ES2915550T3

ES2915550T3 - Compuestos heterocíclicos como inhibidores de PI3K-gamma

Info

Publication number: ES2915550T3
Application number: ES16805238T
Authority: ES
Inventors: Artem Shvartsbart; Stacey Shepard; Andrew P Combs; Lixin Shao; Nikoo Falahatpisheh; Ge Zou; Andrew W Buesking; Richard B Sparks; Eddy W Yue; Ravi Jalluri
Original assignee: Incyte Corp
Current assignee: Incyte Corp
Priority date: 2015-11-06
Filing date: 2016-11-04
Publication date: 2022-06-23
Anticipated expiration: 2036-11-04
Also published as: US20200031837A1; CY1125245T1; SI3371190T1; TWI824309B; MD3371190T2; MA43169B1; EP3371190B1; SMT202200250T1; EP3371190A1; PT3371190T; PL3371190T3; HUE059324T2; US10472368B2; HRP20220599T1; MA43169A; US10065963B2; LT3371190T; US20170129899A1; TWI744256B; WO2017079519A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula (II): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde: X1 y X2 son cada uno independientemente C o N, siempre que X1 y X2 no sean simultáneamente N; X3 es N, NR3a o CR3; X4 es N, NR4a o CR4; X5 es N, NR5a o CR5; W es CH o N; es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A siendo aromático; R1 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1 seleccionados independientemente; R2 es OR13, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en el que cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros de R2 están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2, 3, 4 O5Sustituyentes R1 seleccionados independientemente; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2- 6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5- 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R3, R4, R5 y R6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 O4Sustituyentes Rb seleccionados independientemente; R3a, R4a y R5a se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, arilo cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R3a, R4a y R5a están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2, 3 O4Sustituyentes Rb seleccionados independientemente; R7 se selecciona de H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1- 4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1-4, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(C1-4 4 alquilo), -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1- 4)SO2NH-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en el que -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1-4, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)SO2NH-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros de R7 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 independientemente sustituyentes Rq seleccionados R8 y R9 son cada uno independientemente H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1-4, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH(alquilo C1-4), - SO2N(alquilo C1-4)2, y (alquilo C1-4)SO2NH-, en el que -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1-4, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH Los grupos (alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2 y (alquilo C1-4)SO2NH de R8 y R9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada R12 es un grupo alquilo C1-6 seleccionado independientemente; R13 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1- 4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Ra está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 O5Sustituyentes Rd seleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 Rh sustituyentes; cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)- alquilo C1-4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Ra, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Ra, OC(O)NRaRaC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRaC(O)Ra, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1- 4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rb cada uno está adicionalmente sustituido opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente; cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1- 4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4 de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 O5Sustituyentes Rf seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; cada Rd se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Ra, C(O)NReRe, C(O)ORc, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa,NHRe, NReRe, NRaC(O)Ra, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Ra, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en el que el alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- 10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C (=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS (O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4- miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 O5Sustituyentes Rn seleccionados independientemente; cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1- 4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10- alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de Rg están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp seleccionados independientemente; cada Rh se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1-4-, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, SRi, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORc, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHR1, NRiRi, NRaC(O)Ra, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC (=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2R1, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, donde el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)- alquilo C1-4-de Rh están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con el átomo de carbono al que se unen forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S; cada sustituyente Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk; cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, halo, CN, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NRoRo, C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NRoRo, NHRo, NRoRo, NRoC(O)Ro, NRoC(O)NRoRo, NRoC(O)ORo, C(=NRo)NRoRo, NRoC(=NRo)NRoRo, S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O)2Ro, NRoS(O)2Ro, NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo; y cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o 6 miembros de Re, Ri, Rk, Ro o Rp están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Ri cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o cualquiera de los dos sustituyentes Rk junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; o dos sustituyentes R o cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente; y cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1- 4, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR12, NR12R12, y haloalcoxi C1-4, en el que el alquilo C1- 4, el fenilo y el heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros; donde "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo ciclados que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo mono o policíclicos y espirociclos.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos heterocíclicos como inhibidores de PI3K-gamma

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos que modulan la actividad de fosfoinositido 3-quinasas-gamma (PI3Ky) y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de PI3Ky incluyendo, p. ej., enfermedades autoinmunes, cáncer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades neurodegenerativas.

ANTECEDENTES

[0002] Las fosfoinositidos 3-quinasas (PI3K) pertenecen a una gran familia de quinasas de señalización de lípidos que fosforilan fosfoinositidos en la posición D3 del anillo de inositol (Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655-7). Las PI3K se dividen en tres clases (clase I, II y III) según su estructura, regulación y especificidad de sustrato. Las PI3K de clase I, que incluyen PI3Ka, PI3Kp, PI3Ky y PI3K8, son una familia de quinasas de lípidos y proteínas de doble especificidad que catalizan la fosforilación de fosfatidilinosito-4,5-bisfosfato (PIP2) dando lugar a fosfatidilinosito-3,4,5-trifosfato (PIP3). PIP3 funciona como un segundo mensajero que controla una serie de procesos celulares, incluidos el crecimiento, la supervivencia, la adhesión y la migración. Las cuatro isoformas de PI3K de clase I existen como heterodímeros ^{compuestos por una subunidad catalítica (p}110^{) y una subunidad reguladora estrechamente asociada que controla su}expresión, activación y localización subcelular. PI3Ka, PI3Kp y PI3K8 se asocian con una subunidad reguladora conocida como p85 y son activados por factores de crecimiento y citoquinas a través de un mecanismo dependiente de tirosina quinasa (Jimenez, et al, J Biol Chem, 2002, 277(44):41556-62), mientras que PI3Ky se asocia con dos subunidades reguladoras (p101 y p84) y su activación está impulsada por la activación de receptores acoplados a proteína G (Brock, et al, J Cell Biol, 2003, 160(1):89-99). PI3Ka y PI3Kp se expresan de forma ubicua. Por el contrario, PI3K^yy PI3K8 se expresan predominantemente en leucocitos (Vanhaesebroeck, et al, Trends Biochem Sci, 2005, 30(4): 194-204).

[0003] La expresión de PI3K^yestá restringida principalmente al sistema hematopoyético, aunque también puede detectarse a un nivel más bajo en el endotelio, el corazón y el cerebro. Los ratones con PI3K^yknock-out o ratones quinasa muertos knock in son normales y fértiles y no presentan ningún fenotipo adverso evidente. El análisis a nivel celular indica que se requiere PI3K^ypara la producción de PtdIN (3,4,5)P3 inducida por ligando de GPCR, la quimiotaxis y el estallido respiratorio en neutrófilos. Los macrófagos nulos para PI3K^yy las células dendríticas exhiben una migración reducida hacia varios quimioatrayentes. Las células T deficientes en PI3Ky muestran una producción de citoquinas alterada en respuesta a la estimulación anti-CD3 o Con A. El trabajo de PI3K^ycorriente abajo del receptor de adenosina A3A es fundamental para la desgranulación sostenida de los mastocitos inducida por el entrecruzamiento de FC^eRI con IgE. PI3Ky también es esencial para la supervivencia de los eosinófilos (Ruckle et al, Nat. Rev. Drug Discovery, 2006, 5, 903 918).

[0004] Dado su patrón de expresión único y sus funciones celulares, el papel potencial de PI3Ky en diversos modelos de enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias se han investigado con herramientas genéticas y farmacológicas. En modelos de asma y alergia, los ratones PI3K^y-/' o los ratones tratados con inhibidor de PI3K^ymostraron una capacidad defectuosa para desarrollar reacciones de hipersensibilidad de contacto y de hipersensibilidad de tipo retardado. En estos modelos, se demostró que PI3K^yes importante para el reclutamiento de neutrófilos y eosinopohils en ^{las vías respiratorias y la desgranulación de los mastocitos (ver, p. ej., Laffargue et al, Immunity, 2002,}16^{, 441-451; Prete}et al, The EMBO Journal, 2004, 23, 3505-3515, Pinho y col, L. Leukocyte Biology, 2005, 77, 800-810, Thomas y col, Eur. J. Immunol. 2005, 35, 1283-1291, Doukas y col, J. Pharmacol. Exp Ther. 2009, 328, 758-765).

[0005] En dos modelos de pancreatitis aguda diferentes, la ablación genética de PI3K^yredujo significativamente la extensión de la lesión/necrosis de las células acinares y la infiltración de neutrófilos sin ningún impacto en la función secretora de los ácinos pancreáticos aislados (Lupia et al, Am. J. Pathology, 2004, 165, 2003-2011). Los ratones PI3Ky-/' estaban ampliamente protegidos en cuatro modelos diferentes de artritis reumatoide (CIA, a-CII-IA, transferencia de suero K/BxN y TNF transgénico) y la inhibición de PI3Ky suprimió la progresión de la inflamación y el daño articular en los modelos CIA y a-CII-IA (ver, p. ej., Camps et al, Nat. Medicine, 2005, 11, 939-943; Randis et al, Eur. J. Immunol, 2008, 38, 1215-1224; Hayer et al, FASB J, 2009, 4288-4298). En el modelo de ratón MRL-/pr de lupus eritematoso sistémico humano, la inhibición de PI3Ky redujo la glomerulonefritis y prolongó la vida útil (Barber et al, Nat. Medicine, 2005, 9, 933 935).

[0006] Hay evidencia que sugiere que la inflamación crónica debida a la infiltración de células derivadas de mieloides es un componente clave en la progresión de enfermedades de neurodegeneración, como la enfermedad de Alzheimer (EA) (Giri et al, Am. J. Physiol. Cell Physiol, 2005, 289, C264-C276, El Khoury et al, Nat. Med, 2007, 13, 432-438). De acuerdo con esta sugerencia, se demostró que la inhibición de PI3K^yatenúa la acumulación inducida por Ap (1-40) de astrocitos activados y microglía en el hipocampo y previene los déficits cognitivos inducidos por péptidos y la disfunción sináptica en un modelo de ratón de AD (Passos et al, Brain Behav. Immun. 2010, 24, 493-501). También se demostró que la deficiencia o inhibición de PI3Ky retrasa el inicio y alivia los síntomas en la encefalomielitis autoinmune experimental en ratones, un modelo de ratón de esclerosis múltiple humana, que es otra forma de enfermedad de neurodegeneración (ver, p. ej., Rodrigues et al, J. Neuroimmunol. 2010, 222, 90- 94; Berod et al, Euro. J. Immunol. 2011, 41, 833-844; Comerford et al, PLOS one, 2012, 7, e45095; Li et al, Neuroscience, 2013, 253, 89- 99).

[0007] La inflamación crónica se ha reconocido formalmente como una de las características distintivas de muchos tipos diferentes de cánceres. En consecuencia, los fármacos antiinflamatorios selectivos representan una nueva clase de terapias contra el cáncer (Hanahan and Weinberg, Cell, 2011, 144, 646-674). Dado que se informa que PI3Ky media varios procesos inflamatorios, también se ha investigado su papel como objetivo de oncología inmunitaria. Un estudio reciente informó que la deficiencia de PI3Ky suprimió el crecimiento tumoral en los modelos singénicos de cáncer de pulmón, cáncer de páncreas y melanoma (LLC, PAN02 y B16). La deficiencia o inhibición de PI3Ky también inhibió el crecimiento tumoral en un modelo de cáncer de mama espontáneo (Schmid et al, Cancer Cell, 2011, 19, 715- 727). Otro estudio informó que la deficiencia de PI3Ky podría mejorar la inflamación y el crecimiento tumoral en ratones con cáncer de colon asociado con colitis (Gonzalez-Garcia et al, Gastroenterology, 2010, 138, 1373- 1384). El análisis mecanicista detallado indica que la infiltración tumoral por células mieloides C D 11b+ puede causar inflamación protumorigénica en los sitios del tumor y PI3Ky en las células mieloides es fundamental para mediar la señalización de varios quimioatrayentes para llevar las células al tumor (Schmid et al, Cancer Cell, 2011, 19, 715-727). Otros estudios sugieren que también se requiere PI3Ky para la diferenciación de células mieloides vírgenes en macrófagos M2 en sitios tumorales. Los macrófagos M2 promueven el crecimiento y la progresión tumoral al secretar factores inmunosupresores como la arginasa 1, que agota la arginina del microambiente tumoral, lo que promueve la muerte de las células T y la inhibición de las células NK (Schmidt et al, Cancer Res. 2012, 72 (Suppl 1: Abstract, 411 ; Kaneda et al, Cancer Res, 74 (Suppl 19: Abstract 3650)).

[0008] Además de su papel potencial en la promoción del microambiente protumorigénico, PI3Ky puede desempeñar un papel directo en las células cancerosas. P|3Ky es se informó que se requiere para la señalización del oncogén vGPCR codificado por el herpevirus asociado al sarcoma de Kaposi y el crecimiento tumoral en un modelo de sarcoma en ratones (Martin et al, Cancer Cell, 2011, 19, 805- 813). necesario para el crecimiento de T-ALL (Subramanjam et al, Cancer Cell, 2012, 21, 459-472), células PDAC y H CC (Falasca and Maffucci, Frontiers in Physiology, 2014, 5, 1- 10). en una encuesta de mutaciones impulsoras en el cáncer de páncreas, se encontró que el gen PI3Ky contiene la segunda la mutación impulsada de puntuación más alta predicha (R839C) entre el conjunto de genes no identificado previamente como un impulsor en el cáncer de páncreas (Carter et al, Cancer Biol. Ther. 2010, 10, 582- 587).

[0009] Finalmente, también se ha informado que la deficiencia de PI3Ky ofrece protección a animales de experimentación en diferentes modelos de enfermedades cardiovasculares. Por ejemplo, la falta de PI3Ky reduciría la contracción del músculo liso provocada por la angiotensión y, por lo tanto, protegería a los ratones de la hipertensión inducida por la angiotensión (Vecchione et al, J. Exp. Med. 2005, 201, 1217- 1228). En modelos rigurosos de infarto de miocardio en animales, la inhibición de PI3Ky proporcionó una potente cardioprotección, reduciendo el desarrollo de infarto y preservando la función miocárdica (Doukas et al, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., 2006, 103, 19866- 19871).

[0010] Por estas razones, existe la necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de PI3Ky que puedan usarse para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, trastornos autoinmunes y enfermedades inflamatorias y cardíacas. Esta aplicación está dirigida a esta necesidad y otras.

[0011] Los documentos WO 2013/154878 y WO 2015/051241 describen algunos compuestos heterocíclicos que son inhibidores de PI3Ky y PI3K6.

RESUMEN

[0012] La presente invención se relaciona, entre otros, con compuestos de Fórmula (II):

o sales farmacéuticamente aceptables, en donde los miembros constituyentes se definen aquí.

[0013] La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0014] La presente invención proporciona además compuestos de Fórmula II, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para usar en métodos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con la expresión o actividad anormal de la cinasa PI3K^yen un paciente mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

[0015] La presente invención proporciona además un compuesto de Fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de un trastorno o enfermedad como se define en las reivindicaciones.

[0016] La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de Fórmula II, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Compuestos

[0017] La presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde:

X1 y X2 son cada uno independientemente C o N, siempre que X1 y X2 no sean simultáneamente N;

X3 es N, NR3a o CR3;

X4 es N, NR4a o CR4;

X5 es N, NR5a o CR5;

W es CH o N;

— es un enlace sencillo o un enlace doble para mantener el anillo A siendo aromático;

R1 es H, alquilo Ci -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente;

R2 es OR13, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, en el que cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros de R2 están opcionalmente sustituidos cada uno con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rj seleccionados independientemente; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C 1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, en los que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R3, R4, R5 y R6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3a, R4a y R5a se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, y S(O)2NRaRa, donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3.10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de R3a, R4a y R5a están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R7 se selecciona de H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1.4), -C(O)N(alquilo C1 4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1.4, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, -SO2(alquilo C1.4), -SO2NH(alquilo C1.4), - SO2N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1.

4)SO2NH-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en el que -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)NH(alquilo C1.4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1.4, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, -SO2(alquilo C1.4), -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)SO2NH-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 ^{miembros de R7 están opcionalmente sustituidos con}1 ^o2 ^{independientemente los sustituyentes Rq}seleccionados R8 y R9 son cada uno independientemente H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -^{C(O)NH(alquilo C1.4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C}1-4^{)c (o )-, alquiltio C1.4, - NH(alquilo}C1.4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, -SO2(alquilo C1.4), -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo C1-4)2, y (alquilo C1-4)SO2NH-, donde el -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1.4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1-4, - NH(alquilo C1.

4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, -SO2(alquilo C1.4), -SO2NH(alquilo C1.

4), -SO2N(alquilo C1-4)2 y (alquilo C1-4)SO2NH- de R8 y R9 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada R12 es un grupo alquilo C1-6 seleccionado independientemente;

R13 es H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10 -alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Ra están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ^{heterocicloalquilo de 4, 5,}6^{, 7,}8^{, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh;}cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, CN, OH, NH2, NO2, NHORc, ORc, SRc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, NRcS(O)Rc, NWcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc; en donde el alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de cada uno de los Rb está adicionalmente opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;

cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rf seleccionados independientemente; o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ^{heterocicloalquilo de 4, 5,}6 ^{o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados}independientemente;

cada Rd se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, y S(O)2NReRe, en el que el alquilo C1-4, el cicloalquilo C3-10 y el heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada Rf se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 -alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, y S(O)2NRgRg; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-io-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rn seleccionados independientemente;

cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-, en el que el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de Rg están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp seleccionados independientemente; cada Rh se selecciona de alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10 -alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.4-, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halo, CN, ORi, sR i, NHORi, C(O)Ri, C(O)NRiRi, C(O)ORi, OC(O)Ri, OC(O)NRiRi, NHRi, NRiRi, NRiC(O)Ri, NRiC(O)NRiRi, NRiC(O)ORi, C(=NRi)NRiRi, NRiC (=NRi)NRiRi, S(O)Ri, S(O)NRiRi, S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NRiS(O)2NRiRi, y S(O)2NRiRi, donde el alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C1.4- de Rh están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente; o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con ^{el átomo de carbono al que se unen forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo de 4 a}6 ^{miembros que}tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

^{cada sustituyente Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o}6 miembros, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, y S(O)2NRkRk; cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, halo, CN, Ro, Ro, NHORo, ORo, SRo, C(O)Ro, C(O)NR° R° , C(O)ORo, OC(O)Ro, OC(O)NR° R° , NHRo, NR° R° , NR° C(O)R° , NR° C(O)NR° R° , NR° C(O)OR° , C(=NRo)NRoRo, NR° C(=NR° )NR° R° , S(O)Ro, S(O)NRoRo, S(O^Ro, NRoS(O)2R° NRoS(O)2NRoRo, y S(O)2NRoRo; y cada Re, Ri, Rk, Ro o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, ^{alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo, arilo C6-10 y heteroarilo de 5 o}6 ^{miembros; en donde el alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5 o}6 ^{miembros de Re, Ri,}Rk, Ro o Rp están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;

o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ^{heterocicloalquilo de 4, 5,}6 ^{o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados}independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ^{heterocicloalquilo de 4, 5,}6 ^{o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados}independientemente;

o dos sustituyentes Ri cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ^{heterocicloalquilo de 4, 5,}6 ^{o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados}independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rk junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ^{heterocicloalquilo de 4, 5,}6 ^{o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados}independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes R o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ^{heterocicloalquilo de 4, 5,}6 ^{o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados}independientemente; y

cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH2, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C3-6, NHR12, NR12R12, y haloalcoxi C1-4, en el que el alquilo C1-4, el fenilo y el heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con OH, CN, -COOH, NH2, alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;

donde "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo ciclados que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo mono o policíclicos y espirociclos.

[0018] En algunas formas de realización:

cada uno de R7, R8 y R9 es independientemente H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1.4, -NH(alquilo C1.4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1.

4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1.4, -SO2(alquilo C1.4), -SO2NH(alquilo C1-4), -SO2N(alquilo C1-4)2, y (alquilo C1.

4)SO2NH-, en el que el -C(O)O(alquilo C1.4), -C(O)NH(alquilo C1-4), -C(O)N(alquilo C1-4)2, (alquilo C1-4)C(O)NH-, (alquilo C1-4)C(O)-, alquiltio C1.4, - NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, alquilo C1.4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1-4, -SO2(alquilo C1.4), -SO2NH(alquilo C1.4), -SO2N(alquilo C1-4)2 y (alquilo C1-4)SO2NH- de R7, R8 y R9, son cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente.

[0019] En algunas formas de realización, X1 es C; y X2 es C.

[0020] En algunas formas de realización, X 1 es N; y X 2 es C.

[0021] En algunas formas de realización, X 1 es C; y X 2 es N.

[0022] En algunas formas de realización, X 3 es N.

[0023] En algunas formas de realización, X 3 es NR3a.

[0024] En algunas formas de realización, X 3 es C R 3.

[0025] En algunas formas de realización, X 4 es N.

[0026] En algunas formas de realización, X 4 es NR4a.

[0027] En algunas formas de realización, X 4 es C R 4.

[0028] En algunas formas de realización, X 5 es N.

[0029] En algunas formas de realización, X 5 es NR5a.

[0030] En algunas formas de realización, X 5 es C R 5.

[0031] En algunas formas de realización, W es CH.

[0032] En algunas formas de realización, W es N.

[0033] En algunas formas de realización, W es CH; X 1 es C; X 2 es N; X 3 es C R 3; X 4 es N; y X 5 es C R 5.

[0034] En algunas formas de realización, W es CH; X 1 es C; X 2 es C; X 3 es NR3a; X 4 es N; y X 5 es C R 5.

[0035] En algunas formas de realización, W es CH; X 1 es C; X 2 es C; X 3 es N; X4 es NR4a; y X 5 es C R 5.

[0036] En algunas formas de realización, R1 es H, cicloalquilo C3-6, haloalquilo C1-6 o alquilo C1-6.

[0037] En algunas formas de realización, R1 es H o alquilo C1-6.

[0038] En algunas formas de realización, R1 es alquilo C1-6.

[0039] En algunas formas de realización, R1 es metilo, etilo o 1-propilo.

[0040] En algunas formas de realización, R1 es metilo.

[0041] En algunas formas de realización, R2 es OR13, arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros o heteroarilo de 5 10 miembros; en el que dicho arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes Rj seleccionados independientemente.

[0042] En algunas formas de realización, R2 es OR13, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros; en el que dicho arilo C 6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3, 4 o 5 sustituyentes Rj seleccionados independientemente.

[0043] En algunas formas de realización, R2 es OR13 o arilo C6-10; en el que dicho arilo C6-10 de R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente.

[0044] En algunas formas de realización, R2 es alcoxi C1-6, fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros; en el que dicho arilo C6-10 o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de R2 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente.

[0045] En algunas formas de realización, R2 es alcoxi C1-6 o fenilo, en el que dicho fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente.

[0046] En algunas formas de realización, R2 es alcoxi C1-6, fenilo, heterocicloalquilo de 5-6 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros; en el que dicho arilo C6-10, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente.

[0047] En algunas formas de realización, R2 es heterocicloalquilo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente.

[0048] En algunas formas de realización, R2 es 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rj seleccionados independientemente.

[0049] En algunas formas de realización, R2 es etoxi, 1,1-dioxidotiomorfolino opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-4 seleccionados independientemente, o fenilo opcionalmente sustituido con halo.

[0050] En algunas formas de realización, R2 es etoxi o fenilo opcionalmente sustituido con halo.

[0051] En algunas formas de realización, R2 es 1,1-dioxidotiomorfolino opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-4 seleccionados independientemente.

[0052] En algunas formas de realización, R2 es 2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino.

[0053] En algunas formas de realización, cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo

C1.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, NHORk, O Rk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)N NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, y S(O)2NRkRk.

[0054] En algunas formas de realización, cada Rk se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1.4.

[0055] En algunas formas de realización, cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo

C1-4, alcoxi C1.4, haloalcoxi C1.4, amino, alquilamino C1.4, y di(alquil C1-4)amino.

[0056] En algunas formas de realización, cada Rj es independientemente alquilo C1-4 o halo.

[0057] En algunas formas de realización, cada Rj es independientemente alquilo C1-4.

[0058] En algunas formas de realización, cada Rj es independientemente metilo.

[0059] En algunas formas de realización, cada Rj es independientemente halo.

[0060] En algunas formas de realización, R2 es etoxi, fenilo o 3-fluorofenilo.

[0061] En algunas formas de realización, R3a se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo

C1-4-; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5

10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de

5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de R3a son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente.

[0062] En algunas formas de realización, R3a es H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1.4; en el que dicho alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1-4 de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente. En algunas formas de realización, cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc. En algunas formas de realización, cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-4, OH, ORc, CN, C(O)NRcRc y NRcRc. En algunas formas de realización, cada Rc se selecciona independientemente de H y alquilo C1-6.

[0063] En algunas formas de realización, R3a es H, metilo, isopropilo, isobutilo, -CH2CECCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -CH2C(O)NH2, bencilo, ciclobutilo, -C H 2-(1-metil-1H-pirazol-3-ilo) o -CH2CH2-(morfolin-4-ilo).

[0064] En algunas formas de realización, R3 es H, halo, CN, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

[0065] En algunas formas de realización, R3 es H o alquilo C1-6.

[0066] En algunas formas de realización, R3 es H, metilo o etilo.

[0067] En algunas formas de realización, R4a se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10 alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo

C1-4-; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R4a está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente.

[0068] En algunas formas de realización, R4a se selecciona de H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, fenilo-alquilo C1.4 y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4-, en el que dicho alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, fenilo-alquilo C1.4- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4- de R4a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente.

[0069] En algunas formas de realización, R4a se selecciona de H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10-alquilo C1.4 y (5-10 heteroaril)-alquilo C1.4-, en el que dicho alquilo C1-6 y (heteroarilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de R4a están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 independientemente sustituyentes Rb seleccionados.

[0070] En algunas formas de realización, cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc. En algunas formas de realización, cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-4, OH, ORc, CN, NRcRc y C(O)NRcRc. En algunas formas de realización, cada Rc es independientemente H o alquilo C1-6; o cualquiera de los dos sustituyentes Rcjunto con el átomo de nitrógeno al que están ^{unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5,}6 ^{o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh}seleccionados independientemente.

[0071] En algunas formas de realización, R4a es H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, -CH2CECCH3, -CH2CH2OH, -^{CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, ciclobutilo, bencilo, -CH2C(O)NH2, -CH2-(}1^-metil-1^H-pirazol-3^{-ilo), o -CH2C(O)-}(morfolina-4-ilo).

[0072] En algunas formas de realización, R4 se selecciona de H, halo, CN, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, haloalcoxi C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4 de R4 cada uno está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente.

[0073] En algunas formas de realización, R4 se selecciona de H, halo, CN, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, fenilo-alquilo C1-4 y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4-, en el que dicho alquilo C1-6, alquinilo C1.6, cicloalquilo C3-^{10, fenilo-alquilo C1-4- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4- de R4 cada uno está opcionalmente sustituido con}1^,2^,3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente.

[0074] En algunas formas de realización, R4 es H, halo, CN, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

[0075] En algunas formas de realización, R4 es H o alquilo C1-6.

[0076] En algunas formas de realización, R5 es H, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

[0077] En algunas formas de realización, R5 es H, halo o alquilo C1-6.

[0078] En algunas formas de realización, R5 es H, bromo, cloro, fluoro, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En algunas formas de realización, R5 es H, bromo o metilo.

[0079] En algunas formas de realización, R6 es H, halo, CN, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

[0080] En algunas formas de realización, R6 es halo, CN o alquilo C1-6.

[0081] En algunas formas de realización, R6 se selecciona de cloro, CN y metilo.

[0082] En algunas formas de realización, R7 es H, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros y el heteroarilo de 5 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 Rq seleccionados independientemente sustituyentes

[0083] En algunas formas de realización, R7 es H, heterocicloalquilo de 5-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, en ^{el que el heterocicloalquilo de 5-6 miembros y el heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos con}1 ^o2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente.

[0084] En algunas formas de realización, R7 es H, piperidinilo o piridilo, en el que los grupos piperidinilo y piridilo están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente.

[0085] En algunas formas de realización, R7 es H, piperidinilo o piridilo, donde los grupos piperidinilo y piridilo están ^{opcionalmente sustituidos cada uno con}1 ^o2 ^{grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 y alcoxi C1-4,}donde el grupo alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con OH.

[0086] En algunas formas de realización, R7 es H, piperidin-1-ilo o piridin-3-ilo, donde los grupos piperidin-1-ilo y piperidin-^{3-ilo están cada uno opcionalmente sustituido con}1 ^o2 ^{grupos seleccionados independientemente de alquilo C1-4 y alcoxi}C1-4, en el que el grupo alquilo C1-4 está opcionalmente sustituido con OH.

[0087] En algunas formas de realización, cada uno de R7, R8 y R9 es H.

[0088] En algunas formas de realización:

R1 es H o alquilo C1-6;

R2 es heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente; cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, y S(O)2NRkRk;

R3a se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1.4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4- de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R4a se selecciona de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-; en donde el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C6-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-de R4a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3 es H o alquilo C1-6;

R4 es H o alquilo C1-6;

R5 es H, halo, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

R5a es H o alquilo C1.6;

R6 es H, halo, CN, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6; y

R7 es H, halo, CN, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

[0089] En algunas formas de realización:

R1 es alquilo C1-6;

R2 es heterocicloalquilo de 5-6 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo de 5-6 miembros de R2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes R1 seleccionados independientemente;

cada Rj es independientemente alquilo C1-4;

R3a es H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.

4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1-4; en donde dicho alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1-4 de R3a están opcionalmente sustituidos con 1,2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R4a se selecciona de H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4-; en el que dicho alquilo C1-6 y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4- de R4a están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3 es H o alquilo C1-6;

R4 es H o alquilo C1-6;

R5a es H o alquilo C1-6;

R5 es H, halo o alquilo C1-6;

R6 es halo, CN o alquilo C1-6;

R7 es H; R8 es H; R9 es H;

cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1.4, OH, ORc, CN y NRcRc, y C(O)NRcRc; y

cada Rc es independientemente H o alquilo C1-6;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ^{heterocicloalquilo de 4, 5,}6 ^{o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados}independientemente.

[0090] En algunas formas de realización:

R1 es H o alquilo Ci-a;

R2 es OR13, arilo Ca-10 o heteroarilo de 5-10 miembros; en el que dicho arilo Ca-10 o heteroarilo de 5-10 miembros de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rj seleccionados independientemente;

cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, y S(O)2NRkRk;

R3a se selecciona de H, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, haloalquilo C1-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1.4-; en donde el alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, haloalquilo C1-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente; R4a se selecciona de H, alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, haloalquilo C1-a, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4-; en donde el alquilo C1-a, alquenilo C2-a, alquinilo C2-a, haloalquilo C1-a, arilo Ca-0, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo Ca-10-alquilo C1-4-, cicloalquilo C3-10-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C1-4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C1-4- de R4a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3 es H o alquilo C1-a;

R4 es H o alquilo C1-a;

R5 es H, halo, alquilo C1-a o haloalquilo C1-a;

R5a es H o alquilo C1-a;

Ra es H, halo, CN, alquilo C1-a o haloalquilo C1-a; y

R7 es H, halo, CN, alquilo C1-a o haloalquilo C1-a.

[0091] En algunas formas de realización:

R1 es alquilo C1-a;

R2 es alcoxi C1-a, fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-a miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-a miembros de R2 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1 seleccionados independientemente;

cada R1 se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, y S(O)2NRkRk;

cada Rk se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;

R3a es H, alquilo C1-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-a miembros)-alquilo C1-4; en el que dicho alquilo C1-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-a miembros)-alquilo C1-4 de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)R NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc;

R4a se selecciona de H, alquilo C1-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4- y (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C1-4-; en el que dicho alquilo C1-a, alquinilo C1-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4- y (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C1-4- de R4a son cada uno opcionalmente ^{sustituido con}1^,2^{, 3 o 4}sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3 es H o alquilo C1-a;

R4 es H o alquilo C1-a;

R5a es H o alquilo C1-a;

R5 es H, halo o alquilo C1-a;

Ra es halo, CN o alquilo C1-a;

R7 es H

R8 es H

R9 es H; y

cada Rc es independientemente H o alquilo C1-a;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, a o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente.

[0092] En algunas formas de realización:

^R1 ^{es alquilo Ci-a;}

^R2 ^{es alcoxi Ci-a o fenilo, en el que dicho fenilo de R}2 ^{está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rj}seleccionados independientemente;

^{cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, alcoxi C}1-4^{, haloalcoxi C}1-4^{, amino, alquilamino C}1-4 ^{y di(alquilo C i}-4^)amino;

^{R3a es H, alquilo Ci-a, alquinilo C}2^{-a, cicloalquilo C}3-7^{, fenilo-alquilo C}1-4^{-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-}4 ^{y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C}1.4^{; en el que dicho alquilo Ci-a, alquinilo C}2^{-a, cicloalquilo C}3-7^{, fenilo-alquilo C i}.4^{-, (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C i}-4 ^{y (heterocicloalquilo de 4-a miembros)-alquilo C i}-4 de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con i, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

^{R4a se selecciona de H, alquilo Ci-a, alquinilo C}2^{-a, cicloalquilo C}3-7^{, fenilo-alquilo C i}.4^{- y (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C i}-4^{-; en el que dicho alquilo Ci-a y (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C i}-4 ^{-de R4a están}cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

^R3 ^{es H o alquilo Ci-a;}

^R4 ^{es H o alquilo Ci-a;}

R5a es H o alquilo Ci-a;

^R5 ^{es H, halo o alquilo Ci-a;}

Ra es halo, CN o alquilo Ci-a;

^R7 ^{es H;}

^R8 ^{es H;}

^R9 ^{es H;}

^{cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C i}-4^{, OH, ORc, CN y NRcRc, y C(O)NRcRc; y}

cada Rc es independientemente H o alquilo Ci-a;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, a o 7 miembros opcionalmente sustituido con i, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente.

[0093] En algunas formas de realización:

Ri es alquilo Ci-a;

^R2 ^{es alcoxi Ci-a o fenilo, en el que dicho fenilo de R}2 ^{está opcionalmente sustituido con i, 2 o 3 sustituyentes Rj}seleccionados independientemente;

cada Rj es independientemente halo;

^{R3a es H, alquilo Ci-a, alquinilo C}2^{-a, cicloalquilo C}3-7^{, fenilo-alquilo C i}-4^{-, (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo Ci-}4 ^{y (heterocicloalquilo de 4-a miembros)-alquilo C i}-4^{; en el que dicho alquilo Ci-a, alquinilo C}2^{-a, cicloalquilo C}3-7^{, fenilo-alquilo C i}-4^{-, (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C i}-4 ^{y (heterocicloalquilo de 4-a miembros)-alquilo C i}-4 de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con i, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

^{R4a se selecciona de H, alquilo Ci-a, alquinilo C}2^{-a, cicloalquilo C}3-7^{, fenilo-alquilo C i}-4^{- y (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C i}-4^{-; en el que dicho alquilo Ci-a y (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C i}-4^{- de R4a están}cada uno opcionalmente sustituido con i, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

^R3 ^{es H o alquilo Ci-a;}

^R4 ^{es H o alquilo Ci-a;}

R5a es H o alquilo Ci-a;

^R5 ^{es H, halo o alquilo Ci-a;}

Ra es halo, CN o alquilo Ci-a;

^R7 ^{es H;}

^R8 ^{es H;}

^R9 ^{es H;}

cada Rc es independientemente H o alquilo Ci-a;

[0094] En algunas formas de realización:

Ri es metilo;

^R2 ^{es etoxi, fenilo o 3-fluorofenilo;}

cada Rj es independientemente halo;

^{R3a es H, metilo, isopropilo, isobutilo, -CH}2^CECCH3^{, -CH}2^CH2^{OH, -CH}2^CH2^OCH3^{, -CH}2^{CN, -CH}2^CH2^NH2^{, -CH}2^C(O)NH2^{, bencilo, ciclobutilo, -CH}2^{-(i-metil-iH-pirazol-3-ilo) o -CH}2^CH2^{-(morfolin-4-ilo);}

^R3 ^{es H o metilo;}

^{R4a es H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, -CH}2^CECCH3^{, -CH}2^CH2^{OH, -CH}2^CH2^OCH3^{, -CH}2^{CN, -CH}2^CH2^NH2^{, ciclobutilo, bencilo, -CH}2^{C (o )n H}2^{, -CH}2^{-(i-metil-iH-pirazol-3-ilo), o -CH}2^{C (O)-(morfolin-4-ilo);}

^R5 ^{es H, bromo o metilo;}

i2

R6 es cloro, CN o metilo; y

R7 es H; R8 es H;

R9 es H.

[0095] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula X, XI o XII:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es alquilo C1-6;

R2 es alcoxi C1-6, fenilo, heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros, heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros; en el que dicho arilo C6-10, heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros y heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de R2 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes R1 seleccionados independientemente;

cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, NHORk, O Rk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, y S(O)2NRkRk;

cada Rk se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1.4;

R3 es H o alquilo C1-6;

R3a es H, alquilo C1.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.

4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1-4;

en el que dicho alquilo C1.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1.4 de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc;

R4a se selecciona de H, alquilo C1.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4-; en el que dicho alquilo C1-6, alquinilo C1.6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4- de R4a son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 , 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3 es H o alquilo C1-6;

R4 es H o alquilo C1-6;

R5a es H o alquilo C1-6;

R5 es H, halo o alquilo C1-6;

R6 es halo, CN o alquilo C1-6;

R7, R8, R9 son cada uno H; y

cada Rc es independientemente H o alquilo C1.6;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4 , 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente.

[0096] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula X, XI o XII:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es alquilo Ci-a;

R2 es alcoxi Ci-a, fenilo, heterocicloalquilo monocíclico de 5-6 miembros o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros; en el que dicho arilo Ca-10 o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de R2 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente;

cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1.4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, y S(O)2NRkRk;

cada Rk se selecciona independientemente de H, alquilo C1-4 y haloalquilo C1.4;

R3 es H o alquilo Ci-a;

R3a es H, alquilo Ci-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo Ci.4; en el que dicho alquilo Ci-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo Ci.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci.4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo Ci.4 de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con i, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc;

R4a se selecciona de H, alquilo Ci-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo Ci-4- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-4-; en el que dicho alquilo Ci-a, alquinilo Ci-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo Ci-4- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-4- de R4a son cada uno opcionalmente sustituidos con i, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3 es H o alquilo Ci-a;

R4 es H o alquilo Ci-a;

R5a es H o alquilo Ci-a;

R5 es H, halo o alquilo Ci-a;

Ra es halo, CN o alquilo Ci-a;

R7, R8, R9 son cada uno H; y

cada Rc es independientemente H o alquilo Ci-a;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ^{heterocicloalquilo de 4, 5,}6 ^{o 7 miembros opcionalmente sustituido con i, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados}independientemente.

[0097] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula X, XI o XII:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:

Ri es alquilo Ci-a;

R2 es alcoxi Ci-a, fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros; en el que dicho arilo Ca-io o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros de R2 está cada uno opcionalmente sustituido con i, 2 o 3 sustituyentes R1 seleccionados independientemente;

cada Ri se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, y S(O)2NRkRk;

cada Rk se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-4 y haloalquilo Ci-4;

R3 es H o alquilo Ci-a;

R3a es H, alquilo Ci-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo Ci-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo Ci-4; en el que dicho alquilo Ci-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo Ci-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo Ci-4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo Ci-4 de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con i, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4, CN, OH, NH2, NHORc, ORc,

i4

C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O)ORc, NRcS(O)Rc, NRcS(O)2Rc, S(O)2Rc y S(O)2NRcRc;

R4a se selecciona de H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4-; en el que dicho alquilo C1-6, alquinilo C1.6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4- de R4a son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3 es H o alquilo C1-6;

R4 es H o alquilo C1-6;

R5a es H o alquilo C1-6;

R5 es H, halo o alquilo C1-6;

R6 es halo, CN o alquilo C1.6;

R7, R8, R9 son cada uno H; y

cada Rc es independientemente H o alquilo C1-6;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo ^{heterocicloalquilo de 4, 5,}6 ^{o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados}independientemente.

[0098] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula X, XI o XII:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:

R1 es alquilo C1-6;

R2 es alcoxi C1-6 o fenilo, en el que dicho fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes R1 seleccionados independientemente;

cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquilamino C1-4 y di(alquilo C1-4)amino;

R3 es H o alquilo C1-6;

R3a es H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1.4; en el que dicho alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1.4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4 y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C1-4 de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente; R4a se selecciona de H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4-; en el que dicho alquilo C1-6 y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1.4 -de R4a están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3 es H o alquilo C1-6;

R4 es H o alquilo C1-6;

R5a es H o alquilo C1-6;

R5 es H, halo o alquilo C1-6;

R6 es halo, CN o alquilo C1-6;

R7, R8, R9 son cada uno H;

cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-4, OH, ORc, CN y NRcRc, y C(O)NRcRc; y

cada Rc es independientemente H o alquilo C1-6;

[0099] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula X, XI o XII:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:

R1 es alquilo C-i-a;

R2 es alcoxi Ci-a o fenilo, en el que dicho fenilo de R2 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente;

cada Rj es independientemente halo;

R3 es H o alquilo C1-a;

R3a es H, alquilo C1-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C1-4 y (heterocicloalquilo de 4-a miembros)-alquilo C1.4; en el que dicho alquilo C1-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4-, (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C1.4 y (heterocicloalquilo de 4-a miembros)-alquilo C1.4 de R3a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R4a se selecciona de H, alquilo C1-a, alquinilo C2-a, cicloalquilo C3-7, fenilo-alquilo C1-4- y (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C1-4-; en el que dicho alquilo C1-a y (heteroarilo de 5-a miembros)-alquilo C1-4 -de R4a están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3 es H o alquilo C1-a;

R4 es H o alquilo C1-a;

R5a es H o alquilo C1-a;

R5 es H, halo o alquilo C1-a;

Ra es halo, CN o alquilo C1-a;

R7, R8, R9 son cada uno H;

cada Rc es independientemente H o alquilo C1-a;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, a o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente.

[0100] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula X, XI o XII:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es metilo;

R2 es etoxi, fenilo, 3-fluorofenilo o 2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino;

cada Rj es independientemente halo;

R3 es H o metilo; R3a es H, metilo, isopropilo, isobutilo, -CH2CECCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -^{CH2CH2NH2, -CH2C(O)NH2, bencilo, ciclobutilo, -CH2-(}1^-metil-1^H-pirazol-3^{-ilo) o -CH2CH2-(morfolin-}4^-ilo);R4a es H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, -CH2CECCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, ^{ciclobutilo, bencilo, -CH2C (o )n H}2^{, -CH2-(}1^-metil-1^H-pirazol-3^{-ilo), o -CH2C (O)-(morfolin-4-ilo);}

R5 es H, bromo o metilo;

Ra es cloro, CN o metilo; y

1^a

R7, R8 y R9 son cada uno H.

[0101] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula X, XI o XII:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que:

R1 es metilo;

R2 es etoxi, fenilo o 3-fluorofenilo;

cada Rj es independientemente halo;

R3 es H o metilo;

R3a es H, metilo, isopropilo, isobutilo, -CH2CECCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, -CH2C(O)NH2, bencilo, ciclobutilo, -C H 2-(1-metil-1H-pirazol-3-ilo) o -C H 2CH2-(morfolin-4-ilo); R4a es H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, -CH2CECCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CN, -CH2CH2NH2, ciclobutilo, bencilo, -CH2C (O)NH2, -C H 2-(1-metil-1H-pirazol-3-ilo), o -CH2C (O)-(morfolin-4-ilo);

R5 es H, bromo o metilo;

R6 es cloro, CN o metilo; y

cada uno de R7, R8 y R9 es H.

[0102] El compuesto de la invención es un compuesto de Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0103] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0104] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (IV):

o una de sus sales o estereoisómeros farmacéuticamente aceptable.

[0105] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (V):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0106] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (VI):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0107] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (VII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0108] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (VIII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0109] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (IX):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0110] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (X):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0111] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (X), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4a es H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, bencilo, cianometilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-amino-2-oxoetilo, N,N-dimetil-2-amino-2-oxoetilo, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metilo, 2-morfolinoetilo, 2-morfolino-2-oxoetilo o 2-aminoetilo.

[0112] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es etoxi o fenilo opcionalmente sustituido con halo.

[0113] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (X), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es metilo.

[0114] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (X), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R5 es H, Br o metilo.

[0115] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es metilo, CN o Cl.

[0116] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (X), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R7, R8 y R9 es H.

[0117] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XI):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0118] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XI), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R4a es H, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, bencilo, cianometilo, 2-metoxietilo, 2-hidroxietilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 2-amino-2-oxoetilo, N,N-dimetil-2-amino-2-oxoetilo, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metilo, 2-morfolinoetilo, 2-morfolino-2-oxoetilo o 2-aminoetilo.

[0119] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es etoxi, 1,1-dioxidotiomorfolino opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes alquilo C1-4 seleccionados independientemente, o fenilo opcionalmente sustituido con halo.

[0120] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 es etoxi o fenilo opcionalmente sustituido con halo.

[0121] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XI), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que R1 es metilo.

[0122] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es H, Br o metilo.

[0123] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R6 es metilo, CN o Cl.

[0124] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es H, piperidin-1-ilo o piridin-3-ilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o alcoxi C1-4, en el que el grupo alquilo C1-4 está sustituido con OH.

[0125] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R7, R8 y R9 es H.

[0126] En algunas formas de realización, el compuesto es un compuesto de Fórmula (XII):

o una sal farmacéuticamente aceptable

[0127] En algunas formas de realización, el compuesto es 2-amino-N-((S)-1-(8-cloro-5-((R)-2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

[0128] En algunas formas de realización, el compuesto es 2-amino-N-((S)-1-(8-cloro-5-((S)-2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

[0129] Se aprecia además que ciertas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de formas de realización separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una sola forma de realización. A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola forma de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

[0130] El término "n-miembro" donde n es un número entero describe típicamente el número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un ^{anillo heterocicloalquilo de}6 ^{miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de}6 ^{miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10}miembros.

[0131] Como se usa en el presente documento, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Los sustituyentes se seleccionan independientemente y la sustitución puede estar en cualquier posición químicamente accesible. Como se usa en este documento, el término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. Un solo sustituyente divalente, p. ej., oxo, puede reemplazar dos átomos de hidrógeno. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.

[0132] A lo largo de las definiciones, el término "Cn-m" indica un rango que incluye los puntos finales, donde n y m son números enteros e indican el número de carbonos. Los ejemplos incluyen C1-4, C1-6 y similares.

[0133] Como se usa en este documento, el término "alquilo Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena lineal o ramificada, que tiene n a m carbonos. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, isobutilo, sec-butilo; homólogos superiores tales como 2-metil-1 -butilo, n-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, ^{1,2,2-trimetilpropilo y similares. En algunas formas de realización, el grupo alquilo contiene de 1 a}6 ^{átomos de carbono,}de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono o de 1 a 2 átomos de carbono.

[0134] Como se usa en el presente documento, "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, see-butenilo y similares. En algunas formas de realización, el resto alquenilo ^{contiene de 2 a}6^{, de 2 a 4 o de 2 a 3 átomos de carbono.}

[0135] Como se usa en el presente documento, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono triples y que tiene n a m carbonos. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo, ^{propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas formas de realización, el resto alquinilo contiene de 2 a}6^{, de 2 a 4 o de}2 a 3 átomos de carbono.

[0136] Como se usa en el presente documento, el término "alquileno Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace alquilo divalente que tiene de n a m de carbonos. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, entre otros, etano-1,1 -diilo, etano-1,2-diilo, propan-1,1,-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2 -diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metilpropan-1,3-diilo y similares. En algunas formas de realización, el resto ^{alquileno contiene de 2 a}6^{, de 2 a 4, de 2 a 3, de 1 a}6^{, de 1 a 4 o de 1 a 2 átomos de carbono.}

[0137] Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de Fórmula -O-alquilo, en la que el grupo alquilo tiene de n a m de carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi (p. ej. ej, n-propoxi e isopropoxi), butoxi (p. ej. ej, n- ^{butoxi y tere-butoxi) y similares. En algunas formas de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a}6^{, de 1 a 4 o de 1 a 3}átomos de carbono.

[0138] Como se usa en el presente documento, el término "alquilamino Cn-m" se refiere a un grupo de Fórmula -NH(alquilo), en la que el grupo alquilo tiene n a m átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a 6^{, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen, entre otros, N-metilamino, N-}etilamino, N-propilamino (p. ej. ej, N-(n-propil)amino y N-isopropilamino), N-butilamino (p. ej. ej, N-(n-butil)amino y N-(terebutil)amino), y similares.

[0139] Como se usa en el presente documento, el término "amino" se refiere a un grupo de Fórmula -NH2.

[0140] Como se usa aquí, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, que puede ser monocíclico o policíclico (p. ej. ej, que tiene 2, 3 o 4 anillos condensados). El término "arilo Cn-m" se refiere a un grupo arilo que tiene de n a m átomos de carbono en el anillo. Los grupos arilo incluyen, p. ej., fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas formas de realización, los grupos ^{arilo tienen de}6 ^{a 10 átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo arilo es fenilo o naftilo.}

[0141] Como se usa en el presente documento, el término "di(Cn-m-alquil)amino" se refiere a un grupo de Fórmula -N(alquilo)2, en la que los dos grupos alquilo tienen cada uno, independientemente, de n a m átomos de carbono. En ^{algunas formas de realización, cada grupo alquilo tiene independientemente de 1 a}6^{, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de}carbono.

[0142] Como se usa en el presente documento, "halo" se refiere a F, Cl, Br o I. En algunas formas de realización, un halo es F, Cl o Br.

[0143] Como se usa en el presente documento, "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo de Fórmula -O-haloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. En algunas formas de realización, el grupo ^{haloalcoxi solo está fluorado. En algunas formas de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a}6^{, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos}de carbono.

[0144] Como se usa en el presente documento, el término "haloalquilo Cn-m", empleado solo o en combinación con otros ^{términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene desde un átomo de halógeno hasta}2^s+1 ^{átomos de halógeno que pueden}ser iguales o diferentes, donde "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, en el que el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo solo está fluorado. En algunas formas ^{de realización, el grupo alquilo tiene de 1 a}6^{, de 1 a 4 o de 1 a 3 átomos de carbono.}

[0145] Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos no aromáticos que incluyen grupos alquilo y/o alquenilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono o policíclicos (p. ej. ej, ^{que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. Los grupos cicloalquilo pueden tener 3, 4, 5,}6^{, 7,}8^{, 9 o 10}carbonos formadores de anillos (C3-10). En algunas formas de realización, el cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 monocíclico o bicíclico. En algunas formas de realización, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico C3-7. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo y similares. En algunas formas de realización, cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0146] Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromático monocíclico o policíclico que tiene al menos un miembro del anillo de heteroátomo seleccionado de azufre, oxígeno y nitrógeno. En algunas formas de realización, el anillo de heteroarilo tiene 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, cualquier N formador de anillo en un resto heteroarilo puede ser un N-óxido. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico 0 bicíclico de 5-10 miembros que tiene 1,2, 3 o 4 miembros del anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un heteroarilo monocíclico 5-6 que tiene 1 o 2 miembros de anillo heteroátomo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas formas de realización, el heteroarilo es un anillo de heteroarilo de cinco o seis miembros. Un anillo de heteroarilo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos en el anillo en el que uno o más (p. ej. ej, 1,2 o 3) átomos en el anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Heteroarilos de anillo de cinco miembros de ejemplo son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo. Un anillo de heteroarilo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos en el anillo en el que uno o más (p. ej. ej, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Ejemplos de heteroarilo de anillo de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.

[0147] Como se usa en el presente documento, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos monocíclicos o policíclicos no aromáticos que tienen uno o más heteroátomos formadores de anillos seleccionados entre O, N o S. Incluidos en ^{heterocicloalquilo están los grupos de heterocicloalquilo monocíclico de 4, 5,}6^{, 7,}8^{, 9 o 10 miembros. Los grupos}heterocicloalquilo también pueden incluir espirociclos. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidin-2-ona, 1,3-isoxazolidin-2-ona, piranilo, tetrahidropurano, oxetanilo, azetidinilo, morfolino, tiomorfolino, 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-ilo, 1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazepan-5-ilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, azepanilo, benzazapeno y similares. Los átomos de carbono formadores de anillos y los heteroátomos de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o sulfido (p. ej. ej, C(O), S(O), C(S) o S(O)2, etc.). El grupo heterocicloalquilo se puede unir a través de un átomo de carbono formador de anillo o un heteroátomo formador de anillo. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 3 dobles enlaces. En algunas formas de realización, el grupo heterocicloalquilo contiene de 0 a 2 dobles enlaces. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, p. ej., derivados benzo o tienilo de piperidina, morfolina, azepina, etc. A El grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromático fusionado se puede unir a través de cualquier átomo formador de anillo, incluido un átomo formador de anillo del anillo aromático fusionado. En algunas formas de realización, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre y que tiene uno o más miembros del anillo oxidados. En algunas formas de realización, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4-10 miembros que tiene 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre y que tiene uno o más miembros del anillo oxidados. En algunas formas de realización, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4-10 miembros que tiene 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre y que tiene uno o más miembros del anillo seleccionados de C(O), S(O), C(S), S(O)2y S(NH)(O). En algunas formas de realización, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo monocíclico o bicíclico de 4-10 miembros que tiene 1, 2 , 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre y que tiene uno o más miembros en el anillo seleccionados entre S(O)2y S(NH)(O).

[0148] En ciertos lugares, las definiciones o formas de realización se refieren a anillos específicos (p. ej. ej, un anillo de azetidina, un anillo de piridina, etc.). A menos que se indique lo contrario, estos anillos se pueden unir a cualquier miembro del anillo siempre que no se exceda la valencia del átomo. Por ejemplo, un anillo de azetidina puede estar unido en cualquier posición del anillo, mientras que un anillo de piridin-3-ilo está unido en la posición 3.

[0149] Como se usa en el presente documento, el término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno como un sustituyente divalente, que forma un grupo carbonilo cuando se une a un carbono (p. ej. ej, C=O), o se une a un heteroátomo que forma un grupo sulfóxido o sulfona.

[0150] Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser asimétricos (p. ej. ej, tener uno o más estereocentros). Todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros, están destinados a menos que se indique lo contrario. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, como por resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. En algunas formas de realización, el compuesto tiene la configuración (R). En algunas formas de realización, el compuesto tiene la configuración (S).

[0151] Las fórmulas (I)-(XII) del presente documento incluyen estereoisómeros de los compuestos. En algunas formas de realización, el átomo de carbono al que está unido R1 está en la configuración (R). En algunas formas de realización, el átomo de carbono al que está unido R1 está en la configuración (S).

[0152] La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método de ejemplo incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, p. ej., ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los diversos ácidos canforsulfónicos ópticamente activos tales como ácido p-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (p. ej. ej, formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano, y similares.

[0153] La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo mediante elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la técnica.

[0154] Los compuestos proporcionados aquí también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma Fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares de cetona - enol, pares de amida -ácido imídico, pares de lactama - lactima, pares de enamina - imina y formas anulares donde un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, p. ej., 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2 ,4-triazol, 1H- y 2H- isoindol y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estar bloqueadas estéricamente en una forma por sustitución apropiada.

[0155] Todos los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden encontrarse junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden aislarse.

[0156] En algunas formas de realización, la preparación de compuestos puede implicar la adición de ácidos o bases para efectuar, p. ej., la catálisis de una reacción deseada o la formación de formas de sal tales como sales de adición de ácido.

[0157] Los ácidos de ejemplo pueden ser ácidos inorgánicos u orgánicos e incluyen, pero no se limitan a ácidos fuertes y débiles. Algunos ejemplos de ácidos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluoroacético y ácido nítrico. Algunos ácidos débiles incluyen, pero no se limitan a ácido acético, ácido propiónico, ácido butanoico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido pentanoico, ácido hexanoico, ácido heptanoico, ácido octanoico, ácido nonanoico y ácido decanoico.

[0158] Las bases de ejemplo incluyen hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de sodio. Algunos ejemplos de bases fuertes incluyen, pero no se limitan a hidróxido, alcóxidos, amidas metálicas, hidruros metálicos, dialquilamidas metálicas y arilaminas, en las que; los alcóxidos incluyen sales de litio, sodio y potasio de óxidos de metilo, etilo y t-butilo; las amidas metálicas incluyen amida de sodio, amida de potasio y amida de litio; los hidruros metálicos incluyen hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de litio; y las dialquilamidas metálicas incluyen sales de litio, sodio y potasio de amidas sustituidas con metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo, tere-butilo, trimetilsililo y ciclohexilo.

[0159] En algunas formas de realización, los compuestos proporcionados en el presente documento, o sus sales, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, p. ej., una composición enriquecida en los compuestos proporcionados en este documento. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor del 50 % , al menos alrededor del 60 % , al menos alrededor del 70 % , al menos alrededor del 80 % , al menos alrededor del 90 % , al menos alrededor del 95 % , al menos alrededor del 97 % , o al menos al menos aproximadamente el 99% en peso de los compuestos proporcionados en el presente documento, o una de sus sales. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son habituales en la técnica.

[0160] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Uno o más átomos constituyentes de los compuestos de la invención se pueden reemplazar o sustituir con isótopos de los átomos en abundancia natural o no natural. En algunas formas de realización, el compuesto incluye al menos un átomo de deuterio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno en un compuesto de la presente divulgación pueden ser reemplazados o sustituidos por deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye dos o más átomos de deuterio. En algunas formas de realización, el compuesto incluye 1, 2 , 3, 4 , 5, 6 , 7, 8, 9, 10, 11 o 12 átomos de deuterio. Los métodos sintéticos para incluir isótopos en compuestos orgánicos son conocidos en la técnica.

[0161] El término "compuesto" como se usa en el presente documento pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados aquí por nombre o estructura como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.

[0162] La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

[0163] La presente solicitud también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento. Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formado, p. ej., a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (p. ej. ej, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, p. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).

Síntes/s

[0164] Como se apreciará, los compuestos proporcionados en este documento, incluidas las sales y los estereoisómeros de los mismos, se pueden preparar utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y se pueden sintetizar de acuerdo con a cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.

[0165] Compuestos de Fórmula I (como se representa en el Esquema 1 a continuación) y compuestos de la invención como se define en las reivindicaciones (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N) se puede preparar a partir de las aminas 1-1 como se muestra en el Esquema 1. La amina 1-1 se puede acoplar con un ácido carboxílico opcionalmente protegido (p. ej. ej, P = Boc) como 1-2 mediante varios métodos (p. ej. ej, tratamiento con un reactivo de acoplamiento, como hexafluorofosfato de W,W,W,W’-tetrametil-0 -(7 -azabenzotriazol-1-il)uronio en presencia de una base, como diisopropiletilamina). Después del acoplamiento, los grupos protectores elegidos opcionalmente se pueden eliminar en condiciones adecuadas para su eliminación, que también son compatibles con la funcionalidad presente en los compuestos resultantes de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N).

[0166] Las aminas 1-1 se pueden preparar a partir de las cetonas 2-1 mediante varios métodos, como se ilustra en el Esquema 2. Por ejemplo, un método (A) implica la formación de imina con una fuente de amoníaco (por ejemplo, una solución de amoníaco en un alcohol o una sal de amonio como el acetato de amonio), que puede facilitarse mediante la introducción de un ácido de Lewis (por ejemplo, etóxido de titanio (IV) o tetraisopropóxido de titanio). La imina se puede reducir utilizando un agente reductor (p. ej. ej, NaBH4 o NaCNBH3), para proporcionar las aminas 1-1. Alternativamente, se puede usar el método de Ellman (Bj para proporcionar la amina 1-1 en forma enantioméricamente enriquecida. Esto se realizaría, p. ej., mediante la condensación de las cetonas 2 -1 con una ferc-butanosulfinamida (quiral, si se desea) en presencia de ácido de Lewis (p. ej. ej, tetraetóxido de titanio), seguido de la reducción de la ferc-butanosulfinamida. cetimina (p. ej. ej, utilizando L-Selectride®), y eliminación del grupo ferc-butilsulfinilo con ácido (por ejemplo, 4 N HCl en dioxano). Como alternativa a la aminación reductora, se puede usar una secuencia de transformaciones (C) para proporcionar la amina 1 -1, que incluyen la reducción de la cetona al alcohol (por ejemplo, usando NaBH4), la conversión del alcohol resultante a un grupo saliente (por ejemplo, reacción con MsCl en presencia de una base, como trietilamina), desplazamiento del grupo saliente con azida sódica, seguido de reducción de la azida a una amina (por ejemplo, mediante hidrogenación o reducción de Staudinger).

[0167] Como se muestra en el Esquema 3, las cetonas 2-1 se pueden preparar a partir de ésteres 3-1 mediante hidrólisis secuencial (por ejemplo, tratamiento con una base de hidróxido, como como NaOH), formación de amida de Weinreb (por ejemplo, acoplando el ácido con W,0 -dimetilhidroxilamina usando un agente de acoplamiento como EDCI y HOBt en presencia de una base de amina terciaria, como trietilamina o diisopropiletilamina), y tratamiento de la amida de Weinreb con un reactivo de Grignard, R1-MgX. para producir la cetona 2-1.

[0168] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z1 es C, Z2 es N) en los que W = CH, X 1 = C, X 2 = C, X 3 = N o NR3a, X 4 = N o NR4a, X 5 = C R 5 se puede preparar como se muestra en el Esquema 4. Los materiales de partida que contienen nitro 4-1 se pueden convertir en el triflato 4-2 correspondiente mediante varios métodos (por ejemplo, mediante tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico y una base, tal como trietilamina). El sustituyente R2 puede introducirse mediante un acoplamiento de 4-2 con R2-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal apropiadamente sustituido tal como Sn(Bu)4 o Zn. en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(M) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para dar el derivado 4-3. El grupo nitro del intermedio 4-3 se puede convertir en la amina primaria por reducción (por ejemplo, hidrogenación sobre un catalizador de Pt o Pd, Fe/HCl o LiAlH4). Después, el intermedio 4-4 se puede convertir en el indazol mediante la diazotización de la amina y la ciclación empleando un nitrito de alquilo (por ejemplo, nitrito de amilo) en AcOH tibio. Si se desea, el halógeno presente en 4-5 puede servir como manija para la instalación del sustituyente R6, a través del acoplamiento con R6-M, donde M es un ácido borónico, éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, un bicarbonato o base de carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en la presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para dar el derivado 4-6. Los nitrógenos de indazol de 4-6 pueden alquilarse mediante tratamiento con una base y un electrófilo, como un haluro de alquilo (por ejemplo, K2CO3 y MeI), o mediante condiciones de Mitsunobu (PPh3, DEAD) empleando un alcohol adecuado, para dar 4-7 como una mezcla de indazoles N1 y N2 sustituidos. La cetona en 4-7 se puede convertir en una amina mediante varios métodos, como se muestra en el Esquema 2, para proporcionar la amina 4-8. La amina 4 8 se puede acoplar con un ácido carboxílico opcionalmente protegido tal como 1-2 (del Esquema 1) por varios métodos como se muestra en el Esquema 1. Después del acoplamiento, cualquier grupo protector elegido puede eliminarse en condiciones adecuadas para su eliminación, que también son compatibles con la funcionalidad presente en los compuestos resultantes de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N). Un experto en la técnica reconocerá que el orden de los pasos en el Esquema 4 se puede cambiar teniendo en cuenta la compatibilidad de los grupos funcionales presentes en los intermedios.

Esquema 4.

^{^ r}9 Fórmula I

[0169] Derivados alcoxi de los compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y 2 es N, Z 1 es C, Z2 es N), donde R2 = O R13 puede prepararse como se muestra en el Esquema 5. Alquilación del grupo hidroxilo en 4-1 empleando una base y un electrófilo como un haluro de alquilo (por ejemplo, K2CO3 y MeI) proporciona los intermedios alcoxi 5-1, que se pueden convertir en compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y 2 es N, Z 1 es C, Z2 es N) empleando las metodologías sintéticas descritas en los Esquemas 1 y 2. Un experto en la técnica reconocerá que el orden de los pasos en el Esquema 5 se puede cambiar teniendo en cuenta la compatibilidad de los grupos funcionales presentes en los intermedios.

[0170] Como alternativa, los compuestos de Fórmula I y los compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y 2 es N, Z 1 es C, Z2 es N) en los que W = CH, X 1 = C, X 2 = C, X 3 = N o NR3a, X 4 = N o NR4a, X 5 = C R 5 se pueden sintetizar mediante la ruta sintética esbozada en el Esquema 6. La cetona 4-6 se puede convertir en una amina 6-1 por varios métodos como se indica en el Esquema 2. La amina 6-1 se puede acoplar con un ácido carboxílico opcionalmente protegido como 1-2 (del Esquema 1) mediante varios métodos (por ejemplo, tratamiento con un reactivo de acoplamiento como hexafluorofosfato de W,W,W'W'-tetramet¡l-0 -(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)uron¡o en presencia de una base, como diisopropiletilamina). Los nitrógenos de indazol de 6-2 se pueden alquilar mediante tratamiento con una base y un electrófilo como un haluro de alquilo (p. ej. K2CO3 y Mel), o mediante condiciones de Mitsunobu (PPhb, DEAD) empleando un alcohol adecuado, para dar 6-3 como una mezcla de indazoles sustituidos en N1 y N2. Después, cualquier grupo protector elegido puede eliminarse en condiciones adecuadas para su eliminación que también sean compatibles con la funcionalidad presente en los compuestos resultantes de la invención. Un experto en la técnica reconocerá que el orden de los pasos en el Esquema 6 se puede cambiar teniendo en cuenta la compatibilidad de los grupos funcionales presentes en los intermedios.

[0171] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N) donde X 1 = C, X 2 = C, X 3 = N o NR3a, X 4 = N o NR4a, X5 = C R 5 también se puede preparar por la ruta sintética descrita en el Esquema 7. La halogenación del heterociclo 4-6 con reactivos como I2, Br2, W-bromosuccinimida o W-iodosuccinimida puede proporcionar el intermedio 7-1, que puede servir como sustrato para la introducción del sustituyente R5, mediante acoplamiento con R5-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)cloruro de paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(N) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)), para producir el intermedio 7-2. La cetona 7-2 se puede convertir en una amina 7-3 por varios métodos como se ilustra en el Esquema 2. La amina 7-3 se puede acoplar con un ácido carboxílico opcionalmente protegido como el 1-2 (del Esquema 1) mediante varios métodos (por ejemplo, tratamiento con un reactivo de acoplamiento como hexafluorofosfato de W,W,W',W-tetrametil-0 -(7 -azabenzotriazol-1-il)uronio en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina) para proporcionar 7-4. Los nitrógenos de indazol en 7-4 pueden alquilarse opcionalmente mediante tratamiento con una base y un electrófilo, como un haluro de alquilo (por ejemplo, K2CO3 y Mel), o mediante condiciones de Mitsunobu (PPh3, DEAD) empleando un alcohol adecuado, para dar una mezcla de indazoles N1 y N2 sustituidos. Después, cualquier grupo protector elegido puede eliminarse en condiciones conocidas por los expertos en la técnica, que también son compatibles con la funcionalidad presente en los compuestos resultantes de la invención. Un experto en la técnica reconocerá que el orden de los pasos en el Esquema 7 se puede cambiar teniendo en cuenta la compatibilidad de los grupos funcionales presentes en los intermedios.

[0172] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 ^{es C, Z2 es N), donde W = CH, Z1 = C, Z2 = N, X 3 = N, X 4 = c R}4^{, X 5 = C R 5 pueden sintetizarse como se muestra en el}Esquema 8. En consecuencia, un ácido carboxílico de Fórmula 8-1 se puede hacer reaccionar para formar un éster por varios métodos, como la conversión del ácido carboxílico en el cloruro de ácido por reacción con CO Ch y DMF en un disolvente adecuado como DCM, seguido de reacción del cloruro de ácido con un alcohol adecuado. El sustituyente R2 puede introducirse posteriormente por acoplamiento con R2-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para dar el derivado 8-2. A continuación, el compuesto 8-2 se puede aminar con un reactivo de aminación electrofílico (por ejemplo, 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3 ,5-trimetilbenceno) para formar un derivado N-amino de Fórmula 8-3. A continuación, el compuesto 8-3 podría hacerse reaccionar con un acetileno 8-4 adecuado para formar un heterociclo de Fórmula 8-5. A continuación, el compuesto 8-5 podría descarboxilarse selectivamente (por ejemplo, desprotección con ácido de R = í-butilo con ácido trifluoroacético seguido de descarboxilación) para formar un heterociclo de Fórmula 8-6, que puede halogenarse (por ejemplo, X = Cl, Br, I usando agentes tales como una A/-halosuccinimida) para dar compuestos de Fórmula 8-7. Si se desea, el halógeno presente en 8-7 puede servir como manija para la instalación del sustituyente R5, a través del acoplamiento con R5-M, donde M es un ácido borónico, éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, un base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en la presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para dar el derivado 8-8. La formación de la cetona 8-9 a partir del éster 8-8 puede lograrse mediante varios métodos, como los descritos en el Esquema 3. Los intermedios de Fórmula 8 9 se pueden convertir en compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N) mediante la conversión en un amina a través de los métodos descritos en el Esquema 2, seguidos por el acoplamiento y la desprotección como se describe en el Esquema 1. Un experto en la técnica reconocerá que el orden de los pasos en el Esquema 8 se puede cambiar teniendo en cuenta la compatibilidad de los grupos funcionales presentes en los intermedios.

[0173] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y1 es N, Y2 es N, Z1 es C, Z2 es N), donde W = CH, X1 = C, X2 = N, X3 = CR3, X4 = N y X5 = CR5, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 9. Los materiales de partida que contienen halo (9-1) pueden esterificarse por varios métodos (por ejemplo, conversión del ácido carboxílico en cloruro de ácido por reacción con COCh y DMF en un disolvente adecuado como DCM, seguido de reacción del cloruro de ácido con un alcohol adecuado, como EtOH). El éster intermedio se puede tratar luego con un reactivo oxidante (por ejemplo, un reactivo de peróxido como la combinación de H2O2/TFA) para formar el N-óxido heterocíclico y, posteriormente, se puede convertir en el derivado de nitrilo 9-2 (por ejemplo, por calentamiento con cianuro de trimetilsililo y base). El sustituyente R2 puede introducirse mediante un acoplamiento de 9-2 con R2-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de ^{tetrakis(trifenilfosfina)paladio(}0^{) o bis(trifenilfosfina)paladio(M) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o}carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de ^{paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(}0^{) o [}1 ^,1^{'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N)), para dar el derivado}9-3. El nitrilo del intermedio 9-3 se puede convertir en un grupo aminometilo por reducción (por ejemplo, usando H2 y un catalizador, como Raney® Ni o Pd sobre carbono). Después de la reducción, el grupo aminometilo se puede acilar (por ejemplo, al reaccionar con R3 -CO-LG, en el que CO-LG es un grupo carbonilo activado adecuado (por ejemplo, un cloruro de ácido (LG = Cl) o un anhídrido (LG = O-(CO)R), o ácido carboxílico en combinación con un agente de acoplamiento (por ejemplo, BOP, HATU o EDCI/HOBt) y una base (por ejemplo, diisopropiletilamina)). El intermedio acilado se puede ciclar para formar el intermedio bicíclico 9-4 en condiciones de ciclodeshidratación (por ejemplo, calentando en POCl3 o mediante tratamiento con P2O5, SOCh o con ácido). La formación de la cetona 9-5 a partir del éster 9-4 puede proceder como se ilustra en el Esquema 3. Si se desea, el halógeno presente en 9-5 (es decir, el grupo X) puede servir como identificador para la instalación del sustituyente R6, a través del acoplamiento con R6-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal apropiadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ^{ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(}0^{) o}bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones Stille estándar (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o Negishi ^{estándar condiciones (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(}0^{) o}[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para dar el derivado 9-6. Si se desea, el tratamiento de 9-6 con un reactivo halogenante (por ejemplo, I2, Br2, W-clorosuccinimida, W-bromosuccinimida o W-yodosuccinimida) puede proporcionar el intermedio 9-7 (en el que X = Cl, Br, I), que puede estar sustituido con R5, a través del acoplamiento con R5-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, tal como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, tales como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para producir la cetona intermedia 9-8. La cetona 9-8 se puede tratar con una de las condiciones del Esquema 2 para proporcionar una amina que se puede convertir en los compuestos de la invención 9-9 según el Esquema 1. Un experto en la técnica reconocerá que el orden de los pasos en el Esquema 9 se puede cambiar teniendo en cuenta la compatibilidad de los grupos funcionales presentes en los intermedios.

[0174] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y1 es N, Y2 es N, Z1 es C, Z2 es N), en los que W = CH, X1 = C, X2 = N, X3 = CR3, X4 = N y X5 = CR5, también se pueden preparar como se muestra en el Esquema 9b. Este cambio del orden de los pasos del Esquema 9 permite introducir R2 en una etapa posterior de la síntesis y puede proporcionar la introducción de R2 con grupos funcionales sensibles. Los materiales de partida que contienen halo 9-1 se pueden convertir en la amida de Weinreb 9b-1 (por ejemplo, por reacción con MeONHMe en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado como EDCI y en presencia de HOBt y una base adecuada, como la base de Hunig). El intermedio de amida 9b-1 puede tratarse luego con un reactivo oxidante (por ejemplo, un reactivo de peróxido como la combinación de H2O2/TFA) para formar el N-óxido heterocíclico y, posteriormente, convertirse en el nitrilo derivado 9b-1 (por ejemplo, calentando con cianuro de trimetilsililo y base). El nitrilo del intermedio 9b-1 se puede convertir en un grupo aminometilo por reducción (por ejemplo, Raney® Ni en ácido fórmico). Después de la reducción, el grupo aminometilo se puede acilar (por ejemplo, haciéndolo reaccionar con R3-CO-LG, en el que CO-LG es un grupo carbonilo activado adecuado (por ejemplo, un cloruro de ácido (LG = Cl) o un anhídrido (LG = O-(CO)R), o ácido carboxílico en combinación con un agente de acoplamiento (por ejemplo, BOP, HATU o EDCI/HOBt) y una base (por ejemplo, diisopropiletilamina)). El intermedio acilado se puede ciclar para formar el bicíclico intermedio 9b-2 en condiciones de ciclo-deshidratación (por ejemplo, por calentamiento en POCh o por tratamiento con P2O5, SOCh o con ácido). La amida Weinreb del intermedio 9b-2 puede reaccionar con un reactivo de Grignard R1MgX para proporcionar la cetona 9b-3. El sustituyente R2 se puede introducir mediante un acoplamiento de 9b-3 con R2-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ^{ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(}0^{) o [}1 ^,1^'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para dar el derivado 9-5. Los intermedios 9-5 se pueden transformar en compuestos funcionalizados adicionales de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y1 es N, Y2 es N, Z1 es C, Z2 es N) mediante los métodos descritos en Esquema 9.

Esquema 9b.

Fórmula I

[0175] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N), en los que W = CH, X 1 = C, X 2 = N, X 3 = C R 3, X 4 = N, X 5 = C R 5 y R2 = NR10R11 puede prepararse mediante la modificación del Esquema 9 mostrada en el Esquema 9c. El intermedio 9-2 se puede calentar en presencia de una amina (R10R11NH) y en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de cesio o base de Hunig) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo) para proporcionar productos intermedios 9c-1. El anillo de imidazol puede recocerse para proporcionar el intermedio 9c-2, que puede elaborarse en la cetona 9c-3, que puede funcionalizarse para producir 9c-4, 9c-5 y 9c-6, y finalmente elaborarse en compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en la que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N) usando métodos descritos previamente en el Esquema 9.

[0176] Como alternativa a la introducción temprana de la amina como se muestra en el Esquema 9c, ocasionalmente es preferible introducirla en una etapa posterior como se muestra en el Esquema 9d. Por tanto, los compuestos de Fórmula I y los compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N), en los que W = CH, X 1 = C, X 2 = N, X 3 = C R 3, X 4 = N, X 5 = C R 5, y R2 = NR10R11 se puede preparar calentando (por ejemplo, a temperaturas que oscilan entre 70 y 170°C) el intermedio 9b-3 con una amina (R10R11NH) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de cesio o base de Hunig) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo) para proporcionar el intermedio 9c-3. La cetona intermedia 9c-3 puede funcionalizarse y elaborarse adicionalmente para obtener compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z1 es C, Z2 es N) usando métodos ya descrito para el Esquema 9 y el Esquema 9c.

[0177] Intermedios que contienen amina adecuados para la síntesis de compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en la que Y 1 es N, Y 2 es N, Z 1 es C, Z2 es N), en la que W = CH, X 1 = C, X 2 = N, X 3 = C R 3, X 4 = N, X 5 = C R 5 y R2 = NR10R11 se puede preparar como se muestra en el Esquema 9e. La reacción de la amida 9b-2 de Weinreb con una amina (R10R11NH) en presencia de una base adecuada (por ejemplo, carbonato de cesio o base de Hunig) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo) produce el aducto 9e-1, que es muy flexible para futuras transformaciones. La amida intermedia 9e-1 de Weinreb puede reaccionar con reactivos de Grignard R1MgX para producir cetonas de tipo 9e-2 que pueden tratarse de acuerdo con los métodos del Esquema 2 para producir aminas 9e-5 que, a su vez, pueden convertirse en compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en la que Y 1 es N, Y 2 es N, Z 1 es C, Z2 es N) como se indica en el Esquema 1. Alternativamente, la amida 9e-1 de Weinreb se puede reducir con un agente reductor adecuado (por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio) para producir el aldehído 9e-3. El aldehído 9e-3 puede convertirse en la amina 9e-4 por uno de los métodos del Esquema 2, o convertirse en la amina 9e-5 por condensación con terc-butilsulfinamida (quiral, si se desea) en presencia de ácido de Lewis (por ejemplo, isopropóxido de titanio), seguido de la reacción de la terc-butanosulfinil aldimina con un reactivo de Grignard R1MgX, y la eliminación del grupo terc-butilsulfinilo con ácido (por ejemplo, 4N HCl en dioxano). Las aminas 9e-4 y 9e-5 sirven como intermedios útiles para la posterior funcionalización y elaboración de compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en la que Y 1 es N, Y 2 es N, Z 1 es C, Z2 es N) según los métodos descritos en el Esquema 9. Un experto en la técnica reconocerá que los sustituyentes en R5 y R6 se pueden introducir en muchos de los intermedios en varias etapas en el Esquema 9d y el Esquema 9e, de acuerdo con la compatibilidad de los grupos funcionales con los pasos posteriores que se realizarán.

[0178] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N), en los que W = CH, X 1 = C, X 2 = N, X 3 = C R 3, X 4 = C R 4 y X 5 = N, se pueden preparar como se muestra en el Esquema 10. Un heterociclo amino, como 10-1, puede halogenarse de acuerdo con un procedimiento que se encuentra en el documento US 2008- 0019915, que implica la protección del resto amino con un grupo protector adecuado (por ejemplo, ftalimida), la formación del N-óxido usando un oxidante adecuado (por ejemplo, m-CPBA), y transposición al halo-derivado por tratamiento del N-óxido con un reactivo adecuado (por ejemplo, POX3, RCOX, RSO2X), que tras la desprotección proporcionaría productos intermedios 10-2 (donde X = Cl, Br, I). El intermedio 10-2 que contiene halo puede servir como sustrato para la introducción del sustituyente R2. El sustituyente R2 se puede introducir, p. ej., mediante acoplamiento cruzado con R2-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu)4 o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para producir el intermedio 10-3. Alternativamente, R2 se puede instalar a través de la sustitución aromática nucleófila del halógeno de 10 2 con aminas, p. ej., para proporcionar 10-3 donde R2 es una amina. La halogenación de 10-3 utilizando un reactivo de halogenación (por ejemplo, I2, Br2, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida o N-yodosuccinimida) puede proporcionar el intermedio 10-4 (en el que X = Cl, Br, I). La formación de los intermedios bicíclicos 10-6 puede proceder mediante el tratamiento de los heterociclos amino 10-4 con los intermedios a-halocarbonilo 10-5 (en los que X = Cl, Br), normalmente con calentamiento y en presencia de una base adecuada (por ejemplo, Na²CO ³). Alternativamente, el intermedio 10-5 puede estar en forma de acetal o cetal, en cuyo caso la reacción de dicho intermedio con 10-4 puede incluir ácido en lugar de base (por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico). La conversión del éster en 10-6 a la cetona 10-7 se puede realizar como se describe en el Esquem a 3. Si se desea, el halógeno en 10-7 se puede usar como un mango para la introducción de R6 a través del acoplamiento con M-R6, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu)⁴o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, un bicarbonato o carbonato base, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para producir el intermedio 10-8. La cetona 10-8 se puede tratar con una de las condiciones del Esquem a 2 para proporcionar una amina que se puede convertir en los compuestos de la invención 10-9 según el Esquema 1. Un experto en la técnica reconocerá que el orden de los pasos en el Esquema 10 se puede cambiar teniendo en cuenta la compatibilidad de los grupos funcionales presentes en los intermedios.

[0179] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N), donde W = CH, X 1 = C, X 2 = N, X 3 = C R 3, X 4 = N y X 5 = N, se pueden preparar como se muestra en el Esquem a 11. Los materiales de partida de heteroarilo 11 -1 se pueden acoplar con R2-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido, como Sn(Bu)⁴o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para producir los intermedios 11 -2. Formación del N-óxido utilizando un oxidante adecuado (por ejemplo, m-CPBA) y reordenación en el halo-derivado mediante el tratamiento del N-óxido con un reactivo adecuado (por ejemplo, PO X³, RCOX, R SO ²X), puede proporcionar el intermedio 11 -3 (donde X = Cl, Br). La sustitución aromática nucleófila del haluro (es decir, el grupo X) en el intermedio 11 -3 con hidrazina puede proporcionar el intermedio 11-4. Acilación de 11 -4 con 11-5 , en la que ^cO-LG es un grupo carbonilo adecuado (por ejemplo, un cloruro de ácido (LG = Cl) o anhídrido (LG = O-(CO)R), o ácido carboxílico en combinación con un agente de acoplamiento (por ejemplo, BOP, HATU o EDCI/HOBt) y una base (por ejemplo, diisopropiletilamina) pueden proporcionar un intermedio de acilhidrazida 11-6. La conversión directa del haluro 11 -3 en los intermedios de acilhidrazida 11 -6 también es posible mediante el desplazamiento del haluro de 11 -3 directamente con una acilhidrazida (por ejemplo, R3 (CO)NHNH²). Un acoplamiento cruzado catalizado por paladio de una acilhidrazida (por ejemplo, R3 (CO)NHNH²) con haluro de heteroarilo 11 -3 (por ejemplo, como se describe en Org. Lett. 2010, 12(4), p.792-795; usando Pd²(dba)³, Josiphos, NaHCO ³en DMF a temperatura elevada) también puede proporcionar 11 -6 directamente del intermedio 11 -3. El intermedio 11-6 se puede ciclar para formar el intermedio bicíclico 11 -7 en condiciones de ciclodeshidratación (por ejemplo, calentando en P O cl³o mediante tratamiento con P²O⁵, SO Ch o con ácido). Alternativamente, la hidracina que contiene el intermedio 11 -4 se puede calentar con ortoésteres (por ejemplo, ortoformiato de trimetilo, ortoacetato de trietilo o R3 C(OR)³), a menudo bajo catálisis ácida (por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico) para proporcionar 11 -7 directamente. Si se desea, R6 puede introducirse en el compuesto 11 -7 mediante acoplamiento cruzado con R6-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu⁾⁴o Zn, bajo condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(M) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para proporcionar el intermedio 11-8. La conversión del éster 11 -8 en la cetona 11 -9 se puede realizar como se describe en el Esquema 3. La cetona 11 -9 se puede tratar con una de las condiciones del Esquem a 2 para proporcionar una amina que se puede convertir en los compuestos de la invención 11 10 según el Esquem a 1. Un experto en la materia reconocerá que el orden de los pasos en el Esquema 11 se puede cambiar teniendo en cuenta la compatibilidad de los grupos funcionales presentes en los intermedios.

[0180] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y 2 es N, Z 1 es C, Z2 es N), en los que Z 1 = C, Z2 = N, X 3 = N, X 4 = C R 4, X 5 = C R 5 también se pueden sintetizar como se muestra en el Esquem a 12. Los materiales de partida de heteroarilo 12 -1 se pueden aminar con un reactivo de aminación electrófilo tal como 2-[(aminooxi)sulfonil]-1,3,5-trimetilbenceno, para formar un heterociclo N-amino de Fórmula 12-2. Luego se hace reaccionar el compuesto 12 -2 con un acetileno 12 -3 adecuado para formar un heterociclo de Fórmula 12-4. Luego, la halogenación (por ejemplo, NCS) produce los intermedios 12-5 , que pueden someterse a un acoplamiento cruzado con éteres de tributilestannilvinilo en condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), además de una base tal como CsF) para proporcionar los intermedios 12 -7 después de la hidrólisis. La sustitución aromática nucleófila con amoníaco, seguida de halogenación, produce 12-9. La reacción de Sandmeyer (por ejemplo, NaNO², HCl, AcOH) proporciona compuestos de Fórmula 12 -10 , que se pueden descarboxilar (por ejemplo, hidrólisis con HCl acuoso seguida de descarboxilación) para dar los intermedios 12 -11. La halogenación (por ejemplo, NCS) o cianación (por ejemplo, tratamiento con ClSO ²NCO seguido de DMF) produce compuestos de Fórmula 12 -12. Un método para la introducción de R2 es a través del acoplamiento cruzado selectivo con R2-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu⁾⁴o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o estándar Condiciones de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina))paladio(0) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para producir los intermedios 12 -13. Las cetonas 12 -13 se pueden tratar con una de las condiciones del Esquema 2 para proporcionar una amina que se puede convertir en los compuestos de la invención 12 -14 según el Esquema 1. Alternativamente, el NR2 se puede instalar a través de la sustitución aromática nucleófila del halógeno de 12 -12 con aminas. Los intermedios 12 15 se pueden tratar con una de las condiciones del Esquem a 2 para proporcionar una amina que se puede convertir en los compuestos de la invención 12 -16 según el Esquema 1.

[0181] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y 2 es N, Z 1 es C, Z2 es N) donde W = CH, Z 1 = C, Z2 = N, X 3 = N, X 4 = N, X 5 = C R 5 se puede preparar como se muestra en el Esquema 13. Los materiales de partida de heteroarilo 13 -1 se pueden acoplar con R2-M, donde M es un ácido borónico, un éster borónico o un metal adecuadamente sustituido como Sn(Bu)⁴o Zn, en condiciones estándar de Suzuki (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como cloruro de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) o bis(trifenilfosfina)paladio(II) y una base (por ejemplo, una base de bicarbonato o carbonato, o CsF)) o condiciones estándar de Stille (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio(0), como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o condiciones estándar de Negishi (por ejemplo, en presencia de un catalizador de paladio, como tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)) o [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)), para producir los intermedios 13-2. La formación del N-óxido utilizando un oxidante adecuado (por ejemplo, m-CPBA) y la transposición al halo-derivado mediante el tratamiento del N-óxido con un reactivo adecuado (por ejemplo, POX³, RCOX, RSO ²X), sería proporcionar el intermedio 13 -3 (en el que X = Cl, Br). El acoplamiento cruzado con una especie de metal vinílico 13-4, como el viniltributilestannano, seguido de la escisión oxidativa de la olefina (por ejemplo, OsO ⁴, NaIO⁴) produciría el aldehído 13-5. La formación de la hidrazida da 13-6, y la ciclación oxidativa con un reactivo adecuado tal como MnO²o PhI(OAc)²da luego el triazol 13-7. El halógeno se puede acoplar opcionalmente de forma cruzada con R6 - M para proporcionar los intermedios 13-8. La desprotonación selectiva del anillo de triazol con una base fuerte como LiTMP y la reacción con una fuente de halógeno electrofílica (por ejemplo, I 2) produciría 13-9. El halógeno se puede acoplar opcionalmente de forma cruzada con R5-M para dar los compuestos 13 -10. La conversión del éster en 13 -10 a la cetona 13 -11 se puede realizar como se describe en el Esquema 3. Las cetonas 13 -11 se pueden tratar con una de las condiciones del Esquem a 2 para proporcionar una amina que se puede convertir en los compuestos de la invención 13 -12 según del Esquem a 1.

Esquema 13.

[0182] Compuestos de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y2 es N, Z 1 es C, Z2 es N) en los que W = CH, Z 1 = C, Z2 = N, X 3 = N, X 4 = N, X 5 = C R 5 se puede preparar como se muestra en el Esquem a 14. Los materiales de partida que contienen nitro 1 -1 se pueden reducir a la anilina 1-2. La ciclación de 1-2 con un reactivo como el nitrito de amilo puede dar indazol 1-3. La desmetilación de 1-3 usando BBr³o un ácido fuerte puede dar el fenol 1-4. El fenol 1-4 se puede convertir en el triflato 1-5 en condiciones estándar con anhídrido tríflico. La protección de los nitrógenos de indazol se puede lograr para dar 1-6 junto con su regioisómero. El desplazamiento del triflato con una amina apropiada puede dar 1-7. La cetona en 1 -7 se puede convertir en una amina mediante varios métodos, como se muestra en el Esquema 3, para proporcionar la amina 1-8. La amina 1-8 puede acoplarse con un ácido carboxílico opcionalmente protegido tal como 1-2 (Esquema 1) por varios métodos como se muestra en el Esquema 1. Después del acoplamiento, cualquier grupo protector elegido puede eliminarse en condiciones adecuadas para su eliminación, que también son compatibles con la funcionalidad presente en los compuestos resultantes de Fórmula I y compuestos de la invención (compuestos de Fórmula I en los que Y 1 es N, Y 2 es N, Z 1 es C, Z2 es N). Un experto en la técnica reconocerá que el orden de los pasos en el Esquema 14 se puede cambiar teniendo en cuenta la compatibilidad de los grupos funcionales presentes en los intermedios.

[0183] Las reacciones para preparar los compuestos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los productos intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones (por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente). Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, el experto en la materia puede seleccionar los disolventes adecuados para un paso de reacción particular.

[0184] Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura de habitación" o "ta" como se usan en este documento, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, p. ej., una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en en el que se lleva a cabo la reacción, p. ej., a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30°C.

[0185] La preparación de los compuestos descritos en el presente documento puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados, puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores se puede encontrar, p. ej., en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, Inc, Nueva York (1999).

[0186] Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos se puede controlar por medios espectroscópicos, como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o métodos cromatográficos como alta cromatografía líquida de rendimiento (HPLC), cromatografía líquida-espectroscopia de masas (LCMS) o cromatografía en capa fina (TLC). Los expertos en la técnica pueden purificar los compuestos mediante una variedad de métodos, incluida la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la cromatografía en sílice de fase normal.

Métodos de uso

[0187] Los compuestos, sales o estereoisómeros de los mismos descritos en el presente documento inhiben la actividad de la cinasa PI3K^y. Por consiguiente, los compuestos, sales o estereoisómeros descritos en este documento se pueden usar en métodos para inhibir la cinasa PI3Ky poniendo en contacto la cinasa con uno o más de los compuestos, sales o composiciones descritos en este documento. En algunas formas de realización, los compuestos o sales pueden usarse en métodos para inhibir la actividad de PI3K^yen un individuo que necesita dicha inhibición mediante la administración de una cantidad inhibidora de un compuesto o sal de los descritos en el presente documento. En algunas formas de realización, modular es inhibir. En algunas formas de realización, el contacto es in vivo. En algunas formas de realización, el contacto es ex vivo.

[0188] En algunas formas de realización, PI3Ky incluye una mutación. Una mutación puede ser un reemplazo de un aminoácido por otro, o una deleción de uno o más aminoácidos. En dichas formas de realización, la mutación puede estar presente en el dominio quinasa de PI3K^y.

[0189] En algunas formas de realización, el compuesto o la sal inhibe además PI3KA.

[0190] Los compuestos o sales descritos en el presente documento pueden ser selectivos. Por "selectivo" se entiende que el compuesto se une o inhibe PI3Ky con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparación con al menos otra quinasa. En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de PI3K^ysobre PI3K5, PI3Ka y PI3Kp. En algunas formas de realización, los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de PI3Ky sobre PI3Ka y PI3Kp. En algunas formas de realización, la selectividad puede ser al menos aproximadamente 2 veces, 3 veces, 5 veces, l0 veces, en o 20 veces sobre PI3K5 medido por los ensayos descritos en este documento. En algunas formas de realización, la selectividad se puede ensayar a la concentración de Km ATP de cada enzima. En algunas formas de realización, la selectividad de los compuestos de la invención puede determinarse mediante ensayos celulares asociados con una actividad particular de la quinasa PI3K.

[0191] Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos para uso en métodos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la cinasa PI3Ky en un individuo (por ejemplo, paciente) mediante la administración al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos. Una enfermedad o trastorno asociado con PI3Ky puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente relacionada con la expresión o actividad de PI3Ky , incluida la sobreexpresión y/o niveles de actividad anormales.

[0192] En algunas formas de realización, la enfermedad o trastorno es una enfermedad o trastorno autoinmune, cáncer, enfermedad cardiovascular o enfermedad neurodegenerativa.

[0193] En algunas formas de realización, la enfermedad o trastorno es cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas), melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de color, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de piel, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer gástrico o sarcoma. En algunas formas de realización, el sarcoma es tumor de Askin, sarcoma botrioides, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, hemangioendotelioma maligno, schwannoma maligno, osteosarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, angiosarcoma, cistosarcoma filoides, dermatofibrosarcoma protuberante, tumor desmoide, tumor desmoplásico de células redondas pequeñas, sarcoma epitelioide, condrosarcoma extraesquelético, osteosarcoma extraesquelético, fibrosarcoma, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), hemangiopericitoma, hemangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, linfosarcoma, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica (MPNST), neurofibrosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial o sarcoma pleomórfico no diferenciado.

[0194] En algunas formas de realización, la enfermedad o trastorno es leucemia mieloide aguda (por ejemplo, leucemia monocítica aguda), linfoma linfocítico pequeño, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), mieloma múltiple, leucemia linfoblástica activa de células T (LLA-T), linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica granular grande, neoplasia de células T maduras (periféricas) (PTCL), linfoma anaplásico de células grandes (LACG) o linfoma linfoblástico. En algunas formas de realización, la neoplasia de células T maduras (periféricas) (PTCL) es leucemia prolinfocítica de células T, leucemia linfocítica granular de células T, leucemia de células NK agresiva, micosis fungoide/síndrome de Sézary, linfoma naplásico de células grandes (células de tipo T), linfoma de células T de tipo enteropatía, leucemia/linfoma de células T de adultos o linfoma de células T angioinmunoblástico.

[0195] En algunas formas de realización, la enfermedad o trastorno es linfoma de Burkitt, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de células pilosas, linfoma de células del manto, linfoma linfocítico pequeño, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocitario, linfoma de zona marginal extranodal, macroglobulinemia de Waldenstrom, leucemia prolinfocítica, leucemia linfoblástica aguda, mielofibrosis, linfoma del tejido linfático asociado a la mucosa (MALT), linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes, granulomatosis linfomatoide, linfoma esplénico de la zona marginal, linfoma de efusión primaria, linfoma de células B grandes intravascular, leucemia de células plasmáticas, plasmacitoma extramedular, mieloma latente (también conocido como mieloma asintomático), gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) o linfoma difuso de células B grandes.

[0196] En algunas formas de realización, el linfoma no Hodgkin (NHL) es NHL recidivante, NHL refractario, NHL folicular recurrente, NHL indolente (iNHL) o NHL agresivo (aNHL).

[0197] En algunas formas de realización, el linfoma difuso de células B grandes es un linfoma difuso de células B grandes similar a las células B activadas (ABC), o un linfoma difuso de células B grandes del centro germinal (GCB).

[0198] En algunas formas de realización, el linfoma de Burkitt es linfoma de Burkitt endémico, linfoma de Burkitt esporádico o linfoma similar a Burkitt.

[0199] En algunas formas de realización, la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, alergia, pancreatitis, psoriasis, anafilaxia, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), trombosis, meningitis, encefalitis, retinopatía diabética, hipertrofia prostática benigna, miastenia grave, síndrome de Sjogren, osteoartritis, restenosis o aterosclerosis.

[0200] En algunas formas de realización, la enfermedad o trastorno es hipertrofia cardíaca, disfunción de los miocitos cardíacos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), presión arterial elevada, isquemia, isquemia-reperfusión, vasoconstricción, anemia (por ejemplo, anemia hemolítica, anemia aplásica o anemia de glóbulos rojos pura), infección bacteriana, infección viral, rechazo del injerto, enfermedad renal, fibrosis por choque anafiláctico, atrofia del músculo esquelético, hipertrofia del músculo esquelético, angiogénesis, sepsis, rechazo del injerto, glomeruloesclerosis, fibrosis renal progresiva, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), anemia hemolítica autoinmune, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, pénfigo o nefropatía membranosa.

[0201] En algunas formas de realización, la enfermedad o el trastorno es la enfermedad de Alzheimer, un traumatismo del sistema nervioso central o un accidente cerebrovascular.

[0202] En algunas formas de realización, la púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) es ITP recidivante o ITP refractaria.

[0203] En algunas formas de realización, la vasculitis es la enfermedad de Behet, síndrome de Cogan, arteritis de células gigantes, polimialgia reumática (PMR), arteritis de Takayasu, enfermedad de Buerger (tromboangeítis obliterante), vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Kawasaki, poliarteritis nodosa, síndrome de Churg-Strauss, crioglobulinemia mixta (esencial o inducida por el virus de la hepatitis C (VHC), púrpura de Henoch-Schonlein (HSP), vasculitis por hipersensibilidad, poliangitis microscópica, granulomatosis de Wegener o vasculitis sistémica (AASV) asociada a anticuerpos de citoplasma de antineutrófilos (ANCA).

[0204] La presente invención proporciona además un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.

[0205] La presente invención proporciona además el uso de un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento.

[0206] Como se usa en el presente documento, el término "poner en contacto" se refiere a la unión de los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una PI3K con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, como un ser humano, que tiene una PI3K, así como, p. ej., introducir un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la PI3K.

[0207] Como se usa en el presente documento, el término "individuo" o "paciente", usado de manera intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluidos los mamíferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos, o primates, y lo más preferiblemente humanos.

[0208] Como se usa en el presente documento, la frase "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que un investigador busca en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, médico u otro experto clínico.

[0209] Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" puede referirse a uno o más de (1) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, detener el desarrollo posterior de la patología y/o sintomatología); y (2) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, condición o trastorno en un individuo que está experimentando o mostrando la patología o sintomatología de la enfermedad, condición o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.

Terapias combinadas

[0210] Uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como, p. ej., quimioterapéuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, agentes inmuno-oncológicos, inhibidores de enzimas metabólicas, inhibidores de receptores de quimioquinas e inhibidores de fosfatasa, así como Bcr-Abl, Inhibidores de cinasas Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c- m E t , V E G f R, PDGFR, cKit, IGF-1R , RAF y FAK como, p. ej., los descritos en el documento WO 2006/056399. Se pueden usar otros agentes tales como anticuerpos terapéuticos en combinación con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados con PI3K. El uno o más agentes farmacéuticos adicionales se pueden administrar a un paciente de forma simultánea o secuencial.

[0211] En algunas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación se pueden combinar con uno o más inhibidores de las siguientes quinasas para el tratamiento del cáncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinasa, fosforilasa quinasa, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R , IR-R, PDGFaR, PDGFpR, CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FG FR 1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphAI, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK y B-Raf. En algunas formas de realización, los compuestos de la presente descripción pueden combinarse con uno o más de los siguientes inhibidores para el tratamiento de cáncer o infecciones. Los ejemplos no limitativos de inhibidores que se pueden combinar con los compuestos de la presente descripción para el tratamiento del cáncer y las infecciones incluyen un inhibidor de FGFR (f G f R I, FGFR2, FGFR3 o FGFR4, p. ej., INCB54828, INCB62079 e INCB63904), un inhibidor de JAK (JAK1 y/o JAK2, p. ej., ruxolitinib, baricitinib o INCB39110), un inhibidor de IDO (por ejemplo, epacadostat y NLG919), un inhibidor de LSD1 (por ejemplo, INCB59872 e INCB60003), un inhibidor de TDO, un inhibidor de PI3K-delta (por ejemplo, INCB50797 y INCB50465), un inhibidor de Pim, un inhibidor de C S F 1R , un receptor de tirosina cinasas TAM (Tyro-3, Axl y Mer), un inhibidor de la angiogénesis, un inhibidor del receptor de interleucina, bromo y miembros extra terminales de la familia (por ejemplo, inhibidores de bromodominio o inhibidores de BET tales como INCB54329 e INCB57643) y un antagonista del receptor de adenosina o combinaciones de los mismos.

[0212] En algunas formas de realización, el compuesto o sal descrito en el presente documento se administra con un inhibidor de PI3K8. En algunas formas de realización, el compuesto o sal descrito en el presente documento se administra con un inhibidor de JAK. En algunas formas de realización, el compuesto o la sal descritos en el presente documento se administra con un inhibidor de JAK1 o JAK2 (por ejemplo, baricitinib o ruxolitinib). En algunas formas de realización, el compuesto o sal descrito en el presente documento se administra con un inhibidor de JAK1. En algunas formas de realización, el compuesto o sal descrito en el presente documento se administra con un inhibidor de JAK1, que es selectivo sobre JAK2.

[0213] Ejemplos de anticuerpos para uso en terapia de combinación incluyen, entre otros, trastuzumab (por ejemplo, anti-HER2), ranibizumab (por ejemplo, anti-VEGF-A), bevacizumab (nombre comercial Avastin, p. ej, anti-VEGF, Panitumumab (por ejemplo, anti-VEGF) EGFR), Cetuximab (por ejemplo, anti-EGFR), Rituxan (anti-CD20) y anticuerpos dirigidos contra c-MET.

[0214] Uno o más de los siguientes agentes pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención y se presentan como una lista no limitativa: un agente citostático, cisplatino, doxorrubicina, taxotere, taxol, etopósido, irinotecán, camptostar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracilo, metoxtrexato, temozolomida, cyclofosfamida, SCH 66336, R 115777, L778,123, BMS 214662, Iressa, Tarceva, anticuerpos contra EGFR, Gleevec™, intron, ara-C, adriamicina, citoxano, gemcitabina, mostaza de uracilo, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, pipobroman, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino, leucovirina, ELO XATIN™, pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, tenipósido 17.a lfa etinilestradiol, dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol, metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida, estramustina, Medroxiprogesteronaacetato, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Cisplatino, Carboplatino, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastin, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalán, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Fulvestrant, Ifosfomida, Rituximab, C225, Campath, Clofarabina, cladribina, aphidicolon, rituxan, sunitinib, dasatinib, tezacitabina, Sml1, fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP y M DL-101,731.

[0215] Los ejemplos adicionales de quimioterapéuticos incluyen inhibidores del proteosoma (por ejemplo, bortezomib), talidomida, revlimid y agentes que dañan el ADN tales como melfalán, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina y similares.

[0216] Los esteroides de ejemplo incluyen corticosteroides tales como dexametasona o prednisona.

[0217] Los inhibidores de Bcr-Abl de ejemplo incluyen los compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables, de los géneros y especies descritos en las patentes de EE.UU. N° 5.521.184, WO 04/005281 y Ser. de EE. UU. N° 60/578.491.

[0218] Los ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en los documentos WO 03/037347, WO 03/099771 y WO 04/046120.

[0219] Los ejemplos de inhibidores RAF adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en los documentos WO 00/09495 y WO 05/028444.

[0220] Los ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en los documentos WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y WO 01/014402.

[0221] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de quinasa, incluido imatinib, particularmente para tratar pacientes resistentes a imatinib u otros inhibidores de quinasa.

[0222] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con un quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer y pueden mejorar la respuesta al tratamiento en comparación con la respuesta al agente quimioterapéutico solo, sin exacerbación de sus efectos tóxicos. En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con un quimioterapéutico proporcionado en el presente documento. Por ejemplo, los agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento del mieloma múltiple pueden incluir, sin limitación, melfalán, melfalán más prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib). Otros agentes adicionales utilizados en el tratamiento del mieloma múltiple incluyen inhibidores de quinasa Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK. Los efectos aditivos o sinérgicos son resultados deseables de combinar un inhibidor de PI3K de la presente invención con un agente adicional.

[0223] En algunas formas de realización, los inhibidores de PI3Ky proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios para el tratamiento del cáncer como se describe en el presente documento. En una forma de realización, la combinación con uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios como se describe en el presente documento puede usarse para el tratamiento del melanoma. Los inhibidores de puntos de control inmunitarios ejemplares incluyen inhibidores contra moléculas de puntos de control inmunitarios tales como CD27, CD28, CD40, C D 122, OX40, GITR, C D 137, ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 y PD-L2. En algunas formas de realización, los compuestos proporcionados en el presente documento se pueden usar en combinación con uno o más agentes seleccionados de inhibidores de KIR, inhibidores de TIGIT, inhibidores de LAIR1, inhibidores de CD160, inhibidores de 2B4 e inhibidores de TG FR beta.

[0224] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un anticuerpo anti-PD 1, un anticuerpo anti-PD-Ll o un anticuerpo anti-CTLA-4.

[0225] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-1 de molécula pequeña o un inhibidor de PD-L1 de molécula pequeña.

[0226] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD -1, p. ej., un anticuerpo monoclonal antiPD-1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab, pembrolizumab (también conocido como MK-3475), pidilizumab, S H R -1210 o AMP-224. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 es nivolumab o pembrolizumab. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-PD1 es pembrolizumab.

[0227] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de PD-L1, p. ej., un anticuerpo monoclonal antiPD-L1. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-Ll es ^bM^s- 935559, MEDI4736, MPDL3280A (también conocido como RG7446) o MSB0010718C. En algunas formas de realización, el anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 es MPDL3280A o MEDI4736.

[0228] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, p. ej., un anticuerpo anti-CTLA-4. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-CTLA-4 es ipilimumab.

[0229] En algunas formas de realización, el inhibidor de una molécula de punto de control inmunitario es un inhibidor de LAG3, p. ej., un anticuerpo antiLAG3. En algunas formas de realización, el anticuerpo anti-LAG3 es BMS-986016.

[0230] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más inhibidores de enzimas metabólicas. En algunas formas de realización, el inhibidor de enzimas metabólicas es un inhibidor de IDO1, TDO o arginasa. Los ejemplos de inhibidores de IDOl incluyen epacadostat y NGL919.

[0231] En algunas formas de realización, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con un inhibidor de JAK o PI3K6.

[0232] En algunas formas de realización, el inhibidor de JAK es selectivo para JAK1 y JAK1 sobre JAK3 y TYK2. En algunas formas de realización, el inhibidor de JAK es selectivo para JAK1 sobre JAK2, JAK3 y TYK2. En algunas formas de realización, el inhibidor de JAK inhibe JAK1 preferentemente sobre JAK2 (por ejemplo, tiene una relación CI⁵⁰de JAK1/JAK2 >1). En algunas formas de realización, el inhibidor de JAK es aproximadamente 10 veces más selectivo para JAK1 que para JAK2.

[0233] En algunas formas de realización, el inhibidor de JAK es 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo. En algunas formas de realización, el inhibidor de JAK es ('3R)-3-ciclopentil-3-"[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo (ruxolitinib; también conocido como INCB018424). Ruxolitinib tiene una CI⁵⁰de menos de 10 nM a ATP 1 mM (ensayo D) en JAK1 y JAK2. El 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo y ruxolitinib se pueden preparar mediante el procedimiento descrito en el documento US 7.598.257 (Ejemplo 67), presentada el 12 de diciembre de 2006. En algunas formas de realización, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es sal de ácido fosfórico de (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo. En algunas formas de realización, el inhibidor de JAK1 y/o JAK2 es 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (baricitinib; también conocido como INCB028050).

[0234] En algunas formas de realización, el inhibidor de JAK es un compuesto de la Tabla A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la Tabla 1 son inhibidores selectivos de JAK1 (selectivos sobre JAK2, JAK3 y T y K2). La CI⁵⁰se obtiene por el método del Ensayo D a ATP 1 mM.

Tabla A

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

[0235] El inhibidor de PI3K5 puede ser selectivo. Por "selectivo" se entiende que el compuesto se une o inhibe una quinasa con mayor afinidad o potencia, respectivamente, en comparación con al menos otra quinasa. En algunas formas de realización, el inhibidor de PI3K5 es un inhibidor selectivo de PI3K5 (por ejemplo, sobre PI3Ka, PI3Kp y PI3K^y). En algunas formas de realización, la selectividad puede ser al menos aproximadamente 2 veces, 5 veces, 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1000 veces. La selectividad se puede medir mediante métodos habituales en la técnica. En algunas formas de realización, la selectividad se puede ensayar a la concentración de Km ATP de cada enzima. En algunas formas de realización, la selectividad de los compuestos descritos en el presente documento puede determinarse mediante ensayos celulares asociados con una actividad particular de la quinasa PI3K.

[0236] En algunas formas de realización, el inhibidor de PI3K5 es un compuesto que se muestra en la Tabla B. Los compuestos de la Tabla B se han probado en el Ensayo C y se ha demostrado que son inhibidores de PI3K5 con los C I⁵⁰de la Tabla B.

Tabla B

(Continuación)

[0237] En algunas formas de realización, el inhibidor de PI3K5 se selecciona de:

(S)-4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; (R) -4-(3-((S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; (S) -4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; (R)-4-(3-((R)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil)-5-cloro-2-etoxi-6-fluorofenil)pirrolidin-2-ona; N-{(1S)-1-[5-cloro-8-(3-fluorofenil)cinolin-7-il]etil}-9H-purin-6-amina;

y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mencionados anteriormente.

[0238] En algunas formas de realización, el inhibidor de PI3K5 se selecciona de:

4-[(R)-1-(4-amino-3-metiMH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-doro-2-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitrilo;

4- [1(R)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-[1-(2-hidroxietilo)azetidin-3-il]-3-metoxibenzonitrilo;

5- {3-[1(R)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenilo}-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida;

4-[(S)-1-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-{1-[(2S)-2-hidroxipropil]azetidin-3-il}-3-metoxibenzonitrilo;

4- [1(S)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-cloro-2-[1-(2-hidroxietilo)azetidin-3-il]-3-metoxibenzonitrilo;

5- {3-[1(S)-(4-amino-3-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)etil]-6-ciano-2-etoxi-5-metilfenilo}-N,N-dimetilpiridin-2-carboxamida;

[0239] En algunas formas de realización, los inhibidores de PI3K^yproporcionados en el presente documento se pueden administrar en combinación con un inhibidor de JAK1 y/o JAK2 o un inhibidor de PI3K8.

[0240] Los agentes pueden combinarse con el presente compuesto en una forma de dosificación única o continua, o los agentes pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.

[0241] En algunas formas de realización, un corticosteroide tal como dexametasona se administra a un paciente en combinación con los compuestos de la invención donde la dexametasona se administra de manera intermitente en lugar de continuamente.

[0242] En algunas formas de realización adicionales, las combinaciones de los compuestos de la invención con otros agentes terapéuticos pueden administrarse a un paciente antes, durante y/o después de un trasplante de médula ósea o de células madre.

Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación

[0243] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y en las membranas mucosas, incluida la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluido por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o; o administración intracraneal, p. ej., intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo o puede ser, p. ej., mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo o oleosas, espesantes y similares.

[0244] Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más vehículos (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, la composición es adecuada para administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, p. ej., una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (sólidos o en medio líquido), ungüentos que contienen, p. ej., hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.

[0245] Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula puede ajustarse mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, p. ej., aproximadamente 40 mesh.

[0246] Los compuestos de la invención se pueden moler utilizando procedimientos de molienda conocidos, como la molienda en húmedo, para obtener un tamaño de partícula apropiado para la formación de tabletas y para otros tipos de formulación. Las preparaciones finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante procesos conocidos en la técnica, p. ej., véase la Solicitud Internacional. N° WO 2002/000196.

[0247] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como hidroxibenzoatos de metilo y propilo; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.

[0248] Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), más generalmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

[0249] En algunas formas de realización, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciará que esto incluye composiciones que contienen de 5 a 10, de 10 a 15, de 15 a 20, de 20 a 25, de 25 a 30, de 30 a 35, alrededor de 35 a alrededor de 40, alrededor de 40 a alrededor de 45, o alrededor de 45 a alrededor de 50 mg del ingrediente activo.

[0250] En algunas formas de realización, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciará que esto incluye composiciones que contienen de 50 a 100, de 100 a 150, de 150 a 200, de 200 a 250, de 250 a 300, de 350 a alrededor de 400, o alrededor de 450 a alrededor de 500 mg del ingrediente activo.

[0251] En algunas formas de realización, las composiciones de la invención contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo. Un experto en la materia apreciará que esto incluye composiciones que contienen de aproximadamente 500 a aproximadamente 550, de aproximadamente 550 a aproximadamente 600, de aproximadamente 600 a aproximadamente 650, de aproximadamente 650 a aproximadamente 700, de aproximadamente 700 a aproximadamente 750, de aproximadamente 750 a aproximadamente 800, de aproximadamente 800 a aproximadamente 850, de aproximadamente 850 a de aproximadamente 900, de aproximadamente 900 a de aproximadamente 950, o de aproximadamente 950 a de aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo.

[0252] Se pueden usar dosificaciones similares de los compuestos descritos en el presente documento en los métodos y usos de la invención.

[0253] El compuesto activo puede ser efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto que realmente se administre generalmente la determinará un médico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluida la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.

[0254] Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo normalmente se dispersa uniformemente por toda la composición para que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, p. ej., de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.

[0255] Las tabletas o píldoras de la presente invención se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un dosificador interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de envoltorio sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que su liberación se retrase. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo tales materiales una serie de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

[0256] Las formas líquidas en las que los compuestos y las composiciones de la presente invención se pueden incorporar para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas o oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo aceite, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares.

[0257] Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe anteriormente. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. Las composiciones se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una máscara facial, ventilador o máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar por vía oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.

[0258] Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más vehículos convencionales. En algunas formas de realización, los ungüentos pueden contener agua y uno o más vehículos hidrofóbicos seleccionados de, p. ej., parafina líquida, polioxietilen alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca y similares. Las composiciones portadoras de cremas pueden basarse en agua en combinación con glicerol y uno o más componentes, p. ej., monoestearato de glicerina, monoestearato de glicerina PEG y alcohol cetilestearílico. Los geles se pueden formular usando alcohol isopropílico y agua, adecuadamente en combinación con otros componentes tales como, p. ej., glicerol, hidroxietilcelulosa y similares. En algunas formas de realización, las formulaciones tópicas contienen al menos aproximadamente 0,1, al menos aproximadamente 0,25, al menos aproximadamente 0,5, al menos aproximadamente 1, al menos aproximadamente 2 o al menos aproximadamente 5 % en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas se pueden envasar adecuadamente en tubos de, p. ej., 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, p. ej., psoriasis u otra afección de la piel.

[0259] La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el propósito de la administración, como profilaxis o terapia, el estado del paciente, la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán del estado patológico que se esté tratando así como del juicio del médico tratante dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del paciente, y similares.

[0260] Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante técnicas de esterilización convencionales, o se pueden esterilizar por filtración. Las soluciones acuosas pueden envasarse para su uso tal cual, o liofilizarse, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuestos normalmente estará entre 3 y 11, más preferiblemente entre 5 y 9 y lo más preferiblemente entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, vehículos o los estabilizadores darán como resultado la formación de sales farmacéuticas.

[0261] La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar de acuerdo, p. ej., con el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente y el juicio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una solución tampón fisiológica acuosa que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas formas de realización, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente en particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.

[0262] Las composiciones de la invención pueden incluir además uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como un compuesto quimioterapéutico, esteroide, antiinflamatorio o inmunosupresor, cuyos ejemplos se enumeran en el presente documento.

Compuestos marcados y métodos de ensayo

[0263] Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la invención (radiomarcados, marcados con fluorescencia, etc.) que serían útiles no solo en técnicas de formación de imágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar PI3K en muestras de tejido, incluido el humano, y para identificar ligandos de PI3K mediante la inhibición de la unión de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de PI3K que contienen dichos compuestos marcados.

[0264] La presente invención incluye además compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto "marcado isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención en el que uno o más átomos se reemplazan o sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza (es decir, de forma natural). Los radionúclidos adecuados que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen, entre otros, 2H (también escrito como D para deuterio), 3H (también escrito como T para tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionucleido que se incorpora en los compuestos radiomarcados instantáneos dependerá de la aplicación específica de ese compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competición y marcaje de PI3K in vitro, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I, 35S o generalmente serán los más útiles. Para aplicaciones de radioimagen, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán generalmente los más útiles.

[0265] Se entiende que un "compuesto radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionúclido. En algunas formas de realización, el radionúclido se selecciona del grupo que consta de 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.

[0266] La presente invención puede incluir además métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en los compuestos de la invención. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos son bien conocidos en la técnica, y un experto normal en la técnica reconocerá fácilmente los métodos aplicables a los compuestos de la invención.

[0267] Se puede usar un compuesto marcado de la invención en un ensayo de selección para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse por su capacidad para unirse a una PI3K monitoreando su variación de concentración cuando entra en contacto con la PI3K, mediante el seguimiento del marcaje. Por ejemplo, un compuesto de prueba (marcado) puede evaluarse por su capacidad para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una PI3K (es decir, un compuesto estándar). En consecuencia, la capacidad de un compuesto de prueba para competir con el compuesto estándar para unirse a PI3K se correlaciona directamente con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de detección, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. En consecuencia, se controla la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba, y así se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba. Kits

[0268] La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, p. ej., en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados con PI3K, como el cáncer, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Dichos kits pueden incluir además, si se desea, uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, como, p. ej., recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como será evidente para los expertos en la técnica. También se pueden incluir en el kit instrucciones, ya sea como insertos o etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que se administrarán, las pautas para la administración y/o las pautas para mezclar los componentes.

[0269] La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha encontrado que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de PI3Ky según al menos un ensayo descrito en este documento.

EJEM PLO S

[0270] Se realizaron purificaciones por CL-EM preparatorias de algunos de los compuestos preparados en sistemas de fraccionamiento dirigido por masas de Waters. La configuración básica del equipo, los protocolos y el software de control para el funcionamiento de estos sistemas se han descrito en detalle en la literatura (consulte, p. ej., "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem, 4, 295 (2002), "Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi.Chem, 5, 670 (2003) y "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi.Chem, 6, 874-883 (2004)). Los compuestos separados se sometieron típicamente a por cromatografía líquida de espectrometría de masas (CL-EM) analítica para el análisis de pureza en las siguientes condiciones: Instrumento; Agilent serie 1100, LC/MSD, Columna: Waters Sunfire™ C ¹⁸5 pm, 2,1 x 50 mm, Tampones: fase móvil A: TFA al 0,025 % en agua y fase móvil B: acetonitrilo; gradiente del 2 % al 80 % de B en 3 minutos con un caudal de 2,0 mL/minuto.

[0271] Algunos de los compuestos preparados también se separaron a escala preparativa mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) con detector EM o cromatografía flash (gel de sílice) como se indica en los ejemplos. Las condiciones típicas de la columna de cromatografía líquida de alta resolución (RP-HPLC) preparativa de fase inversa son las siguientes:

pH = 2 purificaciones: columna Waters Sunfire™ C ¹⁸de 5 pm, 19 x 100 mm, eluyendo con la fase móvil A: TFA al 0,1 % (ácido trifluoroacético) en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de optimización del método específico del compuesto como se describe en la bibliografía (véase, p. ej., "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem, 6, 874-883 (2004)). Normalmente, la velocidad de flujo utilizada con la columna de 30 x 100 mm fue de 60 mL/minuto.

[0272] pH = 10 purificaciones: columna Waters XBridge C ¹⁸de 5 pm, 19 x 100 mm, eluyendo con fase móvil A: NH⁴OH al 0,15 % en agua y fase móvil B: acetonitrilo; el caudal fue de 30 mL/minuto, el gradiente de separación se optimizó para cada compuesto utilizando el protocolo de optimización del método específico del compuesto como se describe en la bibliografía (véase, p. ej., "Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem, 6, 874-883 (2004)). Por lo general, la velocidad de flujo utilizada con una columna de 30 x 100 mm fue de 60 mL/minuto.

[0273] La invención se describirá con mayor detalle a modo de ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos que se pueden cambiar o modificar para producir esencialmente los mismos resultados.

Ejemplo 1. Trifluoroacetato de 2-ammo-N-[1-(4-doro-7-etoxi-2-metM-2H-mdazol-6-N)etN]pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida

[0274]

Paso 1. 1-(5-doro-2-etoxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona

[0275]

[0276] A una solución de 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (1,0 g, 4,4 mmol, de Oakwood) en DMF (10 ml), se añadió carbonato de potasio (1,2 g, 8,7 mmol) y yodoetano (0,52 ml, 6,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua (30 ml) y EtOAc (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,07 g, 95 % ) como un aceite incoloro. CL-EM calculado para C ^{1 1}H¹³C N O ⁴(M+H)+: m/z = 258,0; encontrado: 258,0.

Paso 2. 1-(3-amino-5-doro-2-etoxi-4-metilfenil)etanona

[0277]

[0278] A una solución de 1-(5-cloro-2-etoxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (1,0 g, 3,9 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió Pt/C (5 % en peso, 200 mg, 0,04 mmol). La atmósfera se reemplazó con hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó bajo presión de globo de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, que se lavó con MeOH adicional (20 ml) y los volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/hexanos) para proporcionar el producto como un sólido blanco (630 mg, 71 % ). CL-EM calculado para C ^{1 1}H¹⁵CLNO ²(M+H)+: m/z = 228,1; encontrado: 228,1.

Paso 3. 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanona

[0279]

[0280] A una solución de 1-(3-amino-5-cloro-2-etoxi-4-metilfenil)etanona (630 mg, 2,8 mmol) en AcOH (17 ml) se añadió nitrito de amilo (0,41 ml, 3,0 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitar durante 0,5 h, se observó un precipitado y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 1 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (50 ml) para eliminar cualquier resto de AcOH. El sólido naranja resultante (630 mg, 95 % ) se secó a alto vacío durante la noche y se usó sin purificación. CL-EM calculado para C ^{1 1}H¹²CIN²O²(M+H)+: m/z = 239,1; encontrado: 239,1.

Paso 4. 1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanona

[0281]

[0282] A una solución de 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanona (30,0 mg, 0,126 mmol) en EtOAc seco (1 ml) Sse añadió tetrafluoroborato de trimetiloxonio (24 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se calentó a 40°C hasta disolución completa, y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con NaHCO ³saturado (5 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró, y el sólido resultante se purificó mediante cromatografía flash (0-30 % EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (27,1 mg, 85 % ). CL-EM calculado para C ¹²H¹⁴CIN²O²(M H)+: m/z = 253,1; encontrado: 253,1.

Paso 5. 1-(4-doro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanamina

[0283]

[0284] Una solución de 1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanona (27,1 mg, 0,107 mmol) y acetato de amonio (120 mg, 1,6 mmol) en MeCN (1 ml) y MeOH (1 ml) se calentó a 65°C durante 0,5 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se añadió cianoborohidruro de sodio (17 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 ml) y se inactivó con solución sat. NaHCO ³(5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y concentraron, y el producto se usó sin purificación (se supuso un rendimiento teórico). CL-EM calculado para C ¹²H¹⁴CIN²O (M-NH²)+: m/z = 237,1; encontrado: 237,1.

Paso 6. 3-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo

[0285]

[0286] A un vial que contiene 1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanamina (27,2 mg, 0,107 mmol, del Ejemplo 1, Paso 5), ácido 2-[(terc-butoxicarbonilo)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (39 mg, 0,14 mmol, de J&W Pharmlab), y hexafluorofosfato de N,N,N,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (53 mg, 0,14 mmol) se añadió DMF (2 ml), seguido de la adición gota a gota de N,N-diisopropiletilamina (0,037 ml, 0,21 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se inactivó con agua (5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se usó sin purificación (se supone un rendimiento teórico). CL-EM calculado para C ²⁴H²⁹CIN⁷O⁴(M+H)+: m/z = 514,2; encontrado: 514,2.

Paso 7. Trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

[0287] El 3-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo (54 mg, 0,107 mmol, del Ejemplo 1, Paso ⁶) se recogió en CH ²CI²(2 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (0,6 mL, 7 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, los volátiles se evaporaron. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C -18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo tamponado a pH²con ácido trifluoroacético al 0 ,1% ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d⁶) ⁸8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,27 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,51 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,70 - 4,59 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL-EM calculado para C-igH²⁰ClN⁷O²Na (M+Na)+: m/z = 436,1; encontrado: 436,1.

Ejemplo 2. Trifluoroacetato de 2-ammo-N-[1-(4-doro-7-etoxi-2-etN-2H-mdazol-6-No)etN]pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida

[0288]

[0289] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, sustituyendo tetrafluoroborato de trietiloxonio en lugar de tetrafluoroborato de trimetiloxonio en el Paso 4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d⁶) ⁸8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,50 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,69 (dq, J = 9,6, 7,0 Hz, 1H)), 4,63 (dq, J = 9,6, 7,2 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 7,0 Hz, 3H); CL-EM calculado para C ²⁰H²²CIN⁷O²(M+Na)+: m/z = 450,1; encontrado: 450,1.

carboxamida (enantiómeros únicos aislados)

[0290]

Paso 1. 1-(4-doro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina

[0291]

[0292] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 5, a partir de 1-(4-doro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etanona (450 mg, 1,9 mmol, del Ejemplo 1, Paso 3). CL-EM calculado para C n H ¹üClN¹O (M-NH²)+: m/z = 223,1; encontrado: 223,1.

Paso 2. 3-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-o]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo

[0293]

[0294] Este compuesto se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 6, comenzando con 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina (preparado en el paso anterior). El producto se purificó mediante cromatografía flash (0 100 % EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto racémico del título como un sólido blanquecino (560 mg, 59 %).

CL-EM calculado para C ²³H²⁷ClNyO⁴(M+H)+: m/z = 500,2; encontrado: 500,2. Una fracción de este material (120 mg) se separó por HPLC quiral (Chiral Technologies Chiralcel AD-H, 5 pm, 20 x 250 mm, eluyendo con EtOH al 20 %/hexanos, 18 mL/min) para producir el enantiómero 1 (primera en eluir, tiempo de retención 8,4 min; 30 mg) y enantiómero 2 (segundo en eluir, tiempo de retención 11,2 min; 30 mg).

Paso 3. Trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (enantiómeros únicos aislados)

[0295] Después de eliminar el disolvente al vacío, cada enantiómero del Ejemplo 3, Paso 2 se desprotegió por separado agitando con TFA (0,5 ml) en CH ²Ch (2 mL) durante 0,5 h. Los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar el compuesto del título como enantiómeros individuales, que no requerían purificación. Enantiómero 1 (Ejemplo 3a): 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 88,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7 ,13 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,55 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3 h ), 1,46 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CL-EM calculado para C ¹⁸H¹sClN⁷O²(M H)+: m/z = 400,1; encontrado: 400,2. Enantiómero 2 (Ejemplo 3b): CL-EM calculado para C ¹⁸H¹sClN⁷O²(M+H)+: m/z = 400,1; encontrado: 400,2.

3 carboxamida

[0296]

Paso 1. 3-(1-(4-doro-7-etoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirímidin-2-ilcarbamato de terc-butilo y 3-(1-(4-doro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]piri midin-2-ilcarbamato de terc-butilo

[0297]

[0298] A una solución de [3-({[1-(4-doro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato de terc-butilo (30 mg, 0,06 mmol, del Ejemplo 3, Paso 2) en DMF (0,5 ml) se añadió carbonato de potasio (16 mg, 0,12 mmol), seguido de yoduro de metilo (6 ml, 0,09 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (5 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró y el producto se usó sin purificación. Los compuestos del título se obtuvieron en una proporción de aproximadamente 1:1. CL-EM calculado para C ²⁴H²gClN⁷O⁴(M+H)+: m/z = 514,2; encontrado: 514,1.

Paso 2. Trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida y trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-doro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0299] La desprotección se realizó como se describe en el Ejemplo 1, Paso 7. Junto con el regioisómero N1 de indazol deseado, también se obtuvo el regioisómero N2 en una proporción ~ 1:1. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C -18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo [acetonitrilo al 37,4-57,4 % ] tamponado a pH 2 con ácido trifluoroacético al 0,1 % ). Los compuestos del título eran separables y cada uno se obtuvo como un sólido blanco. Isómero N1 (Ejemplo 4): Tiempo de retención = 5,9 min. CL-EM calculado para C-igH²-iClN⁷O²(M+H)+: m/z = 414,1; encontrado: 414,1. Isómero N2 (Ejemplo 1): Tiempo de retención = 4,9 min.

[0300] Los Ejemplos 5 -13 se sintetizaron mediante una alquilación con el haluro de alquilo apropiado y la subsiguiente desprotección como se describe en el Ejemplo 4. En cada caso, la etapa de alquilación proporcionó una mezcla variable de regioisómeros de indazol N1 y N2. Estos isómeros se pudieron separar mediante HPLC preparativa después de la desprotección, a menos que se indique lo contrario. Los regioisómeros N1 preparados y los datos correspondientes se enumeran en la Tabla 1. Los regioisómeros N2 preparados y los datos correspondientes se enumeran en la Tabla 2.

Tabla 1.

(Continuación)

Tabla 2.

(Continuación)

Ejemplo 14. Trifluoroacetato de 2-amm o-N-(1-(4-doro-7-femlo-1H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-a]pm midm a-3-carboxamida

[0301]

Paso 1. Trifluorometanosulfonato de 6-acetil-4-doro-3-metil-2-nitrofenilo

[0302]

[0303] Anhídrido trifluorometanosulfónico (IM /CH ²CI², 13 mL, 13 mmol) a una solución de 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (2,0 g, 8,7 mmol, de Oakwood) y trietilamina (2,4 mL, 17 mmol) en THF (20 mL) a -78°C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y se detuvo con NaHCO³sat. (20 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución NaCl sat. (20 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0 -15 %/hexanos) para proporcionar el producto como un aceite naranja (3,2 g, 100 % ). CL-EM calculado para C ¹⁰H⁸C F ³NO⁶S (M+H)+: m/z = 362,0; encontrado: 361.8.

Paso 2. 1-(4-cloro-5-metil-6-nitrobifenilo-2-il)etanona

[0304]

[0305] A una solución de trifluorometanosulfonato de 6-acetil-4-cloro-3-metil-2-nitrofenilo (3,2 g, 8,8 mmol) en tolueno (20 mL) se añadió una solución de bicarbonato de sodio (1,4 g, 17 mmol) en agua (20 mL), seguido de ácido fenilborónico (1,2 g, 10,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,48 g, 0,41 milimoles). Se burbujeó nitrógeno a través de la solución durante 5 min y la mezcla de reacción se calentó a 80°C (temperatura del baño) durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml), las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con NaCl saturado (20 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,3 g, 88 % ). CL-EM calculado para C ¹⁵H-i³ClNO ³(M+H)+: m/z = 290,1; encontrado: 290,0.

Paso 3. 1-(6-amino-4-cloro-5-metilbifenilo-2-il)etanona

[0306]

[0307] Este compuesto se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 2, a partir de 1-(4-cloro-5-metil-6-nitrobifenilo-2-il)etanona (2,25 g, 7,77 mmol). El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,57 g, 78 % ). CL-EM calculado para C ^ H ^ C lN O (M+H)+: m/z = 260,1; encontrado: 260,0.

Paso 4. 1-(4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona

[0308]

[0309] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 3, a partir de 1-(6-amino-4-cloro-5-metilbifenilo-2-il)etanona (1,57 g, 6,04 mmol). El producto se obtuvo como un sólido naranja (1,64 g, 100%). CL-EM calculado para C ^ H ^ C l^ O (M+H)+: m/z = 271,1; encontrado: 271,0.

Paso 5. 1-(4-doro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanamina

[0310]

[0311] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 5, a partir de 1-(4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona (591 mg, 2,18 mmol). El producto se usó sin purificación (se supone un rendimiento teórico). CL-EM calculado para C-i⁵H-i²ClN²(M-NH²)+: m/z = 255,1; encontrado: 255,1.

Paso 6. 3-(1-(4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1115-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo [0312]

[0313] Este compuesto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, Paso 6, a partir de 1-(4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanamina (593 mg, 2,18 mmol). El producto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0-60 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (562 mg, 48 % ). C L -e M calculado para C ²⁷H²⁶ClNyO³(M+H)+: m/z = 532,2; encontrado: 532,2.

Paso 7. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida [0314] La desprotección se realizó como se describe en el Ejemplo 1, Paso 7, a partir de 3-(1-(4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo (10 mg, 0,020 mmol). El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C -18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo tamponado a pH²con ácido trifluoroacético al 0 ,1% ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM calculado para C ²²H-i⁹ClN⁷O (M H)+: m/z = 432,1; encontrado: 432,1.

Ejem plos 15 y 16. 2-ammo-N-(1-(4-doro-1-metN-7-femlo-1H-mdazol-6-N)etM)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3 carboxamida trifluoroacetato y trifluoroacetato de 2-ammo-N-(1-(4-doro-2-metN-7-fenMo-2H-mdazol-6-M)etM)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0315]

- -coro- -me - - en o- -n azo- - e car amo prazoo , -a prm n- - car ama o e erc- u o

[0316]

[0317] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Paso 1, comenzando con 3-(1-(4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-2-ilcarbamato de terc-butilo (30 mg, 0,060 mmol, del Ejemplo 14, Paso 6). Los compuestos del título se obtuvieron en ~ 1:1,5 de regioisómeros N2:N1. Los productos se usaron sin purificación (rendimiento teórico asumido). Pico 1: CL-EM calculado para C ²⁸H²gClNyO³(M H)+: m/z = 546,2; encontrado 546,2. Pico 2: CL-EM calculado para C ²⁸H²gClNyO³(M H)+: m/z = 546,2; encontrado 546.3.

Paso 2. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-metil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida y trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-metil-7-fenilo-2H-indazol-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0318] la desprotección se realizó como se describe en el Ejemplo 1, Paso 7, a partir de una mezcla 1:1,5 de 3-(1-(4-cloro-1-metil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etilcarbamoilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo y 3-(1-(4-cloro-2-metil-7-fenilo-2H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo (32,7 mg, 0,060 mmol). El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C -18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo [acetonitrilo al 38,5-58,5 % ] tamponado a pH²con ácido trifluoroacético al 0,1 % ). Los compuestos del título eran separables y cada uno se obtuvo como un sólido blanco. Pico 1 (Ejemplo 16): Tiempo de retención = 5,6 min. CL-EM calculado para C ²³H²-iClN7O (M+H)+: m/z = 446,1; encontrado: 446,2. Pico 2 (Ejemplo 15): Tiempo de retención = 7,0 min. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 88,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 4H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,16 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4 ,11 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM calculado para C ²³H²-iClN7O (M+H)+: m/z = 446,1; encontrado: 446,2. CL-EM calculado para C ²³H²-iClN7O (M+H)+: m/z = 446,1; encontrado: 446,2.

Ejem plos 17 y 18. Trifluoroacetato de 2-Am m o-N-(1-(4-cloro-1-((1-m etil-1H-pirazol-3-il)m etil)-7-fem lo-1H-m dazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida y trifluoroacetato de 2-am ino-N -(1-(4-cloro-2-((1-m etil-1Hpirazol-3-il)metil)-7-femlo-2H-mdazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida

[0319]

[0320] Estos compuestos se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, utilizando 3-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol (de Maybridge) en lugar de yoduro de metilo. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C -18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo [acetonitrilo al 36,4-56,4 % ] tamponado a pH²con ácido trifluoroacético al 0,1 % ). Los compuestos del título eran separables y cada uno se obtuvo como un sólido blanco. Pico 1 (Ejemplo 18): Tiempo de retención = 5,4 min. 1H RMN (500 MHz, DMsO-d6) 88,89 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 4H), 7,45 -7 ,40 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 5,13 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,36 (d, J= 6,9 Hz, 3H). CL-EM calculado para C ²7H²⁵ClNgO (M+H)+: m/z = 526,2; encontrado: 526,2. C l -EM calculado para C ²7H²⁵ClN9O (M+H)+: m/z = 526,2; encontrado: 526,2. Pico 2 (Ejemplo 17): Tiempo de retención = 6,2 min. CL-EM calculado para C ²7H²⁵ClN⁹O (M+H)+: m/z = 526,2; encontrado: 526,2.

car oxam a

[0321]

[0322] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 15, utilizando 4-(2-bromoetil)morfolina en lugar de yoduro de metilo. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C -18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0 ,1% ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 68,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m,1H), 7,32 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,85 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,81-3,64 (m, 2H), 3,47 - 3,39 (m, 4H), 2,41 - 2,32 (m, 2H), 2 ,13 - 2,04 (m, 4H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 3H); CL-EM calculado para C ²⁸H³⁰ClNsO²(M+H)+: m/z = 545,2; encontrado: 545,2.

Ejemplo 20. 2-ammo-N-(1-(4-cloro-2-(2-morfolmo-2-oxoetN)-7-femlo-2H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida

[0323]

[0324] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 15, utilizando 2-cloro-1-morfolinoetanona en lugar de yoduro de metilo. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C -18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo tamponado a pH 10 con hidróxido de amonio al 0 ,1% ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSo-d6) 68,89 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,43 (m, 4H), 7,43 -7 ,36 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 5 ,12 (por ejemplo, J= 6,9 Hz, 1H), 3,61 - 3,57 (m, 2H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,50-3,46 (m, 2H), 3,43-3,39 (m, 2H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM calculado para C ²⁸H²⁸ClNsO³(M+H)+: m/z = 559,2; encontrado: 559,2.

Ejemplo 21 y 22. 2-am ino-N-(1-(2-(2-am inoetil)-4-cloro-7-fenilo-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirim idina trifluoroacetato de-3-carboxamida y 2-am ino-N-(1-(1-(2-am inoetil)-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]trifluoroacetato de pirim idina-3-carboxamida

[0325]

. - - - - - - , - - - - - - - - - z , - - -ilcarbamato de terc-butilo y 3-(1-(4-cloro-1-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-ilo))etil)-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo

[0326]

[0327] A una solución de 3-(1-(4-doro-7-feni\o-1H-indazo\-6-i\)eti\carbamoi\o)pirazo\o[1,5-a]pirimidin-2-i\carbamato de terc-butilo (30 mg, 0,06 mmo\, de\ Ejemp\o 14, Paso 6) en DMF (0,5 m\) se añadió carbonato de potasio (23 mg, 0,17 mmo\), seguido de N-(2-bromoeti\)fta\imida (43 mg, 0,17 mmo\) y \a mezc\a de reacción se ca\entó a 80°C durante \a noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, \a mezc\a de reacción se di\uyó con EtOAc (10 m\) y se \avó con agua (5 m\). La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se fi\tró y se concentró. Los compuestos de\ títu\o, que se obtuvieron en una proporción ~1:1, se usaron sin purificación (se supone un rendimiento teórico). Pico 1: CL-EM ca\cu\ado para C ³⁷H³³C\NsO⁵(M+H)+: m/z = 705,2; encontrado: 705,2. Pico 2: CL-EM ca\cu\ado para C ³⁷H³³C\NsO⁵(M+H)+: m/z = 705,2; encontrado: 705,2.

Paso 2. 2-amino-N-(1-(4-doro-2-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-7-fenilo-2H-indazol-6-il)etilo) pirozolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida y 2-amino-N-(1-(4-cloro-1-(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)etil)-7-fenil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0328]

[0329] La mezc\a de productos de\ paso anterior (42 mg, 0,060 mmo\, ~1,5:1 mezc\a con e\ isómero N1 sustituido) se diso\vió en CH ²C ^\2(2 mL) y se añadió ácido trifluoroacético (0,5 m\, 6 mmo\) a temperatura ambiente. Después de 0,5 h, \os vo\áti\es se e\iminaron a\ vacío y e\ residuo se usó sin purificación (se supuso un rendimiento teórico). Pico 1: CL-EM ca\cu\ado para C ³²H²⁶C\NsO³(M+H)+: m/z = 605,2; encontrado: 605,2. Pico 2: CL-EM ca\cu\ado para C ³²H²⁶C\NsO³(M+H)+: m/z = 605,2; encontrado: 605,2.

Paso 3. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(2-(2-aminoetil)-4-cloro-7-fenilo-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida y trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(1-(2-aminoetil)-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0330] La mezc\a de productos de\ paso anterior (36 mg, 0,06 mmo\) se recogió en MeOH (2 mL) y se trató con hidrazina (90 m\, 3 mmo\) a temperatura ambiente. Después de 2 h, \os vo\áti\es se evaporaron y e\ residuo se repartió entre agua (10 mL) y EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y \a capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se fi\tró y se concentró. E\ residuo se diso\vió en MeOH y se purificó mediante HPLc preparativa (co\umna C -18 e\uyendo con un gradiente de agua:acetonitri\o [acetonitri\o a\ 23-43 % ] tamponado a pH²con ácido trif\uoroacético a\ 0,1 % ). Los compuestos de\ títu\o eran separab\es y cada uno se obtuvo como un só\ido b\anco. Pico 1 (Ejemplo 21): Tiempo de retención = 4,43. CL-EM ca\cu\ado para C24H24C\NsO (M+H)+: m/z = 475,2; encontrado: 475,2. Pico 2 (Ejemplo 22): Tiempo de retención = 4,67. CL-EM ca\cu\ado para C ²⁴H²⁴C\NsO (M+H)+: m/z = 475,2; encontrado: 475.2.

[0331] Ejemplo 23. 2-amm o-N-(1-(3-bromo-4-doro-7-fem lo-1H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-a]pmm idma-3-trifluoroacetato de carboxamida

Paso 1. 1-(3-bromo-4-doro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona

[0332]

[0333] A una solución de 1-(4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona (39 mg, 0,14 mmol, del Ejemplo 14, Paso 4) en DMF (2 mL) se añadió W-bromosuccinimida (31 mg, 0,17 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO³saturado (5 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0-35 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (47 mg, 93 %). CL-EM calculado para C-^H -nBrCl^O (M+H)+: m/z = 349,0; encontrado: 348,9.

Paso 2. 1-(3-bromo-4-doro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanamina

[0334]

[0335] A una solución de 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona (30,0 mg, 0,0858 mmol) en amoníaco (2 M/EtOH, 2 ml) se añadió tetraisopropóxido de titanio (51 pL, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (9,7 mg, 0,26 mmol). Después de agitar durante 0,5 h, la mezcla de reacción se inactivó con 1 M NH⁴OH, se filtró y el filtrado se lavó con EtOAc (20 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se usó sin purificación (se supone un rendimiento teórico). CL-EM calculado para C ¹⁵H-i¹BrClN²(M-NH²)+: m/z = 333,0; encontrado: 333,0.

Paso 3. 3-(1-(3-bromo-4-doro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo

[0336]

[0337] Este compuesto se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 6, a partir de 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanamina (30 mg, 0,086 mmol). El producto se usó sin purificación (se supone un rendimiento teórico). CL-EM calculado para C ²⁷H²⁵BrClNyO³(M+H)+: m/z = 610,1; encontrado: 610,1.

Paso 4. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-doro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

[0338] La desprotección se realizó como se describe en el Ejemplo 1, Paso 7, partiendo de 3-(1-(3-bromo-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo (52 mg, 0,086 mmol). El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo tamponado a p^C on ácido trifluoroacético al 0,1 %) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM ^{calculado para C}22^H1^sBrClN7^{O (M+H)+: m/z = 510,0; encontrado: 510,0.}

Ejemplo 24. Trifluoroacetato de 2-ammo-N-(1-(4-doro-3-metM-7-fenMo-1H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-a]pmmidm-3-carboxamida

[0339]

Paso 1. 1-(4-cloro-3-metil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona

[0340]

[0341] A una solución de 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona (30,0 mg, 0,0858 mmol, del Ejemplo 23, Paso 1) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (6,3 mg, 0,0086 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente dimetilzinc 1,0 M en heptano (90,1 pL, 0,0901 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. CL-EM indicó una conversión del 50%, por lo que se agregaron 0,5 equiv. adicionales. Se añadió dimetilcinc y se continuó calentando durante 1 h más. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0-35 %/hexanos) para proporcionar el ^{compuesto del título como un aceite incoloro (7 mg, 29 %). CL-EM calculado para C}16^H14^CIN2^{O (M+H)+: m/z = 285,1;}encontrado: 285.1.

Paso 2. 1-(4-cloro-3-metil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanamina

[0342]

[0343] Este compuesto se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Paso 2, a partir de 1-(4-cloro-3-metil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona (7 mg, 0,024 mmol). El producto se usó sin purificación (se supone un rendimiento ^{teórico). CL-EM calculado para C-i}6^H-mCIN2^(M-NH2^{)+: m/z = 269,1; encontrado: 269,0.}

. ,

[0344]

[0345] Este compuesto se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 6, a partir de 1-(4-cloro-3-metil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanamina (7 mg, 0,024 milimoles). El producto se usó sin purificación (se supone un rendimiento teórico). CL-EM calculado para C ²⁸H²gClN⁷O³(M+H)+: m/z = 546,2; encontrado: 546,2.

Paso 4. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-metil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida

[0346] La desprotección se realizó como se describe en el Ejemplo 1, Paso 7, a partir de terc-butil 3-(1-(4-cloro-3-metil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato (13 mg, 0,024 mmol). El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C -18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo tamponado a pH²Con ácido trifluoroacético al 0,1 % ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM calculado para C ²³H²¹ClN⁷O (M+H)+: m/z = 446,1; encontrado: 446,1.

Ejemplo 25. Trifluoroacetato de 2-ammo-N-(1-(3,4-dimetN-7-fenMo-1H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxamida

[0347]

Paso 1. 1-(3,4-dimetil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona

[0348]

[0349] A una solución de 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona (20,0 mg, 0,0857 mmol, del Ejemplo 23, Paso 1) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (4,2 mg, 0,0057 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió gota a gota dimetilzinc 1,0 M en heptano (110 pL, 0,11 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc al 0-35 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (10 mg, 67 % ). CL-EM calculado para C ¹⁷H¹⁷N²O (M+H)+: m/z = 265,1; encontrado: 265,1.

Pasos 2-4. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(3,4-dimetil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0350] Este compuesto se sintetizado a partir de 1-(3,4-dimetil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona (10 mg, 0,038 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 24, pasos 2-4. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (columna C -18 eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo tamponado a pH²con ácido trifluoroacético al 0,1 % ) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. CL-EM calculado para C ²⁴H²⁴N⁷O (M+H)+: m/z = 426,2; encontrado: 426.3.

Ejemplo 26. Sal de trifluoroacetato de 2-Ammo-W-{1-[8-doro-5-(3-fluorofeml)-3-metiMmidazo[1,5-a]pmdm-6-il]etiMpirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla de diastereoisómeros preparada)

[0351]

Paso 1. 2,5-Didoronicotinato de metilo

[0352]

[0353] Una solución de ácido 2,5-dicloronicotínico (20,0 g, 104 mmol, OChem) en DCM (520 mL) se trató con cloruro de oxalilo (26, mL, 310 mmol) seguido de DMF (0,015 mL, 0,19 mmol). La reacción se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El cloruro de ácido se diluyó con DCM (200 mL), se enfrió a 0°C y se trató con MeOH (110 mL). Después de agitar durante 30 minutos, los disolventes se eliminaron al vacío. El residuo bruto se disolvió en DCM y se lavó secuencialmente con solución saturada de NaHCO³, agua y solución saturada de NaCl. La capa organica se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido cristalino blanco que se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 18,8 g, 90%. CL-EM calculado para C ⁷^ C h N O ²(M+H)+: m/z = 206,0; encontrado: 206,0.

Paso 2. 1-Óxido de 2,5-dicloronicotinato de metilo

[0354]

[0355] Se añadió H²O²(al 30 % en agua, 19,6 ml, 640 mmol) a 2,5-dicloronicotinato de metilo (19,4 g, 94,2 mmol, preparado como en el Paso 1) en TFA (118 mL). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo en hexanos para proporcionar un sólido blanco. Rendimiento: 17,4 g, 83%. CL-EM calculado para C ⁷H⁶Cl²NOa (M+H)+: m/z = 222,0; encontrado: 222,0.

Paso 3. 2,5-Dicloro-6-cianonicotinato de metilo

[0356]

[0357] Se añadieron trietilamina (16,6 ml, 119 mmol) y cianuro de trimetilsililo (25,9 ml, 194 mmol) a una solución de 1 -óxido de 2,5-dicloronicotinato de metilo (17,4 g, 78,4 mmol, del Paso 2) en acetonitrilo (150 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la solución se inactivó mediante la adición lenta a una solución fría de K²CO ³acuoso (500 ml). La mezcla acuosa resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido de salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-50 %/hexanos. Rendimiento: 16,3 g, 90%. CL-EM calculado para CsH⁴Cl²N²O²(M+H)+: m/z = 231,0; encontrado: 231,0.

Paso 4. 5-cloro-6-ciano-2-(3-fluorofenil)nicotinato de metilo

[0358]

[0359] Una mezcla desgasificada de 2,5-dicloro-6-cianonicotinato de metilo (5,0 g, 22 mmol, del Paso 3), ácido (3-fluorofenil)borónico (3,33 g, 23,8 mmol, Aldrich), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,05 g, 1,50 mmol), K²CO ³(6,52 g, 47,2 mmol) en agua (39,0 ml), y se calentó 1,4-dioxano (101 ml) a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido de salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de 0-30 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento: 5,5 g, 87% . CL-EM calculado para C-i⁴HgClFN²O²(M+H)+: m/z = 291,0; encontrado: 291.0.

Paso 5. Sal de acetato de 6-(aminometil)-5-cloro-2-(3-fluorofenil)nicotinato de metilo

[0360]

[0361] Una solución de 5-cloro-6-ciano-2-(3-fluorofenil)nicotinato de metilo (5,5 g, 19 mmol, del Paso 4) en ácido acético (55 ml) se desgasificó y luego se agitó bajo 1 atm de H²sobre Pd en C (5%, 2,4 g, 1,1 mmol) durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar un sólido cristalino. El sólido se suspendió en agua y se filtró, y los sólidos se lavaron con agua para dar el compuesto deseado como la sal de acetato, contaminada con una pequeña cantidad del subproducto desclorado, la mayor parte del cual permaneció en el filtrado. Rendimiento: 1,9 g, 26 % . CL-EM calculado para C ¹⁴H¹³C F N ²O²(M+H)+: m/z = 295,1; encontrado: 295,0.

Paso 6. 6-[(Acetilamino)metil]-5-cloro-2-(3-fluorofenil)nicotinato de metilo

[0362]

[0363] A acetato de 6-(aminometil)-5-cloro-2-(3-fluorofenil)nicotinato de metilo (0,90 g, 2,5 milimoles, del Paso 5) y N,N-diisopropiletilamina (0,88 ml, 5,1 milimoles) en N,N-dimetilformamida (7,4 ml) se añadió anhídrido acético (0,26 ml, 2,8 milimoles). Después de 30 minutos, la mezcla se inactivó con una solución saturada de NaHCO ³y se diluyó con agua. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴y se concentraron para dar un producto que se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 0,85 g, 100 %. CL-EM calculado para C ¹⁶H¹⁵C F N ²O³(M+H)+: m/z = 337,1; encontrado: 337,1.

[0364]

[0365] 6-[(Acetilamino)metil]-5-doro-2-(3-fluorofenil)nicotinato de metilo (0,85 g, 2,5 milimoles, del Paso ⁶) en POCI³(10 ml, 110 milimoles) se calentó a 90°C durante 35 minutos. A continuación, la mezcla se evaporó para eliminar el POCh. El producto se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-100 % (que contenía MeOH al 1 % y NH⁴OH al 1 % ) en hexanos. Rendimiento: 0,70 g, 78 %. CL-EM calculado para C ¹⁶H¹³C F N ²O²(M+H)+: m/z = 319,1; encontrado: 319,1.

Paso 8. Ácido 8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico

[0366]

[0367] 8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo (230 mg, 0,72 mmol, del Paso 7) en MeOH (5 ml) se trató con NaOH 3,0 M en agua (0,96 ml, 2,9 mmol) y se agitó durante 5 horas. La mezcla se acidificó con ácido acético y los disolventes se eliminaron al vacío. La trituración con agua dio el compuesto deseado como un sólido amarillo claro, que se aisló por filtración y se secó al aire. Rendimiento: 0,20 g, 91% . CL-EM calculado para C ¹⁵H^{1 1}C F N ²O²(M+H)+: m/z = 305,0; encontrado: 305,0.

Paso 9. 8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N,3-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

[0368]

[0369] A una suspensión de ácido 8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (0,20 g, 0,66 mmol, del Paso ⁸) en DMF (1,8 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,572 mL, 3,28 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,192 g, 1,97 mmol), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol 0,6 M en DMF (0,219 mL, 0,131 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (0,189 g, 0,984 mmol). El precipitado se disolvió lentamente y la solución resultante se agitó durante la noche. Se añadió NaHCO ³saturado y la mezcla se extrajo con tres porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de 0-80 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto como un sólido amarillo. Rendimiento: 0,18 g, 79 %. CL-EM calculado para C ¹⁷H¹⁶C F N ³O²(M+H)+: m/z = 348,1; encontrado: 348,0.

Paso 10. 1-[8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona

[0370]

[0371] Bromuro de metilmagnesio 3,0 M en THF (0,78 ml, 2,3 mmol) se añadió gota a gota a una solución a 0°C de ⁸-cloro-5-(3-fluorofenil)-N-metoxi-N,3-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (0,18 g, 0,52 mmol, del Paso 9) en THF anhidro (5,0 ml, 62 mmol) bajo N². La solución se agitó a 0°C durante 1,5 horas. La reacción se inactivó a 0°C mediante la adición de 1,0 M HCl en agua (2,6 ml, 2,6 mmol). A continuación, la mezcla se basificó mediante la adición de solución saturada de NaHCO³. La mezcla se extrajo con EtOAc (75 ml). El extracto orgánico se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró para dar el producto como un sólido amarillo, que se usó sin más purificación. Rendimiento: 0,14 g, 89%. CL-EM calculado para C ¹⁶H¹³C F N ²O (M+H)+: m/z = 303,1; encontrado: 303,0. Paso 11. 1-[8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (mezcla de diastereómeros preparados) [0372]

[0373] Una mezcla de 1-[8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-Gr]piridin-6-il]etanona (0,14 g, 0,46 mmol, del Paso 10) y acetato de amonio (0,356 g, 4,62 mmol) en metanol (5,2 mL) se calentó a 65°C durante 1 hora. Luego se añadió cianoborohidruro de sodio (87 mg, 1,4 mmol) y se continuó calentando durante 1 hora. Se añadieron acetato de amonio adicional (0,356 g, 4,62 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0,087 g, 1,4 mmol) y se continuó calentando durante un total de 22 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió solución saturada de NaHCO ³y la mezcla se extrajo con dos porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. Para eliminar más impurezas, el residuo se disolvió en 1N HCl y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se basificó de nuevo mediante la adición de una solución de NaHCO ³y se extrajo con EtOAc. El extracto se secó de nuevo sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó por HPLC-M S preparativa (pH 10). Rendimiento: 61 mg, 43% . CL-EM calculado para C ¹⁶H¹⁶C F N ³(M+H)+: m/z = 304,1; encontrado: 304,1.

Paso 12. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla de diastereoisómeros preparada)

[0374] 1-[8-Cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (20 mg, 0,066 mmol, del Paso 11) en DMF (0,45 ml) a una mezcla de ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (18 mg, 0,066 mmol, J&W Pharmlab), hexafluorofosfato de N,N,N'Ntetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (30, mg, 0,079 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (23 pL, 0,13 mmol) en DMF (0,4 ml). Después de agitar durante 40 minutos, se añadió agua y el producto precipitado se aisló por filtración y se secó al aire. El sólido blanco así obtenido se agitó con TFA (0,2 ml) en DCM (0,5 ml) durante 30 minutos. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se reconstituyó en acetonitrilo y se purificó mediante HPLC-M S preparativa (pH 2). Rendimiento: 20 mg. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6, mezcla de diastereómeros) ⁸8,95 - ^{8 , 8 8}(m, 2H), 8,60 - 8,50 (m, 2H), 8,09 - 7,95 (m, 2H), 7,87 (s, 2H), 7,76 - 7,59 (m, 4H), 7,59 - 7,42 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 6,43 (br s, 4H), 4,68 -4 ,38 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM calculado para C ²³H²⁰C F N ⁷O (M+H)+: m/z = 464,1; encontrado: 464,1.

Ejemplo 27 Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-N(1-(8-doro-5-femNmidazo[1,5-a]piridm-6-N)etN)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (enantiómero único preparado)

[0375]

[0376]

[0377] El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 26, Paso 4, usando 2,5-dicloro-6-cianonicotinato (5,80 g, 25,1 mmol, preparado como en el Ejemplo 26, Paso 3) y ácido fenilborónico (3,67 g, 30,1 mmol, Aldrich). Rendimiento: 6,33 g, 93%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸8,63 (s, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 5H), 3,74 (s, 3H); CL-EM calculado para C ¹⁴H²⁰CIN²O²(M+H)+: m/z = 273,0; encontrado: 273,0.

Paso 2. 6-(Aminometil)-5-cloro-2-fenilnicotinato de metilo

[0378]

[0379] A 5-cloro-6-ciano-2-fenilnicotinato de metilo (1,01 g, 3,70 mmol, del Paso 1) en metanol (50, mL) se añadió Raney Ni (1,0 mL de suspensión de Níquel Raney® en agua). La mezcla se desgasificó y se agitó en H²(1 atm) durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite® y el Celite® se lavó con metanol. Se eliminó el solvente del filtrado para proporcionar el producto, que se usó sin más purificación en el Paso 3. Rendimiento: 1,0 g, 97%. CL-EM calculado para C ¹⁴H¹⁴CIN²O²(M+H)+: m/z = 277,1; encontrado: 277,1.

Paso 3. 5-doro-6-[(formilamino)metil]-2-fenilnicotinato de metilo

[0380]

[0381] Se combinaron ácido fórmico (6,7 ml, 180 mmol) y anhídrido acético (1,7 ml, 18 mmol) y se agitaron durante 40 minutos, luego la mezcla se añadió gota a gota en una solución a 0°C de 6-(aminometil)-5-cloro-2-fenilnicotinato de metilo (1,0 g, 3,6 mmol, del Paso 2) en DCM (20 ml). Después de agitar durante 50 minutos a 0°C, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 1,34 g de producto crudo que se usó sin más purificación en el Paso 4. CL-EM calculado para C ¹⁵H¹⁴CIN²O³(M+H)+: m/z = 305,1; encontrado: 305,0.

Paso 4. 8-doro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo

[0382]

[0383] 5-cloro-6-[(formilamino)metil]-2-fenilnicotinato de metilo (1,13 g, 3,71 mmol, del Paso 3) en POCI³(5,5 mL, 59 mmol) se calentó a 75°C durante 35 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió lentamente sobre hielo triturado y la mezcla enfriada con hielo se neutralizó mediante la adición de Na²CO ³sólido. La mezcla acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-30 % en hexanos. Rendimiento: 0,76 g, 71 % . 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ⁸7,77 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 3H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 3,57 (s, 3H); CL-EM calculado para C ¹⁵H¹²CIN²O²(M+H)+: m/z = 287,1; encontrado: 287,1.

Paso 5. Ácido 8-doro-5-fenilimidazo[1,5-a]pirídin-6-carboxílico

[0384]

[0385] Los compuestos del título se prepararon como en el Ejemplo 26, Paso ⁸, usando metil 8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-Gf]piridin-⁶-carboxilato (0,75 g, 2,6 mmol, de la Paso 4). Rendimiento: 0,70 g, 98%. CL-EM calculado para C ¹⁴H¹üClN²O²(M+H)+: m/z = 273,0; encontrado: 273,0.

Paso 6. 8-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

[0386]

[0387] El compuesto del título se preparó como en el Ejemplo 26, Paso 9, usando ácido 8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-Gr]piridin-6-carboxílico (0,70 g, 2,6 mmol, del Paso 5). Rendimiento: 0,62 g, 76 %. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,02 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (s, 5H), 7,22 (s, 1H), 3,49 (br s, 3H), 3,00 (br s, 3H); CL-EM calculado para C ¹⁶H-i⁵ClN3O²(M+H)+: m/z = 316,1; encontrado: 316,0.

Paso 7. 1-(8-Cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0388]

[0389] El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-N-metoxi-N-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (0,62 g, 2,0 mmol, del Paso 6) mediante el procedimiento del Ejemplo 26, Paso 10. El producto se usó sin purificación adicional en el Paso 8. 1H RMN (400 MHz, C D Cl3) 88,03 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 3H), 7,53 - 7,42 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 1,96 (s, 3H); CL-EM calculado para C ^ H ^ C l^ O (M+H)+: m/z = 271,1; encontrado: 271,1.

Paso 8. 1-(8-Cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamina (mezcla escalémica preparada)

[0390]

[0391] Una solución de 1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (0,28 g, 0,83 mmol, del paso 7) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,22 g, 1,8 mmol, CombiBlocks) en THF (3,0 ml) se trató con etóxido de titanio (IV) (380 pL, 1,8 mmol, Strem), y se calentó a 70°C en un recipiente de reacción sellado durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a -44°C y se añadió gota a gota L-Selectride® 1,0 M en THF (2,9 ml, 2,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó mediante la adición de MeOH (0,50 ml). Tras calentar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y salmuera (0,20 ml) y se agitó durante 5 minutos. La suspensión se filtró a través de Celite® y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró para dar un residuo. CL-EM indicó una mezcla de diastereoisómeros, un isómero principal y un isómero secundario, que no se separaron. El residuo se disolvió en metanol (7,5 ml) y se trató con HCl 4,0 N en dioxano (6,2 ml, 25 mmol) durante 1 hora. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se reconstituyó en MeOH y se purificó mediante HPLC-M S preparativa (pH = 2). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para eliminar la mayor parte del acetonitrilo. La mezcla acuosa se basificó (pH 10) mediante la adición de carbonato de sodio. La mezcla acuosa básica se saturó con NaCl y se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron para dar el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 91 mg, 40%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 87,69 - 7,56 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 3,65 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,90 (br s, 2H), 1,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CL-EM calculado para C^H ^ClN a (M+H)+: m/z = 272,1; encontrado: 272,1.

Paso 9. [3-({[-1-(8-doro-5-fenilimidazo[1,5-a]pirídin-6-il)etil]amino}carbonil)pimzolo[1,5-a]pirímidin-2-il]carbamato de tercbutilo (enantiómero único aislado)

[0392]

[0393] Una solución de 1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamina (84 mg, 0,31 mmol, del Paso 8) en DMF (2,1 ml) a una mezcla de ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (95 mg, 0,34 mmol, J&W Pharmlab), hexafluorofosfato de N,N,N',N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (130 mg, 0,34 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (110 pL, 0,62 mmol) en DMF (2 mL). Después de 30 minutos, se añadió NaHCO ³saturado. La dilución con agua dio como resultado un precipitado, que se aisló por filtración. El producto sólido se lavó con agua y se secó al aire. A continuación, el sólido se disolvió en DCM y la solución se filtró para eliminar las impurezas insolubles. El filtrado se concentró para dar el producto como un sólido amarillo claro. Rendimiento: 0,15 g, 91% . CL-EM calculado para C ²⁷H²⁷ClN⁷O³(M+H)+: m/z = 532,2; encontrado: 532,2. La mezcla escalemática se separó por HPLC (Phenomenex Lux Cellulose C -1, 5 pm, 21,2 x 250 mm, carga de 9 mg/900 pL, eluyendo con EtOH al 20 % en hexanos a 18 mL/min durante 13 min). Esto proporcionó el Enantiómero 1 (primero en eluir, componente mayoritario, tiempo de retención 8,3 min, Rendimiento: 76 mg) y Enantiómero 2 (segundo en eluir, componente menor, tiempo de retención 10,9 min, Rendimiento: 10 mg).

Paso 10 Sal trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(8-doro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirímidina-3-carboxamida (enantiómero único)

[0394] [3-({[1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6- il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato de tercbutilo (76 mg, 0,14 mmol, Enantiómero 1 del Paso 9) se agitó con TFA (0,5 mL) en DCM (2,0 mL) durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron al vacío y el producto se reconstituyó en acetonitrilo y se purificó mediante HPLC-M S preparativa (pH 2). Rendimiento: 69 mg, 83 % (1,4 x sal de TFA). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,90 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84-7,78 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,66 -7,60 (m, 2H), 7,60 -7 ,54 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,75 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 7,0 Hz, 3H); C ^l-EM calculado para C ²²H-igClN⁷O (M+H)+: m/z = 432,1; encontrado: 432,1.

Ejemplo 28. Sal de trifluoroacetato de 2-amm o-W-[1-(8-cloro-5-feml¡m¡dazo[1,5-3]p¡r¡dm-6-¡l)et¡l]p¡razolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (enant¡ómero ún¡co)

[0395]

[0396] [3-({[1-(8-doro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato de terc-butilo (10 mg, 0,019 mmol, Enantiómero 2 del Ejemplo 27, Paso 9) se agitó con TFA (0,2 ml) en DCM (1,0 ml) durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron al vacío y el producto se reconstituyó en acetonitrilo y se purificó mediante H PLC-MS preparativa (pH = 2). Rendimiento: 4,9 mg, 45 % . 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ⁸8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,87-7,77 (m, 2H), 7,77 - 7,52 (m, 5H), 7,32 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,76 (p, J = ^{6 , 8}Hz), 1H), 1,43 (d, J = 7,0 Hz, 3H); CL-EM calculado para C ²²H-i⁹ClNyO (M+H)+: m/z = 432,1; encontrado: 432,1.

Ejemplo 29. Sal de trifluoroacetato de 2-Ammo-W-{1-[5-(3-fluorofeml)-3,8-d¡metM¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡dm-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla de d¡astereómeros preparada)

[0397]

Paso 1. 1-[5-(3-Fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]pirídin-6-il]etanona

[0398]

[0399] Una solución de 1-[8-cloro-5-(3-fluorofenil)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (0,046 g, 0,15 mmol, del Ejemplo 26, Paso 10) y dimetilzinc 1,0 M en heptano (0,30 ml, 0,30 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se desgasificó y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,011 g, 0,015 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 2 horas en un vial de reacción sellado. A continuación, la mezcla de reacción se vertió en NaHCO ³saturado y la mezcla acuosa se extrajo con tres porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de 0-100 % de EtOAc/hexanos. CL-EM calculado para C ¹⁷H¹⁶FNO²(M+H)+: m/z = 283,1; encontrado: 283,1.

Paso 2. 1-[5-(3-Fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (mezcla de diastereómeros preparada)

[0400]

[0401] Tetraisopropóxido de titanio (0,052 mL, 0,18 mmol) a una mezcla de 1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-⁶-il]etanona (0,025 g, 0,088 mmol, preparada como en Paso 1) en amoniaco 2,0 M en etanol (0,22 ml, 0,44 mmol). La reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió NaBH 4 (0,0050 g, 0,13 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con agua y el material insoluble se eliminó por filtración. Los sólidos se lavaron con acetonitrilo. El filtrado se concentró y el producto se usó sin más purificación en el Paso 3. CL-EM calculado para C ¹⁷H¹⁹FN³(M+H)+: m/z = 284,1; encontrado: 284,1.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-{1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla de diastereoisómeros preparada)

[0402] Una solución de 1-[5-(3-fluorofenil)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (0,025 g, 0,088 mmol, como una mezcla de diastereoisómeros del Paso 2) en DMF (2 mL) se trató con ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (0,039 g, 0,14 mmol, J&W Pharmlab), N,N-diisopropiletilamina (0,046 ml, 0,26 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,074 g, 0,19 milimoles). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se desprotegió agitando con TFA (1 mL) en DCM (1 mL) durante 1 hora. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se reconstituyó en MeCN y se purificó mediante HpLC-M S preparativa (pH 2). Rendimiento: 8 mg. 1H RMN (400 MHz, CD ³OD, mezcla de diastereoisómeros) 8 8,74 - 8,68 (m, 2H), 8,58 - 8,53 (m, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,77 - 7,58 (m, 4H), 7,50 - 7,35 (m, 4H), 7 ,17 (s, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 4,82 - 4,69 (m, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,09 (s, 6H), 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H); CL-EM calculado para C ²⁴H²³FN⁷O (M+H)+: m/z = 444,1; encontrado: 444,1.

Ejemplo 30. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-[1-(8-c¡ano-5-feml¡m¡dazo[1,5-3]p¡r¡dm-6-¡l)et¡l]p¡razolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0403]

Paso 1. 6-Acetil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-carbonitrílo

[0404]

[0405] Se cargó un vial apto para microondas con 1-(8-cloro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (50 mg, 0,18 mmol, del Ejemplo 27, Paso 7), Zn(CN)²(24 mg, 0,20 mmol), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) cloroformo (11 mg, 0,011 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (7,6 mg, 0,018 mmol). Se añadieron ^dM^f(3,35 mL) y agua (17 mL, 0,92 mmol). La mezcla se desgasificó y la reacción se calentó en el microondas a 150°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO³saturado y se extrajo con tres porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0-40 %/hexanos, para proporcionar un sólido amarillo. Rendimiento: 37 mg, 77 % . CL-EM calculado para C ¹⁶H^{1 1}N³O (M+H)+: m/z = 262,1; encontrado: 262,2.

Paso 2. 6-(1-Aminoetil)-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-carbonitrilo (mezcla racémica preparada)

[0406]

[0407] 6-Acetil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-carbonitrilo (36 mg, 0,14 mmol, de la Paso 1) se disolvió en MeOH (1,5 ml) y se añadió acetato de amonio (106 mg, 1,38 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65°C durante 1 hora. Se añadió cianoborohidruro de sodio (26 mg, 0,41 mmol) y la solución se calentó a 65°C durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, la reacción se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y el producto se purificó por HPLC-M S preparativa (pH 10; eluyendo con un gradiente de 19,4 - 37,4 % de MeCN en agua en 12 minutos), lo que proporcionó dos picos con la masa deseada. El producto deseado era el Pico 1, el isómero minoritario (eluyendo en un tiempo de retención de 7,0 min), que al evaporarse proporcionó un sólido amarillo que se usó en el Paso 3. Rendimiento: 2,8 mg, 8 %. CL-EM calculado para C ¹⁶H¹⁵N⁴(M+H)+: m/z = 263,1; encontrado: 263,1.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(8-dano-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0408] Una mezcla de ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (3,3 mg, 0,012 mmol), hexafluorofosfato de N,N,N',N’-tetratnetil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (4,5 mg, 0,012 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3,7 |^jL, 0,021 mmol) en DMF (0,20 ml) se agitó durante 5 minutos, y luego se añadió 6-(1-aminoetil)-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-8-carbonitrilo (2,8 mg, 0,011 mmol, Pico 1 del Paso 2) en ^dM^f(0,22 ml). Después de 30 minutos, la reacción se diluyó con NaHCO ³saturado, seguido de agua. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc y el disolvente se eliminó al vacío. El producto bruto se agitó con TFA (0,10 ml) en DCM (0,50 ml) durante 1 hora y se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se purificó por HPLC-M S preparativa (pH = 2). Rendimiento: 2,5 mg.

[0409] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,57 (m, 6H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,44 (br s, 2H), 4,74 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H); CL-EM calculado para C ²³H¹⁹N⁸O (M+H)+: m/z = 423,1; encontrado: 423,1.

Ejem plos 31A -31B . Sal de trifluoroacetato de 2-A m ino-N -((1S)-1-(8-cloro-5-(2-m etiM ,1-dioxidotiomorfolino)im idazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (Isómeros 1-2 , mezcla escalem ática preparada)

[0410]

Paso 1. 1,1-Dióxido 2-metiltiomorfolina-4-carboxilato de bencilo (isómeros simples)

[0411]

[0412] A la suspensión de clorhidrato de 1,1-dióXido 2-metiltiomorfolina (0,25 g, 1,4 mmol) (mezcla racémica, Enamine Building Blocks, EN300-137734) en diclorometano (4,5 mL) se añadió trietilamina (0,75 mL, 3,5 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (0,29 ml, 2,0 mmol). Se observó una suspensión blanca. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h antes de eliminar el disolvente al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (0,35 g, 93 % de rendimiento). El producto purificado se sometió a purificación por HPLC quiral (Phenomenex Lux Amylose 1 columna) para proporcionar los dos isómeros enantio-puros.

. ,

[0413]

[0414] Una solución de 1,1 -dióxido de 2-metiltiomorfolina-4-carboxilato de bencilo (0,12 g, 0,42 mmol, pico 2, paso 1) en acetato de etilo (2 mL) se desgasificó con gas nitrógeno durante 3 minutos antes de añadir paladio (10 % sobre carbono, 0,045 g, 0,04 mmol). Después de desgasificar durante otros 3 min, la mezcla se puso al vacío y luego se cargó hidrógeno (1 atm) en el recipiente de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de filtrar a través de Celite, la solución resultante se concentró al vacío para producir 1,1 -dióxido de 2-metiltiomorfolina (isómero único 1, 0,06 g, 0,402 mmol, 95 % de rendimiento). El isómero único 2 se sintetizó de acuerdo con el procedimiento anterior, usando el pico 1 del paso 1 como material de partida.

Paso 3. 1-(8-Cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona (isómero único)

[0415]

[0416] Una solución de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etano-1-ona (0,64 g, 2,8 mmol) (Ejemplo 130, Paso 7), 1,1 -dióxido de 2-metiltiomorfolina (isómero único 1, paso 2, 0,54 g, 3,6 mmol) y N,N-dietilpropan-2-amina (1,3 ml, 8,4 mmol) en acetonitrilo (9 ml) se calentó a 140°C en un reactor de microondas y se agitó durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash (0-100 % de acetato de etilo en hexano a 0-35 % de metanol en acetato de etilo) para producir 1-(8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etano-1-ona (0,9 g, 94 % de rendimiento) CL-EM calculado para C ^ H -i/O a ^ S C l (M+H)+: m/z = 342,1; encontrado 342,0.

Paso 4. (S)-N-((1S)-1-(8-Cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-2il)etilo)-2-metilpropano-2-sulfinamida (isómero único, mezcla escalemática)

[0417]

[0418] A una suspensión de 1-(8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etano-1-ona (1,9 g, 5,6 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (6,7 g, 55,6 mmol) en ciclopentilmetiléter (4 ml) se añadió tetraisopropóxido de titanio (4,9 ml, 16,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C y se agitó durante 36 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió tetrahidroborato de sodio (1,05 g, 27,8 mmol) en una porción. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se inactivó mediante la adición gota a gota de metanol (1 mL). La solución resultante se vertió en salmuera. La suspensión se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el producto deseado (1,9 g, 77 % de rendimiento). CL-EM calculado para C ¹sH²⁸O³N⁴S ²Cl (M+H)+: m/z = 447,1; encontrado 447,2.

e anamna as er mero smpe, mezca escaem ca

[0419]

[0420] A la solución de (S)-N-(1-(8-cloro-5-(2-met¡l-1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)et¡l)-2-met¡lpropano-2-sulfinamida (1,9 g, 4,2 mmol) en metanol (10 ml) se añad¡ó con cloruro de h¡drógeno (4 M en d¡oxano, 10 ml) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura amb¡ente y se agitó durante 1 hora. Los volát¡les se el¡m¡naron al vacío para proporc¡onar el producto crudo como una sal de HCl, que se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. CL-EM calculado para C ¹⁴H²⁰CIN⁴O²S (M+H)+: m/z = 343,1; encontrado 343,1.

Paso 6. Sal de trifluoroacetato de 2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etilo}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (diastereómero único, mezcla escalemática)

[0421] Se añad¡ó N,N-d¡et¡lpropan-2-am¡na (2,45 ml, 15,8 mmol) a ác¡do 2-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carboxíl¡co (1,32 g, 4,7 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N, N ,-tetratnet¡l-O-(7-azabenzotr¡azol-1-¡l)uron¡o (1,65 g, 4,3 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (8 ml) Después de ag¡tar durante 10 m¡nutos, una suspens¡ón de sal de cloruro de h¡drógeno de (1S)-1-[1,8-d¡cloro-5-(1,1-d¡ox¡do-1,2,5-t¡ad¡azepan-5-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l]etanam¡na (paso 5, 1,5 g, 3,9 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (3 ml) se añad¡ó gota a gota.La reacc¡ón se agitó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se d¡luyó con agua (100 ml) y se f¡ltró. La torta se lavó con agua (10 ml) y se secó al a¡re durante 2 h. Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (10 ml) a una soluc¡ón del producto bruto en d¡clorometano (10 ml). Después de ag¡tar durante 1 h a temperatura amb¡ente, los volátiles se el¡m¡naron al vacío y el producto se pur¡f¡có med¡ante CL-EM preparat¡va (pH 2) para produc¡r sal de tr¡fluoroacetato de 2-am¡no-N-(1-[8-cloro-5-(2-met¡l-1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l]et¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡da (Isómero 1, 0,2 g, 8,2 % de rend¡m¡ento). CL-EM calculado para el isómero 1: C ²¹H²⁴O³N⁸SCI (M+H)+: m/z = 503,1; encontrado 503,1. 1H RMN (600 MHz, DMSO, mezcla de ¡sómeros escalém¡cos): 89,31 (s, 0,6H), 8,94 - 8,86 (m, 1H), 8,82 (s, 0,4H), 8,62 - 8,48 (m, 1H), 8,16 - 8,01 (m, 1H), 7,88 (s, 0,6 H), 7,73 (s, 0,4 H), 7,26 (m, 1H), 7,06 - 6,91 (m, 1H), 5,54 (p, J = 7,0 Hz, 0,4 H), 5,20 (p, J = 6,9 Hz, 0,6 H), 3 ,89 -3 ,77 (m, 0,6 H), 3,77 -3 ,51 (m, 4H), 3 ,50 -3 ,36 (m, 0,4 H), 3,34-3,17 (m, 2H), 1,56 (m, 3H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 2H).

[0422] El ¡sómero 2 se s¡ntet¡zó de acuerdo con los pasos 3-6, ut¡l¡zando el ¡sómero 2 ún¡co del paso 2 como mater¡al de part¡da para el paso 3. CL-EM calculado para el isómero 2: C ^{2 1}H²⁴O³N⁸SCI (M+H)+: m/z = 503,1; encontrado 503,1. Ejem plos 32-40.

[0423] Los s¡gu¡entes Ejemplos 32-40 en la Tabla 3 se prepararon med¡ante el método del Ejemplo 149. Los datos de RMN para los compuestos representativos de la Tabla 3 se proporc¡onan en la Tabla 3a.

Tabla 3.

(Continuación)

Tabla 3a.

Ejemplo 41. 2-Am ino-W -(1-(4-cloro-7-etoxi- 1H -mdazol-6-M)etM)-5-(5-metoxipÍ^Ndm-3-N)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida

[0424]

Paso 1. 2-Amino-5-(trifluorometilsulfoniloxi)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo

[0425]

[0426] Trifluorometanosulfónico anhídrido (2 mL, 9 mmol) se añadió gota a gota a 2-amino-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (0,7 g, 3 mmol) en diclorometano (20 mL) y trietilamina (3 mL, 20 mmol) a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hora. La reacción se inactivó añadiendo bicarbonato de sodio (sat.) a -78°C. La mezcla se diluyó adicionalmente con diclorometano (10 ml) y se agitó desde -78°C hasta temperatura ambiente. Después del tratamiento acuoso, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna flash (0-20 % de metanol en diclorometano) proporcionó el producto deseado (0,09 g, ⁸% ). CL-EM calculado para C ¹⁰H¹⁰F³N⁴O⁵S (M+H)+: m/z = 355,0; encontrado: 355,0.

Paso 2. 2-Amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo

[0427]

[0428] Una suspensión de 2-amino-5-(trifluorometilsulfoniloxi)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (0,02 g, 0,06 mmol), 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)piridina (0,017 g, 0,073 mmol) (676624, Aldrich), dicloro(bis{di-terc-butil[4-(dimetilamino)fenil]fosforanil})paladio (0,004 g, 0,006 mmol), carbonato de sodio (0,01 g, 0,1 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) y agua (0,5 ml) se desgasificó con gas nitrógeno y luego se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol, se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar el producto deseado (^{0 , 0 2 0}g, ^{1 0 0}%).

CLEM calculado para C ¹⁵H¹⁶N⁵O³(M+H)+: m/z = 314,1; encontrado: 314,0.

Paso 3. Ácido 2-amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico

[0429]

[0430] Se anadio hidroxido de litio (14 mg, 0,42 mmol) a una solución de 2-amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (0,014 g, 0,042 mmol) en metanol (1 mL). La mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. El disolvente se evaporó al vacío. El residuo se usó en el siguiente paso sin purificación. CLEM calculado para C ¹³H¹²N⁵O³(M+H)+: m/z = 286,1; encontrado: 286,1.

Paso 4. 2-Amino-N-(1-(4-doro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirímidina-3-carboxamida [0431] A la mezcla de ácido 2-amino-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico crudo (del paso 3), 1 -(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina (Ejemplos 3a-3b, Paso 1, 0,010 g, 0,042 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (20 ml, 0,1 mmol) en N,N-dimetilformamida anhidra (1 ml) se añadió hexafluorofosfato de N,N,N',N-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0,016 g, 0,042 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. durante 1 h. Se añadió hielo-agua (0,2 ml) a la mezcla de reacción y luego se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con metanol (4 ml). La purificación por CLEM preparativa (pH 10) proporcionó el producto deseado (9 mg, 20 % en dos etapas). CLEM calculado para C ²⁴H²⁴ClNsO³(M+H)+: m/z = 507,2; encontrado: 507,1.

Ejemplo 42. 2-Ammo-W-(1-(4-cloro-7-etoxMH-mdazol-6-il)etM)-5-(5-(hidroximetM)piridm-3-N)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0432]

[0433] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41, utilizando ácido [5-(hidroximetil)piridin-3-il]borónico (BB-3541, Combi-Blocks) para reemplazar la 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como uno de los materiales de partida en el paso 2. CLEM calculado para C ²⁴H²⁴ClNsO³(M+H)+: m/z = 507,2; encontrado: 507,2.

Ejemplo 43. Sal de trifluoroacetato de 2-Ammo-W-(1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-mdazol-6-il)etM)-5-(5-metoxipiridm-3-il)pirazolo[1,5-a]pirim idma-3-carboxamida

[0434]

. ,

[0435]

[0436] A una solución de 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanona (90 mg, 0,4 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 mL) se añadió W-clorosuccinimida (76 mg, 0,56 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con carbonato de sodio (sat.), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna flash proporcionó el producto deseado. CLEM calculado para ^C11^H11^Cl2^N2^O2 ^{(M+H)+: m/z = 273,0; encontrado: 273,0.}

Paso 2. 1-(3,4-Dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina

[0437]

[0438] A una solución de 1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanona (0,10 g, 0,37 mmol) en amoniaco 2,0 M en etanol (4 ml, 8 mmol) se añadió tetraisopropóxido de titanio (300 pL, 1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h y luego se enfrió a 0°C. Se añadió tetrahidroborato de sodio (40 mg, 1 mmol) a la mezcla. Después de agitar durante 0,5 h, la reacción se inactivó con hidróxido de amonio (1 M), se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El producto crudo se usó directamente en el siguiente paso sin purificación. CLEM calculado para C^H-^mC^N^sO (M+H)+: m/z = 274,1; encontrado: 274,0.

[0439] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41, usando 1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina para reemplazar 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina como material de partida en el paso ^{4. CLEM calculado para C}24^H23^Cl2^NsO3 ^{(M+H)+: m/z = 541,1; encontrado: 541,1 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 13,76 (s,}1H), 9,12 - 8,98 (m, 2H), 8,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,68 - 5,23 (m, 1H), 4,45 - 4,02 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 44. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-W -(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-m dazol-6-il)etil)-5-(piperidm -1-il)pirazolo[1,5-a]pirim idma-3-carboxamida

[0440]

Paso 1. Ácido 2-amino-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico

[0441]

[0442] A una solución de 2-amino-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo (Ejemplo 43, Paso 1, 20 mg, 0,056 mmol) en acetonitrilo (0,6 ml) se añadió piperidina (0,017 mL, 0,17 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,1 mL, 0,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 1 h. A la mezcla se le añadió hidróxido de litio en agua (4,0 M, 0,1 ml, 0,6 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 1 h. El solvente y el residuo se purificó por CLEM preparativa (pH 10) para dar el producto deseado (14 mg, 95 % de rendimiento). CLEM calculado para C ¹²H¹⁶N⁵O²(M+H)+: m/z = 262,1; encontrado: 262,0.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0443] A un vial que contiene ácido trifluoroacético de 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina (5,4 mg, 0,015 mmol), ácido 2-amino-5-(piperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (4,0 mg, 0,015 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (5,8 mg, 0,015 mmol) se añadió N,N-dimetilformamida (0,7 ml), seguido de la adición gota a gota de N,N-diisopropiletilamina (10 pL, 0,08 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, se añadió hielo-agua (0,2 ml) a la mezcla de reacción y se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con metanol (4 ml). La purificación por CLEM preparativa (pH 2) proporcionó el producto deseado. CLEM calculado para C ²³H²⁸ClNsO²(M+H)+: m/z = 483,2; encontrado: 483,2.

Ejemplo 45. 2-Ammo-6-cloro-W-(1-(4-cloro-7-etoxMH-mdazol-6-N)etN)imidazo[1,2-6]pindazma-3-carboxamida [0444]

Paso 1. 6-cloro-3-yodoimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina

[0445]

[0446] A una solución de 6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-amina (0,50 g, 2,96 mmol) (32325, Affinity Research Chemicals) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a 0°C se añadió N-yodosuccinimida (0,80 g, 3,6 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (20 ml) para extinguir la reacción. Después del tratamiento acuoso, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación con cromatografía en columna flash proporcionó el producto deseado (0,87 g, 62 % de rendimiento). CLEM calculado para C ⁶H⁵CNN⁴(M+H)+: m/z = 294,9; encontrado: 294.8.

Paso 2. 2-Amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo

[0447]

[0448] En un vial de 40 ml, 6-cloro-3-yodoimidazo[1,2-b]piridazina-2-amina (300 mg, 1,0 mmol) en metanol (20 ml) y se desgasificó trietilamina (0,52 ml, 3,8 mmol) con una corriente de nitrógeno durante 5 min. A la solución se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejo con diclorometano (1:1) (40 mg, 0,05 mmol). La solución se saturó con monóxido de carbono haciendo burbujear el gas de monóxido de carbono a través de la superficie de reacción durante 3 min. El recipiente se selló y se calentó a 55°C durante 12 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los disolventes se eliminaron al vacío. La purificación mediante cromatografía en columna flash proporcionó el producto deseado (0,12 g, 52 % de rendimiento). C ^lEM calculado para C ⁸H⁸ClN⁴O²(M+H)+: m/z = 227,0; encontrado: 227,0. Paso 3. Ácido 2-amino-6-doroimidazo[1,2-b]pirídazina-3-carboxílico

[0449]

[0450] Una mezcla de 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b-3-carboxilato de metilo (15 mg, 0,066 mmol) e hidróxido de litio (8 mg, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (0,050 ml) se calentó a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con metanol (4 ml). La purificación por CLEM preparativa (pH 10) proporcionó el producto deseado (14 mg, 60 % de rendimiento). CLEM calculado para C y ^ C lN ⁴O²(M+H)+: m/z = 213,0; encontrado: 213,0.

Paso 4. 2-Amino-6-dom-N-(1-(4-dom-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida

[0451] A una mezcla de ácido 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico (20 mg, 0,09 mmol), 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina (Ejemplos 3a-3b, Paso 1, 32 mg, 0,13 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (43 mg, 0,11 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina (50 |jl, 0,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción y luego se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó adicionalmente con metanol (4 ml). La purificación por CLEM preparativa (pH 10) proporcionó el producto deseado. (14 mg, 60 % de rendimiento). CLEM calculado para C ¹⁸H¹⁸Cl²NyO²(M+H)+: m/z = 434,1; encontrado: 434,2.

Ejemplo 46. 2-Ammo-W-(1-(4-cloro-7-etoxMH-mdazol-6-N)etM)-6-metiMmidazo[1,2-b]pmdazma-3-carboxamida [0452]

Paso 1. 2-Amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo

[0453]

[0454] A un vial que contiene la mezcla de trimetilboroxina (25 jl, 0,18 mmol), diciclohexil(2',4',6'-triisopropilbifenilo-2-il)fosfina-(2'-aminobifenilo-2-il)(cloro)paladio(1:1) ^{( 6}mg, 0,008 mmol) y fosfato de potasio (56 mg, 0,26 mmol) se añadió a una solución de 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 45, Paso 2, 0,020 g, 0,088 mmol) en 1,4-dioxano ^{( 1}ml) y agua (100 jl). La reacción se desgasificó con nitrógeno y se agitó a 50°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con metanol (4 ml) y se purificó mediante CLEM preparativa (pH 10) para proporcionar el producto deseado (12,0 mg, 67 % de rendimiento). CLEM calculado para C ⁹H^{1 1}N⁴O²(M+H)+: m/z = 207,1; encontrado: 207.1

Paso 2. Ácido 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]pirídazina-3-carboxílico

[0455]

[0456] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45, paso 3, usando 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo para reemplazar el 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo como material de partida. CLEM calculado para C ⁸H⁹N⁴O²(M+H)+: m/z = 193,1; encontrado: 193,1. Paso 3. 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida

[0457] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45, Paso 4, usando ácido 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico para reemplazar ácido 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico como material de partida. CLEM calculado para C-i⁹H²-iClN⁷O²(M+H)+: m/z = 414,1; encontrado: 414,1.

Ejemplo 47. 2-Ammo-W-(1-(4-doro-7-etoxi-1H-mdazol-6-N)etM)-6-(piperidm-1-N)imidazo[1,2-b]pmdazma-3-carboxamida

[0458]

[0459] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 44, usando 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 45, Paso 2) para reemplazar el 2-amino-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etilo como uno de los materiales de partida en el paso 1. CLEM calculado para C ²³H²⁸ClN⁸O²(M+H)+: m/z = 483,2; encontrado: 483,2.

Ejemplo 48. 2-Ammo-W-(1-(4-doro-7-etoxMH-mdazol-6-N)etM)-6-(5-(hidroximetM)pmdm-3-N)imidazo[1,2-b]piridazma-3-carboxamida

[0460]

Paso 1. 2-Amino-6-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo

[0461]

[0462] Una suspensión de 2-amino-6-doroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 45, Paso 2, 0,02 g, 0,09 mmol), ácido [5-(hidroximetil)piridin-3-il]borónico (0,018 g, 0,11 mmol), [1,1'-bis(difenNfosfino)ferroceno]didoropaladio (II) (0,003 g, 0,004 mmol), carbonato de sodio (0,028 g, 0,26 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,2 ml) se desgasificó burbujeando nitrógeno. La mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con metanol ^{( 8}ml), se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna flash proporcionó el producto deseado. (^{2 0 , 0}mg, ^{8 0}% de rendimiento). CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁴N⁵O³(M+H)+: m/z = 300,1; encontrado: 300,1.

Paso 2. Ácido 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico

[0463]

[0464] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45, paso 3, usando 2-amino-6-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo para reemplazar el 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxilato de metilo como el material de partida. CLEM calculado para C ¹³H¹²N⁵O³(M+H)+: m/z = 286,1; encontrado: 286,1.

Paso 3. 2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida

[0465] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 45, Paso 4, usando ácido 2-amino-6-metilimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico para reemplazar ácido 2-amino-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxílico como material de partida. CLEM calculado para C ²⁴H²⁴ClNsO³(M+H)+: m/z = 507,2; encontrado: 507,1.

Ejemplo 49. 2-Ammo-W-(1-(3,4-dicloro-7-etoxMH-mdazol-6-N)etM)-6-(5-(hidroximetM)piridm-3-N)imidazo[1,2-b]pirídazma-3-carboxamida

[0466]

[0467] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 48, usando 1-(3,4-dicloro-7-etoxi-1H-indazol-⁶-il)etanamina (Ejemplo 43, Paso 2) para reemplazar 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina como material de partida en el paso 3. C L e M calculado para C ²⁴H²³Cl²NsO³(M+H)+: m/z = 541,1; encontrado: 541,1.

Ejemplo 50. 2-Ammo-W-[1-(4-cloro-7-etoxi-1H-mdazol-6-N)etM]-5-pindm-3-Npirazolo[1,5-3]pmmidma-3-carboxamida bis(trifluoroacetato)

[0468]

[0469] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41, usando ácido 3-piridilborónico para reemplazar 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como uno de los materiales de partida en el paso 2. CLEM calculada para C ²³H²²ClNsO²(M+H)+: m/z = 477,2; encontrado: 477,2.

Ejemplo 51. Trifluoroacetato de 2-ammo-W-(1-(4-doro-3-etN-7-femlo-1H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-a]pmmidma-3-carboxamida

[0470]

Paso 1. 1-(4-doro-3-etil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona

[0471]

[0472] A una solución de 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona (60,0 mg, 0,172 mmol, del Ejemplo 23, Paso 1) y [1,1'-bis(difenNfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (6 mg, 0,008 mmol) en dioxano (1 ml) se añadió dietil zinc 1,0 M en hexanos (0,26 mL, 0,26 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-30 % EtOAc/hexanos) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (27 mg, 53 % ), contaminado con una pequeña cantidad del producto bis-etilado (del acoplamiento de Cl). CLEM calculado para C ¹⁷H¹⁶ClN²O (M+H)+: m/z = 299,1; encontrado: 299,1.

Paso 2. 1-(4-cloro-3-etil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanamina

[0473]

[0474] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Paso 2, comenzando de 1-(4-doro-3-etil-7-fenNo-1H-indazol-6-N)etanona (27 mg, 0,090 mmol). El producto se usó sin purificación (se supone un rendimiento teórico). CLEM calculado para C ¹⁷H¹⁶ClN²(M-NH²)+: m/z = 283,1; encontrado: 283,1.

Paso 3. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-etil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida [0475] A un vial que contiene 1-(4-cloro-3-etil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanamina (27 mg, 0,090 mmol), ácido 2-[(tercbutoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (28 mg, 0,099 mmol, de J&W Pharmlab) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (38 mg, 0,099 mmol) se añadió DMF (2 ml), seguido de la adición gota a gota de N,N-diisopropiletilamina (0,047 ml, 0,27 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se inactivó con agua (5 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se agitó con TFA (1 ml) en CH ²Cl²(2 mL) durante 0,5 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó mediante HPLC preparativa (pH 2). 1H RMN (600 MHz, DMSO) ó 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,62 (br s, 1H), 7,57 (br s, 2H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz), 1H), 5,07 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 3,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H). CLEM calculado para C ²⁴H²³ClNyO (M+H)+: m/z = 460,2; encontrado: 460,1.

. - - - - - - - - - - - - , -ajpirim idm a-3-carboxam ida

[0476]

Paso 1. 1-(3-bromo-4-doro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanona

[0477]

[0478] A una solución de 1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanona (100 mg, 0,419 mmol, del Ejemplo 1, Paso 3) en DMF (2 mL) se añadió N-bromosuccinimida (89 mg, 0,50 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO³acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró para dar un sólido naranja que se usó sin purificación. CLEM calculado para C ^{1 1}H-i¹BrClN²O²(M+H)+: m/z = 317,0; encontrado: 316.9.

Paso 2. 1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina

[0479]

[0480] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Paso 2, comenzando de 1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanona (120 mg, 0,380 mmol). El producto se usó sin purificación (se supone un rendimiento teórico). CLEM calculado para CnH nB rClN ²O (M-NH²)+: m/z = 301,0; encontrado: 300,9.

Paso 3. 3-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo [0481]

[0482] Este compuesto se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 6, a partir de 1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etanamina (120 mg, 0,380 milimoles). El residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-100 %/hexanos) para proporcionar el producto como un sólido blanquecino. CLEM calculado para C ²aH²⁶BrClNyO⁴(M+H)+: m/z = 578,1; encontrado: 578,0.

[0483] Paso 4. 2-amino-N-(1-(3-bromo-4-doro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-trífluoroacetato de carboxamida. Este compuesto se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso 7, a partir de 3-(1 -(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etilcarbamoilo)pirazol[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo (10 mg, 0,02 mmol). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (pH 2) para dar el producto como un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO) 813,92 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,51 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM calculado para C ¹⁸H¹⁸BrClN⁷O²(M+H)+: m/z = 478,1; encontrado: 478,0.

Ejem plos 53-54. 2-Ammo-W -(1-(3-bromo-4-cloro-7-etox¡-2-(2-h¡drox¡et¡l)-2H-mdazol-6-¡l)et¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dma-3-carboxam¡da (Ejemplo 53) y trifluoroacetato de 2-am m o-W -(1-(3-brom o-4-cloro-7-etox¡-1-(2-h¡drox¡et¡l)-1H-mdazol-6-¡l)et¡lo)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dma-3-carboxam¡da (Ejemplo 54)

[0484]

[0485] A una solución de 3-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etilcarbamoil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-ilcarbamato de terc-butilo (35 mg, 0,060 mmol, del Ejemplo 52, Paso 3) en DMF (1 ml) se añadió carbonato de potasio (40 mg, 0,3 mmol), seguido de 2-yodoetanol (50 pL, 0,60 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (2 mL) y se añadió TFA (1 mL). Después de agitar durante 0,5 h, los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (pH 2) para proporcionar los compuestos del título, que eran fácilmente separables (36,1-56,1 % MeCN/gradiente de agua). P¡co 1 (Ejemplo 53): Tiempo de retención = 5,05. CLEM calculado para C ²⁰H²²BrClNyO³(M+H)+: m/z = 522,1; encontrado: 522,1. P¡co 2 (Ejemplo 54): Tiempo de retención = 5,68. CLEM calculado para C ²⁰H²²BrClNyO³(M+H)+: m/z = 522,1; encontrado: 522,1.

Ejemplo 55. Tr¡fluoroacetato de 2-am m o-W -(1-(4-cloro-3-c¡ano-7-fem lo-1H-m dazol-6-¡l)et¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡d¡na-3-carboxam¡da

[0486]

Paso 1. 1-(4-doro-3-yodo-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona

[0487]

[0488] A una solución de 1-(4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona (Ejemplo 14, Paso 4, 500 mg, 1,85 mmol) en DMF (9 mL) se añadió N-yodosuccinimida (540 mg, 2,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con NaHCO ³saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-35 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (640 mg, 87 % ) como un sólido blanquecino. CLEM calculado para C ¹⁵H^{1 1}CNN²O (M+H)+: m/z = 397,0; encontrado: 396,9.

Paso 2. 6-acetil-4-doro-7-fenilo-1H-indazol-3-carboxilato de metilo

[0489]

[0490] Una solución de 1-(4-cloro-3-yodo-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona (40 mg, 0,101 mmol), Pd(dppf)Ch (4 mg, 0,005 mmol) y trietilamina (42 mL, 0,30 mmol) en DMF (1,6 mL) y MeOH (0,4 mL) se saturó con CO durante 10 min. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 90°C bajo una presión de globo de CO durante la noche. Los volátiles se evaporaron y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-40 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (33 mg, cuant.) como un aceite amarillo. CLEM calculado para C ¹⁷H¹⁴CIN²O³(M+H)+: m/z = 329,1; encontrado: 329,0.

Paso 3. Ácido 6-acetil-4-doro-7-fenilo-1H-indazol-3-carboxílico

[0491]

[0492] A una solución de 6-acetil-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-3-carboxilato de metilo (33,0 mg, 0,100 mmol) en THF/metanol/agua (1:1 :1) se añadió hidróxido de sodio (40 mg, 1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se trató con 1 M HCl, formando un precipitado, que se solubilizó mediante la adición de EtOAc. La solución se diluyó con EtOAc adicional y 1 M HCl y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (31 mg, 98 % ) que se usó sin purificación. CLEM calculado para C ¹⁶H¹²CIN²O³(M+H)+: m/z = 315 ,1; encontrado: 315,0.

Paso 4. 6-acetil-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-3-carboxamida

[0493]

[0494] A una mezcla de ácido 6-acetil-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-3-carboxílico (31,0 mg, 0,0985 mmol), cloruro de amonio (10 mg, 0,20 mmol) y HATU (75 mg, 0,20 mmol) en DMF (3 ml) se añadió N,N-diisopropiletilamina ^{( 8 6}pL, 0,49 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se inactivó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (^{0 - 1 0 0}% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto como un sólido blanco que aún contenía DMF residual. Se supuso un rendimiento cuantitativo. CLEM calculado para C ¹⁶H¹³CIN³O²(M+H)+: m/z = 314,1; encontrado: 314,0.

Paso 5. 6-acetil-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-3-carbonitrilo

[0495]

[0496] A una suspensión de 6-acetil-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-3-carboxamida (30,0 mg, 0,0956 mmol) en CH ²CI²(39 mmol) a 0°C se añadió Et³N (40 pL, 0,29 mmol), seguido de la adición gota a gota de anhídrido trifluorometanosulfónico 1,0 M (¹M/CH²CI², 0,29 mL, 0,29 mmol). Durante la adición, la suspensión blanca se convirtió gradualmente en una solución amarilla y luego roja intensa. Una vez completada la adición, se retiró el baño de hielo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se inactivó con NaHCO ³saturado y la mezcla resultante se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-45 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (8,2 mg, 29 % ) como un sólido rojizo. CLEM calculado para C ¹⁶H^{1 1}CIN³O (M+H)+: m/z = 296,0; encontrado: 296,0.

Paso 6. 6-(1-aminoetil)-4-doro-7-fenilo-1H-indazol-3-carbonitrílo

[0497]

[0498] Este compuesto se sintetizó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Paso 2, a partir de 6-acetil-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-3-carbonitrilo (8,0 mg, 0,027 mmol). El producto se usó sin purificación (se supone un rendimiento teórico). CLEM calculado para C ^ H -n C lN (M-NH²)+: m/z = 280,0; encontrado: 280,0.

Paso 7 Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0499] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, Paso 3, a partir de 6-(1-aminoetil)-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-3-carbonitrilo (8,0 mg, 0,027 mmol). El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (pH 2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,5 mg, 20%). CLEM calculado para C ²³H¹⁸ClNsO (M+H)+: m/z = 457,1; encontrado: 457,1.

Ejemplo 56. Trifluoroacetato de 2-Am m o-W -(1-(4-cloro-7-(4-cianopiperidm -1-il)pirazolo[1,5-a]piridm -6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pmmidma-3-carboxamida

[0500]

Paso 1. 2,4-dinitrobencenolato de 1-amino-2-metoxipiridinio

[0501]

[0502] A una solución de O-(2,4-dinitrofenil)hidroxilamina (9,1 g, 46 mmol) en acetonitrilo (30 ml, 600 mmol) se añadió 2-metoxipiridina (4,8 ml, 46 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante el fin de semana. El disolvente se eliminó al vacío y el sólido se filtró, se lavó con éter dietílico (20 ml) y se secó para producir el compuesto del título (9,17 g, 65 % ) como un sólido de color naranja claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO) ⁸8,61 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 6,5, 1,4 Hz, 1H), 8,32 - 8,22 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 3H), 7,55 - 7,44 (m, 1H), 6,43 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H). CLEM calculado para C ⁶H⁹N²O (M)+: m/z = 125,1; encontrado 125,1.

Paso 2. 7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo

[0503]

[0504] A una suspensión de 2,4-dinitrobencenolato de 1-amino-2-metoxipiridinio (9,17 g, 29,7 mmol) en DMF (79 mL) se añadió carbonato de potasio (6,2 g, 45 mmol), seguido de la adición gota a gota de propiolato de etilo (4,5 mL, 45 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (0 60 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (3,1 g, 47 % ) como un sólido de color beige. 1H RMN (400 MHz, DMSO) ⁸8,42 (s, 1H), 7,69 (dd, J= 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 6,70 - 6,63 (m, 1H), 4,30 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 1,34 (t, J= 7,1 Hz, 3H). CLEM calculado para C ^{1 1}H¹³N²O³(M+H)+: m/z = 221,1; encontrado 221,1. Paso 3. 6-doro-7-metoxipirazolo[1,5-a]pirídin-3-carboxilato de etilo

[0505]

[0506] A una solución de 7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (294 mg, 1,34 mmol) en DMF (6,0 ml) se añadió N-clorosuccinimida (187 mg, 1,40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró, y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0 -15 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (237 mg, 70 % ) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO) ⁸8,51 (s, 1 h ), 7,83 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,22 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 4H). CLEM calculado para C ^{1 1}H-i²ClN²O³(M+H)+: m/z = 255,1; encontrado 255,1.

Paso 4. 6-acetil-7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo

[0507]

[0508] A una mezcla de 6-cloro-7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (237,0 mg, 0,93 mmol), fluoruro de cesio (280 mg, 1,9 mmol) y XPhos Pd G2 (70 mg, 0,09 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml) se añadió tributil(1 -etoxivinil)estaño (0,38 ml, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió 1 M HCl y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-30 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (621 mg, 91 % ) como un sólido blanco. CLEM calculado para C ¹³H¹⁵N²O⁴(M+H)+: m/z = 263,1; encontrado 263,1.

Paso 5. 6-acetil-7-amino-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo

[0509]

[0510] Una solución de 6-acetil-7-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (300,0 mg, 1,144 mmol) en amoníaco 2,0 M en etanol (7,0 ml, 14 mmol) se calentó a 60°C durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío, el sólido resultante se suspendió en ácido acético (9,0 ml, 160 mmol) y se añadió N-clorosuccinimida (460 mg, 3,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-25 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (208 mg, ^{6 5}% ). CLEM calculado para C-i²H-i³ClN³O³(M+H)+: m/z = 282,1; encontrado 282,1.

[0511]

[0512] 6-Acetil-7-amino-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (413 mg, 1,47 mmol) se disolvió en solución conc. HCl (6,0 ml) y ácido acético (6,0 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (300 mg, 4,4 mmol) en agua (1,0 ml) y la solución cambió de amarillo a verde oscuro. Después de 0,5 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El sólido marrón oscuro resultante se lavó con hexanos, se filtró y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (410 mg, 93 % ) como un sólido marrón claro. CLEM calculado para C ^ H -n C b ^ O s (M+H)+: m/z = 301,0; encontrado 301,0.

Paso 7. 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0513]

[0514] 6-Acetil-4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etilo (410 mg, 1,4 mmol) se recogió en 6M HCl (6,0 ml) y ácido acético (6,0 ml) y se calentó a 100°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-20 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (296 mg, 95 % ) como un sólido amarillo. CLEM calculado para CgH zCb^O (M+H)+: m/z = 229,0; encontrado 229,0.

Paso 8. 1-(6-acetil-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperidina-4-carbonitrilo

[0515]

[0516] Una mezcla de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (15,0 mg, 0,065 mmol), piperidin-4-carbonitrilo (11 |jL, 0,098 mmol) y carbonato de cesio (43 mg, 0,13 mmol) se recogió en acetonitrilo (2,0 ml, 38 mmol) y se calentó a 70°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se usó sin purificación (se supuso un rendimiento teórico). CLEM calculado para C ^ H ^ C l^ O (M+H)+: m/z = 303,1; encontrado 303,1.

Paso 9. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(4-cianopiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0517] A una solución de 1-(6-acetil-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperidina-4-carbonitrilo (19,0 mg, 0,0628 mmol) en amoniaco 2,0 M en etanol (3,0 ml, 6,0 mmol) se añadió tetraisopropóxido de titanio (56 jL , 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante la noche. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, luego a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (7,1 mg, 0,19 mmol). Después de agitar durante 0,5 h, la reacción se inactivó con 1M NH⁴OH, se filtró y el sólido se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El producto se usó sin purificación. A un vial que contenía la amina bruta, se añadieron ácido 2-[(tercbutoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (21 mg, 0,075 mmol) y HATU (29 mg, 0,075 mmol) se añadió DMF (3 mL), seguido de la adición gota a gota de N,N-diisopropiletilamina (33 jL , 0,19 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (2 mL) y se añadió TFA (1,0 mL, 13 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (pH 2) para proporcionar el compuesto del título (11,2 mg, 39 % ) como un sólido blanco. CLEM calculado para C ²²H²³ClN⁹O (M+H)+: m/z = 464,2; encontrado 464,2.

Ejemplo 57-58. Trifluoroacetato de (Sj-2-Am m o-W -(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiom orfolm o)pirazolo[1,5-a]piridm -6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (Ejemplo 57) y trifluoroacetato de (Sj-2-am ino-W -(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolmo)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridm-6-M)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida (Ejemplo 58) [0518]

Paso 1. 1-(4,7-didoropirazolo[1,5-a]pirídin-6-il)etanona y 1-(4,7-dicloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona [0519]

[0520] A una solución de 1-(4,7-didoropirazolo[1,5-a]piridin-6-N)etan-1-ona (820 mg, 3,58 mmol, del Ejemplo 56, Paso 7) en acetonitrilo (7,0 ml) se añadió Selectfluor (2,54 g, 7,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-10 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar una mezcla 1:1 de los compuestos del título (701 mg, 79 % ). Pico 1: CLEM calculado para CgH zC^^O (M+H)+: m/z = 229,0; encontrado 229,0. Pico 2: CLEM calculado para C g ^ C h F ^ O (M+H)+: m/z = 247,0; encontrado 247,0.

Paso 2. 1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etano-1-ona y 1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etano-1-ona

[0521]

[0522] Una mezcla 1:1 de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona y 1-(4,7-dicloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona (701 mg, ~3,06 mmol), dióxido de tiomorfolina (827 mg, 6,12 mmol) y DIPEA (1,069 ml, 6,12 mmol) se calentaron a 140°C en el microondas durante 1 h. CLEM indicó conversión completa al producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se usó sin purificación. Pico 1: CLEM calculado para C-i³H-i⁵ClN³O³S (M+H)+: m/z = 328,0; encontrado 328,0. Pico 2: CLEM calculado para C ¹³H¹⁴C F N ³O³S (M+H)+: m/z = 346,0; encontrado 346,0.

Paso 3. N-((S)-1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida y N-((S)-1-(4-doro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0523]

[0524] A una solución de 1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etano-1-ona y 1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etano-1-ona (1,03 g, ~3,14 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,81 g, 31,4 mmol) en ciclopentil metil éter (20 ml) se añadió isopropóxido de titanio (IV) (2,76 ml, 9,43 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante la noche. La mezcla resultante de sulfiniminas se enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (1,189 g, 31,4 mmol) en varias porciones. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una pequeña cantidad de EtOH (~0,5 ml). Después de agitar durante 0,5 h, la CLEM indicó una conversión completa (6:1 dr para ambos compuestos). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se inactivó mediante la adición gota a gota de MeOH, y se agitó vigorosamente hasta que no se observó más desprendimiento de gas. La solución se vertió en salmuera y la suspensión resultante se filtró a través de celite. El filtrado se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-70-100 % EtOAc/hexanos). Se separaron ambos diastereómeros no deseados, proporcionando una mezcla 1:1 inseparable de los compuestos del título (842 mg, 62% ) como diastereómeros individuales. Pico 1: CLEM calculado para C-i⁷H²⁶ClN⁴O³S ²(M+H)+: m/z = 433,1; encontrado 433,1. Pico 2: CLEM calculado para C ¹⁷H²⁵C F N ⁴O³S ²(M+H)+: m/z = 451,1; encontrado 451,1.

Paso 4. Clorhidrato de 1,1-dióxido de (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-doropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolina y clorhidrato de 1,1-dióxido de (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-doro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolina

[0525]

[0526] A una solución de N-((S)-1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida y N-((S)-1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (mezcla 1 :1, 842 mg, ~1,945 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió HCl (4,0 M en dioxano) (10 ml, 40 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. CLEM indicó que la reacción se había completado y los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se usó sin purificación. Pico 1: CLEM calculado para C-i³H-i⁵ClN³O²S (M-NH²)+: m/z = 312 ,1; encontrado 312,0. Pico 2: CLEM calculado para C ¹³H¹⁴C F N ³O²S (M-NH²)+: m/z = 330,1; encontrado 330,0.

Paso 5. Trifluoroacetato de (S)-2-amino-N-(1-(4-doro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida y trifluoroacetato de (S)-2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridina-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0527] A un vial que contiene hidrocloruro de 1,1-dióxido de (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolina y hidrocloruro de 1,1-dióxido de (S)-4-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)tiomorfolina (mezcla ¹: ¹, 710 mg, ~ 1,944 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)atnino)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (649 mg, 2,333 mmol) y HATU (887 mg, 2,333 mmol) se añadió DMF (12 ml), seguido de la adición gota a gota de DIPEA (1,018 ml, 5,83 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 0,5 h, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se disolvió en DCM (6,0 ml) y se añadió TFA ^{( 6}ml, 78 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 0,5 h, los volátiles se evaporaron al vacío y los productos se purificaron mediante HPLC preparativa (pH 2). Pico 1 (Ejemplo 57): 1H RMN (600 MHz, DMSO) ⁸8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H)), 5,73 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 - 4,24 (m, 1H), 4 ,17 -4 ,12 (m, 1H), 3 ,59 -3 ,46 (m, 3H), 3,37 -3 ,21 (m, 3H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM calculado para C ²0H²²ClNaO³S (M+H)+: m/z = 489,1; encontrado 489,0. Pico 2 (Ejemplo 58): 1H RMN (600 MHz, DMSO) ⁸8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,68 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 4,22 - 4 ,15 (m, 1H), 4 ,13 - 4,05 (m, 1H), 3,60 - 3,45 (m, 3H), 3,35 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,26 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM calculado para C ²⁰H²¹C F N ⁸O³S (M+H)+: m/z = 507,1; encontrado 507,1.

Ejemplo 59. Trifluoroacetato de 2-am m o-W -(1-(4-cloro-7-(piridm -3-il)pirazolo[1,5-a]piridm-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0528]

Paso 1. 1-(4-doro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0529]

[0530] Una mezcla de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (19,0 mg, 0,0829 mmol, del Ejemplo 56, Paso 7), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (26 mg, 0,12 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(O) (10 mg, 0,008 mmol) y carbonato de sodio (18 mg, 0,16 mmol) se recogió en 1,4-dioxano (2,5 ml, 32 mmol) y agua (0,5 ml, 30 mmol) y se calentó a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se repartió entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (16,4 mg, 73 % ). CLEM calculado para C ¹⁴H^{1 1}Q N ³O (M+H)+: m/z = 272,1; encontrado 272,1.

Paso 2. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0531]

[0532] Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, Paso 9, a partir de 1-(4-cloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona en lugar de 1 -(6-acetil-4-cloropirazolo[1,5-a]piridin-7-il)piperidin-4-carbonitrilo. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (pH 2) para proporcionar el compuesto del título (4,3 mg, 16 % ) como un sólido blanco. CLEM calculado para C ^{2 1}H¹⁸O N ⁸O (M+H)+: m/z = 433,1; encontrado 433,0.

Ejemplo 60. Trifluoroacetato de 2-amm o-W -(1-(4-cloro-3-ciano-7-(1,1-dioxidotiom orfolm o)pirazolo[1,5-a]piridm -6-il)etil)pirazolo[1,5-a7pirimidma-3-carboxamida

[0533]

Paso 1. 6-acetil-4,7-didoropirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitnlo

[0534]

[0535] A una solución de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona (110 mg, 0,480 mmol, del Ejemplo 56, Paso 7) en acetonitrilo (3,0 ml) se añadió clorosulfonilo isocianato (0,13 ml, 1,44 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió DMF (0,11 ml, 1,44 mmol) gota a gota. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se inactivó con trocitos de hielo y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-30 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (103 mg, 84 % ) como un sólido de color amarillo claro. CLEM calculado para C ¹⁰H⁶CI²N³O (M+H)+: m/z = 254,0; encontrado 253,8. Paso 2. 6-acetil-4-doro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]pirídina-3-carbonitrílo

[0536]

[0537] Una mezcla de 6-acetil-4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (20 mg, 0,079 mmol), 1,1 -dióxido de tiomorfolina (21,3 mg, 0,157 mmol) y DIPEA (0,027 ml, 0,157 mmol) se calentó a 140°C en un reactor de microondas durante 1 h. CLEM indicó conversión completa al producto deseado. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El producto se usó sin purificación. CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁴CIN⁴O³S (M+H)+: m/z = 353,0; encontrado 353,0.

Paso 3. Clorhidrato de 6-(1-aminoetil)-4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo

[0538]

[0539] Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en los Ejemplos 57-58, Pasos 3-4, comenzando a partir de 6-acetil-4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo, con la excepción de que los diastereoisómeros del paso de aminación reductora no se separaron. El producto se usó sin purificación. CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁴CIN⁴O²S (M-NH²)+: m/z = 337,1; encontrado 337,1.

Paso 4. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0540] Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 57-58, Paso 5, a partir de clorhidrato de 6-(1-aminoetil)-4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carbonitrilo. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH 2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. CLEM calculado para C ^{2 1}H²¹CIN⁹O³S (M+H)+: m/z = 514,1; encontrado 514,1.

Ejemplo 61. Trifluoroacetato de 2-Am m o-W -(1-(4-cloro-3-ciano-7-((Sj-3-hidroxipiperidm -1-N)pirazolo[1,5-3]pm dm -6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0541]

Paso 1. (S)-6-acetil-4-doro-7-(3-hidmxipiperídin-1-il)pimzolo[1,5-a]pirídin-3-carbonitrílo

[0542]

[0543] Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 60, Paso 2, utilizando (S)-piperidin-3-ol en lugar de tiomorfolina 1,1 -dióxido. CLEM calculado para C ¹⁵H¹⁶CIN⁴O²(M+H)+: m/z = 319 ,1; encontrado 319,0.

Paso 2. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-doro-3-dano-7-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirozolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla de diastereoisómeros preparada)

[0544] Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, Paso 9, a partir de (S)-⁶-acetil-4-cloro-7-(3-hidroxipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. El producto se purificó por HPLc preparativa (pH 2). CLEM calculado para C ²²H²³ClNgO²(M+H)+: m/z = 480,2; encontrado 480,0.

Ejemplo 62. Trifluoroacetato de 2-ammo-N-(1-(8-doro-5-cidopentMimidazo[1,5-a]piridm-6-M)etM)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0545]

[0547] A una suspensión de cianuro de cobre (39 mg, 0,44 mmol) en THF (0,8 ml) y A HMPA (0,2 ml) a -78°C se le anadió bromuro de ciclopentilmagnesio (2 M/Et²O, 0,22 ml, 0,44 mmol) gota a gota. Después de agitar a esta temperatura durante 15 min, una solución de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (20,0 mg, 0,0873 mmol, del Ejemplo 130, Paso 7) en THF (0,5 ml) gota a gota y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con 1 M HCl y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-40 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título ^{( 1 1}mg, 48 % ). CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁶CIN²O (M+H)+: m/z = 263,1; encontrado 263,1.

Paso 2. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(8-doro-5-ddopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0548] Este compuesto se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, Etapa 9, partiendo de 1-(8-cloro-5-ciclopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH 2) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO) ⁸8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,12 (d, J = ^{6 , 8}Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7 ,17 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,45 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 4,10 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,16 -1,98 (m, 4H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,84 - 1,79 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM calculado para C ^{2 1}H²³CIN⁷O (M+H)+: m/z = 424,2; encontrado 424,2.

. , , , ,

carboxamida trifluoroacetato

[0549]

Paso 1. 5-dom-2-fenilnicotinato de metilo

[0550]

[0551] Una solución de 2,5-dicloronicotinato de metilo (10,7 g, 51,9 mmol, del documento WO 2011/130342, Ejemplo 1, Paso A) ácido fenilborónico (6,65 g, 54,5 mmol) y carbonato de potasio (15,6 g, 113 mmol) en agua (50 ml) y 1,4-dioxano (200 ml) se desgasificó con nitrógeno (10 min). La mezcla de reacción se trató con cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (2 g, 2 mmol), se desgasificó con nitrógeno (10 min) y se calentó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-40 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (11,3 g, 88 % ) como un aceite amarillo, que solidificó al reposar. CLEM calculado para C-i³H-i¹ClNO ²(M+H)+: m/z = 248,0; encontrado 248,0.

Paso 2. 1-óxido de 5-cloro-3-(metoxicarbonil)-2-fenilpiridina

[0552]

[0553] Se agitó 5-cloro-2-fenilnicotinato de metilo (400,0 mg, 1,615 mmol) en ácido etanoperoxoico (14 mmol, 3 mL) a 90°C durante 1,5 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (283 mg, 66 % ) como un aceite viscoso. CLEM calculado para C^H-i-iClNOs (M+H)+: m/z = 264,0; encontrado 264,0.

Paso 3. 5,6-dicloro-2-fenilnicotinato de metilo

[0554]

[0555] Se agitó 1-óxido de 5-cloro-2-fenilnicotinato de metilo (243,0 mg, 0,9216 mmol) en cloruro de fosforilo (32 mmol, 3 ml) a 90°C durante 1 h. La mezcla de reacción negra se enfrió a temperatura ambiente y los volátiles se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (0-20 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (193 mg, 74 % ) como un polvo blanco. CLEM calculado para C ¹³H¹⁰ChNO ²(M+H)+: m/z = 282,0; encontrado 282,0.

.

[0556]

[0557] Una mezcla de 5,6-dicloro-2-fenilnicotinato de metilo (54,0 mg, 0,191 mmol), tetrakis(trifenMfosfina)paladio(0) (10 mg, 0,01 mmol), piridina -trivinilboroxina (1:1) (55 mg, 0,23 mmol) y carbonato de potasio (79 mg, 0,57 mmol) en dioxano (2 mL) y agua (0,5 mL) se purgó con N²durante 5 minutos y se calentó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-20 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 71 % ) como un aceite incoloro. CLEM calculado para C ¹⁵H¹³CINO²(M+H)+: m/z = 274,1; encontrado 274,0.

Paso 5. 5-cloro-6-formil-2-fenilnicotinato de metilo

[0558]

[0559] A una solución de 5-cloro-2-femlo-6-vimlmcotinato de metilo (254 mg, 0,928 mmol) en THF (4 ml) se anadió peryodato de sodio (0,60 g, 2,8 mmol), seguido de tetróxido de osmio (⁴% /H ²O, 60 ml, 0,009 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se usó sin purificación. CLEM calculado para C ¹⁴H^{1 1}CINO³(M+H)+: m/z = 276,0; encontrado 276,0.

Paso 6. 5-doro-6-(hidrazonometil)-2-fenilnicotinato de metilo

[0560]

[0561] A una solución de 5-cloro-6-formil-2-fenilnicotinato de metilo (254 mg, 0,921 mmol) en metanol (120 mmol) se anadió hidrazina (58 ml, 1,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se filtró y los volátiles se evaporaron. El residuo se usó sin purificación. CLEM calculado para C ¹⁴H¹³CIN³O²(M+H)+: m/z = 290,1; encontrado 290,0.

Paso 7. 1-(4-doro-7-fenilo-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0562]

[0563] A una solución de 5-cloro-6-(hidrazonometil)-2-fenilnicotinato (267 mg, 0,922 mmol) en DCM ^{( 6}mL) se anadió diacetato de yodobenceno (440 mg, 1,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-25 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (165 mg, 62 % en 3 pasos). CLEM calculado para C ¹⁴H^{1 1}CIN³O²(M+H)+: m/z = 288,1; encontrado 288,0.

. - - - - , , , - - -[0564]

[0565] A una solución de 4-cloro-7-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo (165 mg, 0,574 mmol) en metanol (74 mmol) se añadió hidróxido de sodio 3,0 M en agua (1,91 ml, 5,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se trató con 1 M HCl, formando un precipitado, que se solubilizó mediante la adición de EtOAc. La solución se diluyó con EtOAc adicional y 1 M HCl y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró, proporcionando un sólido blanco que se usó sin purificación. CLEM calculado para C-i³HgClN³O²(M+H)+: m/z = 274,0; encontrado 274,0.

Paso 9. 4-doro-N-metoxi-N-metil-7-fenilo-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirídin-6-carboxamida

[0566]

[0567] A una solución de ácido 4-cloro-7-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxílico (157 mg, 0,574 mmol), clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (110 mg, 1,1 mmol) y HATU (440 mg, 1,1 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió N,N-diisopropilamina (0,40 ml, 2,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de diluir con EtOAc, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-40 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (127 mg, 70 % ). CLEM calculado para C ¹⁵H¹⁴CIN⁴O²(M+H)+: m/z = 317,1; encontrado 317,1.

Paso 10. 1-(4-doro-7-fenilo-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0568]

[0569] A una solución de 4-cloro-N-metoxi-N-metil-7-fenil[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (127 mg, 0,401 mmol) en THF (3 ml) a 0°C se añadió bromuro de metilmagnesio (3M/THF, 0,53 ml, 1,6 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 1 h, la reacción se inactivó con 1 M HCl y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en NaHCO ³acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-25 %/hexanos) para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 28 % ) como un sólido blanco. CLEM calculado para C ¹⁴H^{1 1}CIN³O (M+H)+: m/z = 272,1; encontrado 271,9.

Paso 11. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-fenilo-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0570] Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 56, Paso 9, a partir de 1-(4-cloro-7-fenilo-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona. El producto se purificó por HPLC preparativa (pH 2). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 88,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 -8 ,10 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 4H), 7,56 - 7,46 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,91 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM calculado para C ^{2 1}H¹⁸CIN⁸O (M+H)+: m/z = 433,1; encontrado 433,1.

Ejemplo 64. bis(trifluoroacetato) de 2-Ammo-W-{1-[7-(3-ammopropoxi)-4-cloro-1H-mdazol-6-M]etN}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0571]

Paso 1. [3-(6-acetil-4-doro-3-metil-2-nitrofenoxi)propil]carbamato de terc-butilo

[0572]

[0573] A una mezcla de 1-(5- doro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (0,50 g, 2,2 mmol), (3-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo (0,74 ml, 4,4 mmol) y trifenilfosfina (1,3 g, 4,9 mmol) en tetrahidrofurano (5,0 ml) a 0°C se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0,86 ml, 4,4 mmol). Se retiró el baño a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 5-40 % en hexanos) proporcionó 0,81 g, 97 % del compuesto del título como un sólido blanco. CLEM para C ¹⁷H²³ClN²NaO⁶(M+Na)+: m/z calculado = 409,1; encontrado 409,1.

Paso 2: [3-(6-aceril-2-amino-4-cloro-3-metilfenoxi)propil]carbamato de terc-butilo

[0574]

[0575] A una solución de [3-(6-acetil-4-cloro-3-metil-2-nitrofenoxi)propil]carbamato de terc-butilo (760 mg, 2,0 mmol) en metanol (10,0 ml) y ácido acético (2,4 ml) se añadió zinc (604,7 mg, 9,248 mmol). La mezcla de reacción se agitó rápidamente durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y la torta del filtro se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con solución sat. NaHCO ³y luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (0,75 g, 106 % ) que se usó sin más purificación. CLEM para C-i⁷H²⁵ClN²NaO⁴(M+Na)+: m/z calculado = 379,1; encontrado 379,1.

Paso 3: {3-[(6-acetil-4-cloro-1H-indazol-7-il)oxi]propil]carbamato de terc-butilo

[0576]

[0577] A una solución de [3-(6-acetil-2-amino-4-cloro-3-metilfenoxi)propil]carbamato de terc-butilo (750,0 mg, 2,1 mmol) en ácido acético (10,0 mL) se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (140 mg, 2,1 mmol) en agua (11 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la reacción se detuvo con NaCl sat. NaHCO ³hasta que la capa acuosa alcanzó un pH de 8. Se eliminó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Mg²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. La purificación en columna de gel de sílice utilizando EtOAc/hexano como eluyente proporcionó el compuesto del título (0,60 g, 78%). CLEM para C-i⁷H²²ClN³NaO⁴(M+Na)+: calculado m/z = 390,1; encontrado 390,1.

Paso 4: (3-{[6-(1-aminoetil)-4-doro-1H-indazol-7-il]oxi}propil)carbamato de terc-butilo

[0578]

[0579] A una solución de {3-[(6-acetil-4-doro-1H-indazol-7-il)oxi]propil}carbamato de terc-butilo (300 mg, 0,82 mmol) en amoníaco 2,0 M en etanol (15 ml, 30, mmol) se añadió tetraisopropóxido de titanio (0,72 ml, 2,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego a 0°C, y se añadió tetrahidroborato de sodio (92 mg, 2,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 45 min. La mezcla se inactivó con 1 M NH⁴OH (5,0 ml), se filtró y el sólido se lavó con acetonitrilo. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na²SO ⁴y se concentró para dar el compuesto del título (0,30 g, 100 % ), que se usó en el paso siguiente sin purificación. CLEM para C i⁷H²⁵ClN⁴NaO³(M+Na)+: m/z calculado = 391,2; encontrado 391,1

Paso 5: [3-({[1-(7-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propoxi}-4-doro-1H-indazol-6-il)etil]amino}carbonilo)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato de terc-butilo

[0580]

[0581] A un matraz que contiene ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (270 mg, 0,98 mmol), (3-{[6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-il]oxi}propil)carbamato de terc-butilo (0,30 g, 0,82 mmol) y se añadió hexafluorofosfato de N,N,N',Ntetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (370 mg, 0,98 mmol) N,N-dimetilformamida (60 ml). Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (1,4 ml, 8,2 mmol). Después de agitar durante 5 min, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO ³sat. La capa orgánica se eliminó, se secó sobre Na²SO ⁴y se concentró. El crudo se purificó en columna de gel de sílice para dar el compuesto del título (340 mg, 66%). CLEM para C ²⁹H³⁷ClNsNaO⁶(M+Na)+: m/z calculado = 651,1; encontrado 651.

Paso 6: bis(trifluoroacetato) de 2-amino-N-{1-[7-(3-aminopropoxi)-4-cloro-1H-indazol-6-il)etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0582] Una solución de [3-({[1-(7-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propoxi}-4-cloro-1H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato de terc-butilo (76 mg, 0,12 mmol) en ácido trifluoroacético (0,5 ml) y diclorometano (1,0 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (78 mg, 99%). CLEM para C ¹gH²²ClNaO²(M+H)+: calculado m/z = 429,1; encontrado 429,1.

[0583] Los siguientes Ejemplos 65-80 en la Tabla 4 se prepararon mediante el método del Ejemplo 143. Los datos de RMN para los compuestos representativos de la Tabla 4 se proporcionan en la Tabla 4a.

Tabla 4.

(Continuación)

(Continuación)

Tabla 4a.

Ejemplo 81. Trifluoroacetato de 2-ammo-W-71-(4-doro-7-(2-metoxietoxi)-1H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0584]

Paso 1. 1-(5-doro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil)etanona

[0585]

[0586] Se añadió 1-bromo-2-metoxietano (62 jL , 0,65 mmol) a una mezcla de 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (^{0 , 1 0}g, 0,44 mmol, de Biogene Organics, B G -C 1031) y K²CO ³(^{0 , 1 2}g, 0,87 mmol) en DMF (^{1 , 0}ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1,5 h. Se añadió una porción adicional de ¹-bromo-²-metoxietano (62 jl, 0,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 días a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2 mL) y se lavó con agua (2 x 2 ml) y luego con salmuera (2 ml). La capa orgánica se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (100 % DCM) proporcionó el compuesto del título como un aceite de color rojo anaranjado (0,077 g, 61 % ). 1H RMN (400 MHz, CD CI³) ⁸7,72 (s, 1H), 4,18 - 4,02 (m, 2H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

Paso 2. 1-(3-Amino-5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metilfenil)etanona

[0587]

[0588] A una solución de 1-(5-cloro-2-(2-metoxietoxi))-4-metil-3-nitrofenil)etanona (76 mg, 0,26 mmol) en MeOH (5,2 ml) y se añadió polvo de zinc (0,10 g, 1,6 mmol) de ácido acético (AcOH, 1,3 ml). La mezcla de reacción se agitó rápidamente durante 25 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, enjuagando con MeOH. El filtrado se concentró. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con solución sat. NaHCO ³y luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color marrón amarillento (69,7 mg, >99%). C l E m para C ¹²H¹⁷CINO³(M+H)+: m/z calculado = 258,1; encontrado 258,0. Paso 3. 1-(4-Cloro-7-(2-metocetoxi)-1H-indazol-6-il)etanona

[0589]

[0590] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con un procedimiento experimental análogo a la síntesis del Ejemplo 1, Paso 3, sustitución de 1-(3-amino-5-cloro-2-etoxi-4-metilfenil) por 1-(3-amino-5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metilfenil)etanona etanono CLEM para C ¹²H¹⁴CIN²O³(M+H)+: calculado m/z = 269,1; encontrado 269,0.

Paso 4. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0591] A una solución de 1-(4-cloro-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-6-il)etanona (10 mg, 0,037 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida racémica (12 mg, 0,099 mmol) en THF (0,090 ml) se añadió etóxido de titanio (IV) (0,02 ml, 0,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70°C en un vial sellado durante 7 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a -44°C. A continuación, se añadió gota a gota L-Selectride (0,11 ml, 0,11 mmol, 1,0 M en THF) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio ^{( 6}mg, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche después de alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0°C y la reacción se inactivó con MeOH (0,1 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAC (0,25 ml). A continuación, se añadió salmuera (10 jl) y la suspensión resultante se agitó durante 5 min. La suspensión se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró. El residuo resultante resultante se disolvió en MeOH (1,1 ml) y se añadió gota a gota HCl (0,05 ml, 0,2 mmol, 4,0 M en 1,4-dioxano) mientras el matraz de reacción estaba en un baño de agua a temperatura ambiente. Se retiró el baño y, después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentró la mezcla de reacción. A una mezcla del residuo resultante, ácido 2-[(tercbutoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3 carboxílico (14 mg, 0,050 mmol, de J&W PharmLab, 68R0546), y se añadió gota a gota hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- azabenzotriazol-1-il)uronio (21 mg, 0,055 mmol) en DMF N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO ³sat. La capa orgánica se eliminó, se filtró a través de un tapón de Na²SO ⁴y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (2,3 mL) y TFA (0,2 mL). A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La purificación mediante HPLC preparativa en una columna C -18 (pH 2, 36-51 % MeCN/0,1 % TFA (ac) durante 5 min, 60 mL/min) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (7,7 mg, 38 % ). 1H RMN (600 MHz, d6-DMSO) 813,53 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 5,69 - 5,40 (m, 1H), 4,43 - 4,36 (m, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 1H), 3,86 -3,62 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,51 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM para C-isHjClNyNaOa (M+Na)+: m/z calculado = 452,1; encontrado 452,1.

Ejemplo 82. Trifluoroacetato de 2-ammo-W-(1-(4-cloro-7-metoxi-1H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-ajpirimidma-3-carboxamida

[0592]

[0593] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con un procedimiento experimental análogo a la síntesis del Ejemplo 81, Pasos 2-4, sustituyendo 1-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona para 1-[5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil]etanona en el Paso 2. 1H RMN (600 MHz, d6-DMSO) 813,64 (br s, 1H), 8,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,52 (p aparente, J = 7,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,51 (d, J= 7,0 Hz, 3H). CLEM para C-,yH¹⁶ClNyNaO²(M+Na)+: m/z calculado = 408,1; encontrado 408,1.

Ejemplo 83. Trifluoroacetato de 2-ammo-W-(1-(4-cloro-7-(difluorometoxi)-1H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-ajpirim idina-3-carboxam ida

[0594]

Paso 1. 1-(5-Cloro-2-(difluorometoxi)-4-metil-3-nitrofenil)etanona

[0595]

[0596] A una mezcla de 1-(5-cloro-2-hidroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (50, mg, 0,22 mmol, de Biogene Organics, BG-C 1031) en 1:1 MeCN/H²O (2,2 ml) a -78 °C se añadió KOH (0,24 g, 4,4 mmol) y luego [bromo(difluoro)metil]fosfonato de dietilo (80 ^|j L, 0,4 mmol, de Matrix Scientific, 007430). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 min, la mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió una porción adicional de [bromo(difluoro)metil]fosfonato de dietilo (80 ^jL, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, tiempo durante el cual alcanzó la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con Et2O (3 x 3 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 1-20 % en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo claro (26 mg, 43 % ). 1H RMN (400 MHz, CDCh) ⁸7,80 (s, 1H), 6,55 (t, J= 73,6 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCla) 8-81,80.

Paso 2. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-doro-7-(difluorometoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0597] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con procedimientos experimentales análogos al Ejemplo 81, Pasos 2-4, sustituyendo 1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)-4-metil-3-nitrofenil)etanona por 1-[5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil]etanona en el Paso 2. CLEM para C ¹⁷H¹⁵C F ²N⁷O²(M+H)+: calculado m/z = 422,1; encontrado 422,1.

Ejemplo 84. Trifluoroacetato de 2-ammo-W-(1-(4-cloro-7-(2-hidroxietoxi)-1H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0598]

Paso 1. 1-(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etoxi)-5-cloro-4-metil-3-nitrofenil)etanona

[0599]

[0600] Azodicarboxilato de diisopropilo (0,26 ml, 1,3 mmol) se anadió gota a gota a una mezcla de 1-(5-cloro-2-rndroxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (0,15 g, 0,65 mmol, de Biogene Organics, BG -C1031), 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etanol (0,26 ml, 1,3 mmol) y trifenilfosfina (0,39 g, 1,5 mmol) en THF a 0°C. Se retiró el bano a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante ⁶h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 1 -12 % en hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite transparente (0,17 g, 67 % ). 1H RMN (400 MHz, CDCla) ⁸7,73 (s, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 2H), 3,90 - 3,83 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, ⁶H).

Paso 2. 1-(3-Amino-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etoxi)-5-cloro-4-metilfenil)etanona

[0601]

[0602] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con un procedimiento experimental análogo a la síntesis del Ejemplo ^{8 1}, Paso 2 sustituyendo 1-(2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etoxi)-5-cloro-4-metil-3-nitrofenil)etanona por 1-[5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil]etanona. CLEM para C-i⁷H²⁹ClNO³S¡ (M+H)+: m/z calculado = 358,2; encontrado 358,1.

.

[0603]

[0604] A una solución de 1-(3-amino-2-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etoxi)-5-doro-4-metilfenil)etanona (0,13 g, 0,37 mmol) en AcOH (3,8 ml) se añadió gota a gota a una solución de nitrito de sodio (26 mg, 0,38 mmol) en H²O (1,9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y luego se concentró. El aceite de naranja resultante se disolvió en DCM y la solución orgánica resultante se lavó con solución sat. NaHCO ³y luego salmuera. La capa orgánica se secó sobre Mg²SO ⁴, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (5-40 % de EtOAc en hexanos [1 % de DCM]) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo anaranjado (0,070 g, 52 %). CLEM para C ¹⁷H²⁶ClN²O³Si (M+H)+: calculado m/z = 369,1; encontrado 369,1.

Paso 4. 1-[7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil}oxi)etoxi)-4-doro-1H-indazol-6-il)]etanamina

[0605]

[0606] El compuesto del título se sintetizado de acuerdo con un procedimiento experimental análogo a la síntesis del Ejemplo 23, Paso 2 sustituyendo 1-[7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-4-cloro-1H-indazol-6-il]etanona para 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona. C ^lEM para C-i⁷H²⁶ClN²O²Si (M-NH²)+: calculado m/z = 353,1; encontrado 353,1. Paso 5. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-doro-7-(2-hidroxietoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0607] A una mezcla de 1-[7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-4-cloro-1H-indazol-6-il]etanamina, ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (11 mg, 0,039 mmol, de J&W PharmLab, 68R0546), y N,N,N',N'-tetrametil-O-(7- Se añadió gota a gota hexafluorofosfato de azabenzotriazol-1-il)uronio (16 mg, 0,043 mmol) en DMF (0,82 ml) N,N-diisopropiletilamina (30 ml, 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO³sat.

[0608] La capa orgánica se eliminó, se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. El residuo resultante se disolvió en MeOH (2,2 ml) y HCl conc. (0,15 ml) se añadió. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (1,8 mL) y TFA (0,2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa en una columna C -18 (pH 2, MeCN al 26-46 % /T F A al 0,1 % (ac) durante 5 min, 60 mL/min) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco a tostado (6,7 mg). C l E m para C ¹⁸H-igClN⁷O³(M+H)+: calculado m/z = 416,1; encontrado 416,0.

Ejemplo 85. Trifluoroacetato de 2-ammo-W-(1-(4-doro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-1H-mdazol-6-N)etN)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0609]

Paso 1. 1-(S-Cloro-2-((2, 2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-metil-3-nitrofenil)etanona

[0610]

[0611] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con un procedimiento experimental análogo a la síntesis del Ejemplo 84, Paso 1, sustituyendo 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol por 2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etanol. 1H RMN (400 m Hz , CDCla) 87,73 (s, 1H), 4,38 (p aparente, J = 5,8 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,6, 6,6 Hz, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 3,78 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). CLEM para C ¹⁵H-,⁹ClNO ⁶(M+H)+: m/z calculado = 344,1; encontrado 344,0.

Paso 2. 1-(3-Amino-5-cloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-metilfenil)etanona

[0612]

[0613] El compuesto de título se sintetizó de acuerdo con un procedimiento experimental análogo a la síntesis del Ejemplo 81, Paso 2 sustituyendo 1-(5-cloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-metil-3-nitrofenil)etanona por 1-[5-cloro-2-(2-metoxietoxi)-4-metil-3-nitrofenil]etanona. CLEM para C-i⁵H²⁰ClNNaO⁴(M+Na)+: calculado m/z = 336,1; encontrado 336,0. Paso 3. 1-(4-Cloro-7-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-1H-indazol-6-il)etanona

[0614]

[0615] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con un procedimiento experimental análogo a la síntesis del Ejemplo 84, Paso 3 sustituyendo 1-(3-amino-5 -cloro-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-4-metilfenil)etanona para 1-[3-amino-2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etoxi)-5-cloro-4-metilfenil]etanona. CLEM para C ¹⁵H¹sClN²O⁴(M+H)+: calculado m/z = 325,1; encontrado 325,0.

Paso 4. Clorhidrato de 3-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-iloxi)propano-1,2-diol

[0616]

[0617] A una solución de 1-(4-cloro-7-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metoxi)-1H-indazol-6-il)etanona (61 mg, 0,19 mmol) en 2,0 M NH³en EtOH (3,5 mL, 7,0 mmol) se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,16 mL, 0,55 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego a 0°C. Se añadió NaBH⁴(21 mg, 0,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La reacción se inactivó con 1 M NH⁴OH (1 ml) y se diluyó con MeCN. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Luego, la mezcla se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con MeCN. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo resultante se disolvió en acetona (0,60 ml) y se añadió 1,0 M HCl (0,18 ml, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió una porción adicional de 1,0 M HCl (0,18 ml, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se disolvió en 4,0 M HCl en 1,4-dioxano (4 ml, 20 mmol) mientras el matraz de reacción estaba en un baño de agua a temperatura ambiente. Se añadió H²O (14 mL, 0,75 mmol) y, después de retirar el baño de agua, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. Se añadió MeOH (1 ml, 20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto se usó sin purificación (se supuso un rendimiento teórico). CLEM para C-^H-^ClNsNaOs (M+Na)+: calculado m/z = 308,1; encontrado 308,0.

Paso 5. 1-(4-doro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-1H-indazol-6-il)etilcarbamato de terc-butilo

[0618]

[0619] Se añadió trietilamina (50 pl, 0,36 mmol) a una mezcla de clorhidrato de 3-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-iloxi)propano-1,2-diol (0,061 g, 0,19 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (64 pL, ^{0 , 2 8}mmol) en 1,4-dioxano (1,2 mL)/H²O (58 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añadió DCM (1,0 ml, 16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más. Se añadió una porción adicional de dicarbonato de di-terc-butilo (64 ml, 0,28 mmol) y trietilamina (50 ml, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 1 -15 % en DCM) proporcionó el compuesto del título (25 mg). CLEM para C-i⁷H²⁴ClNaNaO⁵(M+Na)+: calculado m/z = 408,1; encontrado 408,0.

Paso 6. Trifluoroacetato de 3-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-iloxi)propano-1,2-diol

[0620]

[0621] 1-(4-cloro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-1H-indazol-6-il)etilcarbamato de terc-butilo (12,5 mg, 0,0324 mmol) se disolvió en DCM (2,0 mL) y TFA (0,2 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título. El producto se usó sin purificación (se supone un rendimiento teórico). CLEM para C-^H-^ClNaNaOa (M+Na)+: calculado m/z = 308,1; encontrado 308,0.

Paso 7. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0622] A una mezcla de trifluoroacetato de 3-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-iloxi)propano-1,2-diol (0,0130 g, 0,0324 mmol), ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (12 mg, 0,043 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N’-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (18 mg, 0,047 mmol) en Dm F (0,9 ml) se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (40 pL, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO³sat. La capa orgánica se eliminó, se filtró a través de un tapón de Na²SO ⁴y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (2 mL) y TFA (0,2 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se concentró. La purificación mediante HPLC preparativa en una columna C -18 (pH 2, MeCN al 25-45 % /T F A al 0,1 % (ac) durante 5 min, 60 mL/min) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (4 mg). CLEM para C-igH²⁰ClN⁷NaO⁴(M+Na)+: m/z calculado = 468,1; encontrado 468,1.

a p r m m a- -car oxam a

[0623]

Paso 1. 1-(4-doro-7-etoxi-3-yodo-1H-indazol-6-il)etanona

[0624]

[0625] A una solución 1-(4-cloro-7-etoxi- Se añadió 1H -indazol-6-il)etanona (0,266 g, 1,11 mmol, del Ejemplo 1, Paso 3) en DMF (5 ml) n-yodosuccinimida (0,29 g, 1,3 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con solución sat. NaHCO ³y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con tiosulfato de sodio saturado, se secó sobre Na²SO ⁴y se concentró al vacío. El producto bruto se pasó a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con DCM/EtOAc 1:1. El filtrado se concentró, se recogió en una mezcla de DCM y hexanos y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido tostado (0,175 g, 43%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 8 7,32 (s, 1H), 4,24 (br s, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,39 (t, J= 7,0 Hz, 3H). CLEM para C ^{1 1}H^{1 1}CNN²O²(M+H)+: calculado m/z = 365,0; encontrado ^{3 6 4}.⁸.

Paso 2. 6-acetil-4-doro-7-etoxi-1H-indazol-3-carboxilato de metilo

[0626]

[0627] Una mezcla de 1-(4-cloro-7-etoxi-3-yodo-1H-indazol-6-il)etanona (50 mg, 0,14 mmol) y trietilamina (53 pL, 0,38 mmol) en DMF/MeOH 4:1 (2,5 mL) se desgasificó con N²durante 5 min. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano ^{( 6}mg, 0,007 mmol), y se burbujeó monóxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante 10 min. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 90°C en un vial sellado durante la noche. La mezcla de reacción se concentró. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 1-40 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón. CLEM para C ¹³H¹⁴CIN²O⁴(M+H)+: calculado m/z = 297,1; encontrado 297,0.

Paso 3. Ácido 6-acetil-4-doro-7-etoxi-1H-indazol-3-carboxílico

[0628]

[0629] Una solución de 6-acetil-4-cloro-7-etoxi-1H- indazol-3-carboxilato de metilo (53 mg, 0,18 mmol) en una mezcla de THF (1,8 ml), MeOH (1,8 ml) y NaOH 1,0 M (1,8 ml, 1,8 mmol) se calentó a 65°C durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró aproximadamente a la mitad y luego se diluyó con EtOAc. Se añadió 1 M HCl y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título como un sólido tostado (39 mg, 77%). CLEM para C ¹²H¹²CIN²O⁴(M+H)+: calculado m/z = 283,0; encontrado 283,1.

Paso 4. 6-Acetil-4-doro-7-etoxi-1H-indazol-3-carboxamida

[0630]

[0631] A una mezcla de ácido 6-acetN-4-doro-7-etoxMH-indazol-3-carboxíNco (39 mg, 0,14 mmol), NH⁴CI (16 mg, 0,30 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazoM-il)uronio (0,10 g, 0,28 mmol) en DMF (1,7 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,69 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1,5 h, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO ³sat. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró para proporcionar un sólido pardo. Este producto bruto se usó sin purificación (se supone un rendimiento teórico). CLEM para C-i²H-i³ClN³O³(M+H)+: m/z calculado = 282,1; encontrado 281,9.

Paso 5. 6-Acetil-4-doro-7-etoxi-1H-indazol-3-carbonitrilo

[0632]

[0633] A una suspensión de 6-acetil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carboxamida (0,039 g, 0,14 mmol) en DCM (3,9 mL) a 0°C se añadió trietilamina (58 pL, 0,42 mmol). A continuación, se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico en DCM (0,42 ml, 0,42 mmol, 1,0 M). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El vial de reacción se colocó en un baño de agua a temperatura ambiente y la reacción se inactivó con NaHCO³saturado. La capa orgánica se eliminó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 15-50 %/hexanos) proporcionó el compuesto del título, un sólido marrón claro (6,7 mg, 18 %). CLEM para C ¹²HnClN ³O²(M+H)+: calculado m/z = 264,1; encontrado 264,0.

Paso 6. 6-(1-Aminoetil)-4-doro-7-etoxi-1H-indazol-3-carbonitrilo

[0634]

[0635] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con un procedimiento experimental análogo a la síntesis del Ejemplo 23. Paso 2 sustituyendo 1-(3-bromo-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etanona por 6-acetil-4-cloro-7-etoxi-1 H-indazol-3-carbonitrilo. CLEM para C-^H-i-iCl^O (M-NH²)+: calculado m/z = 248,1; encontrado 248,0.

Paso 7. Trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0636] El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con un procedimiento experimental análogo a la síntesis del Ejemplo 85, Paso 7, sustituyendo trifluoroacetato de 6-(1-aminoetil)-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-3-carbonitrilo por 3-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-1H-indazol-7-iloxi)propano-1,2-diol. 1H RMN (400 MHz, CD ³OD) ⁸8,70 (dd, J = ⁶,⁸, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J= 7,5 Hz, 1H)), 7,35 (s, 1H), 6,98 (dd, J = ⁶,⁸, 4,5 Hz, 1H), 5,82 - 5,51 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,43 -4,20 (m, 1H), 1,60 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,55 (t, J= 7,0 Hz, 3H). CLEM para C ¹⁹H¹⁸ClNsO²(M+H)+: m/z calculado = 425,1; encontrado 425,1.

[0637] Los siguientes Ejemplos 87-89 de la Tabla 5 se prepararon mediante el método del Ejemplo 143.

Tabla 5.

Ejem plos 90A-90B. Bis(trifluoroacetato) de 2-ammo-N-{1-[4-cloro-7-(3-hidroxipirroNdm-1-M)-2H-mdazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida

[0638]

Paso 1. 1-(3-Amino-5-doro-2-metoxi-4-metilfenil)etanona

[0639]

[0640] Una solución de 1-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (15,0 g, 61,6 mmol) [Oakwood, 019298] en metanol (1,20 L) y ácido acético (310 mL) se trató con zinc (24,2 g, 369 mmol) y se agitó a 20°C durante 15 min. La mezcla de reacción se decantó para dejar atrás el zinc. La solución se concentró hasta un sólido marrón claro que se destiló azeotrópicamente con tolueno (2x). El sólido se diluyó con metanol y el sólido blanco insoluble se filtró. El filtrado se concentró, se rediluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó con sulfato magnésico, se filtró y se concentró para dar el producto deseado (13,3 g, 101 % ) como un sólido pardo que se usó sin purificación adicional. CLEM para C ¹⁰H¹³C N O ²(M+H)+: m/z = 214 ,1; Encontrado: 214 ,1.

Paso 2.1-(4-Cloro-7-metoxi-1H-\ndazo\-6-il)etanona

[0641]

[0642] Una solución de 1-(3-am\no-5-doro-2-metox\-4-met\\fen\\)etanona (13,2 g, 61,6 mmo\) en ácido acético (300 mL) se trató gota a gota con nitrito de am\\o (9,1 mL, ^{6 8}mmo\) y se ag\tó a 110 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y e\ residuo resu\tante se dest\\ó azeotrópicamente con to\ueno (23). E\ só\\do bruto se diluyó con éter d\etí\\co y \a mezc\a heterogénea se f\\tró para dar e\ producto deseado (9,95 g, 72 % ) como un só\\do marrón anaranjado que se usó sin purificación ad\c\ona\. C ^lE ^mpara C ¹⁰H¹⁰C\N²O²(M+H)+: m/z = 225,0; Encontrado: 225,1.

Paso 3. 1-(4-Cloro-7-hidroxi-1H-indazol-6-il)etanona

[0643]

[0644] Una so\uc\ón de 1-(4-c\oro-7-metox\-1H-indazo\-6-i\)etanona (11,4 g, 50,6 mmo\) en bromuro de hidrógeno (57,2 m\, 506 mmo\) en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador se agitó a 80°C durante 15 h. La mezc\a de reacción se inactivó con h\e\o y se d\\uyó con agua. E\ só\\do que precipitó se f\\tró y se \avó con agua para dar e\ producto deseado (9,21 g, 87 % ) como un só\\do marrón que se usó sin más purificación. CLEM para CgHaC\N²O²(M+H)+: m/z = 211,0 ; Encontrado: 211,0.

Paso 4. Trifluorometanosulfonato de 6-acetil-4-doro-1H-indazol-7-ilo

[0645]

[0646] Una so\uc\ón de 1-(4-c\oro-7-hidrox\-1H-indazo\-6-i\)etanona (1,00 g, 4,75 mmo\) en tetrahidrofurano (40,0 mL) se trató con tr\eti\amina (2,3 mL, 17 mmo\), se enfrió a -78°C, se trató con una so\uc\ón de anhídrido tr\f\uorometanosu\fón\co 1,0 M en d\c\orometano (10,0 mL) y se agitó a -78°C durante 1 h. La mezc\a de reacción se d\\uyó con acetato de et\\o y se \avó con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se secó con su\fato magnésico, se f\\tró y se concentró para dar un aceite negro. La purificación mediante cromatografía en co\umna f\ash ut\\\zando acetato de et\\o en hexanos (0 % - 20 % ) dio e\ producto deseado (912 mg, 56 % ) como un só\\do marrón. CLEM para C ¹⁰H⁷C F ³N²O⁴S (M+H)+: m/z = 343,0; Encontrado: 342,9.

Paso 5. 6-Acetil-4-doro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-2H-indazol-7-ilo

[0647] Trifluorometanosulfonato

[0648] Una so\uc\ón agitada de tr\f\uorometanosu\fonato de 6-acet\\-4-c\oro-1H-indazo\-7-i\o (0,8940 g, 2,609 mmo\) y N-cic\ohexi\o-N-met\\-cic\ohexanamina se trató con c\oruro de [(p-(trimeti\si\\\)etoxi]meti\o (0,785 m\, 4,44 mmo\) gota a gota.

La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (40 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna flash usando éter dietílico en hexanos (0 % - 30%) dio dos isómeros separados. El segundo pico que eluyó fue el producto deseado (594 mg, 48%). CLEM para C-i⁶H²⁰C lF ³N²O⁵SSiN a (M+Na)+: m/z = 495,0 Encontrado: 495,0

Paso 6. 1-(4-Cloro-7-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi}metil)-2H-indazol-6-il)etanona

[0649]

[0650] Una suspensión agitada de trifluorometanosulfonato de 6-acetil-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-ilo (0,0687 g, 0,145 mmol) y bicarbonato de sodio (0,0488 g, 0,581 mmol) en acetonitrilo (0,578 ml) se trató con una solución de 3-pirrolidinol (0,0316 g, 0,363 mmol) en acetonitrilo (1,02 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y a 50°C durante 15 min. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar un residuo amarillo. La purificación por cromatografía en columna flash usando acetato de etilo en hexanos (0 % - 80%) dio el producto deseado (56 mg, 94%) como una espuma de color amarillo verdoso. CLEM para C-ig^gClNaOaSi (M+H)+: m/z = 410,2; Encontrado: 410,1.

Paso 7. 1-(6-(1-Aminoetil)-4-dom-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi}metil)-2H-indazol-7-il)pirmlidin-3-ol

[0651]

[0652] Una solución de 1-(4-cloro-7-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-il)etanona (56,4 mg, 0,138 mmol) en amoniaco 2,0 M en etanol (2,92 ml, 5,83 mmol) se trató con tetraisopropóxido de titanio (102 pL, 0,344 mmol) y se calentó en un tubo sellado a 60°C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se trató con tetrahidroborato de sodio (13,0 mg, 0,344 mmol), se agitó a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con unas pocas gotas de agua, se filtró sobre Celite y el Celite se lavó con acetonitrilo. El filtrado se concentró hasta un residuo, se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto deseado (55 mg, 96 % ) como una espuma color canela que se usó sin purificación adicional. CLEM para C-i⁹H3²ClN⁴O²Si (M+H)+: m/z = 411,2; Encontrado: 411,2.

Paso 8. Terc-butilo [3-({[1-(4-doro-7-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino]carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato

[0653]

[0654] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso 6, usando 1 -(6-(1 -aminoetil)-4-cloro-2-{[2-(trimetMsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)pirrolidin-3-ol como material de partida. CLEM para C31H44ClNsO5Si (M+H)+: m/z = 671,3; Encontrado: 671,3.

Paso 9. Bis(trifluoroacetato) de 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0655] Una solución de [3-({[1-(4-cloro-7-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato de terc-butilo (21,3 mg, 0,0317 mmol) en cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (1,0 mL) y metanol (0,5 ml) se agitó durante 2 h. Los volátiles se evaporaron y el residuo bruto se purificó mediante CLEM preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,1 % , a un caudal de 60 mL/min) para dar dos juegos de diastereoisómeros conteniendo cada juego mezclas de enantiómeros. El primer pico que eluyó (Ejemplo 90A, 5,5 mg, 26 % ) y el segundo pico que eluyó (Ejemplo 90B, 6,1 mg, 29 % ) fueron sólidos blancos. Ejemplo 90A: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 813,22 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,12(s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,48 (s, 2H)), 5,74-5,56 (m, 1H), 4,63 - 4,44 (m, 1H), 3,36 - 3,24 (m, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 3,05 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,24 - 2,07 (m, 1H), 2,01 -1,92 (m, 1H), 1,60-1,40 (m, 3H). CLEM para C ²0H²²ClNaO²(M+H)+: m/z = 441,2; Encontrado: 441,1. Ejemplo 90B: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 813,22 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,3 Hz, 1H), 8,78 - 8,64 (m, 1H), 8,54 (dd, 1H), 8,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7 ,11 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,6, 4,6 Hz, 1H), 5,78 - 5,59 (m, 1H), 4,52 (s, 1H), 3,31 - 3,18 (m, 1H), 3 ,11 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,26 -2 ,09 (m, 1H), 2,09 - 1,93 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLEM para C ²0H²²ClNaO²(M+H)+: m/z = 441,2; Encontrado: 441,1.

Ejem plos 91-94.

[0656] Los siguientes Ejemplos 91-94 de la Tabla 6 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 90A-90B. Los datos de RMN para los compuestos de la Tabla 6 se proporcionan en la Tabla 6a.

Tabla 6.

Tabla 6a.

Ejemplo 95. Trifluoroacetato de N-(1-{7-[(3S)-3-(AcetNammo)pirroNdm-1-M]-4-doro-2H-mdazol-6-N}etM)-2-am inopirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida

[0657]

Paso 1. [(3S)-1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazol[1,5-a]pirimidin-3-il]carbonil)amino]etil)-4-doro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)-2H-indazol-7-il)pirrolidin-3-il]carbamato de bencilo

[0658]

[0659] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 90A-90B, pasos 1-8, usando (3S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo en el paso 6 en lugar de 3-pirrolidinol. CLEM para C ³gH^{5 1}ClNgO⁶Si (M+H)+: m/z = 804,3; Encontrado: 804.5.

, - - - -[0660]

[0661] Una solución de bencilo [(3S)-1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)pirrolidin-3-il]carbamato (0,101 g, 0,126 mmol) en metanol (3,0 ml) se desgasificó con nitrógeno, se trató con 30 mg de Pd al 10 % sobre carbón (tipo Degussa), e hidrogenado con balón de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un cartucho fritado desechable, se enjuagó con metanol y se concentró para dar el producto deseado (77,8 mg, 92 % ) como un sólido de color canela que se usó sin purificación adicional. CLEM para C ³-iH⁴⁵ClNgO⁴S¡ (M+H)+: m/z = 670,3; Encontrado: 670,5.

Paso 3. Trifluoroacetato de N-(1-{7-[(3S)-3-(Acetilamino)pirrolidin-1-il}-4-doro-2H-indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0662] Una solución de [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato (38,9 mg, 0,0580 mmol) en diclorometano (1,1 ml) a 0°C se trató con trietilamina (0,0243 ml, 0,174 mmol) seguido de la adición gota a gota de anhídrido acético 0,2 M en DMF (0,377 ml, 0,0754 mmol). Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el acetato intermedio que todavía contenía los grupos protectores SEM y Boc. Este intermedio se disolvió en metanol (0,5 ml), se trató con cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se calentó a 60°C durante 15 min. Los volátiles se evaporaron para dar un residuo bruto que se purificó mediante C L E ^mpreparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,1 % , a un caudal de 60 mL/min) para dar dos picos. El segundo pico que eluyó fue el producto deseado (3 mg, 42%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) 813,31 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,29 - 7,99 (m, 2H), 7 ,15 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (s, 2H), 5,76-5,63 (m, 1H), 4,64 - 4,46 (m, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 3,10 - 2,94 (m, 1H), 2,41 - 2,27 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM para C ²²H²⁵ClN⁹O²(M+H)+: m/z = 482,2; Encontrado:482,1.

Ejemplo 96A. Trifluoroacetato de 2-Ammo-N-[1-(4-doro-7-{(3S)-3-[(metNsulfonM)ammo]pirroNdm-1-M}-2H-mdazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0663]

[0664] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 95, paso 3, usando cloruro de metanosulfonilo 0,2 M en DMF en lugar de anhídrido acético 0,2 M en DMF. 1H r Mn (400 MHz, DMSO) 813,28 (s, 1H), 8,89 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 5,79-5,59 (m, 1H), 4,38 - 4,14 (m, 1H), 3,58 - 3,42 (m, 1H), 3,22 -3 , 11 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,45 -2 ,36 (m, 1H), 2,14 -1,94 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM para C ^ s C ^ O a S (M+H)+: m/z = 518,1; Encontrado: 518,1.

.

6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0665]

Paso 1. [(3R)-1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirímidin-3-il}carbonil)amino]etil)-4-doro-2-f[2-(trimetilsilil)etoxi]metil)-2H-indazol-7-il)pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo

[0666]

[0667] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 90A-90B, pasos 1-8, usando (3R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en el paso 6 en lugar de 3-pirrolidinol. CLEM para C ³⁶H⁵³ClNgO⁶Si (M+H)+: m/z = 770,4; Encontrado: 770,5.

Paso 2. 2-Amino-N-(1-(7-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-doro-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida [0668]

[0669] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 90A, paso 9, usando [(3R)-1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo como material de partida. CLEM para C ²⁰H²³ClNgO (M+H)+: m/z = 440,2; Encontrado: 440,2.

Paso 3. Trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3R)-3-[(metilsulfonil)amino]pirrolidin-1-il]-2H-indazol-6-il)etil]pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0670] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 95, paso 3, usando 2-amino-N-(1-{7-[(3R)-3-aminopirrolidin-1-il]-4-cloro-2H-indazol-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida y cloruro de metanosulfonilo 0,2 M en DMF en lugar de anhídrido acético 0,2 M en ^dM^f. 1H RMN (400 MHz, DM^sO) 813,30 (s, 1H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,26 - 7,97 (m, 2H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,43 (s, 2H), 5,84-5,54 (m, 1H), 4,43 - 4,09 (m, 1H), 3,76 - 3,55 (m, 1H), 3,20 - 3,01 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,43 -2 ,29 (m, 1H), 2,16 -1,87 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLEM para C ²-iH²⁵ClN⁹O³S (M+H)+: m/z = 518,1; Encontrado: 518,3.

z - - x- - - - x

[0671]

5

0

Paso 1. 4-(6-acetil-4-doro-2-{[2-(trímetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)ddohex-3-eno-1-carboxilato de etilo

[0672]

5

0

[0673] Una solución de trifluorometanosulfonato de 6-acetil-4-doro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-ilo (Ejemplos 90A-90B, Paso 5, 0,0950 g, 0,201 mmol) en tolueno (0,712 mL) se añadió una solución de bicarbonato de sodio (0,0321 g, 0,382 mmol) en agua (0,475 ml, 26,4 mmol), seguido de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)ciclohex-3-5 eno-1-carboxilato de etilo (0,0732 g, 0,261 mmol) y la mezcla se burbujeó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,012 g, 0,010 mmol), se burbujeó con nitrógeno durante otros 5 min y se calentó a 80°C durante 4,5 h. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar una goma marrón. La purificación mediante cromatografía en columna flash utilizando acetato de etilo en hexanos 0 (0 % - 30 % ) dio el producto deseado (78,8 mg, 82 % ) como un aceite incoloro. CLEM para C ²⁴H³⁴ClN²O⁴Si (M+H)+: m/z = 477,2; Encontrado: 477,1.

Paso 2. 4-(6-(1-aminoetil)-4-doro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)ddohex-3-eno-1-carboxilato de etilo

5 [0674]

0

[0675] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, Paso 5, utilizando 4-(6-acetil-5 4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como material de partida. CLEM para C ²⁴H³⁷ClN³O³Si (M+H)+: m/z = 478,2; Encontrado: 478,2.

Paso 3. 4-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-doro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo

0

[0676]

5

0

[0677] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso 6, usando 4-(6-(1-aminoetil)-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)ciclohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como material de 5 partida. CLEM para C ³⁶H⁴gClN⁷O⁶Si (M+H)+: m/z = 738,3; Encontrado: 738,3.

Paso 4. Bistrifluoroacetato de 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-doro-2H-indazol-7-il]cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo

[0678] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 90A-90B, paso 9, usando 4-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-doro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-N)cidohex-3-eno-1-carboxilato de etilo como material de partida. 1H RMN (400 ^mH^z, DMSO) 813,25 (s, iH), 8,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,22 -7 , 13 (m, 1H), 7,03 -6 ,94 (m, 1H), 6,38 (s, 2H), 5,99 - 5,58 (m, 1H), 5,44 - 5,01 (m, 1H), 4 ,12 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,75 -2 ,56 (m, 1H), 2,19 -1,96 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CLEM para C ²⁵H²yClNyO³(M+H)+: m/z = 508,2; Encontrado: 508,2.

Ejemplo 98. Bis(trifluoroacetato) de 4-[6-(1-{[(2-Ammopirazolo[1,5-a]pirimidm-3-N)carbonMo]ammo}etM)-4-doro-2H-indazol-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo

[0679]

[0680] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de Ejemplo 97, utilizando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo como material de partida. CLEM para C ²⁹H²⁸ClNsO³(M+H)+: m/z = 571,2; Encontrado: 571,2.

Ejemplo 99. 2-Am mo-N-{1-[4-doro-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridm-4-M)-2H-mdazol-6-N]etN}pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida bis(trifluoroacetato)

[0681]

[0682] Una solución de trifluoroacetato de 4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonilo]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo (Ejemplo 98, 20,1 mg, 0,0293 mmol) en metanol (2,5 ml) se trató con cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (0,0734 mL, 0,0734 mmol), desgasificado con nitrógeno, y tratado con 20,1 mg de Pd/C al 10 % (tipo Degussa), e hidrogenado con balón de hidrógeno durante 1,5 h. La mezcla de reacción se filtró sobre un cartucho fritado desechable, se enjuagó con metanol y se concentró para dar un residuo crudo. La purificación mediante CLEM preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,1 % , a un caudal de 60 mL/min) dio el producto deseado (3 mg, 10 % ) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 813,39 -13 ,10 (m, 1H), 8,92 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 8,58 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,6, 4,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,12 - 5,71 (m, 1H), 5,49 - 5,09 (m, 1H), 4,01 - 3,61 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 1,49 (d, J= 6,9 Hz, 3H). CLEM para C ²-iH²²ClNaO (M+H)+: m/z = 437,2; Encontrado: 437,1.

.

il]etM}pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida

[0683]

[0684] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 97, usando 2-(4-metoxiciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1.3,2-dioxaborolano como material de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 13,24 (s, 1H), 8,90 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,24 - 7,92 (m, 2H), 7,36 - 7,05 (m, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,41 (s, 2H), 5,83 - 5,56 (m, 1H), 5,48 - 5,09 (m, 1H), 3,89 - 3,64 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 2,21 -1,97 (m, 2H), 1,96 - 1,56 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H). CLEM para C ²aH²⁵ClNyO²(M+H)+: m/z = 466,2; Encontrado: 466,2.

Ejemplo 101. Trifluoroacetato de 2-Am ino-N -{1-[4-doro-7-(4-danoddohex-1-en-1-M )-2H -m dazol-6-il]etN}pirazol[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida

[0685]

[0686] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 97, usando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-eno-1-carbonitrilo como material de partida. CLEM para C ²³H²²ClNsO (M+H)+: m/z = 466,2; Encontrado: 461,1.

Ejemplo 102. Trifluoroacetato de 1-[6-(1-{[(2-ammopirazolo[1,5-a]pirimidm-3-il)carboml]ammo}etM)-4-doro-2H-indazol-7-il]pirrolidina-3-carboxilato de metilo

[0687]

rme s e ox me - -n azo- - prro n- -car ox a o e me o

[0688]

[0689] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 90A-90B, pasos 1-8, usando clorhidrato de metilpirrolidin-3-carboxilato en el paso 6 en lugar de 3-pirrolidinol. C L E ^mpara C ³³H⁴⁶ClNsO⁶Si (M+H)+: m/z = 713,3; Encontrado: 713.4.

Paso 2. Trifluoroacetato de 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-doro-2H-indazol-7-il]pirrolidina-3-carboxilato de metilo

[0690] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 90A-90B, paso 9, usando 1 -(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)pirrolidina-3-carboxilato de metilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 13,34 (s, ¹H), 8,89 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,34 - 7,93 (m, 2H), 7 ,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,04 -6 ,94 (m, 1H), 6,41 (br s, 1H), 5,71 - 5,46 (m, 1H), 3,49 - 3,30 (m, 2H), 3,27 - 3,08 (m, 2H), 2,39 - 2,22 (m, 2H), 1,61 - 1,37 (m, 3H). CLEM para C ²²H²⁴ClNsO³(M+H)+: m/z = 483,2; Encontrado: 483,2.

Ejem plos 103A-103B. Trifluoroacetato de 2-Ammo-N-[1-(4-doro-7-{3-[(metNammo)carboml]pirroNdm-1-M}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxamida (isómeros 1-2)

[0691]

Paso 1. Ácido 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)pirrolidin-3-carboxílico

[0692]

[0693] Una solución de 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarboml)ammo]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 102, Paso 1, 71,8 mg, 0,101 mmol) en tetrahidrofurano (0,50 mL) y metanol (0,50 mL) fue tratado con hidróxido de litio 2,0 M en agua (0,151 ml, 0,302 mmol) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se diluyó con agua (5 ml) y cloruro de hidrógeno 1,0 M en agua (0,453 ml, 0,453 mmol) gota a gota hasta que el pH fue ácido y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el producto deseado (65,4 mg, 93 % ) como un sólido tostado que se usó sin purificación adicional. CLEM para C ³²H⁴⁴ClNsO⁶Si (M+H)+: m/z = 699,3; Encontrado: 699,4.

Paso 2. Trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(4-doro-7-{3-[(metilamino)carbonil]pirrolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0694] Una solución de ácido 1-(6-(1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pinmidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetMsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)pirroMdin-3-carboxílico (32,5 mg, 0,0465 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,50 ml, 6,46 mmol) se trató con metilamina 2,0 M en THF (69,7 ml, 0,139 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (32,4 ml, 0,186 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante unos minutos, se trató con hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (28,8 mg, 0,0651 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua (10 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar el acetato intermedio que todavía contenía los grupos protectores SEM y Boc. Este intermedio se disolvió en metanol (0,50 ml), se trató con cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (1,0 ml, 4,0 mmol) y se agitó durante 2 h. Los volátiles se evaporaron para dar un residuo bruto que se purificó mediante CLEM preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,1 % , a un caudal de 60 mL/min) para dar dos juegos de diastereoisómeros con cada conjunto contiene mezclas de enantiómeros. El primer pico que eluyó (Ejemplo 103A, 6 mg, 22 % ) y el segundo pico que eluyó (Ejemplo 103B, 7,3 mg, 26 % ) fueron sólidos blancos. Ejemplo 103A: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,89 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,54 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,40 -8 ,26 (m, 1H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7 ,12 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,77 -5 ,50 (m, 1H), 3 ,39 -3 ,20 (m, 4H), 3,15 -2 ,99 (m, 1H), 2,69 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,39 -2 ,24 (m, 1H), 2,18 -1,94 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM para C ²²H²⁵ClNgO²(M+H)+: m/z = 482,2; Encontrado: 482,3. Ejemplo 103B: 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7 ,11 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 1H), 6,44 (br s, 1H), 5,64 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 3,41 -3 ,23 (m, 6H), 3 ,23 -3 ,11 (m, 1H), 2,70 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,44 -2 ,27 (m, 1H), 2,16 - 2,01 (m, 1H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 3H). CLEM para C ²²H²⁵ClNgO²(M+H)+: m/z = 482,2; Encontrado: 482,3.

Ejemplo 104. N-(1-(7-((S)-3-Acetamidopiperidm-1-M)-4-doro-1H-mdazol-6-N)etM)-2-ammopirazolo[1,5-a]trifluoroacetato de pirim idina-3-carboxamida

[0695]

Paso 1. [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopiperidin-1 -il}-4-doro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-'indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}carbamato de terc-butilo

[0696]

[0697] El compuesto deseado se preparó según el procedimiento del Ejemplo 95, pasos 1-2 usando (3S)-piperidin-3-ilcarbamato de bencilo. CLEM para C ³²H⁴⁷ClNgO⁴Si (M+H)+: m/z = 684,3; Encontrado: 684,5.

Paso 2. Trifluoroacetato de N-(1(7-((S)-3-Acetamidopiperidin-1-il)-4-cloro-1H-'indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0698] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 95, paso 3 usando [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato de terc-butilo como material de partida. C ^lE ^mpara C ²³H²⁷C l^ O ²(M+H)+: m/z = 496,2; Encontrado: 496,3.

il etil]pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida

[0699]

[0700] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 95, paso 3, usando [3-({[1-(7-[(3S)-3-aminopiperidin-1-il]-4-doro-2-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-6-il)etil]amino}carbonil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato de terc-butilo y cloruro de metanosulfonilo 0,2 M en DMF en lugar de anhídrido acético 0,2 M en DMF. CLEM para C ²²H²yClNgO³S (M+H)+: m/z = 532,2; Encontrado: 532,3.

Ejemplo 106. Trifluoroacetato de 1-[6-(1-{[(2-am inopirazolo[1,5-a]pirim idin-3-il)carbonil]am ino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]piperidina-4-carboxilato de etilo

[0701]

Paso 1. 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirímidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-doro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo

[0702]

[0703] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 90A-90B, pasos 1-8, usando piperidin-4-carboxilato de etilo en el paso 6 en lugar de 3-pirrolidinol. CLEM para C ³⁵H⁵⁰ClNsO⁶Si (M+H)+: m/z = 741,3; Encontrado: 741,5.

Paso 2. Trifluoroacetato de 1-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]piperidina-4-carboxilato de etilo

[0704] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 90A-90B, paso 9, usando 1 -(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo como material de partida. 1H RMN (400 MHz, ^dM^sO) 813,38 (s, 1H), 8,90 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,52 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 8,23 - 8,00 (m, 2H), 7 ,11 (s, 1H), 6,99 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,79 - 5,58 (m, 1H), 4 ,12 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3 ,59 - 3,43 (m, 1H), 3,15 -2 ,99 (m, 1H), 2,88 -2 ,74 (m, 1H), 2,70 -2 ,54 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,71 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H). CLEM para C ²⁴H²⁸ClNsO³(M+H)+: m/z = 511,2 ; Encontrado: 511,3.

Ejemplo 107. Trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(metilammo)carboml]piperidm-1-il}-2H-mdazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0705]

Paso 1. Ácido 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)ammo]pirazolo[1,5-ajpirim idm-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metíl}-2H-indazol-7-il)piperidina-4-carboxílico

[0706]

[0707] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 103A-103B, Paso 1, usando 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidina-4-carboxilato de etilo como material de partida. CLEM para C ³³H⁴⁶ClN⁸O⁶Si (M+H)+: m/z = 713,3; Encontrado: 713,4.

Paso 2. Trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(4-dom-7-(4-[(metilamino)carbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pimzolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0708] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 103A-103B, paso 2, usando ácido 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonilo)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidina-4-carboxílico como material de partida. 1H ^rMⁿ(400 MHz, DMSO) 8 13,41 (br s, 0,5H), 8,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,23 - 8,01 (m, 2H), 7,77 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,81 - 5,63 (m, 1H), 3,61 - 3,44 (m, 1H), 3 ,38 - 3,22 (m, 1H), 3,16 -2 ,98 (m, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 1H), 2,60 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 1,98 - 1,67 (m, 4H), 1,50 (d, J = 6,9 Hz, 3H). CLEM para C ²³H²yClN9O²(M+H)+: m/z = 496,2; Encontrado: 496,3.

Ejemplo 108. Trifluoroacetato de 2-am m o-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(dim etilam m o)carbom l]piperidm -1-il}-2H-m dazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida

[0709]

[0710] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 103A-103B usando ácido 1-(6-{1-[({2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il}carbonil)amino]etil}-4-cloro-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-7-il)piperidina-4-carboxílico y dimetilamina 2,0 M en THF en lugar de metilamina 2,0 M en THF. 1H ^rMⁿ(400 MHz, DMSO) 813,38 (s, 0,5H), 8,89 (dd, J= 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,23 - 8,02 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,81 - 5,57 (m, 1H), 3,65 - 3,47 (m, 1H), 3,46 - 3,31 (m, 1H), 3,16 - 3,00 (m, 4H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,01 - 1,63 (m, 4H), 1,51 (d, J= 6,9 Hz, 3H). CLEM para C ²⁴H²9ClN9O²(M+H)+: m/z = 510,2; Encontrado: 510,3.

Ejem plos 109 -111.

[0711] Los siguientes Ejemplos 109 -111 de la Tabla 7 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 56. Los datos de RMN para los compuestos de la Tabla 7 se proporcionan en la Tabla 7a.

Tabla 7.

Tabla 7a.

Ejem plos 112 A -112 B . Trifluoroacetato de 2-am m o-N-{1-[3,4-dicloro-7-(2-m etil-1,1-dioxidotiom orfolm -4-M)pirazolo[1,5-a]pÍ^Nd ^m-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirim id^ma-3-carboxam ida (isómeros 1-2)

[0712]

Paso 1. 1-(3,4,7-Trídoropirazolo[1,5-a]pirídin-6-il)etanona

[0713]

[0714] Se trató una solución de 1-(4,7-dicloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (Ejemplo 56, Paso 7, 38,0 mg, 0,166 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,14 ml). con N-clorosuccinimida (33,2 mg, 0,249 mmol) y se agitó a 50°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mL) y solución saturada de bicarbonato de sodio (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado (46,6 mg, >100 % ) como un sólido amarillo que se usó sin más purificación. CLEM para C g ^ C h ^ O (M+H)+: m/z = 263,0, 264,9; Encontrado: 263.0, 264,9.

Paso 2. 1-[3,4-Dicloro-7-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etanona

[0715]

[0716] Una mezcla de 1-(3,4,7-tricloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (16,0 mg, 0,0607 mmol), clorhidrato de 2-metiltiomorfolina 1,1 -dióxido (28,2 mg, 0,152 mmol), y se calentó N,N-diisopropiletilamina (52,9 ml, 0,304 mmol) a 140°C en el microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (20 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto deseado (25,6 mg, >100 % ) como un sólido marrón que se usó sin más purificación. CLEM para C-MH-^ChNaOaS (M+H)+: m/z = 376,0, 378,0; Encontrado: 376.0, 378,0.

Paso 3. Trifluoroacetato de 2-amino-N-{1-[3,4-dicloro-7-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0717] El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 56, paso 9, usando 1-[3,4-dicloro-7-(2- metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etanona como material de partida. La mezcla de reacción bruta se evaporó y el residuo bruto se purificó mediante CLEM preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua con ácido trifluoroacético al 0,1 % , a un caudal de 60 mL/min) para dar dos juegos de diastereoisómeros con cada conjunto contiene mezclas de enantiómeros. El primer pico que eluyó (Ejemplo 112A , 4,3 mg, 11 % ) y el segundo pico que eluyó (Ejemplo 112B , 3,9 mg, 10 % ) fueron sólidos blancos. Ejemplo 112A : 1H RMN (400 MHz, DMSO) 89,06 - 8,75 (m, 1H), 8,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,17 - 7,99 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,6 Hz, 1H), 6,50 (s, 0,66H), 6,42 (s, 1,33H), 5,80 - 5,58 (m, 1H), 4,34 -4 ,13 (m, 1H), 4,06 - 3,89 (m, 0,5H), 3,82 - 3,72 (m, 1H), 3,72 - 3,59 (m, 1H), 3,59 - 3,38 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 2H). CLEM para C ^{2 1}H²aCl²N⁸O3S (M+H)+: m/z = 537,1; Encontrado: 537,1. Ejem plo 112 B : 1H RMN (400 MHz, DMSO) 88,90 (dd, J= 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,62 - 8,49 (m, 1H), 8,31 - 8,21 (m, 1H), 8,08 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 0,75H), 7,47 (s, 0,25H), 7,00 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,50 (s, 0,5H), 6,41 (s, 1,5 H), 5,77 -5 ,60 (m, 0,75H), 5,58 -5 ,42 (m, 0,25H), 4,26 - 4 ,15 (m, 0,25H), 4 ,15 - 3,98 (m, 1H), 3,96 - 3,82 (m, 1H), 3,63 - 3,48 (m, 2,5H), 3,47 - 3,38 (m, 0,5H), 3,22 (d, J= 12,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 0,5 H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 2,5 H). CLEM para C ²-iH²³Cl²N⁸O³S (M+H)+: m/z = 537,1; Encontrado: 537,1.

[0718] Los siguientes Ejemplos 113 -116 de la Tabla 8 se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento de los Ejemplos 112 A -112 B . Los datos de RMN para los compuestos de la Tabla 8 se proporcionan en la Tabla 8a.

Tabla 8.

Tabla 8a.

Ejemplo 117. Sal de trifluoroacetato de 2-amm o-W-[1-(8-ciclopropil-5-femlimidazo[1,5-a]piridm -6-M)etM]pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0719]

Paso 1. 1-(8-Cidopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]pirídin-6-il)etanona

[0720]

[0721] Una mezcla desgasificada de 1-(8-doro-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (30, mg, 0,11 mmol, del Ejemplo 27, Paso 7), ácido ciclopropilborónico (14 mg, 0,17 mmol, Aldrich), C s ²CO ³(180 mg, 0,55 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6,4 mg, 0,0055 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 mL) y agua (0,30 ml) se calentó a 80°C durante 1 hora. Se añadieron más tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (13 mg, 0,011 mmol) y ácido ciclopropilborónico (28 mg, 0,33 mmol). La mezcla se desgasificó, se selló y se calentó a 80°C durante la noche. Se añadieron ácido ciclopropilborónico adicional (19 mg, 0,22 mmol), C S ²CO ³(72 mg, 0,22 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (13 mg, 0,011 mmol). La mezcla se desgasificó nuevamente y se calentó a 100°C durante 3 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó por HPLC/MS preparativa (pH = 10). Rendimiento: 15 mg, 57% . CLEM calculado para C ¹⁸H¹⁷N²O monoisotópico (M+H)+: m/z = 277,1; encontrado 277,1.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(8-cidopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0722] Utilizando 1-(8-ciclopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (15 mg, 0,054 mmol), se siguieron los Pasos 11 y 12 del Ejemplo 26. para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 5,2 mg. CLEM calculado para C ²⁵H²⁴N⁷O monoisotópico (M+H)+: m/z = 438,2; encontrado 438,2. 1H RMN (400 MHz, d⁶-DMSO) ⁸8,93 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 -7 ,53 (m, 4H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,40 (br s, 2H), 4,81 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,24 (tt, J = 8,4, 5,2 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,16 -1,01 (m, 2H), 1,01 - 0,91 (m, 1H), 0,91 -0 ,79 (m, 1H).

Ejemplo 118. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-{1-[8-cloro-3-metN-5-(1H-pirazol-4-N)imidazo[1,5-a]piridm-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0723]

Paso 1. 5-doro-6-dano-2-(1H-pirazol-4-il)nicotinato de metilo

[0724]

[0725] A una solución de 2,5-dicloro-6-cianonicotinato de metilo (0,80 g, 3,5 mmol, Ejemplo 26, Paso 3), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3, 2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato (2,0 g, 6,9 mmol, Aldrich) y fluoruro de cesio (1,6 g, 10, mmol) en agua (6,08 ml) y 1,4-dioxano (15,8 ml) se añadieron cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,14 g, 0,21 mmol). La mezcla se desgasificó rociando la solución con nitrógeno durante 10 minutos. La reacción se calentó a 80°C durante 2 horas y 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió NaHCO ³saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-50 % en hexanos). Rendimiento: 0,76 g, 90%. CLEM calculado para C n H ⁸ClN⁴O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 263,0; encontrado 263,0.

Paso 2. 8-doro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxiloto de metilo

[0726]

[0727] Una solución desgasificada de 5-cloro-6-ciano-2-(1H--pirazol-4-il)nicotinato de metilo (0,79 g, 2,7 mmol) en MeOH (44, ml) se trató con Raney® Nickel 2800 (0,030 ml de una suspensión en agua). La mezcla se agitó bajo 1 atm de H²(proporcionada por un globo) durante 2 horas. Se añadió una porción adicional de Raney® Nickel 2800 (0,030 ml) y la mezcla se agitó en una atmósfera de H²durante 2 horas más. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtro auxiliar se lavó con MeOH. El filtrado se concentró. El producto bruto se disolvió en DMF (6,0 ml) y se añadieron N,N-diisopropiletilamina (1,2 ml, ^{6 , 8}milimoles) y anhídrido acético (0,28 ml, 3,0 milimoles). Después de 30 minutos, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO ³y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron para dar el producto bruto como un sólido. El sólido bruto se suspendió en cloruro de fosforilo (5,0 ml, 54 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre hielo picado, luego se trató con K²CO ³para lograr pH = 10. La mezcla acuosa se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (MeOH al 0-5 % en DCM). Rendimiento: 0,40 g, 51 % . CLEM calculado para C-i³H-i²ClN⁴O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 291,0; encontrado 291,0.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-Amino-N-{1-[8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)]

[0728] Usando 8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo, se siguieron los Pasos 8-12 del Ejemplo 26 para proporcionar el compuesto del título. CLEM calculado para C ²⁰H-igClNgO monoisotópico (M+H)+: m/z = 436,1; encontrado 436,2. 1H RMN (400 MHz, dg-DMSO) ⁸8,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,07 - 7,95 (m, 3H), 7,90 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,73 (por ejemplo, J= 6,4 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,41 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

[0729] Los ejemplos 119 -121 de la Tabla 9 se prepararon mediante el método del ejemplo 118. Los datos de RMN para los compuestos de la Tabla 9 se proporcionan en la Tabla 9a.

Tabla 9.

Tabla 9a.

Ejemplo 122. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-{1-[1,8-dicloro-3-m etN-5-(1H-pirazol-4-N)imidazo[1,5-a]piridm -6-N]etN)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0730]

Paso 1. 1-[1,8-Didoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]pirídin-6-il]etanona

[0731]

[0732] Se preparó 1-[8-doro-3-metil-5-(1H--pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona tratando el producto del Ejemplo 118, Paso 2 con los métodos del Ejemplo 26, Pasos 8 a 10 para proporcionar 1-[8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona. A una solución de 1-[8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (15,0 mg, 0,0546 mmol) en DMF (0,20 ml) se añadió N-clorosuccinimida (8,7 mg, 0,066 mmol) en DMF (0,20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se añadió NaHCO ³saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 5,6 mg, 33% . CLEM calculado para C ^ H u C h ^ O monoisotópico (M+H)+: m/z = 309,0; encontrado 309,1.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-{1-[1,8-dicloro-3-metil-5-(1I-pirazol-4-il)imidozo[1,5-a]piridin-6-il]etilo}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0733] Utilizando 1-[1,8-dicloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (5,0 mg, 0,016 mmol), se siguieron los Pasos 11 y 12 del Ejemplo 26 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 2,4 mg. CLEM calculado para C ²⁰H¹⁸Cl²NgO monoisotópico (M+H)+: m/z = 470,1; encontrado 470,2. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 88,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,92 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,8, 4,5 Hz, 1H), 4,67 (por ejemplo, J= 7,3, 6,8 Hz, 1H), 1,88 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz), 3H).

Ejemplo 123. Sal de trifluoroacetato de 2-amm o-W -{1-[8-cloro-1-fluoro-3-metN-5-(1H-pirazol-4-N)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0734]

Paso 1. 1-[8-Cloro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona

[0735]

[0736] A una solución de 1-[8-cloro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (45 mg, 0,16 mmol, preparado tratando el producto del Ejemplo 118, Paso 2 con los métodos del Ejemplo 26, Pasos ⁸a 10) en DMF (1,8 ml) se añadió tetrafluoroborato de 1-fluoro-2,4,6-trimetilpiridinio (254 mg, 1,15 mmol, Aldrich). La reacción se calentó a 60°C durante 3 horas. Después de enfriar, se añadió 1N NaOH y la mezcla se extrajo con tres porciones de DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por HPLC/M S preparativa (pH = 2). Se evaporó el acetonitrilo del eluyente y la mezcla acuosa se basificó a pH = ⁸mediante la adición de NaHCO ³sólido. La mezcla acuosa básica se extrajo con dos porciones de DCM y los extractos se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y concentraron. Rendimiento: 10 mg, 14 % . C L E m calculado para C ¹³H^{1 1}C F N ⁴O monoisotópico (M+H)+: m/z = 293,1; encontrado 293,0.

Paso 2. 2-Amino-N-{1-[8-doro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]pirídin-6-il] etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0737] Utilizando 1-[8-doro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (10,0 mg, 0,024 mmol), se siguieron los Pasos 11 y 12 del Ejemplo 26 para producir el compuesto del título. El producto se purificó por HPLC/MS preparativa (pH = 10). Rendimiento: 2,5 mg. CLEM calculado para C ²⁰H¹⁸ClFNgO monoisotópico (M+H)+: m/z = 454,1; encontrado 454,1. 1H RMN (400 MHz, da-DMSO) 88,91 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,99 (br s, 2H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,67 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 1,84 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 124. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-{1-[8-cloro-3-metN-5-femlo-1-(trifluorometM)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0738]

Paso 1. 1-(8-Cloro-1-yodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0739]

[0740] Se preparó 1-(8-cloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona mediante el método del Ejemplo 26, Pasos 1-10 sustituyendo ácido fenilborónico (Aldrich) para ácido (3-fluorofenil)borónico en el paso 4. A una solución de 1-(8-cloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (0,28 g, 0,98 mmol) en DMF (5,3 ml) se añadió N-yodosuccinimida (0,24 g, 1,1 mmol). Después de agitar durante 70 minutos, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO ³. La mezcla se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-20 % en hexanos). Rendimiento: 0,40 g, 99%. CLEM calculado para C ¹⁶H¹³CNN²O monoisotópico (M+H)+: m/z = 411,0; encontrado 411,0. Paso 2. 1-[8-Cloro-3-metil-5-fenilo-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona

[0741]

[0742] A una solución de 1-(8-cloro-1-yodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (40, mg, 0,097 mmol) en DMF (2,0 ml) se añadió cobre (I) yoduro (93 mg, 0,49 mmol), hexametilfosforamida (169 pL, 0,974 mmol) y difluoro(fluorosulfonil)acetato de metilo (80 pL, 0,63 mmol, Aldrich). La mezcla se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua. La mezcla se extrajo con Et²O. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y se diluyeron con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO ³, luego con salmuera, se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-20 % en hexanos). Rendimiento: 0,030 g, 87%. CLEM calculado para C ¹⁷H¹³C F ³N²O monoisotópico (M+H)+: m/z = 353,1; encontrado 353,0.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-Amino-N-{1-[8-cloro-3-metil-5-fenilo-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0743] Usando 1-[8-cloro-3-metil-5-fenilo-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (7,3 mg, 0,021 mmol), se siguieron los Pasos 11 y 12 del Ejemplo 26 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 6,1 mg. CLEM calculado para C ²⁴H²⁰CIF³N⁷O monoisotópico (M+H)+: m/z = 514,1; encontrado 514,1. 1H RMN (400 MHz, da-DMSO) ⁸8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,84 -7 ,79 (m, 1H), 7,71 -7 ,54 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,59 (p, J = ^{6 , 8}Hz), 1H), 1,76 (s, 3H), 1,37 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 125. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-[1-(8-cloro-1-ciano-3-metN-5-femNmidazo[1,5-3]pindm-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0744]

Paso 1. Sal de trifluoroacetato de 6-acetil-8-doro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitrilo

[0745]

[0746] Una mezcla desgasificada de 1-(8-doro-1-yodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (125 mg, 0,304 mmol, del Ejemplo 124, Paso 1), cianuro de zinc (180 mg, 1,5 mmol), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) cloroformo (32 mg, 0,030 mmol), y ²-(diciclohexilfosfino)-²',⁶'-dimetoxi-¹,¹'-bifenilo (25 mg, 0,061 mmol) en Dm F (5,5 mL) y agua (27 mL) se calentó en el microondas a 160°C durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con acetonitrilo y se filtró. El producto se purificó por HPLC/MS preparativa (pH = 2). Rendimiento: 0,020 g, 21 % . CLEM calculado para C^H ^ClN sO monoisotópico (M+H)+: m/z = 310,1; encontrado. 310,0.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(8-cloro-1-ciano-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0747] Usando sal de trifluoroacetato de 6-acetil-8-cloro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridina-1-carbonitrilo, Pasos 11 y 12 del Ejemplo 26 se siguieron para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 4,3 mg. CLEM calculado para C ²⁴H²0ClNaO monoisotópico (M+H)+: m/z = 471,1; encontrado. 471,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) ⁸8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 1H), 7,68 - 7,53 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,58 (p, J = ^{6 , 8}Hz), 1H), 1,73 (s, 3H), 1,37 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 126. 2-Ammo-W-[1-(8-cloro-1-et¡ml-3-met¡l-5-feml¡m¡dazo[1,5-3]p¡r¡dm-6-¡l)et¡l]p¡razolo[1,5-a]pmm¡dma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0748]

Paso 1. 1-(8-Cloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]pirídin-6-il)etanamina

[0749]

[0750] (TrimetilsiMl)acetileno (72 j L, 0,51 mmol, Aldrich) y trietilamina (92 j L, 0,66 mmol) se añadieron a una mezcla desgasificada de 1-(8-cloro-1-yodo-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (30, mg, 0,073 mmol, del Ejemplo 124, Paso 1), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (5,1 mg, 0,0044 mmol) y yoduro de cobre (l) (1,4 mg, 0,0073 mmol) en DMF (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 100°C durante 30 minutos. Después de enfriar, se añadió solución saturada de NaHCO³. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (2,0 ml) y se añadieron acetato de amonio (84,5 mg, 1,10 mmol) y cianoborohidruro de sodio (23 mg, 0,36 mmol). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 65°C durante la noche. El producto se purificó por HPLC/MS preparativa (pH = 10). Rendimiento: 5,0 mg 22 % . CLEM calculado para C ¹sH¹⁷ClN³monoisotópico (M+H)+: m/z = 310,1; encontrado. 310,1.

Paso 2. 2-Amino-N-[1-(8-doro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0751] Utilizando 1-(8-cloro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamina (5,0 mg, 0,016 mmol), se siguió el Paso 12 del Ejemplo 26 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,8 mg. CLEM calculado para C ²⁵H²¹ClN⁷O monoisotópico (M+H)+: m/z = 470,1; encontrado. 470,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 88,92 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,65 - 7,53 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,6, 4,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 4,55 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,9 Hz, 3H).

Ejemplo 127. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-[1-(8-cloro-5-p¡r¡dm-3-¡Mm¡dazo[1,5-a]p¡r¡dm-6-¡l)et¡l]p¡razolo[1,5-a]pmm¡dma-3-carboxam¡da (mezcla racém¡ca preparada)

[0752]

Paso 1. 5-Cloro-6-ciano-2,3'-bipiridin-3-carboxilato de metilo

[0753]

[0754] El producto se preparó mediante el método del Ejemplo 118, Paso 1, utilizando 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridina (4,0 g, 19 mmol, Aldrich) y 2,5-dicloro-6-cianonicotinato de metilo (3,0 g, 13 mmol, del Ejemplo 26, Paso 3). Rendimiento: 3,6 g, 93%. CLEM calculado para C-i³HgClN³O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 274,1; encontrado 274,0.

Paso 2. 6-(aminometil)-5-dom-2,3'-bipiridin-3-carboxilato de metilo

[0755]

[0756] Una solución desgasificada de 5-cloro-6-ciano-2,3'-bipiridin-3-carboxilato de metilo (3,3 g, 12 mmol) en MeOH (200 ^{ml) se trató con Raney® Nickel 2800 (1,0 ml de una suspensión en agua, Aldrich) y se agitó en H}2 ^{a 1 atm (proporcionada}por un globo) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró al vacío. El ^{producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 3,2 g, 86%. CLEM calculado para C-i}3^H-i3^ClN3^O2 ^{monoisotópico}(M+H)+: m/z = 278,1; encontrado 278,0.

Paso 3. 8-Cloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]pirídin-6-carboxilato de metilo

[0757]

[0758] Se combinaron y agitaron ácido fórmico (19 ml) y anhídrido acético (5,0 ml). durante 40 minutos a temperatura ambiente, luego la mezcla se añadió gota a gota en una solución a 0°C de 6-(aminometil)-5-cloro-2,3'-bipiridin-3-carboxilato de metilo (3,2 g, 10, mmol) en DCM (57 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos después de alcanzar la temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en cloruro de fosforilo (12 ml, 130 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vertió lentamente sobre hielo picado y la solución acuosa se neutralizó mediante la ^{adición de Na}2^CO3^{. La mezcla acuosa se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na}2^SO4^{, se filtraron y concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (MeOH al 0-5 % en DCM). Rendimiento: 1,92 g, 64%. CLEM calculado para C-mH}11^CIN302 ^{monoisotópico (M+H)+: m/z = 288,1; encontrado 288,1.} Paso 4. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(8-doro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]pirídin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0759] Utilizando 8-cloro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo, se siguieron los pasos 8-12 del ejemplo ^{26 para proporcionar el compuesto del título. CLEm calculado para C}21^H18^{ClNaO monoisotópico (M+H)+: m/z = 433,1;}encontrado 433,1. 1H RMN (400 MHz, da-DMSO) 89,13 - 9,08 (m, 0,5H), 8,95 - 8,85 (m, 2,5H), 8,58 - 8,54 (m, 1H), 8,42 - 8,37 (m, 0,5H)), 8,26 - 8,21 (m, 0,5H), 8,19 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 0,5H), 7,83 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 0,5 H), 7,44 (s, 0,5 H), 7,44 (s, 0,5 H), 7,04 - 6,99 (m, 1 H), 4,65 (h, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,49 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H), 1,45 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H).

Ejemplo 128. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-[1-(8-cloro-1-c¡ano-5-p¡r¡dm-3-¡Mm idazo[1,5-a]p¡r¡dm-6-¡l)et¡l]p¡razolo[1,5-a]pmm¡dma-3-carboxam¡da (mezcla racém¡ca preparada)

[0760]

Paso 1. 1-(8-cloro-1-yodo-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0761]

[0762] Se preparó 1-(8-doro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona mediante el tratamiento de 8-cloro-5-piridin-^{3-ilimidazo[l,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo (Ejemplo 127, Paso 3) con los métodos del Ejemplo 26, Pasos}8 ^{a 10 para}producir 1 -(8-cloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona. Se yodó 1 -(8-cloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6^{-il)etanona (0,300 g, 1,10 mmol) mediante el método del Ejemplo 124, Paso 1 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0,44 g, 100%. CLEM calculado para C}14^H10^CIIN3^{O monoisotópico (M+H)+: m/z = 398,0; encontrado 397,9.} Paso 2. 6-Acetil-8-doro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]pirídin-1-carbonitrílo

[0763]

[0764] Usando 1-(8-cloro-1-yodo-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona, se siguió el método del Ejemplo 164, ^{Pasos 2 a 5 para producir el compuesto del título. CLEM calculado para C}15^H1^üCIN4^{O monoisotópico (M+H)+: m/z = 297,1;}encontrado 297,0.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(8-doro-1-dano-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0765] Partiendo de 6-acetil-8-cloro-5-(piridin-3-il)imidazo[1,5-a]piridina-1-carbonitrilo (19 mg, 0,064 mmol), se siguieron los métodos de los Pasos 11 y 12 del Ejemplo 26 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 3,5 mg. CLEM ^{calculado para C22 H17 CIN9O monoisotópico (M+H)+: m/z = 458,1; encontrado 458,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO)}8^{9,05 - 9,03 (m, 0,5H), 8,93 (dd, J = 2,7, 1,6 Hz, 0,5H), 8,91 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 0,5H)),}8,86 ^{(dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 8,82 -}8,80 (m, 0,5H), 8,57 -8,54 (m, 1H), 8,33 -8,27 (m, 0,5H), 8,17 -8,10 (m, 0,5H), 8,07 (d, J = 6,2 Hz, 0,5H), 8,06 (d, J = 6,1 Hz, 0,5H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (s, 0,5H), 7,78 (s, 0,5H), 7,76 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 0,5H), 7,70 (dd, J = 7,6, 5,2 Hz, 0,5H), 7,04 -7,00 (m, 1H), 4,73 -4,59 (m, 1H), 1,49 (d, J= 7,0 Hz, 1,5H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 1,5H).

Ejemplo 129. Sal de trifluoroacetato de 2-am ino-N -[1-(8-cloro-1-m etil-5-piridin-3-ilim idazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirim idma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0766]

Paso 1.]-(8-Cloro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0767]

[0768] Una mezcla desgasificada de 1-(8-cloro-1-yodo-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (25 mg, 0,063 mmol, Ejemplo 128, Paso 1), trimetilboroxina (11 pL, 0,078 mmol, Aldrich), K²CO³(35 mg, 0,25 mmol) y [1,rbis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (1:1)] (5,1 mg, 0,0063 mmol) en DMF (1,0 ml) se calentó a 140°C en el microondas durante 30 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con MeCN, se filtró y se purificó mediante HPLC/MS preparativa (pH = 10). Rendimiento: 2,6 mg, 14%. CLEM calculado para C¹⁵H¹³CIN³O monoisotópico (M+H)+: m/z = 286,1; encontrado 286,1.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(8-doro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0769] Utilizando 1-(8-doro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (2,6 mg, 0,0091 mmol), se siguieron los procedimientos del Ejemplo 26, Pasos 11 y 12 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 2,7 mg. CLEM calculado para C ²²H²⁰CIN ⁸O monoisotópico (M+H)+: m/z = 447,1; encontrado 447,2. 1H RMN (400 MHz, CD ³OD) ⁸9,19 - 9,14 (m, 0,5H), 8,93 - 8,85 (m, 1H), 8,82 - 8,77 (m, 1,5H), 8,69 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,53 (dd, J= 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,51 - 8,48 (m, 0,5H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 0,5H), 7,91 -7 ,81 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,7, 4,7 Hz, 1H), 4,76 -4 ,65 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,55 (d, J= 7,2 Hz, 1,5 H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 1,5 H).

Ejemplo 130. Sal de trifluoroacetato de 2-Am m o-N-{1-[8-cloro-5-(1H-pirazol-3-N)im idazo[1,5-a]piridm -6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0770]

Paso 1. 2,5-Dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida

[0771]

[0772] Se trató ácido 2,5-diclorónicotínico (25,0 g, 120 mmol, Combi-Blocks) en DMF (500 ml) con N,N-diisopropiletilamina (110 ml, 630 mmol), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (30, g, 160 mmol), 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (5 g, 40 mmol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (19 g, 200 mmol). La reacción se agitó durante 60 horas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con dos porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, seguido de salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 30,6 g, 81% . CLEM calculado para C ⁸H⁹CI²N²O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 235,0; encontrado 234,9.

Paso 2. 1-Óxido de 2,5-dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida

[0773]

[0774] Se añadió compuesto de adición de peróxido de hidrógeno de urea (21 g, 220 mmol) a 2,5-dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (24,7 g, 105 mmol) en DCM (200 ml) a 0°C. Esto fue seguido por la adición gota a gota de anhídrido trifluoroacético (30 ml, 210 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió una solución de Na²S ²O³y la mezcla se agitó durante 10 minutos. A continuación, se añadió con cuidado solución saturada de NaHCO ³(200 ml). Se añadió Na²C C ^{> 3}sólido adicional para lograr un pH = ⁸. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0 70 % en hexanos). Rendimiento: 14,9 g, 57% . CLEM calculado para C ⁸H⁹CI²N²O³monoisotópico (M+H)+: m/z = 251,0; encontrado 250,9.

. , - - - - - - -[0775]

[0776] 1-Óxido de 2,5-dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (14,9 g, 59,3 mmol) en MeCN (250 mL) y trietilamina (26 mL, 190 mmol) se trataron con cianuro de trimetilsililo (20, mL, 150 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se calentó a 70°C durante 6,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una solución de K²CO ³. Después de agitar durante 20 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con dos porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 25-65 % en hexanos). Rendimiento: 13,4 g, 87% . CLEM calculado para C ⁹H⁸CI²N³O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 260,0; encontrado 259,9.

Paso 4. 6-(Aminometil)-2,5-didoro-N-metoxi-N-metilnicotinamida

[0777]

[0778] A una solución desgasificada de 2,5-dicloro-6-cianoW-metoxiW-metilnicotinamida (4000 mg, 15,38 mmol) en ácido fórmico (120 ml) se añadió rápidamente Raney' Nickel 2800 (28 ml de una suspensión en agua). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtro auxiliar se lavó luego con MeOH y agua, y todos los disolventes se eliminaron al vacío del filtrado. Se añadió agua al residuo y la mezcla se lavó una vez con EtOAc para eliminar las impurezas. Se añadió una solución de hidróxido de sodio ⁶N a la capa acuosa para lograr un pH=10. Los sólidos formados se eliminaron nuevamente por filtración a través de Celite y el filtro auxiliar se lavó con exceso de EtOAc. Las capas del filtrado bifásico se separaron y la capa acuosa se saturó con NaCl y se extrajo con tres porciones adicionales de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 2,6 g (64%). CLEM calculado para C ⁹H¹²C ²N³O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 264,0; encontrado 264,0.

Paso 5. 2,5-Dicloro-6-[(formilamino)metil]-N-metoxi-N-metilnicotinamida

[0779]

[0780] Ácido fórmico (24 mL, 630 mmol) y anhídrido acético (6,2 mL, 65 mmol) se agitaron juntos durante 40 minutos a temperatura ambiente y la mezcla se añadió gota a gota a una solución de 6-(aminometil)-2,5-dicloro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (5,37 g, 20,3 mmol) en DCM (130 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, luego se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío a temperatura ambiente y el producto se usó sin más purificación. CLEM calculado para C ¹üH¹²Cl²N³O³monoisotópico (M+H)+: m/z = 292,0; encontrado 292,0.

Paso 6. 5,8-Dicloro-N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida

[0781]

[0782] 2,5-Dicloro-6-[(fomilamino)metil]-N-metoxi-N-metilnicotinamida (5,94 g, 20,3 mmol) en THF (300 ml) se trató con cloruro de fosforilo (13 ml, 140 mmol) a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se vertió lentamente sobre hielo triturado y el pH de la mezcla acuosa fría se ajustó a pH = ⁸mediante la adición de K²CO ³sólido. Parte del THF se eliminó al vacío. Luego se separó la capa orgánica y se añadió NaCl sólido para saturar la capa acuosa. Luego, la capa acuosa se extrajo con DCM (3x). Todos los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc/hexanos). Rendimiento: 4,35 g, 78,0%. CLEM calculado para C,oH,oChNaO²monoisotópico (M+H)+: m/z = 274,0; encontrado 274,0.

Paso 7. ]-(5,8-Didoroimidazo[1,5-a]pirídin-6-il)etanona

[0783]

[0784] Se añadió cloruro de metilmagnesio 3,0 M en THF ^{( 8}ml, 20 mmol) a una solución de 5,8-dicloro-N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (2,1 g, 7,7 mmol) en THF (40 ml) a 0°C. La reacción se agitó durante 2 horas y luego se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. Luego, la reacción se enfrió a 0°C y se inactivó mediante la adición de HCl 1,0 N ^{( 8}ml, ⁸mmol). La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-80 % en hexanos). Rendimiento: 1,45 g, 81% . CLEM calculado para C ⁹H⁷CI²N²O monoisotópico (M+H)+: m/z = 229,0; encontrado 229,1.

Paso 8. 1-[8-Cloro-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il}etanona

[0785]

[0786] Una mezcla desgasificada de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (20 mg, 0,086 mmol), 1-(tetrahidro-2H-pirano-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (36 mg, 0,13 mmol, Aldrich), fluoruro de cesio (39 mg, 0,26 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (6,1 mg, 0,0086 mmol) en agua (0,15 mL) y 1,4-dioxano (0,4 mL) se calentó a 80°C durante 3 horas, luego a 70°C durante la noche. 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol adicional (24 mg, 0,086 mmol), fluoruro de cesio (39 mg, 0,26 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (6,1 mg, 0,0086 mmol) y se continuó calentando a 85°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió solución saturada de NaHCO ³. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-80 % en hexanos). Rendimiento: 14 mg, 47%. CLEM calculado para C ¹⁷H¹⁸CIN⁴O²monoisotópico (M+^h)+: m/z = 345,1; encontrado 345,1.

Paso 9. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-fl-[8-cloro-5-(]H-pirazol-3-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0787] Usando 1-{8-cloro-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etanona (14 mg, 0,041 mmol), se siguieron los Pasos 11 y 12 del Ejemplo 26 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 3,9 mg. CLEM calculado para C ¹⁹H¹⁷CIN⁹O monoisotópico (M+H)+: m/z = 422,1; encontrado 422,1. 1H RMN (400 MHz, d⁶-DMSO) ⁸8,91 (dd, J= 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 -8 ,01 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), ^{6 , 8 8}(d, J= 2,3 Hz, 1H), 5 ,11 (por ejemplo, J= 7,1 Hz, 1H), 1,52 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Ejemplos 131-138.

[0788] Los siguientes Ejemplos de la Tabla 10 se prepararon como en el Ejemplo 130, usando ésteres borónicos, ácidos borónicos o estananos apropiadamente sustituidos como materiales de partida en el Paso ⁸. Los datos de RMN para los compuestos de la Tabla 10 se proporcionan en la Tabla 10a.

Tabla 10.

Tabla 10a.

Ejemplo 139. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-N-{1-[8-cloro-5-(1H-pirazol-4-N)im idazo[1,5-a]piridm -6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0789]

Paso 1. 5-doro-6-dano-2-(1H-pirazol-4-il)nicotinato de metilo

[0790]

[0791] Una mezcla desgasificada de 2,5-dicloro-6-cianonicotinato de metilo (1,5 g, 6,5 mmol, Ejemplo 26, Paso 3), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butilo (3,8 g, 13 mmol, Aldrich), fluoruro de cesio (3,0 g, 19 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,27 g, 0,39 mmol) en agua (11,4 ml) y 1,4-dioxano (29,6 ml) se calentó a 80°C durante 3 horas, luego durante la noche a 70°C. Sólo se observó el producto desprotegido con Boc. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió NaHCO ³saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-50 % en hexanos). Rendimiento: 1,4 g, 82%. CLEM calculado para C-nH²ClN⁴O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 263,0; encontrado: 263,1.

Paso 2. 3-[(1-[8-doro-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-alpiridin-6-il]etil]amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato de terc-butilo

[0792]

[0793] Utilizando 5-cloro-6-ciano-2-(1H-pirazol-4-il)nicotinato de metilo, se siguieron los pasos 2-9 del Ejemplo 27 para proporcionar el compuesto del título. CLEM calculado para C ²⁴H²⁵CIN ⁹O³monoisotópico (M+H)+: m/z = 522,2; encontrado: 522,1.

Paso 3. Sal trifluoroacetato de 2-Amino-N-il-[8-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)imidazol]-1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo]1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0794] Se siguió el método del Ejemplo 27, Paso 10, comenzando con {3-[({1-[8-cloro-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}carbamato de terc-butilo (10 mg, 0,019 mmol) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 8,5 mg. CLEM calculado para C ¹⁹H¹⁷CIN⁹O monoisotópico (M+H)+: m/z = 422,1; encontrado: 422,1. 1H RMN (400 MHz, d⁶-DMSO) ⁸8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (d, J= ^{6 , 6}Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,98 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 140. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-N-{1-[8-cloro-5-(1-m etiNH-pirazol-4-N)im idazo[1,5-a]piridm -6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxoxam ida (mezcla racémica preparada)

[0795]

[0796] {3[({1-[8-cloro-5-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-o]piridin-6-il]etil}amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il}carbamato de terc-butilo (12 mg, 0,023 mmol, Ejemplo 139, Paso 2) en ^dM^f(0,20 ml) se trató con C S ²CO ³(15 mg, 0,046 mmol) y Mel (0,10 ml de una solución madre preparada añadiendo 0,16 ml de Mel a 10 ml de DMF). La reacción se agitó durante 15 minutos, luego se diluyó con DCM, se filtró y se concentró. El residuo se agitó con TFA (0,1 ml) en DCM (0,7 ml) durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto se purificó mediante HPLC/MS preparativa (pH = 2). Rendimiento: 5,9 mg. CLEM calculado para C ²⁰H-igClNgO monoisotópico (M+H)+: m/z = 436,1; encontrado: 436,1. 1H R m N (400 MHz, d6-DMSO) ⁸8,92 (dd, J= 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,07 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz, 1H), 5,00 (por ejemplo, J= ^{6 , 6}Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,47 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 141. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-N-(1-{8-cloro-5-[4-(metMsulfoml)piperazm-1-M]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0797]

Paso 1. 4-[5-doro-6-dano-3-(metoxicarbonil)pirídin-2-il]-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo

[0798]

[0799] Una mezcla de 2,5-dicloro-6-cianonicotinato de metilo (370 mg, 1,6 mmol, Ejemplo 26, Paso 3), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 2 mmol, Aldrich) y C S ²CO ³(1 g, 3 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se calentó a 70°C durante 1 hora. Tras enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-50 % en hexanos). Rendimiento: 0,45 g, 74 %. CLEM calculado para C ¹⁷H²²CIN ⁴O⁴monoisotópico (M+H)+: m/z = 381,1; encontrado 381,1.

Paso 2. 4-[6-(Aminometil)-5-cloro-3-(metoxicarbonil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo

[0800]

[0801] 4-[5-cloro-6-ciano-3-(metoxicarbonil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 1,2 mmol) en metanol (10 mL) se trató con Raney o Nickel 2800 (200 mL de una suspensión en agua) y se agitó bajo H²a 20 psi durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El producto se usó sin más purificación. Rendimiento: 0,40 g, 90 % CLEM calculado para C-i⁷H²⁶ClN⁴O⁴monoisotópico (M+H)+: m/z = 385,2; encontrado 385,1.

. - - - - - , - - -[0802]

[0803] Se agitaron ácido fórmico (3,5 ml) y anhídrido acético (0,90 ml) durante 40 minutos. a temperatura ambiente, luego la mezcla se añadió gota a gota en una solución a 0°C de 4-[6-(aminometil)-5-cloro-3-(metoxicarbonil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (720 mg, 1,9 mmol) en DCM (10, ml). La mezcla se agitó durante 50 minutos a 0°C, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó. rojo durante la noche. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en cloruro de fosforilo ^{( 6}ml, 60 mmol) y se calentó a 75°C durante 1 hora. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en hielo y se añadió NaHCO ³saturado para neutralizar a pH = 7. La mezcla se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 0,22 g, 40%. CLEM calculado para C ¹³H¹⁶CIN ⁴O 2 monoisotópico (M+H)+: m/z = 295,1; encontrado 295,0.

Paso 4. 5-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxilato de metilo

[0804]

[0805] di-terc-Butildicarbonato (380 mg, 1,7 mmol) a una mezcla de 8-cloro-5-piperazin-1-ilo de metilo (220 mg, 0,75 mmol) y NaHCO³(380 mg, 4,5 mmol) en THF (9 mL) y agua ^{( 6}mL). La reacción se agitó durante la noche y luego se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 0,20 g, 70 %. CLEM calculado para C ¹⁸H²⁴CIN⁴O⁴monoisotópico (M+H)+: m/z = 395,1; encontrado 395,2. Paso 5. 4-(6-Acetil-8-doroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo

[0806]

[0807] Uso de 5-[4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il]-8-cloroimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxilato de metilo, se siguieron los Pasos 8-10 del Ejemplo 26 para proporcionar el compuesto del título. CLEM calculado para C i⁸H²⁴ClN⁴O³monoisotópico (M+H)+: m/z = 379,2; encontrado 379,2.

Paso 6. Sal de clorhidrato de ]-(8-cloro-5-piperazin-1-il]imidozo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0808]

[0809] Cloruro de hidrógeno 4,0 M en dioxano (2 mL, 8 mmol) a una solución de 4-(6-acetil-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,2 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos y los volátiles se eliminaron al vacío. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 0,060 g, 100 %. CLEM calculado para C ³H⁶ClN⁴O monoisotópico (M+H)+: m/z = 279,1; encontrado 279,2.

Paso 7. 1-[8-Cloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona

[0810]

[0811] Cloruro de metanosulfonilo (11 j L, 0,14 mmol) a una solución de sal clorhidrato de 1-(8-cloro-5-piperazin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (30 mg, 0,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (80 j L, 0,5 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos y los volátiles se eliminaron al vacío. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 0,030 g, 90%. CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁸CIN⁴O³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 357,1; encontrado 357,1. Paso 8. Sal de trifluoroacetato de 2-Amino-N-(1-f8-cloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0812] Usando 1-{8-cloro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]imidazo[1,5-o]piridin-6-il}etanona (30, mg, 0,08 mmol), se siguieron los Pasos 11 y 12 del Ejemplo 26 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 3,0 mg. CLEM calculado para C ^{2 1}H²⁵CIN⁹O³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 518,1; encontrado 518,1: 1H RMN (600 MHz, da-DMSO) ⁸8,91 (dd, J= 6.7, 1,6 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56 (dd, J= 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d,J= 6,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7 ,15 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6.7, 4,5 Hz, 1H), 6,45 (br s, 2H), 5,48 (por ejemplo, J= 6,9 Hz, 1H), 3,59 - 3,26 (m, ⁸H), 2,99 (s, 3H), 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 142. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-N-[1-(8-cloro-5-pirroMdm-1-iMmidazo[1,5-a]piridm-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirim idma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0813]

Paso 1. 5-cloro-6-ciano-2-pirrolidin-1-ilnicotinato de metilo

[0814]

[0815] Una mezcla de 2,5-dicloro-6-cianonicotinato (300 mg, 1 mmol, Ejemplo 26, Paso 3), pirrolidina (90 mg, 1 mmol) y C s ²C O ³(800 mg, 2 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se calentó a 70°C. durante 1 hora. Tras enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 300 mg, 90 % . CLEM calculado para C ¹²H¹³CIN ³O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 266,1; encontrado: 266,1.

Paso 2. ]-(8-Cloro-5-pirrolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0816]

[0817] Usando 5-cloro-6-ciano-2-pirrolidina-1-ilnicotinato de metilo, se siguieron los Pasos 2 a 7 del Ejemplo 27 para

proporcionar el compuesto del título. CLEM calculado para C ¹³H¹⁵CIN ³O monoisotópico (M+H)+: m/z = 264,1; encontrado: 264,1.

Paso 3. ]-(8-Cloro-5-pirrolidin-1-ilimidazo[1,5-a]pirídin-6-il)etanamina (mezcla racémica preparada)

[0818]

[0819] Una mezcla de 1 -(8-cloro-5-pirrolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (80 mg, 0,3 mmol), acetato de amonio (440 mg, 5,7 mmol) y cianoborohidruro de sodio (120 mg, 1,9 mmol) en metanol (12 ml) se calentó a 65°C durante la noche en un recipiente de reacción sellado. Tras enfriar, se añadieron agua y metanol y la mezcla se filtró y purificó mediante HPLC/M ^spreparativa (pH = 10). Rendimiento: 8,0 mg, 10 % . CLEM calculado para C ¹³H¹⁸CIN⁴monoisotópico (M+H)+: m/z = 265,1; encontrado: 265.1.

Paso 4. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(8-cloro-5-pirrolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0820] Usando 1-(8-cloro-5-pirrolidin-1-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamina (racémica) (6,0 mg, 0,02 mmol), se siguió el método del Ejemplo 26, Paso 12 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 3,0 mg. CLEM calculado para C ²⁰H²²CIN ⁸O monoisotópico (M+H)+: m/z = 425,2; encontrado: 425,3. 1H RMN (400 MHz, CD ³OD) ⁸9,20 (s, 1H), 8,69 (dd, J = ⁶,⁸, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,98 (dd, J= 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,43 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 3 ,69 -3 ,54 (m, 2H), 3 ,49 -3 ,38 (m, 2H), 2,25 -2 ,16 (m, 4H), 1,63 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 143. 2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0821]

Paso 1. 1-[8-Cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-iletanamina (mezcla racémica preparada)

[0822]

[0823] Se añadió tetraisopropóxido de titanio (300 mL, 1 mmol) a 1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-⁶-il]etanona (50 mg, 0,2 mmol, preparado mediante el método del Ejemplo 142, Pasos 1 y 2, usando 4-metoxipiperidina en el Paso ¹) en amoníaco ^{2 , 0}M en etanol (800 mL, ²mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C en un vial sellado durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (9,6 mg, 0,26 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se inactivó mediante la adición de 1N NH⁴OH. Los sólidos formados se eliminaron por filtración y se lavaron con acetonitrilo. El filtrado se evaporó a sequedad, se reconstituyó con EtOAc, se secó usando MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 40 mg, 30%. CLEM calculado para C ¹⁵H²²CIN⁴O monoisotópico (M+H)+: m/z = 309,1; encontrado: 309,1.

aso . erc- u - - - oro- - -me oxpper n- - m azo , -a pr n- - e amno car on prazoo , -a]pirimidin-2-il]carbamato (mezcla racémica preparada)

[0824]

[0825] Utilizando 1-[8-doro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (20 mg, 0,06 mmol), se siguió el método del Ejemplo 27, Paso 9 para producir el compuesto del título. El producto racémico se usó sin purificación adicional. CLEM calculado para C ²⁷H³⁴CIN ⁸O⁴monoisotópico (M+H)+: m/z = 569,2; encontrado: 569,2.

Paso 3. 2-Amino-N-[1-[8-doro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0826] Usando {3-[({1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}amino)carbonil]pirazolo[1,5-o]pirimidin-2-il}carbamato de terc-butilo (racémico), se usó el método del Ejemplo 27, Paso 10 para producir el compuesto del título. El producto se purificó usando el método de pH = 10. Rendimiento: 7 mg en las dos etapas. CLEM calculado para CnHzaClNsOz monoisotópico (M+H)+: m/z = 469,2; encontrado: 469,2. 1H RMN (400 MHz, da-DMSO) ⁸8,92 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,58 - 8,55 (m, 1H), 8,52 (s, 0,6H), 8,32 (s, 0,4H), 8,10 - 8,03 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,05 (s, 0,4H), 7,03 - 6,99 (m, 1,6H), 6,42 (s, 2H), 5,53 - 5,44 (m, 0,6H)), 5,45 - 5,35 (m, 0,4H), 3,55 - 3,09 (m, ⁸H), 2 ,11 -1,96 (m, 2H), 1,80 -1,60 (m, 2H), 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 1,2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 1,8H).

Ejem plos 144-145.

[0827] Los Ejemplos 144-145 de la Tabla 11 se prepararon de acuerdo con el método del Ejemplo 143. Los datos de RMN para los compuestos de la Tabla 11 se proporcionan en la Tabla 1 la.

Tabla 11.

Tabla 11a .

Ejemplo 146. Sal de trifluoroacetato 2-am ^mo-N-{1-[8-cloro-5-(4-hidroxipipe^Nd ^m-1-N)im idazo[1,5-a]pirid^m-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0828]

[0829] Tribromuro de boro 1,0 M en DCM (188 il, 0,188 mmol) se añadió en porciones a una solución de {3-[({1-[8-cloro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}amino)carbonil]pirazolo[1,5-o]pirimidin-2-il}carbamato de terc-butilo (25 mg, 0,044 mmol, Ejemplo 143, Paso 2) en DCM (2 mL) a -78°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de NaHCO ³saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. La eliminación del grupo protector Boc se produjo en las condiciones de la reacción. El producto se purificó por HPLC/MS preparativa (pH = 2). Rendimiento: 2 mg. CLEM calculado para C ²-iH²⁴ClN⁵O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 455,2; encontrado: 455,2.

il]etil]pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0830]

[0831] El compuesto del título se aisló como un subproducto de la reacción descrita en el Ejemplo 146. Rendimiento: 3 mg. CLEM calculado para C ²-iH²³BrClN⁵O monoisotópico (M+H)+: m/z = 517,1; encontrado: 517 ,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 88,94 - 8,90 (m, 1H), 8,72 (s, 0,6H), 8,65 (s, 0,4H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 7,67 (s, 0,4H), 7,60 (s, 0,6H), 7,16 (s, 0,4H), 7 ,11 (s, 0,6H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,4 Hz, 1H), 5,56 - 5,48 (m, 0,6H), 5,43 - 5,34 (m, 0,4H), 4,73 - 4,57 (m, 1H), 3,56 - 3 ,12 (m, 4H), 2,43 - 2,05 (m, 4H), 1,56 (d, J = 3,7 Hz, 1,2H), 1,54 (d, J= 3,4 Hz, 1,8H). Ejemplo 148.

[0832] El Ejemplo 148 de la Tabla 12 se preparó mediante el método del Ejemplo 146, utilizando el Ejemplo 144 como material de partida (Boc-desprotegido).

Tabla 12.

Ejemplo 149. Sal de trifluoroacetato de 2-am ino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-N)im idazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0833]

Paso 1. 1-[8-Cloro-5-( 1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona

[0834]

[0835] Una mezcla de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-c]piridin-6-il)etanona (30,0 mg, 0,131 mmol, Ejemplo 130, Paso 7), 1,2,5-tiadiazepan 1,1-dióxido (0,051 g, 0,17 mmol, 1:1 en peso con TEA preparado como se describe en el documento WO 2014/009295) y A'.V-diisopropiletilanina (0,068 mL, 0,39 mmol) en MeCN (1,0 mL) se calentó a 70°C durante 1 hora. Se añadió 1,1-dióxido de 1,2,5-tiadiazepan adicional (0,051 g, 0,17 mmol) y se continuó calentando durante 16 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc/hexanos). Rendimiento: 0,022 g, 49%. CLEM calculado para C ³H⁶O³N⁴SCl monoisotópico (M+H)+: m/z = 343,1; encontrado 343,0.

Paso 2. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (mezcla racémica preparada)

[0836]

[0837] Una mezcla de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-o]piridin-6-il]etanona (22 mg, 0,064 mmol) en 2,0 M NH³en EtOH (3 ml, 6 mmol) se trató con tetraisopropóxido de titanio (100 mL, 0,4 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (7 mg, 0,2 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. Se añadió borohidruro de sodio adicional (4 mg, 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. Se añadió una solución diluida de NH⁴OH (0,2 mL). La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa de PTFE y el filtro se enjuagó con MeCN (10 ml). El filtrado se concentró. El residuo se repartió entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La porción acuosa se extrajo con dos porciones adicionales de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se usó sin purificación adicional y se asumió el rendimiento teórico. CLEM calculado para C ¹³H¹⁹O²N⁵SCI monoisotópico (M+H)+: m/z = 344,1; encontrado 344,0.

Paso 3. [3-[( 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-il]etil]amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il]carbamato de terc-butilo (mezcla racémica preparada)

[0838]

[0839] Se añadió A'A'-diisopropiletilamina (30 mL, 0,2 mmol) a una mezcla de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (22 mg, 0,064 mmol), ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (21 mg, 0,077 mmol, J&W Pharmlab) y hexafluorofosfato de N,N,N,N-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (36 mg, 0,096 mmol) en DMF (2,5 ml). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró para dar un producto que se usó sin más purificación. Se asumió el rendimiento teórico. CLEM calculado para C ²⁵H^{3 1}CIN ⁹O⁵S monoisotópico (M+H)+: m/z = 604,2, encontrado 604,3.

Paso 4. 2-Amino-N-1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0840] A terc-butilo {3-[({1-[8-cloro-5-(1,1-dióxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etilo}amino)carbonil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il} carbamato (0,039 g, 0,064 mmol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (2 mL). La solución se agitó durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en MeOH/H²O / MeCN y se purificó mediante HPLC/MS preparativa (pH = 2) para proporcionar el producto como la sal de trifluoroacetato. Rendimiento: 30 mg. CLEM calculado para C ²⁰H²³O³N⁹SCI monoisotópico (M+H)+: m/z = 504,1; encontrado 504,1. 1H RMN (400 MHz, CD ³OD) 89,43 (s, 0,5H), 9,34 (s, 0,5H), 8,69 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,58 -8 ,53 (m, 1H), 7,98 (s, 0,5H), 7,97 (s, 0,5H), 7,37 (s, 0,5H), 7,35 (s, 0,5H), 6,98 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz, 1H), 5,63 (q, J= 7,0, 6,2 Hz, 0,5H), 5,54 (q, J= 7,1, 6,0 Hz, 0,5H), 4,14 - 3,32 (m, 8H), 1,65 (d, J= 3,6 Hz, 1,5H), 1,63 (d, J= 3,6 Hz, 1,5H).

Ejem plos 150-153.

[0841] Los Ejemplos 150-153 de la Tabla 13 se prepararon mediante el método del Ejemplo 149, utilizando aminas disponibles comercialmente sustituidas apropiadamente en el Paso 1. Los datos de RMN para los compuestos representativos de la Tabla 13 se proporcionan en la Tabla 13a.

Tabla 13.

Tabla 13a.

Ejemplo 154. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-N-{1-[8-cloro-5-(4-metN-3-oxopiperazm-1-N)imidazo[1,5-a]piridm-6-M]etM}}pirazolo[1,5-a7pirimidma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0842]

Paso 1. 4-[6-(1-Aminoetil)-8-doroimidazo[1,5-a]pirídin-5-il]-1-metilpiperazin-2-ona

[0843]

[0844] Una mezcla de 4-(6-acetil-8-doroimidazo[1,5-c]piridin-5-il)-1-metilpiperazin-2-ona (7,0 mg, 0,016 mmol, preparado como en el Ejemplo 149, Paso 1 usando 1-metilpiperazin-2-ona en lugar de 1,2,5-tiadiazepan 1,1-dióxido), acetato de amonio (26 mg, 0,34 mmol) y cianoborohidruro de sodio (7,2 mg, 0,11 mmol) se calentó a 70°C durante la noche. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió aHCO ³saturado (5 ml). A continuación, la mezcla se extrajo dos veces con iPrOH al 10 % en DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y concentraron. El producto se usó sin purificación adicional y se supuso un rendimiento teórico. CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁹ClNsO monoisotópico (M+H)+: m/z = 308,1; encontrado: 308,1.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-Amino-N-[1-[8-doro-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)imidazol[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0845] Usando 4-[6-(1-aminoetil)-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il]-1-metilpiperazin-2-ona, se siguió el método del Ejemplo 26, Paso 12 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 4,0 mg. CLEM calculado para C ^{2 1}H²³CIN⁹O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 468,2; encontrado: 468,2. 1H RMN (400 MHz, d⁶-DMSO) ⁸9,05 (s, 0,5H), 8,98 (s, 0,5H), 8,95 - 8,87 (m, 1H), 8,60 - 8,53 (m, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,79 (s, 0,5H), 7,76 (s, 0,5H), 7,24 (s, 0,5H), 7,23 (s, 0,5H), 7,06 - 6,99 (m, 1H), 5,49 - 5,33 (m, 1H), 4,34 - 3,39 (m, ⁶H), 2,98 (s, 3H), 1,55 (d, J= 6,5 Hz, 1,5H), 1,54 (d, J= 6,5 Hz, 1,5H).

Ejem plos 155A -157.

[0846] Los Ejemplos 155A -157 de la Tabla 14 se prepararon mediante el método del Ejemplo 154, usando aminas preparadas como se describe en Tetrahedron Letters, 36(4), 549-52; 1995, o derivados de los mismos utilizando métodos conocidos por los expertos en la materia. Los datos de RMN para los compuestos representativos de la Tabla 14 se proporcionan en la Tabla 14a.

Tabla 14.

(Continuación)

Tabla 14a.

Ejemplo 158. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-M)-3-metiMmidazo[1,5-a]piridm-6-M)etM)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0847]

Paso 1. 5, 8-Didoro-N-metoxi-N,3-dimetilimidozo[1,5-a]pirídin-6-carboxamida

[0848]

[0849] A 6-(aminometil)-2,5-didoro-N-metoxi-N-metilnicotinamida (700 mg, 3 mmol, del Ejemplo 130, Paso 4) y N,N-diisopropiletilamina (1,2 mL, ^{6 , 6}mmol) en DMF (6,4 mL) se añadió anhídrido acético (380 ^jL, 4,0 mmol). Después de 30 minutos, se añadió solución saturada de NaHCOay la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y luego con salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se agitó a temperatura ambiente con cloruro de fosforilo (7,1 ml, 76 mmol) durante una hora. El cloruro de fosforilo se eliminó en el evaporador rotatorio y se añadió hielo triturado al matraz. Se añadió Na²CO ³sólido para lograr un pH = 7. La mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 550 mg, 70 %. CLEM calculado para C ^{1 1}H¹²CI²N³O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 288,0; encontrado 288,1.

Paso 2. 1-(5,8-didoro-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0850]

[0851] Cloruro de metilmagnesio 3,0 M en THF (4 ml, 10 mmol) se añadió a una solución de 5,8-dicloro-N-metoxi-N,3-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (1,1 g, 3,8 mmol) en THF (20 ml) a 0°C. Después de 2 horas, se retiró el baño y la mezcla se calentó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0°C y se añadió cloruro de metilmagnesio 3,0 M en THF (1,26 ml, 3,8 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se volvió a enfriar a 0°C y se añadió 1,0 N HCl (2 ml, 2 mmol). La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 0,80 g, 90%. CLEM calculado para C-iüHgCb^O monoisotópico (M+H)+: m/z = 243,0; encontrado 243,1.

Paso 3. 1-(8-Cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etan-1-ona

[0852]

[0853] Sal de HCl de 1,1-dióxido 1-(5,8-Dicloro-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (20 mg, 0,09 mmol), 1,4-tiazepano (30 mg, 0,2 mmol, enamina) y N,N-diisopropiletilamina (40 pL, 0,3 mmol) en MeCN (1 ml) se calentó a 150°C en el microondas durante 3 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 25 mg, 80%. CLEM calculado para C ¹⁵H-igClN³O³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 356,1; encontrado 356.1.

Paso 4. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (mezcla racémica preparada)

[0854]

[0855] Se añadió tetraisopropóxido de titanio (200 pL, 0,5 mmol) a una mezcla de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (30 mg, 0,09 mmol) en amoníaco 2,0 M en etanol (3 ml, 6 mmol). La reacción se agitó a 65°C en un tubo sellado durante la noche. Se añadió borohidruro de sodio (10 mg, 0,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de hidróxido de amonio 1 N y se formó un precipitado que se filtró y enjuagó con acetonitrilo. El producto bruto obtenido por evaporación del filtrado se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró para dar un producto que se usó sin más purificación. Rendimiento: 20 mg, 60%. CLEM calculado para C-i⁵H²²ClN⁴O²S monoisotópico (M+H)+: m/z = 357,1; encontrado 357,1. Paso 5. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0856] Comenzando con 1-[8-cloro-5-(1,1-dióxido-1,4-tiazapan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (racémica) (20 mg, 0,06 mmol), se usó el método del Ejemplo 26, Paso 12 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 5 mg. CLEM calculado para C ²²H²⁶ClNsO³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 517,2; encontrado 517 ,1. 1H RMN (400 MHz, CD ³OD) 88,69 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 1H), 8,58 - 8,54 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 (s, 0,4H), 7,33 (s, 0,6H), 6,98 (dd, J= 6,4, 4,7 Hz, 1H), 5,59 (q, J= 6,6 Hz, 0,4H), 5,51 (q, J= 7,0 Hz, 0,6H), 4,18 - 3,34 (m, 8H), 3,07 (s, 1,8H), 3,05 (s, 1,2H), 2,60 -2,20 (m, 2H), 1,66 (d, J= 6,8 Hz, 3H).

(trifluorometN)imidazo[1,5-a7piridm-6-M]etM}pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada) [0857]

[0858] Sal de trifluoroacetato de 2-am¡no-W-(1-[8-cloro-5-(1,1-d¡ox¡do-1,2,5-t¡ad¡azepan-5-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (0,023 g, 0,037 mmol, del ejemplo 149) y b¡s(tr¡fluorometanosulf¡nato) de z¡nc (0,037 g, 0,11 mmol, Aldr¡ch) en C H C l³(0,6 ml) y H²O (0,150 ml) a 0°C se añad¡ó h¡droperóx¡do de terc-butilo (0,025 ml, 0,19 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante la noche. La reacc¡ón se procesó med¡ante part¡c¡ón entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con dos porc¡ones más de EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na²SO ⁴, se f¡ltraron y concentraron. Se ut¡l¡zaron DMF y MeOH para reconst¡tu¡r el res¡duo, que se pur¡f¡có med¡ante HPLC/MS preparat¡va (pH = 2). Rend¡m¡ento: 2 mg. CLEM calculado para C ^{2 1}H²²C F ³N⁹O³S mono¡sotóp¡co (M+H)+: m/z = 572,1; encontrado 572,2. 1H RMN (400 MHz, CD ³OD) 88,68 (dd, J= 6,8, 1.4 Hz, 1H), 8,66 (s, 0,5H), 8,63 (s, 0,5H), 8,57 -8 ,54 (m, 1H), 7,38 (s, 0,5H), 7,34 (s, 0,5H), 6,98 (dd, J = 6,8, 4,7 Hz, 1H), 5,70 (q, J = 6,8 Hz, 0,5H), 5,63 (q, J = 6,9 Hz, 0,5H), 4 ,17 -3 ,34 (m, 8H), 1,63 (d, J = 7,4 Hz, 1,5H), 1,61 (d, J = 7,3 Hz, 1.5 H).

Ejemplo 160. Sal de trifluoroacetato de 2-am ino-W -{(1S7-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)im idazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazol[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla escalém ica preparada)

[0859]

Paso 1. 1-(1,5,8-trídoroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0860]

[0861] 1-(5,8-D¡cloro¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)etanona (0,300 g, 1,31 mmol, del Ejemplo 130, paso 7) en DMF (10 ml) se trató con W-clorosucc¡n¡m¡da (0,19 g, 1,4 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante la noche. Se añad¡ó una porc¡ón ad¡c¡onal de W-clorosucc¡n¡m¡da (0,040 g, 0,29 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con tres porc¡ones de EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua, se secaron sobre Na²SO ⁴, se f¡ltraron y se concentraron. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (EtOAc al 0-75 %/hexanos). Rend¡m¡ento: 0,24 g, 70 %. C L e M calculado para CgH⁶ON²Cl³mono¡sotóp¡co (M+H)+: m/z = 263,0; encontrado 262,9.

Paso 2. 1-[1,8-Dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona

[0862]

[0863] Una mezcla de 1-(1,5,8-tncloroimidazo[1,5-a]pindin-6-il)etanona (50,0 mg, 0,190 mmol), 1,2,5-tiadiazepano 1,1 -dióxido (0,074 g, 0,25 mmol, 1:1 en peso con TEA, preparado como se describe en el documento WO2014/009295) y NN-diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,57 mmol) en acetonitrilo (1,4 ml) se calentó a 70°C durante 2,5 horas. Se añadió 1,1 -dióxido de 1,2,5-tiadiazepan adicional (0,074 g, 0,25 mmol) y se continuó calentando durante 2 horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y concentraron. El producto se trituró con MeOH para dar un polvo amarillo. Rendimiento: 0,055 g, 77 % . CLEM calculado para C ¹³H-i⁵O³N⁴S C l²monoisotópico (M+H)+: m/z = 377,0; encontrado 377,0.

Paso 3. Sal clorhidrato de (1S)-1-[1,8-idoro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]pirídin-6-il]etanamina (preparación de mezcla escalémica)

[0864]

[0865] A una solución de 1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (27 mg, 0,072 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (87 mg, 0,72 mmol, Aldrich) en 1,1 ml de ciclopentil metil éter (CPME), se añadió tetraisopropóxido de titanio (0,063 ml, 0,21 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 6 horas. Se añadieron C p Me adicional (1,5 ml), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (20 mg, 0,17 mmol) y Ti(OiPr)⁴(30 pL, 0,1 mmol) y la reacción se calentó durante la noche. Se añadió una tercera porción de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (20 mg, 0,17 mmol) y Ti(OiPr)⁴(30 uL, 0,1 mmol) y se continuó calentando durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadieron etanol (0,5 ml, 8 mmol) y borohidruro de sodio (15 mg, 0,40 mmol, en polvo, en una porción). Después de 15 minutos, se retiró el baño y la mezcla de reacción se calentó rápidamente a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de agua. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con tres porciones de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y concentraron. El producto se purificó mediante HPLC/M S preparativa (pH = 2) y el eluyente se evaporó. La sulfinamida obtenida (0,020 g, 0,034 mmol) se disolvió en MeOH (1,0 mL) y se trató con 4,0 M Hcl en dioxano (1,0 mL, 4,0 mmol). Después de agitar durante 45 minutos, los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar el producto crudo como la sal de HCl, que se usó sin más purificación. Rendimiento: 16 mg. CLEM calculado para C ¹³H¹sCl²N⁵O²S monoisotópico (M+H)+: m/z = 378,1; encontrado 378,1. Paso 4. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-{(1S)-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (preparada una mezcla escalémica)

[0866] Se añadió N,N-diisopropiletilamina (20 pL, 0,1 mmol) a ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxílico (15 mg, 0,055 mmol, J&W Pharmlab) y hexafluorofosfato de N,N,N',N’-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (24 mg, 0,063 mmol) en DMF (1 mL). Después de agitar durante 10 minutos, (1 S)-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (16 mg, 0,042 mmol) en DMF (1 mL) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na²SO ⁴, se filtró y se concentró. Se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a una solución del producto bruto en DCM (1 mL). Después de agitar durante 1 hora, los volátiles se eliminaron al vacío y el producto se purificó mediante HPLC/MS preparativa (pH = 2). Rendimiento: 6 mg. CLEM calculado para C ²⁰H²²O³NgSCl²(M+H)+: m/z = 538,1; encontrado 538,0. 1H RMN (400 MHz, CD ³OD) 88,67 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 8,45 (s, 0,5H), 8,42 (s, 0,5H), 7,04 (s, 0,5H), 6,99 (s, 0,5H), 6,97 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 5,68 (q, J = 6,9 Hz, 0,5H), 5,60 (q, J = 6,9 Hz, 0,5 H), 4 ,04 -3 ,32 (m, 8 H), 1,60 (d, J = 7,5 Hz, 1,5 H), 1,58 (d, J = 7,3 Hz, 1,5 H).

[0867] El Ejemplo 161 de la Tabla 15 se preparó mediante el método del Ejemplo 160, usando una amina apropiadamente sustituida en el Paso 2. Los datos de RMN para el compuesto de la Tabla 15 se proporcionan en la Tabla 15a.

Tabla 15.

Tabla 15a.

Ejemplo 162. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-W -{1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxidotiom orfolm -4-N)im idazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0868]

Paso 1. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]pirídin-6-il]etanona

[0869]

[0870] Una mezcla de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (30 mg, 0,1 mmol, Ejemplo 130, Paso 7), N,N-diisopropiletilamina (70 ml, 0,4 mmol) y tiomorfolina 1,1-dióxido (40 mg, 0,3 mmol, TCI) en MeCN (1 mL) se calentó en el microondas a 150°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 30 mg, 70 %. CLEM calculado para C-i³H-i⁵ClN³O³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 328,0; encontrado 328,1.

. , , ,

[0871]

[0872] Se añadió N-clorosuccinimida (18 mg, 0,13 mmol) a 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolina-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (40 mg, 0,1 mmol) en DMF (1mL). La reacción se calentó a 70°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con ^{salmuera, se secó sobre MgSO}4^{, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 %}de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 30 mg, 80 %. CLEM calculado para C^H-mC ^ ^ O sS monoisotópico (M+H)+: m/z = 362,0; encontrado 362,1.

Paso 3. 1-[1,8-Didoro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (mezcla racémica preparada)

[0873]

[0874] Se añadió tetraisopropóxido de titanio (100 ml, 0,4 mmol) a una mezcla de 1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (20 mg, 0,06 mmol) en amoníaco 2,0 M en etanol (3 ml, 5 mmol). La reacción se agitó a 65°C en un recipiente sellado durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (7 mg, 0,2 mmol). Cuando se completó, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución de 1N NH⁴OH. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con MeCN. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró para dar un producto que se usó sin más purificación. Rendimiento: 20 mg, 90%. CLEM calculado para C-i³H-i⁷Cl²N⁴O²S monoisotópico (M+H)+: m/z = 363,0; encontrado 363,1.

Paso 4. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-{1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0875] Se añadió N,N-diisopropiletilamina (30 pL, 0,2 mmol) a una mezcla de 1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanamina (20 mg, 0,06 mmol), ácido 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxílico (20 mg, 0,07 mmol), y hexafluorofosfato de N,N,N',N-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (34 mg, 0,090 mmol) en DMF (2 ml). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM (1 mL) y se añadió TFA(1mL). La reacción se agitó durante 1 hora y los volátiles se eliminaron al vacío. El producto se purificó por HPLC/MS preparativa (pH = 2). Rendimiento: 5 mg. CLEM calculado para C²⁰H²¹Cl²NaO³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 523,1; encontrado 523,1. ¹H RMN (400 MHz, d⁶-DMSO) 88,92 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,57 (dd, J= 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,01 (dd, J= 6,7, 4,6 Hz, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,30 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 4,07-3,19 (m, 8H), 1,55 (d, J= 6,9 Hz, 3H).

Ejemplo 163. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-W -{1-[1,8-d¡cloro-5-(4-c¡anop¡per¡dm -1-¡l)¡m ¡dazo[1,5-3]p¡r¡dm -6-il]etil}pirazolo[1,5-a7pirimidina-3-carboxamida (mezcla racém¡ca preparada)

[0876]

[0877] El compuesto del titulo se preparó mediante el método del Ejemplo 162, sustituyendo piperidin-4-carbonitrilo (29 ^{mg, 0,26 mmol, Aldrich) por la amina y Cs}2^CO3 ^{(100 mg, 0,4 mmol) para la base del Paso 1 y realizando la reacción del Paso 1 a 70°C en el microondas durante 1 hora. CLEM calculado para C}22^H22^{ChNgO monoisotópico (M+H)+: m/z = 498,1;} ^{encontrado 498,1. 1H RMN (400 MHz, da-DMSO)}8^{8,94 - 8,87 (m, 1H), 8,58 - 8,53 (m, 1H), 8,47 (s, 0,5H), 8,42 (s, 0,5H),}8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 -6,98 (m, 1H), 6,42 (br s, 2H), 5,45 - 5,37 (m, 0,5H), 5,32 - 5,24 (m, 0,5H), 3,59 -2,96 (m, 5H), 2,20 - 1,85 (m, 4H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 164. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-W -{1-[8-cloro-1-ciano-5-(1,1-dioxidotiom orfolm -4-N)im idazo[1,5-a]piridin-6-il]etilo}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0878]

Paso 1. 1-[8-doro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-1-yodoimidazo[1,5-a]pirídin-6-il]etanona

[0879]

[0880] A una solución de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (200 mg, 0,6 mmol, Ejemplo 162, Paso 1) en DMF (1,6 ml) se añadió A/-yodosuccin¡m¡da (151 mg, 0,671 mmol) y la reacción se agitó durante ^{1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de solución saturada de NaHCO}3^{. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó sobre Na}2^SO4^{, se filtró y se concentró. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 300 mg, 100%. CLEM calculado para C}13^H14^CNN3^O3^Smonoisotópico (M+H)+: m/z = 453,9; encontrado 453,9.

Paso 2. 6-Acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxilato de metilo

[0881]

[0882] A una mezcla de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-1-yodoimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (300 mg, 0,7 ^{mmol) en MeOH}(8 ^{mL) y DMF (5 mL) se añadió trietilamina (0,24 mL, 1,7 mmol) y la mezcla se desgasificó con una}corriente de nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejo con diclorometano (1:1) (60 mg, 0,07 mmol). La solución se saturó con monóxido de carbono haciendo burbujear el gas a través de la superficie de reacción utilizando un globo de CO. El matraz se calentó a 60°C durante 2 horas bajo una atmósfera de CO proporcionada por el globo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con una porción adicional de EtOAc. Los extractos ^{orgánicos combinados se secaron sobre Na}2^SO4^{, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante}cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 0,18 g, 70%. CLEM calculado para C^H-rC ^ O sS monoisotópico (M+H)+: m/z = 386,1; encontrado 386,1.

. - - - - - , - - - , - - -[0883]

[0884] A6-acetil-8-doro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxilato de metilo (200 mg, 0,5 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) se añadió hidróxido de litio (50 mg, 2 mmol) en agua (3 ml). Después de agitar durante 1 hora, se añadió más hidróxido de litio (25 mg, 1,0 mmol) en agua (2 mL) y la reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío hasta la mitad del volumen original. Luego se añadió agua y la mezcla acuosa básica se lavó con EtOAc para eliminar las impurezas. A continuación, la capa acuosa se acidificó a pH = 4 mediante la adición de 1N HCl. La mezcla acuosa ácida se extrajo una vez con EtOAc y tres veces con iPrOH al 5 % en DCM para obtener el producto deseado. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 60 mg, 30%. CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁵CIN³O⁵S monoisotópico (M+H)+: m/z = 372,0; encontrado 372,1.

Paso 4. 6-Acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxamida

[0885]

[0886] A una mezcla de ácido 6-acetilo-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carboxílico (60 mg, 0,2 mmol), cloruro de amonio (20 mg, 0,3 mmol) y hexafluorofosfato de W,W,W,W'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (100 mg, 0,3 mmol) en DMF (3 ml) se añadió W,W-diisopropiletilamina (100 pL, 0,6 milimoles). Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (MeOH al 0-5 %/DCM ). Rendimiento: 50 mg, 80%. CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁶CIN⁴O⁴S monoisotópico (M+H)+: m/z = 371,1; encontrado 371.2.

Paso 5. 6-Acetil-8-doro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina-1-carbonitrilo

[0887]

[0888] Una mezcla de 6-acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina-1-carboxamida (50 mg, 0,1 mmol) y TEA (200 pL, 1 mmol) en DCM (2 mL) a 0°C se trató con cloruro de tricloroacetilo (60 pL, 0,5 mmol). Después de 15 minutos, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución saturada de NaHCO³y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 15 mg, 30%. CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁴CIN⁴O³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 353,0; encontrado 353,1.

Paso 6. 6-(1-Aminoetil)-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitrilo (mezcla racémica preparada)

[0889]

[0890] Se añadió tetraisopropóxido de titanio (40 j L, 0,1 mmol) a 6-acetil-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina-1-carbonitrMo (15 mg, 0,042 mmol) en amoniaco 2,0 M en etanol (2 ml, 4 mmol). La reacción se calentó a 65°C en un recipiente de reacción sellado durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (5 mg, 0,1 mmol). Después de 1 hora, se añadió una porción adicional de NaBH⁴y la reacción se agitó durante otra 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de 1N NH⁴OH y los sólidos formados se eliminaron por filtración y se lavaron con acetonitrilo. A continuación, el residuo obtenido por evaporación del disolvente del filtrado se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 10 mg, 67% . CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁷CIN⁵O²S monoisotópico (M+H)+: m/z = 354,1; encontrado 354,1.

Paso 7. Sal de trifluoroacetato de 2-Amino-N-{1-[8-cloro-1-ciano-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0891] Usando 6-(1-aminoetil)-8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitrilo (10 mg, 0,03 mmol), se siguió el método del Ejemplo 26, Paso 12 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 2 mg. CLEM calculado para C ^{2 1}H²¹CIN⁹O³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 514,1; encontrado 514,1. 1H RMN (500 MHz, d⁶-DMSO) ⁸8,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5,34 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,99 (m, 1H), 3 ,87 -3 ,78 (m, 1H), 3,74 -3 ,65 (m, 3H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 165. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-W -(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-m etiM ,1-dioxidotiomorfolino)im idazo[1,5-a]piridin-6-il)etilo)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla preparada de cuatro diastereómeros)

[0892]

Paso 1. 6-Acetil-8-doro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridina-1-carbonitrilo (mezcla racémica preparada)

[0893]

[0894] 1-[8-cloro-1-yodo-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona se preparó a partir de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (Ejemplo 130, Paso 7) y 2-metiltiomorfolina 1,1 -dióxido (Enamina) mediante el método del Ejemplo 162, Paso 1 seguido de yodación como se describe en el Ejemplo 164, Paso 1. Una mezcla de 1-[8-cloro-1-yodo-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etanona (0,050 g, 0,107 mmol) y cianuro de cobre (I) (0,029 g, 0,321 mmol) en DMF (2 mL) se calentó a 130°C en el microondas durante 80 minutos. Tras enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 20 mg, 51 % . CLEM calculado para C ¹⁵H¹⁶CIN⁴O³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 367,1; encontrado 367,1.

. , ,

(mezcla de cuatro diastereómeros preparados)

[0895]

[0896] Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,073 ml, 0,245 mmol) a una mezcla de 6-acetil-8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitrilo (0,030 g, 0,082 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida racémica (0,099 g, 0,818 mmol) en ciclopentil metil éter (1,90 ml). La mezcla se calentó durante la noche a 100°C en un vial sellado. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con EtOH (1 mL) y se trató con borohidruro de sodio (9,3 mg, 0,25 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en salmuera y los sólidos se filtraron. Los sólidos se lavaron con EtOAc. Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se usó sin purificación adicional. ^cL^eM calculado para C ^ H ^ C ^ O a S 2 monoisotópico (M+H)+: m/z = 472,1; encontrado 472,1. Se añadió 4 N HCl en dioxano (2 mL) a N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil-2-metilpropano-2-sulfinamida. La mezcla se agitó durante 1 hora y los volátiles se eliminaron al vacío para proporcionar el producto como la sal de HCl. Rendimiento: 26 mg, 79 % CLEM calculado para C ¹⁵H-I⁹CIN⁵O²S monoisotópico (M+H)+: m/z = 368,1, encontrado 368,1.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1 -dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla de cuatro diastereoisómeros preparados)

[0897] Utilizando 6-(1-aminoetilo)-8-cloro-5-)2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitrilo, sal de HCl (15 mg, 0,037 mmol), Ejemplo 26, Paso 12 se siguió hasta proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 4 mg. CLEM calculado para C ²²H²³ClN⁹O³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 528,1; encontrado 528,1.

Ejemplo 166. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-{[8-cloro-5-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfolm-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]pmdm-6-il]metil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0898]

Paso 1. 8-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxamida

[0899]

[0900] Una mezcla de 5,8-dicloro-N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (0,20 g, 0,73 mmol, Ejemplo 130, Paso ⁶), tiomorfolina (0,28 ml, 2,9 mmol, Aldrich) y N,N-diisopropiletilamina (0,45 ml, 2,6 mmol) en acetonitrilo (7 ml) se calentó a 120 °C en el microondas durante 1,5 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía flash (0-50 % de EtOAc/hexanos). Rendimiento: 0,23 g, 92 % . CLEM calculado para C ¹⁴H¹⁸CIN⁴O²S monoisotópico (M+H)+: m/z = 341,1; encontrado 341,0.

Paso 2. 8-Cloro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehído

[0901]

[0902] A 8-cloro-N-metox¡-N-met¡l-5-t¡omorfol¡n-4-¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-carboxam¡da (0,18 g, 0,53 mmol) en THF (12 ml) a -78°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en hexanos (2,1 ml, 2,1 mmol). La mezcla se agitó durante 1,5 horas a -78°C y se añad¡ó más h¡druro de d¡¡sobut¡lalum¡n¡o 1,0 M en hexanos (2,1 ml, 2,1 mmol) y la reacc¡ón cont¡nuó durante 2 horas. A cont¡nuac¡ón, la reacc¡ón se ¡nact¡vó a -78°C med¡ante la ad¡c¡ón gota a gota de MeOH. Se añad¡ó soluc¡ón saturada de sal de Rochelle y la mezcla se agitó durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente. A cont¡nuac¡ón, la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se secó sobre Na²SO ⁴, se f¡ltró y se concentró. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (EtOAc al 0-50 % en hexanos). Rend¡m¡ento: 0,091 g, 49%. CLEM calculado para C^H ^ClN aO S mono¡sotóp¡co (M+H)+: m/z = 282,0; encontrado 282,1.

Paso 3. 8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina-6-carbaldehído

[0903]

[0904] 8-Cloro-5-t¡omorfol¡n-4-¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-carbaldehído (91 mg, 0,26 mmol) en acetato de etilo (7 ml) se trató con ác¡do m-cloroperbenzo¡co (89 mg, 0,52 mmol). Después de ag¡tar durante 1 hora, el d¡solvente se el¡m¡nó al vacío. El producto bruto se d¡solv¡ó en una mezcla de MeCN y MeOH y se pur¡f¡có med¡ante HPLC/MS preparat¡va (pH = 10). Rend¡m¡ento: 34 mg, 42% . CLEM calculado para C-^H-iaClNaOaS mono¡sotóp¡co (M+H)+: m/z = 314,0; encontrado 314,0. Paso 4. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metanamina

[0905]

[0906] Tetra¡sopropóx¡do de t¡tan¡o (30 ml, 0,1 mmol) a una mezcla de 8-cloro-5-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-⁶-carbaldehído (8,0 mg, 0,025 mmol) en soluc¡ón 2,0M amoníaco en etanol (1 mL, 2 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 65°C en un rec¡p¡ente de reacc¡ón sellado durante 70 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 0°C y se añad¡ó boroh¡druro de sod¡o (3 mg, 0,08 mmol) y la reacc¡ón se agitó a 0°C durante 30 m¡nutos. Se añad¡ó una pequeña cant¡dad de soluc¡ón de 1N NH⁴OH, segu¡da de aceton¡tr¡lo (5 ml). Los sól¡dos prec¡p¡tados se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón y se lavaron con aceton¡tr¡lo. El f¡ltrado se concentró para proporc¡onar el producto bruto como un sól¡do que se suspend¡ó en IPA al 10 % en DCM (50 ml). El producto sólido se obtuvo por f¡ltrac¡ón. Rend¡m¡ento: 7,9 mg, 98%. CLEM calculado para C ¹²H1aClN⁴O²S monoisotópico (M+H)+: m/z = 315 ,1; encontrado 315,0.

Paso 5. Sal trifluoroacetato de 2-amino-N-{[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0907] Usando 1-[8-cloro-5-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡n-4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l]metanam¡na (7.9 mg, 0,025 mmol), se siguió el procedimiento del Ejemplo 26, Paso 12 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 5,1 mg. CLEM calculado para C-ig^QClNsOaS monoisotópico (M+H)+: m/z = 475,1; encontrado 475,1. ¹H RMN (400 MHz, d⁶-DMSO) ⁸9,09 (s, 1H), 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7 ,15 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3 ,83 -3 ,67 (m, 4H), 3 ,67 -3 ,53 (m, 2H), 3 ,40 -3 ,28 (m, 2H).

a]piridm-6-N)metM)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0908]

Paso 1. 8-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0909]

[0910] Una mezcla de 5,8-didoro-N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridina-6-carboxamida (150 mg, 0,547 mmol, Ejemplo 130, Paso ⁶), sal de HCl de 1,1 -dióxido de 2-metiltiomorfolina (203 mg, 1,09 mmol, Enamina) y N,N-diisopropiletilamina (0,191 mL, 1,094 mmol) en acetonitrilo (3,0 mL) Se calentó en el microondas a 170 °C durante 12 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía flash (0-80-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 91 mg, 43% . CLEM calculado para C-i⁵H²⁰ClN⁴O⁴S monoisotópico (M+H)+: m/z = 387,1; encontrado 387,1.

Paso 2. 8-Cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]pirídina-6-carbaldehído (mezcla racémica preparada) [0911]

[0912] 8-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (20, mg, 0,052 mmol) en THF (1,0 ml) a -78° C se trató con DIBAL-H (1,0 M en hexanos, 0,310 ml, 0,310 mmol). Después de 50 minutos a -78°C, la reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de agua y se añadió un gramo de sal de Rochelle. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se añadió DCM (5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se secó mediante la adición de MgSO⁴anhidro. Se añadió acetonitrilo (5 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró para dar un producto que se usó sin más purificación. Rendimiento: 13,3 mg, 78%. CLEM calculado para C-isH-^ClNsOsS monoisotópico (M+H)+: m/z = 328,0; encontrado 328,1.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-((8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0913] Usando 8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehído (13 mg, 0,040 mmol), se siguieron los Pasos 4 y 5 del Ejemplo 166 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 4,8 mg. CLEM calculado para C ²⁰H²²ClNsO³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 489,1; encontrado 489.2.

[0914] El ejemplo 168 en la Tabla 16 se preparó mediante el método del Ejemplo 167. Los datos de RMN del compuesto de la Tabla 16 se proporcionan en la Tabla 16a.

Tabla 16.

Tabla 16a.

Ejemplo 169. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-W -((1,8-dicloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiom orfolmo)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0915]

Paso 1.1,8-Didoro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridina-6-carbaldehído (mezcla racémica preparada) [0916]

[0917] 8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridina-6-carbaldehído (27 mg, 0,082 mmol, Ejemplo 167, Paso 2) en DMF (1,0 ml) se trató con N-clorosuccinimida (12, mg, 0,091 mmol) a 60°C durante 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua y la solución se basificó mediante la adición de una solución saturada de ^NaHCO3 ^{(1mL). Se añadió NaCl sólido y se agitó durante 10 minutos. El producto precipitado, un sólido amarillo, se aisló}por filtración. El producto se usó sin purificación adicional. Rendimiento: 14 mg, 47%. CLEM calculado para C^H-mC ^ ^ O sS monoisotópico (M+H)+: m/z = 362,0; encontrado 362,0.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-((1,8-didoro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5- a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0918] Usando 1,8-dicloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehído (racémico) (20 mg, 0,039 mmol), se siguieron los Pasos 4 y 5 del Ejemplo 166 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 6,3 mg. CLEM calculado para C ²⁰H²¹Cl²NsO³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 523,1; encontrado 523,0.

Ejemplo 170.

[0919] El Ejemplo 170 de la Tabla 17 se preparó mediante el método del Ejemplo 169. Los datos de RMN del compuesto de la Tabla 17 se muestran en la Tabla 17a.

Tabla 17.

Tabla 17a.

Ejemplo 171. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-((8-cloro-5-(p¡rroMdm-1-M)¡m¡dazo[1,5-a]pmdm-6-¡l)metM)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡m¡dma-3-carboxam¡da

[0920]

Paso 1. 8-Cloro-N-metoxi-N-metil-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridina-6-carboxamida

[0921]

[0922] A 5,8-dicloro-N-metoxi-N-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (50 mg, 0,182 mmol, Ejemplo 130, Paso ⁶) y carbonato de cesio (178 mg, 0,547 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió y pirrolidina (14,27 mg, 0,201 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 45 mg, 80 % . CLEM calculado para C i⁴HisClN⁴O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 309,1; encontrado 309,1.

Paso 2. 8-Cloro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]pirídin-6-carbaldehído

[0923]

[0924] A 8-cloro-N-metoxi-N-metil-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carboxamida (45 mg, 0,146 mmol) en THF (1,0 ml) a -78°C se añadió DIBAL-H (1,0 M en hexanos, 0,874 ml, 0,874 milimoles). Después de agitar durante 50 minutos a -78°C, la reacción se inactivó mediante la adición gota a gota de agua y se añadió un gramo de sal de Rochelle. Se retiró el baño de enfriamiento y se añadió DCM (5 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos, se añadió MgSO⁴anhidro. La mezcla se diluyó con acetonitrilo (5 mL) y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró y el producto se usó sin más purificación. Se asumió el rendimiento teórico. CLEM calculado para C^H ^ClN sO monoisotópico (M+H)+: m/z = 250,1; encontrado 250,1.

Paso 3. (8-Cloro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanamina

[0925]

[0926] Isopropóxido de titanio (IV) (0,213 ml, 0,721 mmol) se añadió a una solución de 8-cloro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-⁶-carbaldehído (0,036 g, 0,146 mmol) en amoniaco 2,0 M en etanol (2 ml, 4,00 milimoles). La mezcla se calentó a 65°C en un vial sellado durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió borohidruro de sodio (0,020 g, 0,541 mmol). Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se inactivó mediante la adición de una solución de NH⁴OH 1N. Se añadió acetonitrilo (5 ml) y los sólidos se eliminaron por filtración. El producto (contenido en el filtrado) se purificó mediante HPLC/MS preparativa (pH = 10). Rendimiento: 20 mg, 48%. CLEM calculado para C i²Hi⁶ClN⁴monoisotópico (M+H)+: m/z = 251,1; encontrado 251,1.

Paso 4. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-((8-cloro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0927] Utilizando (8-cloro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanamina (20 mg, 0,07 mmol), el método del Ejemplo 26, se usó el paso 12 para producir el producto del título. Rendimiento: 5 mg. CLEM calculado para CigH²⁰ClN⁸O monoisotópico (M+H)+: m/z = 411,1 ; encontrado 411,1. ¹H RMN (400 MHz, d⁶-DMSO) ⁸8,90 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,98 (dd, J= 6,7, 4,5 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,08 (t, J = 6,2 Hz, 4H).

Ejemplo 172. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-N-((1,8-dicloro-5-(pirrolidm -1-il)im idazo[1,5-a]piridm -6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida

[0928]

Paso 1. 1,8-Didoro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehído

[0929]

[0930] Una mezcla de 8-doro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehído (0,050 g, 0,200 mmol, Ejemplo 171, Paso 2) en DMF (3 ml) se trató con N-clorosuccinimida (0,027 g, 0,200 mmol) a 60°C durante 3 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 40 mg, 70 % . CLEM calculado para C-^H-^ChNaO monoisotópico (M+H)+: m/z = 284,0; encontrado 284,1.

Paso 2. N-((1,8-Didoro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida

[0931]

[0932] Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,063 ml, 0,211 mmol) a una mezcla de 1,8-dicloro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridina-6-carbaldehído (0,020 g, 0,070 mmol) y (racémica) 2-metilpropano-2-sulfinamida (0,085 g, 0,704 mmol) en ciclopentil metil éter (3 ml) y la reacción se calentó a 60°C durante 1 hora en un vial sellado. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadieron etanol (1,0 ml) y borohidruro de sodio (8,0 mg, 0,21 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en solución saturada de NaCl y luego la mezcla se filtró. El filtro se lavó con EtOAc. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 20 mg, 73 % . CLEM calculado para C ¹⁶H²³ChN⁴OS monoisotópico (M+H)+: m/z = 389,1; encontrado 389,1.

Paso 3. (1,8-Didoro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanamina, sal de HCl

[0933]

[0934] 4N HCl en dioxano (1 mL, 4,0 mmol) a una mezcla de N-((1,8-dicloro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (30 mg, 0,077 mmol) en MeOH (1mL). Después de 1 hora, los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC/MS preparativa (pH = 10). Rendimiento: 20 mg, 81 % de rendimiento. CLEM calculado para C ^ H ^ C ^ N monoisotópico (M+H)+: m/z = 285,1; encontrado 285,1.

[0935] Utilizando (1,8-dicloro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metanamina, sal de HCl (20 mg, 0,06 mmol), se siguió el Ejemplo 26, Paso 12 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 10 mg. CLEM calculado para C-igH-igCbNeO monoisotópico (M+H)+: m/z = 445,1; encontrado 445,1. ¹H RMN (400 MHz, d⁶-DMSO) 88,93 -8,86 (m, 1H), 8,52 - 8,42 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,16 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 6,1, 4,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,50 - 3,18 (m, 4H), 2 ,12 -1,94 (m, 4H).

Ejemplo 173. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-N-((8-cloro-1-ciano-5-(pirrolidm -1-il)im idazo[1,5-a]piridm -6 il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidma-3-carboxamida

[0936]

Paso 1. 8-Cloro-1-yodo-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridina-6-carbaldehído

[0937]

[0938] Una mezcla de 8-doro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehído (0,050 g, 0,200 mmol, de Ejemplo 171, Paso 2) y N-yodosuccinimida (0,050 g, 0,220 mmol) en DMF (3 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 50 mg, 67% . CLEM calculado para C ¹²H¹²CNN³O monoisotópico (M+H)+: m/z = 376,0; encontrado 376,0.

Paso 2. 8-Cloro-6-formil-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitrílo

[0939]

[0940] Una mezcla de 8-cloro-1-yodo-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehído (0,050 g, 0,13 mmol) y cianuro de cobre (I) (0,036 g, 0,399 mmol) en DMF (2 mL) se calentó a 130 °C en el microondas durante 80 minutos. Tras enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se usó sin purificación adicional. CLEM calculado para C ^ H ^ C l^ O monoisotópico (M+H)+: m/z = 275,1; encontrado 275,1.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-((8-doro-1-ciano-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida

[0941] Comenzando con 8-cloro-6-formil-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridina-1-carbonitrilo (0,02 g, 0,073 mmol), se siguieron los pasos 2 a 4 del Ejemplo 172 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 5 mg. CLEM calculado para C ²⁰H-igClNgO monoisotópico (M+H)+: m/z = 436,1; encontrado 436,1.

Ejemplo 174. Sal de trifluoroacetato de 2-am ino-N -((8-cloro-1-ciano-5-(2-m etil-1,1-dioxidotiomorfolino)im idazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0942]

Paso 1. 8-Cloro-6-formil-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitrilo (mezcla racémica preparada)

[0943]

[0944] Uso de 8-doro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridina-6-carbaldehído (racémico, Ejemplo 167, Paso 2), se siguieron los Pasos 1 y 2 del Ejemplo 173 para producir el compuesto del título. CLEM calculado para C-mH-mC I^ O sS monoisotópico (M+H)+: m/z = 353,0; encontrado 353,0.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-Amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1 -dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0945] Usando 8-cloro-6-formil-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-1-carbonitrilo (28 mg, 0,079 mmol), ^{se siguieron los Pasos 2 a 4 del Ejemplo 172 para producir el compuesto del título. CLEM calculado para C}21^H21^CIN9^O3^Smonoisotópico (M+H)+: m/z = 514,1; encontrado 514,2.

Ejemplo 175. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-W -(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-m etil-1,1-dioxidotiomorfolino)im idazo[1,5-a]piridin-6-il)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (preparación de una mezcla de cuatro diastereoisómeros)

[0946]

Paso 1. N-((8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (mezcla de diastereoisómeros preparada)

[0947]

[0948] A una mezcla de 8-cloro-6-formil-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridina-1-carbonitrilo (28 mg, 0,079 mmol, Ejemplo 174, Paso 1) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (19,24 mg, 0,159 mmol, racémica) en THF (2,0 ml) se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,070 ml, 0,24 mmol). La mezcla se agitó a 70°C en un vial sellado durante 50 minutos. La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con agua (0,50 ml). A continuación, la mezcla se diluyó con 5 ml de acetonitrilo y ^{EtOAc de cada uno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió Na}2^SO4^{. La mezcla se agitó durante 5 minutos y}se filtró a través de Celite®. El auxiliar de filtración se lavó con EtOAc adicional y el filtrado se concentró para dar el producto bruto. El producto se purificó mediante cromatografía flash (0-100 % de EtOAc en hexanos). Rendimiento: 32 ^mg,88^{%. CLEM calculado para C}18^H23^CIN5^O3^S2 ^{monoisotópico (M+H)+: m/z = 456,1; encontrado 456,0.}

e cuaro asereos meros

[0949]

[0950] N-((8-cloro-1-c¡ano-5-(2-met¡l-1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡len)-2-met¡lpropano-2-sulfinamida (20 mg, 0,044 mmol) en THF (2,0 mL) a 0°C se trató con cloruro de et¡lmagnes¡o (2,0 M en éter, 0,175 mL, 0,351 m¡l¡moles). Se ret¡ró el baño de enfr¡am¡ento y se dejó calentar la reacc¡ón a temperatura amb¡ente y se agitó durante 10 m¡nutos a temperatura amb¡ente. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se volv¡ó a enfr¡ar a 0°C y se añad¡ó MeOH (0,5 ml). Se ¡ntrodujo 4,0 M HCl en d¡oxano (0,44 ml, 1,8 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 30 m¡nutos. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el producto se pur¡f¡có med¡ante HPLC/M S preparat¡va (pH = 10). Rend¡m¡ento: 12,6 mg, 75 % . CLEM calculado para C ¹⁶H²¹ClNsO²S mono¡sotóp¡co (M+H)+: m/z = 382,1; encontrado 382,1.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla de cuatro diastereoisómeros preparados)

[0951] Uso de 6-(1-am¡noprop¡l)-8-cloro-5-(2-met¡l-1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-1-carbon¡tr¡lo (mezcla de d¡astereómeros) (12,6 mg, 0,033 mmol), se s¡gu¡ó el método del Ejemplo 26, Paso 12 para produc¡r el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 13,7 mg. CLEM calculado para C ²³H²⁵ClNgOaS mono¡sotóp¡co (M+H)+: m/z = 542,1, encontrado 542,2. Ejemplo 176.

[0952] El Ejemplo 176 en la Tabla 18 se preparó med¡ante el método del Ejemplo 175, usando bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o en el Paso 2.

Tabla 18.

Ejemplo 177. Sal de trifluoroacetato de 2-am m o-W -(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-m etiM ,1-dioxidotiomorfolino)im idazo[1,5-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla de cuatro diastereómeros preparados)

[0953]

Paso 1. 6-(1-Amino-2,2,2-trífluoroetil)-8-doro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]pirídina-1-carbonitrílo (preparada mezcla de cuatro diastereoisómeros)

[0954]

[0955] A N-((8-cloro-1-c¡ano-5-(2-met¡l-1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡len)-2-met¡lpropano-2-sulfinamida (22, mg, 0,048 mmol, Ejemplo 175, Paso 1) y fluoruro de tetramet¡lamon¡o (5,39 mg, 0,058 mmol, Aldrích) en DMF (1,0 ml) a 0°C se añad¡ó tr¡met¡l(tr¡fluoromet¡l)s¡lano (0,018 ml, 0,121 mmol, Aldr¡ch). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Se añad¡ó tr¡met¡l(tr¡fluoromet¡l)s¡lano ad¡c¡onal (23 mg, 0,18 mmol) en porc¡ones m¡entras la reacc¡ón se ag¡taba durante 1 hora y 20 m¡nutos más a 0°C. Se añad¡ó soluc¡ón saturada de NH⁴Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH (1,0 ml), se enfr¡ó a 0°C y se añad¡ó 4,0 M HCl en d¡oxano (0,36 ml, 1,4 mmol). Después de 15 m¡nutos, los volát¡les se el¡m¡naron al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH y se añad¡ó tr¡et¡lam¡na para neutral¡zar. Los volát¡les se el¡m¡naron de nuevo al vacío. A cont¡nuac¡ón, el producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (MeOH al 0-5 % en DCM).Rend¡m¡ento: 5,7 mg, 28 % . CLEM calculado para C ¹⁵H¹⁶C F ³N⁵O²S mono¡sotóp¡co (M+H)+: m/z = 422,1; encontrado 422,1.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1 -dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (preparada una mezcla de cuatro diastereoisómeros)

[0956] Usando 6-(1-am¡no-2,2,2-tr¡fluoroet¡lo)-8-cloro-5-(2-met¡l-1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡na-1-carbonítrílo (5,7 mg, 0,014 mmol), se s¡gu¡ó el método del Ejemplo 26, Paso 12 para obtener el compuesto del título. Rend¡m¡ento: 3,8 mg. CLEM calculado para C ²²H²⁰C lF ³NgO³S mono¡sotóp¡co (M+H)+: m/z = 582,1; encontrado 582,1. Ejemplo 178. Sal de trifluoroacetato de 2-amm o-W-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiom orfolm-4-N)imidazo[1,5-a]pmdm-6-M]propM}pirazolo[1,5-a7pirimidma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0957]

Paso 1. 1-(8-cloro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)butan-1-ona

[0958]

[0959] Se añad¡ó cloruro de prop¡lmagnes¡o 2,0 M en éter d¡etíl¡co (0,14 ml, 0,29 mmol) a una soluc¡ón de ⁸-cloro N-metox¡-N-met¡l-5-t¡omorfol¡n-4-¡l¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡na-6-carboxam¡da (33 mg, 0,097 mmol, Ejemplo 166, Paso 1) en THF a 0°C. La reacc¡ón se ag¡tó durante una hora a 0°C y luego se dejó ag¡tar con calentam¡ento a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La reacc¡ón se volv¡ó a enfr¡ar a 0°C y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de 1,0 M HCl (0,3 ml). La soluc¡ón se ag¡tó durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó NaHCO³saturado para asegurar la bas¡c¡dad y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se f¡ltraron y se concentraron. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía flash (EtOAc al 0-50 % en hexanos). Rend¡m¡ento: 12 mg, 38 %. CLEM calculado para C ¹⁵H 19ClN3OS mono¡sotóp¡co (M+H)+: m/z = 324,1; encontrado 324,1.

Paso 2. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-ona

[0960]

[0961] 1-(8-doro-5-tiomorfolin-4-ilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)butan-1-ona (11 mg, 0,035 mmol) en acetato de etilo (1 mL) se trató con ácido m-cloroperbenzoico (18 mg, 0,11 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y el disolvente se eliminó al vacío. El producto se purificó mediante HPLC/M S preparativa (pH = 10) y el eluyente se evaporó. Rendimiento: 6,0 mg, 48%. C ^lE ^mcalculado para C-isH-igClNaOsS monoisotópico (M+H)+: m/z = 356,1, encontrado 356,1.

Paso 3. 1-[8-Cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-amina (mezcla racémica preparada) [0962]

[0963] Se añadió cianoborohidruro de sodio (7,6 mg, 0,12 mmol) a una mezcla de 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-ona (6,0 mg, 0,017 mmol) y acetato de amonio (28 mg, 0,36 mmol) en MeOH (0,75 ml). La mezcla se selló y se calentó a 70°C durante 2 días. Se añadieron acetato de amonio adicional (28 mg, 0,36 mmol) y cianoborohidruro de sodio (7,6 mg, 0,12 mmol) y se continuó calentando durante 2 días. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añadió NaHCO ³saturado. La mezcla se diluyó con agua y la mezcla acuosa se saturó con NaCl. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con iPrOH al 10 % en DCM. Los extractos combinados se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y concentraron. El producto se usó sin purificación adicional. CLEM calculado para C-i⁵H²²ClN⁴O²S monoisotópico (M+H)+: m/z = 357,1, encontrado 357,1.

Paso 4. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0964] Utilizando 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]butan-1-amina, se siguió el método del Ejemplo 26, Paso 12 para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 3,1 mg. CLEM calculado para C ²²H²⁶ClNsO³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 517,2, encontrado 517 ,1. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 89,01 (s, 1H), 8,91 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,6 Hz, 1H), 5,34 -5 ,26 (m, 1H), 4,01 -3 ,21 (m, 8H), 2,07 - 1,91 (m, 1H), 1,79 -1,68 (m, 1H), 1,58 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,27 (m, 1H), 0,96 (t, J = 7,2 Hz), 3H).

Ejemplo 179.

[0965] El Ejemplo 179 de la Tabla 19 se preparó mediante el método del Ejemplo 178, usando cloruro de etilmagnesio en el Paso 1. Los datos de RMN para los compuestos de la Tabla 19 se muestran en la Tabla 19a.

Tabla 19.

Tabla 19a.

Ejemplo 180. Sal de trifluoroacetato de 2-amm o-W-{1-[8-cloro-5-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfolm -4-¡l)¡m¡dazo[1,5-a]pm dm-6-il]-2,2,2-trifluoroetil}pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racém¡ca preparada)

[0966]

Paso 1. N-{(1E)-[8-doro-5-(1,1-dioxidotiomoríolm-4-il)imidazo[1,5-a]pindm-6-il]metilen}-2-metilpmpano-2-surnnamida [0967]

[0968] Se usó el método del Ejemplo 175, Paso 1, comenzando con 8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolina-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-carbaldehído (20 mg, 0,064 mmol, Ejemplo 166, Paso 3) para producir el compuesto del título. Rendimiento: 20 mg, 75 % . CLEM calculado para C ¹⁶H²²ClN⁴Ü ³S 2 monoisotópico (M+^h)+: m/z = 417,1; encontrado 417,1.

Paso 2. 1-[8-Clono-5-(1,1-dioxidotiomonfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluonoetanamina (mezcla nacémica preparada)

[0969]

[0970] N-{(1E)-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metileno}-2-metilpropano-2-sulfinamida (10, mg, 0,024 mmol) en THF (1,5 ml) a -45°C, se trató con fluoruro de tetrametilamonio (2,4 mg, 0,026 mmol, Aldrich), seguido de (trifluorometil)trimetilsilano (4,6 pL, 0,031 mmol, Aldrich) en THF (0,10 ml). A continuación, la mezcla se dejó calentar a -20°C y se añadió más (trifluorometil)trimetilsilano (4,6 ml, 0,031 mmol) en THF (0,1 ml). La solución se calentó a 0°C y se añadieron más (trifluorometil)trimetilsilano (4,6 ml, 0,031 mmol) y fluoruro de tetrametilamonio (2,4 mg, 0,026 mmol). Después de 30 minutos de agitación a 0°C, se añadió 1N HCl (0,5 ml). Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en MeOH (1,0 ml) y se trató con 4,0 M HCl en dioxano (0,18 ml, 0,72 mmol) a 0°C durante 15 minutos. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto se purificó mediante HPLC/MS preparativa (pH = 10). Rendimiento: 2,0 mg, 22 % . CLEM calculado para C ¹³H¹⁵C F ³N⁴O²S monoisotópico (M+H)+: m/z = 383,1; encontrado 383,0.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-{1-[8-dono-5-(1,1-dioxidotiomonfolin-4-il)imidazo[1,5-a]pinidin-6-il]-2,2,2-trífluonoetil}pinazolo[1,5-a]pirímidina-3-canboxamida (mezcla racémica preparada)

[0971] Se trató 1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluoroetanamina (2,0 mg, 0,0052 mmol) de acuerdo con el método del Ejemplo 26, Paso 12 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 1,2 mg. CLEM calculado para C ²⁰H¹⁹C lF ³NsO³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 543,1; encontrado 543,1. ¹H RMN (400 MHz, CD ³OD) 89,46 (s, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,02 (dd, J= 6,8, 4,6 Hz, 1H), 6,70 - 6,54 (m, 1H), 4,13 - 3,31 (m, 8H).

Ejemplo 181. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolmo)imidazo[1,5-a]piridm-6-N)-2-m etilpropil)pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0972]

Paso 1. 1,1-Dióxido de 4-(6-(1-amino-2-metilpropil)-8-doroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)tiomorfolina

[0973]

[0974] Usando (E)-A/-((8-cloro-5-(1,1-d¡ox¡dot¡omorfol¡no)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)met¡leno)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (45 mg, 0,11 mmol, Ejemplo 180, Paso 1), se siguió el método del Ejemplo 175, Paso 2, usando cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF, 0,43 mL, 0,86 mmol) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 4,0 mg, 10 % . CLEM calculado para C-i⁵H²²ClN⁴O²S monoisotópico (M+H)+: m/z = 357,1; encontrado 357,1.

Paso 2. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0975] Usando 1,1-dióxido de 4-(6-(1-amino-2-metilpropil)-8-cloroimidazo[1,5-a]piridin-5-il)tiomorfolina (4,0 mg, 0,011 mmol), se siguió el método del Ejemplo 26, Paso 12 para producir el compuesto del título. Rendimiento: 3,6 mg. CLEM calculado para C ²²H²⁶ClNsO³S monoisotópico (M+H)+: m/z = 517,2; encontrado 517,2. ¹H RMN (400 MHz, d⁶-DMSO) 8 8,92 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 4,5, 1,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 6,7, 4,5 Hz, 1H), 5 ,12 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 - 3,25 (m, 8H), 2,27 - 2 ,14 (m, 1H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

Ejemplo 182.

[0976] El Ejemplo 182 de la Tabla 20 se preparó mediante el método del Ejemplo 181, usando bromuro de ciclopropilmagnesio en el Paso 1. Los datos de RMN para el compuesto de la Tabla 20 se muestran en la Tabla 20a.

Tabla 20.

Tabla 20a.

Ejemplo 183. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-[1-(8-cloro-5-c¡clohex¡Mm¡dazo[1,5-a]p¡r¡dm-6-M)et¡l]p¡razolo[1,5-a]pmm¡dma-3-carboxam¡da (mezcla racém¡ca preparada)

[0977]

Paso 1. 1-(8-Cloro-5-ddohexilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona

[0978]

[0979] A una solución desgasificada de 1-(5,8-dicloroimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (10,0 mg, 0,0436 mmol, Ejemplo 130, Paso 7) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N), complejo con diclorometano (1:1) (2 mg, 0,002 mmol) y diciclohexilzinc 0,4 M en éter (0,2 ml, 0,08 milimoles). La mezcla resultante se calentó a 50°C durante 1 hora. Se añadieron [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]didoropaladio(II) adicional, complejo con diclorometano (1:1) (2 mg) y diciclohexilzinc 0,4 M en éter (0,2 ml) y la reacción se calentó a 60°C durante la noche. Tras enfriar, se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-60 % en hexanos). Rendimiento: 10 mg, 80%. CLEM calculado para C ^ H -iaC l^ O monoisotópico (M+H)+: m/z = 277,1; encontrado 277,1.

. - - - - , - - -[0980]

[0981] Se añadieron amoniaco 2,0 M en etanol (2 ml, 4 mmol) y tetraisopropóxido de titanio (50 ml, 0,2 mmol) a 1-(8 -doro-5-cidohexilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanona (12 mg, 0,043 mmol). La mezcla se calentó a 65°C durante la noche en un vial sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió borohidruro de sodio (3 mg, 0,07 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora. Se introdujo NH⁴OH 1N y la mezcla se diluyó con acetonitrilo. El precipitado que se formó se eliminó por filtración. El filtrado se recogió y el acetonitrilo se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó por HPLC/MS preparativa (pH = 2). Rendimiento: 5 mg. CLEM calculado para C ¹⁵H²¹ClN³monoisotópico (M+H)+: m/z = 278,1; encontrado 278,1.

Paso 3. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(8-doro-5-ddohexilimidazo[1,5-a]pirídin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirímidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0982] Se trató la sal de trifluoroacetato de 1-(8-cloro-5-ciclohexilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etanamina (5 mg, 0,02 mmol) mediante el método del Ejemplo 26, Paso 12 para obtener el compuesto del título. Rendimiento: 3 mg. CLEM calculado para C ²²H²⁵ClNyO monoisotópico (M+H)+: m/z = 438,2; encontrado 438,1.

Ejemplo 184. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-[1-(8-cloro-3-metil-5-feml[1,2,4]triazolo[4,3-a7piridm-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirim idma-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0983]

Paso 1. 5-cloro-2-fenilnicotinato de metilo

[0984]

[0985] Una mezcla desgasificada de 2,5-dicloronicotinato de metilo (4,25 g, 20,6 mmol), ácido fenilborónico (2,77 g, 22,7 mmol, Aldrich), K²CO ³(6,13 g, 44,4 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,6 g, 2,3 mmol) en agua (15 mL) y 1,4-dioxano (40 mL) se calentó a 80°C durante la noche. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y se filtró a través de Celite®. La capa acuosa se separó y se extrajo con dos porciones más de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na²SO ⁴, se filtraron y se concentraron. El producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-80 % en hexanos). Rendimiento: 3,9 g, 76 %. CLEM calculado para C ¹³HnClNO ²monoisotópico (M+H)+: m/z = 248,0; encontrado 248,0.

Paso 2. 1-Óxido de 5-cloro-2-fenilnicotinato de metilo

[0986]

[0987] 5-cloro-2-fenilnicotinato de metilo (3,9 g, 16 mmol) en ácido etanoperoxoico (8,1 ml, 38 mmol) se calentó a 90°C durante 3,5 horas. Se añadió ácido etanoperoxoico adicional (16,0 ml, 76 mmol) en porciones en incrementos de 1 hora durante 4 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el producto se purificó mediante cromatografía flash (EtOAc al 0-50 %/hexanos). Rendimiento: 2,74 g, ^{6 6}% . CLEM calculado para C ¹³H¹¹CINO³monoisotópico (M+H)+: m/z = 264,0; encontrado 264,0.

Paso 3. 5,6-dicloro-2-fenilnicotinato de metilo

[0988]

[0989] Se calentó 1-óxido de 5-cloro-2-fenilnicotinato de metilo (2,74 g, 10,4 mmol) en cloruro de fosforilo (27 ml, 290 mmol) hasta 90°C durante 1,5 horas. El PO C ¹³se evaporó en el evaporador rotatorio y el residuo se sometió a cromatografía flash (0-30 % de EtOAc/hexanos). Rendimiento: 2,20 g, 75,0%. CLEM calculado para C ¹³H¹⁰CI²NO²monoisotópico (M+H)+: m/z = 282,0; encontrado 282,0.

Paso 4. 8-Cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxilato de metilo

[0990]

[0991] Una mezcla de 5,6-dicloro-2-fenilnicotinato de metilo (0,500 g, 1,77 mmol) e hidrato de hidrazina (0,10 ml, 2,0 mmol) en etanol (5 ml) se calentaron a 75°C durante 1 hora. Se añadió más hidrato de hidrazina (0,10 ml, 2,0 mmol) y se continuó calentando durante 3,5 horas. Se añadió hidrato de hidracina adicional (0,1 ml) y se continuó calentando durante 45 minutos, luego se interrumpió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y el producto se usó sin más purificación en forma de triazol. Se añadió ortoacetato de trietilo (5 ml, 30 mmol) al residuo y la reacción se calentó a 85°C durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron nuevamente al vacío para proporcionar un sólido que se usó sin purificación adicional. Rendimiento teórico asumido. CLEM calculado para C ¹⁵H¹³CIN³O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 302,1; encontrado 302,1.

Paso 5. Ácido 8-cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxílico

[0992]

[0993] 8-Cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxilato de metilo (0,524 g, 1,74 mmol) en metanol (10 ml) se trató con NaOH 3,0 M (2,3 ml, 7,0 mmol). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió 1N HCl para lograr un pH = 4. El producto blanco sólido precipitó y se aisló por filtración y se secó al aire. Rendimiento: 0,36 g, 72 % . CLEM calculado para C ¹⁴H^{1 1}CIN³O²monoisotópico (M+H)+: m/z = 288,1; encontrado 288,0.

Paso 6. Sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-[1-(8-cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida (mezcla racémica preparada)

[0994] Usando ácido 8-cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico, se siguieron los métodos descritos en los Pasos 9 -12 del Ejemplo 26 para producir el compuesto del título. CLEM calculado para C ²²H²⁰CIN⁸O monoisotópico (M+H)+: m/z = 447,1; encontrado 447,1. 1H RMN (400 MHz, CD ³OD) ^{8 8 , 6 8}(dd, J = ⁶,⁸, 1,6 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 - 7,47 (m, 4H), 6,97 (dd, J = ⁶,⁸, 4,5 Hz, 1H), 4,79 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,48 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo 185. Sal de trifluoroacetato de 2-ammo-W-[1-(8-cloro-5-feml[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡dm-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirim idina-3-carboxam ida (mezcla racémica preparada)

[0995]

[0996] El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 184, sustituyendo ortoacetato de trietilo por ortoformiato de trimetilo en el Paso 4. CLEM calculada para C^{2 1}H¹⁸ClNsO monoisotópico (M+H)+: m/z = 433,1; encontrado 433,1. ¹H RMN (400 MHz, CD³OD) 88,68 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 7,92 -7,86 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73 -7,51 (m, 4H), 6,97 (dd, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 4,97 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

Ejemplo A. Ensayo ELISA TH P-1 RPS6

[0997] Para medir la proteína ribosomal fosforilada S6 (RPS6) en lisados celulares, se adquieren células THP-1 (leucemia monocítica aguda humana) de ATCC (Manassas, VA) y se mantienen en RPMI con 10% FBS (Gibco/Life Technologies, Carlsbad, CA). Para el ensayo, las células THP-1 se privan de suero durante la noche en RPMI, luego se sembraron en RPMI (2 x 10⁵células/pocillo en 90 j L) en placas tratadas con cultivo de tejidos de fondo plano de 96 pocillos (Corning, Corning, NY), en presencia o ausencia de un rango de concentración de compuestos de prueba. Las placas cubiertas se incuban durante 2 horas a 37°C, CO²al 5 % y luego se tratan con o sin MCP-1 10 nM (MYBioSource, San Diego, CA) durante 15 minutos a 37°C, CO²al 5 %. Las placas se centrifugan a 1600 RPM y se eliminan los sobrenadantes. Las células se lisan en tampón de lisis (Cell Signaling, Danvers, MA) con inhibidor de proteasa (Calbiochem/EMD, Alemania), PMSF (Sigma, St Louis MO), HALTS (Thermo Fisher, Rockford, IL) durante 30 min en hielo húmedo. Los lisados celulares se congelan a -80°C antes de la prueba. Los lisados se analizan en el ELISA Phospho-RPS6 humano/ratón/rata (R&D Systems, Inc. Minn, MN). La placa se mide utilizando un lector de microplacas (SpectraMax M5 - Molecular Devices, LLC Sunnyvale, CA) ajustado a 450 nm con una corrección de longitud de onda de 540. La determinación de CI⁵⁰se realiza ajustando la curva del porcentaje de inhibición del inhibidor frente al logaritmo de la concentración de inhibidor utilizando el software GraphPad Prism 5,0.

Ejemplo B. Ensayo de proximidad de centelleo PI3K-Y

Materiales

[0998] [^y-33P]ATP (10 mCi/mL) y aglutinina de germen de trigo (WGA) Las cuentas de centelleo YSi SPA se adquirieron de Perkin-Elmer (Waltham, MA). Sustrato de lípido quinasa, 4,5-bisfosfato de D-mio-Fosfatidilinositol (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-octanoilglicerilo, 3-O-fosfo enlazado (P ⁱP2), CAS 204858-53-7, se adquirió de Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). La proteína humana recombinante PI3K^y(p110y) se adquirió de Life Technology (Grand Island, NY). ATP, MgCl², DTT, Ed TA, MOPS y CHAPS se adquirieron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).

[0999] La reacción de la quinasa se llevó a cabo en una placa blanca Greiner Bio-one de 384 pocillos de poliestireno de Thermo Fisher Scientific en un volumen final de 25 ^jL. Los inhibidores primero se diluyeron en serie en DMSO y se añadieron a los pocillos de la placa antes de añadir otros componentes de reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 2%. El ensayo de PI3Ky se llevó a cabo a temperatura ambiente en MOPS 20 mM, pH 6,7, MgCh 10 mM, ^dT^t5 mM y CHAPS al 0,03%. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP, la mezcla de reacción final consistía en PIP220 j M, ATP 2 j M, [y-33P] Ci 0,5 mM, PI3Ky 13 nM. Las reacciones se incubaron durante 120 min y se terminaron mediante la adición de 40 j L de cuentas SPA suspendidas en tampón de extinción: fosfato de potasio 163 mM, pH 7,8, glicerol al 20 %, EDTA 25 mM. La concentración final de cuentas ^sP^aes de 1,0 mg/mL. Después del sellado de las placas, las placas se agitaron durante la noche a temperatura ambiente y se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 min. La radiactividad del producto se determinó mediante recuento de centelleo en Topcount (Perkin-Elmer). La determinación de CI⁵⁰se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control del disolvente frente al logaritmo de la concentración de inhibidor utilizando el software GraphPad Prism 6,0. Los datos para los Ejemplos, obtenidos usando los métodos descritos en el Ejemplo B, se proporcionan en la Tabla B. Ejemplo C.

Ensayo de proximidad de centelleo PI3K5

Materiales

[1000] [^y-33P]ATP (10 mCi/mL) y aglutinina de germen de trigo (WGA) cuentas de centelleo YSi SPA se adquirió de Perkin Elmer (Waltham, MA). Sustrato de lípido quinasa, D-mio-fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PtdIns(4,5)P2)D (+)-sn-1,2-di-O-octanoilglicerilo, 3-O-fosfo enlazado (PIP2), CAS 204858-53-7, se adquirió de Echelon Biosciences (Salt Lake City, UT). La proteína humana recombinante Pl3K8 (p1108 /p85a) se adquirió de Eurofins (St Charles, MO). ATP, MgCh, Dt T, Ed Ta , MOPS y CHAPS se adquirieron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO).

[1001] La reacción de la quinasa se llevó a cabo en una placa blanca Greiner Bio-one de 384 pocillos de poliestireno de Thermo Fisher Scientific en un volumen final de 25 pL. Los inhibidores primero se diluyeron en serie en DMSO y se añadieron a los pocillos de la placa antes de añadir otros componentes de reacción. La concentración final de DMSO en el ensayo fue del 2%. El ensayo de PI3K5 se llevó a cabo a temperatura ambiente en MOPS 20 mM, pH 6,7, MgCh 10 mM, DTT 5 mM y CHAPS al 0,03%. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de ATP, la mezcla de reacción final ^{consistía en PIP2 20 pM, ATP 2 pM, 0,5 pCi [y-}33^{P] ATP, PI3K5 3,4 nM. Las reacciones se incubaron durante 120 min y}se terminaron mediante la adición de 40 pL de cuentas SPA suspendidas en tampón de extinción: fosfato de potasio 163 mM, pH 7,8, glicerol al 20 %, EDTA 25 mM. La concentración final de cuentas SPA es de 1,0 mg/mL. Después del sellado de las placas, las placas se agitaron durante la noche a temperatura ambiente y se centrifugaron a 1500 rpm durante 10 min. La radiactividad del producto se determinó mediante recuento de centelleo en Topcount (Perkin-Elmer). La determinación de CI⁵⁰se realizó ajustando la curva del porcentaje de actividad de control del disolvente frente al logaritmo ^{de la concentración de inhibidor utilizando el software GraphPad Prism}6^,0^.

[1002] Los datos de los Ejemplos, obtenidos usando los métodos descritos en los Ejemplos A, B y C, se proporcionan en la Tabla 21.

Tabla 21.

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

Ejemplo D: Ensayo de quinasa JA K in vitro

[1003] Se analizó la actividad inhibidora de las dianas JAK en los compuestos del presente documento de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de JAK1 (aa 837-1142), JAK2 (aa 828-1132) y JAK3 (a.a. 781-1124 ) humanos se expresaron usando baculovirus en células de insectos y se purificaron. La actividad catalítica de JAK1, JAK2 o JAK3 se ensayó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó mediante fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF). Se midió la CI⁵⁰S de los compuestos para cada quinasa en las reacciones de 40 pL que contenían la enzima, ATP y péptido 500 nM en tampón Tris 50 mM (pH 7,8) con NaCl 100 mM, DTT 5 mM y 0,1 mg/ml (0,01 % ) ASC. Para las mediciones de CI ⁵⁰de 1 mM, la concentración de ATP en las reacciones fue de 1 mM. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se detuvieron con 20 pL de EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py20 6 nM en tampón de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). La unión al anticuerpo marcado con europio tuvo lugar durante 40 minutos y la señal HTRF se midió en un lector de placas PHERA star (BMG, Cary, NC).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde:

X 1 y X 2 son cada uno independientemente C o N, siempre que X 1 y X 2 no sean simultáneamente N;

X 3 es N, NR3a o C R 3;

X 4 es N, NR4a o C R 4;

X 5 es N, NR5a o C R 5;

W e s CH o N;

R1 es H, alquilo C ^{1 -6}, alquenilo C ^{2 -6}, alquinilo C ^{2 -6}, haloalquilo C ^{1 -6}, cicloalquilo C ^3-6o heterocicloalquilo de 4-10 miembros, en el que alquilo C ^{1 -6}, alquenilo C ^{2 -6}, alquinilo C ^{2 -6}, haloalquilo C ^{1 -6}, cicloalquilo C ^{3 - 6}y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes R1 seleccionados independientemente;

R2 es OR13, cicloalquilo C ^{3 -6}, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C ^{6 -10}o heteroarilo de 5-10 miembros, en el que cicloalquilo C ^{3 -6}, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C ^{6 -10}, y heteroarilo de 5-10 miembros de R2 están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2, 3, 4 O⁵Sustituyentes R1 seleccionados independientemente; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de H, halo, alquilo C ^{1 -6}, alquenilo C ^{2 -6}, alquinilo C ²-6, haloalquilo C ^1.6, haloalcoxi C ^1.6, arilo C ^{6 -10}, cicloalquilo C ^{3 -10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C ^{6 -10}-alquilo C ^1.4-, cicloalquilo C ^{3 -10}-alquilo C ^{1 -4}-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^{1 -4}-, CN, NO², ORa, S R a, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)²Ra, NRaS(O)²NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)²Ra, y S(O)²NRaRa, en los que el alquilo C ^{1 -6}, alquenilo C ^{2 -6}, alquinilo C ^{2 -6}, arilo C ^{6 -10}, cicloalquilo C ^{3 - 10}, heteroarilo de 5 10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C ^{6 -10}-alquilo C ^1.4-, cicloalquilo C ^{3 -10}-alquilo C ^{1 -4}-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ¹.⁴- de R3, R4, R5 y R6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 O⁴Sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R3a, R4a y R5a se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo C ^{1 -6}, alquenilo C ^{2 -6}, alquinilo C ^{2 -6}, haloalquilo C ^1.6, arilo C ^{6 -10}, arilo cicloalquilo C ^{3 - 10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C ^{6 -10}-alquilo C ^{1 -4}-, cicloalquilo C ^{3 -10}-alquilo C ^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^1.4-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^1.4-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)²Ra, y S(O)²NRaRa, donde el alquilo C ^{1 -6}, alquenilo C ^{2 -6}, alquinilo C ^{2 -6}, arilo C ^{6 -10}, cicloalquilo C ^{3 -10}, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C ^{6 -10}-alquilo C ^{1 -4}-, cicloalquilo C ^{3 -10}-alquilo C ^1.4-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^1.4-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C ^1.4- de R3a, R4a y R5a están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2, 3 O⁴Sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

R7 se selecciona de H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alquilo C ^1.4), -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C ^1.4), -C(O)N(alquilo C ^{1 4})², (alquilo C ^{1 -4})C(O)NH-, (alquilo C ^{1 -4})C(O)-, alquiltio C ^1.4, -NH(alquilo C ^1.4), -N(alquilo C ^{1 -4})², alquilo C ^{1 -4}, alcoxi C ^{1 -4}, haloalquilo C ^1.4, haloalcoxi C ^1.4, -S O ²(C ^{1 -4}4 alquilo), -S O ²NH(alquilo C ^{1 -4}), -S O ²N(alquilo C ^{1 -4})², (alquilo C ¹.

⁴)SO²NH-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, y heteroarilo de 5-10 miembros, en el que -C(O)O(alquilo C ^{1 -4}), -C(O)NH(alquilo C ^1.4), -C(O)N(alquilo C ^{1 -4})², (alquilo C ^{1 -4})C(O)NH-, (alquilo C ^{1 -4})C(O)-, alquiltio C ^1.4, -NH(alquilo C ^1.4), -N(alquilo C ^{1 -4})², alquilo C ^{1 -4}, alcoxi C ^1.4, haloalquilo C ^1.4, haloalcoxi C ^1.4, -S O ²(alquilo C ^1.4), -S O ²NH(alquilo C ^{1 -4}), -S O ²N(alquilo C ^{1 -4})², (alquilo C ^{1 -4})SO²NH-, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros de R7 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 independientemente sustituyentes Rq seleccionados R8 y R9 son cada uno independientemente H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alquilo C ^{1 -4}), -C(O)NH², -C(O)NH(alquilo C ^1.4), -C(O)N(alquilo C ^{1 -4})², (alquilo C ^{1 -4})C(O)NH-, (alquilo C ^{1 -4})C(O)-, alquiltio C ^1.4, -NH(alquilo C ^1.4), -N(alquilo C ^{1 -4})², alquilo C ^{1 -4}, alcoxi C ^1.4, haloalquilo C ^1.4, haloalcoxi C ^1.4, -S O ²(alquilo C ^1.4), -S O ²NH(alquilo C ^1.4), ^SO2^{N(alquilo C}1_4⁾2^{, y (alquilo C -m )S 02NH-, en el que -C(O)O(alquilo C}1-4^{), -C(O)NH(alquilo C}1-4^{), -C(O)N(alquilo C i}-4⁾2^{, (alquilo C i}-4^{)C(O)NH-, (alquilo C i -4)C(0)-, alquiltio C}1.4^{, -NH(alquilo C}1.4^{), -N(alquilo C i}-4⁾2^{, alquilo C}1-4^{, alcoxi C}1.4^{, haloalquilo C}1.4^{, haloalcoxi C}1.4^{, -S O}2^{(alquilo C}1.4^{), -S O}2^{NH Los grupos (alquilo C}1-4^{), -S O}2^{N(alquilo C i}-4⁾2 ^{y (alquilo C}1-4^)SO2^{NH de R8 y R9 están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados}independientemente;

^{cada R12 es un grupo alquilo C}1-6 ^{seleccionado independientemente;}

^{R13 es H o alquilo C}1-6 ^{opcionalmente sustituido con 1 ,2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente; cada Ra se selecciona independientemente de H, alquilo C}1-6^{, haloalquilo C}1.4^{, alquenilo C}2-6^{, alquinilo C}2-6^{, arilo C}6-10^{, cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1^.

4^{-, cicloalquilo C}3-10^{-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, en el que el alquilo C}1-6^{, alquenilo C}2-6^{, alquinilo C}2-6^{, arilo C}6-10^{, cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1.4^{-, cicloalquilo C}3-10^{-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1^_4^{_y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1.4^{- de}Ra está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 OsSustituyentes Rd seleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes Ra junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 Rh sustituyentes; ^{cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, haloalcoxi C}1-4^{, arilo C}6-10^{, cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1.4^{-, cicloalquilo C}3-10^{-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, CN, OH, NH}2^{, NO}2^{, NHORc, ORc, SRc, C(O)Ra, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Ra,}OC(O)NRaRaC(=NRc)NRcRc, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRaC(O)Ra, NRcC(O)ORc, NRcC(O)NRcRc, ^{NRcS(O)Rc, NRcS(O)}2^{Rc, NRcS(O)}2^{NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)}2^{Rc y S(O)}2^{NRcRc; en donde el alquilo C}1.4^{, haloalquilo C}1.4^{, haloalcoxi C}1.4^{, arilo C}6-10^{, cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1.4^{-, cicloalquilo C}3-10^{-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1^.

4^{- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1^.4^{- de Rb cada uno está adicionalmente sustituido}opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes Rd seleccionados independientemente;

^{cada Rc se selecciona independientemente de H, alquilo C}1-6^{, haloalquilo C}1-4^{, alquenilo C}2-6^{, alquinilo C}2-6^{, arilo C}6-10^{, cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1-4^{-, cicloalquilo C}3-10 ^{alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, en el que el alquilo C}1-6^{, alquenilo C}2-6^{, alquinilo C}2-6^{, arilo C}6-10^{, cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1.4^{-, cicloalquilo C}3-10^{-alquilo C}1-4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C ^ .y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1-4 ^deRc están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4 OsSustituyentes Rf seleccionados independientemente;

o dos sustituyentes Rc cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;

^{cada Rd se selecciona independientemente de halo, alquilo C}1.4^{, haloalquilo C}1.4^{, cicloalquilo C}3.10^{, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NH}2^{, NHORe, ORe, S R e, C(O)Ra, C(O)NReRe, C(O)ORc, OC(O)Ra,}OC(O)NRaRa,NHRe, NReRe, NRaC(O)Ra, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, ^{S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)}2^{Ra, NReS(O)}2^{Re, NReS(O)}2^{NReRe, y S(O)}2^{NReRe, en el que el alquilo C}1.4^{, cicloalquilo C}3-10 ^{y heterocicloalquilo de 4-10 miembros de Rd están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3}sustituyentes Rq seleccionados independientemente;

^{c da Rf se selecciona independientemente de alquilo C}1.4^{, haloalquilo C}1.4^{, alquenilo C}2-6^{, alquinilo C}2-6 10^{a , arilo C 6_ , cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1.4^{-, cicloalquilo C}3-10^{-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1^.4^{- y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, halo, CN, NHORg, O Rg, S R g, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg,}NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C (=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, ^{S(O)NRgRg, s(o )}2^{Rg, NRgS(O)}2^{Rg, NRgS (O)}2^{NRgRg, y S(O)}2^{NRgRg; en donde el alquilo C}1.4^{, haloalquilo C}1.4^{, alquenilo C}2-6^{, alquinilo C}2-6^{, arilo C}6-10^{, cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4 10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1.4^{-, cicloalquilo C}3-10^{-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1^_4^{.de Rf están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3,}4 OsSustituyentes Rn seleccionados independientemente;

^{cada Rg se selecciona independientemente de H, alquilo C}1_6^{, haloalquilo C}1_4^{, alquenilo C}2.6^{, alquinilo C}2_6^{, arilo C}6_10^{, cicloalquilo C}3_10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6_10^{-alquilo C}1^_4^{-, cicloalquilo C}3_10 ^{alquilo C}1_4^{_, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1_4^{_, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C 1_4_, en el que el alquilo C}1_6^{, alquenilo C}2_6^{, alquinilo C}2_6^{, arilo C}6.10^{, cicloalquilo C}3_10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6_10^{-alquilo C}1_4^{-, cicloalquilo C}3_10^{_ alquilo C}1_4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1^_4^{_y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1^_4^{. de}Rg están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes Rp seleccionados independientemente; ^{cada Rh se selecciona de alquilo C}1_6^{, cicloalquilo C}3_10^{, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C}6-10^{, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C}3_10^{_alquilo C}1_4^{_, (heteroarilo de 5-6 miembros)_alquilo C}1_4^{_, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)_alquilo C}1_4^{_, haloalquilo C}1_6^{, alquenilo C}2-6^{, alquinilo C}2_6^{, halo, CN, OR i, S R i, NHOR i, C(O)R i,}C(O)NR iR i, C(O)ORc, OC(O)R i, OC(O)NR iR i, NHR1, NRiR i, NRaC(O)Ra, NRiC(O)NR iRi, NRiC(O)OR i, ^{C(=NR i)NRiR i, NR iC (=NR i)NRiR i, S(O)R i, S(O)NR iR i, S(O)}2^{R1, NR iS(O)}2^{R i, NR iS(O)}2^{NRiR i, y S(O)}2^{NRiRi, donde el alquilo C}1_6^{, cicloalquilo C}3_10^{, heterocicloalquilo de 4-7 miembros, arilo C}6-10^{, heteroarilo de 5-6 miembros,} ^{cicloalquilo C}3^{-io-alquilo C}1-4^{-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C}1-4^{-, (heterocicloalquilo de 4-7 miembros)-alquilo C}1^_4^{.de Rh están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados}independientemente;

o dos grupos Rh unidos al mismo átomo de carbono del heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros tomados junto con ^{el átomo de carbono al que se unen forman un cicloalquilo C}3-6 ^{o un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que}tiene 1-2 heteroátomos como miembros del anillo seleccionados de O, N o S;

^{cada sustituyente Rj se selecciona independientemente de cicloalquilo C}3-6^{, arilo C}6-10^{, heteroarilo de 5 o 6 miembros, alquenilo C}2-4^{, alquinilo C}2-4^{, halo, alquilo C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk,}C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, ^{C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)}2^{Rk, NRkS(O)}2^{Rk, NRkS(O)}2^{NRkRk, y S(O)}2^NRkRk;

^{cada Rn se selecciona independientemente de alquilo C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, halo, CN, Ro,}C(O)Ro, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR°C(=NR°)NR°R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2NR°R°, ^{y S(O)}2^NR°R°;

^{y cada Re, Ri, Rk, R° o Rp se selecciona independientemente de H, alquilo C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, alquenilo C}2-4^{, alquinilo C}2-4^{, cicloalquilo, arilo C}6-10 ^{y heteroarilo de 5 o 6 miembros;}

^{en donde el alquilo C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, alquenilo C}2-4^{, alquinilo C}2-4^{, cicloalquilo C}3-6^{, arilo C}6-10^{, heteroarilo de}

5 o 6 miembros de Re, Ri, Rk, R° o Rp están opcionalmente sustituidos cada uno con 1, 2 o 3 sustituyentes Rq seleccionados independientemente;

o dos sustituyentes Re cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rg junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;

o dos sustituyentes Ri cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rk junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;

o dos sustituyentes R o cualesquiera junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente;

^{y cada Rq se selecciona independientemente de OH, CN, -COOH, NH}2^{, halo, alquilo C}1-4^{, alcoxi C}1-4^{, alquiltio C}1-4^{, fenilo, heteroarilo de 5-6 miembros, cicloalquilo C}3-6^{, NHR12, NR12R12, y haloalcoxi C}1-4^{, en el que el alquilo C}1-4^{, el fenilo y el heteroarilo de 5-6 miembros de Rq están opcionalmente sustituidos con OH, CN, -COOH, NH}2^{, alcoxi C}1-4^{, cicloalquilo C}3-10 ^{y heterocicloalquilo de 4-6 miembros;}

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

^{R7, R8 y R9 son cada uno independientemente H, halo, CN, -OH, -C(O)O(alquilo C}1-4^{), -C(O)NH}2^{, -C(O)NH(alquilo C}1-4^{), -C(O)N(alquilo ^ -}4⁾2^{, (alquilo C}1-4^{)C(O)NH-, (alquilo C}1-4^{)C(O)-, alquiltio C}1-4^{, -NH(alquilo C}1-4^{), -N(alquilo ^ -}4⁾2^{, alquilo C}1-4^{, alcoxi C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, haloalcoxi C}1-4^{, -SO}2^{(alquilo C}1-4^{), -SO}2^{NH (alquilo C}1-4^{), -SO}2^{N(alquilo C}1-4⁾2^{, y (alquilo C}1-4^)SO2^{NH-, en el que -C(O)O(alquilo C}1-4^{), -C(O)NH(alquilo C}1-4^{), -C(O)N(alquilo ^ -}4⁾2^{, (alquilo C}1-4^{)C(O)NH-, (alquilo C}1-4^{)C(O)-, alquiltio C}1-4^{, -NH(alquilo C}1-4^{), -N(alquilo C}1-4⁾2^{, alquilo C}1-4^{, alcoxi C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, haloalcoxi C}1-4^{, -SO}2^{(alquilo C}1-4^{), -SO}2^{NH(alquilo C}1-4^{), -sO}2^{N(alquilo C}1-4)2 ^{y (alquilo C}1-4^)SO2^{NH- de R7, R8 y R9 son cada uno}opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes Rq seleccionados independientemente.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 es H, ^{cicloalquilo C}3-6^{, haloalquilo C}1-6 ^{o alquilo C}1-6^.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el ^{que R2 es alcoxi C}1-6^{, fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo monocíclico}de 5-6 miembros de R2 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es heterocicloalquilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el ^{que cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, alquenilo C}2-4^{, alquinilo C}2-4^{, NHORk, ORk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)}2^RkS(O)2NRkRk.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que cada Rk se selecciona independientemente entre H, alquilo C ^{1 -4}y haloalquilo C ¹-⁴.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R3a es H, alquilo C ¹-⁶, alquinilo C ²-⁶, cicloalquilo C ³-⁷, fenilo-alquilo C ¹-⁴-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C ^{1 -4}y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C ¹-⁴; en donde dicho alquilo C ¹-⁶, cicloalquilo C ³-⁷, fenilo-alquilo C ¹.⁴-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C ¹.⁴, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C ^1.4de R3a está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente.

9. El compuesto de la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

(a) cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C ¹-⁴, haloalquilo C ¹-⁴, CN, OH, NH², NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O NRcS(O)²Rc, S(O)²Rc y S(O)²NRcRc; o

(b) cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C ¹-⁴, haloalquilo C ¹.⁴, CN, OH, NH², NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O NRcS(O)²Rc, S(O)²Rc y S(O)²NRcRc; y cada Rc se selecciona independientemente de H y alquilo C ¹-⁶.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es H, halo, CN, alquilo C ^{1 -6}o haloalquilo C ¹-⁶.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R4a se selecciona de H, alquilo C ¹-⁶, alquinilo C ²-⁶, cicloalquilo C ³-¹⁰, fenilo-alquilo C ¹-⁴-, miembros)-alquilo C ¹-⁴-, donde dicho C ^1.6alquilo, alquinilo C ²-⁶, cicloalquilo C ³-¹⁰, fenilo-alquilo C ¹.⁴-, y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C ^{1 -4}de R4a están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente.

12. El compuesto de la reivindicación 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

(b) cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C ¹-⁴, haloalquilo C ¹.⁴, CN, OH, NH², NHORc, ORc, C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O NRcS(O)²Rc, S(O)²Rc y S(O)²NRcRc; y cada Rc es independientemente H o alquilo C ¹-⁶; o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5,

6 o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R4 es H, halo, CN, alquilo C ^{1 -6}o haloalquilo C ¹-⁶.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 es H, halo, alquilo C ^{1 -6}o haloalquilo C ¹-⁶.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R6 es H, halo, CN, alquilo C ^{1 -6}o haloalquilo C ¹-⁶.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

(a) R7 es H, heterocicloalquilo de 5-6 miembros, o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el heterocicloalquilo de

5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros están opcionalmente sustituidos cada uno con 1 o 2 sustituyentes

Rq seleccionados independientemente; o

(b) cada uno de R7, R8 y R9 es H.

17. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es H o alquilo C ¹-⁶;

R2 es OR13, arilo C ⁶-¹⁰, heterocicloalquilo de 4-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros; en el que dicho arilo

C ⁶-¹⁰, heterocicloalquilo de 4-10 miembros y heteroarilo de 5-10 miembros de R2 están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes Rj seleccionados independientemente;

cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C ¹-⁴, haloalquilo C ¹-⁴, alquenilo C ²-⁴, alquinilo C ²-⁴, NHORk, O Rk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)²Rk, NRkS(O)²Rk, y S(O)²NRkRk;

R3a se selecciona de H, alquilo C ¹-⁶, alquenilo C ²-⁶, alquinilo C ²-⁶, haloalquilo C ¹-⁶, arilo C ⁶-¹⁰, cicloalquilo C ³-¹⁰,

^{heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6^{-io-alquilo C}1-4^{-, cicloalquilo C}3.10^{-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1-4^{-; en donde el alquilo C}1-6^{, alquenilo C}2-6^{, alquinilo C}2-6^{, arilo C}6-10^{, cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1-4^{-, cicloalquilo C}3-10^{-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1^.4^{- de cada uno de los R3a está}opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

^{R4a se selecciona de H, alquilo C}1-6^{, alquenilo C}2-6^{, alquinilo C}2-6^{, haloalquilo C}1.6^{, arilo C}6-10^{, cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1-4^{-, cicloalquilo C}3-10^{-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-; en donde el alquilo C}1-6^{, alquenilo C}2-6^{, alquinilo C}2-6^{, arilo C}6-10^{, cicloalquilo C}3-10^{, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, arilo C}6-10^{-alquilo C}1.4^{-, cicloalquilo C}3-10^{-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo C}1.4^{-, (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo C}1^.4^{- de cada uno de los R4a está}opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

^{R3 es H o alquilo C}1-6^;

^{R4 es H o alquilo C}1-6^;

^{R5 es H, halo, alquilo C}1-6 ^{o haloalquilo C}1-6^;

^{R5a es H o alquilo C}1.6^;

^{R6 es H, halo, CN, alquilo C}1-6 ^{o haloalquilo C}1.6^{; y}

^{R7 es H, halo, CN, alquilo C}1-4 ^{o haloalquilo C}1.4^.

18. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que:

^{R1 es alquilo C}1-6^;

^{R2 es alcoxi C}1-6^{, fenilo o heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo monocíclico}de 5-6 miembros de R2 está cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rj seleccionados independientemente;

4 ^{cada Rj se selecciona independientemente de halo, CN, alquilo C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, alquenilo C}2-4^{, alquinilo C}2^{-, NHORk, O Rk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, S(O)}2^{Rk, NRkS(O)}2^{Rk, y S(O)}2^NRkRk;

^{cada Rk se selecciona independientemente de H, alquilo C}1-4 ^{y haloalquilo C}1.4^;

^{R3a es H, alquilo C}1-6^{, alquinilo C}2-6^{, cicloalquilo C}3-7^{, fenilo-alquilo C}1.4^{-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C}1^.

4 ^{y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C}1-4^{; en donde dicho alquilo C}1.6^{, cicloalquilo C}3-7^{, fenilo-alquilo}

^C1-4^{-, (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C}1-4^{, y (heterocicloalquilo de 4-6 miembros)-alquilo C}1.4 ^{de R3a está}opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

^{cada Rb se selecciona independientemente de halo, alquilo C}1-4^{, haloalquilo C}1-4^{, CN, OH, NH}2^{, NHORc, ORc,}C(O)Rc, C(O)NRcRc, C(O)ORc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, NHRc, NRcRc, NRcC(O)Rc, NRcC(O ^NRcS(O)2^{Rc, S(O)}2^{Rc y S(O)}2^NRcRc;

^{R4a se selecciona de H, alquilo C}1.6^{, alquinilo C}2-6^{, cicloalquilo C}3-7^{, fenilo-alquilo C}1-4^{-y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C}1-4^{-; en el que dicho alquilo C}1.6^{, alquinilo C}2-6^{, cicloalquilo C}3-7^{, fenilo-alquilo C}1^.4^{- y (heteroarilo de 5-6 miembros)-alquilo C}1^_4^{.de R4a son cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4}sustituyentes Rb seleccionados independientemente;

^{R3 es H o alquilo C}1-6^;

^{R4 es H o alquilo C}1-6^;

^{R5a es H o alquilo C}1-6^;

^{R5 es H, halo o alquilo C}1-6^;

^{R6 es halo, CN o alquilo C}1-6^;

R7 es H;

R8 es H;

R9 es H; y

^{cada Rc es independientemente H o alquilo C}1-6^;

o cualquiera de los dos sustituyentes Rc junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, ⁶o 7 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes Rh seleccionados independientemente.

19. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es metilo;

R2 es etoxi, fenilo o 3-fluorofenilo;

^{R3a es H, metilo, isopropilo, isobutilo, -C H}2^{C E C C H}3^{, -C H}2^CH2^{OH, -C H}2^CH2^{O CH}3^{, -C H}2^{CN, -C H}2^CH2^NH2^{, -CH}2^C(O)NH2^{, bencilo, ciclobutilo, -C H 2-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il) o -C H 2CH2-(morfolin-4 -il);}

^{R4a es H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, -C H}2^{C E C C H}3^{, -C H}2^CH2^{OH, -C H}2^CH2^{O CH}3^{, -C H}2^{CN, -C H}2^CH2^NH2^{, ciclobutilo, bencilo, -C H}2^{c (o )NH}2^{, -C H 2-( 1 -metil-1 H-pirazol-3 -il), o -C H 2C(O)-(morfolin-4 -il);}

R5 es H, bromo o metilo;

R6 es cloro, CN o metilo;

R7 es H;

R8 es H; y

R⁹es H.

20. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que tiene:

(a) la Fórmula (X):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

(b) la Fórmula (XI):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o

(c) la Fórmula (XII):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, el cual es:

(a) seleccionado de:

2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-2-metil-2H-indazol-6-il)etil]pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-2-etil-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-{1-[4-cloro-7-etoxi-1-(2-metoxietil)-1H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-cloro-1-(cianometil)-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(1-bencil-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(4-doro-7-etoxi-1-isobutil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(4-doro-1-cidobutil-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(4-doro-7-etoxi-1-isopropil-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-(2-metoxietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-doro-2-(cianometil)-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(2-bencil-4-cloro-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-isobutil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-ciclobutil-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(4-cloro-7-etoxi-2-isopropil-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(2-(2-amino-2-oxoetil)-4-cloro-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(1-(2-amino-2-oxoetil)-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(2-(but-2-inil)-4-cloro-7-etoxi-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(1-(but-2-in-1-il)-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-cloro-1-metil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(4-cloro-2-metil-7-femlo-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(l-(4-cloro-1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-cloro-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-7-fenilo-2H-indazol-6-il)etil)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-cloro-1-(2-morfolinoetil)-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-cloro-2-(2-morfolino-2-oxoetil)-7-fenilo-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(2-(2-aminoetil)-4-cloro-7-femlo-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(1-(2-aminoetil)-4-cloro-7-femlo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(4-cloro-3-metil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(3,4-dimetil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-W{1-[8-cloro-5-(3-fluorofeml)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-W-('1-(8-cloro-5-femlimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; 2-Amino-W-{1-[5-(3-fluorofeml)-3,8-dimetilimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-W-[1-(8-ciano-5-femlimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o

(b) se selecciona de:

2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-(3-cianopirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(8-cloro-5-(3-ciano-3-metilpirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-((3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-((3S,4S)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etilo)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(1-oxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(3-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(1-imino-1-oxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-[8-cloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(4-doro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2 - Amino-N-(1-(4-doro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-(hidroximetil)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3 - carboxamida;

2-Amino-N-(1-(3,4-didoro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)-5-(5-metoxipiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(4-doro-7-etoxMH-indazol-6-N)etN)-5-(piperidin-1-N)pirazolo[1,5-a]piriiTiidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil]-5-piridin-3-ilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-Amino-N-(l-(4-cloro-3-etil-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-2-(2-hidroxietil)-2H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(3-bromo-4-cloro-7-etoxi-1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-fenilo-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(4-cianopiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

(Sj-2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

(Sj-2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)-3-fluoropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-(piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-(1,1-dioxidotiomorfolino)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(4-cloro-3-ciano-7-((S)-3-hidroxipiperidin-1-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-ciclopentilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(4-cloro-7-fenilo-[1,2,3]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-{1-[7-(3-aminopropoxi)-4-cloro-1H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2 - Amino-N-{l-[8-cloro-5-(4,4-difluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3 - carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-fluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2 - Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3,3-difluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3 - carboxamida;

2 - Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3 - carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2 - Amino-N-{1-[8-cloro-5-(2,2-dimetilpirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3 - carboxamida;

2 - Amino-N-(1{8-cloro-5-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3 - carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-[(2R)-2-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2 - Amino-N-{1-[8-cloro-5-[(2S)-2-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3 - carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-fluoropiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2 - Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3 - carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]imidazo[1,5-a]pyndin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-hidroxi-3-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(3-ciano-3-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-doro-5-[3-hidroxi-3-(trifluoro ^iTi etN)pipendin-1-N]i ^iTi idazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(2-oxo-3-oxa-1,8-diazaespiro[4.5]dec-8-N)iiriidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(2-oxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]dec-8-N)iiriidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-doro-7-(2-metoxietoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-doro-7-metoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-doro-7-(difluorometoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-amino-N-(1-(4-doro-7-(2-hidroxietoxi)-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-doro-7-(2,3-dihidroxipropoxi)-1H-indazol-6-N)etN)pirazolo[l,5-a]piri ^iTi idin-3-carboxamida;

2-amino-N-(1-(4-doro-3-ciano-7-etoxi-1H-indazol-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-doro-5-(4-hidroxi-4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-(4-ciano-4-metilpiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-doro-5-(4-hidroxi-4-(trifluoro ^iTi etN)pipendin-1-N)i ^iTi idazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-amino-N-{1-[4-cloro-7-(3-metoxipirrolidin-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{3-[(metilamino)sulfonil]pirrolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(dimetilamino)sulfonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2 - Amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

N-(1-{7-[(3S)-3-Acetilamino)pirrolidin-1-il]-4-cloro-2H-indazol-6-il}etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidina-3 - carboxamida;

2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3S)-3-[(metilsulfonil)amino]pirrolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3R)-3-[(metilsulfonil)amino]pirrolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

4- [6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]cidohex-3-eno-¹- carboxilato de etilo;

4-[6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de bencilo;

2 - Amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(4-metoxicidohex-1-en-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(4-cianocidohex-1-en-1-il)-2H-indazol-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

1 - [6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]pirrolidina-3-carboxilato de metilo;

2 - Amino-N-[1-(4-cloro-7-{3-[(metilamino)carbonil]pirrolidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

N-(1-(7-((S)-3-Acetamidopiperidin-1-il)-4-cloro-1H-indazol-6-il)etil)-2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{(3S)-3-[(metilsulfonil)amino]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

1 - [6-(1-{[(2-aminopirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbonil]amino}etil)-4-cloro-2H-indazol-7-il]piperidina-4-carboxilato de etilo;

2 - Amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(metilamino)carbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(4-cloro-7-{4-[(dimetilamino)carbonil]piperidin-1-il}-2H-indazol-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,1-dióxido-1,4-tiazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etilo}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[4-cloro-7-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-[3,4-didoro-7-(2- ^iTi etiM,1-dioxidotio ^iTi orfoNn-4-N)pirazolo[1,5-ajpmdin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[3,4-didoro-7-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[3,4-didoro-7-(1,1-dióxido-1,4-tiazepan-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etilo}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[3,4-didoro-7-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[3,4-didoro-7-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il]etilo}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-[1-(8-cidopropil-5-fenilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-Amino-N-{1-[8-doro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-3-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-3-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-[1-(8-doro-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[1,8-didoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-1-fluoro-3-metil-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-3-metil-5-fenilo-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-1-ciano-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-1-etinil-3-metil-5-fenilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidin-3-carboxamida; 2-Amino-N-[l-(8-doro-1-ciano-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-1-metil-5-piridin-3-ilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(1H-pirazol-3-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-doro-5-[5-(metilsulfonil)piridin-3-iljimidazo[1,5-ajpiridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-5-{6-[(metilamino)carboniljpiridin-3-il}imidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-5-piridin-2-ilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidin-3-carboxamida; 2-Amino-N-{l-[8-doro-5-(5-metoxipiridin-3-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-5-{4-[(metilamino)sulfoniljfenil}imidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-doro-5-[4-(metilsulfonil)feniljimidazo[1,5-ajpiridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(5-cianopiridin-3-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-[1-(8-doro-5-pirazin-2-ilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-doro-5-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-iljimidazo[1,5-ajpiridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-5-pirrolidin-1-ilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(4-metoxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(3-metoxipirrolidin-1-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-5-morfolin-4-ilimidazo[1,5-ajpiridin-6-il)etiljpirazolo[1,5-ajpirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(4-hidroxipiperidin-1-il)imidazo[1,5-ajpiridin-6-iljetil}pirazolo[1,5-ajpirimidina-3 carboxamida;

2-Amino-N-{1-[5-(4-bromopiperidin--1-il)-8-doroimidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(3-hidroxipirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etilo}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S,5S)-3,5-dihidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dióxido-1,4-tiazepan-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S)-3-hidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-cianopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-{1-[8-cloro-5-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R,5R)-3,5-dihidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il} etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-(l-{8-cloro-5-[(3R,5S)-3,5-dihidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3R,5R)-3-fluoro-5-hidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etilo)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-{8-cloro-5-[(3S,SR)-3-ciano-5-hidroxipiperidin-1-il]imidazo[1,5-a]piridin-6-il}etilo)pirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,4-tiazepan-4-il)-3-metilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)-1-(trifluorometil)imidazo[1,5-a]piridina-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{(1s)-1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazepan-5-il)imidazo[1,5-a]piridina-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{(1s)-1-[1,8-dicloro-5-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[1,8-dicloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2 - Amino-N-{1-[1,8-dicloro-5-(4-cianopiperidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3 - carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-1-ciano-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]metil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-((8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-((8-cloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-((1,8-dicloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-((1,8-dicloro-5-(2,2-dimetil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-((8-cloro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-((1,8-dicloro-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-((8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)(ciclopropil)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2,2,2-trifluoroetil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil}pirazolo[1,5a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-doro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]propil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-{1-[8-cloro-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-2,2,2-trifluoroetilo}pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida;

2-Amino-N-(l-(8-doro-5-(1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-2-metilpropil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-((8-doro-5-(1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)(cidopropil)metil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-amino-N-[1-(8-doro-5-cidohexilimidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; 2-Amino-N-[1-(8-cloro-3-metil-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

2-Amino-N-[1-(8-doro-5-fenil[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)etil]pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

22. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de:

(a) 2-amino-N-(1-[8-cloro-5-(2-metil-1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable;

(b) sal de trifluoroacetato de 2-amino-N-((1S)-1-(8-cloro-5-(2-metiM,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etilo)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida;

(c) 2-amino-N-((S)-1-(8-cloro-5-((R)-2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida; y

(d) 2-amino-N-((S)-1-(8-cloro-5-((S)-2-metil-1,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida.

23. El compuesto de la reivindicación 1, que es 2-amino-N-{1-[8-cloro-1-ciano-5-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)imidazo[1,5-a]piridina-6-il]etil}pirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

24. El compuesto de la reivindicación 1, que es 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metiM,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridina-6-il)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

25. El compuesto de la reivindicación 1, que es 2-amino-N-(1-(8-cloro-1-ciano-5-(2-metiM,1-dioxidotiomorfolino)imidazo[1,5-a]piridina-6-il)propil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

26. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

27. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de:

(a) una enfermedad o trastorno autoinmune, cáncer, enfermedad cardiovascular o neurodegenerativa enfermedad; o

(b) cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de colon, cáncer de endometrio, cáncer de vejiga, cáncer de piel, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer gástrico o sarcoma; o

(c) leucemia mieloide aguda, leucemia monocítica aguda, linfoma linfocítico de células pequeñas, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), mieloma múltiple, leucemia linfoblástica activa de células T (LLA-T), linfoma de células T cutáneas, leucemia linfocítica granular de células T grandes, neoplasia de células T maduras (periféricas) (PTCL), linfoma anaplásico de células grandes (LACG) o linfoma linfoblástico; o

(d) linfoma de Burkitt, leucemia mieloblástica aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de células pilosas, linfoma de células del manto, linfoma de linfocitos pequeños, linfoma folicular, linfoma linfoplasmocitario, linfoma de la zona marginal extraganglionar, macroglobulinemia de Waldenstrom, prolinfocítica leucemia, leucemia linfoblástica aguda, mielofibrosis, linfoma de tejido linfático asociado a mucosas (MALT), linfoma de células B grandes mediastínico (tímico), granulomatosis linfomatoide, linfoma de la zona marginal esplénica, linfoma de derrame primario, linfoma de células B grandes intravascular, leucemia de células plasmáticas, plasmocitoma extramedular, mieloma latente, gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) o linfoma difuso de células B grandes; o

(e) artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, asma, alergia, pancreatitis, psoriasis, anafilaxia, glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis, meningitis, encefalitis, retinopatía diabética, hipertrofia prostática benigna, miastenia grave, síndrome de Sjogren, osteoartritis, restenosis o aterosclerosis; o

(f) hipertrofia cardíaca, disfunción de los miocitos cardíacos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), presión arterial elevada, isquemia, isquemia-reperfusión, vasoconstricción, anemia, infección bacteriana, infección viral, rechazo del injerto, enfermedad renal, shock anafiláctico, fibrosis, esquelética atrofia muscular, hipertrofia del músculo esquelético, angiogénesis, sepsis, rechazo del injerto, glomeruloesclerosis, fibrosis renal progresiva, púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), anemia hemolítica autoinmune, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, pénfigo o nefropatía membranosa; o

(g) enfermedad de Alzheimer, trauma del sistema nervioso central o accidente cerebrovascular.

28. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 27, donde la enfermedad o trastorno se selecciona de:

(a) sarcoma, donde el sarcoma es tumor de Askin, sarcoma botrioides, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, hemangioendotelioma maligno, schwannoma maligno, osteosarcoma, sarcoma de parte blanda alveolar, angiosarcoma, cistosarcoma phyllodes, dermatofibrosarcoma protuberans, tumor desmoide, tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas, sarcoma epitelioide, condrosarcoma extraesquelético, tumor fibrosarcoma extraesquelético, fibrosarcoma estromal), hemangiopericitoma, hemangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, linfosarcoma, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST), neurofibrosarcoma, rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial o sarcoma pleomórfico indiferenciado; o (b) neoplasia de células T maduras (periféricas) (PTCL), donde la neoplasia de células T maduras (periféricas) (PTCL) es leucemia prolinfocítica de células T, leucemia linfocítica granular de células T, leucemia de células NK agresiva, micosis fungoide/ síndrome de Sezary, linfoma naplásico de células grandes (tipo de células T), linfoma de células T tipo enteropatía, leucemia/linfoma de células T en adultos o linfoma de células T angioinmunoblástico; o

(c) linfoma anaplásico de células grandes (LACG), en el que el linfoma anaplásico de células grandes (LACG) es LACG sistémico o LACG cutáneo primario; o

(d) linfoma no Hodgkin, en el que el linfoma no Hodgkin (NHL) es NHL recidivante, NHL refractario, NHL folicular recurrente, NHL indolente (ín Hl ) o NHL agresivo (aNHL); o

(e) linfoma difuso de células B grandes, en el que el linfoma difuso de células B grandes es linfoma difuso de células B grandes similar a células B activadas (ABC), o linfoma difuso de células B grandes del centro germinal (GCB); o

(f) linfoma de Burkitt, en el que el linfoma de Burkitt es un linfoma de Burkitt endémico, un linfoma de Burkitt esporádico o un linfoma de tipo Burkitt; o

(g) púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), en donde la púrpura trombocitopénica idiopática (ITP) es ITP recidivante o ITP refractaria; o

(h) vasculitis, en donde la vasculitis es la enfermedad de Behet, síndrome de Cogan, arteritis de células gigantes, polimialgia reumática (PMR), arteritis de Takayasu, enfermedad de Buerger (tromboangeítis obliterante), vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Kawasaki, poliarteritis nodosa, crioglobulinemia mixta Churg-Strauss, vasculitis, púrpura de Henoch-Schonlein (PHS), vasculitis por hipersensibilidad, poliangitis microscópica, granulomatosis de Wegener o vasculitis sistémica (AASV) asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo (ANCA).