ES2575092T3 - Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (I)**Fórmula** o una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo de C1-6, trifluorometilo, alquil C1-6-oxi, (cicloalquil C3- 6)alquil C1-3-oxi y trifluorometoxi; R2 es un radical de fórmula -L1-NR3R4; L1 es un enlace covalente, CH2, CH(CF3) o C(>=O); R3 es hidrógeno o metilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, cicloalquilo de C3-6, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidinilo sustituido con metilo; cicloalquilo de C3-6; tetrahi dropiranilo; 1-metilpiperidin-4-ilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; alquilo C1-3-carbonilo; y piridinilo; o NR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-3-oxi, mono- y di(alquil C1-3)amino, hidroxi-alquilo de C1-3, halo-alquilo de C1-3, y metoxi-alquilo de C1-3; o 4- metilpiperazin-1-ilo; o una sal farmacéuticamente aceptabla o un solvato del mismo.
Description
DESCRIPCION
Derivados de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a derivados novedosos de 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]-lquinoxalina como 5 inhibidores de fosfodiesterasa 2 (PDE2) y en menor medida de fosfodiesterasa 10 (PDE10), o como inhibidores tanto de la fosfodiesterasa 2 como de la 10. La invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que compren- den tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales com- puestos y composiciones para la prevencion y el tratamiento de trastornos en los que interviene PDE2, o trastornos en los que intervienen tanto PDE2 como PDE10, tales como trastornos neurologicos y psiquiatricos, y enfermedades 10 metabolicas o endocrinologfas. La presente invencion tambien se refiere a compuestos radiomarcados que pueden ser utiles para el registro grafico de imagenes y la cuantificacion de la enzima pDE2 en tejidos, por ejemplo, utilizan- do tomograffa de emision de positrones (PET). La invencion tambien se refiere a composiciones que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, al uso de tales compuestos y composiciones para el registro grafico de imagenes de un tejido, celulas o un huesped in vitro o in vivo, y a precurso- 15 res de dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Journal of Fluorine Chemistry (2009), 130 (10), 886-893 describe 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[3,4-a]quinoxalinas, en las que arilo es fenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo o 4-nitrofenilo, que se producen inesperadamente en una reaccion de 2-hidrazin-3-metilquinoxalina con trifluorometil-beta-dicetonas.
20 Green Chemistry (2004), 6, 156-157 describe metodos exentos
[1.2.4] triazolo[3,4-a]quinoxalinas en las que el arilo es fenilo,
metoxifenilo.
Synthetic Communications (2006), 36, 1873-1878 describe
[1.2.4] triazolo[3,4-a]quinoxalinas en las que el arilo es fenilo,
25 metoxifenilo.
de disolvente para la smtesis de 1 -aril-4-metil- 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo y 3-
metodos para la smtesis de 1 -aril-4-metil- 4-metilfenilo, 4-clorofenilo, 2-metoxifenilo y 4-
El documento WO-2010/101230 describe [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-4(5H)-onas como inhibidores de PDE9 utiles para tratar los trastornos urinarios.
Las fosfodiesterasas (PDE) son una familia de enzimas codificadas por 21 genes, y se subdividen en 11 familias diferentes segun sus propiedades estructurales y funcionales. Vyas, D. A. et al. Indian Journal of Heterocyclic Che- 30 mistry 2005, Vol. 14, abril-junio, p. 361-362 describe 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinas y su actividad antimicrobiana.
El documento WO-2012/104293 describe derivados de [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina como inhibidores de PDE2 y/o 10 utiles para tratar enfermedades del sistema nervioso central.
Estas enzimas inactivan metabolicamente los segundos mensajeros intracelulares mas comunes, 3',5'-monofosfato 35 de adenosina dclico (cAMP) y 3',5'-monofosfato de guanosina dclico (cGMP). Estos dos mensajeros regulan una amplia variedad de procesos biologicos que incluyen la produccion y accion de mediadores proinflamatorios, el fun- cionamiento de los canales ionicos, la contraccion muscular, el aprendizaje, la diferenciacion, apoptosis, lipogenesis, glicogenolisis y gluconeogenesis. Realizan esta funcion mediante la activacion de la protema cinasa A (PKA) y la protema cinasa G (PKG), que a su vez fosforilan una amplia variedad de sustratos que incluyen los factores de 40 transcripcion y los canales ionicos que regulan innumerables respuestas fisiologicas. En las neuronas, esto incluye la activacion de cinasas dependientes de cAMP y cGMP, y la subsiguiente fosforilacion de protemas que intervienen en la regulacion precisa de la transmision sinaptica asf como tambien en la diferenciacion y la supervivencia neurona- les. Las concentraciones intracelulares de cAMP y cGMP estan reguladas de forma estricta por la tasa de biosmtesis por parte de las ciclasas y por la tasa de degradacion por las PDEs. Las PDEs son hidrolasas que desactivan cAMP 45 y cGMP por hidrolisis catalttica del enlace 3'-ester para formar el 5'-monofosfato inactivo (Esquema A).
Esquema A
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Sobre la base de la especificidad por el sustrato, las familias de PDE se pueden dividir en tres grupos: i) las PDEs espedficas para cAMP, que incluyen PDE4, 7 y 8; ii) las enzimas selectivas para cGMP PDE5, 6 y 9; y iii) las PDEs con sustrato doble, PDE1,2 y 3, asi como tambien PDE10 y 11.
Ademas, las PDEs se expresan de forma diferente por todo el organismo, incluyendo el sistema nervioso central. Por lo tanto, las isoenzimas PDE diferentes pueden desempenar funciones fisiologicas diferentes. Los compuestos que inhiben de forma selectiva las isoenzimas o familias de PDE pueden presentar una actividad terapeutica particular, menos efectos secundarios, o ambos.
La fosfodiesterasa 2A (PDE2A) desactiva los mecanismos de senalizacion intracelulares dependientes de la senali- zacion de nucleotidos dclicos mediada por cAMP y cGMP a traves de su degradacion.
Se sabe que estas rutas de senalizacion desempenan un papel en la regulation de los genes que intervienen en la induction de la plasticidad sinaptica.
Por consiguiente, la inhibition farmacologica de PDE2 provoca niveles elevados de plasticidad sinaptica (una correlation subyacente del aprendizaje y la memoria), lo cual sugiere que la modulation de PDE2A puede ser una diana para mitigar los deficits cognitivos observados en personas que padecen trastornos tales como, por ejemplo, esqui- zofrenia, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y otros trastornos del SNC asociados con el deterioro cognitivo.
La fosfodiesterasa 2A (PDE2A) se expresa con mayor abundancia en el cerebro en comparacion con los tejidos perifericos. La elevada expresion de pDe2 en el sistema limbico (isocorteza, hipocampo, amigdala cerebral, habenula, ganglios basales) sugiere que PDE2 puede modular la senalizacion neuronal que interviene en las emociones, la perception, la concentration, el aprendizaje y la memoria. Ademas, la PDE2 se expresa en nucleo accumbens, el bulbo olfatorio, el tuberculo olfatorio y la amigdala cerebral, lo cual respalda la sugerencia de que la PDE2 tambien puede intervenir en la ansiedad y la depresion.
Ademas, se ha demostrado que los inhibidores de PDE2 son beneficiosos en la reduction de la ansiedad inducida por estres oxidativo, lo cual sugiere que se pueden utilizar para tratar la ansiedad en trastornos neuropsiquiatricos y neurodegenerativos asociados con el estres oxidativo, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esclerosis multiple.
Se ha demostrado que los inhibidores de PDE2 fomentan la potenciacion a largo plazo de la transmision sinaptica, y mejoran la adquisicion y la consolidation de la memoria en los ensayos de reconocimiento de objetos y reconoci- miento social en ratas. Ademas, se ha demostrado que los inhibidores de PDE2 revierten el deficit de memoria a corto plazo inducido por MK-801 en la prueba del laberinto en forma de T en ratones. Tambien se ha demostrado que los inhibidores de PDE2 presentan actividad en el ensayo de natation forzada y los modelos de caja ilumina- da/oscura; y presentan efectos similares a los ansiolrticos en los ensayos del laberinto elevado en forma de cruz, de campo abierto y placa de agujeros; y previenen cambios inducidos por estres en la apoptosis y el comportamiento.
Asi pues, los inhibidores de PDE2 pueden ser utiles en el tratamiento del deterioro de la memoria, trastornos cogniti- vos, ansiedad, trastorno bipolar y depresion.
Entre todas las 11 familias de PDE conocidas, la PDE10 tiene una distribution mas restringida con una expresion elevada unicamente en el cerebro y los testiculos. En el cerebro, el ARNm de la PDE10A y la protema se expresan en niveles elevados en la mayoria de las neuronas espinosas de tamano medio (MSN) estriatales. Esta distribucion singular de la PDE10A en el cerebro, junto con su mayor caracterizacion farmacologica, sugiere el uso potencial de los inhibidores de PDE10A para el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos como la esquizofrenia.
Por lo tanto, los inhibidores de PDE10 pueden poseer un perfil farmacologico similar al de los antipsicoticos actuales que principalmente tratan smtomas positivos de la esquizofrenia, pero que tambien tienen potencial para mejorar los smtomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia, a la vez que carecen de los efectos secundarios no relaciona-
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dos con la diana tales como la liberation de prolactina o SEP (smtomas extrapiramidales), que se suelen observar con los antipsicoticos disponibles en la actualidad.
Puesto que los inhibidores de PDE10 se pueden utilizar para elevar los niveles de cAMP y/o cGMP dentro de celulas que expresan la enzima PDE10, por ejemplo, neuronas que comprenden los ganglios basales, los inhibidores de PDE10 pueden ser utiles en el tratamiento de la esquizofrenia y ademas de diversas afecciones como las descritas en la presente, por ejemplo la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, adicciones y depresion. Los inhibidores de PDE10 tambien pueden ser utiles en otras afecciones tales como obesidad, diabetes no dependiente de la insulina, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y dolor.
Mientras que los inhibidores de PDE2 puedan proporcionar un equilibrio beneficioso de propiedades en el tratamiento de trastornos seleccionados entre, sin caracter limitante, trastornos cognitivos, ansiedad, depresion y disfunciones motoras; los compuestos que sean inhibidores de PDE2 y PDE10 tambien pueden resultar utiles en la esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, adicciones, depresion y ansiedad, con un efecto beneficioso adicional en deficits cognitivos y/o smtomas extrapiramidales inducidos por farmacos observados en estas poblacio- nes de pacientes.
SUMARIO DE LA INVENCION
El objeto de la presente invention es proporcionar compuestos novedosos que sean inhibidores de PDE2 y en me- nor medida de PDE10, o que sean inhibidores tanto de PDE2 como de 10. Los presentes compuestos son compuestos que, debido a su modo de action novedoso, son potencialmente utiles en el tratamiento de enfermedades rela- cionadas con la actividad de la enzima PDE2 o enfermedades relacionadas con la actividad de las enzimas PDE2 y 10.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a 1-aril-4-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalinas de formula (I)
o una de sus formas estereoquimicamente isomericas, donde
1
R es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo de C1-6, alquilo de C1-6 sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes halo, alquil C1-6-oxi, (cicloalquil C3-6)alquil C1-3-oxi, alquil C1-6-oxi sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes halo, (alquil C1-6-oxi)alquilo de C1-3y (alquil C1-6-oxi)alquil C1-3-oxi;
R2 es un radical de formula -L1-NR3R4;
L1 es un enlace covalente, CH2, CH(CF3) o C(=O);
R es hidrogeno o metilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, cicloalquilo de C3-6, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidinilo sustituido con metilo; cicloalquilo de C3-6; tetrahi- dropiranilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; alquilo C1-3-carbonilo; y piri- dinilo; o
NR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-3-oxi, mono- y di(alquil C1-3)amino, hidroxi-alquilo de C1-3, halo-alquilo de C1-3, y metoxi-alquilo de C1-3; o 4- metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmaceuticamente aceptabla o un solvato de las mismas.
Ilustrativa de la invencion es una composition farmaceutica que comprende un vehmulo farmaceuticamente acepta- ble y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente. Una ilustracion de la invencion es una composicion farmaceutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehiculo farmaceuticamente aceptable. Como ilustracion de la invencion se encuentra un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos descritos anteriormente y un vehiculo farmaceu- ticamente aceptable.
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Como ejemplo de la invencion se encuentran metodos para tratar un trastorno mediado por la enzima PDE2 o por las enzimas PDE2 y PDE10, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritas anteriormente.
Como otro ejemplo de la invencion se encuentran metodos para inhibir la enzima PDE2 o inhibir las enzimas PDE2 y PDE10, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritas anteriormente.
Un ejemplo de la invencion es un compuesto usado en un metodo para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por trastornos neurologicos y psiquiatricos, y enfermedades endocrinologicas o metabolicas, que com- prende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritas anteriormente.
Un ejemplo de la invencion es un compuesto usado en un metodo para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por trastornos neurologicos y psiquiatricos seleccionados de afecciones y trastornos psicoticos; trastornos de ansiedad; disfunciones motoras; drogadiccion; trastornos del estado de animo; trastornos neurodegenerati- vos; trastornos o afecciones que comprenden como smtoma una deficiencia en la atencion y/o cognicion; dolor; trastorno de autismo; y trastornos metabolicos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritas anteriormente.
Un ejemplo de la invencion es un compuesto usado en un metodo para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por trastornos neurologicos y psiquiatricos, y enfermedades endocrinologicas o metabolicas, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritas anteriormente.
Un ejemplo de la invencion es un compuesto usado en un metodo para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por trastornos neurologicos y psiquiatricos seleccionados entre afecciones y trastornos psicoticos; trastornos de Ansiedad; disfunciones motoras; drogadiccion; trastornos del estado de animo; trastornos neurodegenera- tivos; trastornos o afecciones que comprenden como smtoma una deficiencia en la atencion y/o cognicion; dolor; trastorno de autismo; y trastornos metabolicos, que comprende administrar a un sujeto que necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritas anteriormente.
Como ejemplo de la invencion tambien se encuentra un compuesto o una composicion farmaceutica descrita anteriormente que se puede utilizar como medicamento.
Como otro ejemplo de la invencion se encuentra un compuesto de acuerdo con la presente invencion o una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion que se puede utilizar en el tratamiento, la prevencion, la mitigacion, el control o la reduccion del riesgo de padecer diversos trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la fosfodiesterasa 2 o asociados con disfunciones en las fosfodiesterasas 2 y 10 en un mairnfero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ve afectado o facilitado por la inhibicion de la fosfodiesterasa 2 o por la inhibicion de las fosfodiesterasas 2 y 10.
Un ejemplo de la invencion es un compuesto de acuerdo con la presente invencion o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion que se puede utilizar en el tratamiento, la prevencion, la mitigacion, el control o la reduccion del riesgo de padecer diversos trastornos seleccionados entre afecciones y trastornos psicoticos; trastornos de ansiedad; disfunciones motoras; drogadiccion; trastornos del estado de animo; trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que comprenden como smtoma una deficiencia en la atencion y/o cognicion; dolor; trastorno de autismo; y trastornos metabolicos.
Un ejemplo de la invencion es un compuesto usado en un metodo para tratar un trastorno seleccionado del grupo constituido por la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, smdrome de Down, demencia asociada con el accidente cerebrovascular, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloides, preferentemente la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmaceuticas descritos anteriormente.
Otro ejemplo de la invencion es cualquiera de los compuestos descritos anteriormente para uso en el tratamiento de: (a) enfermedad de Alzheimer, (b) deterioro cognitivo leve, (c) senilidad, (d) demencia, (e) demencia con cuerpos de Lewy, (f) smdrome de Down, (g) demencia asociada con el accidente cerebrovascular, (h) demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, (i) demencia asociada con beta-amiloides, (j) trastornos depresivos y (k) trastornos de ansiedad, en un sujeto que lo necesite.
Otro aspecto de la invencion se refiere a compuestos precursores para la smtesis de compuestos radiomarcados de formula (I).
Una disolucion esteril que comprende un compuesto radiomarcado de formula (I) es ilustrativa de la invencion.
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Como ejemplo de la invencion se encuentra el uso de un compuesto radiomarcado de formula (I) como los descritos en la presente para, o un metodo de, registro grafico de imagenes de un tejido, celulas o un huesped in vitro o in vivo.
Como otro ejemplo de la invencion se encuentra un metodo para el registro grafico de imagenes de un tejido, celulas o un huesped, que comprende poner en contacto o administrar a un tejido, celulas o un huesped un compuesto de formula (I) como los descritos en la presente, y registrar graficamente imagenes del tejido, las celulas o el huesped con un sistema de registro de imagenes por tomograffa de emision de positrones.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a compuestos de formula (I) como los definidos anteriormente en la presente, y a sus sales farmaceuticamente aceptables. Los compuestos de formula (I) son inhibidores de la enzima fosfodiestera- sa 2 (PDE2) y en menor medida de la fosfodiesterasa 10 (PDE10), o son inhibidores de las enzimas fosfodiesterasa 2 y fosfodiesterasa 10 (PDE2 y PDE10), y pueden ser utiles en el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatri- cos, y enfermedades endocrinologicas o metabolicas.
En una realizacion, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) o una de sus formas estereoqm- micamente isomericas, como las definidas en la presente, donde
R1 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente selecciona- dos del grupo que consiste en halo, alquilo de C1-6, trifluorometilo, alquil C-i-6-oxi, (cicloalquil C3-6)alquil C-i-3-oxi y trifluorometoxi;
R2 es un radical de formula
-L1-NR3R4;
L1 es un enlace covalente,
CH2, CH(CF3) o C(=O);
R3 es hidrogeno o metilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1- 3)amino, cicloalquilo de C3-6, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidini- lo, piperidinilo, y piperidinilo sustituido con metilo; cicloalquilo de C3-6; tetrahidropiranilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; 4- hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; alquilo C1-3-carbonilo; y piridinilo; o
NR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-3-oxi, mono- y di(alquil C1-3)amino, hidroxil-alquilo de C1-3, halo-alquilo de C1-3, y metoxi-alquilo de C1-3; o 4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un compuesto
R1 es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o dos del grupo que consiste en halo, alquilo de C1-6, y alquil C1-6-oxi;
R2 es un radical de formula
-L1-NR3R4;
L1 es un enlace covalente,
CH2, CH(CF3) o C(=O);
R3 es hidrogeno o metilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, fenilo, 3,4,5- trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; tetrahidropiranilo; 1- metilpiperidin-4-ilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; alquilo C1-3-carbonilo; piridinilo; o
NR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-3-oxi, hidroxi-alquilo de C1-3, halo-alquilo de C1-3, y metoxi-alquilo de C1-3; o 4-metilpiperazin-1-ilo;
de formula (I), donde
2 sustituyentes independientemente selecciona-
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o una sal farmaceuticamente aceptabla o un solvato del mismo
En una realization, la presente invention se refiere a un compuesto de formula (I), donde
R es fenilo o piridinilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente selecciona- dos del grupo que consiste en halo, y alquil C1-6-oxi;
R es un radical de formula
-L1-NR3R4;
1
L es un enlace covalente,
CH2 o C(=O);
R es hidrogeno o metilo;
R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, fenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, y piperidinilo; 1-metilpiperidin-4-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; piridinilo; o
NR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo y hidroxilo; o 4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmaceuticamente aceptabla o un solvato del mismo.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde R esta unido a la estructura principal en la position 8, y R1 y R2 son como se han definido previamente. Asi pues, en una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I’)
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o una forma estereoquimicamente isomerica, donde R y R son como se han definido previamente en cualquiera de las realizaciones anteriores, o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde R es piridinilo sustituido con alquiloxi de C1-6 y R2 es como se ha definido previamente en cualquiera de las realizaciones anteriores, o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde R y R son como se han definido previamente en cualquiera de las realizaciones anteriores, y donde
-L1-NR3R4
se selecciona de
-CH2-NR3aR4a
donde
3a
R es hidrogeno o metilo;
R se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo de C3-6 y fenilo; cicloalquilo de C3-6; tetrahidropiranilo; 4- hidroxiciclohexan-1-ilo; y piridinilo; o
NR3aR4a es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-3-oxi, mono- y di(alquil C1-3)amino, hidroxil-alquilo de C1-3, halo-alquilo de C1-3, y metoxi-alquilo de C1-3; o 4- metilpiperazin-1-ilo; o
-CH(CF3)-NR3bR4b
donde
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R3b es hidrogeno y R4b es alquilo de C1-3; o NR3bR4b es morfolinilo; o -C(=O)-NR3cR4c
donde
R3c es hidrogeno o metilo;
R4c se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sus- tituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxo de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, fenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; y 3,4,5-trimetoxifenilo; o
-un enlace covalente
-NR3dR4d
donde
R3d es hidrogeno o metilo;
R4d se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sus- tituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi de C1-3, y morfolinilo;
cicloalquilo de C3-6; 1 -metilpiperidin-4-ilo; y alquilo C1-3-carbonilo; o
NR3dR4d es 4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde R1 y R2 son como se han definido previamente en cualquiera de las realizaciones anteriores, y donde
-L1-NR3R4
se selecciona de
-CH2-NR3aR4a
donde
R3a es hidrogeno o metilo;
R4a se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con fenilo; tetrahidropi- ranilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; y piridinilo; o
NR3aR4a es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-3-oxi, mono- y di(alquil C1-3)amino, hidroxil-alquilo de C1.3, halo-alquilo de C1-3, y metoxi-alquilo de C1.3; o 4- metilpiperazin-1-ilo; o
-CH(CF3)-NR3bR4b
donde
R3b es hidrogeno y R4b es alquilo de C1-3; o NR3bR4b es morfolinilo; o -C(=O)-NR3cR4c
donde
R3c es hidrogeno o metilo;
R4c se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sus- tituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, fenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; y 3,4,5-trimetoxifenilo; o
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-enlace covalente-NR3dR4d donde R3d es hidrogeno o metilo;
R4d se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sus- tituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi de C1-3, y morfolinilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; y alquilo C1-3-carbonilo; o
NR3dR4d es 4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I), donde R1 y R2 son como se han definido previamente en cualquiera de las realizaciones anteriores, y donde
-L1-NR3R4
se selecciona de
-CH2-NR3aR4a
donde
R3a es hidrogeno o metilo;
R4a se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con fenilo; y piridinilo; o
NR3aR4a es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, e hidroxilo; o 4-metilpiperazin-1-ilo; o
-CH(CF3)-NR3bR4b
donde
R3b es hidrogeno y R4b es alquilo de C1-3; o NR3bR4b es morfolinilo; o -C(=O)-NR3cR4c
donde
R3c es hidrogeno o metilo;
R4c se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, fenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, y piperidinilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; y 3,4,5-trimetoxifenilo; o
-enlace covalente-NR3dR4d donde
R3d es hidrogeno o metilo;
R4d se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi de C1-3, y morfolinilo; y 1-metilpiperidin-4-ilo; o
NR3dR4d es 4-metilpiperazin-1-ilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) como se define aqrn, donde R1 es 5-butoxipiridin-3-ilo o 5-butoxi-2-clorofenilo y R2 es
En otra realizacion, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) como se define aqrn, donde R1 es 2-clorofenilo y R2 se seleccionan de
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o donde R1 es 2-cloro-4-fluorofenilo o 2-cloro-6-fluorofenilo y R2 es
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I') como se define aqrn, donde
R1 es fenilo o piridinilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente selecciona- dos del grupo que consiste en halo, (cicloalquil C3-6)alquil C1-3-oxi y alquil C1-6-oxi; y
R2 es -CH2-NR3aR4a;
donde
R3a es hidrogeno o metilo;
R4a se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-3; o NR3aR4a es morfolinilo;
o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I'), como se describe aqrn, donde
R1 es fenilo sustituido con halo y alquil C1-6-oxi, o piridinilo sustituido con alquil C1-6-oxi o (cicloalquil C3-6)alquil C1-3- oxi; y R2 es como se define antes; o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I'), como se describe aqrn, donde
R1 es fenilo sustituido con cloro y alquil C1-6-oxi, en particular etoxi, isopropoxi o butoxi; o piridinilo sustituido con alquil C1-6-oxi o (cicloalquilo C3-6)alquil C1-3-oxi, en particular butoxi o ciclopropilmetoxi; y
R2 es -CH2-NHCH3, -CH2-N(CH3)2 o -CH2-(4-morfolinilo);
o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I'), como se describe aqrn, donde
R1 es fenilo sustituido con halo y alquil C1-6-oxi, o piridinilo sustituido con alquil C1-6-oxi; y R2 es como se define antes;
o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En otra realizacion, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I'), como se describe aqrn, donde
R1 es fenilo sustituido con cloro y alquil C1-6-oxi, en particular etoxi, isopropoxi o butoxi; o piridinilo sustituido con alquil C1-6-oxi, en particular butoxi; y R2 es como se define antes;
o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el compuesto se selecciona de
N-Bencil-4-metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-N-etil-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2,5-Diclorofenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina, o una sal de hidrocloruro de la misma, o una sal de oxalato de la misma;
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1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-[morfolin-4-il(3Hi)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
N-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(2,2,2-trifluoro-1-morfolin-4-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-[2-Cloro-6-(18F)fluorofenil]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;
N-[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]propanamida;
1-(2-Clorofenil)-N-[(4-fluoropiridin-2-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-N-[(6-fluoropiridin-2-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2,6-Diclorofenil)-N-etil-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
N-Bencil-1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-N-(2-metoxietil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-feniletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Cloro-5-fluorofenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-N-(2-fluoroetil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-N-(2-hidroxietil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Cloro-5-metoxifenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Cloro-5-metilfenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-piperidin-1-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-N,4-dimetil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
N-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piridin-3-amina;
N-Etil-1-(2-fluorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
4-Metil-1-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Metoxifenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
4-Metil-1-fenil-N-(2-feniletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
(4-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}morfolin-2-il)metanol;
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1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-(2-Clorofenil)-8-{[2-(fluorometil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-piridin-2-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;
1-(2-Clorofenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1- {[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-3-ol;
2- (4-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}morfolin-2-il)etanol; 1-[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N-etil-2,2,2-trifluoroetanamina; N-Etil-4-metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(3,4,5-trimetoxibencil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-N-(2-metoxietil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;
N-Etil-4-metil-1-(2-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;
1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(2-Cloro-4-metoxifenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Clorofenil)-8-{[2-(metoximetil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
N-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-amina;
4-Metil-1-fenil-N-(3-fenilpropil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
N-Etil-1-(2-metoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(pirrolidin-1-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
N-Etil-1-(5-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-4-ol;
1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
4-Metil-1-fenil-N-(piridin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Cloro-5-metoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(2-Clorofenil)-8-[(3-metoxipiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(2-Clorofenil)-N,N,4-trimetil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;
1-[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina;
1-(2-Clorofenil)-8-{[2-(2-fluoroetil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
trans-4-({[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}amino)ciclohexanol;
1-(5-Metoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
5
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15
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25
30
35
1-(2-Cloro-5-metoxifenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
4-Metil-8-(phenoximetil)-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
N-Bencil-1-[1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metanamina;
N-{[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina;
1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
N-{[1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piridin-3-amina o una sal de hidrocloruro de la misma;
N-Bencil-N,4-dimetil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-{[1-(5-Butoxi-2-dorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-4-ol;
1-(2-Clorofenil)-8-{[2-(2-metoxietil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina;
1-(2,4-Diclorofenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
N-Etil-4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
(1-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-3-il)metanol;
N-{[1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina;
1-[1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina o una sal de hidroclo- ruro de la misma;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(2-morfolin-4-iletoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(2-Clorofenil)-8-{[2-fluoro-2-(trifluorometil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
4-Metil-1-(2-metilpiridin-3-il)-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
4-Metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-(5-propoxipiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
N-Etil-1-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
N-{[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}ciclobutanamina;
N-Etil-4-metil-1-piridin-4-il[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-{[1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-4-ol;
1-{[1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-4-ol;
1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
N-({1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)piridin-3-amina o una sal de hidro- cloruro de la misma;
1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-({1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)piperidin-4-ol;
5
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25
30
35
40
N-{[1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piridin-3-amina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-{1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}-N,N-dimetilmetanamina;
1-[1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina;
N-Etil-4-metil-1-piridin-3-il[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;
N-({1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)etanamina o una sal de hidrocloru- ro de la misma;
N-{[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}propan-2-amina;
N-{[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
N-{[1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N-(ciclopropilmetil)metanamina;
N-{[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}propan-2-amina o una sal de hidrocloruro de la misma;
N-{[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}ciclobutanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N-(ciclopropilmetil)metanamina o una sal de hi- drocloruro de la misma;
1-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}-N,N-dimetilpiperidin-4-amina;
1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloru- ro de la misma;
1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloru- ro de la misma;
N-Etil-4-metil-1-(2-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxamida;
1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
N-Etil-1-(5-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxamida;
N-{[4-Metil-1-(5-propoxipiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
N-Bencil-4-metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxamida;
N-Etil-1-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxamida;
N-Etil-4-metil-1-piridin-2-il[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
N-Etil-4-metil-1-(6-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;
1-[5-(2-Fluoroetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
5
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40
45
1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidroclo- ruro de la misma;
N-({1-[5-(Cidopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)etanamina o una sal de hidro- cloruro de la misma;
1-[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(pirrolidin-1-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N-metilmetanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-[5-(Etoximetil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-{1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}-N,N-dimetilmetanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(pirrolidin-1-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidroclo- ruro de la misma;
N-({1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)ciclobutanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
N-({1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)propan-2-amina o una sal de hidrocloruro de la misma;
N-{[4-Metil-1-(5-propoxipiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}ciclobutanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-{1-[5-(Etoximetil)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}-N,N-dimetilmetanamina o una sal de hidro- cloruro de la misma;
N-({1-[5-(Etoximetil)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)ciclobutanamina o una sal de hidroclo- ruro de la misma;
1-[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N-metilmetanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-[5-(2-Metoxietoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-(5-Butoxipiridin-3-il)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-[5-(2-Metoxietil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-[5-(2-Metoxietil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
1-[5-(3-Fluoropropoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1-[5-(3-Metoxipropil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma; y
1-(5-Butoxi-6-cloropiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
y las formas estereoqmcamente isomericas de los mismos, las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el compuesto se selecciona de
1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina, o una sal de hidrocloruro de la misma, o una sal de oxalato de la misma;
1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;
5
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15
20
25
1-[5-(Cidopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidroclo- ruro de la misma; y
1-[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;
y las formas estereoqwcamente isomericas de los mismos, las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion adicional de la presente invencion, el compuesto se selecciona de 1-(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
1 -(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; y 1-(2-Clorofenil)-8-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;
y las formas estereoqwcamente isomericas de los mismos, las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
Como ya se ha senalado, la invencion tambien se refiere a compuestos radiomarcados de formula (I). En una realizacion particular, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I-u)
donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se define aqu en los com- puestos de formula (I);
o de Formula [3H]-(I-p)
donde R1, R3 y R4 son como se definen aqu en los compuestos de formula (I); o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realizacion adicional, el compuesto radiomarcado de formula (I) es 1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-[morfolin-4-il(3Hi)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; o 1-[2-Cloro-6-(18F)fluorofenil]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina; o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un compuesto intermedio que tiene la Formula (XVI)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se define aqu en los com- puestos de formula (I);
o que tiene la Formula (XIII)
donde R1 es como se define aqu en los compuestos de formula (I);
que se puede usar para la smtesis del compuesto de formula [3H]-(I-p) o (I-u), respectivamente.
Los compuestos de formula [3H]-(l-p) o (l-u) y las composiciones que comprenden los compuestos de formula [3H]-(l- p) o (l-u) se pueden utilizar para el registro grafico de imagenes de un tejido, celulas o un huesped, in vitro o in vivo. En particular, la invencion se refiere a un metodo para el registro grafico de imagenes o la cuantificacion de la enzi- ma PDE2 en un tejido, celulas o un huesped in vitro o in vivo.
Las celulas y tejidos son preferentemente celulas del sistema nervioso central y tejidos en los que la enzima PDE2 es abundante. Como ya se ha mencionado, la enzima PDE2 es abundante en el tejido del sistema nervioso central, mas en particular, en el tejido del sistema nervioso central que forma el cerebro; mas en particular, PDE2 se expresa en el bulbo olfatorio, tuberculo olfatorio, corteza, cuerpo estriado, hipocampo, habenula, amigdala cerebral, talamo, hipotalamo y sustancia negra.
Cuando el metodo se lleva a cabo in vivo, el huesped es un mamifero. En tales casos particulares, el compuesto de formula (I) se administra por via intravenosa, por ejemplo por inyeccion con una jeringa o por medio de una lmea intravenosa periferica, tal como un cateter corto.
Cuando el huesped es un ser humano, el compuesto de formula (l-u) o una disolucion esteril que comprenda un compuesto de formula (l-u) se puede administrar en particular por administration intravenosa en el brazo, en cual- quier vena identificable, en particular en el dorso de la mano, o en la vena mediana cubital en el codo.
De este modo, en una realization particular, la invencion se refiere a un metodo para el registro grafico de imagenes de un tejido o celulas en un mamifero, que comprende la administracion intravenosa de un compuesto de formula (l- u), como se define en la presente, o una composition que comprende un compuesto de formula (l-u) al mamifero, y el registro grafico de imagenes del tejido o celulas con un sistema de registro de imagenes por tomografia de emision de positrones.
De este modo, en otra realizacion particular, la invencion se refiere a un metodo para el registro grafico de imagenes de un tejido o celulas en un ser humano, que comprende la administracion intravenosa de un compuesto de formula (l-u), como se define en la presente, o una formulation esteril que comprende un compuesto de formula (l-u) al ser humano, y el registro grafico de imagenes del tejido o celulas con un sistema de registro de imagenes por tomografia de emision de positrones.
En una realizacion adicional, la invencion se refiere a un metodo para el registro grafico de imagenes o la cuantifica- cion de la enzima PDE2 en un mamifero, que comprende la administracion intravenosa de un compuesto de formula (l-u) o una composicion que comprende un compuesto de formula (l-u) al mamifero, y el registro grafico de imagenes con un sistema de registro de imagenes por tomografia de emision de positrones.
En otra realizacion, la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (l-u) para el registro grafico de imagenes de un tejido, celulas o un huesped in vitro o in vivo, o la invencion se refiere a un compuesto de formula (l-u) que se puede utilizar en el registro grafico de imagenes de un tejido, celulas o un huesped in vitro o in vivo utilizando tomografia de emision de positrones.
DEFINICIONES
"Halo” representara fluoro, cloro y bromo; “alquilo de Ci-6” y “alquilo de C1-3”, como se usa aqu como un grupo o una parte de un grupo, representara un grupo alquilo saturado lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 atomos de carbono o 1, 2 o 3 atomos de carbono, respectivamente, por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2- butilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, 1 -pentilo, 2-metilbutilo, pentan-2-ilo, 2-metilbutan-2-ilo o hexilo y similares; "alquenilo de C2-6”, como se usa aqu como un grupo o una parte de grupo, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 atomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono carbono; "alquil C1-6-oxi” y “alquil C1-3-oxi” representara un radical eter donde alquilo de C1-6 y alquilo de C1-3 son como se definen antes; "halo-
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alquilo de C1-3” representara alquilo de C1-3 como se define antes, sustituido con 1 atomo halo como se define antes; “cicloalquilo de C3-6” representara ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; “cicloalcano C3-6-diilo” representara un radical bivalente tal como ciclopropanodiilo, ciclobutanodiilo, ciclopentanodiilo y ciclohexanodiilo; “(cicloalquil C3-6)alquilo de C1-3” representara un cicloalquilo de C3-6 como se define antes, unido al resto de la molecula a traves de un radical alquilo de C1-3 como se define antes.
El termino “sujeto”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mairnfero, lo mas preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimentacion.
La expresion “cantidad terapeuticamente eficaz”, tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de compuesto o agente farmaceutico activo que estimula la respuesta biologica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que es buscada por un investigador, veterinario, medico, u otro profesional sanitario, que incluye aliviar los srntomas de la enfermedad o trastorno que se este tratando.
Se pretende que el termino “composicion”, tal como se utiliza en la presente, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como tambien cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
El termino “huesped” se refiere a un mamffero, en particular a seres humanos, ratones, perros y ratas.
El termino “celula” se refiere a una celula que expresa o incorpora la enzima PDE2.
Se apreciara que algunos de los compuestos de formula (I) y sus solvatos y sales de adicion farmaceuticamente aceptables pueden contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoisomericas.
Se pretende que la expresion “compuestos de la invencion”, tal como se utiliza en la presente, incluya los compuestos de formula (I) y sus sales y solvatos.
Tal como se utiliza en la presente, cualquier formula qmmica con enlaces que se muestren unicamente como lmeas continuas y no como enlaces en forma cuna continua o cuna rayada, o que se indique que posee una configuracion particular (p. ej., R, S) alrededor de uno o mas atomos, contempla cada estereoisomero posible o mezcla de dos o mas estereoisomeros.
Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresion “compuesto de formula (I)” incluya los estereoisomeros y las formas tautomericas de este.
Las expresiones “estereoisomeros”, “formas estereoisomericas” o “formas estereoqrnmicamente isomericas”, anteriormente o en lo sucesivo en la presente, se utilizan indistintamente.
La invencion incluye todos los estereoisomeros de los compuestos de la invencion, ya sea como un estereoisomero puro o como una mezcla de dos o mas estereoisomeros.
Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes especulares no superponibles el uno del otro. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica.
Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir, que no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o Z. Si un compuesto contiene al menos un grupo cfclico no aromatico disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuracion cis o trans.
Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de estos, siempre que sea qmmicamente posible.
Los expertos en la tecnica estaran familiarizados con el significado de todos estos terminos, es decir, enantiomeros, diastereoisomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de estos.
La configuracion absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico se especifica como R o S. Los estereoisomeros resueltos cuya configuracion absoluta se descono- ce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la direccion en la que hagan rotar el plano de la luz polariza- da. Por ejemplo, los enantiomeros resueltos cuya configuracion absoluta se desconoce se puede designar como (+) o (-) dependiendo de la direccion en la cual hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisomero espedfico, esto quiere decir que dicho estereoisomero esta sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, mas preferentemente menos de un 10%, aun mas preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aun mas preferentemente menos de un 1%, de los otros estereoisomeros. De este modo, cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero (S); cuando un compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto quiere decir que el compuesto esta sustancial-
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mente exento del isomero Z; cuando un 'compuesto de formula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero trans.
Algunos de los compuestos de acuerdo con la formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomerica. Se pre- tende que tales formas en la medida en que puedan existir, aunque no se indique de forma expftcita en la formula (I) anterior, queden incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Se concluye que un unico compuesto puede existir tanto en forma estereoisomerica como tautomerica.
Ademas, algunos de los compuestos de la presente invencion pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes organicos comunes, y tambien se pretende que tales solvatos queden incluidos dentro del alcance de esta invencion.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se mencione en relacion con un compuesto de acuerdo con la formula (I), comprende todos los isotopos y mezclas isotopicas de este elemento, ya sean de origen natural o producidos de forma sintetica, con abundancia natural o en una forma enriquecida isotopicamente. Los compuestos radiomarcados de formula (I) pueden comprender un isotopo radioactivo seleccionado del grupo consti- tuido por 3H, 11C, 18F, 122t 123l, 125l, 131l, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isotopo radioactivo se selecciona
del grupo constituido por 3H, 11C y 18F.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invencion se refieren a “sales farmaceuticamente acep- tables” no toxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser utiles en la preparacion de compuestos de acuerdo con esta invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen las sales de adicion de acido que se pueden formar, por ejemplo, mezclando una disolucion del compuesto con una disolucion de un acido farmaceuticamente aceptable tal como acido clorhndrico, acido sulfurico, acido fumarico, acido maleico, acido succmico, acido acetico, acido benzoico, acido cftrico, acido tartarico, acido carbonico o acido fosforico. Ademas, cuando los compuestos de la presente invencion contienen un resto acido, las sales farmaceuticamente aceptables adecuadas de estos pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej., sales de sodio o potasio; sales de metales alcalino-terreos, p. ej., sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos organicos adecuados, p. ej., sales de amonio cuaternario.
Los acidos representativos que se pueden utilizar en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, sin caracter limitante, los siguientes: acido acetico, acido 2,2-dicloroacetico, aminoacidos acilados, acido adfpi- co, acido algmico, acido ascorbico, acido L-aspartico, acido bencenosulfonico, acido benzoico, acido 4- acetamidobenzoico, acido (+)-canforico, acido canfosulfonico, acido caprico, acido caproico, acido capnlico, acido cinamico, acido cftrico, acido ciclamico, acido etano-1,2-disulfonico, acido etanosulfonico, acido 2- hidroxietanosulfonico, acido formico, acido fumarico, acido galactarico, acido gentfsico, acido glucoheptonico, acido D-gluconico, acido D-glucuronico, acido L-glutamico, acido beta-oxoglutarico, acido glicolico, acido hipurico, acido bromhndrico, acido clortndrico, acido (+)-L-lactico, acido (±)-DL-lactico, acido lactobionico, acido maleico, acido (-)-L- malico, acido malonico, acido (±)-DL-mandelico, acido metanosulfonico, acido naftaleno-2-sulfonico, acido naftaleno- 1,5-disulfonico, acido 1-hidroxi-2-naftoico, acido nicotmico, acido nftrico, acido oleico, acido orotico, acido oxalico, acido palm^tico, acido pamoico, acido fosforico, acido L-piroglutamico, acido salidlico, acido 4-aminosalic^lico, acido sebacico, acido estearico, acido succmico, acido sulfurico, acido tanico, acido (+)-L-tartarico, acido tiocianico, acido p-toluenosulfonico, acido trifluorometilsulfonico y acido undecilenico. Las bases representativas que se pueden utili- zar en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, sin caracter limitante, las siguientes: amoma- co, L-arginina, benetamina, benzatina, hidroxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2- (dietilamino)etanol, etanolamina, etilendiamina, W-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidroxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, hidroxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, amina secundaria, hidroxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidroxido de cinc.
Los nombres de los compuestos de la presente invencion se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclatura acordadas por la Union Internacional de Qmmica Pura y Aplicada (IUPAC) utilizando el software de Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Name product, version 10.01.0.14105, octubre de 2006).
PREPARACION DE LOS COMPUESTOS
Los compuestos de acuerdo con la invencion, por lo general, se pueden preparar mediante una sucesion de etapas, cada una de los cuales es conocida por el experto en la tecnica. Las transformaciones de grupos funcionales diferen- tes presentes en los compuestos finales en otros grupos funcionales de acuerdo con la formula (I) se pueden realizar ademas mediante metodos de smtesis con los que estara familiarizado el experto en la tecnica. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes metodos de smtesis.
Preparacion de los compuestos finales
Los compuestos de formula (I) se pueden preparar mediante metodos de smtesis bien conocidos por el experto en la tecnica. Los compuestos de la invencion se pueden preparar, por ejemplo, mediante nueve esquemas generales diferentes:
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Esquema 1: Smtesis de compuestos de formula (I) cuando R2 - hidrogeno, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, -L2-O-R5 (donde L2 = enlace covalente o C(=O): R5 = alquilo de C1-3)
Metodo A
Etapa 1: Un compuesto intermedio de formula (II) se puede hacer reaccionar con un compuesto comercializado de formula (III), donde R6 es alquilo de C1-3 tal como, por ejemplo, metilo o etilo, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, agitando la mezcla de reaction a una temperatura adecuada, normalmente a 100-130°C, utilizando calentamiento convencional o irradiacion de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 3 horas para el calentamiento convencional. Cuando R6 es hidrogeno, la reaccion se realiza en una mezcla de acido acetico y agua, y la agitation tiene lugar a temperatura ambiente durante la noche. Esta reaccion normalmente proporciona una mezcla de dos regioisomeros posibles de formula (IV), que se pueden separar en esta etapa o en una de las etapas posteriores mediante metodos cromatografi- cos, ya sea mediante cromatograffa en columna o HPLC. Los compuestos de formula (II) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se describen en la bibliograffa qmmica, y se pueden preparar mediante procedimien- tos sinteticos estandares simples con los que estara familiarizado el experto en la tecnica.
Etapa 2: Los compuestos intermedios de formula (IV) pueden reaccionar, en presencia o ausencia de un disolvente tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano, con oxicloruro de fosforo, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente a 100-120°C, utilizando calentamiento convencional o irradiation de micro- ondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 2-4 horas para el calen- tamiento convencional. Esta etapa de reaccion proporciona compuestos intermedios de formula (V).
Etapa 3: Un compuesto intermedio de formula (V) puede reaccionar con un compuesto intermedio de formula (VI) en un disolvente tal como, por ejemplo, etanol, n-butanol o tetrahidrofurano, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente a 100-160°C, utilizando calentamiento convencional o irradiacion de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 15-20 minutos a 160°C para el calentamiento con microondas, para obtener los compuestos finales de formula (I). Los compuestos intermedios de formula (VI) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se describen en la bibliograffa qmmica, y se pueden preparar mediante procedimientos sinteticos estandares simples con los que estara familia- rizado el experto en la tecnica.
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Metodo B:
Etapa 1: Los compuestos intermedios de formula (V) se pueden tratar con hidrazina hidratada en un disolvente inerte, tal como metanol o etanol, mediante procedimientos sinteticos estandares simples con los que estara fa- miliarizado el experto en la tecnica para obtener los compuestos intermedios de formula (VII).
Etapa 2: Los compuestos intermedios de formula (VII) pueden reaccionar con compuestos intermedios de formula (VlII) siguiendo procedimientos sinteticos estandares simples con los que estara familiarizado el experto en la tecnica para obtener los compuestos intermedios de formula (IX). Los compuestos intermedios de formula (VIII) se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden sintetizar mediante precedentes de la bibliografia.
Etapa 3: Los compuestos intermedios de formula (IX) pueden reaccionar, en presencia o ausencia de un disolvente tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano, con oxicloruro de fosforo, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente a 80-100°C, utilizando calentamiento convencional o irradiacion de micro- ondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 16 horas para el calentamiento convencional. Esta etapa de reaccion proporciona compuestos de formula (I).
Esquema 2: Smtesis de compuestos de formula (I) cuando R2 = -L2-O-R5 (donde L2 = C(=O); R5 * alquilo C1-3)
Etapa 1: Los compuestos finales de formula (l-g) se pueden utilizar como materiales de partida para una reaccion de hidrolisis convencional con la que estara muy familiarizado el experto en la tecnica. Asi pues, los compuestos de formula (l-g) pueden reaccionar en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidroxido de sodio o potasio, en una mezcla de disolventes tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y agua, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 18 horas. Esta etapa de reaccion proporciona compuestos intermedios de formula (X).
Etapa 2: Los compuestos intermedios de formula (X) pueden reaccionar con un agente alquilante de formula R5- Z, donde R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de Ci-3; alquilo de Ci-3 sustituido con piridinilo, fenilo o norfolinilo; y piridinilo, y Z es un grupo saliente adecuado tal como halo, por ejemplo bromo o yodo, en presencia de una base adecuada tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetilformamida, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 2-3 horas. Esta etapa de reaccion proporciona compuestos finales de formula (l-i).
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Los compuestos intermedios de formula (X) pueden reaccionar con una amina de formula NHR3R4, donde R3 y R4 son como se han definido previamente, en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, hexa- fluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) y una base, tal como N,N- diisopropiletilamina, en una mezcla de disolventes inertes tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida y dicloro- metano, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 2-3 horas. Esta etapa de reaccion propor- ciona compuestos finales de formula (l-h).
Metodo B:
Los compuestos finales de formula (l-b) pueden reaccionar con una amina de formula NHR3R4, donde R3 y R4 son como se han definido previamente, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, en presencia de un agente complejante, tal como XantPhos, un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), una base tal como, por ejemplo, trietilamina, y monoxido de carbono. La reaccion se encierra en un sistema de autoclave y se agita a una temperatura adecuada, tal como 150-160°C, utilizando calentamiento convencional, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 16 horas.
Esquema 4: Sfntesis de compuestos de formula (I) cuando R2 = -L2-O-R5 y L2 = CH2
Etapa 1: Los compuestos finales de formula (l-g) o (l-i) se pueden hacer a reaccionar con el reactivo de Lawes- son (2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano), en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, y agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente 150°C, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 24 horas. Esta etapa de reaccion propor- ciona compuestos intermedios de formula (XI).
Etapa 2: Los compuestos intermedios de formula (XI) pueden reaccionar en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, en presencia de mquel Raney®, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 1 hora. Esta etapa de reaccion proporciona compuestos finales de formula (l-j).
Esquema 5: Sfntesis de compuestos de formula (I) cuando R2 = -L2-O-R5 y L2 = enlace covalente
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Etapa 1: Los compuestos finales de formula (l-b) tambien se pueden utilizar como precursores para una reaccion de hidroxilacion. As^ pues, un compuesto de formula (l-b) puede reaccionar con bis(pinacolato)diboro en un disol- vente inerte tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de paladio, tal como [1,1’- bs(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II), y una base tal como, por ejemplo, acetato de potasio, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, tal como 110-130°C, durante el tiempo requerido para que se consuma todo el material de partida, normalmente 1 hora. A continuation, a esa mezcla enfriada hasta 0°C se puede anadir una mezcla de H2O2 y acido acetico, y la reaccion se puede agitar a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 45-60 minutos. Esta etapa de reaccion proporciona compuestos de formula (l-k).
Etapa 2: Los compuestos de formula (l-k) se pueden utilizar como reactivos intermedios para una reaccion de Mitsunobu convencional, con la que estara familiarizado el experto en la tecnica. Asi pues, un compuesto de formula (l-k) puede reaccionar con alcoholes de formula R5-OH, donde R5 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con piridinilo, fenilo o morfolinilo; y piridinilo, y en presencia de azodicarboxilato de dietilo, de di-terc-butilo o de diisopropilo y trifenilfosfina, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahi- drofurano, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente a 120°C, con irradiation de microondas, durante un periodo adecuado para conseguir que la relation finalice, normalmente 15-20 minutos. Esta etapa de reaccion proporciona un compuesto final de formula (l-1).
Esquema 6: Sintesis de compuestos de formula (I) donde R = -L - NR R y L = enlace covalente
Un compuesto de formula (l-b) puede reaccionar con una amina de formula NHR3R4, donde R3 y R4 son como se han definido previamente, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, o una mezcla de 1,4-dioxano/agua, en presencia de un agente complejante, tal como 4,5-bis-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (XantPhos) o 2- diclorohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo (XPhos), un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II) o tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), y una base tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, tal como 110-130°C, utilizando calentamiento convencional o irradiacion de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 10-15 minutos para el calentamiento con microondas. Esta etapa de reaccion proporciona un compuesto final de formula (l-m).
Esquema 7: Sintesis de compuestos de formula (I) donde R2 - -L1- NR3R4 y L1 = CH2 o CH(CF3)
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Un compuesto de formula (l-b) tambien puede reaccionar con un compuesto intermedio de formula (XII) en un disol- vente inerte o una mezcla de disolventes, tal como, por ejemplo, una mezcla de tetrahidrofurano y agua, en presen- cia de un agente complejante, tal como 2-diclorohexlfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos), un catalizador de paladio, tal como acetato de paladio (II), y una base tal como, por ejemplo, carbonato de cesio, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, tal como 110-120°C, utilizando calentamiento convencional o irradiacion de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 45 'minutos para el calentamiento convencional. Los compuestos intermedios de formula (XII) se pueden adquirir de proveedores co- merciales o se pueden preparar mediante metodos descritos en la bibliograffa qrnmica con los cuales estara familia- rizado el experto en la tecnica.
Metodo B:
Etapa 1: Los compuestos finales de formula (l-b) tambien se pueden utilizar como precursores para la smtesis de los compuestos finales de formula (l-o), formula (l-p), formula (l-q) y formula (l-r). Asf pues, un compuesto de formula (l-b) puede reaccionar con tributilvinilestano, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, en pre- sencia de un catalizador de paladio, tal como (trifenilfosfina)tetraquispaladio (0), y una sal tal como, por ejemplo, cloruro de litio, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, tal como 120-130°C, utilizando calentamiento convencional o irradiacion de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 1 hora para el calentamiento convencional. Esta etapa de reaccion proporciona un compuesto final de formula (l-o).
Etapa 2: Un compuesto de formula (l-o) se puede oxidar mediante procedimientos estandar con los que estara familiarizado el experto en la tecnica, tales como, por ejemplo, mediante ozonolisis o por reaccion con una mezcla de tetraoxido de osmio y peryodato de sodio, para obtener un compuesto intermedio de formula (XIII).
Etapa 3a: Un compuesto intermedio de formula (XIII) puede reaccionar con una amina de formula NHR3R4, don- de R3 y R4 son como se han definido previamente, en una reaccion de aminacion reductora convencional, con la que estara familiarizado el experto en la tecnica. Asf pues, un compuesto de formula (XIII) puede reaccionar con una amina de formula NHR3R4 como la definida previamente, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, 1,2- dicloroetano, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente a 80-120°C, durante 1020 minutos con irradiacion de microondas, en presencia de un agente reductor, tal como tributoxicianoborohidru- ro o borohidruro de sodio. Despues de anadir el agente reductor, la reaccion se puede agitar a temperatura am- biente o mediante calentamiento de microondas durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion fina-
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lice, normalmente 20 min a 80°C para el calentamiento con microondas. Esta etapa de reaction proporciona un compuesto final de formula (I-p).
Etapa 3b: Un compuesto intermedio de formula (XIII) tambien puede reaccionar con trimetil(trifluorometil)silano en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, dimetoxietano, en presencia de una cantidad catalrtica de fluoruro de cesio, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para que se consuma todo el material de partida, normalmente 30 minutos. Despues de esto, la mezcla se puede tratar con una disolucion acida tal como, por ejemplo, acido clorhidrico, agitando la reaccion a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 15 minutos. Esta etapa de reaccion proporciona un compuesto de formula (l-q).
Etapa 4: Un compuesto final de formula (l-q) puede reaccionar con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base, tal como piridina, agitando la reaccion a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para que se consuma todo el material de partida, normalmente durante la noche. A continuation, la mezcla se puede hacer reaccionar con una amina primaria o secundaria agitando la reaccion a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 4 horas. Esta etapa de reaccion proporciona un compuesto final de formula (l-r).
Esquema 8: Sintesis de compuestos de formula (I) donde R = (cicloalquil C3-6)carbonilo
Etapa 1: Los compuestos intermedios de formula (XIII) pueden reaccionar con un reactivo de Grignard mediante procedimientos sinteticos estandar con los que estara familiarizado un experto. Asi pues, un compuesto de formula (XIII) puede reaccionar con un reactivo de Grignard adecuado en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente a 45°C, utilizando calentamiento convencional, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 30 minutos. Esta etapa de reaccion proporciona compuestos intermedios de formula (XIV).
Etapa 2: Los compuestos intermedios de formula (XIV) se pueden oxidar mediante procedimientos de reaccion con los que estaran familiarizados los expertos en la tecnica. Asi pues, un compuesto de formula (XIV) puede reaccionar con un agente oxidante adecuado tal como, por ejemplo, dioxido de manganeso, en presencia de un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, habitualmente 4 horas. Esta etapa de reaccion proporciona compuestos finales de formula (l-s).
Esquema 9: Sintesis de compuestos de formula (I) donde R = 1,1-difluoroetoxi
Etapa 1: Los compuestos finales de formula (l-b) tambien se pueden utilizar como precursores para la sintesis de los compuestos finales de formula (l-t). Asi pues, un compuesto de formula (l-b) puede reaccionar con tributil(1- etoxivinil)estano, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, tolueno, en presencia de un catalizador de pala- dio, tal como (trifenilfosfina)tetraquispaladio (0), y una sal tal como, por ejemplo, cloruro de litio, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, tal como 120-130°C, utilizando calentamiento convencional o irradiation de microondas, durante el tiempo requerido para que se consuma todo el material de partida, normal-
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mente 20 min para el calentamiento con microondas. A continuacion, se anade una disolucion acida, tal como una disolucion de acido clorlddrico, y la mezcla de reaccion se puede agitar a una temperatura adecuada, tal como 80-100°C, utilizando calentamiento convencional o irradiacion de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 10 min para el calentamiento con microondas. Esta etapa de reaccion proporciona compuestos intermedios de formula (XV).
Etapa 2: Los compuestos intermedios de formula (XV) pueden reaccionar con difluoruro de xenon y complejo de fluoruro de hidrogeno-piridina, en un disolvente inerte, tal como diclorometano, agitando la reaccion a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente durante la noche. Esta etapa de reaccion proporciona compuestos finales de formula (l-t).
Preparacion de compuestos finales radiomarcados
Esquema 10: Smtesis de compuestos de formula (I) donde R1 = fenilo o piridinilo radiomarcado con 18F
Los compuestos de formula (I), donde R1 es un grupo fenilo o piridinilo radiomarcado con 18F, donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se ha definido previamente, denominados en la presente compuesto de formula (l-u), se pueden preparar mediante metodos de smtesis con los que estara familiari- zado el experto en la tecnica. Por ejemplo, mediante el esquema general 10:
Etapa 1: (a) Un compuesto de formula (V) se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula (Via), donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se ha definido previamente para los compuestos de formula (I), de acuerdo con las condiciones descritas en la Etapa 3 del Metodo A del Es- quema 1.
Etapa 1: (b) Un compuesto de formula (VII) se puede hacer reaccionar con un compuesto de formula (Villa), donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se ha definido previamente para los compuestos de formula (I), de acuerdo con las condiciones descritas en la Etapa 2 del Metodo B del Es- quema 1.
Etapa 2: El compuesto intermedio de formula (IXa) puede reaccionar, en presencia o ausencia de un disolvente tal como, por ejemplo, 1,2-dicloroetano, con oxicloruro de fosforo, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente a 80-100°C, utilizando calentamiento convencional o irradiacion de microondas, durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 16 horas para el calentamiento convencional.
Etapa 3: El compuesto intermedio de formula (XVI) se puede someter a una reaccion de sustitucion nucleofila aromatica con una fuente de [18F]fluoruro ([18F]F-), tal como, por ejemplo, el complejo [18F]F-/K2CO3/Kryptofix® 222, o [18F]KF.K222 (donde Kryptofix® 222 y K222 se refieren a 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10- diazabiciclo[8.8.8]hexacosano; tambien conocido como K 2.2.2) en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, DMF anhidra, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como calentando en un microondas, por ejemplo, a 140° o en condiciones con las que estara familiarizado el experto (para un repaso, remftase a, por ejemplo, P. W. Miller et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 8998-9033).
Esquema 11: Smtesis de compuestos de formula (I) donde R2
: -L1-NR3R4 radiomarcado con 3H
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Los compuestos tritiados de formula (l-p), denominados en la presente [3H]-(l-p), se pueden preparar a partir de los compuestos de formula (XIII) por reaccion con una amina de formula NHR3R4, donde R3 y R4 son como se han defi- nido previamente, en una reaccion de aminacion reductora utilizando tritio en presencia de un catalizador, en condi- ciones con las que estara familiarizado un experto, en dos etapas. Asi pues, un compuesto de formula (XIII) puede reaccionar en una primera etapa con una amina de formula NHR3R4 como la definida previamente, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, diclorometano, opcionalmente en presencia de un agente deshidratante, tal como te- tra(isopropoxido) de titanio, agitando la mezcla de reaccion a una temperatura adecuada, normalmente temperatura ambiente, en una atmosfera inerte. Despues de eliminar el disolvente, la segunda etapa implica la adicion de otro disolvente aprotico inerte, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, y hacer reaccionar la imina intermedia en presencia de un agente reductor, tal como tritio, y en presencia de un catalizador, tal como Pt sobre carbono. Despues de anadir el agente reductor, la reaccion se puede agitar a temperatura ambiente durante el tiempo requerido para conseguir que la reaccion finalice, normalmente 60 min a temperatura ambiente. Esta etapa de reaccion proporciona un compuesto final de formula [3H]-(l-p).
Algunos compuestos de acuerdo con la invention se aislaron como formas salinas de adicion de acido o se aislaron como base libre y posteriormente se convirtieron en las formas salinas de adicion de acido. Para obtener las formas salinas de adicion de acido de los compuestos de acuerdo con la invencion, por ejemplo las formas salinas de HCI, a menos que se describa lo contrario, se pueden utilizar diversos procedimientos con los que estaran familiarizados los expertos en la tecnica. En un procedimiento ripico, por ejemplo, la base libre se puede disolver en isopropanol, eter diisopropflico, eter dietflico y/o diclorometano, y posteriormente se pueden anadir gota a gota 1-2 equivalentes del acido adecuado, por ejemplo una disolucion de HCI 6 N en 2-propanol o una disolucion de HCI 2 N en eter dietflico. La mezcla normalmente se agita durante un periodo mayor o igual a 10 min, despues de lo cual el producto se puede separar por filtracion. La sal de HCI se suele secar a vaco. Los valores de la estequiometria de la sal, como los proporcionados anteriormente y en lo sucesivo en la presente son aquellos obtenidos de modo experimental y pueden variar si se utilizan metodos anaflticos diferentes. Cuando se desconoce la estequiometria de la sal, se emplea la expresion “.x”; por ejemplo, una sal de hidrocloruro cuya estequiometria se desconoce se denomina “.x HCI”.
FARMACOLOGfA
Los compuestos de acuerdo con la invencion inhiben la actividad de la enzima PDE2, en particular PDE2A, e inhiben en menor medida la actividad de la enzima PDE10, en particular PDE10A, o inhiben tanto la actividad de la enzima PDE2 como PDE10, en particular la actividad de la enzima PDE2A y PDE10A, y por lo tanto incrementan los niveles de cAMP o cGMP en las celulas que expresan PDE2, o PDE2 y PDE10. Por consiguiente, la inhibition de la actividad de la enzima PDE2 o de PDE2 y PDE10 puede ser util en el tratamiento de enfermedades provocadas por can- tidades insuficientes de cAMP o cGMP en las celulas. Los inhibidores de PDE2 o de PDE2 y PDE10 tambien pueden ser beneficiosos en los casos en los que el incremento de la cantidad de cAMP o cGMP por encima de los niveles normales da como resultado un efecto terapeutico. Los inhibidores de PDE2 o los inhibidores de PDE2 y PDE10 se pueden utilizar para tratar trastornos neurologicos y psiquiatricos, y enfermedades endocrinologicas o metabolicas.
Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I), o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la presente invencion, que se puede utilizar como medicamento, asi como tambien al uso de un compuesto de formula (I), o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion o una composition farmaceutica de acuerdo con la invencion para elaborar un medicamento. La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (I), o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la presente invencion o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion que se puede utilizar en el tratamiento o la prevention, en particular el tratamiento, de una afeccion en un mamffero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ve afectado o facilitado por la inhibicion de la enzima fosfodiesterasa 2 o de las enzimas fosfodiesterasas 2 y 10. La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (I), o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la presente invencion o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para elaborar un medicamento para el tratamiento o la prevencion, en particular el tratamiento, de una afeccion en un mamflero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ve afectado o facilitado por la inhibicion de la enzima fosfodiesterasa 2 o de las enzimas fosfodiesterasas 2 y 10.
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La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceutica- mente aceptables de acuerdo con la invencion, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion que se puede utilizar en el tratamiento, la prevencion, la mitigacion, el control o la reduccion del riesgo de padecer diversos trastornos neurologicos, psiquiatricos y metabolicos asociados con la fosfodiesterasa 2 o asociados con disfuncion en las fosfodiesterasas 2 y 10 en un mairnfero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ve afecta- do o facilitado por la inhibicion de la fosfodiesterasa 2 o por la inhibicion de las fosfodiesterasas 2 y 10.
Tambien, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion para elaborar un medicamento para el tratamiento, la prevencion, la mitigacion, el control o la reduccion del riesgo de padecer diversos trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la fosfodiesterasa 2 o asociados con disfuncion en las fosfodiesterasas 2 y 10 en un mamffero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevencion se ve afectado o facilitado por la inhibicion de la fosfodiesterasa 2 o por la inhibicion de las fosfodiesterasas 2 y 10.
Cuando se indique que la invencion se refiere al uso de un compuesto de formula (I), o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables o una composicion de acuerdo con la invencion para elaborar un medicamento para, p. ej., el tratamiento de un sujeto, p. ej., un mamffero, se sobreentiende que tal uso se debe de interpretar en ciertas competencias como un metodo de, p. ej., tratamiento de un sujeto, que comprende administrar a un sujeto que ne- cesite de, p. ej., tal tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I), o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables o una composicion de acuerdo con la invencion.
En particular, las indicaciones que se pueden tratar con inhibidores de PDE2 o con inhibidores de PDE2 y PDE10, ya sea solos o combinados con otros farmacos, incluyen, sin caracter limitante, aquellas enfermedades que se cree que estan mediadas en parte por los ganglios basales, la corteza prefrontal y el hipocampo.
Estas indicaciones incluyen trastornos neurologicos y psiquiatricos seleccionados entre afecciones y trastornos psi- coticos; trastornos de ansiedad; disfunciones motoras; drogadiccion; trastornos del estado de animo; trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que comprenden como smtoma una deficiencia en la atencion y/o cog- nicion; dolor; trastorno de autismo o autismo; y trastornos metabolicos.
En particular, las afecciones y trastornos psicoticos asociados con PDE2 o con disfuncion de PDE2 y PDE10 incluyen una o mas de las siguientes afecciones o enfermedades: esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desor- ganizada, catatonica, indiferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo tal como del tipo delirante o depresivo; trastorno delirante; trastorno psicotico inducido por drogas/farmacos tal como la psicosis inducida por el alcohol, anfetamina, cannabis, cocama, alucinogenos, inhaladores, opioides o fenciclidina; trastornos de la personalidad de tipo paranoide; y trastornos de la personalidad de tipo esquizoide.
En particular, los trastornos de ansiedad incluyen el trastorno de panico; agorafobia; fobias espedficas; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de estres postraumatico; trastorno de estres agudo; y trastorno de ansiedad generalizada.
En particular, las disfunciones motoras incluyen la enfermedad de Huntington y la discinesia; la enfermedad de Parkinson; el smdrome de la pierna inquieta y el temblor esencial. Ademas, tambien se pueden incluir el smdrome de Tourette y otros tics nerviosos.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con drogas/farmacos seleccionado del grupo constituido por el consumo excesivo de alcohol; alcoholismo; smdrome de abstinencia del alcohol; delirium tremens; trastorno psicotico inducido por el alcohol; adiccion a las anfetaminas; smdrome de abstinencia de las anfe- taminas; adiccion a la cocama; smdrome de abstinencia de la cocama; adiccion a la nicotina; smdrome de abstinencia de la nicotina; adiccion a los opioides y smdrome de abstinencia de los opioides.
En particular, los trastornos del estado de animo y los episodios afectivos incluyen trastornos bipolares, mamas y depresion. Preferentemente, el trastorno del estado de animo se selecciona del grupo constituido por los trastornos bipolares (I y II); trastorno ciclotfmico; depresion; trastorno distfmico; trastorno depresivo mayor; depresion resistente al tratamiento; y trastorno del estado de animo inducido por drogas/farmacos.
En particular, los trastornos neurodegenerativos incluyen la enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia tal como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer; demencia multiinfarto; demencia relacionada con el SIDA o demencia frontotemporal. La afeccion o trastorno neurodegenerativo comprende la alteracion de las respues- tas de las neuronas espinosas de tamano medio estriatales.
En particular, los trastornos o afecciones que comprenden como smtoma una deficiencia en la atencion y/o cognicion incluyen la demencia, tal como la enfermedad de Alzheimer; demencia multiinfarto; demencia debida a la enfermedad por cuerpos de Lewy; demencia alcoholica o demencia persistente inducida por drogas/farmacos; demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral; demencia asociada con la enfermedad de Huntington; demencia asociada con la enfermedad de Parkinson; demencia asociada con el SIDA; demencia debida a la enfermedad de Pick; demencia debida la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; otras enfermedades incluyen delirio; trastorno
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amnesico; trastorno de estres postraumatico; accidente cerebrovascular; paralisis supranuclear progresiva; retraso mental; un trastorno del aprendizaje; trastorno por deficit de atencion con hiperactividad (TDACH); deterioro cognitivo leve; smdrome de Asperger; y deterioro cognitivo relacionado con la edad.
En particular, el dolor incluye los estados cronicos y agudos, el dolor intenso, dolor resistente al tratamiento, dolor neuropatico y dolor postraumatico, dolor debido al cancer, dolor no debido al cancer, trastorno de dolor asociado con factores psicologicos, trastorno de dolor asociado con una afeccion clmica general o trastorno de dolor asociado tanto con factores psicologicos como con una afeccion clmica general.
En particular, los trastornos metabolicos incluyen diabetes, en particular diabetes de tipo 1 o tipo 2, y trastornos relacionados tales como la obesidad. Los trastornos adicionales relacionados incluyen el smdrome X, intolerancia a la glucosa, glucosa en ayunas alterada, diabetes gestacional, diabetes durante la madurez de los jovenes (MODY), diabetes autoinmunitaria latente del adulto (LADA), dislipidemia diabetica asociada, hiperglucemia, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina.
Preferiblemente, el trastorno psicotico se selecciona del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esqui- zoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicotico inducido por drogas/farmacos.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo, y un trastorno esquizotipico, esquizoide.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de animo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotimico, depresion, trastorno distfmico, trastorno depresivo mayor, depresion resistente al tratamiento y trastorno del estado de animo inducido por drogas/farmacos.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es el trastorno por deficit de atencion con hiperactividad.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por drogas/farmacos, demencia debido a la enfermedad del VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por drogas/farmacos y deterioro cognitivo leve.
Preferiblemente, los trastornos tratados con los compuestos de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuti- camente aceptables de la presente invencion se seleccionan de esquizofrenia; trastorno obsesivo-compulsivo; trastorno de ansiedad generalizada; enfermedad de Huntington; discinesia; enfermedad de Parkinson; depresion; trastornos bipolares, demencia tal como la enfermedad de Alzheimer; trastorno por deficit de atencion con hiperactividad; drogadiccion; dolor; autismo; diabetes y obesidad.
Preferiblemente, los trastornos tratados con los compuestos de formula (I) o uno de su solvatos o sales farmaceuti- camente aceptables de la presente invencion son la esquizofrenia, incluidos sus smtomas positivos y negativos, y deterioros cognitivos, tales como el deterioro de la atencion o la memoria.
Entre los trastornos mencionados anteriormente, son particularmente importantes el tratamiento de la ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estres postraumatico; trastorno de ansiedad generalizada, esquizofrenia, depresion, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad, enfermedad de Alzheimer, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por drogas/farmacos y deterioro cognitivo leve.
Entre los trastornos mencionados anteriormente, son particularmente importantes el tratamiento de la ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, depresion, trastorno por deficit de atencion con hiperactividad y la enfermedad de Alzheimer.
Otros trastornos del sistema nervioso central incluyen el trastorno esquizoansioso y la ansiedad con depresion co- morbida, en particular el trastorno depresivo mayor con trastorno de ansiedad generalizada comorbido, trastorno de ansiedad social, o trastorno de panico; se sobreentiende que tambien se puede hacer referencia a la ansiedad con depresion comorbida utilizando las expresiones depresion ansiosa, patologfa mixta de ansiedad-depresion, trastorno mixto ansioso-depresivo o trastorno depresivo mayor con smtomas de ansiedad, que se utilizan de forma indistinta en la presente.
En la actualidad, la cuarta edicion del Manual Diagnostico y Estadfstico de los Trastornos Mentales (DSM-IV) de la Asociacion Psiquiatrica Estadounidense proporciona una herramienta de diagnostico para la identificacion de los trastornos descritos en la presente. El experto en la tecnica reconocera que existen nomenclaturas, nosologfas y sistemas de clasificacion alternativos para los trastornos neurologicos y psiquiatricos descritos en la presente, y que estos evolucionan con los avances medicos y cientfficos.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuti- camente aceptables de acuerdo con la invencion que se puede utilizar en el tratamiento de cualquiera de las enfer- medades mencionadas anteriormente en la presente.
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La invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion que se puede utilizar para tratar cualquiera de las enfermedades menciona- das anteriormente en la presente.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion para el tratamiento o la prevencion, en particular el tratamiento, de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento o la prevencion de cualquiera de las patologfas mencionadas anteriormente en la presente.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de cualquiera de las patologfas mencionadas anteriormente en la presente.
Los compuestos de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden administrar a mairnferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento o la prevencion de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
En vista de la utilidad de los compuestos de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion, se proporciona un compuesto para uso en un metodo para tratar una enfermedad o trastorno mencionado anteriormente en la presente, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapeuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables o composiciones farmaceuticas descritas en la presente.
Dichos metodos comprenden la administracion, es decir, la administracion sistemica o topica, preferentemente en la administracion oral, de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o uno de sus solvatos o sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion a animales de sangre caliente, incluidos los seres humanos.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un compuesto para uso en un metodo para prevenir y/o tratar cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o uno de sus solvatos o sus sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la invencion a un paciente que lo necesite.
Los inhibidores de PDE2 o los inhibidores de PDE2 y 10 descritos en la presente se pueden utilizar solos, combina- dos, o combinados con otros agentes farmaceuticos tales como otros agentes utilizados en el tratamiento de psico- sis, tales como la esquizofrenia y el trastorno bipolar, el trastorno obsesivo-compulsivo, la enfermedad de Parkinson, el deterioro cognitivo y/o la perdida de memoria, p. ej., agonistas de los receptores nicotmicos a-7, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de PDE2, otros inhibidores de PDE10, otros inhibidores de PDE2 y 10, bloqueadores de los canales de calcio, moduladores de los receptores muscarmicos ml y m2, moduladores de los receptores de adeno- sina, ampacinas, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de la dopamina, moduladores de la serotonina, moduladores de los receptores de cannabinoides e inhibidores de la colinesterasa (p. ej., donepezilo, rivastigmina y galantamina). En tales combinaciones, los compuestos de formula (I) o uno de sus solvatos o sus sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden utilizar combinados con uno o mas farma- cos diferentes en el tratamiento, la prevencion, el control, la mitigacion o la reduccion del riesgo de padecer enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de formula (I) o los otros farmacos pueden ser utiles, donde la combinacion de los farmacos es mas segura o mas eficaz que cada farmaco por sf solo.
Un experto en la tecnica reconocera que una cantidad terapeuticamente eficaz de los inhibidores de PDE2 o los inhibidores de PDE2 y 10 de la presente invencion es aquella cantidad suficiente para inhibir la enzima PDE2 o tanto la enzima PDE2 como PDE10, y que esta cantidad vana, entre otros, dependiendo del tipo de enfermedad, la con- centracion del compuesto en la formulacion terapeutica y el estado del paciente. En general, la cantidad de inhibidor de PDE2 o de inhibidor de PDE2 y 10 que se ha de administrar como agente terapeutico para tratar enfermedades en las que la inhibicion de la enzima PDE2 es beneficiosa o en las que la inhibicion de tanto la enzima PDE2 como PDE10 es beneficiosa, tales como los trastornos descritos en la presente, sera determinada en cada caso por el medico responsable.
En general, una dosis adecuada es aquella que da como resultado una concentracion de inhibidor de PDE2 o de inhibidor de PDE2 y 10 en el sitio de tratamiento comprendida en el intervalo de 0,5 nM a 200 |iM y mas habitual- mente de 5 nM a 50 |iM. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, es probable que a un paciente que necesite tratamiento se le administren dosis comprendidas entre 0,001 mg/kg y 15 mg/kg de peso corporal, en particular entre 0,01 mg/kg y 2,50 mg/kg de peso corporal, en particular entre 0,01 y 1,5 mg/kg de peso corporal, en particular entre 0,1 mg/kg y 0,50 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion, denominado tambien principio activo en la presente, que se requiere para conseguir un efecto terapeutico variara, por supuesto, en cada caso, dependiendo del compuesto particular, la via de administracion, la edad y el
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estado de salud del receptor, y el trastorno o enfermedad particular que se este tratando. Un compuesto para uso en un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el principio activo en un regimen comprendido entre una y cuatro tomas al dfa. En estos metodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invencion se formulan preferentemente antes de la admision. Tal como se describe a continuacion en la presente, las formulaciones farmaceuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos, utilizando ingredientes bien conocidos y de los que se puede disponer facilmente.
APLICACIONES DE LOS COMPUESTOS RADIOMARCADOS DE ACUERDO CON LA INVENCION
Los compuestos radiomarcados de acuerdo con la presente invencion tienen diversas aplicaciones para el registro grafico de imagenes de tejidos, celulas o un huesped, tanto in vitro como in vivo. Asf pues, por ejemplo, se pueden utilizar para cartografiar la distribucion diferencial de la enzima PDE2 en sujetos de edades y sexos diferentes. Ade- mas, permite explorar la distribucion diferencial de la enzima PDE2 en sujetos que padecen enfermedades o trastor- nos diferentes. De este modo, una distribucion anomala puede ser util en el diagnostico, el hallazgo de casos y la estratificacion de poblaciones de sujetos, y en la monitorizacion del avance de la enfermedad en sujetos individuales. Los radioligandos (por ejemplo, los compuestos de formula [3H]-(l-p) o (l-u)) tambien pueden ser utiles en la determi- nacion de la ocupacion de la enzima pDE2 por parte de otros ligandos. Debido a que el radioligando se administra en cantidades traza, no se puede atribuir ningun efecto terapeutico a la administracion de los radioligandos de acuerdo con la invencion.
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
La presente invencion tambien proporciona composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la inhibi- cion de PDE2 es beneficiosa o la inhibicion de tanto PDE2 como 10 es beneficiosa, tales como trastornos neurologi- cos y psiquiatricos, y enfermedades metabolicas o endocrinologicas. Tales composiciones comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la formula (I) y un vetuculo o diluyente farmaceuticamente aceptable.
Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. Por consiguiente, la presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invencion, junto con un vetuculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. El vetuculo o diluyente debe ser “aceptable” en el sentido de que ha de ser compatible con los demas ingredientes de la composicion, y no ha de ser perjudicial para los receptores de estos.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden preparar mediante cualesquiera metodos conocidos en la tecnica de farmacia. Una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o en forma de sal de adicion, como principio activo se combina en mezcla mtima con un vehfculo farmaceuticamente aceptable, que puede tomar una gran variedad de formas dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas se encuentran convenientemente en formas farmaceuticas unita- rias adecuadas, preferentemente, para la administracion sistemica tal como la administracion oral, percutanea o parenteral; o la administracion topica tal como por inhalacion, una pulverizacion nasal, colirio o mediante una crema, gel, champu o similar. Por ejemplo, en la preparacion de composiciones en una forma farmaceutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoho- les y similares en el caso de preparados lfquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o portadores solidos tales como almidones, azucares, caolm, lubricantes, aglutinantes, agentes digregrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, capsulas y comprimidos. Debido a su facil administracion, los comprimidos y las capsulas representan las formas farmaceuticas unitarias orales mas convenientes, en cuyo caso se emplean obvia- mente portadores farmaceuticos solidos. Para las composiciones parenterales, el vetuculo normalmente comprende- ra agua esteril, al menos en su mayor parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehfculo comprenda disolucion salina, disolucion de glucosa o una mezcla de disolucion salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores lfquidos, agentes de suspension y similares que sean adecuados. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el vetuculo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combi- nados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, sin que dichos aditivos provo- quen ningun efecto perjudicial para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, p. ej., como un parche transdermico, como una uncion dorsal puntual o como una pomada.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en formas farmaceuticas unitarias debido a su facil administracion y a la uniformidad de la dosis. La expresion “forma farmaceu- tica unitaria”, tal como se utiliza en la descripcion y las reivindicaciones en la presente, se refiere a unidades ffsicas discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado asociada con el vehfculo farmaceutico requerido. Los ejemplos de tales formas farmaceuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos recubiertos y ranura- dos), capsulas, pastillas, sobres de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharasditas, cucha- radas y similares, y multiplos segregados de estos.
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Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera entre un 0,05 y un 99% en peso, preferentemente entre un 0,1 y un 70% en peso, mas preferentemente entre un 0,1 y un 50% en peso del principio activo, y entre un 1 y un 99,95% en peso, preferentemente entre un 30 y un 99,9% en peso, mas preferentemente entre un 50 y un 99,9% en peso de un vetffculo farmaceuticamente aceptable, estando todos los porcenta- jes basados en el peso total de la composicion.
Los presentes compuestos se pueden utilizar para la administracion sistemica, tal como la administracion oral, per- cutanea o parenteral; o la administracion topica, tal como por inhalacion, una pulverizacion nasal, colirio o mediante una crema, gel, champu o similar. Los compuestos se administran preferentemente por via oral.
La dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de acuerdo con la formula (I) utilizado, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado ffsico general del paciente particular, asf como tambien de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como bien sabran los expertos en la tecnica. Ademas, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion.
La cantidad de un compuesto de formula (I) que se puede combinar con un material vetffculo para producir una unica forma farmaceutica variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mairnfero y el modo particular de administracion. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invencion pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0,1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria mas preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria incluso mas preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Tales dosis unitarias se pueden administrar mas de una vez al dfa, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa, pero preferentemente 1 o 2 veces al dfa, de modo que la dosis total para un adulto de 70 kg esta comprendida en el intervalo de 0,001 y aproximadamente 15 mg por kilogramo de peso del sujeto por administracion. Una dosis preferida es aquella comprendida entre 0,01 y aproximadamente 1,5 mg por kg de peso del sujeto por administracion, y dicha terapia se puede prolongar durante varias semanas o meses y, en algunos casos, anos. Sin embargo, se sobreentendera que el nivel posologico especff fico para cualquier paciente particular dependera de varios factores, incluyendo la actividad del compuesto espedfi- co empleado; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del individuo que este siendo tratado; el tiempo y la via de administracion; la tasa de excrecion; otros farmacos que hayan sido administrados previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se este tratando, como bien sabran los expertos en la tecnica.
Una dosis ffpica puede ser aquella correspondiente a un comprimido que contiene entre 1 mg y aproximadamente 100 mg, o entre 1 mg y aproximadamente 300 mg tomados una vez al dfa o varias veces al dfa, una capsula o un comprimido de liberacion lenta tomado una vez al dfa y que contenga un contenido proporcionalmente superior de principio activo. El efecto de liberacion lenta se puede obtener con materiales capsulares que se disuelven a valores de pH diferentes, con capsulas que se liberan lentamente por accion de la presion osmotica, o mediante cualquier otro metodo conocido de liberacion controlada.
Puede ser necesario emplear dosis que no esten comprendidas en estos intervalos en algunos casos como sera evidente para los expertos en la tecnica. Ademas, cabe destacar que el medico o profesional sanitario responsable del tratamiento sabra como y cuando comenzar, interrumpir, ajustar o finalizar la terapia teniendo en cuenta la respuesta del paciente individual.
Un experto en la tecnica comprendera que los compuestos preferidos para uso en cada uno de las composiciones, metodos y kits proporcionados anteriormente son aquellos compuestos que se senalan como preferidos anterior- mente. Otros compuestos preferidos adicionales para las composiciones, metodos y kits son aquellos compuestos que se proporcionan en los siguientes Ejemplos no limitantes.
PARTE EXPERIMENTAL
I. Qmmica
El termino “LCMS”, tal como se utiliza en la presente, significa cromatograffa de ffquidos/espectrometffa de masas, “GCMS” significa cromatograffa de gases/espectrometffa de masas, “HPLC” significa cromatograffa de ffquidos de alta resolucion, “RP HPLC” significa cromatograffa de ffquidos de alta resolucion en fase inversa, “ac.” significa acuoso/a, “Boc” significa terc-butoxicarbonilo, “nBuLi” significa n-butillitio, “BuOH” significa 1-butanol, “DBU” significa 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimidol[1,2-a]azepina, “DCE” significa 1,2-dicloroetano, “DCM” significa diclorometano, “DIPE” significa eter diisopropflico, “DIPEA” significa diisopropiletilamina, “DMF” significa W,A/-dimetilformamida, “EtOH” significa etanol, “EtOAc” significa acetato de etilo, “Et3N” significa trietilamina, “HATU” significa hexafluorofos- fato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, “HBTU” significa hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1- il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, “Pd(AcO)2” significa acetato de paladio (II), “Pd2(dba)3” significa
tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), “Pd(dppf)2CI2” significa 1,1'-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0), “XantPhos” significa 4,5-bis(difenil-fosfino)-9,9-dimetilxanteno, “Pd-C” significa paladio sobre carbono, “(±)BINAP”
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significa 2-2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo racemico, “THF” significa tetrahidrofurano, "min” significa minutos, “h” significa horas, “MeOH” significa metanol, “NBS” significa N-bromosuccinimida, “iPrOH” significa 2-propanol, “m.r.” significa mezcla de reaccion, “r.t.” significa temperatura ambiente, “Rt” significa tiempo de retencion (en minutos), “Tf” significa trifluorometanosulfonato, “TFA” significa acido trifluoroacetico, “cuant.” significa cuantitativo/a, “sat.” significa saturado/a, “sol.” significa disolucion, “[M+H]+ se refiere a la masa protonada de la base libre del compuesto, “[M-H]-” se refiere a la masa desprotonada de la base libre del compuesto, “p.f.” significa punto de fusion, “c.s.p.” significa cantidad suficiente para.
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor monomodal: Reactor de microondas Biotage Initiator™ Sixty (Biotage) o en un reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
Las reacciones de hidrogenacion se llevaron a cabo en un hidrogenador de flujo continuo H-CUBE® de ThalesNano Nanotechnology Inc.
La cromatografia de capa fina (TLC) se llevo a cabo en placas de gel de sflice 60 F254 (Merck) utilizando disolventes de grado reactivo. La cromatografia en columna abierta se llevo a cabo en gel de sflice, con un tamano de parficulas de malla 230-400 y un tamano de poros de 60 A (Merck), mediante tecnicas estandar. La cromatografia en columna ultrarrapida automatica se llevo a cabo utilizando cartuchos listos para conectarlos de Merck, en gel de sflice irregular, con un tamano de parficulas 15-40 ^m (columnas ultrarrapidas desechables de fase normal), en un sistema SPOT o LAFLASH de Armen Instrument.
En los siguientes ejemplos, que tienen caracter ilustrativo pero no limitante del alcance de la presente invencion, se ilustran varios metodos para preparar los compuestos de esta invencion. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional.
A. Smtesis de Intermedios y precursores
Intermedios 1-a y 1-b ((I-1a) e (I-1b))
Se disolvio 3,4-diaminobenzoato de etilo (15 g, 83,24 mmoles) en CH3COOH (170 ml), y se anadio H2O (145 ml). Despues, se anadio acido piruvico (6,94 ml, 99,88 mmoles) gota a gota a la disolucion. La mezcla se agito a r.t. durante 7 h, despues se neutralizo con NaOH en peletes (aprox. 100 g) y se extrajo con DCM. El disolvente organico se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro a vado para dar una mezcla de Intermedios I-1a y I-1b alrededor del 60% pura (13,5 g), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente. C12H12N2O3. LCMS: Rt 1,51 (I-1a), 1,45 (I-1b), m/z 233 [M + H]+ (metodo 2).
Intermedios 2-a y 2-b ((I-2a) e (I-2b))
A una mezcla de Intermedios (I-1a) e (I-1b) (4 g, 17,22 mmoles) disueltos en DCE (120 ml), se anadio gota a gota POCls (12,04 ml, 129,18 mmoles). La m.r. Se calento a reflujo durante 4 h. El disolvente se evaporo entonces, y la mezcla bruta se recogio en DCM y se neutralizo con NH4OH. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, 100% de DCM), se recogieron las frac- ciones deseadas, y el disolvente se concentro a vado para dar una mezcla de Intermedios (I-2a) e (I-2b) (2,3 g, 53%). C12H11ClN2O2. LCMS: Rt 2,31 (co-elucion de los dos picos), m/z 251 [M + H]+ (metodo 3).
Intermedios 3-a y 3-b ((I-3a) e (I-3b))
C-3a) (l-3b)
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Se anadio piruvato de metilo (8,69 ml, 96,24 mmoles) a una disolucion de 4-bromo-1,2-diaminobenceno (15 g, 80 mmoles) disuelto en tolueno (120 ml) en un matraz redondo, equipado con un aparato Dean-Stark. Despues la m.r. Se calento a reflujo durante 3 h. Cuando se termino la reaccion, el disolvente se elimino a vaco, y el producto bruto se lavo con eter dietflico para dar una mezcla de Intermedios (I-3a) e (I-3b) como un solido gris palido que se uso como tal en la etapa siguiente (16 g, 83%). CgHyBr^O, LCMS: Rt 1,07 (primer isomero), 1,15 (segundo isomero), m/z 239 [M + H]+ (metodo 3).
Un lote de la mezcla regioisomerica se separo suspendiendo la mezcla en metanol e hidroxido de amonio (c.s.), calentando hasta reflujo y enfriando hasta la temperatura ambiente. El precipitado que se formo se filtro, se anadio agua al filtrado, y el precipitado que se formo tambien se recupero mediante filtracion. Se repitieron dos ciclos adi- cionales para obtener un precipitado que contiene una mezcla 94:6 de I-3a:I-3b.
Intermedios 4-a y 4-b ((I-4a) e (I-4b))
La mezcla de intermedios (I-3a) e (I-3b) (16 g, 66,95 mmoles) se disolvio en POCh (78 ml), y la m.r. Se agito durante 2 h a 120°C. El disolvente se evaporo entonces, y la mezcla se enfrio en un bano de hielo, y se anadio NH4OH cui- dadosamente gota a gota, hasta que alcanzo un pH basico. Una vez que se termino la adicion, el precipitado forma- do se separo por filtracion, se lavo con H2O y despues se lavo varias veces con DCM. El disolvente organico se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en columna abierta (sflice, DCM en heptano 20/80 hasta 80/20), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado para dar una mezcla de Intermedios (I-4a) e (I-4b) como un solido blanco (12 g, 69%). Cg^BrCl^, LCMS: Rt 2,95 (co- elucion de los dos picos), m/z 257 [M + H]+ (metodo 11).
Intermedios 5-a y 5-b ((I-5a) e (I-5b))
Los Intermedios I-5a e I-5b se sintetizaron siguiendo el mismo enfoque descrito para los Intermedios 3, sustituyendo 4-bromo-1,2-diaminobenceno por 4-trifluorometoxi-1,2-diaminobenceno (1 g, 5,21 mmoles). La reaccion dio una mezcla de Intermedios (I-5a) e (I-5b) (1,1 g, 86,5%) que se uso como tal para la etapa de reaccion siguiente. C10H7F3N2O2, LCMS: Rt 2,67 (primer isomero), 2,74 (segundo isomero), m/z 245 [M + H]+ (metodo 8).
Intermedios 6-a e 6-b ((I-6a) e (I-6b))
(l-6a) (l-6b)
Los intermedios (I6-a) e (I-6b) se sintetizaron siguiendo el mismo enfoque descrito para el intermedio 4. Partiendo de una mezcla de Intermedios (I-5a) e (I-5b) (1,1 g, 4,51 mmoles), se obtuvieron los Intermedios (I-6a) e (I-6b) (0,9 g, 76%). C10H6CF3N2O, GCMS: 4,90 (co-elucion de los dos picos), m/z 262 [M+] (metodo 1).
Intermedio 7 (I-7)
Se anadio piruvato de etilo (6,61 ml, 59,47 mmoles) a una disolucion de 4-metoxi-1,2-diaminobenceno (1,64 g, 11,89 mmoles) disuelto en EtOH (36 ml), y la m.r. Se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado resul- tante se separo por filtracion, se lavo con EtOH y se recristalizo en eter dietflico, produciendo intermedio I-7 (0,535 g, 23%).
Intermedio 8 (I-8)
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A una mezcla de intermedio (I-7) (0,535 g, 2,81 mmoles) disuelto en DCE (6 ml), se anadio gota a gota POCI3 (1,96 ml, 21,09 mmoles). La m.r. Se calento a reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporo entonces, y la mezcla bruta se recogio en DCM y se neutralizo con NH4OH. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, 100% de DCM), se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se concentro a vado para dar intermedio (I-8) (0,38 g, 65%).
Intermedio 9 (I-9)
Se anadio hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,16 g, 4,02 mmoles) a r.t. a una disolucion agitada de 2-cloro-5- hidroxibenzoato de metilo [(C.A.S. 247092-10-0), 0,5 g, 2,68 mmoles] disuelto en THF (4 ml). La mezcla se agito a esta temperatura durante 15 min., y despues se anadio bromobutano (0,575 ml, 5,36 mmoles). La agitacion se conti- nuo a la misma temperatura toda la noche, y despues la m.r. Se calento a 120°C durante 40 min. con irradiacion de microondas. La mezcla se paralizo entonces con H2O y se extrajo con EtOAc, la capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro a vado para dar intermedio I-9 (0,25 g, 38,4%) como un aceite naranja, que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente. C12H15QO3, GCMS: 5,78, m/z 242 [M+] (metodo 1).
Intermedio 10 (I-10)
A una disolucion agitada de ester metflico del acido 5-hidroxinicotmico (0,8 g, 5,22 mmoles) y azadicarboxilato de di- terc-butilo (1,8 g, 7,83 mmoles) en THF (6 ml), se anadio trifenilfosfina (2,05 g, 7,83 mmoles) en porciones a r.t. La mezcla se agito a esta temperatura durante 5 min., y despues se anadio BuOH (2 ml), y la agitacion se continuo a r.t. durante 30 min. Despues el disolvente se evaporo, y el compuesto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en heptano 0/100 hasta 20/80) se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vado para dar intermedio I-10 como un aceite incoloro (0,55 g, 50,3%). C11H15NO3, LCMS: Rt 2,71, m/z 210 [M + H]+ (metodo 8).
Intermedio 11 (I-11)
Se anadio gota a gota hidrato de hidrazina (65% en H2O, 0,118 g, 1,54 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio I-9 (0,25 g, 1,03 mmoles) en EtOH (2 ml) a r.t., y la mezcla se agito a 120°C durante 20 min. con irradiacion de microondas. Despues, el disolvente se evaporo a vado para dar intermedio I-11 alrededor del 70% puro (0,32 g, 89,5%) como un solido blanco, que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente. C11H15QN2O2, LCMS: Rt 2,34, m/z 243 [M + H]+ (metodo 11).
Intermedio 12 (I-12)
Se anadio gota a gota hidrato de hidrazina (60% en H2O, 0,216 ml, 2,86 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio I-10 (0,5 g, 2,39 mmoles) en MeOH (4 ml) a r.t., y la mezcla se agito a esta temperatura durante 72 h. El disolvente se evaporo entonces a vado para dar intermedio I-12 como un solido blanco (0,48 g, 96%), que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente. C10H15N3O2, LCMS: Rt 1,86, m/z 210 [M + H]+ (metodo 11).
Intermedio 13 (I-13) y compuesto final 184 Acido 1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxflico (B-184)
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A una mezcla de compuesto B-1a (0,22 g, 0,6 mmoles), disuelto en THF (4 ml) se anadio una disolucion de LiOH (0,021 g, 0,9 mmoles) en H2O (2 ml). La mezcla resultante se agito a r.t. durante 3 h. Despues el disolvente organico se evaporo, y la fase ac. se acidifico hasta pH = 4-5. El precipitado formado se recogio mediante filtracion, se lavo con agua y se seco. Los licores madre se extrajeron entonces adicionalmente con DCM, y puesto que se encontro que los extractos organicos y el compuesto solido eran el mismo producto, se combinaron juntos para dar intermedio I-13 (tambien denominado como compuesto B-184) (0,2 g, 98%) como un solido amarillo palido. C17H11ClN4O2, LCMS: Rt 0,5, m/z 339 [M + H]+ (metodo 3).
Intermedio 14 (I-14) y compuesto 185 de referencia Acido 4-metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxflico (B-185)
El intermedio I-14 (tambien denominado como B-185) se sintetizo siguiendo el mismo enfoque descrito para I-13, partiendo de compuesto B-2a (0,75 g, 2,25 mmoles). El intermedio I-14 (tambien denominado como compuesto B- 185) se obtuvo como un solido amarillo palido (0,6 g, 87,3%). C17H12N4O2, LCMS: Rt 0,36, m/z 305 [M + H]+ (metodo 3).
Intermedio 15 (I-15)
Una disolucion de compuesto B-2a (0,406 g, 1,22 mmoles) y reactivo de Lawesson (0,494 g, 1,22 mmoles) en to- lueno se agito durante 24 h a 150°C. La m.r. Se dejo enfriar hasta r.t. y despues se diluyo con EtOAc, se lavo con H2O y, tras la separacion de la capa organica, la capa ac. se extrajo varias veces con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron, y el disolvente se concentro a vado produciendo el compuesto deseado solamente 64% puro. Por consiguiente, el producto bruto se purifico adicionalmente mediante HPLC prepa- rativa sobre RP (Vydac® Denali® C18 - 10 ^m, 250 g, 5 cm), fase movil (disolucion al 0,25% de NH4HCO3 en H2O, MeOH). Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporo y se co-evaporo con MeOH, produciendo intermedio I-15 88% puro (0,136 g, 28%). C19H16N4OS, LCMS: Rt 1,12, m/z 349 [M + H]+ (metodo 6).
Intermedio 16 (I-16)
A una mezcla de compuesto B-14 (3,3 g, 10,29 mmoles) en 1,4-dioxano (110 ml), se anadieron tetraoxido de osmio (2,5% en t-BuOH, 5,33 ml, 0,411 mmoles) y despues peryodato de sodio (6,6 g, 30,86 mmoles) en H2O (30 ml). La mezcla se agito a r.t. durante 2 h. El disolvente organico se evaporo, la mezcla bruta se diluyo con mas H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se concentro a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAC en DCM 30/70 hasta 70/30), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado. El solido obtenido se lavo con eter dietflico para producir intermedio I-16 (2,5 g, 75%) como un solido amarillo palido. C17H11ClN4O, LCMS: 1,78, m/z 323 [M + H]+ (metodo 4).
Intermedio 17 (I-17)
A una disolucion de morfolina (0,876 ml, 9,96 mmoles) en CH3CN (12 ml) se anadio (bromometil)trifluoroborato de potasio (1 g, 4,97 mmoles), y despues la m.r. Se calento a 80°C durante 30 min. Despues el disolvente se evaporo a 5 vado, y el material bruto se volvio a disolver en una disolucion de KHCO3 (0,5 g, 4,97 mmoles) en acetona seca (16 ml). La mezcla se agito adicionalmente a r.t. durante 20 min. Despues las sales insolubles se separaron por filtra- cion, y el disolvente se concentro de nuevo. El material bruto se purifico finalmente disolviendolo en una cantidad minima de acetona seca y precipitandolo con eter dietflico para obtener intermedio I-17 como un producto puro (0,66 g, 64%).
10 Intermedio 18 (I-18a) e (I-18b)
Se anadio hidrato de hidrazina (60% en H2O, 0,52 ml, 9,7 mmoles) a una mezcla de Intermedio (I-4a) e Intermedio (I- 4b) (1 g, 3,88 mmoles) en MeOH (15 ml) a r.t. La m.r. Se calento entonces a 50°C durante 30 min., despues de lo cual se diluyo con H2O (5 ml) y se extrajo con DCM (20 ml). Las capas organicas se separaron, se secaron 15 (MgSO4), se filtraron y se concentraron a vado para dar una mezcla de intermedios (I-18a) e (l-18b) (0,92 g, 96%) que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente. CgHgBr^, LCMS: 4,29 (co-elucion de los dos picos), m/z 253 [M + H]+ (metodo 10)
Intermedio 19 (I-19a) e (I-19b)
20 Se trato acido 2-cloro-6-fluorobenzoico (0,698 g, 4 mmoles) en DMF (20 ml) y DIPEA (1,072 ml, 6,22 mmoles) con HBTU (1,52 g, 4 mmoles), y la m.r. Se agito durante 15 min. a r.t. Despues se anadio una mezcla de intermedios (I- 18a) e (l-18b) (0,9 g, 3,56 mmoles) en DMF (20 ml), y la agitacion se prolongo durante otras 16 h a la misma tempe- ratura. La m.r. Se vertio entonces en hielo/H2O (0,5 l), y el solido asi obtenido se recogio mediante filtracion. El solido se diluyo entonces con DCM (0,1 l) y se trato con disolucion ac. 1 M de NaOH (20 ml). Las capas organicas se sepa- 25 raron, se lavaron con HCl 1M (20 ml), despues con NaOH 1M (20 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron, y el disolvente se concentro a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia en columna (sflice; MeOH en DCM 0:100 hasta 5:95) para dar un solido blanquecino que se recristalizo en heptano/EtOAc (-15 ml/~5 ml) produciendo finalmente una mezcla de intermedios (I-19a) e (I-19b) como un solido blanquecino (0,75 g, 51%). C^HnBrClF^O, LCMS: 5,18 (co-elucion de los dos picos), m/z 409 [M + H]+ (metodo 10)
30 Intermedio 20-a (I-20a) y compuesto de referencia 186 8-Bromo-1-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina (B-186)
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Una mezcla de intermedios (I-19a) e (I-19b) (1 g, 2,44 mmoles) en DCE (20 ml) se trato con POCI3 (0,6 ml, 6,5 mmoles), y la m.r. Se calento a 70°C durante 16 h. Despues, se anadio POCl3 adicional (0,6 ml, 6,5 mmoles), y la mezcla se calento a la misma temperatura como antes durante otras 5 h. Despues de este tiempo, se anadio nuevamente mas POCl3 (1,2 ml, 13 mmoles), y la mezcla se calento como antes durante otras 16 h. La m.r. Se enfrio y se vertio en hielo/NH4OH ac. (150 ml/150 ml), y las capas se separaron. La fase organica se seco (MgSO4), se filtro y se con- centro a vado. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice; MeOH en DCM 0/100 hasta 2/98) para dar una mezcla de intermedio (I-20a) junto con su regioisomero (I-20b) (0,7 g, 75%).
Un lote de la mezcla regioisomerica se separo mediante cromatografia en columna (sflice, EtOAC en CH2Cl2, 0/100 hasta 25/75) para dar intermedio (I-20a) (tambien denominado como compuesto B-186a) como isomero puro. C1sH9BrClFN4, LCMS: 2,58, m/z 391 [M + H]+ (metodo 4).
Intermedio 21 (I-21) y compuesto de referencia 187 1-(2-Cloro-6-fluorofenil)-8-etenil-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina (B-187)
Se anadio tributilvinil estano (0,18 ml, 0,61 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio (I-20a) (0,2 g, 0,511 mmoles), LiCl (0,065 g, 1,53 mmoles) y (tetraquis)trifenilfosfina paladio(0) (0,023 g, 0,02 mmoles) en tolueno (7 ml). La mezcla se calento a 120°C durante 1,5 h. Tras enfriar hasta r.t., la m.r. Se repartio entre EtOAc y H2O. La capa organica se lavo con salmuera, se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en DCM 10/90 hasta 50/50), se recogieron las fracciones deseadas y se con- centraron a vado, para producir el compuesto Intermedio (I-21) (tambien denominado como compuesto B-l87) como un solido amarillo palido (0,14 g, 81%). C1sH12ClFN4, LCMS: 2,46, m/z 339 [M + H]+ (metodo 4)
Intermedio 22 (I-22)
A una disolucion de intermedio (I-21) (0,14 g, 0,413 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml), se anadieron tetraoxido de osmio (2,5% en t-BuOH, 0,214 ml, 0,016 mmoles) y despues peryodato de sodio (0,265 g, 1,24 mmoles) en H2O (3 ml). La mezcla se agito a r.t. durante 2,5 h. El disolvente organico se evaporo, la mezcla bruta se diluyo con mas H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en DCM 30/70 hasta 70/30), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado produciendo intermedio (I-22) como un solido amarillo palido (0,1 g, 71%). C17H1oCIfN40, LCMS: 1,82, m/z 341 [M + H]+ (metodo 4).
Intermedio 23 (I-23)
Se anadio tributil-(1-etoxivinil) estano (0,217 ml, 0,64 mmoles) a una disolucion agitada de compuesto B-3a (0,2 g, 0,53 mmoles), (tetraquis)trifenilfosfina paladio(0) (0,025 g, 0,02 mmoles) y LiCl (0,068 g, 1,61 mmoles) en tolueno (2 ml) a r.t. La mezcla se calento entonces a 120°C durante 20 min. con irradiacion de microondas. Despues eso, se anadio HCl (ac. 2M, 1,5 ml), y la reaccion se calento de nuevo a 80°C durante 10 min. con irradiacion de microondas. La mezcla se basifico con NaOH (ac. 2M), se extrajo con EtOAc, la fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en DCM 30/70 hasta 70/30). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado, y el solido obtenido se lavo adicionalmente con eter dietflico/DIPE produciendo I-23 como un solido blanco (0,12 g, 66,5%). C1sH13CIN4O, LCMS: 1,84, m/z 337 [M + H]+ (metodo 4).
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Intermedio 24 (I-24) y compuesto de referencia 188 8-Bromo-1-(2,5-diclorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina (B-188)
A una mezcla 94:6 de intermedios (I-4a):(I-4b) (0,1 g, 0,38 mmoles) disueltos en EtOH (1,6 ml), se anadio 2,5- diclorobenzhidrazida (0,101 g, 0,46 mmoles). La mezcla de reaccion se calento en un horno de microondas a 170°C durante 20 min. La mezcla se evaporo entonces hasta sequedad, y el residuo se recogio en DCM. La capa organica se lavo con K2CO3 (dis. sat.), despues se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en DCM 0/100 hasta 15/85), se recogieron las frac- ciones deseadas y se evaporaron para dar intermedio I-24 (tambien denominado como compuesto B-188) (0,083 g, 51,8%). C^HgBrCb^, LCMS: 1,12, m/z 407 [M + H]+ (metodo 6).
Intermedio 25 (I-25) a]quinoxalina (B-189)
y compuesto de referencia 189 8-Bromo-4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-
A una mezcla de intermedios (I-4a) e (I-4b) (0,3 g, 1,16 mmoles) disueltos en alcohol n-butflico (12 ml) se anadio 4- metil-hidrazida del acido 3-piridincarboxflico (0,185 g, 1,22 mmoles). La mezcla de reaccion se calento en un reactor cerrado hermeticamente durante 35 min. a 160°C. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se calento durante otros 20 min. a 160°C. La mezcla se enfrio entonces hasta la temperatura ambiente, se evaporo hasta sequedad, y el residuo se recogio en EtOAc. La capa organica se lavo con NaHCO3 (dis. sat.), despues se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. Se anadio DIPE, y el solido resultante se filtro para pro- porcionar intermedio I-25 (tambien denominado como compuesto B-189) (0,15 g, 36%). El isomero secundario esta- ba presente en menos del 5%, y se elimino durante la purificacion de las etapas sinteticas subsiguientes.
Intermedio 26 (I-26) y compuesto de referencia 190 8-Etenil-4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina (B-190)
Partiendo de I-25 (0,15 g, 0,423 mmoles), y siguiendo el mismo procedimiento descrito para el intermedio I-21, se obtuvo el intermedio I-26 (tambien denominado como compuesto B-190) (0,114 g, 89%).
Intermedio 27 (I-27)
Partiendo de I-26 (0,114 g, 0,368 mmoles), y siguiendo el mismo procedimiento descrito para el intermedio I-22, se obtuvo el intermedio I-27 (0,07 g, 60%).
Intermedio 28 (I-28)
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A una mezcla de intermedio I-27 (0,07 g, 0,23 mmoles), en THF seco (0,7 ml), se anadio bromuro de ciclopropilmag- nesio (0,51 ml, 0,25 mmoles) a r.t. La m.r. Se agito a esta temperatura durante 2 h, despues la mezcla se paralizo con NH4G (dis. sat.), y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en DCM 30/70 hasta 70/30), se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vado. Despues el solido obtenido se lavo con eter dietflico para dar intermedio I-28 (0,079 g, rendimiento cuantitativo).
Intermedio 29 (I-29) y compuesto de referencia 191 1-(5-Butoxipiridin-3-il)-8-etenil-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3- a]quinoxalina (B-191)
A una disolucion agitada de B-7 (2,35 g, 5,7 mmoles) en tolueno (17 ml), se anadieron LiCl (0,719 g, 17,1 mmoles), (tetraquis)trifenilfosfina paladio(0) (0,263 g, 0,23 mmoles) y tributilvinil estano (1,84 ml, 6,27 mmoles), y la mezcla se calento a 120°C durante 2 h. Tras enfriar hasta r.t., la m.r. Se repartio entre EtOAc y H2O. La capa organica se lavo con salmuera, se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en heptano 0/100 hasta 100/0), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado, para producir intermedio 29 (I-29) (tambien denominado como compuesto B-191) (1,9 g, 92%).
Intermedio 30 (I-30)
A una disolucion de intermedio I-29 (0,159 g, 0,44 mmoles) en 1,4-dioxano (4,4 ml), se anadieron tetraoxido de os- mio (2,5% en t-BuOH, 0,23 ml, 0,018 mmoles) y despues peryodato de sodio (0,282 g, 1,32 mmoles) en H2O (1,32 ml). La mezcla se agito a r.t. durante 2 h. El disolvente organico se evaporo, la mezcla bruta se diluyo con mas H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4) y se concentro a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en DCM 0/1 hasta 1/1), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado produciendo intermedio (I-30) (0,108 g, 68%).
Intermedios 31a y 31b (I-31a) e (I-31b)
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Se anadio DMF (0,182 ml, 2,34 mmoles) a una mezcla de acido 2-cloro-6-nitrobenzoico (0,473 g, 2,34 mmoles) y cloruro de oxalilo (0,201 ml, 2,34 mmoles) en diclorometano (5 ml). La mezcla se agito durante 15 min. a RT, despues esta disolucion se anadio gota a gota a una mezcla agitada de trietilamina (0,544 ml, 1,95 mmoles) y compues- tos intermedios I-18a y I-18b (0,495 g, 1,95 mmoles) disueltos en diclorometano (5 ml) a 0°C. La mezcla se dejo reposar entonces hasta RT y se agito durante otros 15 min. Despues se paralizo con NaHCO3 (dis. sat. en agua), la capa organica se separo rapidamente, y el disolvente se evaporo. El residuo se trato con eter etflico para producir una mezcla de (I-31a) e (I-31b) como un solido marron (0,814 g, 95%) que se uso como tal en la etapa de reaccion siguiente.
Intermedios 32a (I-32a) y 32b (I-32b)
Una mezcla de compuestos intermedios I-31a e I-31b (0,402 g, 0,92 mmoles) en DCE (5 ml) se trato con POCh (0,343 ml, 3,68 mmoles), y la m.r. Se calento a 160°C durante 10 min. con irradiacion de microondas. El disolvente se evaporo entonces, y el compuesto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en heptanos 20/80 hasta 60/40). Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporo a vado para dar I-32a (0,053 g, 13,7%) e I-32b (0,112 g, 29%) como isomeros puros.
Intermedio I-33
El intermedio I-33 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito para el compuesto B-14. Partiendo de I-32a (0,053 g, 0,127 mmoles), el intermedio I-33 se obtuvo como un solido amarillo palido (0,046 g, cuant.).
Intermedio I-34
El intermedio I-34 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito para el intermedio I-16. Partiendo de I-33 (0,046 g, 0,127 mmoles), el intermedio I-34 se obtuvo como un solido amarillo palido (0,031 g, 66,5%).
Intermedio I-35
El intermedio I-35 se sintetizo siguiendo un enfoque similar al descrito para el compuesto B-19. Partiendo de I-34 (0,035 g, 0,095 mmoles), se obtuvo el compuesto intermedio I-35 (0,011 g, 27%).
B - Smtesis de Compuestos Finales
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Ejemplo 1 de Referencia 1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de etilo (B-1a) y 1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxilato de etilo (B-1b)
A una mezcla de intermedios (I-2a) e (I-2b) (0,4 g, 1,6 mmoles) disueltos en EtOH (2 ml), se anadio 2- clorobenzhidrazida (0,3 g, 1,76 mmoles). La mezcla de reaccion se calento en un horno de microondas a 160°C durante 15 min. La mezcla se evaporo entonces hasta sequedad, y el residuo se recogio en DCM. La capa organica se lavo con K2CO3 (dis. sat.), despues se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en heptano 70/30 hasta 100/0), se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron para dar el producto B-1a final (0,22 g, 37,5%) y el producto B-1b final (0,16 g, 27,3%) como isomeros puros (ambos como solidos blancos). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 3,12 (s, 3 H), 4,21 - 4,34 (m, 2 H), 7,56 - 7,63 (m, 1 H), 7,66 - 7,74 (m, 3 H), 7,96 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1 H) (para B-1a). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 4,42 (c, J=7,2 Hz, 2 H), 7,29 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,54 - 7,60 (m, 1 H), 7,64 - 7,73 (m, 3 H), 8,03 (dd, J=8,8, 2,1 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=1,8 Hz, 1 H) (para B-1b).
Ejemplo 2 de Referencia 4-Metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de etilo (B-2a) y 4-metil-1- fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxilato de etilo (B-2b)
Los compuestos B-2a y B-2b finales se sintetizaron siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Partiendo de una mezcla de Intermedios I-2a e I-2b (1,2 g, 4,79 mmoles), y sustituyendo 2-clorobenzhidrazida por benzhidrazida, se obtuvieron los compuestos B-2a (0,75 g, 47%) y B-2b (0,35 g, 22%) finales como isomeros puros. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 3,10 (s, 3 H), 4,27 (c, J=7,2 Hz, 2 H), 7,62 - 7,77 (m, 5 H), 8,08 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J=8,3, 1,6 Hz, 1 H), 8,24 (d, J=1,6 Hz, 1 H) (para B-2a). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1,41 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 3,09 (s, 3 H), 4,42 (c, J=7,0 Hz, 2 H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,61 - 7,74 (m, 5 H), 7,99 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=1,8 Hz, 1 H) (para B-2b).
Ejemplo 3 de Referencia 8-Bromo-1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-3a) y 7-bromo-1- (2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-3b)
Los compuestos B-3a y B-3b finales se sintetizaron siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Partiendo de una mezcla de Intermedios I-4a e I-4b (0,3 g, 1,16 mmoles), el compuesto B-3a final (0,13 g, 29,8%) y el producto B-3b final (0,11 g, 25,2%) se obtuvieron como isomero puros (ambos como compuestos solidos). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 ppm 3,07 (s, 3 H), 7,32 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,56 - 7,62 (m, 1 H), 7,65 - 7,72 (m, 4 H), 7,92 (d, J=8,7 Hz, 1 H) (para B-3a). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 3,09 (s, 3 H), 7,10 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=9,0, 2,3 Hz, 1 H), 7,54 - 7,58 (m, 1 H), 7,63 - 7,71 (m, 3 H), 8,22 (d, J=2,0 Hz, 1 H) (para B-3b).
Ejemplo 4 de Referencia 1-(2-Clorofeml)-4-metil-8-(trifluorometoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-a]qumoxalma (B-4a) y 1- (2-dorofeml)-4-metN-7-(trifluorometoxi)[1,2,4]triazoio[4,3-a]qumoxalma (B-4b)
Los compuestos B-4a y B-4b finales se sintetizaron siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1.
5 Partiendo de una mezcla de Intermedios I-6a y I-6b (0,25 g, 0,95 mmoles), se obtuvieron el producto B-4a final como
un solido blanco (0,03 g, 8,1 %) y el final B-4b producto como un solido pegajoso (0,07 g, 19,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 3,09 (s, 3 H), 7,07 - 7,10 (m, 1 H), 7,40 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 1 H), 7,64 - 7,73 (m, 3 H), 8,09 (d, J=9,0 Hz, 1 H).(para B-4a). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 ppm 3,10 (s, 3 H), 7,23 (dd, J=9,2, 2,3 Hz, 1 H), 7,27 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,54 - 7,60 (m, 1 H), 7,64 - 7,72 (m, 3 H), 7,94 (s a, 1 H) (para B-4b).
10 Ejemplo 5 de Referencia 1-(2-Clorofenil)-8-metoxi-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-5)
A una mezcla de intermedio I-8 (0,170 g, 0,815 mmoles) disuelto en BuOH (4 ml), se anadio 2-clorobenzhidrazida (0,146 g, 0,855 mmoles). La m.r. Se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 160°C durante 35 min. La mezcla se evaporo entonces hasta sequedad, y el residuo se recogio en EtOAc. La capa organica se lavo con NaHCO3 (dis.
15 sat.), despues se separo, se seco (MgSo4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH en DCM 0/100 hasta 25/75), se recogieron las fracciones deseadas y se eva- poraron. El compuesto solido obtenido se trituro con eter dietflico para dar el compuesto B-5 final (0,203 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,90 (s, 3 H) 3,52 (s, 3 H) 6,49 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 7,26 (dd, J=9,0, 2,7 Hz, 1 H) 7,65 - 7,75 (m, 1 H) 7,76 - 7,90 (m, 3 H) 7,98 (d, J=8,9 Hz, 1 H).
20 Ejemplo 6 de Referencia 8-Bromo-1-(5-butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-6a) y 7- bromo-1-(5-butoxi-2-dorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-6b)
Los compuestos B-6a y B-6b finales se sintetizaron siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Partiendo de una mezcla de Intermedios I-4a e I-4b (0,2 g, 0,77 mmoles) e intermedio I-11, se obtuvieron el producto 25 B-6a final (0,05 g, 14,4%) y el producto B-6b final (0,075 g, 21,6%) como isomeros puros (ambos como solidos blan- quecinos). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 ppm 0,98 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,50 (sxt, J=7,5 Hz, 2 H), 1,76 - 1,84 (m, 2 H), 3,06 (s, 3 H), 3,93 -4,10 (m, 2 H), 7,16 -7,21 (m, 2 H), 7,44 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,50 - 7,58 (m, 1 H), 7,68 (dd, J=8,7,
2,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J=8,7 Hz, 1 H) (para B-6a). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 ppm 0,97 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,49 (sxt, J=7,5 Hz, 2 H), 1,74 - 1,84 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 3,93 - 4,08 (m, 2 H), 7,14 - 7,21 (m, 3 H), 7,45 - 7,54 (m, 2 H), 8,22 30 (d, J=2,0 Hz, 1 H).(para B-6b).
A una disolucion de intermedio I-4a (5 g, 19,4 mmoles) en BuOH (40 ml) se anadio intermedio 1-12 (4,06 g, 19,4 mmoles). La m.r. Se calento en un reactor cerrado hermeticamente a 160°C durante 30 min. La mezcla se evaporo entonces hasta sequedad, y el residuo se recogio en EtOAc. La capa organica se lavo con NaHCO3 (dis. sat.), des- 5 pues se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en DCM 5/95 hasta 25/75), se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron, y el compuesto solido obtenido se trituro adicionalmente con heptano para dar el compuesto B-7 final (3,3 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,45 (sxt, J=7,5 Hz, 2 H), 1,75 (quin, J=6,3 Hz, 2 H), 2,92 (s, 3 H), 4,13 (t, J=6,3 Hz, 2 H), 7,48 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,91 (s a., 1 H), 7,99 (d, J=8,7 10 Hz, 1 H), 8,55 (s a, 1 H), 8,65 (d, J=2,6 Hz, 1 H).
Ejemplo 8 de Referencia 4-Metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxilato de bencilo (B-8)
El intermedio I-14 (0,055 g, 0,181 mmoles) se disolvio en DMF (2 ml), despues se anadieron DBU (0,06 ml, 0,39 mmoles) y bromuro de bencilo (0,032 ml, 0,27 mmoles). La m.r. Se agito a r.t. durante 3 h. El disolvente se evaporo 15 entonces a vado, el compuesto bruto se recogio en H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAC en heptano 60/40 hasta 100/0), se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporo para dar el compuesto B-8 final como un solido amarillo palido (0,046 g, 65,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 3,09 (s, 3 H), 5,24 (s, 2 H), 7,28 - 7,34 (m, 2 H), 7,38 - 7,44 (m, 3 H), 7,47 - 7,54 (m, 3 H), 7,64 - 7,72 (m, 2 H), 8,09 (d, J=8,3 Hz, 1 20 H), 8,23 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J=1,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 9 N-Bencil-4-metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida (B-9)
Se trataron intermedio I-14 (0,2 g, 0,66 mmoles), HATU (0,3 g, 0,79 mmoles) y DIPEA (0,11 ml, 0,66 mmoles) en DMF (2 ml) con una disolucion de bencil amina (0,086 ml, 0,79 mmoles) en DCM (5 ml). La m.r. Se agito a r.t. duran- 25 te 2 h, y despues se paralizo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo hasta sequedad. Despues el compuesto solido obtenido se lavo varias veces con iPrOH y despues con eter dietflico para dar el producto B-9 final como un solido blanco (0,22 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 3,08 (s, 3 H), 4,53 (d, J=5,5 Hz, 2 H), 6,01 (t a, J=4,6, 4,6 Hz, 1 H), 7,24 - 7,29 (m, 2 H), 7,33 - 7,43 (m, 3 H), 7,46 - 7,56 (m, 3 H), 7,65 - 7,71 (m, 2 H), 7,88 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, 30 J=8,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 10 1 -(2-Clorofenil)-N-etil-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida (B-10)
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Se trataron intermedio I-13 (0,06 g, 0,177 mmoles), HATU (0,08 g, 0,21 mmoles) y DIPEA (0,037 mmoles, 0,21 mmoles) en DMF (1 ml) con una disolucion de etilamina (2 M en THF, 0,132 ml, 0,266 mmoles) en DCM (3 ml). La m.r. Se agito a r.t. durante 2 h, y despues se paralizo con H2O y se extrajo con DCM. Las capas organicas se sepa- raron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, y el disolvente se evaporo hasta sequedad. El compuesto solido obtenido se lavo entonces varias veces con iPrOH y despues con eter dietflico para dar el producto B-10 final como un solido blanco (0,035 g, 54%). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 1,20 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 3,11 (s, 3 H), 3,39 - 3,47 (m, 2 H), 5,79 (s a., 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 1 H), 7,68 - 7,74 (m, 4 H), 7,88 (dd, J=8,5, 1,9 Hz, 1 H), 8,09 (d, J=8,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 11 1 -(2,5-Diclorofenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida (B- 11)
Un sistema de autoclave de acero inoxidable en una atmosfera de nitrogeno se cargo con: intermedio I-24 (0,475 g, 1,16 mmoles), Pd(AcO)2 (0,005 g, 0,023 mmoles), XantPhos (0,013 g, 0,023 mmoles), EtsN (0,324 ml, 2,33 mmoles), 2-(aminometil)piridina (0,125 g, 1,16 mmoles) disuelta en tolueno (40 ml). El autoclave se cerro y se presurizo hasta 30 bares de Co, y la reaccion se llevo a cabo durante 16 h a 150°C. Despues la m.r. Se enfrio, y el disolvente se evaporo a vado. La mezcla bruta se purifico mediante HPLC preparativa sobre RP (Vydac® Denali® C18-10 ^m, 250 g, 5 cm), fase movil (disolucion al 0,5% de acetato de amonio en H2O + 10% de CH3CN, MeOH), produciendo un compuesto que se trato con DCM. Puesto que durante la extraction se formo una suspension blanca entre las capas, este solido se recogio mediante filtration y se lavo con H2O dando el compuesto B-11 final (0,137 g, 25%). 1H RMN (360 MHz, DMSO-^) 5 ppm 2,98 (s, 3 H), 4,45 - 4,61 (m, 2 H), 7,25 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,26 - 7,30 (m, 1 H), 7,77 (td, J=7,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,85 - 7,88 (m, 1 H), 7,88 - 7,93 (m, 1 H), 7,98 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,20 - 8,25 (m, 1 H), 8,51 (d a, J=5,1 Hz, 1 H), 9,34 (t a, J=6,0, 6,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 12 de Referencia 8-(Etoximetil)-4-metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-12)
A una suspension de rnquel Raney (0,1 g, 1,7 mmoles), en THF (40 ml) en una atmosfera de nitrogeno, se anadio intermedio I-15 (0,059 g, 0,17 mmoles). La mezcla se agito a r.t. durante 1 h, despues el catalizador se elimino mediante filtracion sobre tierra de diatomeas, y el disolvente se evaporo a vado. El producto bruto se purifico mediante HPLC preparativa sobre RP (Vydac® Denali® C18-10 ^m, 250 g, 5 cm), fase movil (disolucion al 0,25% de NH4HCO3 en H2O, CH3CN). Se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporo y se co-evaporo con MeOH, produciendo dos fracciones. Puesto que la segunda fraction no fue suficientemente pura, se repurifico de nuevo en las mismas condiciones que antes. La primera fraccion pura aislada y la procedente de la segunda purification se combinaron juntas y se cristalizaron en DIPE produciendo el producto B-12 final (0,025 g, 46,5%) como un compuesto solido. 1H RMN (360 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 1,03 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 3,30 - 3,39 (m, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 7,40 - 7,51 (m, 2 H), 7,63 - 7,80 (m, 5 H), 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1 H).
Ejemplo 13 de Referencia 1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-ol (B-13)
A una mezcla desgasificada de producto B-3a final (0,1 g, 0,268 mmoles), bispinacolato de diboro (0,095 g, 0,375 mmoles) y acetato de potasio (0,078 g, 0,8 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml), se anadio Pd(dppf)2Cl2 (0,011 g, 0,016 mmoles), y la mezcla se calento a 115°C durante 1 h. Despues de este tiempo la m.r. Se enfrio hasta 0°C, despues se anadio CH3COOH (0,068 ml, 1,2 mmoles), y despues se anadio gota a gota H2O2 (0,041 ml, 0,4 mmoles). La m.r. Se dejo alcanzar la r.t. y se agito durante 45 min. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas, el disolvente
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organico se evaporo a vado, y despues la mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH en EtOAC 0:100 hasta 3:97) para dar el producto B-13 final como un solido marron palido (0,06 g, 72%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,86 (s, 3 H), 6,49 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,06 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,64 - 7,70 (m, 1 H), 7,77 - 7,84 (m, 3 H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 10,45 (s a., 1 H).
Ejemplo 14 de Referencia 1-(2-Clorofenil)-8-etenil-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-14)
Una mezcla de compuesto B-3a (0,65 g, 1,74), (tetraquis)trifenilfosfina paladio(0) (0,080 g,0,07 mmoles) y LiCl (0,221 g, 5,21 mmoles) en tolueno (30 ml) se trato con tributilvinil estano (0,661 g, 2,088 mmoles) y se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120°C durante 1 h (la reaccion se dividio en dos lotes). Tras enfriar hasta r.t., la mezcla se repartio entre EtOAc y H2O. La fase organica se lavo con salmuera, se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se concentro a vado. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en DCM 10/90 hasta 50/50) dando un solido amarillo claro que se lavo adicionalmente con DIPE/eter diefilico para producir el compuesto B-14 final como un producto blanco (0,52 g, 93,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 3,08 (s, 3 H), 5,25 (d, J=10,9 Hz, 1 H), 5,43 (d, J=17,6 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J=17,5, 11,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 2 H), 7,64 - 7,74 (m, 3 H), 7,99 (d, J=8,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 15 de Referencia 1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(2-piridin-2-iletoxi)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-15)
Una mezcla de compuesto B-13 (1,5 g, 4,83 mmoles), 2-(2-hidroxietil)piridina (0,654 ml, 5,79 mmoles), azadicarboxi- lato de di-fe/c-butilo (1,33 g, 5,79 mmoles) y trifenilfosfina (1,52 g, 5,79 mmoles) en THF (36 ml) se calento en un horno de microondas durante 20 min. a 120°C (la mezcla de reaccion se dividio en tres lotes). Despues se anadieron 1 equiv. mas de azadicarboxilato de di-ferc-butilo y trifenilfosfina, y la m.r. Se calento de nuevo en las mismas condi- ciones que antes. Despues el disolvente se evaporo, el compuesto bruto se recogio en NaHCO3 ac. sat., y despues se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se concentro a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH en EtOAc 0:100 hasta 15:85) para dar un aceite que se hizo solido mediante adicion de eter diefilico para producir el producto B-15 final como un solido blanco (1,32 g, 65,7%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 3,04 (s, 3 H), 3,14 (t, J=6,8 Hz, 2 H), 3,91 - 4,05 (m, 2 H), 6,67 (d, J=2,6 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J=9,2, 2,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,18 - 7,24 (m, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 2 H), 7,56 - 7,61 (m, 1 H), 7,64 (td, J=7,7, 1,9 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J=5,9, 3,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,57 (d, J=4,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 16 1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo [4,3-a]quinoxalina (B-16)
Una mezcla de producto B-3a final (0,1 g, 0,268 mmoles), Pd(AcO)2 (0,012 g, 0,053 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)- 9,9-dimetilxanteno (0,061 g, 0,107 mmoles), CsCO3 (0,13 g, 0,4 mmoles) y N-metil-piperazina (0,032 g, 0,32 mmoles) en una mezcla de DMF/1,4-dioxano (1:1,4 ml) se calento en un horno de microondas a 150°C durante 10 min. Despues el disolvente se evaporo, el compuesto bruto se recogio en H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se concentro a vado. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH-NH3 (7 M) en DCM desde 2:98 hasta 5:95) para dar el compuesto deseado solamente 65% puro; por consiguiente, el producto se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa sobre RP (C18 XBridge™ 19 x 100 5 ^m), fase movil (gradiente desde 80% de disolucion al 0,1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en H2O, 20% de CH3CN hasta 0% de disolucion al 0,1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en H2O, 100% de CH3CN), produ- ciendo el compuesto B-16 final como un solido amarillo palido (0,019 g, 17,4%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,31 (s, 3 H), 2,43 (t, J=5,1 Hz, 4 H), 2,91 - 3,02 (m, 4 H), 3,03 (s, 3 H), 6,59 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J=9,2, 2,6
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Hz, 1 H), 7,54 (td, J=7,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,61 (td, J=7,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,63 - 7,66 (m, 1 H), 7,69 (dd, J=7,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J=9,0 Hz, 1 H).
Ejemplo 17a y 17b Hidrocloruro (B-17a) y oxalato de 1-(5-butoxipmdm-3-N)-4-metN-8-(morfolm-4- ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-17b)
Formacion de B-17a
A una disolucion de compuesto B-7 (7,5 g, 18,19 mmoles) en THF/H2O (10:1, 180 ml), se anadieron Pd(AcO)2 (0,12 g, 0,54 mmoles), XantPhos (0,52 g, 1,09 mmoles), Cs2CO3 (23,88 g, 72,76 mmoles) y compuesto intermedio I-17 (4,51 g, 21,82 mmoles). La m.r. se cerro en un tubo cerrado hermeticamente y se agito a r.t. durante 10 min. y despues a 114°C durante 45 min. Despues, la mezcla bruta se diluyo con EtOAc y H2O, la capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro, y el disolvente se concentro a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH en DCM 0/100 hasta 2/98), se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se concentro a vado para dar un aceite rojo palido. Este material se disolvio entonces en EtOAc (50 ml) y se trato gota a gota con HCl (4 M en dioxano, 1,2 eq., y 3,55 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 min. y despues se evaporo a vado. La suspension se trato con 120 ml de DIPE y se agito de nuevo durante 40 min. adicionales. El precipitado formado se separo por filtracion, se lavo con DIPE, se seco a vado para producir el compuesto final B- 17a como una sal de hidrocloruro (5,2 g, 61%) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3 H), 1,46 (sxt, J=7,4 Hz, 2 H), 1,69 - 1,82 (m, 2 H), 2,88 - 3,04 (m, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 3,19 (d a, J=12,5 Hz, 2 H), 3,75 - 3,98 (m, 4 H), 4,18 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 4,34 (s a., 2 H), 7,68 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J=8,5, 1,6 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J=2,4, 1,6 Hz, 1 H), 8,13 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,70 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 8,75 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 12,03 (s a., 1 H).
Formacion de B-17b
A una disolucion agitada de intermedio I-30 (0,108 g, 0,3 mmoles), morfolina (0,03 ml, 0,33 mmoles) y acido acetico (0,017 ml, 0,3 mmoles) en DCE (5 ml) se anadio triacetoxi borohidruro de sodio (0,076 g, 0,3 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente toda la noche. Se anadieron agua y acetato de etilo, y la fase organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se concentro a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH en DCM 0/100 hasta 10/90), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado. El producto se disolvio en dioxano (2 ml), se anadio acido oxalico (0,024 g, 0,27 mmoles), la mezcla se agito durante 45 min., se concentro a vado y se recristalizo en eter diefilico para producir el compuesto B-17b final como una sal de oxalato (0,084 g, 54%).
(Espectro de la base libre) 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,45 (sxt, J=7,4 Hz, 2 H),
1,67 - 1,82 (m, 2 H), 2,37 (s a., 4 H), 2,93 (s, 3 H), 3,50 (s a., 4 H), 3,60 (s, 2 H), 4,11 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,88 (s a, 1 H), 8,01 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,66 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
Ejemplo 18 Hidrocloruro de 1-(5-butoxi-2-dorofeml)-4-metM-8-(morfolm-4-MmetM)[1,2,4]triazolo-[4,3-
a]quinoxalina (B-18)
B-18 se sintetizo como se describio previamente para la smtesis del compuesto B-17a final. Partiendo de B-6a (0,2 g, 0,45 mmoles) y del compuesto I-17 intermedio, se obtuvo el compuesto B-18 final (0,03 g, 14%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,93 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,44 (sxt, J=7,3 Hz, 2 H), 1,73 (quin, J=6,9 Hz, 2 H), 2,93 (s a., 1 H), 2,97 (s, 3 H), 3,19 (s a., 1 H), 3,77 (s a., 2 H), 3,92 (s a., 2 H), 3,98 - 4,14 (m, 2 H), 4,31 (s a., 2 H), 5,76 (s, 2 H), 7,25 (s a, 1 H), 7,33 - 7,50 (m, 2 H), 7,73 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,96 (s a., 1 H), 8,16 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 11,31 (s a., 1 H).
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Se anadio morfolina (1,37 ml, 15,67 mmoles) a una disolucion agitada de intermedio I-16 (2,3 g, 7,12 mmoles) di- suelto en DCE (50 ml), y la mezcla se calento a 80°C durante 15 min. con irradiacion de microondas (la reaccion se dividio en tres lotes). Despues se anadio triacetoxi borohidruro de sodio (1,81 g, 8,55 mmoles) en porciones, y la mezcla se calento de nuevo en las mismas condiciones que antes durante 20 min. La mezcla se paralizo entonces con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH en EtOAC 2/98 hasta 10/90), se recogie- ron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporo para producir el compuesto B-19 final como un solido amarillo palido, que se lavo adicionalmente con eter dietflico/DIPE (1,6 g, 57%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 2,24 - 2,41 (m, 4 H), 3,08 (s, 3 H), 3,42 (s, 2 H), 3,53 - 3,69 (m, 4 H), 7,37 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J=8,3, 1,6 Hz, 1 H), 7,54 - 7,62 (m, 1 H), 7,64 - 7,75 (m, 3 H), 7,99 (d, J=8,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 20 N-{[1 -(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}-etanamina (B-20)
Se disolvieron intermedio I-16 (0,300 g, 0,93 mmoles), hidrocloruro de etilamina (0,227 ml, 2,78 mmoles) y Et3N (0,388 ml, 2,78 mmoles) en DCE (11 ml). A esta mezcla se anadieron 300 mg de MgSO4, y todo se agito a r.t. durante 1,3 h. El solido se separo por filtracion, y despues se anadieron al filtrado MeOH (3 ml) seguido de NaBH4 (0,07 g, 1,85 mmoles), y la disolucion se agito a r.t. durante 15 min. adicionales. La m.r. Se paralizo con H2O y se extrajo con DCM. Las capas organicas se separaron, se secaron (MgSO4), se filtraron, y el disolvente se concentro a vado. La mezcla bruta se purifico mediante cromatografia (sflice; MeOH en DCM 0/100 hasta 10/90) produciendo el compuesto B-20 final como un material solido (0,186 g, 57%). 1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 ppm 1,03 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 2,45 - 2,57 (m, 2 H), 3,08 (s, 3 H), 3,69 - 3,79 (m, 2 H), 7,27 (s a., 1 H), 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,53 - 7,59 (m, 1 H), 7,61 -
7,68 (m, 2 H), 7,70 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=8,1 Hz, 1 H).
Ejemplo 21 de Referencia 1-[1-(2-ClorofenN)-4-metM[1,2,4]triazolo[4,3-a]qumoxalm-8-M]-2,2,2-trifluoroetanol(B- 21)
Se anadio trimetil(trifluorometil) silano (0,105 g, 0,74 mmoles) a una suspension agitada de intermedio I-16 (0,2 g, 0,62 mmoles) que contiene una cantidad catafltica de CsF (0,003 g, 0,025 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) a r.t. y en una atmosfera de argon. Tras agitarla durante 30 min. a r.t., la mezcla se trato con HCl (1M en H2O, 1,24 ml) y se agito durante otros 15 min. Despues la m.r. Se diluyo con EtOAc, la capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se concentro a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, EtOAc en DCM 50/50) para dar el compuesto B-21 final como un solido amarillo palido (0,12 g, 49,3%). (Mezcla 1:1 de rotame- ros) 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 2,95 (s, 3 H), 5,06 - 5,25 (m, 1 H), 6,86 (s a., 0,5 H), 6,94 (s a., 0,5 H), 7,32 (s, 0,5 H), 7,38 (s, 0,5 H), 7,63 - 7,71 (m, 2 H), 7,71 - 7,76 (m, 1 H), 7,76 - 7,86 (m, 4 H), 8,07 (dd, J=8,3, 4,4 Hz, 1 H).
Ejemplo 22 1 -(2-Clorofenil)-4-metil-8-(2,2,2-trifluoro-1 -morfolin-4-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-22)
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Se anadio cloruro de metanosulfonilo (0,079 ml, 1,02 mmoles) a una disolucion agitada de producto B-21 final (0,08 g, 0,2 mmoles) y piridina (0,161 ml, 2,04 mmoles) disuelta en DCM (1 ml). La mezcla se agito a r.t. toda la noche, despues se basifico con NaHCO3 (dis. sat.) y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se concentro a vado. Despues, se anadio morfolina (0,528 ml, 6,11 mmoles) al residuo bruto, y la m.r. Se agito a r.t. 4 h. La mezcla bruta se diluyo entonces con H2O y se extrajo con DCM, la capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se concentro a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH en EtOAc 0/100 hasta 5/95, y despues con EtOAC en heptano 70/30 hasta 100/0) para dar el compuesto deseado solamente 75% puro. Por consiguiente, el material se purifico adicionalmente mediante HPLC preparativa sobre RP (C18 XBridge™ 19 x 100 5 ^m), fase movil (gradiente desde 80% de disolucion al 0,1% de NH4CO2CH3 en H2O, 20% de CH3CN hasta 0% de disolucion al 0,1% de NH4CO2CH3 en H2O, 100% de CH3CN), produciendo el compuesto final B-22 como un solido blanco (0,007 g, 7,1 %). (Mezcla 1:1 de rotameros) 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 2,37 - 2,45 (m, 2 H), 2,45 - 2,53 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 3,51 - 3,57 (m, 2 H), 3,58 - 3,70 (m, 2 H), 3,86 - 3,97 (m, 1 H), 7,41 (d, J=1,2 Hz, 0,5 H), 7,44 (s a, 0,5 H), 7,49 - 7,55 (m, 1 H), 7,55 - 7,61 (m, 1 H), 7,63 -
7,68 (m, 2 H), 7,68 - 7,72 (m, 1 H), 8,07 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 23 1 -(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-23)
Se anadio morfolina (0,056 ml, 0,64 mmoles) a una disolucion agitada de Intermedio I-22 (0,1 g, 0,29 mmoles) di- suelto en DCE (5 ml), y la mezcla se calento a 120°C durante 15 min. con irradiacion de microondas. Despues se anadio en porciones triacetoxi borohidruro de sodio (0,075 g, 0,35 mmoles), y la mezcla se calento de nuevo a 80°C durante 20 min. con irradiacion de microondas. La m.r. Se paralizo entonces con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH en EtOAc 2/98 hasta 10/90), se recogieron las fracciones deseadas, y el disolvente se evaporo para producir el compuesto B-23 final como un solido amarillo palido que se lavo adicionalmente con eter dietflico/DIPE (0,045 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORM-d) 5 ppm 2,25 - 2,41 (m, 4 H) 3,09 (s, 3 H) 3,39 - 3,52 (m, 2 H) 3,54 - 3,68 (m, 4 H) 7,32 (t, J=8,3 Hz, 1 H) 7,41 (s a, 1 H) 7,47 - 7,51 (m, 1 H) 7,52 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,68 (td, J=8,3, 5,8 Hz, 1 H) 8,01 (d, J=8,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 24 de Referencia Ciclopropil[4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-
il]metanona (B-24)
Se disolvio intermedio I-28 (0,079 g, 0,231 mmoles) en DCM (0,6 ml), y se anadio MnO2 (0,1 g, 1,155 mmoles). La mezcla se agito a r.t. durante 4 h. La m.r. Se filtro entonces sobre tierra de diatomeas y se concentro a vado. El producto bruto se purifico entonces mediante cromatografia ultrarrapida, pero, puesto que el compuesto no fue sufi- cientemente puro, el material se purifico adicionalmente mediante RP HPLC sobre (C18, LUNA® 19 x 100 5 ^m), fase movil (disolucion 25 mM de NH4HCO3 en H2O, MeOH+CH3CN) produciendo el compuesto B-24 final como un solido amorfo que se trituro posteriormente con pentano (0,007 g, 9%).
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En un vial de polietileno, se anadio difluoruro de xenon (0,1 g, 0,59 mmoles) seguido de complejo de fluoruro de hidrogeno-piridina (1,26 g, 8,9 mmoles) a una disolucion de intermedio I-23 (0,1 g, 0,29 mmoles) disuelto en DCM (1 ml). El vial se cerro hermeticamente y se agito toda la noche a r.t. Despues de este tiempo, la m.r. Se diluyo con DCM (10 ml) y se paralizo mediante adicion lenta de NaOH (2M en H2O) hasta pH basico. La fase organica se sepa- ro entonces, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro a vado. El compuesto bruto se purifico mediante cromatogra- fia (sflice, EtOAc en CH2Q2 30/70 hasta 50/50), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado, el compuesto solido obtenido se lavo despues con DIPE para dar producto B-25 final como un solido amarillo palido (0,03 g, 27%), 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,85 (t, J=13,5 Hz, 3 H) 3,08 (s, 3 H) 7,13 (d, J=2,8 Hz, 1 H) 7,32 (dd, J=8,8, 2,5 Hz, 1 H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,62 - 7,71 (m, 3 H) 8,02 (d, J=8,8 Hz, 1 H).
Ejemplo 26 1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo-[4,3-a]quinoxalina (B-26)
A una disolucion de compuesto B-6a (0,23 g, 0,51 mmoles) en tolueno (5 ml), se anadieron Pd2(dba)3 (0,014 g), XantPhos (0,024 g, 0,05 mmoles) y Cs2CO3 (0,33 g, 1,03 mmoles). La m.r. Se agito durante 10 min. a r.t., y despues se anadio N-metil-piperazina (0,062 ml, 0,56 mmoles). Despues, la m.r. Se agito en un tubo cerrado hermeticamente a 100°C durante 5 h. Despues de enfriar hasta r.t., la mezcla se diluyo entonces con EtOAc y H2O, la fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y se concentro a vado. El compuesto bruto se purifico mediante cromatogra- fia (sflice, MeOH en DCM 0/100 hasta 3/97), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado, y despues el compuesto solido obtenido se recristalizo con DIPE-MeOH (-40:1) produciendo el compuesto B-26 final (0,077 g, 32%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 0,91 (t, J=7,4 Hz, 3 H), 1,42 (sxt, J=7,3 Hz, 2 H), 1,62 - 1,78 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 2,30 (t a, J=4,3, 4,3 Hz, 4 H), 2,85 (s, 3 H), 2,94 (d a, J=3,3 Hz, 2 H), 4,05 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 6,43 (d, J=1,9 Hz, 1 H), 7,23 - 7,38 (m, 2 H), 7,43 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,9 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=9,1 Hz, 1H).
Ejemplo 27 1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina (B-27)
A una disolucion de compuesto B-3a (0,05 g, 0134 mmoles) en tolueno (2 ml), se anadieron terc-butoxido de sodio (0,018 g, 0,19 mmoles), (±) BINAP (0,013 g, 0,021 mmoles), Pd2(dba)3 (0,008 g, 0,009 mmoles) y benzofenona imina (0,03 ml, 0,174 mmoles) a r.t. La m.r. Se calento entonces a 120°C durante 1 h. Tras enfriar, se anadio una disolucion de HCl (1 M en H2O)/THF (1:1, 10 ml), y la mezcla se agito durante una h adicional. Despues, la mezcla se lavo con EtOAc, la capa ac. se basifico con NaHCO3 (dis. sat.), y se extrajo con EtOAc. Las capas organicas combinadas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a vado. El residuo se purifico mediante cromato- grafia (MeOH-NH3 en DCM desde 0/100 hasta 5/95) para dar el producto B-27 final como un solido amarillo palido (0,015 g, 36,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 3,01 (s, 3 H), 3,88 (s a, 2 H), 6,36 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J=8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,49 - 7,58 (m, 1 H), 7,61 - 7,65 (m, 2 H), 7,65 - 7,69 (m, 1 H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 1 H).
Ejemplo 28 N-[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]propanamida (B-28)
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A una disolucion de acido propionico (0,055 g, 0,178 mmoles), HATU (0,08 g, 0,213 mmoles) y DIPEA (0,036 ml, 0,213 mmoles) en DMF (1 ml) se anadio una disolucion de B-27 (0,055 g, 0,178 mmoles) en DCM. La m.r. Se agito a r.t. durante 2 h, y despues se paralizo con H2O y se extrajo con DCM. Los extractos organicos se separaron, se secaron (Na2SO4) y se evaporaron hasta sequedad. El compuesto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH en DCM 0/100 hasta 5/95) para dar el compuesto deseado solamente 92% puro. Este material se purifico adicionalmente mediante RP HPLC sobre C18 (XBridge™ 19 x 100 5 ^m). Fase movil (gradiente desde 80% de disolucion al 0,1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en H2O, 20% de CH3CN hasta 0% de disolucion al 0,1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en H2O, 100% de CH3CN), produciendo el compuesto B-28 final como un solido blanco (0,007 g, 11%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,99 (t, J=7,7 Hz, 3 H), 2,24 (c, J=7,5 Hz, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 7,46 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1 H), 7,60 - 7,68 (m, 1 H), 7,75 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,77 (d, J=3,8 Hz, 2 H), 7,95 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,15 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 10,20 (s, 1 H).
Ejemplo 29 de Referencia (4-Metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il)metanol (B-29)
Se disolvio compuesto B-2a (1 g, 3 mmoles) en THF (10 ml), y despues se anadio hidruro de litio y aluminio (1M en eter dietflico, 9 ml) gota a gota a 0°C. La m.r. Se agito a esta temperatura durante 30 min. La mezcla se paralizo entonces con NH4Cl (dis. sat.) y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), y el disolvente se evaporo a vado. El residuo bruto se purifico mediante cromatografia (sflice, MeOH en EtOAc 0/100 hasta 0/90) para dar un aceite pegajoso que se encontro que era un producto superreducido (el compuesto estaba reducido tanto en el resto carboxilo como en uno de los dobles enlaces del sistema aromatico). De este modo, este material (0,7 g, 2,4 mmoles) se disolvio en tolueno (30 ml), y se anadio Pd-C (10%, 0,2 g). La mezcla de reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 150°C durante 5 h. Despues la m.r. Se separo por filtracion sobre una al- mohadilla de tierra de diatomeas, y el filtrado se lavo varias veces con una disolucion de DCM/MeOH (9:1) para dar el compuesto deseado 50% puro. Este material se purifico adicionalmente mediante RP HPLC sobre C18 (XBridge™ 30 x 100 5 ^m). Fase movil (gradiente desde 80% de disolucion al 0,1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en H2O, 20% de CH3CN hasta 0% de disolucion al 0,1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en H2O, 100% de CH3CN), produciendo el compuesto B-29 como un solido blanco (0,02 g, 3%). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 1,73 (t, J=5,9 Hz, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 4,64 (d, J=5,8 Hz, 2 H), 7,49 - 7,56 (m, 2 H), 7,58 - 7,75 (m, 5 H), 8,02 (d, J=8,3 Hz, 1 H).
Ejemplo 30 de Referencia 1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(piridin-4-iloxi)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina (B-30)
Se anadio hexametildisilazida de potasio (KHMDS) (0,258 g, 1,3 mmoles) a una disolucion agitada de B-13 (0,1 g, 0,322 mmoles) en DMF (1,2 ml), y la m.r. Se agito a r.t. durante 10 min. A esta mezcla se anadieron hidrocloruro de 4-cloropiridina (0,063 g, 0,418 mmoles) y despues K2CO3 (0,054 g, 0,386 mmoles), y la mezcla se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 180°C durante 5 h. La m.r. Se paralizo con H2O y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro, y el disolvente se evaporo a vado. El producto bruto se purifico mediante cromatografia (sflice; MeOH en EtOAc 0/100 hasta 5/95), se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vado para dar un aceite amarillo, que se hizo solido mediante adicion de eter dietflico. El compuesto solido obtenido se separo por filtracion, se lavo de nuevo con eter dietflico para producir finalmente B-30 como un solido amarillo palido (0,02 g, 16 %). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 3,08 (s, 3 H), 6,73 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 6,82 - 6,87 (m, 2 H), 7,32 - 7,36 (m, 1 H), 7,36 - 7,39 (m, 1 H), 7,39 - 7,49 (m, 2 H), 7,58 (dd, J=7,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,10 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 8,50 - 8,56 (m, 2 H).
1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-il-[3H]metil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina ([3H]B-17a)
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Se disolvio compuesto intermedio 1-30 (0,002 g, 5,53 ^moles) en diclorometano (0,1 ml) en un vial Wheaton seco. Se anadieron morfolina (0,271 ml, 27,67 ^moles) y tetra(isopropoxido de) titanio (0,82 ml, 27,67 ^moles) en una atmosfera de argon, y se agito toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se transfirio a una ampolla de tritiacion y se unio a un colector de tritio (RC Tritec). El diclorometano se separo por liofilizacion y se sustituyo por THF seco (0,2 ml). La mezcla se liofilizo de nuevo, y se anadio platino sobre carbono (4 mg, 5%) junto con THF seco (0,2 ml). La mezcla de reaccion se desgasifico (3x) y se coloco en una atmosfera de tritio (750 mbares a temperatura ambiente) durante 60 minutos a temperatura ambiente. La atmosfera de tritio se elimino, y los compo- nentes volatiles se liofilizaron a una ampolla de deshecho. La mezcla bruta se aclaro y se liofilizo con MeOH (3 x 0,15 ml), se filtro sobre un Acrodisk® y se disolvio en etanol (10 ml). Esta disolucion madre se purifico sobre HPLC prep, y dio como resultado 230 MBq con una pureza radioqdmica de >98% y actividad espedfica de 726 GBq/mmol.
Produccion radiosintetica de [18F] fluoruro y de 1-(2-Cloro-6-[18F]fluorofeml)-4-metil-8-(morfolm-4- ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina ([18F]B-23)
A O A Q <|Q >|Q A O
[F]fluoruro ([F]F") se produjo mediante una reaccion [O(p,n)F] por irradiacion de 2 ml de [O]H2O enriquecida al 97% (Rotem HYOX18, Rotem Industries, Beer Sheva, Israel) en una diana de niobio utilizando protones 18-MeV de un ciclotron Cyclone 18/9 (Ion Beam Applications, Louvain-la-Neuve, Belgica). Despues de irradiar, el [18F]F- resultante se separo de [18O]H2O utlizando una columna de intercambio anionico SepPak™ Light Accell plus QMA (Waters, forma CO32"). El [18F]F- se eluyo del cartucho utilizando una mezcla de 0,38 ml de una disolucion que con- tiene K2CO3 (0,00247 g) y Kryptofix 222 (0,00279 g) disueltos en H2O/MeCN (0,75 ml; 5:95 v/v) y 0,38 ml de MeCN. La disolucion se evaporo bajo una corriente de helio a 80°C y 35 vatios aplicando calentamiento con microondas, y despues se seco mediante destilacion azeotropica utilizando MeCN (1 ml) a una temperatura de 80°C y una potencia de 35 vatios en la cavidad del microondas. El precursor para el radiomarcaje, I-35 (0,0013 g, 0,0029 mmoles) se disolvio en DMF anhidra (0,35 ml), esta disolucion se anadio al complejo de [18F]F/K2CO3/Kryptofix® 222 seco, y la reaccion de sustitucion nucleofila se llevo a cabo utilizando calentamiento con microondas a 140°C y 50 vatios durante 6 min. A continuacion, la mezcla bruta se diluyo con tampon de NaOAc 0,05 M pH 5,5 (0,6 ml) y se inyecto en el sistema de HPLC que consiste en una columna XBridge™ semi-preparativa (C18, 5 ^m, 4,6 mm * 150 mm; Waters) que se eluyo con una mezcla de tampon de NaOAc 0,05 M pH 5,5 y EtOH (73:27 v/v) a un caudal de 1 ml/min. La deteccion mediante UV del eluato de la HPLC se realizo a 254 nm. El producto radiomarcado [18F]B-23 se recogio despues de aproximadamente 25 min. El pico recogido correspondiente a [18F]B-23 se diluyo entonces con disolucion salina (Mini Plasco®, Braun, Melsungen, Alemania) para obtener una concentracion final de EtOH < 10%, y la disolucion se filtro de forma esteril a traves de un filtro de membrana de 0,22 ^m (Millex®-GV, Millipore). La pureza del radiotrazador se analizo utilizando una sistema de HPLC que consiste en una columna XBridge™ (C18, 5 ^m, 4,6 mm * 150 mm; Waters) eluida con una mezcla de tampon de NaOAc 0,05 M pH 5,5 y EtOH (65:35 v/v) a un caudal de 1 ml/min (Rt = 7,5 min). La deteccion mediante UV del eluato de HPLC se realizo a 254 nm. [18F]B-23 se sintetizo con un rendimiento radioqdmico de 45% (con respecto a la radioactividad de partida [18F]F-, corregida con respecto al decaimiento, n=6). La pureza radioqdmica, tal como se examino utilizando el sistema de HPLC analrtico descrito anteriormente, fue >99%, y se encontro que la radioactividad espedfica media es 215 GBq/^mol al final de la smte- sis (EOS) (n=6).
Tabla 1
Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los metodos ejemplificados en la Parte Experimental (Ej. n°). Los compuestos ejemplificados y descritos en la parte experimental se marcaron con un asterisco *. Bu significa 1- butilo. El compuesto 151 se aislo como la base libre y tambien se convirtio en una sal de hidrocloruro (compuesto 151a). # significa compuesto de referencia.
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-7#
- E7* i 1 rS (8)--Br
- B-8#
- E8* l 1 0 O
- B-9
- E9* 6 o «Vx)
- B-10
- E10* i O'” 0 K ^ (8)' N ^ H
- B-11
- E11* 1 1 XT O (s)A»"x5
- B-12#
- E12* i 1 0 (8)'^0^
- B-13#
- E13* 1 1 (8)--OH
- B-14#
- E14* l (T (8)^
- B-15#
- E15* 1 1 Cr” ,CL / N. (8)' *]
- B-16
- E16* 1 cr (8)' ^
- B-17a
- E17a* i i fS BuOA^N .2HCl
- [3H]B-17a
- [3H]B -17a* 1 1 BuO-O* (8)yN^ T
- B-17b
- E17b* 1 1 rS BuO>^N o (8)^N^ .x C2H2O4
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-18
- E18* l XYCI BuCJ^ .HCl
- B-19
- E19* l 1 Crcl 0 (8)^N^
- B-20
- E20* l 1 O'” r (8)^NH
- B-21#
- E21* l O'” (8)yCF3 OH
- B-22
- E22* 1 cr O’ (8)yN-vO cf3
- B-23
- E23* i o (8K^N-^0
- [18F]B-23
- [loF]B -23* CO 0 o o (8)^N^
- B-24#
- E24* 1 1 Xi 0 (srOz
- B-25#
- E25* i i Cr” F <8>-0 O
- B-26
- E26* 1 1 /rcl r^rO (8)"N^
- B-27
- E27* l 1 O'” (8)--NH2
- B-28
- E28* i cr 0 (8)-n^x/ H
- B-29#
- E29* i i 0 (8)'OdH
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-30#
- E30* l 1 CT ■O
- B-31
- E9 1 cr 0 F
- B-32
- E9 i i cr 0 -S-xy
- B-33
- E9 o o 0 k (sr n ^ H
- B-34
- E9 1 1 Cr” 0 (8)'
- B-35
- E9 1 1 or 0 (8) (HQ
- B-36
- E9 I Cr” 00 )=° ii 0
- B-37
- E9 l 1 or 0 (8r^'N/V'v/°v H
- B-38
- E9 i i 0 »An\) n=2
- B-39
- E11 fj6'° O <8)Ah^0
- B-40
- E9 i i O'0 0 k (sr N H
- B-41
- E9 1 1 Cr° 0 '"'1 k (8)' N ^ H
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-42
- E9 l 1 O'0' 0 (8) N ^ H
- B-43
- E11 IT1 Me<T'N^ 0 ^Vo
- B-44
- E11 l i Xf 0 «Vo
- B-45
- E9 i l O'01 0 (er^N^N^ n=2 Lvv^
- B-46
- E9 1 1 aa 0 1 / (sr n
- B-47
- E9 i i O'01 o ,8,-W H
- B-48
- E9 i i cr 0 w'Vo n=2
- B-49
- E9 i i CJ° ox X/O. ° iir H
- B-50
- E20 i i acl .N. r ll (sr N H
- B-51
- E9 C' 0 (8) N ^ H
- B-52
- E9 i l 0 0
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-53
- E9 l^^/OCH3 0 <8)A"^0
- B-54
- E9 1 1 0 0 yy) n=2
- B-55
- E19 1 1 O'0' (8)' OH k/O
- B-56
- E9 1 1 0 0 •rVQ
- B-57
- E19 1 1 Or01 (er^N^0H
- B-58
- E17b O o (8r^N^ . HCl
- B-59
- E19 1 1 cy (sr^N^Y^F k/°
- B-60
- E16 1 1 cr H (8)-NY0
- B-61
- E19 i i cr "'Cl,
- B-62
- E19 i i Cr“ (8r^ijr^j^OH
- B-63
- E19 i l cr (8r^N-Y^°H k-o
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-64
- E22 l 1 Cr“ cf3 k (8r N—
- B-65
- E9 i l 0 0 (8)" N ^ H
- B-66
- E9 1 1 0" CO k° IZ o o \ /
- B-67
- E16 1 1 Cr° H
- B-68
- E9 O K ^ (l8Y N ^ H
- B-69#
- E6 1 1 *0* (8)—Br
- B-70
- E17b m k o (sr^N^ k/O . HCl
- B-71
- E16 i O01 H (8)-N^N^ ^0
- B-72
- E17b 1 1 jcr PrCJ^ (sr^N^ k/° . HCl
- B-73
- E19 O'01 (sr^N^
- B-74
- E11 i OMe 0 "Vo
- B-75
- E17b i Cr0' o' (sr^N^Y1 k/° . 1,5 HCl
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-76
- E20 l 1 (X H k/O
- B-77
- E9 6 0 <8)Am^Q n= 3
- B-78
- E9 i /L/0CH3 U 0 K <8> K
- B-79
- E17b i i XV' BuO'"'kk (sr^N^ . HCl
- B-80
- E9 1 1 0 K <8> K
- B-81
- E19 Or0' (8)^
- B-82
- E19 1 1 F (8)^N^ k^o
- B-83
- E9 6 O
- B-84
- E17a XYCI (sr^N^ k^o
- B-85#
- E6 1 1 jY EtCJ^ (8)-Br
- B-86
- E19 (Sr^N^J'0'-
- B-87
- E16 l 1 a0' (8)-n- 1
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-88
- E19 l 1 /rcl Bucr^ (sr^N^
- B-89
- E19 1 1 O'01 Y° F
- B-90
- E20 l Or01 H
- B-91
- E19 1 1 -VO (sr^N^ k/O
- B-92#
- E6 l l J^CI PrCJ^Y (8)-Br
- B-93
- E19 1 0” “"a,.
- B-94
- E19 1 1 cr (sr^N^k '—och3
- B-95#
- E5 i i jV BuCJ^ (8)-Br
- B-96#
- E3 l 1 O'” H
- B-97
- E19 iY MeCT^Y ""Ci,
- B-98#
- E12 l 6 (8)'s/0\|^
- B-99
- E20 i cr (8r^k3
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-100#
- E6 l 1 jjr (8)--Br
- B-101
- E20 i i BuCT^ A. /\ mw
- B-102
- E26 l 1 xyci Etcr^ (8 )-N^
- B-103
- E20 i i jY EtCT^ H <8)'-NX5 . HCl
- B-104
- E9 6 O *Kro
- B-105
- E19 i i XT' BuCf^
- B-106
- E19 1 O'01 (sr^N'^Y^i k^o xO
- B-107
- E19 i 1 O'01 (8f Y
- B-108
- E11 1 1 Cl o (8)A"Y5
- B-109
- E9 1 1 Cf 0 (8)'
- B-110
- E19 1 O'01 (ar^N^J^OH
- B-111
- E20 o k L_ CL (8)^N^ H
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-112
- E17b l 1 JT PrCJ^ (sr^N^ .0,4 HCl
- B-113
- E15 l CT k/0
- B-114
- E19 1 Cr0' (8r'"N^VCF3 k^o
- B-115
- E26 o 0" o (8)"^
- B-116#
- E15 o L_ CL (8)-°^jN
- B-117
- E26 1 1 xy PrCX^ (8)-N—J
- B-118
- E19 i 6r 0 ( \ ST
- B-119
- E17b i I PrO^i (sr^N^ k/° . HCl
- B-120#
- E5 1 1 jV BuCT^ (8)--CN
- B-121#
- E15 m V o
- B-122#
- E8 6 0
- B-123
- E9 i Or0- k*N 0 K ^ (8)' N ^ H
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-124#
- E7 l 1 jrS Me(JN^N (8)-Br
- B-125#
- E7 i 1-0 (8)-Br
- B-126
- E20 i i jCf Bu<J^ (8)" N v ' H
- B-127
- E9 "C N 0 K (8)" N ^ H
- B-128
- E19 O LU (sr^N^x ^"OH
- B-129
- E19 1 1 XY PrCJ^ (sr^N^x ^"OH
- B-130#
- E15 l l xyci BuCT^ (8r’°^XXjN
- B-131#
- E3 l 1 Or (8)-Br
- B-132
- E19 i I jCf BuCf^ ‘"'Cl,
- B-133
- E20 o X o X J\L H .x HCl
- B-134
- E17b o X o X ‘•r'CL, . 0,5 HCl
- B-135
- E19 i l jT PrCT^ ‘"'Cl,
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-136
- E19 o o (sr^N^i
- B-137
- E19 o k L_ CL (sr^N^i
- B-138
- E20 1 1 jT PrCr^ /) (sr^N'^ V ' H .x HCl
- B-139#
- E15 i l O'0' .CL
- B-140
- E17b O k LD "TX . 0,4 HCl
- B-141
- E19 O o (8)^N^
- B-142
- E19 o k LU ---- / (8 r n
- B-143
- E9 1 1 0. 0 K ^ (l8Y N ^ H
- B-144#
- E24 i Crcl (8)'/" 0
- B-145
- E17b 1 1 xyci EtCJ^ (sr^N^i .2 HCl
- B-146#
- E15 o o <8r’°^^IPJ
- B-147
- E16 1 O'01 H (8)"NYk
- B-148
- E20 o o (8)" N ^ H . HCl
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-149
- E20 l 1 /rcl Bu(J^ (8)' N ^ H
- B-150
- E20 1 BUO-O (8)" N ^ H . 1,4 HCl
- B-151
- E20 1 1 XYCI EtCJ^ (8)" N ^ V ' H
- B-151a
- E20 l 1 jCf EtCJ^ A. /\ (8)" N ^ . HCl
- B-152
- E20 l 1 jfVcl Bu(J^ (er-N^
- B-153
- E20 BuO^ (8)' N ^ H . 0,6 HCl
- B-154#
- E7 1 Xi (8)-Br
- B-155
- E20 i 1 BUO-O ^>0 (8)' N H . 1,5 HCl
- B-156
- E20 1 BUO'O (8)'^N^7 . 1,2 HCl
- B-157
- E19 1 Cxa
- B-158#
- E8 i l 0 0 (8)Ao4Q
- B-159#
- E5 1 1 A/OCF3 u (8)—Br
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-160
- E20 l 1 /rcl BuCT^ (8)''S'N'0 . 1,4 HCl
- B-161#
- E15 O L_ CL HN"A -Q 1 / (8)- s^y . HCl
- B-162#
- E7 1 Xi (8)—CF3
- B-163#
- E4 i 1 (8)—CF3
- B-164#
- E5 1 1 aoCF3 (8)-OMe
- B-165#
- E4 / o b~ (8)—0CF3
- B-166#
- E3 i i cc (8)--Br
- B-167#
- E4 1 1 Or (8)-CF3
- B-168#
- E4 i i Or (8)--OCFa
- B-169
- E9 Or 0 K (7)' N X H
- B-170
- E17b o -0 o (sr^N^ . 1,5 HCl
- B-171#
- E7 i I cX^* (8)--Br
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-172
- E9 l 1 0 K ^ (7)' N ^ H
- B-173#
- E7 1 1 O' (8)~OCH3
- B-174#
- E1 i Or H
- B-175#
- E3 i xy BuCT'^ (7)--Br
- B-176#
- E5 1 1 /V BuCT'v^ (7)--CN
- B-177#
- E5 1 jO H
- B-178
- E20 i 1 PrO^ (8)" N ^ V ' H . HCl
- B-179
- E9 1 1 0 O «Vo
- B-180
- E9 : l Cf 0 K ^ (7)' N ^ H
- B-181
- E9 i 0 0 K (8)" N ^ H
- B-182
- E9 1 1 0 K ^ (8)' N ^ H
- B-183#
- E7 1 1 jCi H
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-184#
- 113* i O'0' 0 A (8) OH
- B-185#
- 114* 6 0 K (BY OH
- B-186a#
- 120* i i •'Cr' (8)--Br
- B-186b#
- 120* 1 “IT (7)--Br
- B-187#
- I21* 1 1 yy (8)'^
- B-188#
- I24* i i XT (8)--Br
- B-189#
- I25* i i 'O (8)--Br
- B-190#
- I26* 1 (8)^
- B-191#
- I29* BuO^i (8)"^
- B-192
- E20 1 1 Jf (Sr^N^ H 2HCl
- B-193
- E17b X? (8)vNJ HCl
- B-194
- E17a \j6 X? (8)vNJ HCl
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-195
- E19 Vi ry (8)^N^
- B-196
- E19 F : 06 r?
- B-197
- E17b buo^ (ey n 2HCl
- B-198
- E17a 06 Q C / & 1,5HCl
- B-199
- E17b lo m.jy' 1,5HCl
- B-200
- E20 BU0^N (8 r n H 1,7HCl
- B-201
- E17b BUO^ »Xf 1,6HCl
- B-202
- E19 Bu0^fN Cl (8)^0
- B-203
- E19 1 i CO re (8)^N^0
- B-204
- E17a 1 i CO co (8)^N^0 HCl
- Com. n°
- Ej. n° R1 R2 Forma de sal
- B-205
- E17b (8)' 1,5HCl
- B-206
- E17b BuO^ (8)^nO 1,6HCl
- B-207
- E20 16 (8)' N H 1,8HCl
- B-208
- E17b iM (8)^nO 1,7HCl
- B-209
- E20 pkX^n ^>0 (8)' N H HCl
- B-210
- E20 t6 (8)' NX H 1,7HCl
- B-211
- E20 (8)' N ^ H HCl
- B-212
- E17b c6 (sr n HCl
- B-213
- E20 c6 <8) H 2,1HCl
PARTE ANALmCA LCMS
5 Para la caracterizacion por LC-MS de los compuestos de la presente invention, se emplearon los siguientes meto- dos.
Procedimiento general A
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La medicion por HPLC se llevo a cabo utilizando un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprendfa una bomba (cuaternaria o binaria) con un desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica mas adelante en los metodos respectivos. El flujo procedente de la columna se desvio al espectrometro MS. El detector de MS estaba configurado con una fuente de ionizacion por electronebulizacion o una fuente de ionizacion dual ESCI (electronebulizacion combinada con una ionizacion qmmica a presion atmosferica). Se empleo nitrogeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. La adquisicion de datos se llevo a cabo con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general B
La medicion por UPLC (cromatograffa de lfquidos de ultrarresolucion) se llevo a cabo utilizando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendfa un organizador de muestras, una bomba binaria con un desgasificador, un horno de cuatro columnas, un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica mas adelante en los metodos respectivos. El flujo procedente de la columna se utilizo sin desviacion al detector de MS. El detector de MS estaba configurado con una fuente de ionizacion dual ESCI (electronebulizacion combinada con una ionizacion qmmica a presion atmosferica). Se empleo nitrogeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. La adquisicion de datos se llevo a cabo con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general C
La medicion por LC se realizo utilizando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprendfa una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de columna (fijado a 55°C), un detector de haz de diodos (DAD) y una columna como se especifica mas adelante en los metodos respectivos. El flujo procedente de la columna se desvio a un espectrometro MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion por electronebulizacion. Los espectros de masas se adquirieron por barrido entre 100 y 1000 en 0,18 segundos usando un tiempo de permanen- cia de 0,02 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3,5 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140°C. Se empleo nitrogeno como gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un procesador de datos Micromass MassLynx-Openlynx de Waters.
Procedimiento general D
La medicion por HPLC se llevo a cabo utilizando un modulo 1100 de Agilent que comprendfa una bomba, un detector de haz de diodos (DAD) (Agilent 1200) (longitud de onda utilizada 254 nm), un calentador de columna y una columna como se especifica mas adelante en los metodos respectivos. El flujo procedente de la columna se desvio a un MSD de la serie G1956A de Agilent. El detector de MS se configuro con un API-ES (ionizacion por electronebulizacion a presion atmosferica). Los espectros de masas se adquirieron mediante un barrido de 105 a 1400. El voltaje de la aguja capilar fue de 3000 V para el modo de ionizacion positivo. El voltaje de fragmentacion fue 70 V. La temperatura del gas desecante se mantuvo a 350°C con un caudal de 12 l/min.
Metodo 1
Ademas del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevo a cabo en una columna Sunfire-C18 (2,5 |im, 2,1 x 30 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min a 60°C. Las condiciones de gradiente empleadas son: 95% de A (disolucion de 0,5 g/l de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo), 2,5% de B (acetonitrilo) y 2,5% de C (metanol) a 50% de B y 50% de C en 6,5 minutos, manteniendo estas condiciones hasta pasados 7,0 minutos y equilibrando hasta las condiciones iniciales a los 7,3 minutos hasta los 9,0 minutos. Volumen de inyeccion 2 |il. Los espectros de masas de alta resolucion (detector TOF, tiempo de vuelo) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos con un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue 2,5 kV para el modo de ionizacion positivo y 2,9 kV para el modo de ionizacion negativo. El voltaje del cono fue 20 V para los modos de ionizacion tanto positivo como negativo. La sustancia estandar empleada para la calibracion interna del detector de masas fue leucina-encefalina.
Metodo 2
Ademas del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna BEH-C18 (1,7 |im,
2.1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50°C, sin desviacion al detector de MS. Las condiciones de gradiente empleadas son: 95% de A (disolucion de 0,5 g/l de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo) y 5% de B (acetonitrilo), a 40% de A y 60% de B en 4,4 minutos, hasta 5% de A y 95% de B en 5,6 minutos, manteniendo estas condiciones hasta pasados 5,8 minutos y equilibrando hasta las condiciones iniciales a los 6,0 minutos hasta los 7,0 minutos. Volumen de inyeccion 0,5 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector SQD, cuadrupolo unico) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos con un tiempo mmimo de lectura entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 25 V para el modo de ionizacion positivo y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 3
Ademas del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna BEH-C18 (1,7 |im,
2.1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50°C, sin desviacion al detector de MS. Las condiciones de
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gradiente empleadas son: 95% de A (disolucion de 0,5 g/l de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo) y 5% de B (acetonitrilo), a 40% de A y 60% de B en 2,8 minutos, hasta 5% de A y 95% de B en 3,6 minutos, manteniendo estas condiciones hasta pasados 3,8 minutos y equilibrando hasta las condiciones iniciales a los 4,0 minutos hasta los 5,0 minutos. Volumen de inyeccion 0,5 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector SQD, cuadrupolo unico) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos con un tiempo mmimo de lectura entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 25 V para el modo de ionizacion positivo y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 4
Ademas del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna BEH-C18 (1,7 |im,
2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50°C, sin desviacion al detector de MS. Las condiciones de gradiente empleadas son: 95% de A (0,5 g/l de disolucion de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo) y 5% de B (acetonitrilo) a 40% de A y 60% de B en 3,8 minutos, hasta 5% de A y 95% de B en 4,6 minutos. Estas condiciones se mantuvieron hasta pasados 5,0 minutos. Volumen de inyeccion 2,0 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector SQD, cuadrupolo unico) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos con un tiempo mmimo de lectura entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 25 V para el modo de ionizacion positivo y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 5
Ademas del procedimiento general C: La UPLC en fase inversa (cromatograffa de lfquidos de ultrarresolucion) se llevo a cabo en una columna C18 hforida con puentes de etilsiloxano/sflice (BEH) (1,7 |im, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se emplearon dos fases moviles (fase movil A: 0,1% de acido formico en 95/5 de H2O/metanol; fase movil B: metanol) para realizar un analisis con unas condiciones de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos, y se mantuvieron estas condiciones durante 0,2 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 0,5 |il. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 6
Ademas del procedimiento general C: La UPLC en fase inversa (cromatograffa de lfquidos de ultrarresolucion) se llevo a cabo en una columna C18 hforida con puentes de etilsiloxano/sflice (BEH) (1,7 |im, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se utilizaron dos fases moviles (acetato de amonio 25 mM en H2O/acetonitrilo 95/5; fase movil B: acetonitrilo) para aplicar unas condiciones de gradiente de 95% de A y 5% de B a 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos, y estas condiciones se mantuvieron durante 0,3 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 0,5 |il. El voltaje del cono fue 30 V para el modo de ionizacion positivo y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 7
Ademas del procedimiento general D: La HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 YMC pack ODS-AQ (3 |im, 50 mm x 4,6 mm) con un caudal de 2,6 ml/min, a 35°C. Se aplico un gradiente de elucion de 95% (H2O + 0,1% de HCOOH)/5% de CH3CN a 5% (H2O + 0,1% de HCOOH)/95% de CH3CN en 4,8 min y se mantuvo durante 1,0 min; despues hasta 95% (H2O + 0,1% de HCOOH)/5% de CH3CN en 0,2 min. El volumen de inyeccion fue 2 |il. Los intervalos de adquisicion se fijaron a 190-400 nm para el detector de UV-PDA y 100-1400 m/z para el detector de MS.
Metodo 8
Ademas del procedimiento general A: La HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 |im, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60°C, sin desviacion al detector de MS. Las condiciones de gradiente empleadas son: 95% de A (disolucion de 0,5 g/l de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo) y 5% de B (mezcla de acetonitrilo/metanol, 1/1) hasta 100% de B en 5,0 minutos, manteniendo estas condiciones hasta 5,15 minutos y equilibrando hasta las condiciones iniciales a los 5,30 minutos hasta los 7,0 minutos. Volumen de inyeccion 2 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector SQD, cuadrupolo unico) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos con un tiempo mmimo de lectura entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 20 V para el modo de ionizacion positivo y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 9
El mismo gradiente que en el metodo 4; columna empleada: RRHD Eclipse Plus-C18 (1,8 |im, 2,1 x 50 mm) de Agilent.
Metodo 10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Ademas del procedimiento general C: La HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna C18 Xterra MS (3,5 |im, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases moviles (fase movil A: 95% de acetato de amonio 25 mM + 5% de acetonitrilo; fase movil B: acetonitrilo; fase movil C: metanol) para aplicar unas condiciones de gradiente de 100% de A hasta 50 % de B y 50% de C en 6,5 minutos, hasta 100 % de B en 0,5 minutos, 100% de B durante 1 minuto, y se reequilibra con 100% de A durante 1,5 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 10 |il.
El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 11
Ademas del procedimiento general A: La HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 |im, 2,1 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60°C, sin desviacion al detector de MS. Las condiciones de gradiente empleadas son: 95% de A (disolucion de 0,5 g/l de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo) y 5% de B (mezcla de acetonitrilo/metanol, 1/1), manteniendo 0,2 minutos, hasta 100% de B en 3,0 minutos, manteniendo hasta 3,15 minutos y equilibrando hasta las condiciones iniciales a 3,30 minutos hasta 5,0 minutos. Volumen de inyeccion 2 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector SQD, cuadrupolo unico) se adquirieron median- te un barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos con un tiempo mmimo de lectura entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 20 V y 50 V para el modo de ionizacion positivo, y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 12
Ademas del procedimiento general B: La UPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna RRHD Eclipse Plus- C18 (1,8 |im, 2,1 x 50 mm) de Agilent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50°C, sin desviacion al detector de MS. Las condiciones de gradiente empleadas son: 95% de A (0,5 g/l de disolucion de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo) y 5% de B (acetonitrilo) hasta 40% de A y 60% de B en 1,2 minutos, hasta 5% de A y 95% de B en 1,8 minutos, se mantuvieron hasta 2,0 minutos. Volumen de inyeccion 2,0 |il. Los espectros de masas de baja resolucion (detector SQD, cuadrupolo unico) se adquirieron mediante un barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos con un tiempo mmimo de lectura entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja del capilar fue 3 kV. El voltaje del cono fue 25 V para el modo de ionizacion positivo y 30 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 13
Ademas del procedimiento general C: La UPLC en fase inversa (cromatograffa de lfquidos de ultrarresolucion) se llevo a cabo en una columna C18 hforida con puentes de etilsiloxano/sflice (BEH) (1,7 |im, 2,1 x 50 mm; Waters Acquity) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases moviles (NH4AcO 10 mM en 95/5 de H2O/CH3CN; fase movil B: CH3CN) para realizar un analisis con unas condiciones de gradiente de 95% de A y 5% de B hasta 5% de A y 95% de B en 1,3 minutos, y manteniendo durante 0,7 minutos. Se empleo un volumen de inyeccion de 0,75 ml. El voltaje del cono fue 10 V para el modo de ionizacion positivo y 20 V para el modo de ionizacion negativo.
Metodo 14
Ademas del procedimiento general D: La HPLC en fase inversa se llevo a cabo en una columna SB-C18 1pk (4,6 x 30 mm, 1,8 |im) con un caudal de 4,0 ml/min, a 65°C. Se aplico un gradiente de elucion de 88% de H2O y 12% de CH3CN hasta 88% de CH3CN y 12% de H2O en 1,10 min, y se mantuvo durante 0,50 minutos, despues hasta 88% de H2O/12% de CH3CN en 0,2 min, y se mantuvo durante 0,40 minutos. El volumen de inyeccion fue 1 |il. El interva- lo de adquisicion de MS y el detector de UV se fijaron a 150-1200 m/z y 254 nm, respectivamente.
GCMS
Procedimiento general para el equipo GC/MSD de Agilent
La medicion GC se realizo utilizando un cromatografo de gases de la serie 6890 (Agilent Technologies) que com- prendfa un inyector de la serie 7683 y un automuestreador, un horno de columna y una columna como se especifica mas adelante en los metodos respectivos, acoplado a un detector selectivo de masas MSD 5973N (cuadrupolo unico, Agilent Technologies). El detector de MS estaba configurado con una fuente de ionizacion por impacto electroni- co/fuente de ionizacion qrnmica (EI/CI). Los espectros de masas de baja resolucion de El se adquirieron mediante un barrido de 50 a 550 a una velocidad de 14,29 barridos/s. La temperatura de la fuente se mantuvo a 230°C. Se empleo helio como gas nebulizador. La adquisicion de datos se llevo a cabo con el software Chemstation-Open Action.
Metodo 1
Ademas del procedimiento general: La GC se llevo a cabo en una columna J&W HP-5MS (20 m x 0,18 mm, 0,18 |im) de Agilent Technologies, con un caudal de 0,7 ml/min. Se aplico un gradiente de temperatura: temperatura ini- cial de 50°C, se mantuvo durante 2,0 min, a continuacion se aplico un incremento de 50°C/min durante 5,0 min hasta alcanzar 300°C y se mantuvo durante 3,0 min en un analisis de 10 min. La temperatura de la entrada frontal fue
250°C. Se utilizo el modo de inyeccion con desviacion, con un volumen de inyeccion de 0,2 |il y una proporcion de 50/1 en el sistema GC/MS.
Puntos de fusion
Los valores son valores maximos o intervalos de fusion, y se obtienen con incertidumbres experimentales que estan 5 normalmente asociadas con este metodo analftico.
Instrumento FP62 de Mettler
Para varios compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un instrumento FP62 de Mettler. Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10°C/minuto. La tempera- tura maxima fue 300°C. El punto de fusion se leyo en una pantalla digital.
10 Instrumento DSC823e de Mettler-Toledo
Para varios compuestos, los puntos de fusion se determinaron con un DSC823e de Mettler-Toledo (indicado con DSC en la tabla 2). Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 30°C/minuto. La temperatura maxima fue 400°C.
Resonancia magnetica nuclear (RMN)
15 Los espectros de RMN 1H se registraron en un espectrometro Avance III de Bruker, un DPX-400 de Bruker o un AV- 500 de Bruker con secuencias de pulso estandar, que operaban a 300 MHz, 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos qrnmicos (8) se presentan en partes por millon (ppm) campo abajo respecto al tetrametilsilano (TMS), que se utilizo como patron interno.
Tabla 2 Datos analtticos - Rt significa tiempo de retencion (en minutos); [M+H]+ significa la masa protonada del com- 20 puesto; metodo se refiere al metodo empleado para (LC)MS; desc significa descomposicion.
- Comp. n°
- p.f. (°C) [MH+] Rt Metodo de LCMS
- B-1a
- 219,5 367 2,78 2
- B-1b
- 222,8 367 2,91 2
- B-2a
- 191,5 333 1,84 3
- B-2b
- 171,4 333 1,93 3
- B-3a
- > 300 (desc) 373 2,06 3
- B-3b
- > 300 (desc) 373 2,16 3
- B-4a
- 187,8 (DSC) 379 2,75 4
- B-4b
- n.d. 379 3,81 8
- B-5
- 187,6 325 2,54 7
- B-6a
- 154,7 445 3,68 4
- B-6b
- 152,1 (DSC) 445 3,81 4
- B-7
- 170,2 412 2,95 9
- B-8
- 188,5 395 3,25 2
- B-9
- 264,3 394 2,26 2
- B-10
- >300 (desc) 366 2,86 1
- B-11
- 274,1 (DSC) 463 0,82 6
- B-12
- 141,9 (DSC) 319 1,43 5
- B-13
- > 300 311 1,13 3
- B-14
- > 300 (desc) 321 2,01 3
- Comp. n°
- p.f. (°C) [MH+] Rt Metodo de LCMS
- B-15
- 159,5 416 2,22 4
- B-16
- n.d. 393 1,81 2
- B-17a
- 249,9 (DSC) 433 0,92 13
- B-17b
- 211,3 433 1,8 7
- B-18
- 221,7 (DSC) 466 2,18 7
- B-19
- 160,4 394 1,89 4
- B-20
- 106,9 352 0,93 3
- B-21
- 228,4 393 1,98 4
- B-22
- n.d. 462 251 4
- B-23
- 159 412 1,98 4
- B-24
- n.d. 344 2,09 7
- B-25
- 170,3 (DSC) 375 2,53 4
- B-26
- 174,1 465 2,99 9
- B-27
- > 300 310 1,06 3
- B-28
- n.d. 366 1,35 3
- B-29
- 240,6 (DSC) 291 1,14 2
- B-30
- n.d. 438 1,66 3
- B-31
- n.d. 447 1,92 2
- B-32
- > 300 (desc) 447 1,92 2
- B-33
- 291,8 (DSC) 400 1,82 2
- B-34
- > 300 (desc) 428 3,75 1
- B-35
- 255,1 429 1,78 2
- B-36
- > 300 (desc) 451 1,5 2
- B-37
- > 300 (desc) 396 1,58 2
- B-38
- > 300 442 2,68 2
- B-39
- 268,3 (DSC) 447 0,77 6
- B-40
- 232,1 384 1,54 2
- B-41
- 201,4 437 1,23 2
- B-42
- 259,1 382 1,12 2
- B-43
- 240,5 (DSC) 459 0,77 6
- B-44
- 250 (DSC) 443 1,04 10
- B-45
- 184,5 449 1,35 2
- B-46
- 284,9 352 1,32 2
- B-47
- > 300 (desc) 435 1,13 2
- Comp. n°
- p.f. (°C) [MH+] Rt Metodo de LCMS
- B-48
- 215,1 435 1,11 2
- B-49
- 150,6 504 2,46 2
- B-50
- n.d. 401 1,68 4
- B-51
- > 300 (desc) 350 1,13 3
- B-52
- 248,3 351 1,52 2
- B-53
- 268,9 425 1,65 2
- B-54
- 243,6 408 2,49 2
- B-55
- 141,5 424 1,51 4
- B-56
- > 300 (desc) 395 1,37 2
- B-57
- 70,1 394 1,33 4
- B-58
- 247,6 452 1,88 7
- B-59
- n.d. 426 2,11 4
- B-60
- > 300 (desc) 415 1,57 3
- B-61
- 179,5 410 2,46 4
- B-62
- > 300 (desc) 408 1,68 4
- B-63
- 73 438 1,66 4
- B-64
- n.d. 420 257 4
- B-65
- 326,1 (DSC) 332 1,41 2
- B-66
- 286,4 518 2,31 2
- B-67
- > 300 (desc) 368 1,44 3
- B-68
- 241,8 (DSC) 347 1,62 7
- B-69
- 183,5 403 2,69 4
- B-70
- 225,8 438 1,74 7
- B-71
- 286 423 1,35 3
- B-72
- 250,5 452 1,96 7
- B-73
- 196 407 1,09 3
- B-74
- 246,9 459 0,77 6
- B-75
- 202,3 (DSC) 438 1,99 4
- B-76
- 163,3 408 1,29 3
- B-77
- 267,8 422 2,77 2
- B-78
- > 300 (desc) 362 1,52 2
- B-79
- 134,7 450 2 7
- B-80
- 313,8 (DSC) 363 1,82 7
- B-81
- 192,6 408 1,21 3
- Comp. n°
- p.f. (°C) [MH+] Rt Metodo de LCMS
- B-82
- 176,7 412 2,02 4
- B-83
- 287,2 395 1,32 3
- B-84
- 159,5 424 1,57 7
- B-85
- 194,4 (DSC) 417 3,01 4
- B-86
- n.d. 422 2,34 4
- B-87
- 267,8 (DSC) 338 1,78 3
- B-88
- 83,4 424 1,97 7
- B-89
- n.d. 440 2,36 4
- B-90
- 185 422 0,99 3
- B-91
- 136,3 391 1,29 4
- B-92
- 238,2 431 3,36 4
- B-93
- 149,6 422 2,19 4
- B-94
- n.d. 422 2,06 4
- B-95
- 154,6 (DSC) 429 3,74 9
- B-96
- > 300 295 1,61 3
- B-97
- 146,7 440 1,66 7
- B-98
- n.d. 367 3,12 2
- B-99
- n.d. 414 2,12 3
- B-100
- n.d. 431 3,25 4
- B-101
- 103,8 (DSC) 424 2,01 7
- B-102
- 189,1 437 1,67 7
- B-103
- 245,2 (DSC) 445 1,68 7
- B-104
- 167,3 408 2,4 2
- B-105
- 202,7 (DSC) 480 2,65 9
- B-106
- n.d. 452 2,23 4
- B-107
- > 300 (desc) 352 1,35 3
- B-108
- 276,5 (DSC) 463 0,83 6
- B-109
- 247,9 347 1,62 7
- B-110
- 165,4 422 1,72 4
- B-111
- 115 410 1,85 7
- B-112
- 256 (DSC) 410 1,81 7
- B-113
- > 300 (desc) 424 1,49 3
- B-114
- 207,2 (DSC) 480 3 4
- B-115
- 234,3 451 1,77 7
- Comp. n°
- p.f. (°C) [MH+] Rt Metodo de LCMS
- B-116
- 184,7 474 2,93 9
- B-117
- 207,2 451 1,83 7
- B-118
- 141,7 375 1,17 4
- B-119
- 213,8 419 2,06 9
- B-120
- 181,3 (DSC) 376 3,64 7
- B-121
- 171,7 460 2,2 7
- B-122
- 155 409 3,47 2
- B-123
- 240 (DSC) 363 1,9 7
- B-124
- 247,1 370 1,71 4
- B-125
- 208,5 (DSC) 410 2,55 9
- B-126
- 107,3 450 2,1 7
- B-127
- n.d. 333 0,84 2
- B-128
- 167,8 452 1,59 7
- B-129
- 193,4 466 1,25 7
- B-130
- 118,5 488 2,7 7
- B-131
- 258,8 354 1,57 4
- B-132
- 138,6 482 3,84 9
- B-133
- n.d. 459 1,8 7
- B-134
- 97,2 468 1,94 7
- B-135
- 142,8 468 2,02 7
- B-136
- 157,5 (DSC) 466 1,69 7
- B-137
- 124,9 465 2,31 9
- B-138
- n.d. 459 1,87 7
- B-139
- 189,4 416 2,31 4
- B-140
- 181,2 454 1,82 7
- B-141
- 144,2 (DSC) 410 1,73 7
- B-142
- 127,8 396 1,62 7
- B-143
- 309,6 (DSC) 333 0,84 2
- B-144
- 185,7 (DSC) 363 3,11 7
- B-145
- 265,4 451 1,77 7
- B-146
- 221,3 474 2,4 7
- B-147
- 292,8 (DSC) 407 0,92 3
- B-148
- 235,3 410 1,79 7
- B-149
- 118 438 2,1 7
- Comp. n°
- p.f. (°C) [MH+] Rt Metodo de LCMS
- B-150
- 228,8 391 1,71 9
- B-151
- 117,4 396 1,67 7
- B-151a
- n.d. 396 1,66 7
- B-152
- 105,5 450 2,1 7
- B-153
- 249,3 405 2,01 9
- B-154
- 249 355 2,37 7
- B-155
- 261,5 417 2,43 9
- B-156
- 254,9 417 2,17 9
- B-157
- 135,5 (DSC) 435 1,27 4
- B-158
- 241,1 423 3,76 2
- B-159
- 142,9 423 2,98 9
- B-160
- 229,3 479 2,68 9
- B-161
- 170,2 452 1,94 9
- B-162
- 224,1 344 2,49 7
- B-163
- > 300 (desc) 360 1,93 4
- B-164
- 176,6 375 2,48 9
- B-165
- 182,8 376 1,98 4
- B-166
- n.d. 409 1,34 5
- B-167
- 207,3 344 1,75 4
- B-168
- 197,6 360 2,91 1
- B-169
- 130,3 (DSC) 347 1,59 7
- B-170
- 220 465 2,19 9
- B-171
- 246,7 374 2,20 9
- B-172
- 192,3 (DSC) 363 1,82 7
- B-173
- 210,8 306 1,92 7
- B-174
- 235,1 276 1,03 4
- B-175
- n.d. 430 4,26 7
- B-176
- n.d. 376 3,71 7
- B-177
- 240 276 1,9 7
- B-178
- 258 377 1,35 9
- B-179
- > 300 (desc) 394 2,4 2
- B-180
- 242,2 (DSC) 363 1,93 7
- B-181
- n.d. 333 1,02 2
- B-182
- 301,9 (DSC) 347 1,64 7
- Comp. n°
- p.f. (°C) [MH+] Rt Metodo de LCMS
- B-183
- 248,3 296 2,14 7
- B-184
- n.d. 339 0,5 3
- B-185
- n.d. 305 0,36 3
- B-186a
- n.d. 391 2,58 4
- B-186b
- n-d. 391 2,70 4
- B-187
- n.d. 339 2,46 4
- B-188
- 194,7 407 1,12 6
- B-189
- nd nd nd
- B-190
- nd nd nd
- B-191
- nd 360 1,28 14
- B-192
- 203,5 410 1,97 7
- B-193
- 227,2 431 1,54 7
- B-194
- 237,5 419 1,32 7
- B-195
- nd 423 1,41 4
- B-196
- 67,9 437 1,78 9
- B-197
- nd 391 1,7 7
- B-198
- nd 419 1,21 7
- B-199
- 221,5 447 1,65 7
- B-200
- 197,7 377 1,66 7
- B-201
- 209,3 449 1,87 7
- B-202
- nd 467 1,28 12
- B-203
- nd 435 1,39 4
- B-204
- 228,8 433 1,39 7
- B-205
- 213,8 389 1,53 7
- B-206
- nd 417 1,78 7
- B-207
- 278,3 415 1,65 7
- B-208
- 235,1 415 1,57 7
- B-209
- 268,7 403 1,66 7
- B-210
- 279,9 403 1,59 7
- B-211
- 244,9 389 1,49 7
- B-212
- 244,5 377 1,29 7
- B-213
- nd 403 1,45 7
EJEMPLOS FARMACOLOGICOS
5
10
15
20
25
30
35
40
Los compuestos proporcionados en la presente invencion son inhibidores de PDE2, particularmente de PDE2A y en menor medida de PDE10, en particular de PDE10A, o de PDE2 y PDE10, en particular, de PDE2A y PDE10A. El comportamiento de los inhibidores de PDE2 o de los inhibidores de PDE2 y PDE10 representativos de acuerdo con la formula (I) se muestra a continuacion en las Tablas 3-5.
Ensayo de PDE2A in vitro
La PDE2A recombinante humana (hPDE2A) se expreso en celulas Sf9 utilizando el constructo de baculovirus re- combinante rPDE10A. Las celulas se recogieron despues de 48 h de infeccion y la protema hPDE2A se purifico mediante cromatograffa de quelatos metalicos en Ni-sefarosa 6FF. Los compuestos evaluados se disolvieron y se diluyeron en 100% de DMSO hasta una concentracion 100 veces superior a la concentracion final en el ensayo. Las diluciones de los compuestos (0,4 |il) se anadieron en placas de 384 pocilios a 20 |il de tampon de incubacion (Tris 50 mM, pH 7,8, MgCh 8,3 mM, EGTA 1,7 mM). Se anadieron 10 |il de la enzima hPDE2A en tampon de incubacion y la reaccion se inicio anadiendo 10 |il de sustrato hasta una concentracion final de 10 |iM de cGMP y 0,01 |iCi de 3H- cGMP. La reaccion se incubo durante 45 minutos a temperatura ambiente. Despues de incubar, la reaccion se detu- vo con 20 |il de disolucion de parada que consistfa en 17,8 mg/mL de microesferas para ensayo SPA (ensayo de centelleo por proximidad) de PDE suplementadas con ZnCl2 200 mM. Despues de sedimentar las microesferas durante 30 minutos, la radioactividad se midio en un contador de centelleo TopCount de Perkin Elmer y los resultados se expresaron como cpm. Para los blancos, la enzima se omitio de la reaccion y se reemplazo con tampon de incubacion. Los valores de control se obtuvieron mediante la adicion de una concentracion final de 1% de DMSO en vez de compuesto. Una curva con el mejor ajuste se obtiene aplicando el metodo de la suma de mmimos cuadrados a la representacion grafica del % del valor de control al que se le ha sustrafdo el blanco frente a la concentracion de compuesto, y el valor de la concentracion inhibitoria maxima media (Cl50) se deriva de esta curva.
Ensayo de PDE10A in vitro
La PDE10A recombinante de rata (rPDE10A2) se expreso en celulas Sf9 utilizando el constructo de baculovirus recombinante rPDE10A. Las celulas se recogieron despues de 48 h de infeccion y la protema rPDE10A se purifico mediante cromatograffa de quelatos metalicos en Ni-sefarosa 6FF. Los compuestos evaluados se disolvieron y se diluyeron en 100% de DMSO hasta una concentracion 100 veces superior a la concentracion final en el ensayo. Las diluciones de los compuestos (0,4 |il) se anadieron en placas de 384 pocilios a 20 |il de tampon de incubacion (Tris 50 mM, pH 7,8, MgCh 8,3 mM, EGTA 1,7 mM). Se anadieron 10 |il de la enzima rPDE10A en tampon de incubacion y la reaccion se inicio anadiendo 10 |il de sustrato hasta una concentracion final de 60 nM de cAMP y 0,008 |iCi de 3H-cAMP. La reaccion se incubo durante 60 minutos a temperatura ambiente. Despues de incubar, la reaccion se detuvo con 20 |il de disolucion de parada que consistfa en 17,8 mg/ml de microesferas para ensayo SPA (ensayo de centelleo por proximidad) de PDE. Despues de sedimentar las microesferas durante 30 minutos, se midio la radioactividad en un contador de centelleo TopCount de Perkin Elmer y los resultados se expresaron como cpm. Para los blancos, la enzima se omitio de la reaccion y se reemplazo con tampon de incubacion. Los valores de control se obtuvieron mediante adicion de una concentracion final de 1% de DMSO en vez de compuesto. Una curva con el mejor ajuste se obtiene aplicando el metodo de la suma de mmimos cuadrados a la representacion grafica del % del valor de control al que se le ha sustrafdo el blanco frente a la concentracion de compuesto, y el valor de la concentracion inhibitoria maxima media (Cl50) se deriva de esta curva. Los resultados de este ensayo se muestran a conti- nuacion en la Tabla 3.
Tabla 3 Datos farmacologicos para compuestos de acuerdo con la invencion. pCl50 corresponde al -log CI50 expresado en mol/l. n.t. significa no ensayado.
- Comp. n°
- pCl50 PDE2 pCl50 PDE10
- B-la
- 8,37 7,23
- B-lb
- 7,29 6,35
- B-2a
- 7,53 6,53
- B-2b
- 6,55 5,57
- B-3a
- 8,55 7,36
- B-3b
- 7,22 6,72
- B-4a
- 8,08 7,61
- Comp. n°
- pCl50 PDE2 pCl50 PDE10
- B-4b
- n,t, n,t,
- B-5
- 8,12 7,6
- B-6a
- 8,15 5,72
- B-6b
- 6,85 <5
- B-7
- 7,73 5,47
- B-8
- 7,69 6,42
- B-9
- 8,78 7,38
- Comp. n°
- PCI50 PDE2 PCI50 PDE10
- B-10
- 9,54 7,67
- B-11
- 8,79 7,47
- B-12
- 7,67 6,57
- B-13
- 8,7 7,34
- B-14
- 8,15 7,43
- B-15
- 8,06 7,79
- B-16
- 8,28 7,57
- B-17a
- 7,9 5,32
- B-17b
- 8,13 5,39
- B-18
- 8,11 5,79
- B-19
- 8,64 7,47
- B-20
- 7,69 6,8
- B-21
- 8,19 7,38
- B-22
- 8,11 7,05
- B-23
- 8,86 7,86
- B-24
- 7,4 6,28
- B-25
- 8,41 7,81
- B-26
- 7,76 5,9
- B-27
- 8,63 7,53
- B-28
- 8,64 7,88
- B-29
- 7,35 6,42
- B-30
- 8,24 7,61
- B-31
- 9,69 8,09
- B-32
- 9,6 8,18
- B-33
- 9,55 7,91
- B-34
- 9,43 7,92
- B-35
- 9,38 8,08
- B-36
- 9,34 7,95
- B-37
- 9,2 7,69
- B-38
- 9,14 7,6
- B-39
- 9 7,62
- B-40
- 8,99 7,73
- B-41
- 8,87 7,35
- Comp. n°
- PCI50 PDE2 PCI50 PDE10
- B-42
- 8,82 7,53
- B-43
- 8,79 7,36
- B-44
- 8,75 7,45
- B-45
- 8,71 7,13
- B-46
- 8,71 7,7
- B-47
- 8,69 6,84
- B-48
- 8,68 7,21
- B-49
- 8,63 7,11
- B-50
- 8,63 7,96
- B-51
- 8,6 6,81
- B-52
- 8,56 7,13
- B-53
- 8,51 7,43
- B-54
- 8,46 7,03
- B-55
- 8,46 7,97
- B-56
- 8,4 7,35
- B-57
- 8,33 7,74
- B-58
- 8,32 5,73
- B-59
- 8,31 7,63
- B-60
- 8,3 8,18
- B-61
- 8,26 7,7
- B-62
- 8,26 7,71
- B-63
- 8,25 8,03
- B-64
- 8,24 7,52
- B-65
- 8,23 6,6
- B-66
- 8,23 7,43
- B-67
- 8,21 7,81
- B-68
- 8,21 6,75
- B-69
- 8,21 7,11
- B-70
- 8,21 6,58
- B-71
- 8,2 7,72
- B-72
- 8,19 6,49
- B-73
- 8,17 7,17
- B-74
- 8,16 6,89
- Comp. n°
- PCI50 PDE2 PCI50 PDE10
- B-75
- 8,16 7,2
- B-76
- 8,15 7,34
- B-77
- 8,13 7,11
- B-78
- 8,12 7,03
- B-79
- 8,09 5,72
- B-80
- 8,07 6,13
- B-81
- 8,02 7,43
- B-82
- 8,02 7,07
- B-83
- 8,01 6,99
- B-84
- 7,98 6,98
- B-85
- 7,97 6,91
- B-86
- 7,96 7,42
- B-87
- 7,95 7,57
- B-88
- 7,94 5,67
- B-89
- 7,93 7,3
- B-90
- 7,92 7,3
- B-91
- 7,92 6,57
- B-92
- 7,92 6,33
- B-93
- 7,89 7,41
- B-94
- 7,89 7,19
- B-95
- 7,88 5,76
- B-96
- 7,85 6,7
- B-97
- 7,85 7,11
- B-98
- 7,84 6,72
- B-99
- 7,83 7,3
- B-100
- 7,83 5,91
- B-101
- 7,75 5,26
- B-102
- 7,74 6,79
- B-103
- 7,73 6,75
- B-104
- 7,72 6,69
- B-105
- 7,72 5,84
- B-106
- 7,71 7,05
- B-107
- 7,7 6,97
- Comp. n°
- PCI50 PDE2 PCI50 PDE10
- B-108
- 7,69 7,44
- B-109
- 7,69 6,07
- B-110
- 7,69 7,35
- B-111
- 7,68 5,75
- B-112
- 7,66 5,83
- B-113
- 7,64 7,48
- B-114
- 7,61 6,98
- B-115
- 7,61 5,95
- B-116
- 7,61 6,29
- B-117
- 7,6 6,04
- B-118
- 7,59 6,93
- B-119
- 7,52 5,21
- B-120
- 7,57 5,45
- B-121
- 7,47 6,84
- B-122
- 7,56 6,48
- B-123
- 7,56 6,38
- B-124
- 7,56 6,45
- B-125
- 7,56 5,51
- B-126
- 7,55 5,61
- B-127
- 7,54 5,74
- B-128
- 7,54 6,64
- B-129
- 7,54 6,05
- B-130
- 7,54 6,01
- B-131
- 7,53 6,88
- B-132
- 7,53 5,75
- B-133
- 7,52 5,91
- B-134
- 7,52 5,96
- B-135
- 7,52 6,23
- B-136
- 7,5 5,9
- B-137
- 7,48 6
- B-138
- 7,47 6,15
- B-139
- 7,46 7,2
- B-140
- 7,46 6,55
- Comp. n°
- PCI50 PDE2 PCI50 PDE10
- B-141
- 7,45 5,8
- B-142
- 7,44 6,5
- B-143
- 7,42 5,87
- B-144
- 8,35 7,5
- B-145
- 7,39 6,62
- B-146
- 7,39 5,99
- B-147
- 7,35 7,06
- B-148
- 7,34 5,07
- B-149
- 7,35 5,38
- B-150
- 7,31 <5
- B-151
- n,t, n,t,
- B-151a
- 7,36 6,04
- B-152
- 7,3 5,41
- B-153
- 7,28 <5
- B-154
- 7,28 6,42
- B-155
- 7,22 5,04
- B-156
- 7,21 5,1
- B-157
- 7,24 6,55
- B-158
- 7,22 6,22
- B-159
- 7,22 6,46
- B-160
- 7,22 5,61
- B-161
- 7,22 5,06
- B-162
- 7,17 6,06
- B-163
- 7,16 5,94
- B-164
- 7,16 5,6
- B-165
- 7,09 6,3
- B-166
- 7,02 6,55
- B-167
- 7,02 6,58
- B-168
- 7,01 6,76
- B-169
- 6,99 5,55
- B-170
- 6,99 5,44
- B-171
- 6,93 6,13
- B-172
- 6,9 5,11
- Comp. n°
- PCI50 PDE2 PCI50 PDE10
- B-173
- 6,87 6,01
- B-174
- 6,86 n,t,
- B-175
- 6,83 <5
- B-176
- 6,8 <5
- B-177
- 6,79 n,t,
- B-178
- 6,71 <5
- B-179
- 6,7 5,9
- B-180
- 6,69 5,75
- B-181
- 6,62 5,26
- B-182
- 6,62 5,38
- B-183
- 6,5 n,t,
- B-184
- n,t, n,t,
- B-185
- n,t, n,t,
- B-186a
- n,t, n,t,
- B-186b
- n,t n,t
- B-187
- n,t, n,t,
- B-188
- n,t, n,t,
- B-189
- n,t, n,t,
- B-190
- n,t, n,t,
- B-191
- n,t, n,t,
- B-192
- 7,74 5,04
- B-193
- 7,65 5,44
- B-194
- 7,53 5,11
- B-195
- 7,37 5,45
- B-196
- 7,19 5,06
- B-197
- 7,13 5,03
- B-198
- 7,05 5,23
- B-199
- 7,05 5,41
- B-200
- 7,04 <5
- B-201
- 7,02 5,29
- B-202
- 6,93 <5
- B-203
- 6,91 5,11
- B-204
- 6,88 5,09
5
10
15
20
25
30
35
- Comp. n°
- pCl50 PDE2 pCl50 PDE10
- B-205
- 6,87 <5
- B-206
- 6,87 <5
- B-207
- 6,62 <5
- B-208
- 6,56 <5
- B-209
- 6,52 <5
- B-210
- 6,48 5,84
- Comp. n°
- pCl50 PDE2 pCl50 PDE10
- B-211
- 6,46 <5
- B-212
- 6,45 5,21
- B-213
- 6,43 <5
Efecto de los inhibidores de PDE Estudios ex vivo en ratas
Al recibir los animales, se dividieron en grupos de 5 (210-240 g de peso corporal) y se alimentaron con alimento para roedores normal ad libitum.
Los compuestos y/o el disolvente se administraron por via oral, subcutanea o IV. Dependiendo del diseno experimental, los animales se sacrificaron por irradiacion de microondas (Muromachi, MMW-05) durante 1,5 s a 5 kW, ya sea 15, 30, 45, 60, 120 o 240 min despues de administrar el farmaco/disolvente. Despues de las microondas, las ratas se decapitaron y las cabezas se enfriaron inmediatamente con suero fisiologico helado. Se abrio el craneo y se extrajo el cerebro, incluido el cerebelo, y se diseccionaron diferentes regiones intracraneales (cuerpo estriado, hipo- campo, corteza y/o cerebelo) y se transfirieron a tubos de homogeneizacion pesados previamente (Collection Microtubes, n° de catalogo 19560, Qiagen) que conteman una bola de acero (microesferas de acero inoxidable de 5 mm, n° de catalogo 69989, Qiagen), y se conservaron en hielo seco. Se anadieron 10 vol (p/v) de HCI 0,1 N. El tejido se homogeneizo durante 3 min a 30Hz utilizando un Tissuelyser de Qiagen.
El homogenado se transfirio a un tubo Eppendorf (1,5 ml) y despues de centrifugar durante 15 min a 1600 g en una centrifugadora Eppendorf enfriada previamente (4°C), el sobrenadante se recogio y se conservo a -80°C hasta el analisis.
Los niveles de GMP dclico se determinaron en muestras diluidas 1/4 (cuerpo estriado, hipocampo, corteza) o 1/10 (cerebelo) utilizando el kit de EIA completo para cGMP de Enzo Life Sciences (n° de catalogo ADI-900-164).
Los niveles de AMP dclico se determinaron en muestras diluidas 1/10 y 1/25 utilizando el kit LANCE Ultra para cAMP de Perkin Elmer (codigo TRF0263).
Los resultados se calcularon con GraphPadPrism. Los resultados de este ensayo se muestran a continuacion en la tabla 4.
Los cAMP y cGMP se midieron en el cerebro de las ratas (hipocampo y cuerpo estriado) para establecer la interac- cion con la diana in vivo y el efecto farmacologico central de inhibicion de PDE2. La inhibicion de PDE2 provoca un aumento pronunciado de los niveles de cGMP en el cerebro. Se ha demostrado que la via de senalizacion de NO/cGMP desempena una funcion importante en el proceso que constituye la base del aprendizaje y la memoria, la plasticidad sinaptica y neurogenesis, y en la regulacion de la transmision sinaptica corticostriatal y el comportamiento motor. El aumento cuantificado de cGMP en el tejido tisular respalda una investigacion mas a fondo sobre el uso de los inhibidores de PDE2 en afecciones con alteraciones en la senalizacion de NO/cGMP, tales como el deterioro cognitivo en los trastornos psiquiatricos, la enfermedad de Alzheimer (Mennitti, F. S. et al. Nature Rev. Drug Discovery 2006, 5, 660-669; Baratti, C.M., Boccia, M.M. Behav. Pharmacol. 1999;10: 731-737; Prickaerts, J. et al. Neuroscience 2002; 113:349-359; Domek-Lopacinska KU. Strosznaider JB Mol Neurobiol. 2010; 41 (2-3): 129-37), la de- presion mayor (Reierson, G.W. et al. Current Neuropharmacology 2011; 9:715-727) y disfunciones motoras tales como la enfermedad de Parkinson y Huntington (West, A.R. y Tseng K.Y. Neuroscience, 2011;5:55-64; Kumar P. et al. Behav Pharmacol. mayo de 2010;21(3):217-30).
Tabla 4. Niveles de cAMP y cGMP medidos en el cerebro de ratas con los compuestos de acuerdo con la invencion.
s.c., -1h)
- dosificado (10 mg/kg
- Hipocampo Cuerpo estriado
- cAMP (% de cGMP (% de cAMP (% de cGMP (% de
- Control) Control) Control) Control)
- B-17a
- 91±9 298±52** 101±21 240±70**
- B-88
- 117±20 150±42 88±12 121±20
- B-197
- 122±10 104±32 89±6 128±26
- ** p<0,005 prueba de la t de Student
Inversion de la agitacion inducida con apomorfina (APO) en ratas
Se otorgo una puntuacion a la agitacion inducida con apomorfina (1,0 mg/kg, i.v.) cada 5 min durante el transcurso de la primera hora despues de la inyeccion de apomorfina. El sistema de puntuacion fue: (3) pronunciada, (2) mode- 5 rada, (1) ligera y (0) ausente. Criterios para la inhibicion inducida por un farmaco de la agitacion: menos de 6 pun- tuaciones de 3 (0,16% falsos positivos; n = 2966), menos de 6 puntuaciones > 2 (0,0% de falsos positivos) o menos de 7 puntuaciones > 1 (0,0% de falsos positivos). A los efectos de la presente, la puntuacion de agitacion acumulati- va durante el periodo de observacion completo de 60 min se utilizo como medida para describir el efecto maximo (Efecto max.). Los resultados de este ensayo se muestran en la tabla 5.
10 Tabla 5. Inversion de la agitacion inducida con apomorfina en ratas para los compuestos de la invencion
- LAD quiere decir dosis activa mas baja, definida como la dosis mas baja con la cual >67% de los animales estudia- dos (cuando se estudian >3 animales) cumplen los criterios para la inhibicion inducida por farmaco de la agitacion; PO quiere decir via oral; SC quiere decir via subcutanea.
- Comp. n°
- PO SC
- LAD
- Efecto max Dosis al efecto max. LAD Efecto max Dosis al efecto max.
- B-9
- >2,5 22 2,5
- B-104
- >2,5 21 2,5
- B-54
- >2,5 22 2,5
- B-77
- >2,5 21 2,5
- B-1a
- >2,5 22 2,5
- B-65
- >10 21 10
- B-10
- >2,5 21 2,5
- B-38
- 2,5 19 2,5
- B-34
- >2,5 22 2,5
- B-52
- 10 19 10
- B-56
- >10 21 10
- B-83
- >10 29 2,5
- B-12
- 10 19 10
- B-45
- >10 21 10
- B-49
- >10 24 10
- B-66
- >10 21 10
- B-35
- >10 22 10
- B-36
- >10 21 10
- B-48
- >10 24 10
- B-46
- >10 21 10
- Comp. n°
- PO SC
- LAD Efecto max Dosis al efecto max. LAD Efecto max Dosis al efecto max.
- B-32
- >10 22 10
- B-40
- >10 22 10
- B-78
- >10 21 10
- B-53
- >10 24 10
- B-47
- >10 22 10
- B-42
- >10 22 10
- B-3b
- >10 22 10
- B-3a
- >10 22 10
- B-71
- 10 15 10
- B-67
- >10 21 10
- B-13
- 10 19 10
- B-113
- 10 8 10
- B-16
- >2,5 21 2,5
- B-60
- >10 21 10
- B-15
- 2,5 10 10
- B-14
- >10 21 10
- B-107
- >10 20,5 10
- B-44
- >10 21 10
- B-108
- >10 19 10
- B-11
- >10 19 10
- B-43
- 10 19 10
- B-39
- >10 21 10
- B-74
- >10 21 10
- B-19
- 5 14 5
- B-20
- >10 21 10
- B-96
- >10 21 10
- B-51
- >10 21 10
- B-68
- >10 22 10
- B-81
- 10 19 10
- B-76
- 10 16 10
- B-73
- 10 19 10
- B-90
- >10 25 10
- B-50
- >10 22 10
- Comp. n°
- PO SC
- LAD Efecto max Dosis al efecto max. LAD Efecto max Dosis al efecto max.
- B-93
- 10 7 10
- B-110
- >10 21 10
- B-94
- >5 24 5
- B-61
- 10 15 10
- B-62
- >10 21 10
- B-57
- >10 22 10
- B-55
- >10 22 10
- B-59
- 10 15 10
- B-63
- 10 19 10
- B-75
- 2,5 15 10
- B-82
- 2,5 9 10
- B-23
- 0,63 1 40
- B-21
- >10 24 10
- B-89
- >5 24 5
- B-131
- 10 17 10
- B-118
- 10 17 10
- B-114
- >10 24 10
- B-168
- 10 16 10
- B-4a
- >10 21 10
- B-167
- 10 19 10
- B-91
- >10 21 10
- B-25
- 10 19 10
- B-85
- >10 21 10
- B-5
- >10 21 10
- B-84
- >10 21 10
- B-97
- 10 19 10
- B-102
- >10 21 10
- B-140
- >10 24 10
- B-142
- >10 22 10
- B-128
- >10 21 10
- B-70
- >10 24 10
- B-145
- >10 22 10
- B-72
- >10 23 10
5
10
15
20
25
30
- Comp. n°
- PO SC
- LAD Efecto max Dosis al efecto max. LAD Efecto max Dosis al efecto max.
- B-121
- >10 21 10
- B-17a
- >40 23 40
- B-142
- >10 22 10
PDE2 [18F]B-23: Datos preclmicos: biodistribucion, analisis de radiometabolitos y lmea base |iPET Estudio de biodistribucion
El estudio de la biodistribucion se realizo en ratas Wistar macho (320-370 g de peso corporal) a los 2 min, 10 min y 30 min post-inyeccion (p.i.) (n=3/punto de tiempo). Se inyecto aproximadamente 1,1 MBq del trazador en las ratas a traves de la vena de la cola con anestesia (2,5% de isoflurano en O2 con un caudal de 1 l/min) y se sacrificaron me- diante decapitacion en los puntos de tiempo especificados anteriormente. Se extirparon los organos principales y se extrajeron muestras de sangre en tubos tarados y se pesaron. La radioactividad en la sangre, los organos y las de- mas partes del cuerpo se midio utilizando un contador de radioactividad gamma automatico. Se calculo la distribu- cion de la radioactividad en diferentes partes del cuerpo en puntos de tiempo diferentes p.i. del trazador y se expreso como un porcentaje de la dosis inyectada (% de DI) y como valores de captacion estandarizados (SUV) para los organos seleccionados. El % de DI se calcula como conteos por minuto (cpm) en un organo/total de cpm recupera- dos. Los SUV se calculan como (radioactividad en cpm en un organo/peso del organo en g)/(total de conteos recupe- rados/peso corporal en g). Para calcular la radioactividad total en la sangre, se asumio que la masa sangumea era 7% de la masa corporal.
Los resultados se presentan en las Tablas 6 y 7. La Tabla 6 muestra los valores del % de la dosis inyectada (% de DI) a los 2 min, 10 min y 30 min p.i. del radiotrazador. La captacion total del trazador en el cerebro a los 2 min p.i. fue elevada (~1,2 %), con ~1,0% de la DI en el cerebro y ~0,1% en el cerebelo. A los 10 min p.i., el % de DI en el cerebro se redujo hasta 0,2%. A los 30 min p.i., este fue 0,1% de DI. A los 2 min p.i., aproximadamente 6,7% de la dosis inyectada estaba presente en la sangre y esta se redujo hasta 4,1% a los 30 min despues de inyectar el trazador. El compuesto habfa sido eliminado principalmente por el sistema hepatobiliar, ya que en total habfa 49% de DI presente en el tngado y los intestinos a los 30 min despues de inyectar el radiotrazador, y en menor medida por el sistema renal con 19% de DI en la orina y los rinones a los 30 min p.i. La Tabla 7 muestra la concentracion de radiotrazador (valores SUV) para las regiones intracraneales estudiadas y la sangre a los 2 min, 10 min y 30 min p.i. En los tres puntos de tiempo estudiados, la concentracion de radioactividad mas elevada se observo en el cuerpo estriado y la concentracion mas baja en el cerebelo. La Tabla 8 muestra las relaciones a los 2 min respecto a los 10 min y las relaciones a los 2 min respecto a los 30 min de los valores SUV para regiones diferentes del cerebro y la sangre. Se observo una eliminacion rapida en todas las regiones intracraneales estudiadas (relaciones > 1). La depuracion mas lenta se observo en el cuerpo estriado (relacion a los 2 min respecto a los 30 min = 7,1), mientras que la corteza presento la eliminacion mas rapida (relacion a los 2 min respecto a los 30 min = 15,7). La depuracion de la sangre fue lenta (relacion a los 2 min respecto a los 30 min = 1,6).
Tabla 6. Biodistribucion en ratas normales a 2, 10 y 30 min p.i.
- Organo
- %ID a
- 2 min
- 10 min 30 min
- Orina
- 0,25 ± 0,1 0,61 ± 0,5 10,80 ±1,2
- Rinones
- 4,68 ± 0,7 6,02 ± 1,2 6,69 ± 0,3
- Hfgado
- 30,79 ± 4,6 37,83 ± 3,3 29,30 ± 4,8
- Bazo + Pancreas
- 1,57 ± 0,1 6,69 ± 0,0 1,57 ± 0,1
- Pulmones
- 2,27 ± 1,2 1,57 ± 0,1 6,69 ± 0,0
- Corazon
- 0,81 ± 0,0 6,69 ± 0,0 0,12 ± 0,0
- Estomago
- 2,44 ± 0,3 2,77 ± 0,8 4,81 ± 0,3
- Intestinos
- 9,51 ± 1,1 10,97 ± 1,5 19,75 ± 5,6
- Cuerpo estriado
- 0,098 ± 0,010 0,031 ± 0,005 0,012 ± 0,001
- Hipocampo
- 0,036 ± 0,002 0,006 ± 0,001 0,003 ± 0,001
- Corteza
- 0,086 ± 0,017 0,016 ± 0,004 0,006 ± 0,003
- Resto del cerebro
- 0,809 ± 0,130 0,159 ± 0,006 0,064 ± 0,024
- Cerebro total
- 1,030 ± 0,130 0,212 ± 0,006 0,084 ± 0,026
- Cerebelo
- 0,096 ± 0,022 0,020 ± 0,002 0,011 ± 0,005
- Sangre
- 6,69 ± 0,4 6,69 ± 0,5 4,10 ± 0,6
- Esqueleto
- 42,54 ± 4,8 37,39 ± 4,9 23,75 ± 1,9
- Los datos se expresan como media ± SD; n = 3 por punto de tiempo; a Porcentaje de dosis inyectada calculada como cpm en organo/ cpm total recuperado
Tabla 7. Concentracion de trazador en diferentes regiones del cerebro y sangre a 2, 10 y 30 min p.i.
- Organo
- SUV*
- 2 min
- 10 min 30 min
- Cuerpo estriado
- 4,36 ± 0,42 1,77 ± 0,08 0,61 ± 0,20
- Hipocampo
- 1,87 ± 0,22 0,33 ± 0,04 0,14 ± 0,04
- Corteza
- 2,36 ± 0,48 0,53 ± 0,02 0,15 ± 0,04
- Resto del cerebro
- 2,63 ± 0,41 0,57 ± 0,02 0,22 ± 0,08
- Cerebelo
- 1,22 ± 0,23 6,69 ± 0,02 0,12 ± 0,04
- Sangre
- 0,96 ± 0,05 0,90 ± 0,08 0,59 ± 0,08
* Los datos se expresan como media ± SD; n = 3 por punto de tiempo; los valores de la captacion estandar se calcu- lan como (radioactividad en cpm en organo/peso del organo en g)/(recuentos totales recuperados/peso corporal en g)
Tabla 8. Eliminacion del trazador de diferentes regiones del cerebro y la sangre calculado como la relacion de 2 min 5 respecto a 10 min y la relacion de 2 min respecto a 30 min de valores SUV
- 2 min/10 min 2 min/30 min
- Cuerpo estriado
- 2,5 7,1
- Hipocampo
- 5,7 13,4
- Corteza
- 4,5 15,7
- Resto del cerebro
- 4,6 11,9
- Cerebelo
- 4,5 10,2
- Sangre
- 1,1 1,6
Analisis de radiometabolitos en el plasma y el cerebro
La estabilidad metabolica del trazador se estudio en ratas normales mediante la determinacion de las cantidades relativas del trazador original y radiometabolitos en el plasma y el cerebro a los 2 min y 10 min p.i. del trazador. Des- 10 pues de la administracion intravenosa (i.v.) de aproximadamente 37 MBq del trazador a traves de la vena de la cola con anestesia (2,5% de isoflurano en O2 con un caudal de 1 l/min), las ratas se sacrificaron mediante decapitacion a
5
10
15
20
25
30
35
40
45
los 2 min p.i. (n=1), se recogio sangre en tubos que conteman heparina de litio (tubos LH PST de 4,5 ml; BD vacu- tainer, BD, Franklin Lakes, EE. UU.) y se conservo en hielo. Se disecciono el cerebro y se lavo con suero fisiologico (se prefirio la decapitacion debido a la dificultad de perfundir a la rata a 2 min p.i.). Para el punto de tiempo corres- pondiente a los 10 min, se inyectaron en las ratas (n=1) aproximadamente 37 MBq del trazador y se sacrificaron a los 10 min p.i mediante la administracion de una sobredosis de Nembutal (CEVA Sante Animale, 200 mg/kg por via intraperitoneal). Las ratas se perfundieron mediante inyeccion de suero fisiologico en el ventnculo izquierdo hasta que palidecio el hngado. Durante la perfusion, se recogio sangre y se conservo en hielo. Se aislo el cerebro.
Para el analisis de radiometabolitos en el cerebro, se separaron el cerebro y el cerebelo, y se homogeneizaron en 3 ml y 2 ml de acetonitrilo, respectivamente, durante aproximadamente 3 min. Se diluyo un volumen de 1 ml de este homogenado con un volumen igual de agua y se filtro 1 ml del sobrenadante a traves de un filtro de 0,22 |im (Mlllipo- re, Bedford, EE. UU.). Se diluyeron aproximadamente 0,5 ml del filtrado con 0,1 ml de agua y se enriquecio con 10 |il de material de referencia autentico (1 mg/ml) para la identificacion. Se inyecto un volumen de 0,5 ml de los extractos de homogenado en un sistema de HPLC constituido por una columna analttica XBridge (C18, 3,5 |im, 3 mm x 100 mm, Waters) eluida con una mezcla de acetato de sodio 0,05 M (pH 5,5) y CH3CN (76:24 v/v) a un caudal de 0,8 ml/min. El eluato del HPLC se recogio como fracciones de 0,8 ml (recogida de fracciones por minuto) despues de que pasara por un detector de UV (254 nm), y la radioactividad de las fracciones se midio con un contador de radio- actividad gamma automatico. El pico correspondiente al trazador intacto se eluyo aproximadamente a los 10 min, y el o los radiometabolitos polares aproximadamente a los 5 min. En la Tabla 9 se presenta un resumen de los resul- tados del analisis de radiometabolitos en el cerebro de ratas. A los 2 min p.i., practicamente toda la radioactividad recuperada en el cerebro y el cerebelo estaba presente como trazador intacto. A los 10 min p.i., la cantidad de ra- diometabolito(s) polar(es) en el cerebro era mas o menos similar a la de los 2 min p.i. Para el cerebelo, el % de trazador intacto se redujo al 82%. No se detecto ningun radiometabolito apolar en el cerebro.
Tabla 9. Porcentajes relativos de trazador intacto y radiometabolitos en cerebro y cerebelo de ratas perfundidas a 2 y 10 min p.i. del radiotrazador (n=1/punto de tiempo).
- %
- 2 min p.i. 10 min p.i.
- Cerebro
- Cerebelo Cerebro Cerebelo
- Metabolito(s) polar(es)
- 2 4 8 18
- Trazador intacto
- 98 96 92 82
Para el analisis de radiometabolitos en el plasma, la sangre se centrifugo durante 10 min a 3000 rpm para separar el plasma. Se aislo un volumen de aproximadamente 0,1 ml de una muestra de plasma y se enriquecio con aproximadamente 10 |il de material de referencia no radioactivo autentico (1 mg/ml) para la identificacion. A continuacion, el plasma se inyecto en un sistema de HPLC constituido por una columna Chromolith Performance (C18, 3 mm x 100 mm, Merck) que se eluyo con mezclas de NaOAc 0,05 M de pH 5,5 (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B). Se utilizo el siguiente metodo para el analisis: elucion isocratica con 100% de A durante 4 min a un caudal de 0,5 ml/min; a continuacion gradiente lineal de 90% de B hasta los 14 min con un caudal de 1 ml/min; y elucion isocratica con una mezcla de 10% de A y 90% de B a un caudal de 1 ml/min hasta los 17 min. Despues de pasar a traves de un detector de UV en lmea (254 nm) y sobre un detector de centelleo de Nal(TI) de 3 pulgadas conectado a un anali- zador de un unico canal (Gabi box, Raytest, Straubenhardt, Alemania), el eluato del HPLC se recogio por minuto con un colector de fracciones automatico. La radioactividad en todas las fracciones se midio utilizando un contador de radioactividad gamma automatico. El pico correspondiente al trazador intacto se eluyo a ~11 min. El o los radiometabolitos polares se eluyeron a 1-3 min. Los radiometabolitos ligeramente mas polares (respecto a la polaridad del trazador intacto) se eluyeron justo antes que el trazador intacto. En la Tabla 10 se presenta un resumen de los resul- tados del analisis de radiometabolitos en el plasma. Se observo una metabolizacion mas rapida en el plasma en comparacion con el cerebro. A los 2 min p.i., aproximadamente el 70% de la radioactividad recuperada estaba presente como trazador intacto. Se observaron dos radiometabolitos mas polares (M1, M3), de los cuales uno (M3) elrna mas cerca del trazador intacto. A los 10 min p.i., se observo la presencia de una gran cantidad de un tercer metabolito polar (M2, que tambien elrna cerca del compuesto original) que constitrna aproximadamente el 60% de la radioactividad recuperada. A los 10 min p.i., solamente el ~ 20% de la radioactividad recuperada segrna estando presente como trazador intacto. No se detecto ningun radiometabolito apolar en el plasma.
Tabla 10. Porcentajes relativos de trazador intacto y radiometabolitos en plasma de ratas a 2 y 10 min p.i. del radiotrazador (n=1/punto de tiempo).
- % en plasma
- 2 min 10 min
- Metabolito polar M1
- 16 10
- Metabolito polar M2
- - 61
5
10
15
20
25
30
35
40
- Polar Metabolito polar M3
- 14 12
- Trazador intacto
- 70 18
Estudios del registro grafico de imagenes por MicroPET
Los experimented para el registro grafico de imagenes se realizaron en un escaner Focus™ 220 microPET (Concorde Microsystems, Knoxville, TN, EE. UU.) utilizando ratas Wistar macho con un peso corporal comprendido entre 200 y 300 g. Durante todas las sesiones de escaneo, los animales se mantuvieron con anestesia gaseosa (2,5% de isoflurano en O2 con un caudal de 1 l/min). Se adquirieron escaneos dinamicos de 60 min en el modo de lista. Despues de la reconstruccion de las imagenes, se corregistraron de forma semiautomatica con un patron de [11C]racloprida del cerebro de las ratas y se generaron volumenes de interes (VOI) para diferentes estructuras intra- craneales anatomicas (cuerpo estriado, corteza cerebral y cerebelo) a partir de los cuales se construyeron curvas de actividad-tiempo (TAC) para cada imagen individual con el software PMOD (PMOD Technologies Ltd.). Se realizo una normalizacion para el peso corporal del animal y la dosis inyectada. La concentracion de radioactividad en las diferentes regiones intracraneales se expreso como SUV (valor de captacion estandar) como una funcion del tiempo post-inyeccion del radiotrazador.
Se inyectaron aproximadamente 74 MBq de la formulacion con actividad espedfica elevada del trazador en las ratas (n=4) a traves de la vena de la cola con anestesia (2,5% de isoflurano en O2 con un caudal de 1 l/min) y se escanea- ron respecto a la lmea basal durante 60 min. Se observo una senal con actividad elevada en el cuerpo estriado so- lamente con radioactividad de fondo en el cerebelo. Despues de inyectar el trazador, se observo una captacion ini- cial elevada del radiotrazador en todas las regiones intracraneales estudiadas de acuerdo con los resultados de los estudios de biodistribucion: la concentracion mas elevada a los 2 min p.i. se observo para el cuerpo estriado, segui- do del hipocampo y la corteza, seguidos del cerebelo. Despues de esta captacion inicial elevada debida a la actividad global de la sangre, el trazador se elimino de todas las regiones intracraneales estudiadas. La eliminacion mas rapida se observo para el cerebelo, la region intracraneal con expresion minima de PDE2. La eliminacion del hipocampo y la corteza fue similar, y mas lenta en comparacion con la depuracion en el cerebelo. La depuracion mas lenta se observo en el cuerpo estriado.
Se calcularon las relaciones (cuerpo estriado-cerebelo)/cerebelo (relaciones S-C/C). Esta relacion proporciona la diferencia relativa en la captacion de trazador entre el cuerpo estriado y la “region de referenda”, el cerebelo.
Las relaciones S-C/C maximas (media de 2,8, n=4) se obtuvieron a aproximadamente los 5 min p.i. y estas relaciones se mantuvieron alrededor de este valor hasta aproximadamente 15 min p.i., despues de lo cual la relacion co- menzo a decrecer debido a la eliminacion de la radioactividad del cuerpo estriado.
EJEMPLOS PROFETICOS DE COMPOSICIONES
La expresion “principio activo”, tal como se utiliza en todos estos ejemplos, se refiere a un compuesto final de formula (I), sus sales farmaceuticamente aceptables, solvatos y formas esteroqmmicamente isomericas.
A continuacion se describen ejemplos tfpicos de recetas para la formulacion de la invencion:
1. Comprimidos
Principio activo 5 a 50 mg
Fosfato dicalcico 20 mg
Lactosa 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Almidon de patata hasta 200 mg
En este ejemplo, el principio activo puede reemplazarse por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invencion, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos empleados como ejemplo.
2. Suspension
Se prepara una suspension acuosa para la administracion oral de modo que cada mililitro contenga 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
Se prepara una composicion parenteral agitando 1,5% en peso de principio activo de la invencion en 10% en volu- men de propilenglicol en agua.
4. Pomada
5
Principio activo Alcohol esteanlico Lanolina Vaselina blanca Agua
En este ejemplo, el principio activo acuerdo con la presente invencion, como ejemplo.
5 a 1000 mg 3 g 5 g 15 g
hasta 100 g
puede reemplazarse por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos empleados
No se debe considerar que las variaciones razonables supongan apartarse del alcance de la invencion. Sera eviden- te que la invencion descrita de este modo puede ser modificada de distintas maneras por los expertos en la tecnica.
10
Claims (16)
- 5101520253035401. Un compuesto que tiene la formula (I)o una de sus formas estereoqwmicamente
imagen1 1R es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente se- leccionados del grupo que consiste en halo, alquilo de C1-6, trifluorometilo, alquil C1-6-oxi, (cicloalquil C3- 6)alquil C1-3-oxi y trifluorometoxi;R2 es un radical de formula -L1-NR3R4;L1 es un enlace covalente, CH2, CH(CF3) o C(=O);R es hidrogeno o metilo;R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, cicloalquilo de C3-6, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidinilo sustituido con metilo; cicloalquilo de C3-6; tetrahi- dropiranilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; alquilo C1-3-carbonilo; y piri- dinilo; oNR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-3-oxi, mono- y di(alquil C1-3)amino, hidroxi-alquilo de C1-3, halo-alquilo de C1-3, y metoxi-alquilo de C1-3; o 4- metilpiperazin-1-ilo;o una sal farmaceuticamente aceptabla o un solvato del mismo. - 2. El compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, o una forma estereoquimicamente isomerica del mismo, dondeR es fenilo o piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo de C1-6, y alquil Ci-6-oxi;R2 es un radical de formula -L1-NR3R4;L1 es un enlace covalente, CH2, CH(CF3) o C(=O);R es hidrogeno o metilo;R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, fenilo, 3,4,5- trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, y piperidinilo; tetrahidropiranilo; 1- metilpiperidin-4-ilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; alquil C1-3-carbonilo; piridinilo; oNR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-3-oxi, hidroxi-alquilo de C1-3, halo-alquilo de C1-3, y metoxi-alquilo de C1-3; o 4-metilpiperazin-1-ilo;o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
- 3. El compuesto segun la reivindicacion 1, o una forma estereoquimicamente isomerica del mismo, dondeR es fenilo o piridinilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, y alquil C1-6-oxi;R2 es un radical de formula -L1-NR3R4;L es un enlace covalente, CH2 o C(=O);5101520253035R3 es hidrogeno o metilo;R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halo, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, fenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, y piperidinilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; piridinilo; oNR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes indepen- dientemente seleccionados del grupo que consiste en halo y hidroxilo; o 4-metilpiperazin-1-ilo;o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
- 4. El compuesto segun la reivindicacion 1, donde el compuesto esN-Bencil-4-metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a] quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-N-etil-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2,5-Diclorofenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina, o una sal de hidrocloruro de la misma, o una sal de oxalato de la misma;1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-[morfolin-4-il(3H1)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;N-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil} etanamina;1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(2,2,2-trifluoro-1-morfolin-4-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Cloro-6-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-[2-Cloro-6-(18F)fluorofenil]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;N-[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]propanamida;1-(2-Clorofenil)-N-[(4-fluoropiridin-2-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-N-[(6-fluoropiridin-2-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2,6-Diclorofenil)-N-etil-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;N-Bencil-1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-N-(2-metoxietil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-feniletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Cloro-5-fluorofenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-N-(2-fluoroetil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-N-[2-(dietilamino)etil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-N-(2-hidroxietil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Cloro-5-metoxifenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Cloro-5-metilfenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;51015202530351-(2-Clorofenil)-N,4-dimetil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(3,4,5-trimetoxifenil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;N-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piridin-3-amina;N-Etil-1-(2-fluorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;4-Metil-1-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Metoxifenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;4-Metil-1-fenil-N-(2-feniletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;(4- {[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}morfolin-2-il)metanol; 4-Metil-1-fenil-N-(piridin-3-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1- {[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}pirrolidin-3-ol;1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-(2-Clorofenil)-8-{[2-(fluorometil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-piridin-2-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;1-(2-Clorofenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1- {[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-3-ol;2- (4-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}morfolin-2-il)etanol; 1-[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N-etil-2,2,2-trifluoroetanamina; N-Etil-4-metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(3,4,5-trimetoxibencil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-N-(2-metoxietil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;N-Etil-4-metil-1-(2-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Cloro-4-metoxifenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Clorofenil)-8- {[2-(metoximetil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;N-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}tetrahidro-2H-piran-4-amina;4-Metil-1-fenil-N-(3-fenilpropil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;N-Etil-1-(2-metoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;51015202530351- {[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-4-ol;1-(2-Cloro-4-fluorofenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;4-Metil-1-fenil-N-(piridin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Cloro-5-metoxifenil)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Clorofenil)-8-[(3-metoxipiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Clorofenil)-N,N,4-trimetil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;1-[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina;1-(2-Clorofenil)-8-{[2-(2-fluoroetil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;trans-4-({[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil} amino)ciclohexanol;1-(5-Metoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Clorofenil)-8-[(4-metoxipiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Clorofenil)-8-{[3-(metoximetil)pirrolidin-1-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Cloro-5-metoxifenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;N-Bencil-1-[1-(2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metanamina;N-{[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil} etanamina;1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;N-{[1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piridin-3-amina o una sal de hidrocloruro de la misma;N-Bencil-N,4-dimetil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-{[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-4-ol;1-(2-Clorofenil)-8-{[2-(2-metoxietil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina;1-(2,4-Diclorofenil)-4-metil-N-(piridin-2-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;N-Etil-4-metil-1-(4-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;(1-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-3-il)metanol;N-{[1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina;1-[1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina o una sal de hidroclo- ruro de la misma;1-(2-Clorofenil)-4-metil-8-(2-morfolin-4-iletoxi) [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Clorofenil)-8-{[2-fluoro-2-(trifluorometil)morfolin-4-il]metil}-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-(4-metilpiperazin-1-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;4-Metil-1-(2-metilpiridin-3-il)-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;4-Metil-8-(morfolin-4-ilmetil)-1-(5-propoxipiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;N-Etil-1-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;N-{[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}ciclobutanamina;5101520253035401-{[1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-4-ol;1-{[1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piperidin-4-ol;1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;N-({1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)piridin-3-amina o una sal de hidro- cloruro de la misma;1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-({1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)piperidin-4-ol;1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;N-{[1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}piridin-3-amina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-{1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}-N,N-dimetilmetanamina;1-[1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina;N-Etil-4-metil-1-piridin-3-il[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-(2-Clorofenil)-4-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-amina;N-({1-[2-Cloro-5-(1-metiletoxi)fenil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)etanamina o una sal de hidrocloru- ro de la misma;N-{[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}propan-2-amina;N-{[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;N-{[1-(2-Cloro-5-etoxifenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N-(ciclopropilmetil)metanamina;N-{[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}propan-2-amina o una sal de hidrocloruro de la misma;N-{[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}ciclobutanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N-(ciclopropilmetil)metanamina o una sal de hi- drocloruro de la misma;1-{[1-(2-Clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}-N,N-dimetilpiperidin-4-amina;1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil-8-[(4-metilpiperazin-1-il)metil][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloru- ro de la misma;1-(2-Cloro-5-propoxifenil)-4-metil-8-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetoxi][1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloru- ro de la misma;N-Etil-4-metil-1-(2-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxamida;51015202530354045N-{[4-Metil-1-(5-propoxipiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}etanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;N-Bencil-4-metil-1-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxamida;N-Etil-1-(2-metoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-7-carboxamida;N-Etil-4-metil-1-piridin-2-il[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;N-Etil-4-metil-1-(6-metilpiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-carboxamida;1-[5-(2-Fluoroetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidroclo- ruro de la misma;N-({1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)etanamina o una sal de hidro- cloruro de la misma;1-[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N,N-dimetilmetanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil-8-(pirrolidin-1-ilmetil) [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-[1-(5-Butoxi-2-clorofenil)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N-metilmetanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-[5-(Etoximetil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-{1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}-N,N-dimetilmetanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(pirrolidin-1-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidroclo- ruro de la misma;N-({1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)ciclobutanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;N-({1-[5-(Ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)propan-2-amina o una sal de hidrocloruro de la misma;N-{[4-Metil-1-(5-propoxipiridin-3-il)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]metil}ciclobutanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-{1-[5-(Etoximetil)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}-N,N-dimetilmetanamina o una sal de hidro- cloruro de la misma;N-({1-[5-(Etoximetil)piridin-3-il]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il}metil)ciclobutanamina o una sal de hidroclo- ruro de la misma;1-[1-(5-Butoxipiridin-3-il)-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalin-8-il]-N-metilmetanamina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-[5-(2-Metoxietoxi)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;1-(5-Butoxipiridin-3-il)-8-[(4-fluoropiperidin-1-il)metil]-4-metil[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;1-[5-(2-Metoxietil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma;51015202530351-[5-(3-Metoxipropil)piridin-3-il]-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina o una sal de hidrocloruro de la misma; or1-(5-Butoxi-6-doropiridin-3-il)-4-metil-8-(morfolin-4-ilmetil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxalina;o una forma estereoqwmicamente isomerica del mismo, una sal farmaceuticamente aceptable thereof o un solvato del mismo.
- 5. Una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
- 6. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso como medicamento.
- 7. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o composition farmaceutica segun la reivindicacion 5, para uso en el tratamiento o prevention de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo cons- tituido por afecciones y trastornos psicoticos; trastornos de ansiedad; disfunciones motoras; drogadiccion; trastornos del estado de animo; trastornos neurodegenerativos; trastornos o afecciones que comprenden como smtoma una deficiencia en la atencion y/o cognition; dolor; trastorno de autismo; y trastornos metabolicos.
- 8. Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica como se define en la reivindicacion 5, caracteriza- do por que se crea una mezcla mtima entre un vehiculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
- 9. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 combinado con un agente farmaceutico adicional para uso en el tratamiento o la prevencion de una afeccion como se cita en la reivindicacion 7.
- 10. Un producto que comprende(a) un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y(b) un agente farmaceutico adicional,como un preparado combinado para el uso simultaneo, independiente o secuencial en el tratamiento o la pre- vencion de una afeccion como como se cita en la reivindicacion 7.
- 11. Un compuesto segun la reivindicacion 1, que tiene la formula (I-u) o [3H]-(I-p)
imagen2 cion 1; o82imagen3 13 4donde R , R y R , son como se definen en la reivindicacion 1; o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo. - 12. Una disolucion esteril que comprende un compuesto de formula [ H]-(l-p) como se define en la reivindicacion 11.
- 13. Un compuesto de formula [ H]-(I-p) como se define en la reivindicacion 11 o una disolucion esteril como se define en la reivindicacion 12, para uso en el registro grafico de imagenes de un tejido, celulas o un huesped, in vitro o in vivo.51015202530
- 14. Un metodo para el registro grafico de imagenes de un tejido, celulas o un huesped, que comprende poner en contacto con o administrar a un tejido, celulas o un huesped un compuesto de formula (l-u) como se define en la revindication 11, y registrar graficamente imagenes del tejido, las celulas o el huesped con un sistema de registro de imagenes por tomografia de emision de positrones.
- 15. Un procedimiento para la preparation de3(a) un compuesto de formula [ H]-(I-p) como se define en la reivindicacion 11
imagen4 que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (XIII) con una amina de formula NhR3R4, donde R3 y R4 son como se definen en la reivindicacion 1, en una reaction de afinacion reductora utilizando tritio en presencia de un catalizador; o de(b) un compuesto de formula (I-u) como se define en la reivindicacion 11, donde el anillo A es fenilo o piridi- nilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es como se define en la reivindicacion 1imagen5 que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (XVI) con una fuente de [18F]F- en un disolvente inerte bajo calentamiento. - 16. Un compuesto que tiene la formula (XVI) o (XIII)
imagen6 donde el anillo A es fenilo o piridinilo, R8 es halo o trifluorometilo, n es 0 o 1 y R2 es un radical de formula -L1-NR3R4; L1 es un enlace covalente, CH2, CH(CF3) o C(=O);R es hidrogeno o metilo;R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi de C1-3, mono- y di(alquil C1-3)amino, cicloalquilo de C3-6, fenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, piridinilo, piridinilo sustituido con halo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, y piperidinilo sustituido con metilo; cicloalquilo de C3-6; tetrahi- dropiranilo; 1 -metilpiperidin-4-ilo; 4-hidroxiciclohexan-1-ilo; 3,4,5-trimetoxifenilo; alquil C1-3-carbonilo; y piri- dinilo; oNR3R4 es pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, hidroxilo, alquil C1-3-oxi, mono- y di(alquil C1-3)amino, hidroxi-alquilo de C1-3, halo-alquilo de C1-3, y metoxi-alquilo de C1-3; o 4- metilpiperazin-1-ilo;oimagen7 1donde R es como se define en la reivindicacion 1; o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
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