ES2572893T3

ES2572893T3 - Método para la cristalización de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol

Info

Publication number: ES2572893T3
Application number: ES09724232.5T
Authority: ES
Inventors: Hidetaka Komatsu; Hiroya Satoh
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-03-24
Filing date: 2009-03-18
Publication date: 2016-06-02
Anticipated expiration: 2029-03-18
Also published as: RU2010143432A; US20110021636A1; EP3059226A1; CN102046594A; EP2269982A1; CA2718987A1; KR101767019B1; US20170015624A1; TWI429621B; KR20160027993A; CN106366027A; KR20100127292A; JPWO2009119395A1; TW200944495A; EP2269982A4; EP2269982B1; BRPI0910236A2; WO2009119395A1; AU2009230269A1; JP5344320B2

Abstract

Un método para la cristalización de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3- propanodiol, que comprende las etapas de: (1) disolver el 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol en un disolvente mixto que comprende un disolvente en el que el compuesto, en forma de su hidrocloruro, es muy soluble, y un disolvente en el que el hidrocloruro es menos soluble para preparar así una disolución de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2- clorofenil]etil]-1,3-propanodiol; y después (2) añadir ácido clorhídrico a dicha disolución con agitación para así cristalizar el hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3- benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol; en el que el disolvente en el que el hidrocloruro del compuesto es muy soluble se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, alcohol propílico, alcohol isopropílico, butanol, t-butanol, acetonitrilo y propionitrilo; y en el que el disolvente en el que el hidrocloruro del compuesto es menos soluble se selecciona del grupo que consiste en agua, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, propionato de etilo, éter dietílico, éter diisopropílico, y etilenglicol dimetil éter.

Description

DESCRIPCION

Metodo para la cristalizacion de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol Antecedentes de la tecnica

El hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol (denominado en lo sucesivo el 5 “compuesto de la presente invencion”) es un compuesto que tiene una estructura de sulfuro de diarilo sustituido y tambien una excelente accion inmunosupresora; se ha indicado que el compuesto de la presente invencion es eficaz para el tratamiento de enfermedades autoinmunologicas, tales como la artritis reumatoide cronica (vease el documento de patente 1).

El documento de patente 1 describe un metodo para la cristalizacion del compuesto de la presente invencion, que 10 comprende la etapa de cristalizar el compuesto mediante la adicion de una disolucion de acido clorlddrico en acetato de etilo a una disolucion del compuesto en metanol (vease el ejemplo 36). Ademas, el documento de patente 2 describe un metodo para la cristalizacion del compuesto de la presente invencion, que comprende las etapas de anadir 6 mol/l de acido clorlddrico a una disolucion del compuesto de la presente invencion en alcohol etflico y despues anadir acetato de etilo a la disolucion resultante (vease el ejemplo 4). Estos metodos son metodos en los 15 que el acido clorlddrico se disuelve en acetato de etilo y despues la disolucion de acido clorlddrico resultante se anade a una disolucion del compuesto de la presente invencion en un alcohol; o el acido clorlddrico se anade a una disolucion alcoholica del compuesto de la presente invencion y despues se anade acetato de etilo a la mezcla resultante.

Documento de patente 1: WO 03/029205, panfleto;

20 Documento de patente 2: WO 06/041049, panfleto.

Descripcion de la invencion

Problemas que resuelve la invencion

Los metodos de cristalizacion descritos en estas tecnicas convencionales tienen la desventaja de que los cristales de tipo fibroso inmediatamente precipitan de la disolucion al mismo tiempo que se anade el acido clorhfdrico, y que 25 los cristales de tipo fibroso rapida y densamente sufren una aglomeracion y, por tanto, se convierten en grandes masas o granos cristalinos. A este respecto, los cristales de tipo fibroso son extremadamente densos hasta tal punto de que el sistema de cristalizacion no puede agitarse aunque se quiera. Por esta razon surgen diversos problemas, de modo que los cristales resultantes se retiran del dispositivo de cristalizacion con gran dificultad y, por consiguiente, se reduce la eficacia de filtracion de los cristales. Ademas, los cristales se aglomeran hasta tal punto 30 de que las masas cristalinas aglomeradas resultantes no presentan ningun espacio vado y, por tanto, esto, a su vez, produce mayores desventajas, de modo que las impurezas, tales como el disolvente utilizado, se quedan atrapadas dentro de los cristales y estas impurezas remanentes reducen con seguridad la pureza del producto cristalino resultante. A este respecto, es habitual que las masas cristalinas puedan convertirse en gramos cristalinos finos mediante la pulverizacion de las masas. Sin embargo, este metodo tiene mas problemas, de modo que requiere otra 35 etapa mas para pulverizar las masas cristalinas, y esto, por consiguiente, puede requerir mas etapas que acompanen a la etapa de pulverizacion y la eficacia de produccion del cristal se reduce en gran medida durante la preparacion de un producto cristalino para el mercado.

Por consiguiente, la presente invencion proporciona un metodo para la produccion de cristales, que permite la produccion de cristales de un compuesto en forma de partfculas cristalinas que tienen un tamano de partfcula 40 pequeno y relativamente uniforme, a traves de la cristalizacion, y que permite, como resultado, una produccion muy eficaz de sus cristales con un contenido bajo en impurezas.

Medios para la solucion de los problemas

Los inventores de esta invencion han realizado estudios intensivos para resolver los anteriores problemas, y han descubierto que el compuesto de la presente invencion puede cristalizarse, de modo inesperado, sin que a esto le 45 acompane la solidificacion del hidrocloruro del compuesto despues de la cristalizacion si se cambia el orden de la adicion del acido clorhfdrico y, asf, han completado la presente invencion.

Por consiguiente, la presente invencion se refiere a un metodo para la cristalizacion de hidrocloruro de 2-amino-2-[2- [4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol, que comprende las siguientes etapas:

(1) disolver el 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol en un disolvente mixto que 50 comprende un disolvente en el que el compuesto, en forma de su hidrocloruro, es muy soluble, y un disolvente en el

que el hidrocloruro es menos soluble para preparar asf una disolucion de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2- clorofenil]etil]-1,3-propanodiol; y despues

(2) anadir acido clorhfdrico a la anterior disolucion con agitacion para asf cristalizar el hidrocloruro de 2-amino-2-[2- [4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol.

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Mejor modo de realizar la invencion

A continuation se describira con mas detalle la presente invencion.

El compuesto de la presente invencion es el 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol, representado por la siguiente formula qwmica. Este compuesto es conocido y muestra un excelente efecto inmunosupresor y se ha reconocido que es eficaz para el tratamiento de enfermedades autoinmunologicas, tales como la artritis reumatoide cronica.

imagen1

En el metodo de la presente invencion, el compuesto de la presente invencion primero se disuelve en un disolvente mixto. El disolvente mixto comprende un disolvente en el que el compuesto de la presente invencion, en forma de su hidrocloruro, es muy soluble (un disolvente bueno) y un disolvente en el que el compuesto, en su forma de hidrocloruro, es menos soluble (un disolvente malo). El disolvente bueno comprende un disolvente organico hidrofilo y se selecciona de metanol, etanol, alcohol propflico, alcohol isopropflico, butanol, t-butanol, acetonitrilo y propionitrilo. Por otra parte, el disolvente malo se selecciona de agua, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, propionato de etilo, eter dietflico, eter diisopropflico, y etilenglicol dimetil eter.

Resulta adecuado que la cantidad de disolvente mixto que se vaya a utilizar, por ejemplo, no sea menor que 20 veces la masa del compuesto de la presente invencion, y preferiblemente que sea de 20 a 50 veces su masa.

El disolvente mixto particularmente adecuado para su uso en la presente es, por ejemplo, etanol y alcohol isopropflico como disolvente bueno, y acetato de etilo, agua y eter isopropflico como disolvente mal.

Por ejemplo, resulta adecuado que la proportion de mezclado del disolvente bueno al disolvente malo (la proportion de disolvente bueno/disolvente malo, en masa) varie, por ejemplo, de 1/4 a 1/1, y preferiblemente de 1/2 a 2/3. Por ejemplo, en el caso de las proporciones de metanol/acetato de etilo, por ejemplo, estas pueden ser de 1/4 a 1/1 y preferiblemente de 1/2 a 2/3. Por ejemplo, la proporcion es en particular preferiblemente 2/3.

En la etapa (1) del metodo segun la presente invencion, el compuesto de la presente invencion se disuelve en un disolvente bueno con calentamiento, despues se anade un disolvente malo a la disolucion resultante, seguido del inicio de la agitation de la mezcla.

El compuesto de la presente invencion se disuelve de modo adecuado en el disolvente mixto a una temperatura que varia de 50 a 90 °C y preferiblemente de 60 a 70 °C.

Cuando se disuelve el compuesto de la presente invencion en dicho disolvente mixto, se prefiere agitar el disolvente mixto utilizando un rotor (o un agitador) o una pala rotatoria. Sin embargo, a este respecto, el medio para agitar el disolvente mixto que se utiliza en la presente puede ser un metodo para agitar el mismo mediante sacudidas, y un metodo de agitacion puede ser la aplicacion de ultrasonidos. Cuando se agita el disolvente mixto utilizando un agitador o una pala rotatoria, la velocidad de agitacion puede ser una velocidad que pueda utilizarse en el proceso de cristalizacion habitual, pero preferiblemente no es menor que 50 m/min, y mas preferiblemente no es menor que 100 m/min, segun se expresa en terminos de velocidad maxima. El uso de esta operation de agitacion de alta velocidad permite la formation de cristales de particulas mas finas.

En la etapa (2) se anade acido clorhidrico a la disolucion del compuesto de la presente invencion en un disolvente mixto con calentamiento y con agitacion. Por tanto, el compuesto de la presente invencion en forma de su hidrocloruro inicia la cristalizacion.

La temperatura necesaria para la anterior operacion de calentamiento puede ajustarse arbitrariamente a un nivel adecuado para mantener el hidrocloruro del compuesto de la presente invencion en su condition disuelta, pero se prefiere ajustar la temperatura a un nivel que varia preferiblemente de 50 a 90 °C y mas preferiblemente de 60 a 70 °C. La operacion de agitacion puede ser la misma que la analizada anteriormente en conexion con la etapa (1). En particular, si la temperatura se reduce a un nivel no mayor que aproximadamente 60 °C, el compuesto de la presente invencion se convierte activamente en sus cristales.

Ademas, la concentration de acido clorhidrico empleada en la presente puede ser cualquiera con la condicion de que sea suficiente para convertir el compuesto de la presente invencion en su hidrocloruro, pero resulta adecuado

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que la concentracion preferiblemente vane de 1 a 12 mol/l, y mas preferiblemente que vane de 3 a 6 mol/l.

Ademas, el metodo de la presente invencion comprende, de modo adecuado, como etapa (3), una etapa de enfriamiento, con agitacion, de la disolucion preparada en la etapa (2). La temperatura de enfriamiento puede ajustarse arbitrariamente a un nivel adecuado para precipitar activamente el hidrocloruro del compuesto de la presente invencion. Resulta adecuado que la temperatura de enfriamiento vane, por ejemplo, de 0 a 30 °C, y preferiblemente de 5 a 25 °C.

Los cristales preparados de esta manera se filtran del sistema de cristalizacion, despues se lavan y por ultimo se secan.

Las condiciones para la operacion de agitacion en la anterior etapa opcional (3) y la temperatura de enfriamiento utilizadas en la presente son las mismas que las descritas anteriormente en conexion con la etapa (2).

En la anterior etapa de lavado, puede seleccionarse y utilizarse arbitrariamente cualquier disolvente apropiado, pero preferiblemente en la presente se utiliza un disolvente mixto que comprende un disolvente bueno y un disolvente malo, y un ejemplo espedfico que se emplea preferiblemente en la presente invencion es un disolvente mixto que comprende acetato de etilo y etanol.

El compuesto 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol utilizado en la presente invencion puede prepararse segun el metodo descrito en el documento de patente 1 o 2.

Ademas, los cristales resultantes de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3- propanodiol pueden formularse en una preparacion farmaceutica mediante la adicion, a los cristales, de cualquier excipiente descrito en el documento WO 2007/043433 segun el metodo descrito en dicho documento.

Ejemplos

A continuacion, la presente invencion se describira con mas detalle referida a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Se disuelven en etanol (pureza: 99,5%, 42,0 ml) 6,00 g de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3- propanodiol con calentamiento (temperatura de disolucion: 43 °C) y despues se anaden 108 ml de acetato de etilo a la disolucion resultante.

Se introdujeron 6 mol/l de acido clorlddrico (2,48 ml) en la anterior disolucion a una temperatura interna que vana de 60 a 70 °C con agitacion y calentamiento, con la disolucion a una velocidad maxima de 157 m/min (pala de agitacion: 10 cm; numero de rotaciones: 500 rpm). Despues de confirmar la precipitacion de los cristales (temperatura de deposito de los cristales: 63 °C), el sistema de cristalizacion se agito a una temperatura interna que vana de 60 a 70 °C durante 10 minutos. Despues el sistema de cristalizacion se enfrio y se agito a una temperatura interna no mayor que 25 °C durante 30 minutos. Despues de filtrar los cristales precipitados, los cristales recuperados mediante la filtracion se lavaron con 36,0 ml de un disolvente mixto de acetato de etilo/etanol (al 99,5%) preparado antes (proporcion de mezclado: 1:1) y el lfquido despues se retiro. Los cristales resultantes se secaron a presion reducida a una temperatura predeterminada de 60 °C para producir 5,49 g (rendimiento: 84,6%) del hidrocloruro del compuesto de la presente invencion.

En el ejemplo 1, los cristales se separaron del sistema de cristalizacion durante la operacion de agitacion en forma de partfculas finas, comparadas con las preparadas segun el ejemplo comparativo 1, tal como se detallara a continuacion. La figura 1 es una micrograffa electronica que muestra la estructura fina de los cristales preparados en el ejemplo 1, y la figura 2 es una fotograffa que muestra el estado precipitado de los cristales obtenidos mediante la cristalizacion. Asf, segun el ejemplo 1 de la presente invencion, pueden obtenerse cristales finos que tienen espacios vados en su interior disolviendo el compuesto de la presente invencion en un disolvente mixto que comprende un disolvente bueno y un disolvente malo, y anadiendo, por ultimo, acido clorhudrico, y el compuesto de la presente invencion (en forma de su hidrocloruro) se cristaliza en forma de partfculas mas finas. Por consiguiente, a diferencia de las tecnicas convencionales, la presente invencion nunca requiere el uso de ningun tratamiento de pulverizacion para obtener un producto deseado con una alta eficacia. Ademas, los cristales resultantes tienen una alta pureza, puesto que se obtienen en forma de partfculas finas.

Ejemplo comparativo 1 (Metodo descrito en el documento de patente 2)

A 95,0 ml de etanol se le anadieron 19,0 g (42,8 mmol) de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3- propanodiol, y despues la mezcla resultante se agito con calentamiento a una temperatura externa que vana de 50 a 60 °C para disolver asf el compuesto en el disolvente. La disolucion se filtro cuando aun estaba caliente y el precipitado se lavo con 38,0 ml de etanol. El filtrado resultante se agito con calentamiento, y se anadio al filtrado de una vez un disolvente mixto que comprende 3,92 ml (47,1 mmol) de acido clorhudrico y 3,92 ml de agua purificada a una temperatura interna de 60 a 70 °C. Despues de la precipitacion de los cristales, el sistema de cristalizacion se agito durante 5 minutos, despues se anadieron 266 ml de acetato de etilo y la mezcla despues se agito a una

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temperature interna que vana de 50 a 60 °C durante 10 minutos. El sistema se enfrio con agitacion y despues se volvio a agitar a una temperature interna no mayor que 25 °C durante 30 minutos. Los cristales asf precipitados se filtraron y se lavaron con un ffquido mixto que comprende 28,5 ml de etanol y 28,5 ml de acetato de etilo. Los cristales resultantes se secaron soplando aire a traves de ellos durante 30 minutos (los cristales humedos se pulverizaron o trituraron antes de la etapa de secado mediante aire soplado) y el secado mediante aire soplado despues continuo a 60 °C durante 20 horas para obtener asf un polvo blanco y masas blancas. El producto resultante se pulverizo utilizando un mortero y una mano de mortero para producir 19,3 g (40,1 mmol, rendimiento: 94%) de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol como cristales pulverulentos blancos.

En el ejemplo comparativo 1, el acido clorhffdrico no se anade despues de que el compuesto de la presente invencion se disuelva en un disolvente mixto que comprende un disolvente bueno y un disolvente malo, sino que el acido clorhffdrico se anade despues de que el compuesto de la presente invencion se disuelva en etanol, como disolvente bueno, y despues se anade acetato de etilo, como disolvente malo, a la mezcla resultante. Por esta razon, el hidrocloruro del compuesto rapidamente sufre una cristalizacion y por tanto sus cristales se obtienen en forma de masas densas. La figura 3 es una micrograffa electronica que muestra la estructura fina de los cristales preparados en el ejemplo comparativo 1, y la figura 4 es una fotograffa que muestra las formas cristalinas de los cristales obtenidos mediante la cristalizacion. Los datos mostrados en la figura 3 claramente indican que el metodo de cristalizacion descrito en el ejemplo comparativo 1 proporciona cristales fibrosos que no presentan espacios vacfos dentro de ellos y que estan en un estado densamente aglomerado. Ademas, los cristales obtenidos en el ejemplo comparativo 1 son una masa unificada, tal como puede observarse en la figura 4.

Segun el metodo de cristalizacion del ejemplo comparativo 1, surgen diversos problemas, de modo que los cristales obtenidos pueden retirarse del reactor de cristalizacion con gran dificultad, y cuando se prepara un producto cristalino para el mercado, el metodo requiere tambien el uso de una etapa de pulverizacion, y las impurezas, tales como los disolventes utilizados, siguen permaneciendo dentro de los cristales. Por consiguiente, el metodo no es eficaz y no proporciona un producto con una alta pureza.

Aplicabilidad industrial

Tal como se ha analizado anteriormente en detalle, la presente invencion permite la produccion eficaz de cristales finos y muy puros de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol.

Breve descripcion de los dibujos

La figura 1 es una micrograffa electronica que muestra la estructura fina de los cristales obtenidos en el ejemplo 1.

La figura 2 es una fotograffa que muestra la condicion de los cristales obtenidos en el ejemplo 1.

La figura 3 es una micrograffa electronica que muestra la estructura fina de los cristales obtenidos en el ejemplo comparativo 1.

La figura 4 es una fotograffa que muestra la condicion de los cristales obtenidos en el ejemplo comparativo 1.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. - Un metodo para la cristalizacion de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3- propanodiol, que comprende las etapas de:

(1) disolver el 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol en un disolvente mixto que comprende un disolvente en el que el compuesto, en forma de su hidrocloruro, es muy soluble, y un disolvente en el que el hidrocloruro es menos soluble para preparar asf una disolucion de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2- clorofenil]etil]-1,3-propanodiol; y despues

(2) anadir acido clorhudrico a dicha disolucion con agitacion para asf cristalizar el hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3- benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol;

en el que el disolvente en el que el hidrocloruro del compuesto es muy soluble se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, alcohol propflico, alcohol isopropflico, butanol, t-butanol, acetonitrilo y propionitrilo; y

en el que el disolvente en el que el hidrocloruro del compuesto es menos soluble se selecciona del grupo que consiste en agua, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, propionato de etilo, eter dietflico, eter diisopropflico, y etilenglicol dimetil eter.
2. - El metodo de la reivindicacion 1, que comprende ademas, como una etapa (3), una etapa para enfriar dicha disolucion preparada en la etapa (2), con agitacion.
3. - El metodo de la reivindicacion 1 o 2, en el que la cantidad del disolvente mixto no es menor que 20 veces la masa de dicho 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol.
4. - El metodo de la reivindicacion 3, en el que la cantidad del disolvente mixto vana de 20 a 50 veces la masa de dicho 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol.
5. - El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el disolvente en el que el hidrocloruro del compuesto es muy soluble es etanol, y el disolvente en el que el hidrocloruro del compuesto es menos soluble es acetato de etilo.
6. - El metodo de la reivindicacion 5, en el que la proporcion de mezclado de etanol a acetato de etilo (etanol/acetato de etilo) es 2/3.
7. - El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, en el que, en la etapa (3), la cristalizacion se realiza mientras se agita la disolucion a una velocidad maxima no menor que 50 m/min.
8. - El metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, en el que el enfriamiento en la etapa (3) se realiza a una temperatura que vana de 0 a 30 °C.
9. - Un metodo para la preparacion de una composicion para tratar una enfermedad autoinmunologica que comprende hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol, comprendiendo dicho metodo las etapas de:

(1) preparar cristales de hidrocloruro de 2-amino-2-[2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil]-1,3-propanodiol segun el metodo de la reivindicacion 1; y

(2) anadir un excipiente farmaceuticamente aceptable a los cristales preparados en la anterior etapa (1).