (то есть гетероарил является подмножеством гетероциклила). Примеры неароматических гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются ими, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, пиразолопиримидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, триоксанил, тритианил, триазинанил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил.
«Гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы -RbRh, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как определено здесь, и Rh представляет собой гетероциклильный радикал, как определено здесь, и если гетероциклил представляет собой азотсодержащий гетероциклил, гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу у атома азота.
«Гетероарил» относится к радикалу 5-14-членной кольцевой системы, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей настоящего изобретения гетероарильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован. Примеры включают, но не ограничиваются ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, бензоксазолинонил, бензимидазолтионил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, птеридинонил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиридинонил, пиразинил, пиримидинил, пиримидинонил, пиридазинил, пирролил, пиридо[2,3-d]пиримидинонил, хиназолинил, хиназолинонил, хиноксалинил, хиноксалинонил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, тиено[3,2-d]пиримидин-4-онил, тиено[2,3-d]пиримидин-4-онил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил).
«Гетероарилалкил» относится к радикалу формулы -RbRi, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как определено здесь, и Ri представляет собой гетероарильный радикал, как определено здесь.
«Циано» относится к радикалу -CN.
«Галоген» относится к брому, хлору, фтору или йоду.
«Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, как определено в настоящем описании, который замещен одним или несколькими радикалами галогена, как определено в настоящем описании, например, трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и тому подобное.
«Нитро» относится к радикалу -NO2.
«Оксо» относится к заместителю =O.
«Триметилсиланил» относится к радикалу -Osi(CH3)3.
«Циклоалкилалкил» относится к радикалу формулы -RbRg, где Rb представляет собой алкиленовую цепь, как определено здесь, и Rg представляет собой циклоалкильный радикал, как определено здесь.
«Конденсированный» относится к любой кольцевой системе, описанной в настоящем документе, которая конденсирована с имеющейся кольцевой структурой в соединениях по настоящему изобретению. Когда конденсированная кольцевая система представляет собой гетероциклил или гетероарил, любой атом углерода в имеющейся кольцевой структуре, которая становится частью конденсированной кольцевой системы, может быть заменен на атом азота.
«Пролекарство» означает соединение, которое может превращаться в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, такое как соединение 1-1, описанное настоящем документе. Таким образом, термин «пролекарство» относится к метаболическому предшественнику соединения, описанного в настоящем документе, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении субъекту, нуждающемуся в лечении, но превращается in vivo в активное соединение, согласно настоящему описанию. Пролекарства обычно быстро превращаются in vivo, с образованием «родительского» соединения, описанного в настоящем документе, например, путем гидролиза в крови. Пролекарственное соединение часто обеспечивает преимущества в растворимости, совместимости с тканями или замедленном высвобождении в организме млекопитающего (см., например, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam). Обсуждение пролекарств имеется в публикации Higuchi, T., et al., ʺPro-drugs as Novel Delivery Systems,ʺ A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе из которых включены в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме.
В одном варианте осуществления соединения, описанные в настоящем документе, служат пролекарством [9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]-изохинолин-2-ил]метанола (соединение 1-1); это означает, что соединение может быть превращено в физиологических условиях в соединение 1-1. В другом варианте осуществления соединения, описанные в настоящем документе, являются сами ингибиторами VMAT2 и, таким образом, активными аналогами соединения 1-1.
Соединения, описанные в настоящем документе, могут существовать в континууме твердых состояний от полностью аморфного до полностью кристаллического. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений, имеющих структуру формулы (I), формулы II, и субструктуры и их конкретные соединения, могут существовать в виде полиморфов. Кроме того, некоторые из соединений могут также образовывать сольваты с водой или другими органическими растворителями. Термин сольват используется в настоящем документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение, описанное в настоящем документе, и одну или несколько фармацевтически приемлемых молекул растворителя. Такие сольваты так же включены в объем настоящего изобретения.
Как будет понятно специалисту в данной области, любое из соединений, описанных в настоящем документе, может включать радиоактивные изотопы. Соответственно, также предполагается использование меченых изотопами соединений, идентичных описанным здесь, где один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Примеры изотопов, которые можно включить в описанные соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваясь ими, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Некоторые меченые изотопом соединения, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3H и 14C, также полезны в анализах распределения лекарственного средства или субстрата в тканях. Изотопы водорода (3H) и углерода-14 (14C), меченные тритием, являются особенно предпочтительными с точки зрения их легкости получения и детектирования. Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (2Н), может обеспечить определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, увеличенного периода полувыведения in vivo или пониженной требуемой дозы и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых случаях. Меченые изотопами соединения обычно могут быть получены путем выполнения способов, обычно используемых в данной области.
В одном варианте осуществления R1 структур (I) и (II) представляет собой водород и соединение имеет структуру (III) или (IV):
Figure 00000004
В одном варианте осуществления R1 структур (I) и (II) представляет собой -C(=O)-R2, где R2 представляет собой алкил, гетероциклил или карбоциклил, и каждый из указанных алкила, гетероциклила или карбоциклила необязательно замещен R10 и/или R20, как определено выше, и соединение имеет структуру (V) или (VI):
Figure 00000005
В одном варианте осуществления, R1 структуры (I) и (II) представляет собой -C(=O)-O-R2, где R2 представляет собой алкил и указанный алкил необязательно замещен R10 и/или R20, как определено выше, и соединение имеет структуру (VI) или (VII):
Figure 00000006
В одном варианте осуществления R1 структур (I) и (II) представляет собой -C(=O)N(R3)R2, где R2 представляет собой алкил, гетероциклил или карбоциклил, и каждый из указанных алкила, гетероциклила или карбоциклила необязательно замещен R10 и/или R20, как определено выше, и соединение имеет структуру (VIII) или (IX):
Figure 00000007
В одном варианте осуществления R1 структуры (I) и (II) представляет собой алкил, где указанный алкил необязательно замещен R10 и/или R20, как определено выше, и соединение имеет структуру (X) или (XI):
Figure 00000008
В одном варианте осуществления R1 структуры (I) и (II) представляет собой -P(=O)(OR3)2, и соединение имеет структуру формулы (XII) или (XIII):
Figure 00000009
В некоторых вариантах осуществления соединений, имеющих структуры (I)-(XIII), где алкил, гетероциклил или карбоциклил таких структур необязательно замещен R10 и/или R20. Необязательная замена в этом смысле означает, что алкильная, гетероциклильная или карбоциклильная группа либо (i) не замещена R10 или R20, либо (ii) замещена одним или обоими R10 и R20. При замещении одним или обоими R10 и R20, такие заместители могут присутствовать по отдельности (т.е. один заместитель R10 или R20) или несколько (т.е. более одного заместителя R10, более одного заместителя R20 или комбинация одного или нескольких заместителей R10 и одного или нескольких заместителей R20). Общее количество заместителей R10 и/или R20 может варьироваться от нуля (т.е. когда алкил, гетероциклил или карбоциклил является незамещенным) до 10 (т.е. когда алкил, гетероциклил или карбоциклил замещены). При замещении общее количество заместителей R10 и R20 обычно находится в пределах от 1 до 10, или от 1 до 8, или от 1 до 6, или от 1 до 4, или от 1 до 2. В тех вариантах осуществления, в которых алкил, гетероциклил или карбоциклил замещен R20, такой заместитель R20 может быть необязательно замещен R10 и/или R22, как определено выше в контексте R10 и/или R20. Кроме того, в случае R22, такой заместитель R22 может быть необязательно замещен R10, также как определено в контексте R10 выше.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой -C(=O)алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20. Типичные группы «OR1» этого варианта осуществления обозначены «A» в таблице 1.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой -C(=O)гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен R10 и/или R20. Типичные группы «OR1» этого варианта осуществления обозначены «B» в таблице 1.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой -C(=O)карбоциклил, где карбоциклил необязательно замещен R10 и/или R20. Типичные группы «OR1» этого варианта осуществления обозначены «C» в таблице 1.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой -C(=O)N(R3)алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20. Типичные группы «OR1» этого варианта осуществления обозначены «D» в таблице 1.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой -C(=O)N(R3)карбоцикл, где карбоцикл необязательно замещен R10 и/или R20. Типичные группы «OR1» этого варианта осуществления обозначены «E» в таблице 1.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой -P(=O)(OR3)2 и типичные группы «OR1» этого варианта осуществления обозначены «F» в таблице 1.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой -C(=O)Oалкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20. Типичные группы «OR1» этого варианта осуществления обозначены «G» в таблице 1.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20. Типичные группы «OR1» этого варианта осуществления обозначены «H» в таблице 1.
Следует отметить, что некоторые соединения, перечисленные в таблице 1, могут быть охарактеризованы более чем одним классом. Например, соединение 5-5 идентифицируется как соединение «D», указывая, что R1 представляет собой -C(=O)N(R3)алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20 (в этом случае две группы R20 взяты вместе для образования циклопропила). Однако соединение 5-5 можно также классифицировать как соединение «Е», указывая, что R1 представляет собой -C(=O)N(R3)карбоцикл, где карбоцикл необязательно замещен R10 и/или R20. Таким образом, приведенные ниже классификации не предназначены для исключения какого-либо конкретного соединения от попадания в несколько классов.
Кроме того, в таблице 1 (а также в таблицах 2-8 ниже) одновалентный кислород («О») обозначает точку присоединения заместителя «OR1» к структуре (I) и не является компонентом группы R1. Следует также отметить, что в целях сокращения, некоторые атомы азота изображены без их сопутствующих атомов водорода, как например, одновалентный «-N» вместо «-NH2» и двухвалентный «-N-» вместо «-NH-». Специалист в данной области будет радиально распознавать и оценивать значение таких сокращенных обозначений.
Таблица 1
Типичные группы R 1
Соед. O-R1
2-1
Figure 00000010
 A
2-2
Figure 00000011
 A
2-3
Figure 00000012
 A
2-4
Figure 00000013
 A
2-5
Figure 00000014
 A
2-6
Figure 00000015
 B
2-7
Figure 00000016
 A
2-8
Figure 00000017
 A
2-9
Figure 00000018
 A
2-10
Figure 00000019
 A
2-11
Figure 00000020
 B
2-12
Figure 00000021
 B
2-13
Figure 00000022
 A
2-14
Figure 00000023
 A
2-15
Figure 00000024
 A
2-16
Figure 00000025
 A
2-17
Figure 00000026
 A
2-18
Figure 00000027
 B
2-19
Figure 00000028
 A
2-20
Figure 00000029
 C
2-21
Figure 00000030
 B
2-22
Figure 00000031
 B
2-23
Figure 00000032
 A
2-24
Figure 00000033
 A
2-25
Figure 00000034
 B
2-26
Figure 00000035
 B
2-27
Figure 00000036
 B
2-28
Figure 00000037
 A
2-29
Figure 00000038
 A
2-30
Figure 00000039
 A
2-31
Figure 00000040
 B
2-32
Figure 00000041
 A
2-33
Figure 00000042
 A
2-34
Figure 00000043
 A
2-35
Figure 00000044
 A
2-36
Figure 00000045
 A
2-37
Figure 00000046
 B
2-38
Figure 00000047
 C
2-39
Figure 00000048
 A
3-1
Figure 00000049
 A
3-2
Figure 00000050
 A
3-3
Figure 00000051
 A
3-4
Figure 00000052
 C
3-5
Figure 00000053
 C
3-6
Figure 00000054
 C
3-7
Figure 00000055
 A
3-8
Figure 00000056
 A
3-9
Figure 00000057
 A
3-10
Figure 00000058
 A
3-11
Figure 00000059
 A
3-12
Figure 00000060
 A
3-13
Figure 00000061
 A
4-1
Figure 00000062
 B
4-2
Figure 00000063
 A
4-3
Figure 00000064
 B
4-4
Figure 00000065
 B
4-5
Figure 00000066
 B
4-6
Figure 00000067
 B
4-7
Figure 00000068
 B
4-8
Figure 00000069
 B
4-9
Figure 00000070
 A
4-10
Figure 00000071
 A
4-11
Figure 00000072
 B
4-12
Figure 00000073
 A
4-13
Figure 00000074
 B
4-14
Figure 00000075
 A
4-15
Figure 00000076
 B
4-16
Figure 00000077
 A
4-17
Figure 00000078
 A
4-18
Figure 00000079
 C
4-19
Figure 00000080
 A
4-20
Figure 00000081
 B
4-21
Figure 00000082
 B
4-22
Figure 00000083
 B
4-23
Figure 00000084
 A
4-24
Figure 00000085
 A
4-25
Figure 00000086
 C
4-26
Figure 00000087
 B
4-27
Figure 00000088
 B
4-28
Figure 00000089
 A
4-29
Figure 00000090
 B
4-30
Figure 00000091
 A
4-31
Figure 00000092
 A
4-32
Figure 00000093
 B
4-33
Figure 00000094
 A
4-34
Figure 00000095
 A
4-35
Figure 00000096
 B
4-36
Figure 00000097
 A
4-37
Figure 00000098
 A
4-38
Figure 00000099
 A
5-1
Figure 00000100
 D
5-2
Figure 00000101
 D
5-3
Figure 00000102
 D
5-4
Figure 00000103
 B
5-5
Figure 00000104
 D
5-6
Figure 00000105
 B
5-7
Figure 00000106
 B
5-8
Figure 00000107
 B
5-9
Figure 00000108
 E
5-10
Figure 00000109
 D
5-11
Figure 00000110
 D
5-12
Figure 00000111
 B
5-13
Figure 00000112
 B
5-14
Figure 00000113
 B
5-15
Figure 00000114
 B
5-16
Figure 00000115
 D
5-17
Figure 00000116
 D
5-18
Figure 00000117
 B
5-19
Figure 00000118
 D
5-20
Figure 00000119
 D
5-21
Figure 00000120
 B
5-22
Figure 00000121
 D
5-23
Figure 00000122
 D
5-24
Figure 00000123
 B
5-25
Figure 00000124
 D
5-26
Figure 00000125
 D
5-27
Figure 00000126
 B
5-28
Figure 00000127
 D
5-29
Figure 00000128
 D
5-30
Figure 00000129
 D
5-31
Figure 00000130
 B
5-32
Figure 00000131
 D
5-33
Figure 00000132
 D
5-34
Figure 00000133
 D
5-35
Figure 00000134
 E
5-36
Figure 00000135
 D
5-37
Figure 00000136
 B
5-38
Figure 00000137
 D
5-39
Figure 00000138
 D
5-40
Figure 00000139
 E
5-41
Figure 00000140
 E
5-42
Figure 00000141
 D
5-43
Figure 00000142
 B
5-44
Figure 00000143
 B
5-45
Figure 00000144
 D
5-46
Figure 00000145
 D
5-47
Figure 00000146
 D
5-48
Figure 00000147
 B
5-49
Figure 00000148
 B
5-50
Figure 00000149
 B
5-51
Figure 00000150
 D
5-52
Figure 00000151
 B
5-53
Figure 00000152
 B
5-54
Figure 00000153
 B
5-55
Figure 00000154
 D
5-56
Figure 00000155
 D
5-57
Figure 00000156
 D
6-1
Figure 00000157
 B
6-2
Figure 00000158
 B
6-3
Figure 00000159
 B
6-4
Figure 00000160
 B
6-5
Figure 00000161
 B
6-6
Figure 00000162
 B
6-7
Figure 00000163
 B
6-8
Figure 00000164
 B
6-9
Figure 00000165
 B
6-10
Figure 00000166
 B
6-11
Figure 00000167
 B
6-12
Figure 00000168
 B
6-13
Figure 00000169
 B
6-14
Figure 00000170
 B
7-1
Figure 00000171
 F
8-1
Figure 00000172
 G
9-1
Figure 00000173
 H
9-2
Figure 00000174
 H
9-3
Figure 00000175
 H
9-4
Figure 00000176
 H
9-5
Figure 00000177
 H
9-6
Figure 00000178
 H
9-7
Figure 00000179
 H
9-8
Figure 00000180
 H
9-9
Figure 00000181
 H
10-1
Figure 00000182
 H
10-2
Figure 00000183
 H
10-3
Figure 00000184
 H
10-4
Figure 00000185
 H
10-5
Figure 00000186
 H
10-6
Figure 00000187
 H
10-7
Figure 00000188
 H
Соединения, описанные в настоящем описании, могут быть получены известными способами органического синтеза, включая способы, описанные ниже в схемах и более подробно в Примерах.
Cхема реакции 1
Figure 00000189
Спирт а конденсируют с кислотой с использованием гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) и диметиламинопиридина (DMAP) в метиленхлориде с получением сложного эфира с. Альтернативно, сложный эфир с может быть получен путем обработки спирта а хлорангидридом.
Хлорформиатное промежуточное соединение b может быть получено обработкой спирта a фосгеном или трифосгеном. Обработка b спиртом в присутствии основания, такого как DMAP, приводит к образованию карбонатного продукта c. Альтернативно, карбонат c может быть получен непосредственно путем обработки спирта a пирокарбонатом при катализе DMAP.
Карбамат с может быть получен путем обработки спирта а карбамоилхлоридом в метиленхлориде в присутствии основания.
Фосфонат с образуется путем обработки спирта а хлорфосфонатом и пиридином в метиленхлориде. Фосфоновую кислоту с можно получить удалением бензильных групп из фосфоната с палладием на угле в атмосфере водорода. Альтернативно, фосфоновую кислоту c можно получить непосредственно с POCl3 в воде.
Cхема реакции 2
Figure 00000190
Спирт a конденсируют с BOC-защищенной аминокислотой с использованием гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI) и диметиламинопиридина (DMAP) в диметилформамиде и метиленхлориде с последующим снятием защиты BOC-функциональностью, например, раствором трифторуксусной кислоты/метиленхлорида 50/50 с получением d. Альтернативно, спирт а может быть конденсирован с CBZ-защищенной аминокислотой с использованием DCC (1,3-дициклогексилкарбодиимида) с последующим снятием защиты CBZ-функциональностью путем гидрирования в соответствующих условиях.
Соединения, описанные в настоящем описании, могут обычно использоваться в виде свободной кислоты или свободного основания. Альтернативно, соединения могут быть использованы в форме кислотно-аддитивных солей или основно-аддитивных солей. Кислотно-аддитивные соли свободных аминосоединений могут быть получены способами, хорошо известными в данной области, и могут быть образованы из органических и неорганических кислот. Подходящие органические кислоты включают малеиновую, фумаровую, бензойную, аскорбиновую, янтарную, метансульфоновую, уксусную, трифторуксусную, щавелевую, пропионовую, винную, салициловую, лимонную, глюконовую, молочную, миндальную, коричную, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, гликолевую, глутаминовую и бензолсульфоновую кислоты. Подходящие неорганические кислоты включают хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную и азотную кислоты. Основно-аддитивные соли включают те соли, которые образуются с карбоксилат-анионом, и включают соли, образованные с органическими и неорганическими катионами, такие как соли, выбранные из солей щелочных и щелочноземельных металлов (например, лития, натрия, калия, магния, бария и кальция), а также аммониевым ионом и его замещенными производными (например, дибензиламмоний, бензиламмоний, 2-гидроксиэтиламмоний и тому подобные). Таким образом, «фармацевтически приемлемая соль» предназначена для охвата любых и всех приемлемых солевых форм.
Как правило, соединения, используемые в описанных здесь реакциях, могут быть получены в соответствии с методами органического синтеза, известными специалистам в данной области, начиная с коммерчески доступных химических веществ и/или из соединений, описанных в химической литературе. «Коммерчески доступные химические препараты» могут быть получены из стандартных коммерческих источников, включая Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Milwaukee WI, включая Sigma Chemical и Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD), и Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA).
Способы, известные специалисту в данной области техники, могут быть определены с помощью различной справочной литературы и баз данных. Подходящая справочная литература и трактат, где подробно описывается синтез реагентов, подходящих в получении соединений по настоящему изобретению, или предоставляются ссылки на статьи, которые описывают получение, включают, например, ʺSynthetic Organic Chemistry,ʺ John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., ʺOrganic Functional Group Preparations,ʺ 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, ʺModern Synthetic Reactionsʺ, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, ʺHeterocyclic Chemistryʺ, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, ʺAdvanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure,ʺ 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Дополнительные подходящие справочники и трактат, в которых подробно описывается синтез реагентов, подходящих при получении соединений по настоящему изобретению, или предоставляются ссылки на статьи, описывающие получение, включают, например, Fuhrhop, J. and Penzlin G. ʺOrganic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materialsʺ, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. ʺOrganic Chemistry, An Intermediate Textʺ (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. ʺComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparationsʺ 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. ʺAdvanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structureʺ 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) ʺModern Carbonyl Chemistryʺ (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. ʺPatai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groupsʺ (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. et al. ʺA Guide to Organophosphorus Chemistryʺ (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. ʺOrganic Chemistryʺ 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., ʺIntermediate Organic Chemistryʺ 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; ʺIndustrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopediaʺ (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, в 8 томах; ʺOrganic Reactionsʺ (1942-2000) John Wiley & Sons, в более чем 55 томах; и ʺChemistry of Functional Groupsʺ John Wiley & Sons, в 73 томах.
Конкретные и аналогичные реагенты также могут быть идентифицированы с помощью индексов известных химических веществ, полученных Chemical Abstract Service Американского химического общества, которые доступны в большинстве публичных и университетских библиотек, а также через онлайн-базы данных (the American Chemical Society, Washington, D.C., можно связаться для получения более подробной информации). Химические вещества, которые являются известными, но коммерчески не доступными, в каталогах, могут быть получены в специализированных лабораториях химического синтеза, где многие стандартные лаборатории химических реагентов (например, перечисленные выше) предоставляют услуги синтеза под заказ. Ссылочный материал для получения и отбора фармацевтических солей настоящего раскрытия предствляет собой P. H. Stahl & C. G. Wermuth ʺHandbook of Pharmaceutical Salts,ʺ Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Как упомянуто выше, соединения, описанные в настоящем документе, и их соли, могут уменьшать подачу моноаминов в центральную нервную систему путем ингибирования транспортера моноаминов человека изоформы 2 (VMAT2). По существу, эти соединения и их соли могут иметь полезность в широком диапазоне терапевтических применений и могут быть использованы для лечения множества заболеваний, которые вызваны или связаны с ингибированием транспортера моноамина человека изоформы 2. Эти расстройства включают гиперкинетические расстройства, шизофрению и биполярное расстройство.
В одном варианте осуществления заболевания, которые могут быть подвергнуты лечению соединениями, описанными в настоящем документе, включают, но не ограничиваются ими, лечение гиперкинетических расстройств, таких как болезнь Хантингтона, поздняя дискинезия, синдром Туретта и тики.
В другом варианте осуществления соединения, описанные в настоящем документе, и их соли, могут гидролизоваться в организме млекопитающего до соединений, которые могут ингибировать транспортер моноаминов человека изоформы 2. Как таковые, эти соединения и их соли могут иметь дополнительную полезность в изменении свойств in vivo метаболита у млекопитающих, таких как максимальная концентрация или продолжительность действия.
Соединения, описанные в настоящем документе, такие как [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол (также называемые в настоящем документе соединением 1-1) могут с меньшей вероятностью проявлять фармакокинетическую вариабельность. Эта уменьшенная вариабельность может быть связана с уменьшением взаимодействия с метаболическим путем, связанным с CYP2D6. Без ограничения теорией, такие соединения, таким образом, могут обладать меньшим потенциалом для межлекарственного взаимодействия (DDI), связанного с механизмом CYP2D6.
В другом варианте осуществления раскрыты фармацевтические композиции, содержащие один или несколько ингибиторов обратного захвата моноамина (то есть ингибиторы VMAT2). Для осуществления введения соединения, описанные в настоящем документе, могут быть составлены в виде фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции содержат ингибитор обратного захвата моноамина, описанный в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель и/или разбавитель. Ингибитор VMAT2 присутствует в композиции в количестве, которое эффективно для лечения конкретного нарушения, то есть в количестве, достаточном для уменьшения подачи моноаминов в центральную нервную систему и предпочтительно с приемлемой токсичностью для пациента. Специалисты в данной области могут легко определить соответствующие концентрации и дозы.
Как понятно специалисту в области медицины, термины «лечить» и «лечение» относятся к лечению заболевания, нарушения или состояния субъекта (т.е. пациента) (см., например, Stedman's Medical Dictionary). Термины «лечение» и «лечить» охватывают как превентивное, то есть профилактическое, так и терапевтическое, то есть радикальное и/или паллиативное лечение. Таким образом, термины «лечение» и «лечить» включают терапевтическое лечение пациентов, с уже развитым заболеванием, в частности, в явном виде. Терапевтическое лечение может быть симптоматическим лечением с целью облегчения симптомов конкретного показания или каузальной терапией с целью устранения или частичного устранения причин заболевания или остановки или замедления прогрессирования заболевания. Таким образом, композиции и способы, описанные в настоящем документе, могут быть использованы, например, в качестве терапевтического лечения в течение определенного периода времени, а также для хронической терапии. Кроме того, термины «лечение» и «лечить» включают профилактическое лечение, то есть лечение пациентов с риском развития заболевания, упомянутого выше, таким образом снижая риск.
Субъект, нуждающийся в композициях и способах, описанных в настоящем документе, включает субъекта, который был диагностирован специалистом в области медицины и психиатрии с гиперкинетическим расстройством (например, поздней дискинезией). Субъектом (пациентом), подлежащим лечению, может быть млекопитающее, включая человека или примата, отличного от человека. Млекопитающее может быть домашним животным, таким как кошка или собака.
Терапевтический и/или профилактический эффект включает, например, улучшение клинического исхода, терапевтическое лечение, и профилактические или превентивные меры, где целью является предотвращение или замедление или задержка (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или нарушения или предотвращение или замедление или задержка (уменьшение) развития или тяжести такого нарушения. Профилактическое введение композиции в настоящем описании можно начать при первом лечении лекарственными средствами, блокирующими дофаминовый рецептор, такими как нейролептики. Как было сказано в настоящем описании, благоприятные или желаемые клинические результаты лечения субъекта включают, но ими не ограничиваются, снижение, уменьшение или облегчение симптомов, которые возникают или связаны с заболеванием, состоянием или расстройством, подлежащим лечению; уменьшение возникновения симптомов; улучшение качества жизни; более длительное состояние без заболевания (т.е. снижение вероятности или склонности субъекта к появлению симптомов, на основании которых производится диагностика заболевания); уменьшение степени заболевания; стабилизированное (то есть не ухудшающееся) состояние заболевания; задержка или замедление прогрессирования заболевания; улучшение или временное облегчение болезненного состояния; и ремиссию (или частичная или полная) или обнаруживаемую или необнаруживаемую; и/или общую выживаемость. «Лечение» также может означать продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью, если пациент не получал лечение. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают тех, кто уже имеет состояние или расстройство, а также субъекты, предрасположенные иметь или с риском развития заболевания, состояния или расстройства (например, ПД или других состояний или расстройств, описанных в настоящем документе), и тех, у которых заболевание, состояние или расстройство должны быть предотвращены (т.е. уменьшение вероятности возникновения заболевания, расстройства или состояния). Терапевтически эффективное количество одного из соединений, описанных в настоящем документе, в количестве соединения, которое обеспечивает статистически или клинически значимый терапевтический и/или профилактический эффект субъекту, получавшему лечение.
Способы определения эффективности терапевтического средства для лечения гиперкинетического расстройства обычно практикуются специалистом в области медицины и клинической области. В качестве примера, субъект с гиперкинетическим расстройством может быть диагностирован, контролироваться и оцениваться по шкале оценки аномальных непроизвольных движений (AIMS). AIMS представляет собой структурированное неврологическое исследование, разработанное в 1976 году и широко применяемое при оценке нарушений движения. Оно состоит из семи различных оценок регионарных непроизвольных движений тела, которые оценивают по шкале от нуля до четырех, при этом нуль оценивается как отсутствует, а четыре оценивается как сильно выраженный.
Характеристика любого из соединений, имеющих структуру формулы (I), (II), включая любые их субструктуры и конкретные соединения, может быть определена с использованием способов, описанных в настоящем документе, и в данной области. Например, снижение дофамина может быть определено с использованием анализа локомоторной активности (LMA). Другая модель животного in vivo включает тест условной реакции избегания (CAR), которая, как было показано, является эффективной и надежной доклинической моделью для оценки антипсихотической активности соединений.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтические композиции, содержащие любое одно из соединений, описанных в настоящем документе (соединение формулы I, формулы II и включая все субструктуры и конкретные соединения, описанные в настоящем документе), и фармацевтически приемлемый эксципиент для использования в способах лечения неврологических расстройств и заболеваний, таких как гиперкинетические расстройства.
Фармацевтически приемлемые носители и/или разбавители хорошо известны специалистам в данной области. Для композиций, полученных в виде жидких растворов, приемлемые носители и/или разбавители включают физиологический раствор и стерильную воду и могут необязательно включать антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и другие обычные добавки. Композиции также могут быть составлены в виде пилюль, капсул, гранул или таблеток, которые содержат, помимо ингибитора VMAT2, разбавители, диспергирующие и поверхностно-активные вещества, связующие вещества и лубриканты. Специалист в данной области может дополнительно сформулировать ингибитор VMAT2 соответствующим образом и в соответствии с принятыми методами, такими как описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящей заявке, могут быть составлены в виде лекарственных форм с немедленным или модифицированным высвобождением, включая формы с отсроченным, замедленным, прерывистым, контролируемым, направленным и программируемым высвобождением. Фармацевтические композиции также могут быть получены в виде суспензии, твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в качестве имплантируемого депо.
В другом варианте осуществления в настоящей заявке предлагается способ лечения расстройств центральной или периферической нервной системы. Такие способы включают введение соединения, описанного в настоящем документе, теплокровному животному (например, человеку) в количестве, достаточном для лечения этого состояния. В этом контексте «лечение» включает профилактическое введение. Такие способы включают системное введение ингибитора VMAT2, описанного в настоящем документе, предпочтительно в форме фармацевтической композиции, как описано выше. Как используется в настоящем описании, системное введение включает пероральные и парентеральные способы введения. Для перорального введения подходящие фармацевтические композиции включают порошки, гранулы, пилюли, таблетки и капсулы, а также жидкости, сиропы, суспензии и эмульсии. Эти композиции могут также включать ароматизаторы, консерванты, суспендирующие, сгущающие и эмульгирующие агенты и другие фармацевтически приемлемые добавки. Для парентерального введения соединения, описанные в настоящем документе, могут быть получены в водных растворах для инъекций, которые могут содержать в дополнение к ингибитору VMAT2 буферы, антиоксиданты, бактериостатические средства и другие добавки, обычно используемые в таких растворах.
ПРИМЕРЫ
Аналитический метод - ультравысокоэффективная жидкостная хроматография (UPLC-МС)
Платформа: Agilent 1260 серии UPLC: оснащенная автодозатором, УФ детектор (220 нM и 254 нM), термостат колонки, МС детектор (электрораспыление);
Колонка: Waters XBridge BEH C18 XP, 2,5 микрон, 3×50 мм;
Подвижная фаза: A=вода, 0,025% TFA; B=ацетонитрил, 0,025% TFA;
Скорость потока: 1,5 мл/мин;
Градиент: 10% B/90% A до 90% B/10% A в течение 1,5 мин, затем удерживание 0,3 мин, возвращение к начальным условиям в течение 0,5 мин; общее время работы 2,5 мин;
В целях сокращения некоторые атомы азота и/или атомы кислорода изображены в следующих примерах без их сопутствующих атомов водорода, как например, одновалентный «-N» вместо «-NH2» и «-O» вместо «-OH», и двухвалентный «-N-» вместо «-NH-». Специалист в данной области будет радиально распознавать и оценивать значение таких сокращенных обозначений.
Пример 1
Синтез [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl
Figure 00000191
Стадия 1A: (3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-карбонитрил ( 1a )
В 3-литровую трехгорлую круглодонную колбу загружали DMSO (1,1 л) и TOSMIC (104 г, 532,5 ммоль, 1,3 экв.). К этой смеси загружали KO-t-Bu (119,5 г, 1,065 моль) сразу при температуре окружающей среды (22°C). Наблюдали экзотермию и температура смеси повышалась до 39°C. Затем суспензию тетрабеназина (130 г, 410 ммоль) в DMSO (500 мл) медленно добавляли в реакционную смесь в течение 25 мин (наблюдалась небольшая экзотермия). К этой смеси добавляли EtOH (10,5 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Анализ ЖХ-МС смеси показал присутствие 1a и исходного материала при отношении ~4:1. Смесь выливали в холодную воду (9 л). Смесь затем экстрагировали EtAOc (4 л). Водный слой экстрагировали EtOAc (2 л). Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором (2 л), сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток растворяли в ацетоне (200 мл) и загружали на колонку с силикагелем (2 кг силикагеля, заполненного гексанами). Колонку элюировали сначала гексаном (2,5 л), а затем 5-20% ацетона в гексане. Фракции, содержащие 1а и другие примеси, объединяли и концентрировали с получением оранжевого масла (72 г), которое растворяли в ацетоне (100 мл) и загружали на колонку с силикагелем (1 кг силикагеля, заполненного гексаном). Колонку элюировали сначала гексаном (1 л), затем 5% ацетона в гексане (2 л), 10% ацетона в гексане (2 л), 15% ацетона в гексане (2 л), и 20% ацетона в гексане (2 л). Фракции, содержащие >90% чистоты, объединяли и концентрировали с получением (3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-карбонитрил 1a в виде оранжевого твердого вещества (61 г, m/z 329,2 [MH+]). Фракции, содержащие смесь 1а и исходное вещество, собирали и концентрировали с получением 48 г вещества, которое растворяли в DMSO (50 мл) и добавляли к смеси TOSMIC (25 г) и KO-t-Bu (28,7 г) в DMSO (250 мл), как показано выше. Остаток растворяли в ацетоне (10 мл) и загружали на колонку с силикагелем (600 г силикагеля, заполненного гексаном). Колонку элюировали сначала гексаном (800 мл), а затем 5-20% ацетона в гексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением оранжевого твердого вещества 1a (33 г).
Стадия 1B: (3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-карбоновая кислота ( 1b )
В реактор под давлением емкостью 1 галлон загружали суспензию 1а (94 г, 286 ммоль) в метаноле (940 мл) и NaOH (343 г, 8,6 моль) в воде (940 мл). Эту смесь перемешивали при 120°C (внутренняя температура) в течение 67 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и переносили в круглодонную колбу. Смесь концентрировали в роторном вакуумном испарителе до ~1 л. Затем значение рН смеси доводили до 7, используя водную 6н. HCl при охлаждении. Смесь экстрагировали DCM (2×3 л и 1×2 л). Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением темного остатка (88 г). Темный остаток помещали в ацетонитрил (500 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали ацетонитрилом (50 мл). Твердое вещество сушили в вакууме в течение 2 ч с получением светло-коричневого твердого вещества (42 г, 49%). Это твердое вещество объединяли с фильтратом и концентрировали до остатка. Остаток растворяли в DCM (150 мл) и загружали на колонку с силикагелем, заполненную DCM. Колонку элюировали 0-25% метанола в DCM. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением (3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-карбоновой кислоты 1b в виде бледно-коричневого твердого вещества (71 г, выход 71%, чистота 92%, m/z 348,2 [MH+]).
Стадия 1C: (2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол ( 1-1 )
В круглодонную колбу емкостью 3 л загружали 1b (73,5 г, 211,5 ммоль) и THF (1,48 л). Эту смесь перемешивали и охлаждали до 10°C (внутренняя температура). К этой смеси добавляли 1 M LAH в THF (423 мл, 423 ммоль) медленно в течение 20 мин, сохраняя температуру ниже 20°C. Охлаждающую баню удаляли и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь нагревали до 55°C и перемешивали в течение 30 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем до 10°C. Медленно добавляли EtOAc (30 мл) для гашения непрореагировавшего LAH, затем этанол (30 мл). Затем к этой смеси добавляли воду (150 мл). Затем смесь концентрировали для удаления большинства органических растворителей. Затем смесь разбавляли водой (700 мл) и DCM (1 л). Суспензию фильтровали через слой целита. Осадок на фильтре промывали DCM (2×500 мл). Объединенные фильтраты помещали в делительную воронку и слои разделяли. Водный слой экстрагировали DCM (1 л). Объединенные органические вещества сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением темного остатка. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, используя 0-10% метанола в DCM в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали с получением пенистого оранжевого остатка. К этому остатку добавляли гексан (100 мл) и концентрировали при пониженном давлении при 45°С в течение 2 ч с получением [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанола 1-1 в виде бледно-коричневого твердого вещества (51 г, 72%, 95% чистоты ВЭЖХ на 220 нм, m/z 334,2 [MH+]). Этот материал можно дополнительно очистить хроматографией на силикагеле, используя 0-10% метанола в DCM или этилацетате в качестве элюента.
Стадия 1D: [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl ( 1-1 HCl )
В 2 л круглодонную колбу загружали 1-1 (43 г, 129 ммоль) и диэтиловый эфир (860 мл). Эту смесь перемешивали и охлаждали до 15°C (внутренняя температура). К этой смеси медленно добавляли 2 M HCl в диэтиловом эфире (97 мл, 193 ммоль) в течение 15 мин. Образовался белый осадок. Охлаждающую баню удаляли и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь затем перемешивали в течение 45 мин. Смесь фильтровали и отфильтрованное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром (100 мл), MTBE (100 мл) и затем гексаном (100 мл). Затем твердое вещество сушили в вакуумной печи при 40°C в течение 18 часов. [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl 1-1 HCl Выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (44,7 г, выход 94%, m/z 334,2 [MH+]).
Пример 2
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-карбамоилпропаноат
Figure 00000192
Стадия 2A:
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl (20,0 мг, 0,054 ммоль) и 3-карбамоилпропановую кислоту (7,6 г, 0,065 ммоль) растворяли в DCM (0,7 мл) затем N,N-диметилпиридин-4-амине (7,9 мг, 0,065 ммоль), N,N'-дициклогексилметандиимине (13,0 мг, 0,065 ммоль) и триметиламине (0,037 мл, 0,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разбавляли 0,3 мл MeOH и очищали с помощью ВЭЖХ, получая [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-карбамоилпропаноат 2-1 (m/z 433,1 [MH+]).
В таблице 2 ниже представлены наблюдаемые (Набл.) отношения m/z иона других соединений, которые были получены в соответствии со способом, описанным в этом примере.
Таблица 2
Figure 00000193
Соед. -O-R1 Название Расч. масса Набл. масса
2-1
Figure 00000194
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-карбамоилпропаноат 432,26 433,1
2-2
Figure 00000195
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(морфолин-4-ил)пропаноат 474,31 475,2
2-3
Figure 00000196
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-ил)пропаноат 549,28 550,2
2-4
Figure 00000197
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(диметилкарбамоил)пропаноат 460,29 461,1
2-5
Figure 00000198
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-этансульфонамидопропаноат 496,26 497,2
2-6
Figure 00000199
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3R)-1- бензилпирролидин-3-карбоксилат 520,33 521,2
2-7
Figure 00000200
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(диметиламино)пропаноат 432,3 433,2
2-8
Figure 00000201
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]ацетат 488,33 489,3
2-9
Figure 00000202
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-карбамоилацетат 418,25 419,1
2-10
Figure 00000203
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-(1-метилпирролидин-3-ил)ацетат 458,31 459,3
2-11
Figure 00000204
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3R)-1-бензилпиперидин-3-карбоксилат 534,35 535,3
2-12
Figure 00000205
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 1-метилпиперидин-3-карбоксилат 458,31 4459,3
2-13
Figure 00000206
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(1H-1,2,3,4-тетразол-1-ил)пропаноат 457,27 458,1
2-14
Figure 00000207
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-нитропропаноат 434,24 435,1
2-15
Figure 00000208
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропаноат 487,34 488,3
2-16
Figure 00000209
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(пропан-2-сульфонамидо)пропаноат 510,28 511,2
2-17
Figure 00000210
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2,2-диметилпропаноат 417,29 418,31
2-18
Figure 00000211
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-метилоксетан-3-карбоксилат 431,27 432,32
2-19
Figure 00000212
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(пиперидин-1-ил)пропаноат 472,33 473,2
2-20
Figure 00000213
 [(3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил бензоат 437,26 438,28
2-21
Figure 00000214
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 1-бензилазетидин-3-карбоксилат 506,31 507,2
2-22
Figure 00000215
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил оксан-4-карбоксилат 445,28 446,33
2-23
Figure 00000216
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропаноат 469,29 470,2
2-24
Figure 00000217
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-гидрокси-2-метилпропаноат 419,27 420,24
2-25
Figure 00000218
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 1-метилпиперидин-4-карбоксилат 458,31 459,2
2-26
Figure 00000219
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3S)-1-бензилпирролидин-3-карбоксилат 520,33 521,2
2-27
Figure 00000220
 [3-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)-2,2,5,5-тетраметилпирролидин-1-ил]оксиданил 501,33 502,2
2-28
Figure 00000221
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-метил-3-(1H-пиррол-1-ил)бутаноат 482,31 483,2
2-29
Figure 00000222
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(5-метил-1H-пиразол-1-ил)пропаноат 469,29 470,2
2-30
Figure 00000223
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-(2,5-диоксоимидазолидин-4-ил)ацетат 473,25 474,1
2-31
Figure 00000224
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (4S)-2,6-диоксо-1,3-диазинан-4-карбоксилат 473,25 474,3
2-32
Figure 00000225
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(диэтиламино)пропаноат 460,33 461,1
2-33
Figure 00000226
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-[(4S)-2,5-диоксоимидазолидин-4-ил]ацетат 473,25 474,1
2-34
Figure 00000227
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил гексаноат 431,3 432,35
2-35
Figure 00000228
 2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-2-оксоэтан-1-сульфоновая кислота 455,2 456,16
2-36
Figure 00000229
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-(диметиламино)бутаноат 446,31 447,1
2-37
Figure 00000230
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 1-метансульфонилпиперидин-3-карбоксилат 522,28 523,2
2-38
Figure 00000231
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2,2,3,3-тетраметилциклопропан-1-карбоксилат 457,32 458,38
2-39
Figure 00000232
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(2-оксо-2,3-дигидро-1,3-бензоксазол-3-ил)пропаноат 522,27 523,2
Пример 3
5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-3,3-диметил-5-оксопентановая кислота
Figure 00000233
Стадия 3A:
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl (9,2 мг, 0,025 ммоль), 4,4-диметилоксан-2,6-дион (3,6 мг, 0,025 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амин (1,0 мг, 0,008 ммоль) и этилбис(пропан-2-ил)амин (0,018 мл, 0,10 ммоль) объединяли в 0,7 мл DCM и нагревали до 50°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 0,4 мл ацетонитрила и очищали с помощью ВЭЖХ с получением 5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-3,3-диметил-5-оксопентановой кислоты 3-1 (m/z 476,1 [MH+]).
В таблице 3 ниже представлено наблюдаемое (Набл.) отношение m/z иона других соединений, которые были получены в соответствии со способом, описанным в этом примере.
Таблица 3
Figure 00000234
Соед. -O-R1 Название Расч. масса Набл. масса
3-1
Figure 00000235
 5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-3,3-диметил-5-оксопентановая кислота 475,29 476,1
3-2
Figure 00000236
 3-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-3-оксопропановая кислота 419,23 420,1
3-3
Figure 00000237
 5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-3-метил-5-оксопентановая кислота 461,28 462,2
3-4
Figure 00000238
 2-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)циклопропан-1-карбоновая кислота 445,25 446,1
3-5
Figure 00000239
 2-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)циклогексан-1-карбоновая кислота 487,29 488,2
3-6
Figure 00000240
 2-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)циклогексан-1-карбоновая кислота 487,29 488,2
3-7
Figure 00000241
 4-{[(3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-2,2-диметил-4-оксобутановая кислота 461,28 462,13
3-8
Figure 00000242
 5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-5-оксопентановая кислота 447,26 448,2
3-9
Figure 00000243
 2-[1-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-2-оксоэтил)циклопентил]уксусная кислота 501,31 502,2
3-10
Figure 00000244
 6-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-6-оксогексановая кислота 461,28 462,2
3-11
Figure 00000245
 4-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-3,3-диметил-4-оксобутановая кислота 461,28 462,22
3-12
Figure 00000246
 5-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-2,2-диметил-5-оксопентановая кислота 475,29 476,15
3-13
Figure 00000247
 4-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-4-оксобутановая кислота 433,25 434,18
Пример 4
Синтез [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил пиперидин-4-карбоксилата
Figure 00000248
Стадия 4A:
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl (9,2 мг, 0,025 ммоль), 1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновую кислоту (7,8 мг, 0,034 ммоль), N,N'-дициклогексилметандиимин (6,2 мг, 0,03 ммоль), N,N-диметилпиридин-4-амин (3,0 мг, 0,025 ммоль) и этилбис(пропан-2-ил)амин (0,02 мл, 0,1 ммоль) объединяли в DCM (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали и повторно растворяли в DCM (1 мл). Затем добавляли TFA (0,050 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в MeOH (1 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ с получением [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метила пиперидин-4-карбоксилата 4-1 (m/z 445,2 [MH+]).
В таблице 4 ниже представлены наблюдаемые (Набл.) отношения m/z иона других соединений, которые были получены в соответствии со способом, описанным в этом примере.
Таблица 4
Figure 00000249
Соед. -O-R1 Название Расч. масса Набл. масса
4-1
Figure 00000250
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил пиперидин-4-карбоксилат 444,3 445,2
4-2
Figure 00000251
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2S)-2-амино-3-фенилпропаноат 480,3 481,3
4-3
Figure 00000252
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3S)-морфолин-3-карбоксилат 446,28 447,2
4-4
Figure 00000253
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (1R,2R)-2-аминоциклогексан-1-карбоксилат 458,31 459,2
4-5
Figure 00000254
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3R)-морфолин-3-карбоксилат 446,28 447,1
4-6
Figure 00000255
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-карбоксилат 478,28 479,3
4-7
Figure 00000256
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3S)-пирролидин-3-карбоксилат 430,28 431,2
4-8
Figure 00000257
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил пирролидин-3-карбоксилат 430,28 431,2
4-9
Figure 00000258
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-[1-(аминометил)циклогексил]ацетат 486,35 487,2
4-10
Figure 00000259
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-(пиперидин-3-ил)ацетат 458,31 459,2
4-11
Figure 00000260
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-аминоциклопентан-1-карбоксилат 444,3 445,1
4-12
Figure 00000261
 [(3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2S)-2-амино-3-метилбутаноат 432,3 433,3
4-13
Figure 00000262
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3S)-пиперидин-3-карбоксилат 444,3 445,1
4-14
Figure 00000263
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-(1-аминоциклогексил)ацетат 472,33 473,3
4-15
Figure 00000264
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-метилпиперидин-4-карбоксилат 458,31 459,3
4-16
Figure 00000265
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-(пирролидин-3-ил)ацетат 444,3 445,3
4-17
Figure 00000266
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-амино-4-метилпентаноат 446,31 447,3
4-18
Figure 00000267
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-(аминометил)бензоат 466,28 467,3
4-19
Figure 00000268
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-амино-2-(2-метоксифенил)ацетат 496,29 497,3
4-20
Figure 00000269
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил пиперидин-3-карбоксилат 444,3 445,1
4-21
Figure 00000270
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоксилат 492,3 493,3
4-22
Figure 00000271
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-метоксипиперидин-4-карбоксилат 474,31 475,2
4-23
Figure 00000272
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-[(2R)-пирролидин-2-ил]ацетат 444,3 445,1
4-24
Figure 00000273
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-аминопропаноат 404,27 405,2
4-25
Figure 00000274
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (1S,2S)-2-аминоциклогексан-1-карбоксилат 458,31 459,2
4-26
Figure 00000275
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3R)-пирролидин-3-карбоксилат 430,28 431,2
4-27
Figure 00000276
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил морфолин-2-карбоксилат 446,28 447,1
4-28
Figure 00000277
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-(пирролидин-2-ил)ацетат 444,3 445,1
4-29
Figure 00000278
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3R)-пиперидин-3-карбоксилат 444,3 445,1
4-30
Figure 00000279
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2R)-2-амино-2-[4-(трифторметил)фенил]ацетат 534,27 535,3
4-31
Figure 00000280
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-аминобутаноат 418,28 419,2
4-32
Figure 00000281
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил морфолин-3-карбоксилат 446,28 447,2
4-33
Figure 00000282
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2S)-2-амино-2-фенилацетат 466,28 467,3
4-34
Figure 00000283
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-(пиперидин-2-ил)ацетат 458,31 459,2
4-35
Figure 00000284
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-метилпиперидин-4-карбоксилат 458,31 459,2
4-36
Figure 00000285
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-[(2S)-пирролидин-2-ил]ацетат 444,3 445,1
4-37
Figure 00000286
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-(пиперазин-1-ил)пропаноат 473,33 474,3
4-38
Figure 00000287
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-[(3R)-пирролидин-3-ил]ацетат 444,3 445,3
Пример 5
3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]пропановая кислота
Figure 00000288
Стадия 5A:
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl (300 мг, 0,81 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (246 мг, 1,22 ммоль) растворяли в DCM и охлаждали до 0°C. Затем добавляли этилбис(пропан-2-ил)амин (0,54 мл, 3,25 ммоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь затем концентрировали и очищали колоночной хроматографией (0%-100% EtOAc в гексане) с получением [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-нитрофенилкарбоната 5a (360 мг, 0,722 ммоль) в виде бледно-желтой пены с выходом 89% (m/z 499,2 [MH+]).
Стадия 5B:
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-нитрофенилкарбонат (12 мг, 0,025 ммоль), 3-аминопропановую кислоту (3,0 мг, 0,030 ммоль) и этилбис(пропан-2-ил)амин (0,017 мл, 0,10 ммоль) растворяли в DMF (0,5 мл) и нагревали до 50°C в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли MeOH (0,5 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ с получением 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]пропановой кислоты 5-1 (m/z 449,1 [MH+]).
В таблице 5 ниже представлены наблюдаемые (Набл.) отношения m/z иона других соединений, которые были получены в соответствии со способом, описанным в этом примере.
Таблица 5
Figure 00000289
Соед. -O-R1 Название Расч. масса Набл. масса
5-1
Figure 00000290
 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]пропановая кислота 448,26 449,1
5-2
Figure 00000291
 (3S)-3-{[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]метил}-5-метилгексановая кислота 518,34 519,2
5-3
Figure 00000102
 4-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]бутановая кислота 462,27 463,1
5-4
Figure 00000292
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-[(диметиламино)метил]морфолин-4-карбоксилат 503,34 504,2
5-5
Figure 00000293
 1-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]циклопропан-1-карбоновая кислота 460,26 461
5-6
Figure 00000294
 2-[4-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)морфолин-2-ил]уксусная кислота 504,28 505,2
5-7
Figure 00000295
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-метилпиперазин-1-карбоксилат 459,31 460,13
5-8
Figure 00000296
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3-оксопиперазин-1-карбоксилат 459,27 459,3
5-9
Figure 00000297
 (1R,2S,3R,4S)-3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-карбоновая кислота 512,29 513,2
5-10
Figure 00000298
 4-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]-3-гидроксибутановая кислота 478,27 479,1
5-11
Figure 00000299
 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]-2-гидроксипропановая кислота 464,25 465,1
5-12
Figure 00000300
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2,2,4-триметилпиперазин-1-карбоксилат 487,34
5-13
Figure 00000301
 1-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)азетидин-2-карбоновая кислота 460,26 461,1
5-14
Figure 00000302
 1-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)пиперидин-3-карбоновая кислота 488,29 489,1
5-15
Figure 00000303
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-метансульфонилпиперазин-1-карбоксилат 523,27 524,15
5-16
Figure 00000304
 2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)(метил)амино]-2-метилпропановая кислота 476,29
5-17
Figure 00000305
 (2R)-2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота 462,27 463,1
5-18
Figure 00000306
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-циклогексилпиперазин-1-карбоксилат 527,37 528,25
5-19
Figure 00000307
 (3R)-3-{[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]метил}-5-метилгексановая кислота 518,34 519,25
5-20
Figure 00000119
 (2S)-2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]-4-метилпентановая кислота 490,3 491,2
5-21
Figure 00000308
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2-метил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат 473,29 474,2
5-22
Figure 00000309
 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]-3-метилбутановая кислота 476,29 477,1
5-23
Figure 00000122
 1-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]циклогексан-1-карбоновая кислота 502,3 503,2
5-24
Figure 00000123
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилат 458,28 459,2
5-25
Figure 00000310
 4-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)(метил)амино]бутановая кислота 476,29 477,1
5-26
Figure 00000311
 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]бутановая кислота 462,27 463,15
5-27
Figure 00000312
 1-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)азетидин-3-карбоновая кислота 460,26 461,0
5-28
Figure 00000313
 2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота 462,27 463,2
5-29
Figure 00000314
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил N,N-диметилкарбамат 404,27 405,32
5-30
Figure 00000315
 2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]уксусная кислота 434,24 435,1
5-31
Figure 00000316
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат 487,34 488,2
5-32
Figure 00000317
 2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)(метил)амино]-3-метилбутановая кислота 490,3 491,2
5-33
Figure 00000318
 (2S)-2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота 462,27 463,1
5-34
Figure 00000319
 2-(1-{[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]метил}циклогексил)уксусная кислота 530,34 531,2
5-35
Figure 00000134
 (1R,2R)-2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]циклогексан-1-карбоновая кислота 502,3 503,2
5-36
Figure 00000320
 4-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]-3,3-диметилбутановая кислота 490,3 491,2
5-37
Figure 00000321
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2R)-2-метилморфолин-4-карбоксилат 460,29 461,1
5-38
Figure 00000322
 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]-2,2-диметилпропановая кислота 476,29 477,1
5-39
Figure 00000138
 1-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]циклопентан-1-карбоновая кислота 488,29 489,3
5-40
Figure 00000323
 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]бицикло[2.2.1]гептан-2-карбоновая кислота 514,3 515,2
5-41
Figure 00000324
 2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]циклогексан-1-карбоновая кислота 502,3 503,2
5-42
Figure 00000325
 2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)(метил)амино]уксусная кислота 448,26 449,1
5-43
Figure 00000326
 1-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)-4-(диметиламино)пиперидин-4-карбоновая кислота 531,33 532,3
5-44
Figure 00000327
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2S)-2-метилморфолин-4-карбоксилат 460,29 461,1
5-45
Figure 00000328
 (2R)-2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]пропановая кислота 448,26 449,1
5-46
Figure 00000329
 2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)(метил)амино]-4-метилпентановая кислота 504,32 505,2
5-47
Figure 00000330
 (2S)-2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]пропановая кислота 448,26 449,1
5-48
Figure 00000331
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил декагидропиперазино[1,2-a]азепин-2-карбоксилат 513,36 514,2
5-49
Figure 00000332
 1-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)пирролидин-3-карбоновая кислота 474,27 475,2
5-50
Figure 00000333
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2R)-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилат 473,33 474,2
5-51
Figure 00000334
 2-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]-2-метилпропановая кислота 462,27 463,2
5-52
Figure 00000335
 1-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота 488,29 489,2
5-53
Figure 00000336
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксилат 474,31 475,2
5-54
Figure 00000153
 (3R)-1-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)пиперидин-3-карбоновая кислота 488,29 489,2
5-55
Figure 00000337
 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)(метил)амино]пропановая кислота 462,27 463,2
5-56
Figure 00000338
 (2S)-4-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]-2-гидроксибутановая кислота 478,27 479,1
5-57
Figure 00000339
 3-[({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)амино]-2-метилпропановая кислота 462,27 463,2
Пример 6
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил пиперазин-1-карбоксилат
Figure 00000340
Стадия 6A:
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 4-нитрофенилкарбонат 5a (12 мг, 0,025 ммоль), трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат (6,0 мг, 0,030 ммоль) и этилбис(пропан-2-ил)амин (0,017 мл, 0,10 ммоль) растворяли в DCM (0,5 мл) и перемешивали в течение ночи. Затем, добавляли TFA (0,050 мл) и перемешивали в течение 4 часов. Неочищенные реакционные смеси затем разбавляли MeOH (0,5 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ с получением [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил пиперазин-1-карбоксилата 6-1 (m/z 446,2 [MH+]).
В таблице 6 ниже представлены наблюдаемые (Набл.) отношения m/z иона других соединений, которые были получены в соответствии со способом, описанным в этом примере.
Таблица 6
Figure 00000341
Соед. -O-R1 Название Расч. масса Набл. масса
6-1
Figure 00000342
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил пиперазин-1-карбоксилат 445,29 446,2
6-2
Figure 00000343
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2R,5S)-2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат 473,33 474,2
6-3
Figure 00000344
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2R)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат 459,31 460,2
6-4
Figure 00000345
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилат 471,31 472,2
6-5
Figure 00000346
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2S)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат 459,31 460,2
6-6
Figure 00000347
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3R,5S)-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат 473,33 474,3
6-7
Figure 00000348
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2R)-2-(гидроксиметил)пиперазин-1-карбоксилат 475,3 476,1
6-8
Figure 00000349
 (2R)-4-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}карбонил)пиперазин-2-карбоновая кислота 489,28 490,2
6-9
Figure 00000350
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3S)-3-цианопиперазин-1-карбоксилат 470,29 471,2
6-10
Figure 00000351
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (1S,4S)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат 457,29 458,2
6-11
Figure 00000352
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 3,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат 473,33 474,2
6-12
Figure 00000353
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (2R,6S)-2,6-диметилпиперазин-1-карбоксилат 473,33
6-13
Figure 00000354
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил (3R)-3-метилпиперазин-1-карбоксилат 459,31 460,1
6-14
Figure 00000355
 [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил 2,5-диметилпиперазин-1-карбоксилат 473,33 474,2
Пример 7
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил диэтилфосфат
Figure 00000356
Стадия 7A:
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl (100 мг, 0,27 ммоль) и диэтилхлорфосфонат (140 мг, 0,81 ммоль) растворяли в DCM (2 мл), затем добавляли этилбис(пропан-2-ил)амин (0,18 мл, 1,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл), промывали насыщ. NH4Cl (5 мл), затем насыщ. NaHCO3 (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией (0%-5% MeOH в DCM) с получением [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил диэтилфосфата 7-1 (69,0 мг, 0,15 ммоль) с выходом 56%. Затем соль HCl получали с использованием 1 н HCl в эфире (0,16 мл, 0,16 ммоль) (m/z 470,8[MH+]).
Пример 8
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил пропан-2-ил карбонат
Figure 00000357
Стадия 8A:
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl (150 мг, 0,41 ммоль) растворяли в пиридине (12 мл) и охлаждали до -50°C. Затем, добавляли по каплям пропан-2-ил хлорформиат (1M) (8,1 мл, 8,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение трех часов. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), промывали насыщ. NH4Cl (20 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (0%-5% MeOH в DCM) с получением [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метил пропан-2-ил карбоната (100 мг, 0,24 ммоль) с выходом 59% (m/z 420,3 [MH+]).
Пример 9
(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-2-(метоксиметил)-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин
Figure 00000358
Стадия 9A:
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl (15 мг, 0,041 ммоль) растворяли в безводном DMF (0,5 мл) и добавляли NaH (32 мг, 0,82 ммоль) и нагревали до 80°C. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли MeI (0,003 мл, 0,041 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщ. NH4Cl (0,5 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл), неочищенную реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в MeOH (1 мл) и очищали с помощью ВЭЖХ (m/z 348,1 [MH+]) с получением (2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-2-(метоксиметил)-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолина 9-1.
В таблице 7 ниже представлены наблюдаемые (Набл.) отношения m/z иона других соединений, которые были получены в соответствии со способом, описанным в этом примере.
Таблица 7
Figure 00000359
Соед. -O-R1 Название Расч. масса Набл. масса
9-1
Figure 00000360
 (2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-2-(метоксиметил)-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин 347,25 348,1
9-2
Figure 00000361
 (2R,3S,11bR)-2-[(2-фторэтокси)метил]-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин 379,25 380,2
9-3
Figure 00000362
 2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-1-(4-фторфенил)этан-1-он 469,26 470,15
9-4
Figure 00000363
 (2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-2-[(²H3)метоксиметил]-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин 350,26 351,3
9-5
Figure 00000364
 (2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-2-[(метоксиметокси)метил]-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин 377,26 378,3
9-6
Figure 00000365
 (2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-2-[(2,2,2-трифторэтокси)метил]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин 415,23 416,2
9-7
Figure 00000366
 (2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-2-[(3,3,3-трифторпропокси)метил]-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин 429,25 430,4
9-8
Figure 00000367
 (2R,3S,11bR)-2-(этоксиметил)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин 361,26 362,1
9-9
Figure 00000368
 (2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-2-[(2-метилпропокси)метил]-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин 389,29 390,2
Пример 10
Бензил 4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат
Figure 00000369
Стадия 10A:
[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол соль HCl (250 мг, 0,68 ммоль) растворяли в DCM (5 мл) и добавляли 2-{1-[(бензилокси)карбонил]пиперидин-4-ил}уксусную кислоту (244 мг, 0,88 ммоль), DCC (181 мг, 0,88 ммоль), DMAP (83 мг, 0,68 ммоль) и TEA (0,38 мл, 2,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разбавляли DCM (10 мл) и экстрагировали из насыщ. NH4Cl (7 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией (0%-5% MeOH в DCM) с получением бензил 4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилата 10a (270 мг, 0,46 ммоль) с выходом 67%.
Стадия 10B:
Бензил 4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}-2-оксоэтил)пиперидин-1-карбоксилат 10a (220 мг, 0,37 ммоль) растворяли в DCM (10 мл) и нагревали до 60°C. Затем добавляли Et3SiH (0,29 мл, 1,86 ммоль), затем InBr3 (394 мг, 1,11 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение одного часа. Реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в DMF (5 мл), фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с получением 4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}этил)пиперидина 10-1 (m/z 445,5 [MH+]).
В таблице 8 ниже представлены наблюдаемые (Набл.) отношения m/z иона других соединений, которые были получены в соответствии со способом, описанным в этом примере.
Таблица 8
Figure 00000370
Соед. -O-R1 Название Расч. масса Набл. масса
10-1
Figure 00000371
 4-(2-{[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}этил)пиперидин 444,34 445,5
10-2
Figure 00000372
 (3R)-3-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}метил)пирролидин 416,3 417,4
10-3
Figure 00000373
 2-[(гексилокси)метил]-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин 417,32 418,4
10-4
Figure 00000374
 (2S)-2-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}метил)пирролидин 416,3 417,4
10-5
Figure 00000375
 4-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}метил)пиперидин 430,32 431,3
10-6
Figure 00000376
 3-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}метил)пирролидин 416,3 417,4
10-7
Figure 00000377
 (2R)-2-({[(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-a]изохинолин-2-ил]метокси}метил)пирролидин 416,3 417,4
Пример 9
Индуцированное ингибитором Vmat2 снижение двигательной активности
Действие 1-1 HCl на снижение дофамина измеряли с использованием анализа локомоторной активности (LMA). По истечении времени предварительной обработки 60 минут самцов крыс Sprague-Dawley (200-250 г) помещали в прозрачную клетку, окруженную датчиками фотоэлемента (San Diego Instruments). Локомоторную активность крысы определяется прерываниями в пучках фотоэлементов и активность определяли как количество прерываний луча за 30 мин. Данные анализировали однофакторным дисперсионным анализом (ANOVA; SigmaStat version 3.0.1, SPSS, Chicago, IL), и затем проводили тест Стьюдента-Ньюмана-Кейлса по полученным результатам для достоверности. Результаты этого анализа показаны на фигуре 1.
Пример 10
Анализ условной реакции избегания антипсихотической активности
Было показано, что тест условной реакции избегания (CAR) является эффективной и надежной доклинической моделью для оценки антипсихотической активности соединений. В парадигме CAR крысу тренировали в двухкамерной челночной камере реагировать на условный раздражитель (слуховой) с помощью отрицательного подкрепления. Если животное не перемещалось в другую камеру при представлении слухового раздражителя, применяли легкое электроболевое раздражение лап на стороне, где находилась крыса. Крысу обучали избегать мягкого электроболевого раздражения лап с помощью перехода в другую камеру после инициирования слухового сигнала, называемая условная реакция избегания. Переход в другую камеру во время применения удара называется реакция избегания. Если крыса не может переместиться в другую камеру даже после применения электроболевого раздражения лап, у крысы, как полагают, отсутствует реакция избегания. Многочисленные исследования показали, что типичные и атипичные антипсихотические препараты избирательно подавляют CAR, что делает его идеальным анализом для выявления потенциальных антипсихотических соединений (см., например, Wadenberg et al., Biobehav. Rev. (1999) 23: 851-62).
Самцов крыс Wistar тренировали каждый день в течение 3-4 недель. На тренировочной сессии крыс помещали в двухстороннюю челночную камеру для CAR, и проводили тренировочный период из 20 практических испытаний. Испытание состояло из 10-секундного воспроизведения белого шума 80 дБ, за которым следовало скремблированное электроболевое раздражение лап 0,6 мА, длительностью до 20 секунд. Интервал между практическими испытаниями составлял от 20 до 60 секунд. Крыса научилась избегать шока, перемещаясь из одного отсека в другой, когда подавали условный раздражитель (условная реакция избегания). Крысу считали достаточно обученной, если она избегала удара при подаче условного раздражителя, по меньшей мере, 19 раз из 20 испытаний. Крыс, которые не прошли эти критерии, не использовали.
В день исследования обученным животным давали привыкнуть к помещению для исследований в течение 30 минут до начала исследования. Затем им давали дозу соединения 1-1 HCl и помещали в двухстороннюю челночную камеру для CAR. В тесте для каждой крысы было проведено 20 испытаний. В каждом испытании применяли условный раздражитель (10-секундное воспроизведение белого шума 80 дБ), за которым следовало электроболевое раздражение лап (скремблированное электроболевое раздражение лап 0,6 мА, продолжающееся до 20 секунд). Если животное переместилось в другую камеру при предоставлении условного раздражителя, это оценивали как условная реакция избегания. Если оно переместилось при предоставлении электроболевого раздражения лап, это оценивали как избегание. Если крыса не смогла передвигаться при предоставлении электроболевого раздражения лап, это оценивали как отсутствие избегания. Эффективность антипсихотического средства проявляется в увеличении количества избегания. Данные анализировали с помощью дисперсионного анализа (ANOVA), а затем с помощью апостериорных сравнений с критерием Бонферрони, когда это необходимо. Эффект считается значимым, если p <0,05. Выбросы, определенные как два стандартных отклонения выше или ниже среднего, были обнаружены и удалены из всего анализа. Результаты показаны на фигуре 2 и представлены как среднее ± SEM (стандартная ошибка среднего) для количества избеганий.
Пример 11
Способы определения Vmat2 ингибирующей активности соединения
Ниже приведены примеры способов определения способности соединения ингибировать VMAT2. Способ основан на описанном ранее (см., например, Near, (1986), Mol. Pharmacol. 30: 252-57; Teng, et al., J. Neurochem. 71, 258-65, 1998). Гомогенаты тромбоцитов человека или переднего мозга крысы Sprague-Dawley получали гомогенизацией, а затем промывали центрифугированием, как описано ранее (см., например, Hoare et al., (2003) Peptides 24:1881-97). В общем объеме 0,2 мл в 96-луночных планшетах с низким связыванием (Corning # 3605) двенадцать концентраций соединения 1-1 и R,R,R-DHTBZ конкурируют против 6 нМ 3H-дигидротетрабензина (American Radiolabeled Chemicals, Kd 2,6 нM) на гомогенате переднего мозга крысы (100 мкг мембранного белка на лунку) или гомогенате тромбоцитов человека (50 мкг мембранного белка на лунку) в VMAT2 связующем буфере (фосфатно-солевой буферный раствор Дульбекко, 1 мМ EDTA, pH 7,4). После инкубации при 25°С в течение двух часов связанный радиолиганд быстро собирали путем фильтрации на GF/B стекловолоконных фильтрах с использованием сборщика клеток Unifilter-96 (PerkinElmer). Фильтровальные пластины предварительно обрабатывали в течение 10 минут 0,1% полиэтиленимином и после сбора фильтровальные пластины промывали 800 мкл VMAT2-связующего буфера. Связанный радиолиганд определяли количественно сцинтилляционным вычислением с использованием Topcount NXT (PerkinElmer). Результаты исследований конкурентного связывания представлены ниже в таблице 9 и таблице 10.
Таблица 9
Аффинность VMAT2 переднего мозга крысы в анализе конкурентного связывания
Соединение pKi (н) Ki (нM)
Соединение 1-1 8,6±0,1 (2) 2,6
R,R,R-DHTBZ 8,7±0,2 (6) 1,9
Таблица 10
Аффинность VMAT2 тромбоцитов человека в анализе конкурентного связывания
Соединение pKi (н) Ki (нM)
Соединение 1-1 8,3±0,1 (2) 5,2
R,R,R-DHTBZ 8,6±0,3 (3) 2,6
Ki человека для соединений, перечисленных в таблице 11, определяли с использованием немного усовершенствованного способа, показанного ниже (см. данные в колонке под заголовком «Ki нM»). В общем объеме 0,15 мл в 96-луночных планшетах с низким связыванием (Corning #3605), двенадцать концентраций соединения 1-1 и R,R,R-DHTBZ конкурируют против 10 нМ 3H- дигидротетрабенезина (American Radiolabeled Chemicals, Kd 2,6 нM) на гомогенате переднего мозга крысы (100 мкг мембранного белка на лунку) или гомогенате тромбоцита человека (15 мкг мембранного белка на лунку) в VMAT2 связующем буфере (фосфатно-солевой буферный раствор Дульбекко, 1 мМ EDTA, pH 7,4). После инкубации при 25°С в течение 90 минут, связанный радиолиганд быстро собирали путем фильтрации на GF/B стекловолоконных фильтрах с использованием сборщика клеток Unifilter-96 Harvester (PerkinElmer). Фильтровальные пластины предварительно обрабатывали 0,1% полиэтиленимином и оставляли сушить в течение ночи, и после сбора фильтровальные пластины промывали 800 мкл VMAT2-связующего буфера. Связанный радиолиганд определяли количественно сцинтилляционным вычислением с использованием Topcount NXT (PerkinElmer). В таблице 11 соединения, имеющие значение Ki менее 10 нМ, идентифицируют как «+++», соединения, имеющие значение Ki от 10 нМ до 500 нМ, идентифицируют как «++», и соединения, имеющие значение Ki, превышающие более 500 нМ идентифицируют как «+» (NT=не испытывали).
Таблица 11
Данные активности для репрезентативных соединений
Соед. No Ki нM Человек
(% макс. биодост.)		 Крыса
(% макс. биодост.)
2-1 +++ ++ +
2-2 +++ +++ +++
2-3 +++ +++ +++
2-4 +++ +++ ++
2-5 +++ +++ ++
2-6 +++ +++ +++
2-7 +++ ++ ++
2-8 +++ +++ ++
2-9 +++ ++ +
2-10 +++ + ++
2-11 +++ +++ +++
2-12 +++ ++ ++
2-13 +++ ++ ++
2-14 +++ +++ ++
2-15 +++ ++ ++
2-16 +++ +++ +++
2-17 ++ +++ +++
2-18 +++ +++ +++
2-19 +++ NT NT
2-20 NT +++ +++
2-21 +++ +++ +++
2-22 +++ +++ +++
2-23 +++ +++ +++
2-24 ++ +++ +++
2-25 +++ NT +
2-26 +++ +++ +++
2-27 ++ +++ ++
2-28 ++ +++ +++
2-29 ++ +++ +++
2-30 +++ ++ +
2-31 +++ ++ ++
2-32 +++ ++ ++
2-33 ++ NT NT
2-34 +++ +++ +++
2-35 + + +
2-36 +++ ++ ++
2-37 ++ +++ +++
2-38 ++ +++ +++
2-39 +++ +++ +++
3-1 + NT +
3-2 +++ +++ +++
3-3 ++ + +
3-4 ++ + +
3-5 ++ NT NT
3-6 ++ + +
3-7 ++ + +
3-8 ++ + +
3-9 ++ + +
3-10 + + +++
3-11 + + +
3-12 ++ + +
3-13 ++ + +
4-1 +++ + +
4-2 +++ +++ +++
4-3 ++ +++ ++
4-4 +++ ++ ++
4-5 NT NT NT
4-6 ++ +++ +++
4-7 +++ + ++
4-8 +++ + +
4-9 NT NT NT
4-10 +++ + +
4-11 ++ NT NT
4-12 +++ +++ ++
4-13 +++ + NT
4-14 +++ ++ ++
4-15 +++ + +
4-16 +++ + +
4-17 +++ ++ ++
4-18 ++ ++ ++
4-19 ++ NT NT
4-20 +++ NT NT
4-21 ++ NT NT
4-22 +++ NT +
4-23 +++ ++ +
4-24 +++ NT NT
4-25 ++ ++ +
4-26 +++ + NT
4-27 +++ +++ ++
4-28 +++ + +
4-29 +++ + +
4-30 ++ NT NT
4-31 +++ + +
4-32 ++ +++ ++
4-33 ++ ++ ++
4-34 +++ NT NT
4-35 +++ NT NT
4-36 +++ + ++
4-37 +++ ++ ++
4-38 +++ + +
5-1 +++ + +
5-2 NT NT NT
5-3 + + +
5-4 +++ + +
5-5 ++ + +
5-6 + + +
5-7 + ++ ++
5-8 NT NT NT
5-9 + + +
5-10 NT NT +
5-11 ++ + +
5-12 NT NT NT
5-13 NT NT NT
5-14 + + +
5-15 ++ +++ +
5-16 NT NT NT
5-17 ++ + +
5-18 +++ +++ ++
5-19 ++ + +
5-20 ++ + +
5-21 +++ ++ +
5-22 NT NT NT
5-23 ++ + +
5-24 +++ ++ +
5-25 + + +
5-26 + + +
5-27 + + +
5-28 + + +
5-29 ++ ++ ++
5-30 + + +
5-31 +++ +++ ++
5-32 +++ + +
5-33 NT NT NT
5-34 ++ + +
5-35 ++ NT NT
5-36 NT NT NT
5-37 +++ ++ ++
5-38 NT NT NT
5-39 ++ + +
5-40 ++ + +
5-41 ++ + +
5-42 ++ + +
5-43 + + +
5-44 +++ +++ ++
5-45 + NT NT
5-46 + + +
5-47 ++ + +
5-48 +++ +++ +++
5-49 ++ + NT
5-50 +++ +++ ++
5-51 NT NT NT
5-52 + + +
5-53 ++ ++ ++
5-54 + + +
5-55 NT NT NT
5-56 ++ + +
5-57 + + +
6-1 +++ + +
6-2 +++ ++ +
6-3 NT + +
6-4 +++ + +
6-5 +++ + +
6-6 +++ + +
6-7 +++ + +
6-8 ++ + +
6-9 +++ ++ ++
6-10 +++ + +
6-11 +++ + +
6-12 NT NT NT
6-13 +++ + +
6-14 +++ ++ ++
7-1 ++ +++ +++
8-1 ++ +++ +++
9-1 +++ NT NT
9-2 NT NT NT
9-3 + NT NT
9-4 +++ NT NT
9-5 +++ NT NT
9-6 NT NT NT
9-7 NT NT NT
9-8 +++ NT NT
9-9 NT NT NT
10-1 +++ NT ++
10-2 +++ + ++
10-3 ++ +++ ++
10-4 +++ +++ +++
10-5 ++ NT NT
10-6 +++ + ++
10-7 +++ +++ ++
Ниже приведен другой способ, который обычно может быть выполнен для определения способности соединения ингибировать VMAT2. Следующий способ основан на ранее описанном способе (см. Teng, et al., J. Neurochem. 71, 258-65, 1998).
Получение стриарных везикул крыс: Стриаты крыс от трех крыс объединяли и гомогенизировали в 0,32 М сахарозе. Затем гомогенат центрифугировали при 2000×g в течение 10 минут при 4°C и полученный супернатант центрифугировали при 10000×g в течение 30 минут при 4°C. Полученный осадок, содержащий обогащенную фракцию синаптосом (2 мл), подвергали осмотическому шоку добавлением 7 мл дистиллированной H2O, и после этого суспензию гомогенизировали. Осмолярность восстанавливали добавлением 0,9 мл 0,25 М HEPES и 0,9 мл 1,0 М нейтрального буфера дикалиевой соли L-(+)-винной кислоты (pH 7,5) с последующим 20 минутным центрифугированием (20000×g при 4°C). Супернатант затем центрифугировали в течение 60 минут (55000×g при 4°C) и полученный супернатант центрифугировали в течение 45 минут (100000×g при 4°C). Полученный осадок ресуспендировали в 25 мМ HEPES, 100 мM дикалиевой соли L-(+)-винной кислоты, 5 мM MgCl2, 10 мM NaCl, 0,05 мM EGTA, рН 7,5 до концентрации белка 1-2 мг/мл и хранили при -80°C в течение 3 недель без заметной потери связывающей активности. Непосредственно перед использованием конечный осадок ресуспендировали в связующем буфере (25 мМ HEPES, 100 мМ дикалиевой соли L-(+)-винной кислоты, 5 мМ MgCl2, 10 мМ NaCl, 0,05 мМ EGTA, 0,1 мМ EDTA, 1,7 мM аскорбиновая кислота, pH 7,4).
Связывание [3H]-дигидротетрабеназина (DHTBZ): Аликвоты суспензии везикул (0,16 мл, 15 мкг белка/мл) инкубировали с конкурирующими соединениями (в интервале от 10-6 до 10-12 М) и 2 нМ [3H]-дигидротетрабеназина (HTBZ, удельная активность: 20 Ci/ммоль, American Radiolabeled Chemicals, Inc.) в течение 1 часа при комнатной температуре в общем объеме 0,5 мл. Реакцию завершали быстрым фильтрованием образцов на фильтрах Whatman GF/F с использованием сборщика клеток Brandel. Неспецифическое связывание определяли с использованием 20 мкМ тетрабеназина (TBZ). Фильтры предварительно пропитывали в течение 2 часов ледяным полиэтиленимином (0,5%). После того как фильтры промывали три раза ледяным буфером, их помещали в сцинтилляционные флаконы с 10 мл сцинтилляционного коктейля. Связанную радиоактивность определяли сцинтилляционной спектрометрией.
Пример 12
Способы определения метаболических путей соединения
Для исследования различий в метаболизме соединений 1-1 и R,R,R-DHTBZ in vitro оба соединения инкубировали с гепатоцитами человека, и количество метаболитов, образованных через соответствующие пути деметилирования, окисления и глюкуронирования, определяли с помощью ЖХ-МС/МС. Предполагалось, что показания приборов для всех метаболитов приблизительно одинаковые. Для обоих соединений процент общего метаболизма in vitro в результате соответствующих путей (фракция метаболизированная, fm) рассчитывали путем деления площади пика ЖХ/MС метаболита(ов), сформированных путем данного пути, на сумму площадей пиков контролируемых метаболитов. Результаты этого анализа показали, что R,R,R-DHTBZ в основном метаболизируется деметилированием. Считается, что это деметилирование катализируется CYP2D6. В противоположность этому, соединение 1-1 в основном метаболизируется путем глюкуронизации. Фигура 3 иллюстрирует вклад метаболических путей в общий метаболизм in vitro соединения 1-1 и R,R,R-DHTBZ с использованием гепатоцитов человека.
Пример 13
Способ определения стабильности соединений в микросомах печени млекопитающих
Испытуемое соединение (1 мкМ) инкубировали с объединенными смешанными гендерными микросомами печени человека (0,5 мг/мл общего белка) и крыс SD (0,1 мг/мл общего белка) при 37°С в присутствии NADPH-генерирующей системы, содержащей 50 мМ, рН 7,4 калий-фосфатный буфер, 3 мМ хлорида магния, 1 мМ EDTA, 1 мМ NADP, 5 мМ глюкозо-6-фосфат и 1 ед./мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Все концентрации были относительно конечного объема инкубации 250 мкл. Инкубации проводили при 37°C в течение 0, 5, 10, 20, 40 и 60 минут на водяной бане и заканчивали быстрым перемешиванием с 300 мкл ледяного ацетонитрила, содержащего 0,1% муравьиную кислоту. Добавляли внутренний стандарт и белки осаждали и удаляли центрифугированием до анализа ЖХ/МС. Аликвоты полученных супернатантных фракций анализировали с помощью мониторинга ЖХ/МС в отношении уменьшения количества исходного соединения. Полученные данные отношения площади пика ко времени приспосабливали к нелинейной регрессии с использованием программного обеспечения XLfit Scientific Curve Fitting (IDBS Ltd., Surrey, UK) и период полувыведения рассчитывали по наклону. Фармакокинетические параметры прогнозировали с использованием способа, описанного Obach et al (J. Pharmcol. Exp. Ther. 1997; 283: 46.58). Вкратце, значения для собственного клиренса рассчитывали из данных периода полувыведения in vitro и затем были приведены в соответствие с представленным клиренсом, ожидаемым во всем животном (человеке или крысе). Дополнительные вычисленные значения включали расчетный клиренс и расчетную максимальную биодоступность.
В соответствии с вышеописанными способами была рассчитана прогнозируемая максимальная биодоступность (человека и крысы) для соединений, перечисленных в таблице 11 выше (см. данные в колонках под заголовками «Человек (% макс. биодост.)» «Крыса (% макс. биодост.)», соответственно). В таблице 11 соединения, имеющие прогнозируемую максимальную биодоступность менее 10%, идентифицируют как «+++», соединения, имеющие прогнозируемую максимальную биодоступность от 10 до 50%, идентифицируют как «++», и соединения, имеющие прогнозируемую максимальную биодоступность более 50% до 100% идентифицируют как «+» (NT=не испытывали).
Пример 14
Способ определения гидролитической стабильности соединений в S9 кишечника млекопитающих
Соединения, которые демонстрировали метаболическую стабильность в скрининговом анализе микросом печени человека, определяли как вычисленный собственный клиренс <20 мл/мин/кг (приблизительно >50% прогнозируемой биодоступности), были отобраны для дальнейшей оценки гидролитической стабильности в анализе in vitro S9 кишечника (крыса SD и человек). Соединения (1 мкМ) инкубировали с объединенными субклеточными препаратами S9 кишечника (0,5 мг/мл общего белка) от крыс SD и людей без добавления ингибитора протеазы фенилметилсульфонилфторида. Инкубации проводили в калий-фосфатном буфере (50 мМ). Все концентрации были относительно конечного объема инкубации 125 мкл. Инкубации проводили при 37°C в течение 0, 5, 10, 20, 40 и 60 минут на водяной бане и заканчивали быстрым перемешиванием с 150 мкл ледяного ацетонитрила, содержащего 1% муравьиную кислоту. Добавляли внутренний стандарт и белки осаждали и удаляли центрифугированием до анализа ЖХ/МС. Аликвоты полученных супернатантных фракций анализировали с помощью ЖХ/МС мониторинга за уменьшением количества испытуемого соединения и образования соединения 1-1. Результаты использовали для классификации соединений на основе их потенциала для гидролиза с образованием соединения 1-1 в анализе in vitro.
Результаты этого анализа представлены в таблице 12. С этой целью соединения, перечисленные в таблице 12, были разделены на три класса соединений на основе их способности образовывать соединение 1-1: высокая (обозначенная как «+++»); средняя (обозначенная как «++») и низкая (обозначенная как «+»).
Таблица 12
Данные активности в in vitro анализе гидролиза S9 кишечника человека
Соединение Анализ S9
2-10 +++
2-25 +++
3-1 +
3-3 +++
3-4 ++
3-6 ++
3-7 +
3-8 +++
3-9 ++
3-10 +++
3-11 ++
3-12 +++
3-13 ++
4-1 ++
4-7 ++
4-8 ++
4-10 ++
4-13 +++
4-15 +
4-16 +
4-22 ++
4-26 ++
4-28 ++
4-29 +++
4-31 ++
4-36 +++
4-38 +
5-1 +
5-3 +
5-4 +
5-5 +
5-6 +
5-9 +
5-11 ++
5-14 +
5-17 +
5-19 +
5-20 ++
5-23 ++
5-25 +
5-26 +
5-27 +
5-28 +
5-30 +
5-32 ++
5-34 +
5-39 +++
5-40 +
5-41 +
5-42 ++
5-43 +
5-46 ++
5-47 +
5-49 +
5-52 +
5-54 +
5-56 +
5-57 +
6-1 +
6-3 +
6-4 +
6-5 ++
6-6 +
6-7 +
6-8 +
6-10 +
6-11 +
6-13 +
Описание предварительной заявки на патент США № 62/113316, поданной 6 февраля 2015 года, включено в настоящее описание в полном объеме.
Различные варианты осуществления, описанные выше, могут быть объединены для обеспечения дополнительных вариантов осуществления. Все патенты США, публикации заявок на патенты США, заявки на патенты США, иностранные патенты, заявки на иностранные патенты и непатентные публикации, указанные в настоящем описании и/или перечисленные в листе дат подачи заявок, включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей их полноте. Аспекты вариантов осуществления могут быть изменены, при необходимости, для использования идей различных патентов, заявок и публикаций для обеспечения еще дополнительных вариантов осуществления.
Эти и другие изменения могут быть сделаны в вариантах осуществления в свете вышеописанного подробного описания. В целом, в следующей формуле изобретения используемые термины не следует истолковывать как ограничивающие формулу изобретения конкретными вариантами осуществления, раскрытыми в описании и формуле изобретения, но должны истолковываться как включающие все возможные варианты осуществления наряду с полным объемом эквивалентов, на которые распространяется право такой формулы изобретения. Соответственно, формула изобретения не ограничивается раскрытием.

Claims (90)

1. Соединение, имеющее структуру (I):
Figure 00000378
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
R1 представляет собой а) водород;
b) -Р(=O)(OR3)2;
c) -С(=O)алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20;
d) -С(=O)гетероциклил, где гетероциклил необязательно замещен R10 и/или R20;
e) -С(=O)карбоциклил, где карбоциклил необязательно замещен R10 и/или R20;
f) -С(=O)N(R3)алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20;
g) -С(=O)N(R3)карбоциклил, где карбоциклил необязательно замещен R10 и/или R20;
h) -С(=O)Оалкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20; или
i) алкил, где алкил необязательно замещен R10 и/или R20;
и где
каждый R3 независимо представляет собой водород или алкил;
каждый R10 независимо представляет собой галоген, галогеналкил, циано, нитро, -OR30, -N(R30)2, -C(O)OR30, -C(O)N(R30)2, -N(R30)S(O)tR31 (где t равно 1-2), -S(O)tOR30 (где t равно 1-2), -S(O)pR30 (где p равно 0-2) или, когда один атом несет две группы R10, такие две группы R10 могут быть взяты вместе с образованием оксо;
каждый R20 независимо представляет собой алкил, фенил, бензил, циклоалкил, гетероциклил или гетероарил, или, когда один атом несет две группы R20, такие две группы R20 могут быть взяты вместе с образованием циклоалкила, где каждая из указанной алкильной, фенильной, бензильной, циклоалкильной, гетероциклильной и гетероарильной группы необязательно замещены R10 и/или R22;
каждый R22 независимо представляет собой алкил, необязательно замещенный R10; и
каждый R30, R31 и R32 независимо представляет собой водород или алкил;
где алкил означает радикал с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющий от 1 до 8 атомов углерода;
гетероциклил означает пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, тетрагидропиранил, 1,3-диазинанил, 2,3-дигидро-1Н-изоиндолил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, декагидропиперазино[1,2-а]азепинил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептанил, [пирролидин-1-ил]оксиданил, имидазолидинил, 2,3-дигидро-1,3-бензоксазолил и морфолинил;
карбоциклил означает фенил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептенил и бицикло[2.2.1]гептанил;
циклоалкил означает циклопропил, циклопентил, циклогексил, бицикло[2.2.1]гептенил и бицикло[2.2.1]гептанил; и
гетероарил означает пирролил, пиразолил и тетразолил.
2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой водород и соединение представляет собой [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,11bH-пиридо-[2,1-а]изохинолин-2-ил]метанол или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п. 2, где соединение представляет собой [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1Н,2Н,3Н,4Н,6Н,7Н,11bH-пиридо[2,1-а]изохинолин-2-ил]метанол HCl.
4. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой -Р(=O)(OR3)2.
5. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой -С(=O)алкил и где алкил необязательно замещен R10 и/или R20.
6. Соединение по п. 5, где соединение выбрано из одного из следующих:
Figure 00000379
Figure 00000380
Figure 00000381
Figure 00000382
Figure 00000383
Figure 00000384
Figure 00000385
Figure 00000386
или их фармацевтически приемлемых солей.
7. Соединение по п. 6, где соединение выбрано из одного из следующих:
Figure 00000387
или их фармацевтически приемлемых солей.
8. Соединение по п. 6, где соединение представляет собой:
Figure 00000388
или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой -С(=O)гетероциклил и где гетероциклил необязательно замещен R10 и/или R20.
10. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из одного из следующих:
Figure 00000389
Figure 00000390
Figure 00000391
Figure 00000392
Figure 00000393
Figure 00000394
Figure 00000395
Figure 00000396
Figure 00000397
Figure 00000398
Figure 00000399
или их фармацевтически приемлемых солей.
11. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой -С(=O)карбоциклил и где карбоциклил необязательно замещен R10 и/или R20.
12. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из одного из следующих:
Figure 00000400
Figure 00000401
или их фармацевтически приемлемых солей.
13. Соединение по п. 1, где R1 -С(=O)N(R3)алкил и где алкил необязательно замещен R10 и/или R20.
14. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из одного из следующих:
Figure 00000402
Figure 00000403
Figure 00000404
Figure 00000405
Figure 00000406
Figure 00000407
или их фармацевтически приемлемых солей.
15. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой -С(=O)N(R3)карбоцикл и где карбоцикл необязательно замещен R10 и/или R20.
16. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из одного из следующих:
Figure 00000408
Figure 00000409
или их фармацевтически приемлемых солей.
17. Соединение по п. 1, где R1 -С(=O)Оалкил и где алкил необязательно замещен R10 и/или R20.
18. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой:
Figure 00000410
или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Соединения по п. 1, где -R1 представляет собой алкил и где алкил необязательно замещен R10 и/или R20.
20. Соединение по п. 1, где соединение представляет собой:
Figure 00000411
Figure 00000412
Figure 00000413
Figure 00000414
или их фармацевтически приемлемую соль.
21. Соединение по любому из пп. 1-20, имеющее следующую стереохимию:
Figure 00000415
22. Фармацевтическая композиция для ингибирования везикулярного транспортера моноаминов 2 (VMAT2), содержащая соединение по любому из пп. 1-20 в комбинации с фармацевтически приемлемым эксципиентом и/или разбавителем.
RU2017130514A 2015-02-06 2016-02-05 [9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh- пиридо-[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол и связанные с ним соединения, композиции и способы RU2736509C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562113316P 2015-02-06 2015-02-06
US62/113,316 2015-02-06
PCT/US2016/016892 WO2016127133A1 (en) 2015-02-06 2016-02-05 [9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-pyrido-[2,1-a]isoquinolin-2-yl]methanol and compounds, compositions and methods relating thereto

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017130514A RU2017130514A (ru) 2019-03-07
RU2017130514A3 RU2017130514A3 (ru) 2019-08-27
RU2736509C2 true RU2736509C2 (ru) 2020-11-17

Family

ID=55404854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017130514A RU2736509C2 (ru) 2015-02-06 2016-02-05 [9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh- пиридо-[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол и связанные с ним соединения, композиции и способы

Country Status (12)

Country Link
US (4) US9714246B2 (ru)
EP (1) EP3253752B1 (ru)
JP (1) JP6755254B2 (ru)
KR (1) KR102586138B1 (ru)
CN (1) CN107438606B (ru)
AU (1) AU2016215033B2 (ru)
CA (1) CA2974540C (ru)
ES (1) ES2960717T3 (ru)
IL (1) IL253704B (ru)
MX (1) MX375718B (ru)
RU (1) RU2736509C2 (ru)
WO (1) WO2016127133A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3155599A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf1 receptor antagonists for the treatment of congenital adrenal hyperplasia
MX375718B (es) 2015-02-06 2025-03-06 Neurocrine Biosciences Inc [9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-pirido-[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol y compuestos, composiciones y metodos relacionados con los mismos.
LT3875459T (lt) 2015-10-30 2024-02-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazino dihidrochlorido druskos ir jų polimorfai
CA3009169A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Neurocrine Biosciences, Inc. Synthetic methods for preparation of (s)-(2r,3r,11br)-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-yl 2-amino-3-methylbutanoate di(4-methylbenzenesulfonate)
JP7090151B2 (ja) 2017-01-27 2022-06-23 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 特定のｖｍａｔ２インヒビターを投与するための方法
GB201705303D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
GB201705304D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
GB201705306D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
GB201705302D0 (en) 2017-04-01 2017-05-17 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions
JOP20190239A1 (ar) * 2017-04-19 2019-10-09 Neurocrine Biosciences Inc مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها
MA50175B1 (fr) 2017-09-21 2025-05-30 Neurocrine Biosciences, Inc. Formulation de valbenazine à dosage élevé et compositions, procédés et kits associés
KR20250070134A (ko) 2017-10-10 2025-05-20 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
AU2017435893B2 (en) 2017-10-10 2023-06-29 Neurocrine Biosciences, Inc Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
GB201808464D0 (en) 2018-05-23 2018-07-11 Adeptio Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compounds for use in treating huntington's disease
WO2019241555A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Neurocrine Biosciences, Inc. Vmat2 inhibitor compounds, compositions, and methods relating thereto
SG11202100303QA (en) 2018-08-15 2021-02-25 Neurocrine Biosciences Inc Methods for the administration of certain vmat2 inhibitors
WO2020070236A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 Adeptio Pharmaceuticals Limited (+)-alpha-dihydrotetrabenazine dosage regimen for treating movement disorders
MA56226A (fr) 2018-12-07 2022-04-20 Neurocrine Biosciences Inc Antagoniste du récepteur crf1, formulations pharmaceutiques et ses formes solides pour le traitement de l'hyperplasie surrénale congénitale
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
CN118252829A (zh) * 2019-09-27 2024-06-28 纽罗克里生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂及使用方法
HRP20250868T1 (hr) 2021-03-22 2025-09-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Vmat2 inhibitori i postupci za uporabu

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008058261A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted 3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a] isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto
RU2339636C2 (ru) * 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54125699A (en) * 1978-03-17 1979-09-29 Nippon Chemiphar Co Ltd Preparation of ( ) dihydroprotoemetine
RU2339363C2 (ru) 2006-12-28 2008-11-27 Лидия Ибрагимовна Гайсанова Мазь "бунхо", обладающая противовоспалительным и регенерирующим действием
CN106061506A (zh) 2014-02-07 2016-10-26 纽罗克里生物科学有限公司 包含抗精神病药物和vmat2抑制剂的药物组合物及其用途
MX375718B (es) 2015-02-06 2025-03-06 Neurocrine Biosciences Inc [9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh-pirido-[2,1-a]isoquinolin-2-il]metanol y compuestos, composiciones y metodos relacionados con los mismos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2339636C2 (ru) * 2003-06-20 2008-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гексагидропиридоизохинолины в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы iv (dpp-iv)
WO2008058261A1 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted 3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a] isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUNG H. F. et al., In vivo imaging of vesicular monoamine transporter 2 in pancreas using an <18>F epoxide derivative of tetrabenazine, NUCLEAR MEDICINE AND BIOIGY, 2008, vol. 35, p. 825-837. ARANDA G. et al., Synthesis and biological activity of iodinated and photosensitive derivatives or tetrabenazine, EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1990, vol. 25, p. 369-374. KILBOURN M. R. et al., Absolute Configuration of(+)-a-Dihydrotetrabenazine, an Active Metaboliteof Tetrabenazine, CHIRALITY, 1997, vol.9, p. 59-62. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3253752B1 (en) 2023-08-16
CA2974540C (en) 2023-09-26
BR112017016934A2 (pt) 2018-04-03
JP6755254B2 (ja) 2020-09-16
US9988382B2 (en) 2018-06-05
US11053242B2 (en) 2021-07-06
RU2017130514A (ru) 2019-03-07
US20200262834A1 (en) 2020-08-20
US20160289226A1 (en) 2016-10-06
KR20170113620A (ko) 2017-10-12
CA2974540A1 (en) 2016-08-11
ES2960717T3 (es) 2024-03-06
NZ733899A (en) 2024-01-26
MX375718B (es) 2025-03-06
AU2016215033A1 (en) 2017-08-10
MX2017010062A (es) 2017-11-01
RU2017130514A3 (ru) 2019-08-27
WO2016127133A1 (en) 2016-08-11
EP3253752A1 (en) 2017-12-13
AU2016215033B2 (en) 2020-06-25
IL253704B (en) 2021-02-28
EP3253752C0 (en) 2023-08-16
KR102586138B1 (ko) 2023-10-05
US20170349586A1 (en) 2017-12-07
CN107438606A (zh) 2017-12-05
US9714246B2 (en) 2017-07-25
JP2018504437A (ja) 2018-02-15
US20180273533A1 (en) 2018-09-27
CN107438606B (zh) 2020-09-18
IL253704A0 (en) 2017-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2736509C2 (ru) [9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1h,2h,3h,4h,6h,7h,11bh- пиридо-[2,1-a]изохинолин-2-ил]метанол и связанные с ним соединения, композиции и способы
US9975890B2 (en) Bicyclic AZA compounds as muscarinic M1 receptor antagonists
US11098031B1 (en) Inhibitors of RAF kinases
CA2948161C (en) Pyrrolidine gpr40 modulators for the treatment of diseases such as diabetes
KR20180073685A (ko) 신경계 질환을 치료하기 위한, 무스카린성 수용체 4 (m4) 길항제로서의 n-[2-(1-벤질피페리딘-4-일)에틸]-4-(피라진-2-일)-피페라진-1-카르복스아미드 유도체 및 관련된 화합물
AU2016231951A1 (en) Spirocyclic compounds as agonists of the muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor
US9708302B2 (en) Flouro-naphthyl derivatives
KR20100082349A (ko) 치환된 ｎ－페닐-비피롤리딘 우레아 및 이의 치료적 용도
US10781202B2 (en) Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds
US20120178738A1 (en) Dibenzo [b,f] [1,4]oxazapine compounds
FI113769B (fi) Neurosuojaavia kromaaniyhdisteitä
US20240059677A1 (en) Substituted pyrimidine derivatives as nicotinic acetylcholinesterase receptor alpha 6 modulator
TW202502752A (zh) 嘧啶化合物及其作為usp1抑制劑的用途
KR20240115832A (ko) 헌팅턴병을 치료하기 위한 htt 조절제
CN118302423A (zh) 胺类化合物及其用途
BR112017016934B1 (pt) Compostos inibidores do transportador vesicular de monoamina 2 (vmat2), composição farmacêutica compreendendo os mesmos, uso dos mesmos para tratar um transtorno hipercinético, esquizofrenia e transtorno bipolar e método para preparar a dita composição farmacêutica

Legal Events

Date Code Title Description
HE9A Changing address for correspondence with an applicant