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ES2561181T3 - Compuestos de piridazinona - Google Patents

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ES2561181T3
ES2561181T3 ES10738857.1T ES10738857T ES2561181T3 ES 2561181 T3 ES2561181 T3 ES 2561181T3 ES 10738857 T ES10738857 T ES 10738857T ES 2561181 T3 ES2561181 T3 ES 2561181T3
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ES
Spain
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group
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mono
substituents
ring
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Active
Application number
ES10738857.1T
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English (en)
Inventor
Takahiko Taniguchi
Akira Kawada
Mitsuyo Kondo
John F. Quinn
Jun Kunitomo
Masato Yoshikawa
Makoto Fushimi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en el que R1 representa un sustituyente, R2 representa un sustituyente, R3 representa un átomo de hidrógeno, o un sustituyente, Anillo A representa un anillo aromático que puede estar sustituido, y Anillo B representa un anillo heteroaromático de miembros que puede estar sustituido; en el que el sustituyente para R1, R2, o R3, los sustituyentes de "un anillo aromático que puede estar sustituido" para el Anillo A, o los sustituyentes de "un anillo heteroaromático de 5 miembros que puede estar sustituido" para el Anillo B se selecciona del grupo de sustituyentes A; [Grupo de sustituyentes A] (1) un átomo de halógeno; (2) un grupo nitro; (3) un grupo ciano; (4) un grupo carboxi que puede estar esterificado; (5) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido; (6) un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido; (7) un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido; (8) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido; (9) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido; (10) un grupo aralquilo C7-16 que puede estar sustituido; (11) un grupo aril C6-14 - alquenilo C2-6 que puede estar sustituido; (12) un grupo heterocíclico que puede estar sustituido; (13) un grupo hidroxi; (14) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido; (15) un grupo cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido; (16) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido; (17) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido; (18) un grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido; (19) un grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido; (20) un grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido; (21) un grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido; (22) un grupo aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido; (23) un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido; (24) un grupo heterocíclico-oxi que puede estar sustituido; (25) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido; (26) un grupo mercapto; (27) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido; (28) un grupo cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido; (29) un grupo arilsulfanilo C6-14 que puede estar sustituido; (30) un grupo aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido; (31) un grupo heterocíclico-sulfanilo que puede estar sustituido; (32) un grupo formilo; (33) un grupo alquil C1-10-carbonilo que puede estar sustituido; (34) un grupo cicloalquilcarbonilo C3-7 que puede estar sustituido; (35) un grupo arilcarbonilo C6-14 que puede estar sustituido; (36) un grupo aralquilcarbonilo C7-16 que puede estar sustituido; (37) un grupo heterocíclico-carbonilo que puede estar sustituido; (38) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido; (39) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido; (40) un grupo arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido; (41) un grupo heterocíclico-sulfonilo que puede estar sustituido; (42) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido; (43) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido; (44) un grupo arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido; (45) un grupo heterocíclico-sulfinilo que puede estar sustituido; (46) un grupo sulfo; (47) un grupo sulfamoilo; (48) un grupo sulfinamoilo; (49) un grupo sulfenamoilo; (50) un grupo tiocarbamoilo;

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de piridazinona Campo tecnico
La presente invencion se refiere a compuestos de piridazinona.
Antecedentes de la invencion
Las fosfodiesterasas (PDE) son una superfamilia de enzimas codificadas por 21 genes y subdivididas en 11 familias distintas de acuerdo a las propiedades estructurales y funcionales. Estas enzimas metabolicamente inactivan los segundos mensajeros intracelulares ubicuos, monofosfato de adenosina dclico (AMPc) y monofosfato de guanosina dclico (GMPc); las PDE catalizan selectivamente la hidrolisis del enlace 3'-ester, formando el 5'-monofosfato inactivo. Sobre la base de la especificidad de sustrato, las familias de PDE se pueden clasificar ademas en tres grupos: i) AMPc-PDE (PDE4, PDE7, PDE8), ii) GMPc-PDE (PDE5, PDE6 y PDE9), y iii) PDE de sustrato dual (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10 y PDE11).
El AMPc y GMPc estan involucrados en la regulacion de practicamente cada proceso fisiologico tal como produccion y accion de mediadores proinflamatorios, funcion de los canales ionicos, relajacion muscular, aprendizaje y formacion de la memoria, diferenciacion, apoptosis, lipogenesis, glucogenolisis y gluconeogenesis. Especialmente, en las neuronas, estos segundos mensajeros tienen papel importante en la regulacion de la transmision sinaptica, asf como en la diferenciacion y supervivencia neuronal (Nat. Rev. Drug Discov. 2006, vol. 5: 660-670). La regulacion de estos procesos por AMPc y GMPc estan acompanados por la activacion de la protema quinasa A (PKA) y la protema quinasa G (PKG), que a su vez fosforila una variedad de sustratos, incluyendo factores de transcripcion, canales de iones y receptores que regulan una variedad de procesos fisiologicos. Las concentraciones intracelulares de AMPc y GMPc parecen ser temporalmente, espacialmente, y funcionalmente compartimentada por la regulacion de ciclasas de guanilo y adenilo en respuesta a la senalizacion extracelular y su degradacion por las PDE (Circ. Res. 2007, vol. 100(7): 950-966). Las PDE proporcionan el unico medio de degradacion de los nucleotidos dclicos AMPc y GMPc en celulas, por lo tanto las PDE juegan un papel esencial en la senalizacion de nucleotidos dclicos. De este modo, las PDE podnan ser objetivos prometedores para varios farmacos terapeuticos.
La Fosfodiesterasa 10A (PDE10A) fue descubierta en 1999 por tres grupos independientes (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, volumen 96: 8991-8996, J. Biol. Chem. 1999, volumen 274: 18438-18445, Gene 1999, volumen 234: 109-117). Los estudios de expresion han demostrado que PDE10A tiene la distribucion mas restringida dentro de las todas las familias de PDE conocidas; el ARNm de PDE10A esta altamente expresado solo en el cerebro y los testmulos (Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127, J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445). En el cerebro, el ARNm y la protema de PDE10A estan altamente enriquecidas en las neuronas espinosas medias (MSN) del cuerpo estriado (Eur. J. Biochem. 1999, volumen 266: 1118-1127, Brain Res. 2003, volumen 985: 113-126). MSN se clasifican en dos grupos: las MSN que expresan los receptores de dopamina D1 responsables de una via directa (estriatonigral) y las MSN que expresan los receptores de dopamina D2 responsables de una via indirecta (estriatopalidal). La funcion de la via directa es la planificacion y ejecucion, en tanto que la de la via indirecta es actuar como un freno en la activacion conductual. Como PDE10A se expresa en ambas MSN, los inhibidores de PDE10A podnan activar estas dos vfas. La eficacia antipsicotica de los medicamentos actuales, D2 o antagonistas de D2 / 5-HT2A, se deriva principalmente de su activacion de la via indirecta en el cuerpo estriado. Como los inhibidores de PDE10A son capaces de activar esta via, esto sugiere que los inhibidores de PDE10A son prometedores como farmacos antipsicoticos. El antagonismo excesivo del receptor D2 en el cerebro por los antagonistas D2 causa problemas de efectos secundarios extrapiramidales e hiperprolactinemia. Sin embargo, la expresion de PDE10A esta limitada a estas vfas del cuerpo estriado en el cerebro, de ese modo se espera que los efectos secundarios por parte de los inhibidores de PDE10A sean mas debiles en comparacion con los antagonistas de D2 actuales. En cuanto a la hiperprolactinemia, los inhibidores de PDE10A no producinan ninguna elevacion de la prolactina debido a la falta de antagonismo del receptor D2 en la pituitaria. Por otra parte, la presencia de PDE10A en una via directa hace que sea probable que la inhibicion de PDE10A tenga alguna ventaja respecto de los antagonistas D2 actuales; se cree que la via directa promueve la accion deseada, y la activacion de esta via por los inhibidores de PDE10A puede contrarrestar los smtomas extrapiramidales inducidos por el excesivo antagonismo del receptor D2. Ademas, la activacion de esta via podna facilitar el flujo de salida estriatal-talamico, promoviendo la ejecucion de estrategias de procedimiento. Ademas, la mejora de los niveles del segundo mensajero sin bloqueo de la dopamina y / o de otros receptores de neurotransmisores tambien puede proporcionar ventajas terapeuticas con menos efectos secundarios adversos en comparacion con los antipsicoticos actuales (por ejemplo hiperprolactinemia, y aumento de peso). Esta funcion unica y distribucion en el cerebro indica que PDE10A representa un nuevo objetivo importante para el tratamiento de trastornos psiquiatricos y neurologicos, en particular, trastornos psicoticos como esquizofrenia.
Como inhibidor de fosfodiesterasa (PDE)10, en el Folleto WO2006/072828 se divulgo un compuesto representado por la formula:
imagen1
en el que Z es
5
imagen2
Ademas, como inhibidor de fosfodiesterasa (PDE)10, un compuesto representado por la formula general
imagen3
Tambien se divulgo en el Folleto WO2008/001182.
Ademas, el documento US 2008/207902 divulga derivados de pirazolopiridina-4-il piridazinona como inhibidores de 10 fosfodiesterasa.
Compendio de la invencion
Problema tecnico
Sin embargo, ademas se pide un desarrollo de nuevos inhibidores de fosfodiesterasa (PDE)10A.
Solucion del problema
15 Los presentes inventores descubrieron que un compuesto expresado por la formula (Io) o una sal del mismo (referida como compuesto (Io) en esta especificacion) tiene una accion inhibidora de PDE 10A y despues de una extensa investigacion, se completo la presente invencion completado
Entre los compuestos (Io), el compuesto representado por la formula (I) o una sal del mismo (referido como compuesto (I) en esta especificacion) es un nuevo compuesto.
20 En esta especificacion, el compuesto (Io) que incluye el compuesto (I) tambien es referido como el compuesto de la presente invencion.
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Es dedr, la presente invencion proporciona las siguientes caracteristicas.
[1] Un compuesto de formula (I)
imagen4
en el que R representa un sustituyente,
R representa un sustituyente,
R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un sustituyente,
Anillo A representa
un anillo aromatico que puede estar sustituido, y Anillo B representa
un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido;
en el que el sustituyente para R , R , o R , los sustituyentes de "un anillo aromatico que puede estar sustituido" para el Anillo A, o los sustituyentes de "un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido" para el Anillo B se selecciona del grupo de sustituyentes A;
[Grupo de sustituyentes A]
(1) un atomo de halogeno;
(2) un grupo nitro;
(3) un grupo ciano;
(4) un grupo carboxi que puede estar esterificado;
(5) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido;
(6) un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
(7) un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido;
(8) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido;
(9) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
(10) un grupo aralquilo C7-16 que puede estar sustituido;
(11) un grupo aril C6-14 - alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
(12) un grupo heterodclico que puede estar sustituido;
(13) un grupo hidroxi;
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(14) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
(15) un grupo cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido;
(16) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
(17) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
(18) un grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
(19) un grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
(20) un grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(21) un grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(22) un grupo aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido;
(23) un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(24) un grupo heterodclico-oxi que puede estar sustituido;
(25) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido;
(26) un grupo mercapto;
(27) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido;
(28) un grupo cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido;
(29) un grupo arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido;
(30) un grupo aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido;
(31) un grupo heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido;
(32) un grupo formilo;
(33) un grupo alquil C1-10-carbonilo que puede estar sustituido;
(34) un grupo cicloalquilcarbonilo C3.7 que puede estar sustituido;
(35) un grupo arilcarbonilo C6-14 que puede estar sustituido;
(36) un grupo aralquilcarbonilo C7-16 que puede estar sustituido;
(37) un grupo heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido;
(38) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido;
(39) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido;
(40) un grupo arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido;
(41) un grupo heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido;
(42) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido;
(43) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido;
(44) un grupo arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido;
(45) un grupo heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido;
(46) un grupo sulfo;
(47) un grupo sulfamoilo;
(48) un grupo sulfinamoilo;
(49) un grupo sulfenamoilo;
(50) un grupo tiocarbamoilo;
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(51) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido;
(52) un amino,
grupo mono- o di-alquilamino C1-10 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-cicloalquilamino C3.7 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido, grupo mono- o di- aralquilamino C7-16, que puede estar sustituido, grupo amino heterodclico que puede estar sustituido, grupo aril C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido, formilamino,
grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido,
grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido,
grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido,
grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido,
grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido,
grupo carbamoilamino que puede estar sustituido,
grupo alquilsulfonilamino C1-10 que puede estar sustituido,
grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido,
grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido,
grupo arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido,
y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba,
el “grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido",
el “grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido",
el "grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el "grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquilcarbonilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquil C1-10-carbamoilo que puede estar sustituido",
el “grupo mono- o di-alquilamino C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido",
el “grupo mono-(alquil C1-10-carbonilo)-amino que puede estar sustituido",
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el “grupo alquilsulfonilamino C1-10 que puede estar sustituido",
sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del siguiente grupo sustituyentes vana de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas
[Grupo de sustituyentes B]
(a) un atomo de halogeno;
(b) un grupo hidroxi;
(c) un grupo nitro;
(d) un grupo ciano;
(e) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
(f) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
(g) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
(h) un grupo mono- o di- heterodclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno que puede estar sustituido;
(i) un grupo amino que puede estar sustituido;
(j) un cicloalquilo C3.7;
(k) un alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
(l) un formilo;
(m) un alquil C1-10-carbonilo;
(n) un cicloalquilo C3-7-carbonilo;
(o) un aril C6-14-carbonilo;
(p) un aralquil C7-16-carbonilo;
(q) un alcoxi C1-10-carbonilo;
(r) un ariloxi C6-14-carbonilo;
(s) un aralquiloxi C7-16-carbonilo;
(t) un alquilsulfanilo C1-10;
(u) un alquilsulfinilo C1-10;
(v) un alquilsulfonilo C1.10;
(w) un carbamoilo;
(x) un tiocarbamoilo;
(y) un mono-alquilcarbamoilo C1-10;
(z) un di-alquilcarbamoilo C1-10;
(aa) un mono- o di-alil C6-14-carbamoilo; y
(bb) un mono- o di-carbamoilo heterodclico de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno,
y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba, el “ariloxi C6-14-carbonilo que puede estar sustituido", el “aralquiloxi C7-16-carbonilo que puede estar sustituido",
de sustituyentes B, el numero de los preferentemente de 1 a 3,
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el “cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilo C6-14 que puede estar sustituido",
el “aralquilo C7-16 que puede estar sustituido",
el “aril C6-14-alquenilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “grupo heterodclico que puede estar sustituido",
el “cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido",
el “ariloxi C6-14 que puede estar sustituido",
el “aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido",
el “aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “heterodclico-oxi que puede estar sustituido",
el “heterodclico-oxi aromatico que puede estar sustituido",
el “cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilsulfanilo C6-14 que puede estar sustituido",
el “aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido",
el “heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido",
el “cicloalquil C3-7-carbonilo que puede estar sustituido",
el “aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido",
el “aralquil C7-16-carbonilo que puede estar sustituido",
el “heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido",
el “cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido",
el “heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido",
el “cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido",
el “heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido",
el “grupo carbamoilo que puede estar sustituido",
el “grupo amino que puede estar sustituido",
el “grupo mono- o di-cicloalquilamino C3-7 que puede estar sustituido", el “grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido", el “grupo mono- o di-aralquilamino C7-16 que puede estar sustituido", el “grupo amino heterodclico que puede estar sustituido", el “grupo aril C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido",
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el “grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo carbamoilamino que puede estar sustituido", el “grupo alquilsulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido", y el “grupo arilsulfonilamino Ca-14 que puede estar sustituido",
sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes B mencionado mas arriba y el siguiente grupo de sustituyentes B', el numero de sustituyentes vana de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3 sustituyentes:
[Grupo de sustituyentes B']
(a) alquilo C1-10, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo;
(b) alquenilo C2-a, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo; y
(c) alquinilo C2-a, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a- carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y grupo mono- o di-aril Ca-14- carbamoilo;
o una sal de los mismos.
[2] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, en el que R2 representa
un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido.
[3] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que R2 representa
un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-10, y un grupo cicloalquilo C3-7.
[4] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que R2 representa
un grupo alcoxi C1-10.
[5] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido.
[a] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que
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R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10, y un grupo alcoxi C1-10.
[7] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 atomos de halogeno.
[8] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido.
[9] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10.
[10] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que R3 representa
un atomo de hidrogeno.
[11] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que Anillo A representa
un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
(4) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido,
(5) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido,
(6) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido,
(7) un grupo ciano,
(8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido,
(9) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido,
(10) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6 que puede estar sustituido,
(11) un grupo tetrahidropiranilo que puede estar sustituido,
(12) un grupo dihidropiranilo que puede estar sustituido,
(13) un grupo mono-(alquil C1-10-carbonil)-amino que puede estar sustituido,
(14) un grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido,
(15) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido, y
(16) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido.
[12] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que
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(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
(4) un grupo cicloalquilo C3-7,
(5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
(6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
(7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido.
[13] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que Anillo A representa
un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(4) un grupo cicloalquilo C3-7,
(5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
(6) un grupo cicloalquil C3-7-alquenilo C2-6, y
(7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
[14] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que Anillo A representa
un anillo de benceno que esta sustituido con
(1) (i) 1 o 2 atomos de halogeno, o (ii) un grupo alcoxi C1-10, y
(2) un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
[15] El compuesto del punto [14] mencionado mas arriba, en el que
el grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos representa
un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo o un grupo imidazolidinilo.
[16] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que
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un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de triazol o un anillo de tetrazol, cada uno de los que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
[17] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que Anillo B representa
un anillo de pirazol que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
[18] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que Anillo B representa
un anillo de pirazol.
[19] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
R2 representa un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
Anillo A representa
un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
(4) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido,
(5) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido,
(6) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido,
(7) un grupo ciano,
(8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido,
(9) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido,
(10) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6 que puede estar sustituido,
(11) un grupo tetrahidropiranilo que puede estar sustituido,
(12) un grupo dihidropiranilo que puede estar sustituido,
(13) un grupo mono-(alquil C1-10-carbonil)-amino que puede estar sustituido,
(14) un grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido,
(15) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido, y
(16) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido, y
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un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de triazol o un anillo de tetrazol, cada uno de los que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
[20] El compuesto del punto [19] mencionado mas arriba, en el que.
Anillo A representa
un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
(4) un grupo cicloalquilo C3-7,
(5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
(6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
(7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido.
[21] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10, y un grupo alcoxi C1-10,
R2 representa
un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-10, y un grupo cicloalquilo C3-7,
R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10,
Anillo A representa
un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(4) un grupo cicloalquilo C3-7,
(5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
(6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
(7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno,
Anillo B representa
un anillo de pirazol que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
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[22] El compuesto del punto [2] mencionado mas arriba, en el que R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 atomos de halogeno,
R2 representa un grupo alcoxi C1-10,
R3 representa un atomo de hidrogeno,
Anillo A representa
un anillo de benceno que esta sustituido con
(1) (i) 1 o 2 atomos de halogeno, o (ii) un grupo alcoxi C1-10, y
(2) un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C-Mo-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno,
Anillo B representa
un anillo de pirazol.
[23] El compuesto del punto [22] mencionado mas arriba, en el que
el grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos representa
un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo o un grupo imidazolidinilo.
[24] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, en el que R1 representa
un grupo aromatico que puede estar sustituido,
Anillo A representa
un anillo aromatico que esta sustituido con
(a) un sustituyente seleccionado de
(1) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido, y
(2) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, y un atomo de oxfgeno que puede estar sustituido, y
(b) uno o mas sustituyentes adicionales.
[25] El compuesto del punto [24] mencionado mas arriba, en el que R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido,
R2 representa
un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
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Anillo A representa un anillo de benceno que
esta sustituido con un sustituyente seleccionado de
(1) un grupo cicloalquilo C3.7 que puede estar sustituido,
(2) un grupo dihidropiranilo que puede estar sustituido,
(3) un grupo tetrahidropiranilo que puede estar sustituido, y
(4) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido,
y puede estar sustituido por otros sustituyentes, y
Anillo B representa
un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de triazol, un anillo de tetrazol, un anillo de isoxazol, un anillo de 1,3-oxazol, un anillo de furano, o un anillo de tiofeno, cada uno de los que puede estar sustituido.
[26] El compuesto del punto [25] mencionado mas arriba en el que
el grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos representa
un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piridilo, un grupo piperazinilo, o un grupo tiazolilo.
[27] El compuesto del punto [24] mencionado mas arriba, en el que Los otros sustituyentes son 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo oxo,
(3) un grupo hidroxi,
(4) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
(5) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
(6) un grupo alquilsulfonilo C1-10,
(7) un grupo morfolin-4-il sulfonilo,
(8) un grupo ciano,
(9) un grupo carbamoilo,
(10) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
(11) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6,
(12) un grupo di-alquil C1-10-amino,
(13) un grupo mono-(alquil C1-10-carbonil)-amino,
(14) un grupo alcoxi C1-10-carbonilo,
(15) un grupo fenoxi,
(16) un grupo alquilsulfinilo C1-10,
(17) un grupo bencimidazol-2-iloxi, y
(18) un grupo bencimidazol-2-il sulfonilo.
[28] El compuesto del punto [24] mencionado mas arriba, en el que
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R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 atomos de halogeno,
R2 representa un grupo alcoxi C1-10,
R3 representa un atomo de hidrogeno,
Anillo A representa un anillo de benceno,
que esta sustituido con un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo halogeno alcoxi C1-10, un alcoxi C-Mo-carbonilo, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno,
y que ademas puede sustituirse con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno y un grupo alcoxi
C1-10, y
Anillo B representa un anillo de pirazol.
[29] El compuesto del punto [28] mencionado mas arriba, en el que
el grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos representa
un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo o un grupo imidazolidinilo.
[30] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
1-[2-fluoro-4-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
[31] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
1-[2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
[32] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
1-[4-(3,4-difluoro-1H-pirrol-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
[33] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
[34] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
[35] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
1-[2-fluoro-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
[36] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
3-[1-(2-fluorofenil)-H-pirazol-5-il]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
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[37] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
3-[1-(3-dorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
[38] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
1-[4-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
[39] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
1-[4-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
[40] El compuesto del punto [1] mencionado mas arriba, que es
5-metoxi-1-[2-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
[41] Un medicamento que comprende el compuesto de los puntos [1] a [40] mencionados mas arriba.
[42] El medicamento del punto [41] mencionado mas arriba para su uso en la inhibition de fosfodiesterasa 10A.
[43] El medicamento del punto [41] mencionado mas arriba para su uso en la prevention o tratamiento de esquizofrenia, autismo, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, obesidad, adiccion a farmacos o trastorno de deficit de atencion/hiperactividad.
[44] Uso de un compuesto de formula (Io):
imagen5
en el que R representa un sustituyente,
R representa un sustituyente,
R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un sustituyente,
Anillo A representa
un anillo aromatico que puede estar sustituido, y Anillo B representa
un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido,
en el que el sustituyente para R , R , o R , los sustituyentes de "un anillo aromatico que puede estar sustituido" para el Anillo A, o los sustituyentes de "un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido" para el Anillo B se selecciona del grupo de sustituyentes A;
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[Grupo de sustituyentes A]
(1) un atomo de halogeno;
(2) un grupo nitro;
(3) un grupo ciano;
(4) un grupo carboxi que puede estar esterificado;
(5) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido;
(6) un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
(7) un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido;
(8) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido;
(9) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
(10) un grupo aralquilo C7-16 que puede estar sustituido;
(11) un grupo aril C6-14 - alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
(12) un grupo heterodclico que puede estar sustituido;
(13) un grupo hidroxi;
(14) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
(15) un grupo cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido;
(16) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
(17) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
(18) un grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
(19) un grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
(20) un grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(21) un grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(22) un grupo aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido;
(23) un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(24) un grupo heterodclico-oxi que puede estar sustituido;
(25) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido;
(26) un grupo mercapto;
(27) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido;
(28) un grupo cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido;
(29) un grupo arilsulfanilo C6-14 que puede estar sustituido;
(30) un grupo aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido;
(31) un grupo heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido;
(32) un grupo formilo;
(33) un grupo alquil C1-10-carbonilo que puede estar sustituido;
(34) un grupo cicloalquilcarbonilo C3.7 que puede estar sustituido;
(35) un grupo arilcarbonilo C6-14 que puede estar sustituido;
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(36) un grupo aralquilcarbonilo C7-16 que puede estar sustituido;
(37) un grupo heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido;
(38) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido;
(39) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido;
(40) un grupo arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido;
(41) un grupo heteroddico-sulfonilo que puede estar sustituido;
(42) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido;
(43) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido;
(44) un grupo arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido;
(45) un grupo heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido;
(46) un grupo sulfo;
(47) un grupo sulfamoilo;
(48) un grupo sulfinamoilo;
(49) un grupo sulfenamoilo;
(50) un grupo tiocarbamoilo;
(51) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido;
(52) un amino,
grupo mono- o di- alquilamino C1-10 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-cicloalquilamino C3.7 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-aralquilamino C7-16 que puede estar sustituido, grupo amino heterodclico que puede estar sustituido, grupo aril C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido, formilamino,
grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido, grupo carbamoilamino que puede estar sustituido, grupo alquilsulfonilamino C1-10 que puede estar sustituido, grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido, grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido, grupo arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido, y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba, el “grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido", el “grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido",
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el “grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquilcarbonilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquil C1-10-carbamoilo que puede estar sustituido",
el “grupo mono- o di-alquilamino C1.10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido",
el “grupo mono-(alquil C1-10-carbonilo)-amino que puede estar sustituido",
el “grupo alcoxi C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido", y
el “grupo alquilsulfonilamino C1-10 que puede estar sustituido",
sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del siguiente grupo de sustituyentes B, el numero de los sustituyentes varia de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3,
[Grupo de sustituyentes B]
(a) un atomo de halogeno;
(b) un grupo hidroxi;
(c) un grupo nitro;
(d) un grupo ciano;
(e) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
(f) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
(g) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
(h) un grupo mono- o di- heterodclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno que puede estar sustituido;
(i) un grupo amino que puede estar sustituido;
(j) un cicloalquilo C3.7;
(k) un alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
(l) un formilo;
(m) un alquil C1-10-carbonilo;
(n) un cicloalquilo C3-7-carbonilo;
(o) un aril C6-14-carbonilo;
(p) un aralquil C7-16-carbonilo;
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(q) un alcoxi Ci-io-carbonilo;
(r) un ariloxi C6-i4-carbonilo;
(s) un aralquiloxi C7-i6-carbonilo;
(t) un alquilsulfanilo Ci-io;
(u) un alquilsulfinilo Ci-io;
(v) un alquilsulfonilo Ci-io;
(w) un carbamoilo;
(x) un tiocarbamoilo;
(y) un mono-alquilcarbamoilo Ci-io;
(z) un di-alquilcarbamoilo Ci-io;
(aa) un mono- o di-aril C6-i4-carbamoilo; y
(bb) un mono- o di-carbamoilo heterodclico de 5 a 7 miembros que tiene i a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno,
y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba,
el “ariloxi C6-i4-carbonilo que puede estar sustituido",
el “aralquiloxi C7-i6-carbonilo que puede estar sustituido",
el “cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilo Ca-i4 que puede estar sustituido",
el “aralquilo C7-ia que puede estar sustituido",
el “aril Ca-i4-alquenilo C2-a que puede estar sustituido",
el “grupo heterodclico que puede estar sustituido",
el “cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido",
el “ariloxi Ca-i4 que puede estar sustituido",
el “aralquiloxi C7-ia que puede estar sustituido",
el “aril Ca-i4-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “mono- o di-aril Ca-i4-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “heterodclico-oxi que puede estar sustituido",
el “heterodclico-oxi aromatico que puede estar sustituido",
el “cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilsulfanilo Ca-i4 que puede estar sustituido",
el “aralquilsulfanilo C7-ia que puede estar sustituido",
el “heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido",
el “cicloalquil C3-7-carbonilo que puede estar sustituido",
el “aril Ca-i4-carbonilo que puede estar sustituido",
el “aralquil C7-ia-carbonilo que puede estar sustituido",
el “heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido",
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el “cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido", el “arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido", el “heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido", el “cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido", el “arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido", el “heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido", el “grupo carbamoilo que puede estar sustituido", el “grupo amino que puede estar sustituido",
el “grupo mono- o di-cicloalquilamino C3-7 que puede estar sustituido", el “grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido", el “grupo mono- o di-aralquilamino C7-16 que puede estar sustituido", el “grupo amino heterodclico que puede estar sustituido", el “grupo aril C6-i4-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo carbamoilamino que puede estar sustituido", el “grupo alquilsulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido", y el “grupo arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido",
sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes B mencionado mas arriba y el siguiente grupo de sustituyentes B', el numero de sustituyentes varia de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3 sustituyentes:
[Grupo de sustituyentes B']
(a) alquilo C1-10, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino C6-14, mono- o di-aralquilamino C7-16, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril C6-14-carbonilo, aralquil C7-16-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi C6-14-carbonilo, aralquiloxi C7-16-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1.10, alquilsulfonilo C1.10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril C6-14-carbamoilo;
(b) alquenilo C2-6, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino C6-14, mono- o di-aralquilamino C7-16, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril C6-14-carbonilo, aralquil C7-16-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi C6-14-carbonilo, aralquiloxi C7-16-carbonilo, alquilsulfanilo C1.10, alquilsulfinilo C1.10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril C6-14-carbamoilo; y
(c) alquinilo C2-6, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino C6-14, mono- o di-aralquilamino C7-16, cicloalquilo C3-7e, alcoxi C1.10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril C6-14-carbonilo, aralquil C7- 16-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi C6-14-carbonilo, aralquiloxi C7-16-carbonilo, alquilsulfinilo C1.10, alquilsulfinilo C1.10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1.10, y grupo mono- o di-arilo C6-14- carbamoilo;
o una sal de los mismos,
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en la fabrication de un medicamento para prevenir o tratar esquizofrenia, autismo, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, obesidad, adiccion a farmacos o trastorno de deficit de atencion/hiperactividad.
[45] Un compuesto de formula (Io):
imagen6
en el que R representa un sustituyente,
R representa un sustituyente,
R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un sustituyente,
Anillo A representa
un anillo aromatico que puede estar sustituido, y Anillo B representa
un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido, en el que el sustituyente para R , R , o R , los sustituyentes de "un anillo aromatico que puede estar sustituido" para el Anillo A, o los sustituyentes de "un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido" para el Anillo B se selecciona del grupo de sustituyentes
A;
[Grupo de sustituyentes A]
(1) un atomo de halogeno;
(2) un grupo nitro;
(3) un grupo ciano;
(4) un grupo carboxi que puede estar esterificado;
(5) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido;
(6) un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
(7) un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido;
(8) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido;
(9) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
(10) un grupo aralquilo C7-16 que puede estar sustituido;
(11) un grupo aril C6-14 - alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
(12) un grupo heterodclico que puede estar sustituido;
(13) un grupo hidroxi;
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(14) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
(15) un grupo cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido;
(16) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
(17) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
(18) un grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
(19) un grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
(20) un grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(21) un grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(22) un grupo aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido;
(23) un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(24) un grupo heterodclico-oxi que puede estar sustituido;
(25) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido;
(26) un grupo mercapto;
(27) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido;
(28) un grupo cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido;
(29) un grupo arilsulfanilo C6-14 que puede estar sustituido;
(30) un grupo aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido;
(31) un grupo heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido;
(32) un grupo formilo;
(33) un grupo alquil C1-10-carbonilo que puede estar sustituido;
(34) un grupo cicloalquilcarbonilo C3.7 que puede estar sustituido;
(35) un grupo arilcarbonilo C6-14 que puede estar sustituido;
(36) un grupo aralquilcarbonilo C7-16 que puede estar sustituido;
(37) un grupo heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido;
(38) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido;
(39) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido;
(40) un grupo alquilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido;
(41) un grupo heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido;
(42) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido;
(43) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido;
(44) un grupo alquilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido;
(45) un grupo heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido;
(46) un grupo sulfo;
(47) un grupo sulfamoilo;
(48) un grupo sulfinamoilo;
(49) un grupo sulfenamoilo;
(50) un grupo tiocarbamoilo;
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(51) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido;
(52) un amino,
grupo mono- o di-alquilamino C1-10 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-cicloalquilamino C3.7 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-aralquilamino C7-16 que puede estar sustituido, grupo amino heterodclico que puede estar sustituido, grupo aril C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido, formilamino,
grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido,
grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido,
grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido,
grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido,
grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido,
grupo carbamoilamino que puede estar sustituido,
grupo alquilsulfonilamino C1-10 que puede estar sustituido,
grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido,
grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido,
grupo arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido,
y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba,
el “grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido",
el “grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquilcarbonilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquil C1-10-carbamoilo que puede estar sustituido",
el “grupo mono- o di-alquilamino C1-10 que puede estar sustituido",
el “grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido",
el “grupo mono-(alquil C1-10-carbonilo)-amino que puede estar sustituido",
5
10
15
20
25
30
35
el “grupo alcoxi Ci-10-carbonilamino que puede estar sustituido", y
el “grupo alquilsulfonilamino C1-10 que puede estar sustituido",
sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del siguiente grupo sustituyentes vana de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas
[Grupo de sustituyentes B]
(a) un atomo de halogeno;
(b) un grupo hidroxi;
(c) un grupo nitro;
(d) un grupo ciano;
(e) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
(f) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
(g) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
(h) un grupo mono- o di- heterodclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno que puede estar sustituido;
(i) un grupo amino que puede estar sustituido;
(j) un cicloalquilo C3.7;
(k) un alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
(l) un formilo;
(m) un alquil C1-10-carbonilo;
(n) un cicloalquilo C3-7-carbonilo;
(o) un aril C6-14-carbonilo;
(p) un aralquil C7-16-carbonilo;
(q) un alcoxi C1-10-carbonilo;
(r) un ariloxi C6-14-carbonilo;
(s) un aralquiloxi C7-16-carbonilo;
(t) un alquilsulfanilo C1-10;
(u) un alquilsulfinilo C1-10;
(v) un alquilsulfonilo C1.10;
(w) un carbamoilo;
(x) un tiocarbamoilo;
(y) un mono-alquilcarbamoilo C1-10;
(z) un di-alquilcarbamoilo C1-10;
(aa) un mono- o di-aril C6-14-carbamoilo; y
(bb) un mono- o di-carbamoilo heterodclico de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno,
y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba, el “ariloxi C6-14-carbonilo que puede estar sustituido", el “aralquiloxi C7-16-carbonilo que puede estar sustituido",
de sustituyentes B, el numero de los preferentemente de 1 a 3,
5
10
15
20
25
30
35
el “cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, que puede estar sustituido",
el “cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilo C6-14 que puede estar sustituido",
el “aralquilo C7-16 que puede estar sustituido",
el “aril C6-14-alquenilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “grupo heterodclico que puede estar sustituido",
el “cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido",
el “ariloxi C6-14 que puede estar sustituido",
el “aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido",
el “aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “heterodclico-oxi que puede estar sustituido",
el “heterodclico-oxi aromatico que puede estar sustituido",
el “cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilsulfanilo C6-14 que puede estar sustituido",
el “aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido",
el “heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido",
el “cicloalquil C3-7-carbonilo que puede estar sustituido",
el “aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido",
el “aralquil C7-16-carbonilo que puede estar sustituido",
el “heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido",
el “cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido",
el “heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido",
el “cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido",
el “heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido",
el “grupo carbamoilo que puede estar sustituido",
el “grupo amino que puede estar sustituido",
el “grupo mono- o di-cicloalquilamino C3-7 que puede estar sustituido", el “grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido", el “grupo mono- o di-aralquilamino C7-16 que puede estar sustituido", el “grupo amino heterodclico que puede estar sustituido", el “grupo aril C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido",
5
10
15
20
25
30
35
40
45
el “grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo carbamoilamino que puede estar sustituido", el “grupo alquilsulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido", y el “grupo arilsulfonilamino Ca-14 que puede estar sustituido",
sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes B mencionado mas arriba y el siguiente grupo de sustituyentes B', el numero de sustituyentes vana de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3 sustituyentes:
[Grupo de sustituyentes B']
(a) alquilo C1-10, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo;
(b) alquenilo C2-a, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo; y
(c) alquinilo C2-a, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a- carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y grupo mono- o di-arilo Ca-14- carbamoilo;
o una sal de los mismos,
para su uso en la prevencion o tratamiento de esquizofrenia, autismo, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, obesidad, adiccion a farmacos o trastorno de deficit de atencion/hiperactividad.
Efectos ventajosos de la invencion
El compuesto de la presente invencion tiene una actividad inhibidora de PDE y es util como un farmaco para prevenir o tratar esquizofrenia.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1. Graficos que muestran la elevacion dependiente de la dosis de los contenidos AMPc (Fig. 1A) y GMPc (Fig. 1B) en el cuerpo estriado de raton por compuesto comparativo A..
La Fig. 2. Graficos que muestran la inhibicion dependiente de la dosis de hiperlocomocion inducida por metanfetamina (MAP) o MK-801 por compuesto comparativo A. El compuesto comparativo A disminuyo la locomocion espontanea (-30-0 min).
La Fig. 3. Un grafico que muestra la reversion de los deficits de PPI inducidos por MK-801 en prepulso 82 dB por compuesto comparativo A.
La Fig. 4. Un grafico que muestra la inhibicion de la hiperlocomocion inducida por MK-801 por compuestos en ratones.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se explicara en mayor detalle mas abajo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, la frase "puede halogenarse" o el termino "halogeno" significa que uno o mas (por ejemplo, 1 a 3) atomos de halogeno pueden estar presentes como sustituyentes.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alquilo 5 C1-10" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, el termino "(grupo) alquilo C1-10 que puede estar halogenado" significa (grupo) alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y los ejemplos del mismo incluyen trifluorometilo.
10 A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alquenilo C2-6" incluyen vinilo, 1-propen-1-ilo, 2-propen-1-ilo, isopropenilo, 2-buten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, y 5-hexen-1- ilo.
Los ejemplos de "(grupo) alquinilo C2-6" incluyen etinilo, 1 -propin-1-ilo, 2-propin-1-ilo, 4-pentin-1-ilo, y 5-hexin-1-ilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) 15 cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6" incluyen ciclopropiletinilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) cicloalquilo C3-7" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) arilo C6- 14" incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-bifenililo, 3-bifenililo, 4-bifenililo, y 2-antrilo.
20 A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del "(grupo) aralquilo C7-16 " incluyen bencilo, fenetilo, difenilmetilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, 2,2-difeniletilo, 3-fenilpropilo, 4- fenilbutilo, 5-fenilpentilo, 2-bifenilmetilo, 3-bifenilmetilo, y 4-bifenilmetilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del "(grupo) arilo C6- 14-alquenilo C2-6" incluyen estirilo.
25 A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, el “grupo heterodclico" (y un resto heterodclico en un sustituyente) es un grupo heterodclico no aromatico, o un grupo heteroarilo (es decir, grupo heterodclico aromatico),y los ejemplos del mismo incluyen grupo heterodclico de 3 a 14 miembros que tiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno. Este " grupo heterodclico " puede ser monodclico, bidclico o tridclico.
30 Los ejemplos del “grupo heterodclico de 3 a 14 miembros” incluyen grupo heterodclico aromatico de 3 a 14 miembros que tiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno tal como pirrolilo (por ejemplo,
1- pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), pirazolilo (por ejemplo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo), imidazolilo (por ejemplo, 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4- imidazolilo), isoxazolilo (por ejemplo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo, 435 oxazolilo, 5-oxazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo, 5-isotiazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-
tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo), triazolilo (por ejemplo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo), tetrazolilo, piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo), pirazinilo, indolilo, isoindolilo (por ejemplo, 140 isoindolilo, 2-isoindolilo, 3-isoindolilo, 4-isoindolilo, 5-isoindolilo, 6-isoindolilo, 7-isoindolilo), indolilo (por ejemplo, 1- indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo), benzo[b]furanilo (por ejemplo, 2- benzo[b]furanilo, 3-benzo[b]furanilo, 4-benzo[b]furanilo, 5-benzo[b]furanilo, 6-benzo[b]furanilo, 7-benzo[b]furanilo), benzo[c]furanilo (por ejemplo, 1-benzo[c]furanilo, 4-benzo[c]furanilo, 5-benzo[c]furanilo), benzo[b]tienilo (por ejemplo,
2- benzo[b]tienilo, 3-benzo[b]tienilo, 4-benzo[b]tienilo, 5-benzo[b]tienilo, 6-benzo[b]tienilo, 7-benzo[b]tienilo), 45 benzo[c]tienilo (por ejemplo, 1-benzo[c]tienilo, 4-benzo[c]tienilo, 5-benzo[c]tienilo), indazolilo (por ejemplo, 1-
indazolilo, 2-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo), bencimidazolilo (por ejemplo, 1-bencimidazolilo, 2-bencimidazolilo, 4-bencimidazolilo, 5-bencimidazolilo), 1, 2-benzoisoxazolilo (por ejemplo, 1, 2- bencisoxazol-3-ilo, 1, 2-bencisoxazol-4-ilo, 1, 2-bencisoxazol-5-ilo, 1, 2-bencisoxazol-6-ilo, 1, 2-bencisoxazol-7-ilo), benzoxazolilo (por ejemplo, 2-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo), 1, 50 2-benzoisotiazolilo (por ejemplo, 1, 2-bencisotiazol-3-ilo, 1, 2-bencisotiazol-4-ilo, 1,2-bencisotiazol-5-ilo, 1, 2- bencisotiazol-6-ilo, 1,2-bencisotiazol-7-ilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5- benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo), isoquinolilo (por ejemplo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4- isoquinolilo, 5-isoquinolilo), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 8-quinolilo), cinolinilo (por ejemplo, 3-cinolinilo, 4-cinolinilo, 5-cinolinilo, 6-cinolinilo, 7-cinolinilo, 8-cinolinilo), ftalazinilo (por 55 ejemplo, 1-ftalazinilo, 4-ftalazinilo, 5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo, 7-ftalazinilo, 8-ftalazinilo), quinazolinilo (por ejemplo, 2- quinazolinilo, 4-quinazolinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo), quinoxalinilo (por ejemplo, 2-quinoxalinilo, 3-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 7-quinoxalinilo, 8-quinoxalinilo), pirazolo[1,5-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
a]piridilo (por ejemplo, pirazolo[1,5-1]piridin-2-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilo, pirazolo[1,5- a]piridin-5-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-6-ilo, pirazolo[1,5-a]piridin-7-ilo), imidazo[1,2-a]piridilo (por ejemplo, imidazo[1,2- a]piridin-2-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-6-ilo, imidazo[1,2-a]piridin-7- ilo, imidazo [1,2-a]piridin-8-ilo); y
grupo heterodclico n aromatico de3 a 14 miembros saturado o insaturado que tiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y ox^geno tal como tetrahidrofurilo, oxazolidinilo, imidazolinilo (por ejemplo, 1- imidazolinilo, 2-imidazolinilo, 4-imidazolinilo), aziridinilo (por ejemplo, 1 -aziridinilo, 2- aziridinilo), azetidinilo (por ejemplo, 1 -azetidinilo, 2-azetidinilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1 -pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo), piperidinilo (por ejemplo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo), azepanilo (por ejemplo, 1-azepanilo, 2-azepanilo, 3- azepanilo, 4-azepanilo), azocanilo (por ejemplo, 1-azocanilo, 2-azocanilo, 3-azocanilo, 4-azocanilo), piperazinilo (por ejemplo, 1, 4-piperazin-1-ilo, 1, 4-piperazin-2-ilo), diazepinilo (por ejemplo, 1, 4-diazepin-1-ilo, 1, 4-diazepin-2-ilo, 1,
4- diazepin-5-ilo, 1, 4-diazepin-6-ilo), diazocanilo (por ejemplo, 1, 4-diazocan-1-ilo, 1, 4-diazocan-2-ilo, 1, 4-diazocan-
5- ilo, 1, 4-diazocan-6-ilo, 1, 5-diazocan-1-ilo, 1, 5-diazocan-2-ilo, 1, 5-diazocan-3-ilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidropiran-4-ilo), morfolinilo (por ejemplo, 4-morfolinilo), tiomorfolinilo (por ejemplo, 4-tiomorfolinilo), 2- oxazolidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, y dihidroquinolilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos de los “grupos heterodclicos de 5 a 10 miembros" incluyen aquellos que tienen 5 a 10 miembros entre el "grupo heterodcliclo de 3 a 14 miembros" mencionado mas arriba.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterodclico aromatico" (y un resto heterodclico aromatico en un sustituyente) incluyen el “grupo heterodclico aromatico de 3 a 14 miembros que tiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno" como se ejemplifico mas arriba como dicho "grupo heterodclico".
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterodclico no aromatico” (y un resto heterodclico aromatico en un sustituyente) incluyen el “grupo heterodclico no aromatico de 3 a 14 miembros saturado o insaturado que tiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno" como se ejemplifico mas arriba como dicho "grupo heterodclico".
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterodclico saturado" (y un resto heterodclico saturado en un sustituyente) incluyen aquellos saturados entre dicho "grupo heterodclico no aromatico". Los ejemplos espedficos del mismo incluyen grupo tetrahidrofurilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, y piperazinilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “grupo heterodclico saturado de 5 a 6 miembros " (y un resto heterodclico saturado en un sustituyente) incluyen aquellos que tienen de 5 a 6 miembros entre dicho "grupo heterodclico saturado".
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alcoxi C1-10" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) cicloalquiloxi C3.7" incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) ariloxi C6-14" incluyen feniloxi, 1-naftiloxi y 2-naftiloxi.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) aralquiloxi C7-16" incluyen benciloxi y fenetiloxi.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alquil C1-10-carboniloxi" incluyen acetoxi y propioniloxi.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alcoxi C1-10-carboniloxi" incluyen metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi y butoxicarboniloxi.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) mono- alquil C1-10 -carbamoiloxi" incluyen metilcarbamoiloxi y etilcarbamoiloxi.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) di-alquil C1-10-carbamoiloxi" incluyen dimetilcarbamoiloxi y dietilcarbamoiloxi.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) aril C6- 14-carboniloxi" incluyen benzoiloxi y naftilcarboniloxi.
5
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20
25
30
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40
45
50
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, se incluyen los ejemplos del resto heterodclico del “(grupo) heterodclico-oxi" incluyen aquellos similares a dicho "grupo heterodclico". Espedficamente, los ejemplos del “(grupo) heterodclico-oxi" incluyen (grupo) heterodclico-oxi de 5 a 14 miembros que tienen 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del resto heterodclico aromatico del “(grupo) heterodclico-oxi" incluyen aquellos similares al “grupo heterodclico aromatico" como los ejemplos de dicho "grupo heterodclico". Espedficamente, los ejemplos del “(grupo) heterodclico-oxi aromatico" incluyen (grupo) heterodclico-oxi aromatico de 3 a 14 miembros que tienen 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alquilsulfoniloxi C1-10" incluyen metilsulfoniloxi y etilsulfoniloxi.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) halogeno alquilsulfoniloxi C1-10" incluyen halogeno metilsulfoniloxi y halogeno etilsulfoniloxi.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alquilsulfanilo C1-10" incluyen metilsulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, butilsulfanilo, sec- butilsulfanilo, y terc-butilsulfanilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) cicloalquilsulfanilo C3-7" incluyen ciclopropilsulfanilo, ciclobutilsulfanilo, ciclopentilsulfanilo y ciclohexilsulfanilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) arilsulfanilo Ca-W incluyen fenilsulfanilo, 1-naftilsulfanilo y 2-naftilsulfanilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) aralquilsulfanilo C7-16" incluyen bencilsufanilo y fenetilsulfanilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del resto heterodclico del “(grupo) heterodclico-sulfanilo" incluyen aquellos similares a dicho "grupo heterodclico". Espedficamente, los ejemplos del “(grupo) heterodclico-sulfanilo" incluyen “(grupo) heterodclico-sulfanilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alquil C1-10-carbonilo" incluyen acetilo, propionilo y pivaloilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) cicloalquil C3-7-carbonilo" incluyen grupo ciclopropilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) aril C6- 14-carbonilo" incluyen grupo benzoilo, 1 -naftoilo y 2-naftoilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) aralquil C7-16-carbonilo" incluyen grupo fenilacetilo y 3-fenilpropionilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del resto heterodclico del “(grupo) heterodclico-carbonilo" incluyen aquellos similares a dicho "grupo heterodclico". Espedficamente, los ejemplos de los mismos incluyen (grupo) heterodclico-carbonilo de 3 a 14 miembros que tiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno. Ademas, los ejemplos espedficos de los mismos incluyen picolinoilo, nicotinoilo, isonicotinoilo, 2-tenoilo, 3-tenoilo, 2-furoilo, 3-furoilo, 1-morfolinilcarbonilo, 4- tiomorfolinilcarbonilo, aziridin-1-ilcarbonilo, aziridin-2-ilcarbonilo, azetidin-1-ilcarbonilo, azetidin-2-ilcarbonilo, pirrolidina-1-ilcarbonilo, pirrolidina-2-ilcarbonilo, pirrolidina-3-ilcarbonilo, piperidina-1-ilcarbonilo, piperidina-2- ilcarbonilo, piperidina-3-ilcarbonilo, azepan-1-ilcarbonilo, azepan-2-ilcarbonilo, azepan-3-ilcarbonilo, azepan-4- ilcarbonilo, azocan-1-ilcarbonilo, azocan-2-ilcarbonilo, azocan-3-ilcarbonilo, azocan-4-ilcarbonilo, 1,4-piperazina-1- ilcarbonilo, 1,4-piperazina-2-ilcarbonilo, 1,4-diazepan-1-ilcarbonilo, 1,4-diazepan-2-ilcarbonilo, 1,4-diazepan-5- ilcarbonilo, 1,4-diazepan-6-ilcarbonilo, 1,4-diazocan-1-ilcarbonilo, 1,4-diazocan-2-ilcarbonilo, 1,4-diazocan-5- ilcarbonilo, 1,4-diazocan-6-ilcarbonilo, 1,5-diazocan-1-ilcarbonilo, 1,5-diazocan-2-ilcarbonilo y 1,5-diazocan-3- ilcarbonilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) carboxi que puede estar esterificado" incluyen carboxi, alcoxi-carbonilo que puede estar sustituido, ariloxi C6-14-carbonilo que puede estar sustituido, aralquiloxi C7-16-carbonilo que puede estar sustituido, sililoxi-carbonilo que puede estar sustituido (por ejemplo, TMS-O-CO-, TES-O-CO-, TBS-O-CO-, TIPS-O-CO-, TBDPS-O-CO-)
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A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) ariloxi C6-i4-carbonilo" incluyen fenoxicarbonilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) aralquil C7-i6-carbonilo" incluyen benciloxicarbonilo y fenetiloxicarbonilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alquilsulfonilo C1-10" incluyen metilsulfonilo y etilsulfonilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) cicloalquilsulfonilo C3-7" incluyen ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo y ciclohexilsulfonilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) arilsulfonilo Ca-14" incluyen fenilsulfonilo, 1-naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del resto heterodclico del “(grupo) heterodclico-sulfonilo" incluyen aquellos similares a dicho "grupo heterodclico". Espedficamente, los ejemplos del “(grupo) heterodclico-sulfonilo" incluyen (grupo) heterodclico-sulfonilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del resto heterodclico saturado del “(grupo) heterodclico-sulfonilo saturado" incluyen aquellos similares a dicho "grupo heterodclico". Espedficamente, los ejemplos del “(grupo) heterodclico-sulfonilo" incluyen (grupo) heterodclico- sulfonilo saturado de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alquilsulfinilo C1-10" incluyen metilsulfinilo y etilsulfinilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) cicloalquilsulfinilo C3-7" incluyen ciclopropilsulfinilo, ciclobutilsulfinilo, ciclopentilsufinilo, y ciclohexisulfinilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) arilsulfinilo Ca-14" incluyen fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo y 2-naftilsulfinilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del resto heterodclico del “(grupo) heterodclico-sulfinilo" incluyen aquellos similares a dicho "grupo heterodclico". Espedficamente, los ejemplos del “(grupo) heterodclico-sulfinilo" incluyen (grupo) heterodclico-sulfinilo de 5 a 14 miembros que tiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alquil C1-10-carbamoilo" incluyen metilcarbamoilo, etilcarbamoilo y propilcarbamoilo.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) mono- o di-alquilamino C1-10" incluyen metilamino, etilamino, propilamino, dimetilamino y dietilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) alquil C1-10-carboniloamino" incluyen acetilamino, propionilamino y pivaloilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del resto heterodclico del “(grupo) heterodclico-amino" incluyen aquellos similares a dicho "grupo heterodclico". Los ejemplos del “(grupo) heterodclico-amino" incluyen 2-piridil-amino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “heterodclico- carbonilo" del “(grupo) heterodclico-carboniloamino" incluyen aquellos similares a dicho "heterodclico-carbonilo". Los ejemplos del “(grupo) heterodclico-carboniloamino" incluyen piridil-carbonilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) heterodclico" del “(grupo) heterodclico-oxicarbonilamino" incluyen aquellos similares a dicho "grupo heterodclico". Los ejemplos del “(grupo) heterodclico-oxicarbonilamino" incluyen 2-piridil-oxicarbonilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) heterodclico" del “(grupo) heterodclico-sulfoniloamino" incluyen aquellos similares a dicho "grupo heterodclico". Los ejemplos del “(grupo) heterodclico-sulfoniloamino " incluyen 2-piridil-sulfonilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, el “(grupo) alcoxi C1-10- carbonilamino " incluyen metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino y butoxicarbonilamino.
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A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) mono- o di-cicloalquilamino C3-7" incluyen ciclopropilamino, ciclopentilamino y ciclohexilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) cicloalquil C3-7-carboniloamino" incluyen ciclopropilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino y ciclohexilcarbonilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino" incluyen ciclopropoxicarbonilamino, ciclopentiloxicarbonilamino y
ciclohexiloxicarbonilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) cicloalquilo C3-7-sulfonilamino" incluyen ciclopropilsulfonilamino, ciclopentilsulfonilamino y ciclohexilsulfonilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) mono- o di-arilamino Ca-W incluyen fenilamino y difenilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) mono- o di-aralquilamino C7-16" incluyen bencilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) aril C6- 14-carboniloamino " incluyen benzoilamino y naftoilamino.
A menos que se indique espedficamente lo contrario, en esta memoria descriptiva, los ejemplos del “(grupo) aril C6- 14-sulfonilamino " incluyen fenilsulfonilamino, 2-naftilsulfonilamino y 1-naftilsulfonilamino.
Los sfmbolos en la formula mencionada mas arribas (Formula (Io) y Formula (I)) se explicaran mas abajo.
En la formula mencionada mas arriba, R1 representa un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A que se describe mas abajo.
[Grupo de sustituyentes A]
(1) un atomo de halogenos;
(2) un grupo nitro;
(3) un grupo ciano;
(4) un grupo carboxi que puede estar esterificado;
(5) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido;
(6) un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
(7) un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido (por ejemplo, un grupo cicloalquil C3-7 -alquinilo C2-6 que puede estar sustituido;
(8) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido;
(9) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
(10) un grupo aralquilo C7-16 que puede estar sustituido;
(11) un grupo aril C6-14 - alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
(12) un grupo heterodclico que puede estar sustituido;
(13) un grupo hidroxi;
(14) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
(15) un grupo cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido;
(16) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
(17) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
(18) un grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
(19) un grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
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(20) un grupo mono-alquil Ci-io-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(21) un grupo di-alquil Ci-io-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(22) un grupo aril C6-i4-carboniloxi que puede estar sustituido;
(23) un grupo mono- o di-aril C6-i4-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
(24) un grupo heterodclico-oxi que puede estar sustituido (por ejemplo, grupo heterodclico-oxi aromatico que puede estar sustituido)
(25) un (grupo) alquilsulfoniloxi Ci-io que puede estar sustituido (por ejemplo, (grupo) halogeno alquilsulfoniloxi Ci-io que puede estar sustituido);
(26) un grupo mercapto;
(27) un grupo alquilsulfanilo Ci-io que puede estar sustituido;
(28) un grupo cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido;
(29) un grupo arilsulfanilo C6-i4 que puede estar sustituido;
(30) un grupo aralquilsulfanilo C7-i6 que puede estar sustituido;
(31) un grupo heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido;
(32) un grupo formilo;
(33) un grupo alquil Ci-io-carbonilo que puede estar sustituido;
(34) un grupo cicloalquilcarbonilo C3-7 que puede estar sustituido;
(35) un grupo arilcarbonilo C6-i4 que puede estar sustituido;
(36) un grupo aralquilcarbonilo C7-i6 que puede estar sustituido;
(37) un grupo heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido;
(38) un grupo alquilsulfonilo Ci-io que puede estar sustituido;
(39) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido;
(40) un grupo arilsulfonilo C6-i4 que puede estar sustituido;
(41) un grupo heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido;
(42) un grupo alquilsulfinilo Ci-io que puede estar sustituido;
(43) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido;
(44) un grupo arilsulfinilo C6-i4 que puede estar sustituido;
(45) un grupo heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido;
(46) un grupo sulfo;
(47) un grupo sulfamoilo;
(48) un grupo sulfinamoilo;
(49) un grupo sulfenamoilo;
(50) un grupo tiocarbamoilo:
(51) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido [por ejemplo, grupo alquil-carbamoilo que puede estar sustituido]
(52) un amino,
grupo mono- o di-alquilamino Ci-io que puede estar sustituido, grupo mono- o di-cicloalquilamino C3-7 que puede estar sustituido,
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grupo mono- o di-arilamino Ca-14 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-aralquilamino C7-ia que puede estar sustituido, grupo amino heterodclico que puede estar sustituido, grupo aril Ca-14-carbonilamino que puede estar sustituido, formilamino,
grupo alquil Ci-io-carbonilamino que puede estar sustituido (por ejemplo, grupo mono-(alquil Ci-io-carbonilo)-amino que puede estar sustituido),
grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido, grupo carbamoilamino que puede estar sustituido, grupo alquilsulfonilamino Ci-io que puede estar sustituido, grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido, grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido, grupo arilsulfonilamino Ca-i4 que puede estar sustituido]
Entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba,
el “ grupo alcoxi Ci-io-carbonilo que puede estar sustituido",
el “ grupo alquilo Ci-io que puede estar sustituido",
el “ grupo alquenilo C2-a que puede estar sustituido",
el “ grupo alquinilo C2-a que puede estar sustituido",
el “ grupo alcoxi Ci-io que puede estar sustituido",
el “ grupo alquil Ci-io-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “grupo alcoxi Ci-io-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “grupo mono-alquil Ci-io-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “grupo di-alquil Ci-io-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “ grupo alquilsulfanilo Ci-io que puede estar sustituido",
el “ grupo alquilcarbonilo Ci-io que puede estar sustituido",
el “ grupo alquilsulfonilo Ci-io que puede estar sustituido",
el “ grupo alquilsulfinilo Ci-io que puede estar sustituido",
el “ grupo alquil Ci-io-carbamoilo que puede estar sustituido",
el “grupo mono- o di-alquilamino Ci-io que puede estar sustituido",
el “ grupo alquil Ci-io-carbonilamino que puede estar sustituido",
el “grupo mono-(alquil Ci-io-carbonilo)-amino que puede estar sustituido"
el “ grupo alcoxi Ci-io-carbonilamino que puede estar sustituido", y
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[Grupo de sustituyentes B]
El grupo de sustituyentes B consiste en
(a) un atomo de halogeno;
(b) un grupo hidroxi;
(c) un grupo nitro;
(d) un grupo ciano;
(e) un grupo arilo Ca-14 que puede estar sustituido (el “grupo arilo Ca-14 " puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo C1-10 que puede estar halogenado, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di- aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfinilo C1.10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1.10,
carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di- alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo);
(f) un grupo ariloxi Ca-14 que puede estar sustituido (el “grupos ariloxi Ca-14" puede estar sustituido con uno o mas
sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, alquil C1-10 que puede estar halogenado, mono- o di- alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di- aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10,
carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo);
(g) un grupo aralquiloxi C7-1a que puede estar sustituido (el “grupo aralquiloxi C7-1a" puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo C1-10 que puede estar halogenado, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di- aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3- 7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo);
(h) un grupo mono- o di- heterodclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno (por ejemplo, furilo, piridilo, tienilo, pirrolidino, 1-piperidinilo, 4-piperidilo, piperazinilo, 1-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, azepan-1-ilo, azocan-1-ilo, azonan-1-ilo, 3,4-dihidroisoquinolina-2-il) que puede estar sustituido (el “grupo mono- o di-heterodclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno" puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo C1-10 que puede estar halogenado, mono- o di- alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di- aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14- carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y grupo mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo);
(i) un grupo amino que puede estar sustituido [por ejemplo, grupo amino que puede estar sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-10, alquenilo C2-a, arilo Ca-14, aralquilo C7-1a, grupo heterodclico y grupo heterodclico-alquilo (El grupo alquilo C1-10, alquenilo C2-a, arilo Ca-14, aralquilo C7-1a, heterodclico y grupo heterodclico-alquilo puede estar sustituido con atomos de halogeno, hidroxi, ciano, amino, alquilo C1-10 que puede estar halogenado (no los sustituyentes alquilo y alquenilo), mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di- aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, cicloalquiloxi C3-7- carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, cicloalquilsulfanilo C3-7, alquilsulfinilo C1-10, cicloalquilsulfinilo C3-7, alquilsulfonilo C1-10, cicloalquilsulfonilo C3-7, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di- alquilcarbamoilo C1-10, grupo mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo). "Heterodclico" y "heterodclico" en "heterodclico- alquilo" son iguales que el "grupo heterodclico" mencionado mas arriba];
(j) un cicloalquilo C3-7;
(k) un alcoxi C1-10 que puede estar sustituido (el “alcoxi C1-10" puede estar sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo);
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(l) un formilo;
(m) un alquil C-Mo-carbonilo (por ejemplo, acetil);
(n) un cicloalquilo C3-7-carbonilo;
(o) un aril C6-14-carbonilo;
(p) un aralquil C7-16-carbonilo;
(q) un alcoxi C1-10-carbonilo;
(r) un ariloxi C6-14-carbonilo;
(s) un aralquiloxi C7-16-carbonilo;
(t) un alquilsulfanilo C1-10;
(u) un alquilsulfinilo C1-10;
(v) un alquilsulfonilo C1-10;
(w) un carbamoilo;
(x) un tiocarbamoilo;
(y) un mono-alquilcarbamoilo C1-10 (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo);
(z) un di-alquilcarbamoilo C1-10 (por ejemplo, dimetilcarbamoilo, dietilcarbamoilo, etilmetilcarbamoilo);
(aa) un mono- o di-aril C6-14-carbamoilo (por ejemplo, fenilcarbamoilo, 1-naftilcarbamoilo, 2-naftilcarbamoilo); y
(bb) un mono- o di-carbamoilo heterodclico de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno (por ejemplo, 2-piridilcarbamoilo, 3-piridilcarbamoilo, 4-piridilcarbamoilo, 2- tienilcarbamoilo, 3-tienilcarbamoilo).
Entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba,
el “ariloxi C6-14-carbonilo que puede estar sustituido",
el “aralquiloxi C7-16-carbonilo que puede estar sustituido",
el “cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido",
el “arilo C6-14 que puede estar sustituido",
el “aralquilo C7-16 que puede estar sustituido",
el “aril C6-14-alquenilo C2-6 que puede estar sustituido",
el “grupo heterodclico que puede estar sustituido",
el “cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido",
el “ariloxi C6-14 que puede estar sustituido",
el “aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido",
el “aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido",
el “mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
el “heterodclico-oxi que puede estar sustituido",
el “heterodclico-oxi aromatico que puede estar sustituido",
el “cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido",
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el “aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido", el “heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido", el “cicloalquil C3-7-carbonilo que puede estar sustituido", el “aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido", el “aralquil C7-16-carbonilo que puede estar sustituido", el “heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido", el “cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido", el “arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido", el “heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido", el “cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido", el “arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido", el “heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido", el “grupo carbamoilo que puede estar sustituido", el “grupo amino que puede estar sustituido",
el “grupo mono- o di-cicloalquilamino C3-7 que puede estar sustituido, el “grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido, el “grupo mono- o di-aralquilamino C7-16 que puede estar sustituido, el “grupo amino heterodclico que puede estar sustituido, el “grupo aril C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido, el “grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido, el “grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido, el “grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido, el “grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido, el “grupo carbamoilamino que puede estar sustituido, el “grupo alquilsulfonilamino que puede estar sustituido, el “grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido, el “grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido, y el “grupo arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido,
sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes B mencionado mas arriba y el siguiente grupo de sustituyentes B'. El numero de sustituyentes varia de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3 sustituyentes y aun mas preferentemente 1 sustituyente.
[Grupo de sustituyentes B']
El grupo de sustituyentes B' consiste en
(a) alquilo C1-10, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino C6-14, mono- o di-aralquilamino C7-16, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril C6-14-carbonilo, aralquil C7-16-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi C6-14-carbonilo, aralquiloxi C7-16-carbonilo, alquilsulfanilo C1.10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1.10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril C6-14-carbamoilo;
(b) alquenilo C2-6, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino C6-14, mono- o di-aralquilamino C7-16, cicloalquilo C3-7,
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alcoxi C1-10, formilo, alquil Ci-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril C6-i4-carbonilo, aralquil C7-i6-carbonilo, alcoxi Ci-10-carbonilo, ariloxi C6-i4-carbonilo, aralquiloxi C7-i6-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo Ci-io, alquilsulfonilo C1.10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril C6-i4-carbamoilo; y
(c) alquinilo C2-6, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino C6-14, mono- o di-aralquilamino C7-16, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1.10, formilo, alquil Ci-i0-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril C6-i4-carbonilo, aralquil C7-16- carbonilo, alcoxi Ci-i0-carbonilo, ariloxi C6-i4-carbonilo, aralquiloxi C7-i6-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1.10, alquilsulfonilo C1.10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y grupo mono- o di-aril C6-14- carbamoilo.
Entre ellos, R1 es, por ejemplo, preferentemente
un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido,
un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido,
un grupo heterodclico no aromatico que puede estar sustituido, o
un grupo heterodclico que puede estar sustituido.
Entre ellos, espedficamente, R1 es, por ejemplo,
preferentemente un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
mas preferentemente un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10, y un grupo alcoxi C1-10, y
aun mas preferentemente un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 atomos de halogeno.
En otro aspecto de la presente invencion, como R1, en particular, por ejemplo,
Un grupo aromatico de 5 o 6 miembros (preferentemente grupo fenilo, grup piridilo) que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de
un atomo de halogeno (preferentemente, un atomo de cloro, un atomo de fluor), un grupo ciano, un grupo hidroxi,
un grupo alquilo C1-10 (preferentemente, grupo metilo, grupo isobutilo) que puede estar sustituido,
un grupo alcoxi C1-10 (preferentemente grupo metoxi) que puede estar sustituido,
un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido,
un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido,
un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido, y
un grupo amino que puede estar sustituido
son preferentes.
El numero de sustituyentes varia de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3 sustituyentes y aun mas preferentemente 1 sustituyente.
En particular, por ejemplo, arilo C6-14 que puede estar sustituido y heteroarilo que puede estar sustituido son deseables como R1.
R1 es, por ejemplo, preferentemente un grupo fenilo que esta sustituido por uno o mas (preferentemente, 1 a 5) sustituyentes seleccionados de
(a) grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo), y
(b) atomos de halogeno (por ejemplo, cloro, fluor), grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo), grupo alcoxi C1-10 (por ejemplo, metoxi).
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En la formula mencionada mas arriba, R2 representa un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba.
Entre ellos, R2 es , por ejemplo, preferentemente
un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
mas preferentemente un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-10, y un grupo cicloalquilo C3-7, y
aun mas preferentemente un grupo alcoxi C1-10.
En otro aspecto de la presente invencion, como R2, en particular, por ejemplo,
(i) un atomo de hidrogeno,
(ii) un atomo de halogeno,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, grupo hidroxi, grupo amino, y grupo alcoxi C1-10,
(v) un grupo amino que puede estar mono- o di-sustituido con grupo alquilo C1-10, o
(vi) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de grupo ciano, grupo amino, grupo alcoxi C1-10, grupo hidroxi, atomos de halogeno y grupo cicloalquilo C3-7
es preferible, y, por ejemplo,
(i) un atomo de hidrogeno,
(ii) un grupo hidroxi,
(iii) un grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo), o
(iv) un grupo alcoxi C1-10 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclopropilmetoxi, difluorometoxi) que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno y grupo cicloalquilo C3-7
es mas preferible.
En la formula mencionada mas arriba, R3 representa un atomo de hidrogeno o un sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba.
Entre ellos, R3 es, por ejemplo, preferentemente
un atomo de halogeno,
un grupo hidroxi,
un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido.
Entre ellos, espedficamente, R3 es, por ejemplo,
preferentemente un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido, mas preferentemente un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10, y
aun mas preferentemente un atomo de hidrogeno.
En otro aspecto de la presente invencion, como R3, en particular, por ejemplo,
(i) atomo de hidrogeno,
(ii) atomos de halogeno,
(iii) grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, grupo hidroxi, grupo amino, y grupo alcoxi C1-10,
(iv) grupo amino que puede estar mono- o di-sustituido con grupo alquilo C1-10, o
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(vi) grupo alcoxi C1-10, y por ejemplo, es preferible, y, por ejemplo,
un atomo de hidrogeno y un grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo) es mas preferible.
En la formula mencionada mas arriba, Anillo A representa un anillo aromatico que puede estar sustituido.
El “anillo aromatico" del “anillo aromatico que puede estar sustituido" es preferentemente un anillo aromatico de 5 a 16 miembros, mas preferentemente un anillo aromatico de 5 a 6 miembros, y aun mas preferentemente un anillo aromatico de 6miembros.
El “anillo aromatico" del “anillo aromatico que puede estar sustituido" representado por el anillo A, por ejemplo, incluye (i) un hidrocarburo dclico aromatico, (ii) un anillo heterodclico aromatico que contiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre.
Dicho "(i) hidrocarburo dclico aromatico, por ejemplo, incluye hidrocarburos dclicos aromaticos C6-14 tal como benceno, naftaleno, antraceno, fenantreno, acenaftileno (preferentemente hidrocarburos dclicos aromaticos C6-12, particularmente es preferible benceno).
Dicho "(ii) anillo heterodclico aromatico que contiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, y azufre, por ejemplo, incluye anillos heterodclicos del tipo monodclico aromaticos de 5 o 6 miembros tal como furano, tiofeno, pirrol, 1, 3-oxazol, isoxazol, 1, 3-tiazol, isotiazol, imidazol, pirazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, furazan, 1, 2, 3-tiadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1, 2, 3-triazol, 1, 2, 4-triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2, 3-triazina, 1, 3, 5-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 2, 3, 4-tetrazina, 1, 2, 3, 5- tetrazina, 1, 2, 4, 5-tetrazina; y
anillos heterodclicos condensados aromaticos de 8 a 16 miembros (preferentemente 8 a 12 miembros)
(preferentemente anillos heterodclicos formados por condensacion de 1 a 2 dichos anillos heterodclicos monodclicos aromaticos de 5 a 6 miembros (preferentemente 1 anillo) con 1 a 2 anillos de benceno (preferentemente 1 anillo), o anillos heterodclicos formados por condensacion de 2 a 3 dichos identicos anillos heterodclicos monodclicos aromaticos de 5 a 6 miembros o diferentes anillos heterodclicos) tal como benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, indol, isoindol, 1H-indazol, bencimidazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, 1H-benzotriazol, quinolina, isoquinolina, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalazina, naftiridina, purina, pteridina, carbazol, a-carbolina, p-carbolina, Y-carbolina, acridina, fenoxazina, phenotiazina, phenazina, fenoxatiina, tiantreno, fenantridina, fenantrolina, indolizina, pirrolopiridina, pirrolo[1,2-b]piridazina,
1H-pirrolo[2, 3-b]pirazina, pirazolo[1,5-a] piridina, imidazo[1,2-a]piridina, imidazo[1,2-b]piridazina, imidazo[1,2- a]pirimidina, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina, 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina).
Cuando el “(ii) anillo heterodclico aromatico que contiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno, y azufre contiene nitrogeno, el anillo heterodclico aromatico puede formar un N-oxido.
Entre ellos, es preferente benceno, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, N-oxido de piridina, 1, 2, 3-triazina, 1, 3, 5-triazina, 1,2,4-triazina, 1,2,3,4-tetrazina, 1,2,3,5-tetrazina, 1,2,4,5-tetrazina, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2, 3-tiadiazol, naftaleno, quinolina, quinazolina, quinoxalina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, indol, 1H-indazol, 1H-pirrolo[2,3-b]pirazina, 1H-pirrolopiridina, 1H-imidazopiridina, 1H-imidazopirazina, triazina, isoquinolina, benzotiadiazol, bencisoxazol, bencisotiazol, indazol, purina, isoquinolina, ftalazina, naftiridina, cinolina, pteridina o similar, especialmente es preferente , por ejemplo, benceno o piridina, y es mucho mas preferente benceno.
Los sustituyentes del “anillo aromatico que puede estar sustituido" segun lo representado por el anillo A, por ejemplo, incluyen los sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba.
En particular, los ejemplos preferentes de los sustituyentes del “anillo aromatico que puede estar sustituido" incluyen
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
(4) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido,
(5) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido,
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(6) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido,
(7) un grupo ciano,
(8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido,
(9) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido,
(10) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6 que puede estar sustituido,
(11) un grupo tetrahidropiranilo que puede estar sustituido,
(12) un grupo dihidropiranilo que puede estar sustituido,
(13) un grupo mono-(alquil C1-10-carbonil)-amino que puede estar sustituido,
(14) un grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido,
(15) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido,
(16) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido.
Tal como es evidente para una persona con experiencia comun en la tecnica, el “grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos del “grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido" esta incluido en el “grupo heterodclico" del “grupo heterodclico que puede estar sustituido".
El numero de sustituyentes preferentemente vana de 1 a 5.
El numero de los sustituyentes del “grupo heterodclico que puede estar sustituido" es uno o mas, preferentemente en el intervalo de 1 a 5, mas preferentemente en el intervalo de 1 a 3, aun mas preferentemente uno o dos.
Cuando el numero de los sustituyentes es dos o mas, los sustituyentes en el Anillo A pueden combinarse para formar un anillo que puede estar sustituido. El “anillo" del “anillo que puede estar sustituido" incluyen un anillo heterodclico de 5 a 6 miembros que contiene un atomo de nitrogeno o dos atomos de oxfgeno como heteroatomos.
El “anillo" puede estar sustituido por uno o mas (preferentemente, 1 a 5) sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A.
En otro aspecto de la presente invencion, los ejemplos preferentes de los sustituyentes del “anillo aromatico que puede estar sustituido" representado por el Anillo A incluyen
un atomo de halogeno (preferentemente atomo de halogeno)
un grupo ciano,
un grupo hidroxi,
un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido (preferentemente grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno [por ejemplo, grupo trifluorometilo]),
un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido (preferentemente grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno [por ejemplo, grupo metoxi , grupo difluorometoxi]),
un grupo carbamoilo
un grupo heterodclico-oxi (preferentemente grupo heterodclico-oxi de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 3 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre [por ejemplo, grupo bencimidazoliloxi]),
un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido,
un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido,
un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido (preferentemente grupo alquilsulfonilo C1-10 [por ejemplo, grupo metilsulfonilo]),
un grupo sulfonilo heterodclico (preferentemente grupo sulfonilo heterodclico saturado de 5 a 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre [por ejemplo, grupo morfolinilsulfonilo]),
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un grupo cicloalquilo C3-7 (preferentemente cicloalquilo C3-7 [por ejemplo, ciclohexilo]) y grupo heterodclico saturado (preferentemente de 5 a 6 miembros grupo heterodclico saturado que contiene 1 a 3 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, ox^geno y azufre [por ejemplo, grupo morfolinilo y grupo piperidilo]).
Anillo A es, por ejemplo, preferentemente
un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
(4) un grupo cicloalquilo C3-7,
(5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
(6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
(7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido.
Anillo A es, por ejemplo, mas preferentemente
un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(4) un grupo cicloalquilo C3-7,
(5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
(6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
(7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
Anillo A es, por ejemplo, aun mas preferentemente
un anillo de benceno que esta sustituido con
(1) (i) 1 o 2 atomos de halogeno, o (ii) un grupo alcoxi C1-10, y
(2) un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
Aqrn, como “un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos", por ejemplo, es preferente un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo o un grupo imidazolidinilo.
En otro aspecto de la presente invencion, como anillo A, en particular, por ejemplo,
es preferente un grupo aromatico de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido, grupo carbamoilo, grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido, grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido, grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido, grupo sulfonilo heterodclico, grupo amino que puede estar sustituido, grupo cicloalquilo C3-7, y grupo heterodclico saturado, y
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aun mas espedficamente, es preferente un grupo aromatico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo, piridilo) que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de
(a) un atomo de halogeno (por ejemplo, cloro, fluor),
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(d) un grupo cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(e) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, difluorometoxi, metoxi),
(f) un grupo heterodclico de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 3 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre (por ejemplo, morfolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo),
(g) un grupo alquil C1-10-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo),
(h) un grupo sulfonilo heterodclico de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 3 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre (por ejemplo, morfolinilsulfonilo), y
(i) un grupo carbamoilo.
En la formula mencionada mas arriba, el anillo B representa a "anillo heterodclico aromatico de 5 miembros que puede estar sustituido" (tambien referido como un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido).
Los ejemplos del “anillo heterodclico de 5 miembros que puede estar sustituido" representado por el anillo B incluyen anillos heterodclicos aromaticos de 5 miembros que contienen 1 a 4 heteroatomos (preferentemente 1 a 2 atomos) seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre tal como pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, isoxazol, isotiazol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, triazol (por ejemplo, 1,2 3-triazol, 1,2,4-triazol), tetrazol, oxadiazol (por ejemplo, 1,2 3- oxadiazol), y tiadiazol (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazol). Entre ellos, son preferentes pirazol, triazol, y tetrazol, y es mucho mas preferente pirazol.
Como los sustituyentes del “heterodclico aromatico de 5 miembros representado por el anillo B, por ejemplo, pueden incluirse los sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba.
Los ejemplos preferentes de los sustituyentes incluyen un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido y un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido, los ejemplos mas preferentes de los mismos incluyen un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10, y un grupo arilo C6-14, os ejemplos ademas preferentes de los mismos incluyen un grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo).
Tambien preferentemente, el anillo B no tiene dicho sustituyente. En otras palabras, el anillo B tiene solamente los sustituyentes que se muestran en la formula general de (Io).
El anillo B es preferentemente un anillo heterodclico aromatico que contiene nitrogeno de 5 miembros que tiene 1 a 3 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, oxfgeno y azufre, que puede estar sustituido por un grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo) (por ejemplo, pirazol, triazol, tetrazol).
Como Anillo B, es preferente un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de triazol o un anillo de tetrazol, cada uno de los que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, es mas preferente un anillo de pirazol que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, es especialmente preferente un anillo de pirazol.
En otro aspecto de la presente invencion, el anillo B es preferentemente un anillo heterodclico aromatico que contiene nitrogeno de 5 miembros que tiene 1 a 3 atomos de nitrogeno (por ejemplo, pirazol, triazol, tetrazol), que puede estar sustituido por un grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo)
Aun mas preferentemente, los ejemplos de los sustituyentes, restos y anillos como se explica en la presente especificacion se utilizan en combinacion.
Por ejemplo, los siguientes compuestos, es decir, compuestos (I0-A), (I0-B), (I0-C), (I0-D), (I0-E), (I0-F), y (I0-G) son preferentes como un compuesto (Io).
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[Compuesto (Io-A)]
El compuesto (Io) que se describe mas arriba, en el que R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
R2 representa
un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
Anillo A representa
un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
(4) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido,
(5) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido,
(6) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido,
(7) un grupo ciano,
(8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido,
(9) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido,
(10) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6 que puede estar sustituido,
(11) un grupo tetrahidropiranilo que puede estar sustituido,
(12) un grupo dihidropiranilo que puede estar sustituido,
(13) un grupo mono-(alquil C1-10-carbonil)-amino que puede estar sustituido,
(14) un grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido,
(15) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido, y
(16) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido, y Anillo B representa
un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de triazol o un anillo de tetrazol, cada uno de los que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno,
en el que los sustituyentes opcionales son como se describe mas arriba.
[Compuesto (I0-B)]
El compuesto (I0-A) que se describe mas arriba, en el que Anillo A representa
5
10
15
20
25
30
35
40
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
(4) un grupo cicloalquilo C3-7,
(5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
(6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
(7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
en el que los sustituyentes opcionales son como se describe mas arriba.
[Compuesto (I0-C)]
El compuesto (Io) que se describe mas arriba, en el que R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10, y un grupo alcoxi C1-10,
R2 representa
un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-10, y un grupo cicloalquilo C3-7,
R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10,
Anillo A representa
un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
(4) un grupo cicloalquilo C3-7,
(5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
(6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
(7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno,
Anillo B representa
un anillo de pirazol que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
[Compuesto (I0-D)]
El compuesto que se describe mas arriba(Io), en el que R1 representa
5
10
15
20
25
30
35
40
R2 representa un grupo alcoxi C1-10,
R3 representa un atomo de hidrogeno,
Anillo A representa
un anillo de benceno que esta sustituido con
(1) (i)1 o 2 atomos de halogeno, o (ii) un grupo alcoxi C1-10, y
(2) un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno,
Anillo B representa
un anillo de pirazol.
Aqrn, como "un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos", por ejemplo, es preferente un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo o un grupo imidazolidinilo.
[Compuesto (I0-E)]
El compuesto (Io) que se describe mas arriba, en el que R1 representa
un grupo aromatico que cae dentro del alcance de las definiciones de sustituyentes del grupo de sustituyentes A como se describe mas arriba, y que puede estar sustituido,
Anillo A representa
un anillo aromatico que esta sustituido con
(a) un sustituyente seleccionado de
(1) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido, y
(2) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, y un atomo de oxfgeno que puede estar sustituido, y
(b) uno o mas sustituyentes adicionales,
en el que los sustituyentes opcionales son como se describe mas arriba.
Aqrn, especialmente preferentemente, los otros sustituyentes son 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
(1) un atomo de halogeno,
(2) un grupo oxo,
(3) un grupo hidroxi,
(4) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
(5) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
(6) un grupo alquilsulfonilo C1-10,
(7) un grupo morfolin-4-il sulfonilo,
(8) un grupo ciano,
(9) un grupo carbamoilo,
5
10
15
20
25
30
35
40
(10) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
(11) un grupo cicloalquil C3-7-aqluinilo C2-6,
(12) un grupo di-alquil C1-10-amino,
(13) un grupo mono-(alquil C1-10-carbonil)-amino,
(14) un grupo alcoxi C1-10-carbonilo,
(15) un grupo fenoxi,
(16) un grupo alquilsulfinilo C1-10,
(17) un grupo bencimidazol-2-iloxi, y
(18) un grupo bencimidazol-2-il sulfonilo.
[Compuesto (I0-F)]
El compuesto (I0-E) que se describe mas arriba, en el que R1 representa
un grupo fenilo que puede estar sustituido,
R2 representa
un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
R3 representa
un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
Anillo A representa un anillo de benceno que
esta sustituido con un sustituyente seleccionado de
(1) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido,
(2) un grupo dihidropiranilo que puede estar sustituido,
(3) un grupo tetrahidropiranilo que puede estar sustituido, y
(4) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido,
y puede estar sustituido por otros sustituyentes, y
Anillo B representa
un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de triazol, un anillo de tetrazol, un anillo de isoxazol, un anillo de 1,3-oxazol, un anillo de furano, o un anillo de tiofeno, cada uno de los que puede estar sustituido.
Aqrn, como "un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos", por ejemplo, es preferente un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piridilo, un grupo piperazinilo, o un grupo tiazolilo,
en el que los sustituyentes opcionales son como se describe mas arriba.
[Compuesto (I0-G)]
El compuesto(l0-E), o el compuesto(l0-F), en el que R1 representa
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10
15
20
25
30
35
40
R2 representa un grupo alcoxi C1-10,
R3 representa un atomo de hidrogeno,
Anillo A representa un anillo de benceno,
que esta sustituido con un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo halogeno alcoxi C1-10, un alcoxi C1-10-carbonilo, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno,
y que ademas puede sustituirse con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno y un grupo alcoxi
C1-10, y
Anillo B representa un anillo de pirazol.
Aqm, como "un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos", por ejemplo, es preferente un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo o un grupo imidazolidinilo.
En otro aspecto de la presente invencion, los siguientes compuestos, es decir, compuestos (I0-H) y (I0-I) son preferentes como un compuesto (I0).
[Compuesto (I0-H)]
Compuesto (I0), en el que en el que
R1 representa grupo alquilo que puede estar sustituido, grupo alcoxi que puede estar sustituido, grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, o grupo aromatico, donde todos caen dentro del alcance de las definiciones de sustituyentes del grupo de sustituyentes A como se describe mas arriba que puede estar sustituido,
R2 representa un grupo hidroxi, grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
R3 representa un atomo de hidrogeno o grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
Anillo A representa un anillo aromatico de 5 o 6 miembros que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, grupo ciano, grupo hidroxi, grupo alquilo que puede estar sustituido, grupo alcoxi que puede estar sustituido, grupo carbamoilo, grupo alquilsulfanilo que puede estar sustituido, grupo alquilsulfinilo que puede estar sustituido, grupo sulfonilo heterodclico, grupo amino que puede estar sustituido, grupo cicloalquilo, y grupo heterodclico saturado, y
Anillo B representa un anillo heterodclico aromatico de 5 miembros que puede estar sustituido, en el que los sustituyentes opcionales son como se describe mas arriba.
[Compuesto (I0-I)]
Compuesto (I0), en el que
Anillo A es un anillo aromatico de 5 a 6 miembros (por ejemplo, fenilo piridilo) que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de
(a) atomos de halogeno (por ejemplo, cloro, fluor, yodo)
(b) grupo ciano
(c) grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(d) grupo cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, metilo, trifluorometilo),
(e) grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno (por ejemplo, difluorometoxi, metoxi),
(f) grupo heterodclico de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 3 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, ox^geno y azufre (por ejemplo, morfolinilo, bencimidazolilo, piperidinilo),
(g) grupo alquilo C1-10-sulfonilo (por ejemplo, metilsulfonilo)
5 (h) grupo sulfonilo heterodclico de 5 a 10 miembros que contiene 1 a 3 heteroatomos seleccionados de nitrogeno,
oxfgeno y azufre (por ejemplo, morfolinilsulfonilo),
(i) grupo carbamoilo,
R1 representa
(a) grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, isopropilo, isobutilo), o
10 (b) atomos de halogeno (por ejemplo, cloro, fluor), grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo) grupo alcoxi C1-10 (por
ejemplo, metoxi),
R2 representa
(a) grupo hidroxi
(b) grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo), o
15 (c) grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno
y grupo cicloalquilo C3-7 (por ejemplo, metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclopropilmetoxi, difluorometoxi),
R3 representa
hidrogeno, o grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo),
el anillo B es preferentemente un anillo heterodclico aromatico que contiene nitrogeno de 5 miembros que tiene 1 a 20 3 atomos de nitrogeno (por ejemplo, pirazol, triazol, tetrazol)., que puede estar sustituido por un grupo alquilo C1-10
(por ejemplo, metilo).
Cuando el compuesto (I0) es una sal, por ejemplo, pueden incluirse sales metalicas, sales de amonio, sales con bases organicas, sales con acidos inorganicos, sales con acidos organicos, sales con aminoacidos basicos o acidos. Los ejemplos preferibles de sales metalicas, por ejemplo, incluyen sales de metales alcalinos tal como sales 25 de sodio, sales de potasio; sales de metales alcalinos terreos tal como sales de calcio, sales de magnesio, sales de bario; y sales de aluminio. Los ejemplos preferibles de sales con bases organicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, ciclohexilamina, N, N'-dibenciletilenediamina. Los ejemplos preferibles de sales con acidos inorganicos incluyen sales con acido clorddrico, acido bromddrico, acido mtrico, acido sulfurico, acido fosforico. Los ejemplos preferibles 30 de sales con acidos organicos incluyen sales con acido formico, acetico acido, acido trifluoroacetico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido dtrico, acido sucdnico, acido malico, acido metanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico. Los ejemplos preferibles de sales con aminoacidos basicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina. Los ejemplos preferibles de sales con aminoacidos acidos incluyen sales con acido aspartico, acido glutamico. Entre ellos, son preferentes sales que son 35 farmacologicamente aceptables. Por ejemplo, en el caso en que esta presente el grupo funcional acido en el compuesto, por ejemplo, son preferentes sales inorganicas que incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio) y sales de metales alcalinos terreos (por ejemplo, sales de calcio, sales de magnesio, sales de bario) y sales de amonio. Por el contrario, en el caso en que esta presente el grupo funcional basico en el compuesto, por ejemplo, son preferentes las sales con acidos inorganicos tal como acido clorddrico, acido bromddrico, acido 40 mtrico, acido sulfurico, acido fosforico, o sales con acido organico tal como acido acetico, acido ftalico, acido fumarico, acido oxalico, acido tartarico, acido maleico, acido cftrico, acido sucdnico, acido metanosulfonico, acido p- toluenosulfonico.
Si el compuesto (I0) incluye isomeros tal como tautomeros, isomeros opticos, isomeros estericos, isomeros inversos y isomeros rotacionales, uno de los otros isomeros o mezcla tambien estan incluidos en el compuesto de la presente 45 invencion. Ademas, si el compuesto (I0) tiene un isomero optico, el isomero optico separado del racemato esta incluido en el compuesto (I0).
El compuesto (I0) puede obtenerse en la forma de cristal. Cualquier forma cristalina simple o mezcla cristalina puede incluirse en el Compuesto (I0).
El compuesto de la formula (I0) puede ser una sal de co-cristal o co-cristal farmaceuticamente aceptable. El termino 50 "co-cristal" o "sal de co-cristal" como se usa aqrn, significa un material cristalino formado por dos o mas solidos unicos a temperatura ambiente, cada uno de los cuales tiene caractensticas ffsicas distintivas tal como estructura,
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10
15
20
25
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35
40
45
50
punto de fusion, y calentamientos de fusion , higroscopicidad, solubilidad, y estabilidad. Un co-cristal o sal de co- cristal puede obtenerse de acuerdo con un procedimiento de co-cristalizacion conocido per se.
El compuesto (I0) se puede proporcionar como un solvato (por ejemplo, hidrato) o como un no solvato y ambos estan incluidos en el compuesto (Io).
o o ii A A iR oc i orr
Los compuestos marcados con isotopos (por ejemplo, H , H, C, C, F, S, I) tambien se incluyen en el compuesto (Io).
[Procedimientos de fabricacion]
El compuesto de la presente invencion y el compuesto como materiales de partida pueden fabricarse mediante los medios conocidos, por ejemplo, por los procedimientos mostrados en los siguientes esquemas. De aqu en adelante, "temperatura ambiente" indica una temperatura que en general vana de 0 a 35 °C y "baja temperatura" indica una temperatura en general de -78 a 0 °C.
El Compuesto (Io) puede obtenerse, por ejemplo,, por el procedimiento que se explica a continuacion o mediante un procedimiento comparable al mismo. Los procedimientos de fabricacion del compuesto (Io) se explican a continuacion mediante la explicacion de los procedimientos de fabricacion de los compuestos (I-e), (I-f), (I-h), (I-i), y (I-j) incluidos en el compuesto (Io). Los procedimientos de fabricacion de los compuestos (I-a), (I-b), (I-c), (I-d) y (I-g) se proporcionan con fines comparativos.
Los sfmbolos utilizados para los compuestos en los esquemas de reaccion indican los mismos significados que se mencionaron mas arriba. En esta memoria descriptiva, un grupo metilo (CH3) a veces se abrevia como Me. Los compuestos en los esquemas pueden incluir sales de los mismos en los casos cuando las sales se pueden formar y dichas sales son similares a las sales del compuesto (Io). Ademas, el compuesto obtenido en cada proceso puede utilizarse directamente en forma de una mezcla de reaccion o como un producto crudo en las siguientes reacciones. Sin embargo, el mismo puede aislarse de la mezcla de reaccion de acuerdo con el procedimiento ordinario. El mismo producto puede purificarse facilmente por los medios conocidos de aislamiento tal extraccion, concentracion, neutralizacion, filtracion, destilacion, recristalizacion y cromatograffa. Alternativamente, si el compuesto en los esquemas esta disponible en el mercado, puede utilizarse un producto comercial directamente y, ademas, pueden utilizarse los que son fabricados por los procedimientos conocidos o mediante un procedimiento comparable . Si el compuesto como materia prima contiene grupo amino, carboxi, hidroxilo o heterodclico, el grupo puede estar protegido por un grupo protector que es en general utilizado en la qmmica de peptidos. En este caso, si es deseable, el compuesto diana puede obtenerse mediante la eliminacion del grupo protector. El grupo protector puede ser introducido o eliminado por los procedimientos conocidos, por ejemplo, basados en los procedimientos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edicion" (por Theodora W. Greene, Peter GM Wuts, publicado en 1999 por Wiley-Interscience Corporation).
Los ejemplos de "X-" incluyen aniones de halogeno (por ejemplo, anion de cloro, anion de bromo, anion de yodo), o ion de nitrato, y ion de fosfato.
En estos procedimientos de fabricacion, las conversiones de sustituyentes de cada uno de los sustituyentes de R1 a R9 y cada uno de los sustituyentes en los anillos A y B se lleva a cabo de acuerdo con un procedimiento conocido per se, por ejemplo el procedimiento descrito en "Comprehensive Organic Transformations" (por Richard C. Larock, publicado en 1999 por Wiley-VCH).
Loas siguientes respectivos procesos pueden llevarse un cabo sin un disolvente o las materias primas pueden ser disueltas o suspendidas en un disolvente apropiado antes de la reaccion. En este caso, puede utilizarse un tipo de disolvente independientemente o dos o mas disolventes se pueden combinar en una proporcion adecuada. Los ejemplos espedficos de los disolventes que deben utilizarse en los procedimientos fabricacion del presente compuesto se proporcionan espedficamente de la siguiente manera:
Alcoholes: metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, alcohol ferc-butflico, 2-metoxietanol.
Eteres: eter dietflico, eter diisopropflico, eter difenilico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano.
Hidrocarburos aromaticos: benceno, clorobenceno, tolueno, xileno.
Hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano.
Amidas: N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosforica.
Hidrocarburos halogenados: diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano Nitrilos: acetonitrilo, propionitrilo.
Sulfoxidos: dimetilsulfoxido.
Bases aromaticas organicas: piridina, lutidina.
Anhndridos de acido: anhndrido acetico.
Acidos organicos: acido formico, acetico acido, acido propionico, acido trifluoroacetico, acido metanosulfonico.
Acidos inorganicos: acido clorhndrico, acido sulfurico.
5 Esteres: macetato de etilo, acetato de etilo, acetato de butilo.
Cetonas: acetona, metil etil cetona.
Los ejemplos espedficos de bases o desoxidantes que se utilizan en los procedimientos de fabricacion para el compuesto de la presente invencion se dan de la siguiente manera:
Bases inorganicas: hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio.
10 Sales basicas: carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, carbonato hidrogeno de sodio.
Bases organicas: trietilamina, diisopropiletilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, piridina, lutidina, 4- dimetilaminopiridina, N, N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina, 1,5- diazabiciclo[4,3,0]-5-noneno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, imidazol.
15 Alcoxidos de metal: metoxido de sodio, etoxido de sodio, terc-butoxido de potasio.
Hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio, hidruro de potasio.
Amidas de metal: amida de sodio, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio.
Reactivos organicos de litio: metil litio, n-butil litio, sec-butil litio, terc-butil litio.
Los ejemplos espedficos de acidos o catalizadores acidos que se utilizan en los procedimientos de fabricacion para 20 el compuesto de la presente invencion se proporcionan de la siguiente manera:
Acidos inorganicos: acido clorhudrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido bromlddrico, acido fosforico.
Acidos organicos: acido acetico, acido trifluoroacetico, acido oxalico, acido ftalico, acido fumarico, acido tartarico, acido maleico, acido citrico, acido sucdnico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido 10- canforsulfonico..
25 Acidos de Lewis: complejo de trifluoroboro eter, yoduro de zinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de zinc anhidro, cloruro de hierro anhidro.
Al unir "compuestos heterodclicos", "compuestos de carbamato", "derivados de acetileno", "derivados del acido borico", o "compuestos de organoestano" al Anillo A que tiene un grupo saliente, el producto puede producirse por una reaccion de acoplamiento en presencia de una base utilizando catalizador de paladio y catalizador de cobre o 30 uno de ellos. Los "compuestos heterodclicos" incluyen un compuesto de anillo de imidazol, compuesto de anillo de pirazol, compuesto de anillo de pirrolidina, compuesto de anillo de azetidina, un compuesto de anillo pirrolidona, compuesto de anillo piperidona, los "compuestos de carbamato" incluyen compuesto de anillo de oxazolidona, los "derivados de acetileno" incluyen ciclopropilacetileno, los "derivados de acido borico" incluyen esteres de pinacol de acido (1-metil-1H-pirazol-4-il) boronico, los " Compuestos de organoestano " incluyen 2-(tributilstanil)-1,3-oxazol.
35 Como “catalizador de paladio", por ejemplo, puede utilizarse tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), tetraquistrifenilfosfinapaladio(0). El catalizador de paladio puede utilizarse en una cantidad que vana de aproximadamente 0,01 a 1 mol y preferentemente de 0,05 a 0,2 moles con respecto a 1 mol del sustrato de reaccion. El “catalizador de paladio" puede utilizarse en combinacion con ligandos de fosfina. Cuando se utiliza el ligando de fosfina, este se utiliza en una cantidad que vana de aproximadamente 0,01 a 4 mol y preferentemente de 40 0,05 a 1 mol con respecto a 1 mol del sustrato de reaccion. Como “ligando de fosfina ", por ejemplo, se ejemplifica
un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina, y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. Como “catalizadores de cobre", por ejemplo, puede utilizarse yoduro cuproso (Cul), y oxido de cobre (Cu2O). El “catalizador de cobre" puede utilizarse en una cantidad que vana de aproximadamente 0,1 a 1 mol y preferentemente de 0,1 a 0,5 moles con respecto a 1 mol del sustrato de reaccion. Ademas, el “catalizador de cobre" puede utilizarse junto con un ligando tal 45 como N, N'-dimetiletano-1,2-diamina, trans-1,2-diaminociclohexano y salicilaldoxima. Dicho ligando se utiliza en una cantidad que vana de aproximadamente 0,1 a 4 moles y preferentemente de 0,1 a 2 moles con respecto a 1 mol del sustrato de reaccion. Como “base", terc-butoxido de sodio o fosfato de potasio puede utilizarse y la cantidad vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del sustrato de reaccion. Es ventajoso llevar a cabo la presente reaccion en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente inerte en 50 la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero
por ejemplo, son deseables eteres, nitrilos. Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a temperatura ambiente o en condiciones de reflujo por calentamiento y preferentemente en condiciones de reflujo por calentamiento. El tiempo de reaccion en general vana de 0,5 a 48 horas y preferentemente de 1 a 24 horas.
Esta reaccion de acoplamiento puede llevarse a cabo por los procedimientos descritos en "Cross-Coupling 5 Reactions: A Practical Guide (Topics in Current Chemistry)" (Springer) "Experimental Organic Metallic Chemistry for Synthesizing Chemists" (Kodansha) y "Organic Synthesis utilizando Transition Metals" (Kagaku Dojin) o mediante un procedimiento comparable.
Los compuestos (I-e), (I-f), (I-h), (I-i), y (I-j), cada uno de los que esta incluido en el compuesto (Io) pueden prepararse mediante el procedimiento de fabricacion E, procedimiento de fabricacion F, procedimiento de fabricacion 10 H, procedimiento de fabricacion I o procedimiento de fabricacion J como se explica mas abajo. Los compuestos (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), y (I-g), y procedimientos de fabricacion A, B, C, D y G se proporcionan para fines comparativos.
Los sfmbolos en cada formula general en los esquemas de reaccion representan los mismos significados como se menciono mas arriba a menos que se indique espedficamente lo contrario.
[Procedimiento de fabricacion A]
15
imagen7
5
imagen8
[Procedimiento de fabricacion C]
imagen9
imagen10
5
imagen11
[Procedimiento de fabricacion F]
R2.
N7X'
OMe
OMe
Proceso 2
Proceso 3
OMe
(XVII)
(XVIII)
XIX
OMe
Proceso 13 v N
Proceso 12
Proceso 11
(XXI)
(XXII)
Me
Procesoi3
Proceso 4
R'NHNH2
XXIII)
imagen12
5
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5
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El proceso 1 es un procedimiento para producir un compuesto (III) haciendo reaccionar un compuesto (II) con un agente de diazotizacion. Si es deseable, la reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un acido.
Los ejemplos de un agente de diazotacion son los siguientes: nitritos de metales alcalinos tal como nitrito de sodio y nitrito de potasio; alquil esteres de acido nitroso C2-6 tal como nitrito de t-butilo y nitrito de isoamilo; cloruro de nitrosilo, sulfato de nitrosilo, y monoxido de nitrogeno. Entre ellos, nitrito de sodio es deseable desde el punto de vista que el mismo puede obtenerse facilmente a un bajo costo. Ademas, los alquil esteres de acido nitroso son deseables desde el punto de vista de que la reactividad es mayor. En este caso, debido a que un nitrito de metal alcalino es un solido a temperatura ambiente, se disuelve por adelantado en agua antes de su uso.
Como “acido", por ejemplo, acido clortndrico, acido sulfurico y acido acetico son aplicables y tambien se pueden utilizar como una mezcla.
Desde el punto de vista del aumento de la eficiencia economica y la reactividad, la cantidad de un agente de diazotacion varia de 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 2 moles con respecto a 1 mol del compuesto (II). Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a temperatura ambiente o a una temperatura baja y preferentemente a una temperatura que vana de -30°C a 0°C.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 minuto a 3 horas y preferentemente de 1 minuto a 1 hora.
Es ventajoso llevar a cabo la presente reaccion en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente inerte en la reaccion. Estos disolventes no son limitados siempre que la reaccion avance, pero el agua es preferente.
El proceso 2 es un procedimiento para producir un compuesto (V), un compuesto (IX), un compuesto (XVIII) o un compuesto (XXVIII) colocando un compuesto (III) junto con un compuesto (IV), un compuesto (VIII), un compuesto (XVII) o un compuesto (XXVII).
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Tetrahedron Lett., 2008, 49(14), 2262-2264 o mediante un procedimiento comparable. Si es deseable, la reaccion puede llevarse a cabo en presencia de una base.
La cantidad de los compuestos (IV), (VIII), (XVII) o (XXVII) que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 2 moles con respecto a 1 mol del compuesto (III).
Como "base", por ejemplo, puede utilizarse acetato de sodio.
La cantidad de la "base" que debe utilizarse en general vana de 1 a 10 equivalentes y preferentemente de 2 a 6 equivalentes con respecto al compuesto (III).
Es ventajoso llevar a cabo la presente reaccion en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente inerte en la reaccion. Estos disolventes no son limitados siempre que la reaccion avance, pero es deseable un disolvente mixto de alcoholes y agua.
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a temperatura ambiente o a una temperatura baja mientras se enfna en un bano con hielo.
El tiempo de reaccion en general vana de 5 segundos a 24 horas y preferentemente vana de 5 segundos a 1 hora.
R4 es un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, y preferentemente un grupo metilo, o un grupo etilo. En este proceso, R2 representa un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido, en el que los sustituyentes opcionales son como se describe mas arriba.
El proceso 3 es un procedimiento para producir un compuesto (VI), un compuesto (X), un compuesto (XIX), un compuesto (XXIII) o un compuesto (XXXIV) a partir del compuesto (V), el compuesto (IX), el compuesto (XVIII), el
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compuesto (XXII) o el compuesto (XXXIII). La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de N,N-dimetilformamida dimetilacetal como disolvente.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 o mediante un procedimiento comparable.
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de reflujo por calentamiento y preferentemente a 100°C a 150°C.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 10 horas y preferentemente de 1 a 5 horas.
El proceso 4 es un procedimiento para producir un compuesto (I-a), un compuesto (I-e) o un compuesto (XXXV) colocando el compuesto (VII) junto con el compuesto (VI), el compuesto (XXIII) o el compuesto (XXXIV).
La cantidad del compuesto (VII) que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de aproximadamente 2 a 5 moles con respecto a 1 mol del compuesto (VI), el compuesto (XxIiI) o el compuesto (XXXIV).
Es ventajoso llevar a cabo la reaccion en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es limitado siempre que la reaccion avance, pero son deseables los alcoholes, acidos organicos o disolventes mixtos de los mismos.
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en un bano con hielo, a temperatura ambiente, o en condiciones de reflujo por calentamiento y preferentemente a 0°C a 150°C.
El tiempo de reaccion en general vana de 0,1 a 10 horas y preferentemente de 0,5 a 5 horas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 o mediante un procedimiento comparable.
En este proceso, R1 representa un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3.7 que puede estar sustituido, o un grupo aromatico que cae dentro de las definiciones de sustituyentes del grupo de sustituyentes A como se describe mas arriba, y que puede estar sustituido, en el que los sustituyentes opcionales son como se describe mas arriba.
El proceso 5 es un procedimiento para producir un compuesto (XI) haciendo reaccionar el compuesto (X) con hidrazina, un procedimiento para producir un compuesto (XIII) haciendo reaccionar el compuesto (X) con amomaco, o un procedimiento para producir un compuesto (XV) haciendo reaccionar el compuesto (X) con un compuesto de amina (XII).
La cantidad de hidrazina, amomaco y el compuesto de amina (XII) que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de aproximadamente 2 a 5 moles con respecto a 1 mol del compuesto (X).
Es ventajoso si la reaccion se lleva a cabo en ausencia de un disolvente o en presencia de un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente no es limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, alcoholes o eteres son deseables.
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de calentamiento y preferentemente a 50°C a 100°C.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 10 horas y preferentemente de 1 a 5 horas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 o mediante un procedimiento comparable.
Ademas, es aplicable un procedimiento para calentar en condiciones de microondas o un procedimiento para calentar en presencia detrimetil aluminio como activador.
La temperatura de reaccion en el caso de calentamiento en condiciones de microondas vana en general de 50°C a 150°C y preferentemente de 100°C a 130°C. El tiempo de reaccion en general vana de 10 a 60 minutos. y preferentemente de 10 a 20 minutos. Es ventajoso llevar a cabo la reaccion en ausencia de un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente no es limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables alcoholes o eteres.
Si la reaccion se lleva a cabo en presencia de trimetil aluminio como un activador, se utiliza trimetil aluminio en una cantidad que vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de aproximadamente 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (X). Es ventajoso llevar a cabo la reaccion en ausencia de un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente no es limitado siempre que la reaccion avance, pero es deseable cloruro de metileno. Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de calentamiento y
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preferentemente a 50°C a 100°C. El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 15 horas y preferentemente de 1 a 10 horas.
El proceso 6 es un procedimiento para producir un compuesto (I-b) colocando el compuesto (XI) junto con un compuesto de amina (XII).
En el caso en que R5 es un hidrogeno, el compuesto (XI) se hace reaccionar con N, N-dimetilformamida dimetilacetal o similar, y posteriormente se hace reaccionar con un compuesto de amina (XII) en una condicion acida sin aislamiento para producir un compuesto (I-b). En oposicion, si R5 es un grupo metilo, el compuesto (XI) se hace reaccionar con N, N-dimetilacetamida dimetilacetal y la reaccion se lleva a cabo con un compuesto de amina (XII) en una condicion acida como se menciono mas arriba para producir un compuesto (I-b).
La cantidad de N, N-dimetilformamida dimetilacetal o N, N-dimetilacetamida dimetilacetal que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de aproximadamente 1 a 2 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XI).
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de calentamiento y preferentemente a 50°C a 100°C.
El tiempo de reaccion en general vana de 0,5 a 3 horas y preferentemente de 0,5 a 1 hora.
Es ventajoso llevar a cabo la reaccion en ausencia de un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente no es limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, nitrilos son deseables.
La cantidad de un compuesto de amina (XII) que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 2 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XI).
Como "acido", por ejemplo, puede utilizarse acido acetico.
En cuanto a la cantidad de un acido que debe utilizarse, es deseable utilizar la misma cantidad que el acetonitrilo utilizado como disolvente en la reaccion mencionada mas arriba.
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de calentamiento y preferentemente a 100°C a 130°C.
El tiempo de reaccion en general vana de 0,5 a 3 horas y preferentemente de 0,5 a 1 hora.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Org. Lett., 2004, 6 (17), 29692971 o mediante un procedimiento comparable.
El proceso 7 es un procedimiento para producir un compuesto (XIV) a partir del compuesto (XIII). El producto puede producirse en presencia de N, N-dimetilformamida dimetilacetal como disolvente.
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de calentamiento y preferentemente a 100°C a 150°C.
El tiempo de reaccion en general vana de 0,1 a 5 horas y preferentemente de 0,1 a 1 hora.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2007, 340, 17-25 o mediante un procedimiento comparable.
El proceso 8 es un procedimiento para producir un compuesto (I-c) colocando el compuesto (XIV) junto con un compuesto de hidrazina (VII). La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un acido organico.
La cantidad del compuesto de hidrazina (VII) que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 2 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XIV).
Como "acido organico", por ejemplo, puede utilizarse acido acetico.
La cantidad del acido organico que debe utilizarse es similar a la cantidad cuando en general se utiliza como disolvente.
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de calentamiento y preferentemente a 100°C a 130°C.
El tiempo de reaccion en general vana de 0,5 a 3 horas y preferentemente de 0,5 a 1 hora.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2007, 340, 17-25 o mediante un procedimiento comparable.
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EL proceso 9 es un procedimiento para producir un compuesto (XVI) a partir del compuesto (XV). La reaccion puede llevarse a cabo en presencia de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol y un haluro acido.
Es ventajoso llevar a cabo la reaccion en ausencia de un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, hidrocarburos halogenados son deseables.
La cantidad de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 5 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XV).
Como "haluro de acido", por ejemplo, puede utilizarse cloruro de tionilo.
La cantidad del "haluro de acido" que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 equivalentes y preferentemente de 1 a 2 equivalentes con respecto al compuesto (XV).
Es deseable llevar a cabo la reaccion en condiciones de reflujo por calentamiento y tambien es posible llevar a cabo la reaccion en un corto tiempo en condiciones de microondas. Si la reaccion se lleva a cabo en condiciones de microondas, el tiempo de reaccion vana de 0,1 a 1 hora a 80 watts y preferentemente de 0,1 a 0,3 horas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Synthesis, 2007, 1204-1208 o mediante un procedimiento comparable.
El proceso 10 es un procedimiento para producir un compuesto (I-d) a partir del compuesto (XVI). El producto puede producirse haciendo reaccionar un acido asf como azida sodica en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
Es ventajoso llevar a cabo la reaccion utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, es deseable utilizar un hidrocarburo halogenado, un disolvente mezclado con agua.
Como "catalizador de transferencia de fase”, por ejemplo, puede utilizarse bromuro de tetrabutil amonio.
La cantidad del "catalizador de transferencia de fase" que debe utilizarse vana de aproximadamente 0,1 a 1 equivalente y preferentemente de 0,1 a 0,3 equivalente con respecto al compuesto (XVI).
La cantidad de azida sodica que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XVI).
Como "acido", por ejemplo, pueden utilizarse acidos organicos.
La cantidad del "acido" que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 equivalentes y preferentemente de 1 a 2 equivalentes con respecto al compuesto (XVI).
La temperatura de reaccion puede variar de 0°C a 100°C y preferentemente a temperatura ambiente.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 48 horas y preferentemente de 10 a 24 horas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Synthesis, 2007, 1204-1208 o mediante un procedimiento comparable.
El proceso 11 es un procedimiento para producir un compuesto (XX) o un compuesto (XXXI) a partir del compuesto (XIX) o el compuesto (XXX). La reaccion puede llevarse a cabo en una condicion acida o basica. Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, es deseable utilizar alcoholes, un disolvente mezclado con agua y eteres.
Como "acido", por ejemplo, pueden utilizarse acidos inorganicos.
Como "base", por ejemplo, pueden utilizarse bases inorganicas tal como hidroxido de sodio o hidroxido de potasio. Ademas, tambien puede utilizarse hidroxido de litio.
La cantidad del acido o la base que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 5 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XIX) o el compuesto (XXX).
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a temperatura ambiente o en condiciones de calentamiento y preferentemente a temperatura ambiente.
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El proceso 12 es un procedimiento para producir un compuesto (XXI) o un compuesto (XXXII) a partir del compuesto (XX) o el compuesto (XXXI). El producto puede producirse utilizando hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina con un agente de condensacion en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. Alternativamente, un acido carbox^lico del sustrato se convierte en un haluro de acido correspondiente que despues se hace reaccionar con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina para producir los productos diana.
Como "agente de condensacion", por ejemplo, puede utilizarse hidrocloruro de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida en presencia de 1-hidroxibenzotriazol.
Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables nitrilos, eteres y amidas.
La cantidad del agente de condensacion que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XX) o el compuesto (XXXI).
Una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina preferentemente se utiliza en una cantidad que vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 2 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XX) o el compuesto (XXXI).
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a temperatura ambiente o en condiciones de calentamiento y preferentemente a temperatura ambiente.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 48 horas y preferentemente de 5 a 10 horas.
La reaccion con un haluro de acido se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina utilizando hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina para sintetizar un producto diana.
Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables eteres, amidas de esteres.
La cantidad de la base tal como trietilamina vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 2 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XX) o el compuesto (XXXI).
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general mientras se enfna en un bano con hielo o a temperatura ambiente y preferentemente mediante enfriamiento en un bano con hielo.
El tiempo de reaccion en general vana de 0,5 a 5 horas y preferentemente de 1 a 3 horas.
Ademas, el compuesto (XXI) o el compuesto (XXXII) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (XIX) o el compuesto (XXX) con trimetil aluminio y hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de una base organica. La cantidad de una base organica, trimetil aluminio y hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 2 a 5 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XIX) o el compuesto (XXX). Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables hidrocarburos halogenados. Es deseable llevar a cabo la reaccion en general mediante enfriamiento en un bano con hielo o a temperatura ambiente y preferentemente mediante enfriamiento en un bano con hielo. El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 24 horas y preferentemente de 1 a 5 horas.
El proceso 13 es un procedimiento para producir un compuesto (XXII) o un compuesto (XXXIII) a partir del compuesto (XXI) o el compuesto (XXXII). El producto puede producirse utilizando un "agente alquilante" tal como un reactivo de Grignard o un reactivo de litio organico.
Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables los eteres.
La cantidad del “agente alquilante" vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 2 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXI) o el compuesto (XXXII).
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a -78°C o mientras se enfna en un bano con hielo y preferentemente a -78°C.
R7 es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido como se describe mas arriba, y preferentemente un atomo de hidrogeno, o un grupo metilo.
R8 es un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido como se describe mas arriba, y preferentemente un atomo de hidrogeno, o un grupo metilo.
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El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 10 horas y preferentemente de 1 a 3 horas.
El proceso 14 es un procedimiento para producir un compuesto (XXIV) a partir del compuesto (XX). El producto puede producirse utilizando difenilfosforil azida en presencia de una base tal como trietilamina.
Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance. Por ejemplo, en el caso en que se utiliza terc-butanol como disolvente, se obtiene temporalmente un derivado de carbamato de terc- butilo y su hidrolisis se lleva a cabo en una condicion acida para producir un compuesto (XXIV). Ademas, en el caso en que se utiliza tolueno como disolvente, se hidroliza un isocianato como intermediario con una solucion acuosa de hidroxido de sodio para producir un compuesto (XXIV).
La cantidad de difenilfosforil azida vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XX).
La cantidad de trietilamina vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XX).
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a temperatura ambiente o en condiciones de reflujo por calentamiento y preferentemente en condiciones de reflujo por calentamiento.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 20 horas y preferentemente de 1 a 10 horas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Tetrahedron 1974, 30, 2151-2157 o mediante un procedimiento comparable.
El proceso 15 es un procedimiento para producir un compuesto (XXV) a partir del compuesto (XXIV). El producto puede producirse utilizando un nitrito en presencia de una sal de cobre.
Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables las amidas.
Como “sal de cobre", puede utilizarse bromuro cuprico (CuBr2) y su cantidad vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 2 mol con respecto a 1 mol del compuesto (XXIV).
Como “nitrito", puede utilizarse nitrito de isoamilo o nitrito de pentilo y su cantidad vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXIV).
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en un bano con hielo, a temperatura ambiente o en condiciones de calentamiento y preferentemente a una temperatura que vana de 0 a 70°C.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 10 horas y preferentemente de 1a 5 horas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en el documento US5059599 o mediante un procedimiento comparable.
El proceso 16 es un procedimiento para producir un compuesto (I-f) a partir del compuesto (XXV) y el compuesto (XXVI). El producto puede producirse utilizando un catalizador de paladio en presencia de una base.
La cantidad del compuesto (XXVI) que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de aproximadamente 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXV).
Como “base", puede utilizarse acetato de potasio o carbonato de potasio y su cantidad vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXV).
Como “catalizador de paladio", puede utilizarse bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio(II) o tetraquis(trifenilfosfina)paladio y su cantidad vana de aproximadamente 0,01 a 0,5 moles y preferentemente de 0,03 a 0,1 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXV).
Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables alcoholes, mezcla de disolvente con agua, hidrocarburos aromaticos, eteres, amidas.
Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a temperatura ambiente o en condiciones de reflujo por calentamiento y preferentemente en condiciones de reflujo por calentamiento.
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R9 representa un grupo alcoxi que puede estar sustituido o un grupo hidroxilo.
El proceso 17 es un procedimiento para producir un compuesto (XXIX) a partir del compuesto (XXVIII) y la reaccion puede llevarse a cabo en presencia de una base.
Como base, pueden utilizarse sales basicas, bases organicas, alcoxidos de metal o amidas de metal y es deseable carbonato de potasio o metoxido de sodio. La cantidad de la base vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXVIII). Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables los eteres o amidas. Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a temperatura ambiente o en condiciones de reflujo por calentamiento y preferentemente a temperatura ambiente.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 24 horas y preferentemente de 2 a 4 horas.
EL proceso 18 es un procedimiento para producir un compuesto (XXX) o un compuesto (I-g) a partir del compuesto (XXIX) o el compuesto (XXXVI).
La metilacion puede llevarse a cabo en la condicion utilizando trimetilsilildiazometano o yoduro de metilo en presencia de una base.
En el caso en que la reaccion se lleva a cabo utilizando trimetilsilildiazometano, se utiliza trimetilsilildiazometano en una cantidad que vana de aproximadamente 10 a 50 moles y preferentemente de 5 a 20 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXIX) o el compuesto (XXXVI) utilizando un disolvente tal como metanol. Es deseable llevar a cabo la reaccion en general mediante enfriamiento en un bano con hielo o en condiciones de temperatura ambiente y preferentemente mediante enfriamiento en un bano con hielo.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 5 horas y preferentemente de 1 a 2 horas.
En el caso en que se utiliza yoduro de metilo en presencia de una base, la reaccion puede llevarse a cabo utilizando un disolvente de eter en presencia de hidroxido de sodio.
Se utiliza yoduro de metilo en una cantidad que vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXIX) o el compuesto (XXXVI). Ademas, tambien se utiliza una base tal como hidroxido de sodio en una cantidad que vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXIX) o el compuesto (XXXVI). Es deseable llevar a cabo la reaccion en general mediante enfriamiento en un bano con hielo o en condiciones de temperatura ambiente y preferentemente mediante enfriamiento en un bano con hielo.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 5 horas y preferentemente de 1 a 2 horas.
El proceso 19 es un procedimiento para producir un compuesto (XXXVI) a partir del compuesto (XXXV) y el producto puede obtenerse utilizando cloruro de trimetilsililo en presencia de yoduro de sodio.
La cantidad de yoduro de sodio vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 5 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXXV). La cantidad de cloruro de trimetilsililo vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 5 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXXV).
Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables los nitrilos. Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a temperatura ambiente o en condiciones de reflujo por calentamiento y preferentemente en condiciones de reflujo por calentamiento. El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 20 horas y preferentemente de 3 a 10 horas.
El proceso 20 es un procedimiento para producir un compuesto (XXXVII) a partir del compuesto (XIX) y el producto puede obtenerse utilizando un reductor apropiado.
Como “reductor", hidruro de litio aluminio, puede utilizarse hidruro de diisobutilaluminio. El mismo puede utilizarse en una cantidad que vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XIX). Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables los eteres. Es deseable llevar a cabo la reaccion en general a -78°C o mediante enfriamiento en un bano con hielo y preferentemente a -78°C.
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El proceso 21 es un procedimiento para producir un compuesto (XXXVIII) a partir del compuesto (XXXVII) y el producto puede producirse utilizando una oxidacion apropiada.
Como “oxidacion", por ejemplo, oxidacion de Swern, u oxidacion utilizando un oxidante tal como a complejo de piridina trioxido de azufre, puede utilizarse clorocromato de piridinio. Cuando se conduce la oxidacion que utiliza el oxidante, se utiliza el oxidante en la cantidad que vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXXVII). Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables dimetilsulfoxido, hidrocarburos halogenados, eteres y esteres. Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de baja temperatura o a temperatura ambiente. El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 10 horas y preferentemente de 1 a 3 horas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH) o en Oxidation in Organic Chemistry (American Chemical Society) mediante un procedimiento comparable.
EL proceso 22 es un procedimiento para producir un compuesto (I-h) a partir del compuesto (XXXVIII). Utilizando a- tosil bencil isocianuro (Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, pagina 692 (2004): Vol. 77, pagina 198 (2000)), puede producirse un compuesto de 1,3-oxazol o un compuesto de 1,3-imidazol. En el caso de producir "compuesto de 1,3- oxazol", la reaccion se lleva a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio. En oposicion, en el caso de producir "compuesto de 1,3-imidazol", la reaccion se lleva a cabo en presencia de una base tal como carbonato de potasio junto con la presencia de amomaco acuoso o una aminatal como metilamina.
Una base tal como carbonato de potasio, se utiliza amomaco acuoso o metilamina en una cantidad que vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto al compuesto (XXXVIII). Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables eteres, nitrilos y amidas. Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de baja temperatura o a temperatura ambiente y preferentemente en condiciones de temperatura ambiente.
El tiempo de reaccion en general vana de 5 a 30 horas y preferentemente de 5 a 15 horas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en New Edition: Heterocyclic Compuestos (Kodansha) o mediante un procedimiento comparable.
El proceso 23 es un procedimiento para producir un compuesto (I-i) a partir del compuesto (XXIV). Siempre que la reaccion avance, este no es particularmente limitado, pero despues de reaccionar con una solucion acuosa de glioxal en un disolvente alcoholico, en una condicion acida, el compuesto (XXIV) puede hacerse reaccionar con cloruro de amonio y benzaldehfdo para dar el compuesto (I-i).
Se utiliza una solucion acuosa de glioxal en una cantidad que vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXIV). Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de baja temperatura o en condiciones de temperatura ambiente y preferentemente en condiciones de temperatura ambiente.
El tiempo de reaccion en general vana de 5 a 30 horas y preferentemente de 10 a 20 horas.
Se utilizan benzaldehfdo y cloruro de amonio en una cantidad que vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXIV). Un acido que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables acido fosforico. Es deseable llevar a cabo la reaccion en general en condiciones de temperatura ambiente o en condiciones de reflujo por calentamiento y preferentemente en condiciones de reflujo por calentamiento. El tiempo de reaccion en general vana de 5 a 40 horas y preferentemente de 20 a 30 horas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en New Edition: Heterocyclic Compuestos (Kodansha) o mediante un procedimiento comparable.
El proceso 24 es un procedimiento para producir un compuesto (XXXIX) a partir del compuesto (XXV). Siempre que la reaccion avance, este no es particularmente limitado, sino que el producto puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (XXV) con trimetilsililacetileno en un disolvente de eter tal como tetrahidrofurano en presencia de un catalizador de paladio y un catalizador de cobre asf como una base. Como catalizador de paladio, por ejemplo, puede utilizarse dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II). El catalizador de paladio se utiliza en una cantidad que vana de aproximadamente 0,01 a 1 mol y preferentemente de 0,05 a 0,2 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXV). Ademas, el catalizador de paladio se utiliza junto con un ligando de fosfina tal como trifenilfosfina. El ligando de fosfina se utiliza en una cantidad que vana de aproximadamente 0,01 a 1 mol y preferentemente de 0,05 a 0,2
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moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXV). Como catalizador de cobre, por ejemplo, puede utilizarse yoduro cuproso (CuI). El catalizador de cobre se utiliza en una cantidad que vana de aproximadamente 0,1 a 1 mol y preferentemente de 0,1 a 0,5 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXV). Se utiliza trimetilsililacetileno en una cantidad que vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXV). La reaccion se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina y la cantidad de una base que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXV). Es deseable llevar a cabo la reaccion en general por calentamiento a una temperatura que vana de 40 a 60°C.
El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 10 dfas y preferentemente de 5 a 7 dfas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467-4470 o mediante un procedimiento comparable.
El proceso 25 es un procedimiento para producir un compuesto (XL) a partir del compuesto (XXXIX). Siempre que la reaccion avance, este no es particularmente limitado, sino que el producto puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (XXXIX) con solucion acuosa de hidroxido de sodio o un ion de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio en un alcohol o un eter como disolvente. La cantidad de solucion acuosa de hidroxido de sodio o ion de fluoruro vana de aproximadamente 1 a 100 moles o mayor y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXXIX). Es deseable llevar a cabo la reaccion en general mediante enfriamiento en un bano con hielo o en condiciones de temperatura ambiente y preferentemente en condiciones de temperatura ambiente. El tiempo de reaccion en general vana de 0,5 a 5 horas y preferentemente de 1 a 3 horas.
El proceso 26 es un procedimiento para producir un compuesto (I-j) a partir del compuesto (XL). Siempre que la reaccion avance, este no es particularmente limitado, sino que el producto puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (XL) con cloruro de N-hidroxibencenocarboximidoilo en un eter como disolvente. Se utiliza cloruro de N- hidroxibencenocarboximidoilo en una cantidad que vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XL). La presente reaccion se lleva a cabo en presencia de una base tal como trietilamina y la cantidad de una base que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XL). Es deseable llevar a cabo la reaccion en general mediante enfriamiento en un bano con hielo o en condiciones de temperatura ambiente y preferentemente en condiciones de temperatura ambiente. El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 48 horas y preferentemente de 5 a 20 horas.
Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en "New Edition: Heterocyclic Compuestos" (Kodansha) o mediante un procedimiento comparable.
El compuesto (I-e) en el que R2 es un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de bromo) puede producirse mediante el siguiente procedimiento. Inicialmente, el compuesto (V) se hace reaccionar con un reactivo tal como N,N-dimetilformamida dimetil acetal para obtener un compuesto (XXII) en el que R2 y R7 son atomos de hidrogeno. La cantidad del reactivo tal como N,N-dimetilformamida dimetil acetal es aproximadamente 1 a 5 moles, preferentemente 1 a 2 moles con respecto a 1 mol del compuesto (V). Es deseable que esta reaccion se lleve a cabo utilizando un disolvente inerte en la reaccion (por ejemplo, amidas). Es deseable que la reaccion se lleve a cabo a temperatura ambiente o mientras se calienta y preferentemente a una temperatura que vana de 40 a 100°C. El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 20 horas, y preferentemente de 1 a 10 horas. Despues, el compuesto (XXII) obtenido se hace reaccionar con una molecula de halogeno (por ejemplo, una molecula de bromo) para introducir un atomo de halogeno en la posicion R2 del compuesto (XXII). La cantidad de la molecula de halogeno que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente aproximadamente 1 a 2 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXII). Es deseable que esta reaccion se lleve a cabo utilizando un disolvente inerte en la reaccion (por ejemplo, acidos organicos). Es deseable que la reaccion se lleve a cabo a temperatura ambiente o a una temperatura baja y preferentemente a temperatura ambiente. El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 10 horas, y preferentemente de 1 a 3 horas.
El compuesto (I-e) en el que R8 es un grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, un grupo metilo) puede producirse mediante el siguiente procedimiento. Inicialmente, el compuesto (XXII) se hace reaccionar con un reactivo tal como N,N- dimetilacetamida dimetil acetal para obtener un compuesto (XXIII). La cantidad de N,N-dimetilacetamida dimetil acetal que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 30 moles y preferentemente de 5 a 20 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXII). Esta reaccion preferentemente se lleva a cabo sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. Ademas, es deseable llevar a cabo la reaccion en condiciones de reflujo por calentamiento, o es posible que sea calentada en condiciones de microondas. La temperatura de reaccion al calentar en condiciones de microondas en general vana de 50°C a 150°C y preferentemente a una temperatura que vana de 100°C a 130°C. El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 60 minutos y preferentemente de 3 a 20 minutos.
El compuesto (I-e) en el que R8 es un grupo alquilo C1-10 que esta sustituido por un atomo de fluor (por ejemplo, un grupo trifluorometilo) puede producirse mediante el siguiente procedimiento. Inicialmente, el compuesto (XXII) se hace reaccionar con un ester que tiene un grupo alquilo sustituido con un atomo de fluor (por ejemplo,
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trifluoroacetato de etilo) en condiciones basicas. La cantidad del ester que debe utilizarse vana de 1 a 20 moles y preferentemente de 1 a 10 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXII). Esta reaccion se lleva a cabo en presencia de una base tal como metoxido de sodio y la cantidad de la base que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXII). Es deseable que esta reaccion se lleve a cabo utilizando un disolvente inerte en la reaccion (por ejemplo, esteres). Es deseable llevar a cabo la reaccion en condiciones fnas con hielo o a temperatura ambiente y preferentemente a temperatura ambiente. El tiempo de reaccion en general vana de 0,5 a 7 dfas y preferentemente de 1 a 3 dfas. Ademas, el compuesto (I-e) puede producirse colocando el producto de reaccion junto con el compuesto (VII). La cantidad del compuesto (VII) que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de aproximadamente 2 a 5 moles con respecto a 1 mol del material de partida . Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son deseables alcoholes y acidos organicos o disolventes mixtos de los mismos. Es deseable llevar a cabo la reaccion en condiciones fnas con hielo o a temperatura ambiente o mientras se calienta y preferentemente a una temperatura que vana de 0°C a 150°C. El tiempo de reaccion en general vana de 0,1 a 10 horas y preferentemente de 0,5 a 5 horas. Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 o mediante un procedimiento comparable.
El compuesto (I-e) en el que R7 es un atomo de halogeno (por ejemplo, un atomo de fluor) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (I-e) en el que R7 es un atomo de hidrogeno con un reactivo tal como un agente halogenante. Por ejemplo, al introducir un atomo de fluor, puede utilizarse 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2. 2. 2]octano bis(tetrafluoroborato) (de aqrn en adelante referido como Selectfluor) como agente de fluoracion. La cantidad de Selectfluor que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 30 moles y preferentemente de 5 a 20 moles con respecto a 1 mol del compuesto (Ie). Esta reaccion preferentemente se lleva a cabo utilizando un disolvente inerte en la reaccion (por ejemplo, nitrilos). Ademas, Es deseable llevar a cabo la reaccion en condiciones fnas con hielo o a temperatura ambiente y preferentemente a temperatura ambiente. El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 20 dfas y preferentemente de 5 a 15 dfas.
El compuesto (I-e) en el que R7 es un grupo alquilo C1-10 (por ejemplo, un grupo metilo) puede producirse mediante la siguiente reaccion. Inicialmente, el compuesto (XXII) se hace reaccionar con un ester (por ejemplo, formato de metilo) en condiciones basicas. El ester funciona tambien como disolvente. Esta reaccion se lleva a cabo en presencia de una base tal como metoxido de sodio, y la cantidad de la base que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 5 moles y preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a 1 mol del compuesto (XXII). En general, es deseable llevar a cabo la reaccion en condiciones fnas con hielo o a temperatura ambiente y preferentemente a temperatura ambiente. El tiempo de reaccion en general vana de 1 a 20 horas y preferentemente de 2 a 10 horas.
El compuesto (I-e) puede producirse colocando ademas el producto de reaccion junto con el compuesto (VII). La cantidad del compuesto (VII) que debe utilizarse vana de aproximadamente 1 a 10 moles y preferentemente de aproximadamente 2 a 5 moles con respecto a 1 mol del material de partida. Es ventajoso llevar a cabo esta reaccion sin utilizar un disolvente o utilizando un disolvente inerte en la reaccion. El disolvente que debe utilizarse no es particularmente limitado siempre que la reaccion avance, pero por ejemplo, son preferentes alcoholes y acidos organicos o disolventes mixtos de los mismos. En general, es deseable llevar a cabo la reaccion en condiciones fnas con hielo o a temperatura ambiente o en condiciones de reflujo por calentamiento y preferentemente a una temperatura que vana de 0°C a 150°C. El tiempo de reaccion en general vana de 0,1 a 10 horas y preferentemente de 0,5 a 5 horas. Este proceso puede llevarse a cabo mediante el procedimiento que se describe en Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 o mediante un procedimiento comparable.
Si los compuestos de materias primas contienen un grupo amino, un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo como sustituyente, en cada reaccion en los procedimientos de fabricacion de dichos compuestos (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie ), (If), (Ig), (Ih), (Ii), y (Ij), o sales de los mismos, y en cada reaccion en la smtesis de los compuestos de las materias primas, un grupo protector que es en general usado en la qmmica de peptidos puede ser introducido en este grupo. Si es preferible, el grupo protector se retira despues de la reaccion para ser capaz de obtener un compuesto diana.
Como grupo protector para el grupo amino, por ejemplo, formilo y el siguiente grupo que puede estar sustituido respectivamente puede utilizarse: alquilcarbonilo C1-10 (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo), fenilcarbonilo, alquil C1-10- oxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo), feniloxicarbonilo, aralquil C7-10-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), tritilo, ftaloilo, o N, N-dimetilaminometileno. Los sustituyentes que deben utilizarse pueden incluir halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), alquil C1-10-carbonilo (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, butilcarbonilo), grupo nitro. El numero de sustituyentes vana de 1 a 3.
Como grupo protector para el grupo carboxilo, por ejemplo, el siguiente grupo que puede estar sustituido respectivamente puede utilizarse: alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ferc-butilo), fenilo, tritilo, o sililo. Los sustituyentes que deben utilizarse pueden incluir halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), formilo, alquil C1-10-carbonilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, butilcarbonilo), grupos nitro. El numero de sustituyentes vana de 1 a 3.
Como grupo protector para el grupo hidroxilo, por ejemplo, el siguiente grupo que puede estar sustituido respectivamente puede utilizarse: alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, ferc-butilo), fenilo, aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), formilo, alquil C1-10-carboxilo (por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo), feniloxicarbonilo, benzoilo, aralquil C7-10-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo), piranilo, furanilo, o sililo. Los 5 sustituyentes que deben utilizarse pueden incluir halogeno (por ejemplo, fluor, cloro, bromo, yodo), alquilo C1-10 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo), fenilo, aralquilo C7-10 (por ejemplo, bencilo), grupo nitro. El numero de sustituyentes varia de 1 a 4.
Ademas, como un procedimiento de eliminacion del grupo protector, puede utilizarse el procedimiento conocido o un procedimiento comparable. Por ejemplo, puede utilizarse un procedimiento de tratamiento con acidos, bases, 10 reduccion, luz UV, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio.
En cada reaccion en los procedimientos de fabricacion de dichos compuestos (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), y (Ij ), o sus sales, y en cada reaccion en la srntesis de los compuestos de las materias primas, los solventes que son en general conocidos pueden utilizarse durante la reaccion.
15 Por ejemplo, pueden utilizarse los siguientes disolventes en general conocidos:
eteres tal como tetrahidrofurano, dietileter, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano;
esteres tal como acetato de etilo, acetato de butilo;
hidrocarburos aromaticos tal como benceno, tolueno;
compuestos heterodclicos aromaticos tal como piridina, lutidina;
20 amidastal como N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona;
compuestos halogenados tal como cloroformo, cloruro de metileno;
alcoholes tal como metanol, etanol, 2-propanol, 2,2-dimetiletanol;
compuestos hidrocarburos alifaticos tal como hexano, heptano, eter de petroleo;
acidos carboxflicos tal como acido formico, acido acetico; y agua.
25 Ademas, los disolventes utilizados en la reaccion pueden utilizarse como un solo disolvente o como mezcla de disolventes de dos clases a 6 clases.
Ademas, la reaccion puede llevarse a cabo en presencia de aminas tal como trietilamina, N, N-diisopropilamina, piridina, N-metilmorfolina o bases tal como hidroxido de sodio, carbonato de potasio. Alternativamente, la reaccion puede llevarse a cabo en presencia de un acido tal como acido clorhfdrico, acido sulfurico, acido acetico.
30 Los compuestos obtenidos por los procedimientos mencionados anteriormente: (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), y (Ij) se pueden aislar o purificar por medios de separacion ordinaria tal como recristalizacion, destilacion, cromatograffa. Si los compuestos de la presente invencion: (Ie), (If), (Ih), (Ii), y (Ij), o los compuestos comparativos de (Ia), (Ib), (Ic), (Id), y (Ig), se obtienen en una forma libre, los mismos se pueden convertir en sus sales mediante procedimientos conocidos o mediante un procedimiento comparable (por ejemplo, neutralizacion), o a la inversa, si 35 se obtienen en forma de sal, pueden convertirse en una forma libre u otras sales mediante procedimientos conocidos o un procedimiento comparable. Si los compuestos obtenidos son racematos, pueden separarse en una forma d y forma l por medios de separacion optica ordinarios.
Los compuestos de material de partida de los compuestos (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), y (I-j) o sales de los mismos no estan particularmente limitados siempre que no haya ninguna interferencia con la reaccion. 40 Los ejemplos de tales sales son los mismos que las sales de los compuestos (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I- h), (I-i), y (I-j).
En cualquiera de los procesos o procedimiento de fabricacion anteriormente mencionados, si se desea, un compuesto (Io) se puede sintetizar aplicando ademas una o combinacion de reacciones conocidas tal como reacciones de proteccion/desproteccion, reacciones de acilacion, reacciones de alquilacion, reacciones de 45 hidrogenacion, reacciones de oxidacion, reacciones de reduccion, reacciones de extension de cadena de carbono, reacciones de intercambio de sustituyentes.
Si los productos diana se obtienen en la forma libre por las reacciones antes mencionadas, se pueden convertir en las sales correspondientes por los procedimientos ordinarios, o si son obtenidos en forma de sal, se pueden convertir a la forma libre u otras sales por procedimientos ordinarios. El compuesto (Io) obtenido puede ser aislado 50 de la mezcla de reaccion y purificarse por medios conocidos tal como transferencia de fase, concentracion, extraccion con disolvente, destilacion fraccionada, cristalizacion, recristalizacion, cromatograffa.
Si el compuesto (Io) esta presente como un isomero configuracional, diastereomero, o conformero, si se desea, se pueden aislar, respectivamente, mediante los medios de purificacion y aislamiento antes mencionados. Si el Compuesto (Io) esta presente como un racemato, se puede separar a una forma d y forma l por medios de separacion opticos ordinarios.
5 El compuesto (Io) puede utilizarse en la forma de un profarmaco. Un profarmaco del compuesto (Io) es un compuesto que se convierte en un compuesto (Io) por reacciones utilizando enzimas o acido gastrico en condiciones fisiologicas in vivo. A saber, el mismo incluye un compuesto que se convierte en un compuesto (Io) por oxidacion enzimatica, reduccion e hidrolisis o un compuesto que se convierte en un compuesto (Io) por hidrolisis utilizando acido gastrico.
Los profarmacos del Compuesto (Io) incluyen compuestos en el que un grupo amino en el compuesto (Io) se somete 10 a acilacion, alquilacion o fosforilacion (por ejemplo el grupo amino en el compuesto (Io) se somete a eicosanoilacion, alanilacion, pentilaminocarbonilacion, metoxicarbonilacion con (5-metil -2-oxo-1, 3-dioxolen-4-il), tetrahidrofuranilacion, pirrolidilmetilacion, pivaloiloximetilacion o terc-butilacion); el grupo hidroxilo en el compuesto (Io) se somete a acilacion, alquilacion, fosforilacion o boracion (por ejemplo el grupo hidroxilo en el compuesto (Io) se somete a acetilacion, palmitoilacion, propanoilacion, pivaloilacion, succinilacion, fumarilacion, alanilacion, 15 dimetilaminometilcarbonilacion); el grupo carboxilo en el Compuesto (Io) se somete a esterificacion o amidacion (por ejemplo el grupo carboxilo en el compuesto (Io) se somete a esterificacion etilica, esterificacion fenilica, esterificacion carboximetilica, esterificacion dimetilaminometilica, esterificacion pivaloiloximetflica, esterificacion
etoxicarboniloxietflica, esterificacion Italidtlica, esterificacion (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il) metflica, esterificacion ciclohexiloxi-carboniletilica o metilamidacion). Estos compuestos pueden producirse a partir del Compuesto (Io) por 20 los metodos conocidos. Los profarmacos del compuesto (Io) se pueden convertir en el compuesto (Io) en las condiciones fisiologicas como se describe en "Development of Drugs" Volumen 7 Diseno Molecular publicado en 1990 por Hirokawa Shoten, pagina 163-198.
El compuesto de la presente invencion tiene una excelente actividad inhibidora de PDE10A y es util para las siguientes enfermedades y smtomas en mairnferos (por ejemplo, seres humanos, vacas, caballos, perros, gatos, 25 monos, ratones, ratas, especialmente en seres humanos):
trastorno psicotico (por ejemplo, trastorno psicotico breve, trastorno psicotico compartido);
psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, cannabis, cocama, alucinogenos, obesidad, inhalantes, opioides, o fenciclidina;
desorden delirante;
30 trastorno de ansiedad;
trastorno del movimiento;
desorden de animo;
trastorno depresivo mayor
un trastorno depresivo mayor superpuesto a un trastorno psicotico que comprende un trastorno delirante o 35 esquizofrenia;
episodio depresivo del mayor del tipo suave, moderado o grave;
episodio afectivo mixto o mamaco;
episodio afectivo hipomamaco;
episodio depresivo con caractensticas atfpicas;
40 episodio depresivo con caractensticas melancolicas;
episodio depresivo con caractensticas catatonicas;
episodio afectivo con inicio despues del parto; depresion posterior al accidente cerebrovascular; trastorno distfmico;
45 trastorno depresivo menor;
autismo
adiccion a farmacos
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trastorno neurodegenerativo neurodegeneracion asociada a trauma cerebral; neurodegeneracion asociada a apoplejfa; neurodegeneracion asociada a infarto cerebral; neurodegeneracion inducida por hipoglucemia; neurodegeneracion asociada a ataque epileptico; neurodegeneracion asociada a intoxicacion por neurotoxinas; atrofia de multiples sistemas enfermedad de Alzheimer; demencia;
demencia por infartos multiples;
demencia alcoholica u otra demencia relacionada con farmacos;
demencia asociada a tumores intracraneales o trauma cerebral;
demencia asociada a enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson;
demencia relacionada con el SIDA;
demencia frontotemporal;
delirio;
trastorno amnesico;
trastorno de estres postraumatico;
retraso mental
trastorno de aprendizaje (por ejemplo, trastorno de lectura, trastorno de las matematicas, trastorno de expresion escrita);
trastorno de hiperactividad y deficit de atencion;
deterioro cognitivo relacionado con la edad;
trastorno disforico premenstrual;
trastorno depresivo post-psicotico de esquizofrenia;
trastorno bipolar que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II;
trastorno ciclotfmico;
enfermedad de Parkinson;
enfermedad de Huntington;
paranoide;
esquizofrenia (por ejemplo, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatonica, esquizofrenia indiferenciada, esquizofrenia residual);;
trastorno esquizofreniforme;
trastorno esquizoafectivo de tipo delirante o tipo depresivo; trastorno de personalidad de tipo paranoide; trastorno de personalidad de tipo esquizoide;
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20
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30
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40
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50
obesidad
smdrome metabolico;
diabetes no dependiente de insulina (NIDDM);
Intolerancia a la glucosa;
En particular, el compuesto de la presente invencion es util para prevenir o tratar esquizofrenia.
Debido a que el compuesto de la presente invencion demuestra una excelente estabilidad metabolica, se espera efectos terapeuticos superiores en las enfermedades mencionadas anteriormente, incluso en una dosis baja.
El compuesto de la presente invencion puede administrarse de forma segura, tal como es, o en una forma de dosificacion que se fabrica de acuerdo con un metodo conocido per se para la fabricacion de formulaciones farmaceuticas (por ejemplo, metodos descritos en la Farmacopea Japonesa) tal como comprimidos (incluido comprimido recubierto de azucar, comprimido recubierto con pelfcula, comprimido sublingual, comprimido desintegrable por via oral, y bucal), pfldoras, polvos, granulos, capsulas (inclusive capsula blanda, y microcapsula), pastillas, jarabes, formas de dosificacion lfquidas, emulsiones, preparaciones de liberacion controlada (por ejemplo, preparacion de liberacion rapida, preparacion de liberacion sostenida, microcapsulas de liberacion sostenida), aerosoles, pelfculas (por ejemplo, pelfcula oralmente desintegrable, pelfcula adhesiva para aplicacion a la mucosa de cavidad-oral), inyecciones (por ejemplo, inyeccion subcutanea, inyeccion intravenosa, inyeccion intramuscular, inyeccion intraperitoneal), infusion por goteo, absorbente percutaneo, pomada, locion, parches, supositorios (por ejemplo, supositorios rectales, supositorios vaginales), pelets, preparaciones transnasales, preparaciones pulmonares (inhalantes), gotas para los ojos, en una via oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, subcutanea, intraorganica, intranasal, intradermica, instilacion oftalmica, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal, directamente a la lesion).
Aqrn, como vehnculo farmaceutico aceptable, se utilizan sustancias de soporte organicas o inorganicas comunes como materias primas de formulacion. Los vehnculos se anaden como vehnculos, lubricantes, aglutinantes y disgregantes en la formulaciones solidas; y como agentes solubilizantes, agentes de suspension, agentes isotonizantes, tampones y agentes calmantes en las formulaciones Kquidas. Si lo desea, pueden utilizarse aditivos de formulacion tal como antisepticos antioxidantes, colorantes, edulcorantes.
Los ejemplos favorables de los vehnculos son los siguientes: lactosa, sacarosa, D-manitol, D-sorbitol, almidon, a- almidon, dextrina, celulosa cristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, carboximetilcelulosa de sodio, goma arabiga, pululano, anhndrido silfcico ligero, silicato de aluminio sintetico y aluminato metasilfcico de magnesio.
Los ejemplos favorables de los lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sflice coloidal.
Los ejemplos favorables de ligantes son los siguientes: a-almidon, sacarosa, gelatina, goma arabiga, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, trehalosa, dextrina, pululano, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos favorables de disgregantes son los siguientes: lactosa, sacarosa, almidon, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sodica, almidon de carboximetil sodico, antndrido silicico ligero y hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion.
Los ejemplos favorables de disolventes son los siguientes: agua para inyeccion, solucion salina fisiologica, solucion de Linger, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de sesamo, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon y aceite de oliva.
Los ejemplos favorables de agentes solubilizantes son los siguientes: polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, trehalosa, benzoato de bencilo, etanol, tris-aminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio, salicilato de sodio y acetato de sodio.
Los ejemplos favorables de agentes de suspension son los siguientes: tensioactivos tal como trietanolamina de estearilo, lauril sulfato de sodio, acido propionico de laurilamino, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, y monoestearato de glicerina; polfmeros hidrofilicos tal como alcohol polivimlico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y hidroxipropilcelulosa; polisorbatos, aceite de ricino endurecido con polioxietileno.
Los ejemplos favorables de agentes de isotonizacion incluyen cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol y glucosa.
Los ejemplos favorables de tampones incluyen soluciones tampon de fosfatos, acetatos, carbonatos y citratos.
Los ejemplos favorables de agentes suavizantes incluyen alcohol bendlico.
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Los ejemplos favorables de antisepticos incluyen esteres de acido para-aminobenzoico, clorobutanol, alcohol bencilicol, alcohol fenetilico, acido sorbico y acido deshidroacetico.
Los ejemplos favorables de antioxidantes incluyen sulfitos y ascorbatos.
Los ejemplos favorables de colorantes incluyen colorantes comestibles de alquitran solubles en agua solubles (por ejemplo, colorantes comestibles tal como Rojo de alimento No. 2 y No. 3, Amarillo de alimento No. 4 y No. 5, Azul de alimento No. 1 y 2); A tintes lago insolubles en agua (por ejemplo, sales de aluminio de los colorantes de alquitran comestibles solubles en agua antes mencionados), colorantes naturales (por ejemplo, p-caroteno, clorofila, oxido de hierro rojo).
Los ejemplos favorables de edulcorantes incluyen sacarina sodica, glicirrizato dipotasico, aspartamo y estevia.
Las composiciones medicas de la presente invencion se pueden fabricar por metodos comunes en el ambito de la tecnologfa de formulacion, por ejemplo, metodos enumerados en la farmacopea japonesa. Los procedimientos de fabricacion espedficos para formulaciones se describen en detalle a continuacion.
El contenido del compuesto de la presente invencion en las composiciones medicas de la presente invencion vana en base a las formas de dosificacion, las dosificaciones del compuesto de la presente invencion. Por ejemplo, el contenido aproximadamente vana de 0,01 a 100 % en peso y preferentemente de 0,1 a 95 % en peso con respecto a la cantidad total de la composicion.
La dosificacion del compuesto de la presente invencion depende de los objetivos de inyeccion, vfas de administracion, enfermedades diana, smtomas. Por ejemplo, en el caso de la administracion oral en pacientes con esquizofrenia (adultos, peso corporal de aproximadamente 60 kg), en general una dosis simple vana de aproximadamente 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,2 a 10 mg/kg de peso corporal, aun mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal, y esta dosificacion preferentemente se administra una vez por dfa o varias veces por dfa (por ejemplo, 3 veces).
Los compuestos pueden administrarse como unico agente activo o en combinacion con otros agentes farmaceuticos tal como otros agentes utilizados en el tratamiento de psicosis, especialmente esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, depresion mayor, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y/o perdida de memoria, por ejemplo, agonistas nicotmicos a7, agonistas parciales nicotmicos a7, moduladores alostericos positivos nicotmicos a7, inhibidores de PDE2, inhibidores de PDE4, inhibidores de la PDE5, otros inhibidores de PDE, bloqueadores de los canales de calcio, moduladores muscannicos m2 y m1, moduladores de receptores de adenosina, ampakinas, inhibidores del transportador de glicina 1, moduladores de NMDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de dopamina, moduladores de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina y norepinefrina, inhibidores de la recaptacion de noradrenalina y dopamina, inhibidores de recaptacion triples, moduladores de cannabinoides, inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, donepezilo, rivastigmina, y galantamina). En tales combinaciones, cada principio activo puede administrarse ya sea de acuerdo con su intervalo de dosificacion habitual o una dosis por debajo de su intervalo de dosificacion habitual, y pueden administrarse ya sea simultanea o secuencialmente.
Los farmacos adecuados en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, otros farmacos adecuados para esquizofrenia tal como Haldol, Clozarilo, Zyprexa, Risperdal, Ability, Geodon, Invega, y Seroquel; farmaco para trastorno bipolar, incluyendo, pero no limitado a, litio, Zyprexa, Abilify, y Depakote; farmaco para enfermedad de Parkinson, incluyendo, pero no limitado a, Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Kemadrin, Artane, y Cogentin; agentes utilizados en el tratamiento de depresion mayor, incluyendo, pero no limitado a, Elavilo, Tofranilo, Norpramin, Pamelor, Paxilo, Prozac, Zoloft, Wellbutrin, Lexapro, Remeron, Effexor, Cymbalta; agentes utilizados en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, incluyendo, pero no limitados a, Reminilo, Cognex, Aricept, Exelon, Akatinol, Nutropin, Eldepryl, estrogeno y Clioquinol; agentes utilizados en el tratamiento de demencia, incluyendo, pero no limitado a, Mellarilo, Haldol, Risperdal, Cognex, Aricept, y Exelon; agentes utilizados en el tratamiento de epilepsia, incluyendo, pero no limitados a, Dilantin, Luminal, Tegretol, Depakote, Depakene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfoton y Felbatol; agentes utilizados en el tratamiento de esclerosis multiple, incluyendo, pero no limitado a, Detrol, Ditropan XL, OxiContin, Betaseron, Avonex, Azathioprine, Trexall y Copaxone; agentes utilizados en el tratamiento de enfermedad de Huntington, incluyendo, pero no limitado a, Elavilo, Tofranilo, Norpramin, Pamelor, Paxilo, Prozac, Zoloft, Nitoman, Haldol, Thorazina, Mellarilo, Dogmatilo, Seroquel, Clozarilo, y Risperdal; agentes utiles en el tratamiento de diabetes, incluyendo, pero no limitado a, ligandos PPAR (por ejemplo agonistas, antagonistas, tal como Rosiglitazone, Troglitazone y Pioglitazone), secretagogos de insulina (por ejemplo, farmacos de sulfonilurea, tal como Gliburida, Glimepirida, Clopropamida, Tolbutamida, y Glipizida, y tal como secretagogos distintos de sulfonilo), inhibidores de la a-glucosidasa (tal como Acarbose, Miglitol, y Voglibose), sensibilizadores de la insulina (tal como agonistas de PPAR-y, por ejemplo, las glitazonas, biguanidas, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DPP-IV, e inhibidores 11beta-HSD), compuestos reductores de la produccion de glucosa hepatica (tal como antagonistas de glucagon y metformina, por ejemplo Glucofago y Glucofago XR ), insulina y derivados de insulina (ambas formas de larga y corta accion y formulaciones de insulina); farmacos antiobesidad, incluyendo, pero no limitado a, U-3 agonistas, agonistas CB-1, inhibidores del
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neuropeptido Y5, factor neurotrofico ciliar y derivados (por ejemplo, Axokine), supresores del apetito (por ejemplo, Sibutramina), e inhibidores de lipasa (por ejemplo, Orlistat).
La forma de administracion de los farmacos concomitantes con el compuesto de la presente invencion no es particularmente limitada y es aceptable siempre que el compuesto de la presente invencion se combine con farmacos concomitantes en el momento de la administracion. Los ejemplos de tales formas de administracion son los siguientes:
(1) Administracion de una formulacion simultanea obtenida de formula simple del compuesto de la presente invencion con un farmaco concomitante,
(2) Administracion simultanea a traves de la misma via de administracion para los dos tipos de formulas obtenidas por formulaciones independientes del compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante,
(3) Administraciones en diferentes momentos a traves de la misma via de administracion por dos tipos de formulas obtenidas por formulaciones independientes del compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante,
(4) Administracion simultanea por diferentes vfas de administracion para dos tipos de formulas obtenidas por formulaciones independientes del compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante,
(5) Las administraciones en diferentes momentos a traves de diferentes vfas de administracion de dos tipos de formulas obtenidas por formulaciones independientes del compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante. (Por ejemplo la administracion en el orden de la composicion de la presente invencion un farmaco concomitante, o la administracion en el orden inverso). Estas formas de administracion se resumen a continuacion y se abrevian como un agente concomitante de la presente invencion.
Al administrar el agente concomitante de la presente invencion, un farmaco concomitante y el compuesto de la presente invencion pueden administrarse al mismo tiempo, pero el compuesto de la presente invencion puede administrarse despues de que se administra un farmaco concomitante o despues de que se administra el compuesto de la presente invencion, puede administrarse un farmaco concomitante. Al administrar en diferentes momentos, la diferencia de tiempo depende de los principios activos que deben administrarse, formas farmacologicas y procedimientos de administracion. Por ejemplo, cuando un farmaco concomitante se administra primero, el compuesto de la presente invencion puede administrarse dentro de 1 min. a 3 dfas, preferentemente dentro de 10 min. a 1 dfa y mas preferentemente dentro de 15 minutos a 1 hora despues de que se administra el farmaco concomitante. Sin embargo, si el compuesto de la presente invencion se administra primero, un farmaco concomitante puede administrarse dentro de 1 min. a 1 dfa, preferentemente dentro de 10 min. a 6 horas y mas preferentemente dentro de 15 minutos a 1 hora despues de que se administra el compuesto de la presente invencion.
Si no hay problemas con los efectos secundarios de los farmacos concomitantes, las dosis se pueden ajustar. Una dosis diaria como un farmaco concomitante depende de las dosificaciones, sujetos de administracion, vfas de administracion, enfermedades diana, smtomas. Por ejemplo, en el caso de la administracion oral en pacientes con esquizofrenia (adultos, peso corporal de aproximadamente 60 kg), una dosis diaria normal vana de aproximadamente 0,1 a 20 mg / kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,2 a 10 mg/kg de peso corporal y mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a 10 mg/kg de peso corporal. Es preferible que esta dosificacion se administre una vez al dfa a varias veces al dfa (por ejemplo, 3 veces).
Si el compuesto de la presente invencion se utiliza en combinacion con un farmaco concomitante, las respectivas dosis pueden reducirse dentro de un intervalo seguro con la consideracion de los efectos opuestos de los medicamentos respectivos.
El agente concomitante de la presente invencion exhibe baja toxicidad. Por ejemplo, el compuesto de la presente invencion o (y) el farmaco concomitante mencionado anteriormente se pueden combinar con un vehfculo farmaceuticamente aceptable de acuerdo con el procedimiento conocido para preparar una composicion medica tal como comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos de azucar y comprimidos recubiertos con pelfcula) , agentes en polvo, agentes granulares, capsulas (incluyendo capsulas blandas), lfquidos, soluciones de inyeccion, supositorios, agentes de liberacion sostenida. Estas composiciones pueden administrarse de forma segura por via oral o no oral (por ejemplo, incluyendo las vfas locales, rectales y venosas).
Los vetnculos farmaceuticamente aceptables que pueden utilizarse para la fabricacion del agente concomitante de la presente invencion pueden ser los mismos que los utilizados en la composicion medica de la presente invencion como se menciono mas arriba.
Una relacion de mezclado entre el compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante en el agente concomitante de la presente invencion se puede seleccionar apropiadamente en base a los sujetos de administracion, vfas de administracion y enfermedades .
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Los farmacos concomitantes mencionados anteriormente pueden combinarse en una proporcion adecuada, si se combinan dos o mas farmacos.
Una dosificacion del farmaco concomitante puede seleccionarse apropiadamente en base a las dosificaciones clmicamente utilizadas. Ademas, una relacion de mezclado entre el compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante se puede seleccionar apropiadamente en base a los sujetos de administracion, vfas de administracion, enfermedades diana, smtomas, combinaciones. Por ejemplo, si el sujeto de administracion es el ser humano, un farmaco concomitante puede utilizarse en una cantidad que varia de 0,01 a 100 partes en peso con respecto a 1 parte en peso del compuesto de la presente invencion.
Por ejemplo, el contenido del compuesto de la presente invencion en el agente concomitante de la presente invencion vana con la forma farmaceutica de las formulaciones. En general, el mismo esta presente en un intervalo de aproximadamente 0,01 a 99,9 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 50 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a 20 % en peso con respecto a la formula completa.
El contenido de un farmaco concomitante en el agente concomitante de la presente invencion vana con la forma farmaceutica de las formulaciones. En general el mismo esta presente en un intervalo de aproximadamente 0,01 a 99,9 % en peso, preferentemente de aproximadamente 0,1 a 50 % en peso y mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a 20 % en peso con respecto a la formula completa.
El contenido de un aditivo tal como vetnculos en el agente concomitante de la presente invencion vana con la forma farmaceutica de las formulaciones. En general el mismo esta presente en un intervalo de aproximadamente 1 a 99,99 % en peso y preferentemente de aproximadamente 10 a 90 % en peso con respecto a la formula completa.
Cuando el compuesto de la presente invencion y un farmaco concomitante se formulan de manera independiente, se pueden aplicar los mismos contenidos.
Ya que las dosificaciones pueden fluctuar en diversas condiciones como se menciono mas arriba, puede ser suficiente una dosis menor que la dosis mencionada anteriormente o puede ser necesario administrar en una dosis superior al intervalo.
Ejemplos
La presente invencion se explicara en detalle a continuacion con referencia a los ejemplos de referencia, formas de realizacion, ejemplos de formulacion y ejemplos experimentales. Dado que estos son simplemente ejemplos, la presente invencion no se limitara a estos ejemplos y la presente invencion puede ser modificada en el intervalo no desviandose del alcance de la presente invencion.
En los siguientes ejemplos de referencia y realizaciones, "temperatura ambiente" indica en general aproximadamente 10 °C a 35 °C. En cuanto a %, % en terminos de rendimientos indica % mol/mol, % en terminos de disolvente utilizado para la cromatograffa indica % en volumen, y % en otros casos indica % en peso. En el espectro de RMN de protones, los protones OH y NH que no pueden ser identificados debido a bandas anchas no se registran en los datos. Se utilizo Kieselgel 60 de Merck & Co., Inc. en gel de cromatograffa de Sflice y Chromatorex NH por Fuji Silysia Chemical Ltd. fue utilizado en cromatograffa en gel de silice basico.
Las abreviaturas usadas en otras secciones del texto implican los siguientes significados.
s: singlete
d: doblete
dd: doblete de dobletes dt: doblete de tripletes t: triplete
tt: triplete de tripletes td: triplete de dobletes q: cuarteto septet: septeto m: multiplete br: ancho
J: constante de acoplamiento
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Hz: hertz
CDCI3: deuterocloroformo
DMSO-d6: deutero-dimetil sulfoxido
1H-RMN: resonancia magnetica nuclear de protones
HPLC: cromatograffa hquida de alto desempeno
THF: tetrahidrofurano
DMF: N, N-dimetilformamida
DMSO: dimetilsulfoxido
NMP: N-metilpirrolidona
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
WSC: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
HATU: hexafluorofosfato 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
DMTMM: cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio n-hidratado
DBU: 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno
LC-MS: espectroscopfa de masas/cromatograffa Kquida
ESI: ionizacion por electrospray
CDI: 1,1'-carbonildiimidazol
dba: dibencilidenoacetona
DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio
DME: 1,2-dimetoxietano
DPPA: difenilfosforil azida
HMPA: triamida hexametilfosforica
selectfluor: 1-clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2,2,2]octano bis(tetrafluoroborato)
TEA: trietilamina
TFA: acido trifluoroacetico
TMSCl: cloruro de trimetilsililo
Xantphos: 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Rt: tiempo de retencion
Todos los reactivos y disolventes eran de calidad comercial y se utilizaron sin purificacion adicional. La cromatograffa en columna se realizo utilizando gel de silice Merck 60 (malla230-400). Los compuestos y / o intermedios se purificaron por cromatograffa lfquida preparativa de alta resolucion (HPLC preparativa) utilizando un sistema de purificacion de alta produccion Gilson .
Las columnas eran YMC CombiPrep Pro C18 de fase inversa, S-5 pm, 19 x 50 mm. Se utilizo un gradiente de elucion (velocidad de flujo de 20 ml/min), comenzando ffpicamente con 5% de acetonitrilo / 95% de agua y avanzando a 100% de acetonitrilo en un periodo de 7 minutos. Todos los disolventes conteman 0,1% de acido trifluoroacetico (TFA).
El analisis de espectrometffa de masas se realizo de acuerdo con los procedimientos de cromatograffa lfquida / espectroscopia de masa (LCMS). El procedimiento empleo un Sistema LC-MS Waters (Agilent HP 1100 HPLC y un espectrometro de masas Micromass ZMD para el instrumento LCMS, un CAPCELL PAK C18, UG120, S-3 pm, 1,5 x35 mm para la columna de cromatograffa, y un sistema de disolvente que era un gradiente de 5-95% de acetonitrilo en agua con 0,04% de TFA durante un penodo de 3,60 minutos (velocidad de flujo de 0,5 ml / min rango de peso
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molecular 200-800; cono de tension de 20 V; temperatura de columna 40 ° C). Todas las masas se informaron como las de los iones parentales protonados.
Ejemplo de referencia 1
3-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
o o
Me V Me
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3-(trifluorometil)anilina (34,6 g, 215 mmol) se disolvio en una mezcla de acido clorddrico concentrado (64 ml) y agua (64 ml). A la mezcla resultante se anadio en gotas a 0 °C una solution de nitrito de sodio (16,6 g, 240 mmol) en agua (100 ml). La mezcla se agito durante 1 hora a 0 °C. A la solucion de sal de diazonio resultante se anadio en gotas una solucion de pentano-2,4-diona (22,0 g, 220 mmol) y acetato de sodio (52,5 g, 640 mmol en etanol (225 ml) y agua (80 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente con un agitador mecanico. El precipitado naranja se filtro y se lavo con agua (150 ml x 3), etanol acuoso al 50 por ciento (100 ml x 2), y n-hexano (100 ml), y despues se seco al vatio a 50 °C durante 5 horas proporcionando 52,7 g (90%) de 3-{[3- '(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona como un solido naranja.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 2,52 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,45-7,44 (m, 1H), 7,58-7,51 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 14,68 (s, 1H). LC-MS (MH+) 273,10.
Ejemplo de referencia 2
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1 H)-ona
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Una mezcla de 3-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (4,3 g, 15,8 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetilacetal (40 ml) se calento en un bano de aceite a 120 °C durante 5 horas. El disolvente se elimino bajo presion reducida para dar rendimiento cuantitativo de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)- ona como un aceite negro, que se utilizo como tal en la siguiente etapa sin purification adicional.
LC-MS (MH+) 338,16.
Ejemplo de referencia 3
3-{[4-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
O O
-V Me
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A una solucion de 4-(trifluorometil)anilina (1090 mg, 6,80 mmol) en 5 ml de agua y 5 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (563 mg, 8,16 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (1670 mg, 20,40 mmol) y acetilacetona (748 mg, 7,48 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-{[4-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (580 mg, 31%). 1
1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 ppm 2,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 14,59 (s, 1H).
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Ejemplo de referencia 4
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
o o
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3-{[4-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (580 mg, 2,13 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purification adicional.
Ejemplo de referencia 5
3-[(3-clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
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A una solution de 3-cloroanilina (1000 mg, 7,87 mmol) en 5 ml de agua y 5 ml de solution concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (652 mg, 9,45 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (1936 mg, 23,61 mmol) y acetilacetona (866 mg, 8,66 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(3-clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (450 mg, 24%).
LCMS: m/z = 239 [35Cl, M++H].
Ejemplo de referencia 6
1-(3-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona
imagen22
3-[(3-clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (450 mg, 1,89 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 1-(3-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 7
3-[(2-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
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A una solucion de 2-metoxianilina (1000 mg, 8,13 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (673 mg, 9,76 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2000 mg, 24,39 mmol) y acetilacetona (1057 mg, 10,57 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a
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temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(2-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1500 mg, 79%).
LCMS: m/z = 235 [M++H].
Ejemplo de referencia 8
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona
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3-[(2-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 2,14 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 9
3-[(4-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
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OMe
A una solution de 4-metoxianilina (1000 mg, 8,13 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solution concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (673 mg, 9,76 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2000 mg, 24,39 mmol) y acetilacetona (1057 mg, 10,57 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(4-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (950 mg, 50%). 1
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 2,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,96-6,98 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 2H), 14,99 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 10
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona
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3-[(4-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 2,14 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 11
3-[(3-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
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5
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30
A una solucion de 3-fluoroanilina (1000 mg, 9,00 mmol) en 5 ml de agua y 5 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (746 mg, 10,80 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2220 mg, 27,00 mmol) y acetilacetona (990 mg, 9,90 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(3-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (650 mg, 33%).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 2,50 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,90 (dt, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 2,4, 10,0 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 1H), 14,61 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 12
3 - [3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona
imagen28
3-[(3-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (650 mg, 2,93 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 13
3-[(2-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen29
A una solucion de 2-fluoroanilina (1000 mg, 9,00 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, nitrito de sodio (746 mg, 10,80 mmol) en 4 ml de agua se anadio en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2220 mg, 27,00 mmol) y acetilacetona (990 mg, 9,90 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(2-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1280 mg, 64%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,14-7,24 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 14,71 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 14
3 - [3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona
imagen30
3-[(2-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (600 mg, 2,70 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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Ejemplo de referencia 15
3-[(4-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen31
A una solucion de 4-fluoroanilina (1000 mg, 9,00 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (746 mg, 10,80 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2220 mg, 27,00 mmol) y acetilacetona (990 mg, 9,90 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(4-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1200 mg, 60%).
1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 ppm 2,49 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 14,85 (s, 1H). Ejemplo de referencia 16
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-fluorofenil)piridazin-4(H)-ona
imagen32
3-[(4-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (650 mg, 2,93 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 17
3-[(4-clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen33
A una solucion de 4-cloroanilina (1000 mg, 7,87 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (652 mg, 9,45 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (1936 mg, 23,61 mmol) y acetilacetona (1023 mg, 10,23 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtoH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(4-clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1680 mg, 90%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2,49 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,33-7,39 (m, 4H), 14,70 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 18
1-(4-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona
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3-[(4-clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (600 mg, 2,52 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 1-(4-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purification adicional.
Ejemplo de referencia 19
3-[(2-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen35
A una solution de 2-metilanilina (1000 mg, 9,34 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solution concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (774 mg, 11,21 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2299 mg, 28,04 mmol) y acetilacetona (1215 mg, 12,15 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtoH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(2-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1000 mg, 49%). LCMS: m/z = 219 [M++H].
Ejemplo de referencia 20
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-metilfenil)piridazin-4(1H)-ona
imagen36
3-[(2-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1000 mg, 4,59 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-metilfenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 21
3-[(3-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen37
A una solucion de 3-metilanilina (1000 mg, 9,34 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (774 mg, 11,21 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2299 mg, 28,04 mmol) y acetilacetona (1215 mg, 12,15 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtoH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(3-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, rendimiento 24%). LCMS: m/z = 219 [M++H].
Ejemplo de referencia 22
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-metilfenil)piridazin-4(1H)-ona
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10
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30
3-[(3-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 2,29 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-metilfenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purification adicional.
Ejemplo de referencia 23
3-[(3-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen39
A una solution de 3-metoxianilina (1000 mg, 8,13 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solution concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (673 mg, 9,76 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2000 mg, 24,39 mmol) y acetilacetona (1057 mg, 10,57 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(3-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (840 mg, 44%). LCMS: m/z = 235 [M++H].
Ejemplo de referencia 24
3 - [3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona
imagen40
3-[(3-metoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 2,14 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 25
3 - {[2-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen41
A una solucion de 2-(trifluorometil)anilina (1,09 g, 6,80 mmol) en 5 ml de agua y 5 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (563 mg, 8,16 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (1,67 g, 20,40 mmol) y acetilacetona (748 mg, 7,48 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-{[2-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (634 mg, 33%). 1
1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 ppm 2,52 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 7,96 (8,4 Hz, 1H), 15,06 (s, 1H).
5
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25
imagen42
3-{[2-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (634 mg, 2,33 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(lH)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purification adicional.
Ejemplo de referencia 27
3-[(4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen43
A una solution de 4-morfolin-4-ilanilina (1000 mg, 5,62 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solution concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (465 mg, 6,74 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2764 mg, 33,71 mmol) y acetilacetona (730 mg, 7,30 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (900 mg, 55%).
LCMS: m/z = 290 [M++H].
Ejemplo de referencia 28
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona
imagen44
3-[(4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (900 mg, 3,11 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 29
3-(fenilhidrazono)pentano-2,4-diona
imagen45
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35
A una solucion de anilina (2000 mg, 21,50 mmol) en 30 ml de acido acetico y 5 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (1780 mg, 25,80 mmol) en 8 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (5290 mg, 64,50 mmol) y acetilacetona (2795 mg, 27,95 mmol) en 20 ml de etanol y 12 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-(fenilhidrazono)pentano-2,4-diona (2955 mg, 67%).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 2,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,21 (dd, J = 8,0, 4,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 14,74 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 30
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-fenilpiridazin-4(1H)-ona
imagen46
3-(fenilhidrazono)pentano-2,4-diona (470 mg, 2,30 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-fenilpiridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1H RMN del producto crudo (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 2,84 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 5,50 (br, 1H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 31 3-[(4-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen47
A una solucion de 4-metilanilina (1000 mg, 9,34 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (774 mg, 11,21 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2299 mg, 28,04 mmol) y acetilacetona (1215 mg, 12,15 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtoH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(4-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (480 mg, 24%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2,36 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 14,82 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 32
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-metilfenil)piridazin-4(1H)-ona
imagen48
3-[(4-metilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (462 mg, 2,12 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-metilfenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
5
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30
1H RMN del producto crudo (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,38 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 6,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 33
3-{[2-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
Me
O O
V
HN'
Me
F^O
*
A una solution de 2-(difluorometoxi)anilina (1000 mg, 6,25 mmol) en 15 ml de acido acetico y 2,5 ml de solution concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (518 mg, 7,50 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (1538 mg, 18,75 mmol) y acetilacetona (812 mg, 8,12 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-{[2-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (1590 mg, 94%).
LCMS: m/z = 271 [M++H].
Ejemplo de referencia 34
1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1 H)-ona
imagen49
3-{[2-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (500 mg, 1,85 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purification adicional.
Ejemplo de referencia 35
3-{[3-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen50
A una solucion de 3-(difluorometoxi)anilina (1000 mg, 6,25 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (518 mg, 7,50 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (1538 mg, 18,75 mmol) y acetilacetona (812 mg, 8,12 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-{[3-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (1500 mg, 89%).
LCMS: m/z = 271 [M++H].
5
10
15
20
25
imagen51
3-{[3-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (800 mg, 2,96 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 1-[3-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purification adicional.
Ejemplo de referencia 37
3 - {[4-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen52
A una solution de 4-(difluorometoxi)anilina (1000 mg, 6,25 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solution concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (518 mg, 7,50 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (1538 mg, 18,75 mmol) y acetilacetona (812 mg, 8,12 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-{[4-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (1400 mg, rendimiento 82%).
LCMS: m/z = 271 [M++H].
Ejemplo de referencia 38
1-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona
imagen53
3-{[4-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (600 mg, 2,22 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 1-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 39
3-[(2-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen54
A una solution de 2-morfolin-4-ilanilina (1000 mg, 5,62 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solution concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (465 mg, 6,74 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (2764 mg, 33,71 mmol) y acetilacetona (730 mg, 7,30 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla 5 se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(2-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1000 mg, 62%).
LCMS: m/z = 290 [M++H].
Ejemplo de referencia 40
3 - [3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona
10
3-[(2-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1000 mg, 2,46 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purification adicional.
15 Ejemplo de referencia 41
3-(piridin-3-ilhidrazono)pentano-2,4-diona
imagen55
imagen56
A 3-aminopiridina (564 mg, 6,00 mmol) se anadieron 4 ml de acido sulfurico concentrado y 1,2 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a temperatura ambiente hasta que estuviera transparente. A la mezcla de reaccion se anadio una 20 solucion de nitrito de sodio (414 mg, 6,00 mmol) en agua (1,2 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante varios minutos (>15 min). La solucion de sal de diazonio se vertio en la solucion de 2,4-pentanodiona (600 mg, 6,00 mmol) y acetato de potasio (18,0 g, 180 mmol) en etanol (120 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reaccion se anadio a 120 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3. La mezcla se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se 25 concentro bajo presion reducida para dar 3-(piridin-3-ilhidrazono)pentano-2,4-diona (242 mg, rendimiento 20%).
LCMS: m/z = 206 [M++H].
Ejemplo de referencia 42
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin-3-ilpiridazin-4(1 H)-ona
imagen57
30 3-(piridin-3-ilhidrazono)pentano-2,4-diona (200 mg, 0,98 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin-3-ilpiridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1
1H RMN del producto crudo (400 MHz, CDCls): 5 ppm 2,90 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 5,64 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J 35 = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 8,00-8,03 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,65-8,66 (m, 1H), 8,88 (d, J = 2,8 Hz,
1H).
5
10
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25
30
Ejemplo de referencia 43 3-(piridin-4-ilhidrazono)pentano-2,4-diona
o o
imagen58
4-aminopiridina (470 mg, 5,00 mmol) se anadio a una solucion de 3 ml de acido fosforico (85%) y 2 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla llego a temperatura ambiente se enfrio hasta -6 °C y se anadio nitrito de sodio solido (350 mg, 5,00 mmol) durante 10 minutes. Se anadieron pequenos trozos de hielo (50 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0 °C a una suspension de correspondiente 2,4-pentanodiona (500 mg, 5,00 mmol) y acetato de potasio (20 g) en etanol (250 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, se anadio a 250 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida para dar 3-(piridin-4-ilhidrazono)pentano-2,4-diona (149 mg, rendimiento 14%).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 6 ppm 2,52 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,27-7,29 (m, 2H), 8,59-8,61 (m, 2H), 14,23 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 44
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1 H)-ona
imagen59
3-(piridin-4-ilhidrazono)pentano-2,4-diona (120 mg, 0,58 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1 * 3
1H RMN del producto crudo (400 MHz, CDCla): 6 ppm 2,92 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 5,56-5,58 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H), 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H).
Ejemplo de referencia 45
3 - [(2-clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen60
A una solucion de 2-cloroanilina (1000 mg, 7,87 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (652 mg, 9,45 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (1940 mg, 23,62 mmol) y acetilacetona (1024 mg, 10,24 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtoH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(2-clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (860 mg, 46%). 1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 6 ppm 2,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 14,88 (s, 1H).
imagen61
3-[(2-clorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 2,10 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida 5 dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 1-(2-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purification adicional.
1H RMN del producto crudo (400 MHz, CDCls): 5 ppm 2,90 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 5,56-5,59 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
10 Ejemplo de referencia 47
3-{[3-(metilsulfanil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen62
Una solution de 3-(metilsulfanil)anilina (13,9 g, 100 mmol) en acido clorhidrico (6 N, 100 ml) se enfrio con un bano de salmuera con hielo y se trato con una solucion de nitrito de sodio (8,38 g, 121 mmol) en agua (25 ml) en gotas 15 para mantener la temperatura entre -5 °C y 5 °C. La solucion de diazonio formada in situ se anadio rapidamente a una mezcla de 2,4-pentanodiona (10,2 g, 102 mmol) y acetato de sodio (150 g, 183 mmol) en etanol (170 ml) y agua (60 ml) se enfrio hasta debajo de 0 °C. Despues de agitar a 0°C durante 30 minutos, la suspension se filtro, se lavo con agua (40 ml) y se evaporo con tolueno para proporcionar 3-{[3-(metilsulfanil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (23,10 g, 92%) como un solido amarillo-rojo.
20 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,43 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,31-7,36 (m, 2H), 7,46 (s, 1H),
13,80 (br s, 1H); APCI MS m/z 251 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 48
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(metilsulfanil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
imagen63
25 Una mezcla de 3-{[3-(metilsulfanil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (14,9 g, 59,6 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetilacetal (70 ml) se agito a 125 °C durante 2,5 horas. Despues de este tiempo, la reaction se concentro directamente y despues se disolvio en metanol (80,0 ml). Despues de la concentration, el producto crudo se purifico por cromatografia flash (gel de sflice, cloruro de metileno a 95:5 cloruro de metileno/ metanol) para proporcionar 3- [3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(metilsulfanil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (16,3 g, 87%) como un solido amarillo- 30 marron. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 2,54 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 5,23 (br s, 1H), 6,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,43-7,53 (m, 4H), 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H); APCI MS m/z 316 [M + H]+.
1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona y 1-[3-(metNsulfaml)feml]-3-(1-femMH- pirazol-3-il)piridazin-4(1H)-ona
imagen64
5 Una mezcla de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(metilsulfanil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (3,69 g, 11,7 mmol) en metanol (80 ml) se trato con fenilhidrazina (2,66 g, 24,6 mmol) y la mezcla resultante se agito a reflujo durante 8 horas. Despues de este tiempo, la reaction se concentro directamente para eliminar metanol y despues se disolvio en cloruro de metileno (100 ml). La solution se lavo con hidrocloruro 2 N (60 ml), agua (60 ml), y salmuera (60 ml). Despues de la concentration, el producto crudo se purifico por cromatografia flash (gel de sflice, cloruro de metileno 10 a 95:5 cloruro de metileno/ metanol) se proporciono 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)- ona y 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)piridazin-4(1H)-ona (2,72 g, 65%) en una relation regiomerica de aproximadamente 1:1 como un solido blanco.
1H RMN for 2 isomeros (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,39 (m, 5H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,45-7,49 15 (m, 2H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 2H),
8,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H); APCI MS m/z 361 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 50
3 - [(3-hidroxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
o o
imagen65
20 Una solucion de 3-aminofenol (5,16 g, 47,3 mmol) en acido tetrafluoroborico (30 ml, 50% en agua) se enfrio con bano de salmuera con hielo y se trato con nitrito de sodio (3,92 g, 56,8 mmol) en agua (18 ml) en gotas para mantener la temperatura de bano entre -5 °C y 5 °C. La solucion de diazonio firmada in situ se anadio rapidamente a una mezcla de 2,4-pentanodiona (4,73 g, 47,3 mmol) y acetato de sodio (100 g, 73,5 mmol) en etanol (80 ml) y agua (30 ml) debajo de 0 °C. Despues de agitar a 0°C durante 30 minutos, la suspension se filtro, se lavo con agua (70 25 ml) y se evaporo con tolueno para proporcionar 3-[(3-hidroxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (5,85 g, 56%) como un solido rojo tipo ladrillo. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 2,42 (s, 6H), 3,44 (br s, 1H), 6,58-6,60 (m, 1H), 6,90-6,93 (m, 1H), 6,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H); ESI MS m/z 221 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 51
30 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-hidroxifenil)piridazin-4(1H)-ona
imagen66
Una mezcla de 3-[(3-hidroxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (2,02 g, 9,18 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetilacetal (20 ml) se agito a 100 °C durante 1 hora. Despues de este tiempo, la reaccion se concentro directamente y despues se disolvio en metanol (60 ml). Despues de la evaporation con gel de sflice, el producto 35 crudo se purifico por cromatografia flash (gel de sflice, cloruro de metileno a 92:8 cloruro de metileno/metanol) para proporcionar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-hidroxifenil)piridazin-4(1H)-ona (1,72 g, 66%) como un solido marron-rojo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,83 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 5,21-5,23 (m, 1H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79-6,82 (m, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,33 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,93 (s, 1H); ESI MS m/z 286 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 52
1-(3-hidroxifeml)-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
5
Una mezcla de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-hidroxifenil)piridazin-4(1H)-ona (0,481 g, 1,69 mmol) en metanol (10 ml) se trato con fenilhidrazina (0,462 g, 4,28 mmol) y la mezcla resultante se agito a reflujo durante 14 horas. Despues de este tiempo, la reaction se concentro directamente para eliminar metanol y despues se disolvio en cloruro de metileno (60 ml). La solution se lavo con agua (60 ml), y salmuera (20 ml). Despues de concentrarse con 10 gel de sflice, la cromatografia (sflice, cloruro de metileno a 1:19 metanol/cloruro de metileno) proporciono 1-(3- hidroxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (0,360 g, 65%) como un solido marron-amarillo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21-7,23 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 3H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 8,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,0 (s, 1H); ESI MS m/z 331 [M + H]+.
15 Ejemplo de referencia 53
3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-(3-sulfanilfenil)piridazin-4(1H)-ona y 3-(1-feniMH-pirazol-3-M)-1-(3-
sulfanilfenil)piridazin-4(1H)-ona
imagen67
Una solucion de 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona y 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1- 20 fenil-1H-pirazol-3-il)piridazin-4(1H)-ona (0,300 g, 0,83 mmol) y t-butiltiolato de sodio (0,295 g, 2,63 mmol) en DMF (6 ml) se calento a 170 °C en un tubo sellado durante 2,5 dias. Despues de ese tiempo, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se diluyo con agua (60 ml). Se anadio HCl acuoso (1 N, 2 ml, 2 mmol) y la reaccion se extrajo con acetato de etilo (2 * 80 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa de LiCl al 5% (100 ml) y solucion acuosa saturada de NaCl (80 ml). Los componentes organicos se secaron (MgSO4) y se 25 concentraron para producir la mezcla de los compuestos del tUulo como una goma marron (0,325 g). El analisis LCMS del producto de reaccion indico que se produjeron 2 isomeros del producto de tiol en una relation de « 1,5:1. El producto crudo se utilizo en la siguiente reaccion sin purification adicional o caracterizacion.
Ejemplo de referencia 54
imagen68
1-[3-(1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona y 1-[3-(1H-bencimidazol-2- 30 ilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)piridazin-4(1H)-ona
imagen69
Una solucion de la mezcla cruda de 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-(3-sulfanilfenil)piridazin-4(1H)-ona y 3-(1-fenil-1H- pirazol-3-il)-1-(3-sulfanilfenil)piridazin-4(1H)-ona (0,325 g, 0,94 mmol), 2-clorobencimidazol (0,195 g, 1,27 mmol), y carbonato de potasio (0,234 g, 1,70 mmol) in N-metilpirrolidona (8,0 ml) se calento a 170 °C en un tubo sellado
35 durante 24 horas. Despues de ese tiempo, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se diluyo con agua (50 ml). Se anadio HCl acuoso (2 N, 0,800 ml, 1,60 mmol) y la reaccion se extrajo con acetato de etilo (3 * 60 ml). Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion acuosa de LiCl al 5% (100 ml) y solucion acuosa saturada de NaCl (100 ml). Los componentes organicos se secaron (MgSO4) y se concentraron hasta un solido marron (0,312 g). El producto crudo se utilizo en la siguiente reaccion sin purificacion adicional o caracterizacion.
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Una suspension de 3-(trifluorometil)anilina (16,12 g, 100 mmol) en 6 N HCl (100 ml) se enfrio hasta 0 °C y se trato en gotas con una solution de nitrito de sodio (8,33 g, 121 mmol) en agua (20 ml). La solution amarilla palida resultante se vertio en una suspension de acetoacetato de metilo (11,62 g, 100 mmol) y acetato de sodio (150 g) en etanol (170 ml), se preenfrio hasta 0 °C. la suspension naranja resultante se agito durante 10 minutos. Despues de ese tiempo, el producto se recolecto por filtration y se lavo con agua (500 ml). El material crudo se disolvio en acetato de etilo (250 ml) y se seco (MgSO4). El producto se cristalizo tras la concentration del acetato de etilo para dar 19,997 g (69%) de 3-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}butanoato de metilo como cristales amarillos claros.
1H RMN (300 MHz, CDCb) muestra una mezcla de isomeros. Isomero principal 5 ppm 2,62 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,46-7,54 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 14,76 (br s, 1H); Isomero menor 5 ppm 2,52 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,37-7,45 (m, 1H), 7,46-7,54 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 12,81 (br s, 1H); APCI MS m/z 289 [C12H11F3N2O3 + H]+.
Ejemplo de referencia 56
4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
o 0
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Una solucion de 3-oxo-2-}[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}butanoato de metilo (15,20 g, 52,7 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetilacetal (150 ml) se calento a reflujo durante 2 horas. Despues de ese tiempo, la reaction se enfrio hasta temperatura ambiente y despues en un bano de agua con hielo. El producto se recolecto por filtracion para dar 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (13,7 g, 87%) como cristales amarillo palido.
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 4,00 (s, 3H), 6,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61-7,76 (m, 2H), 7,76-7,91 (m, 2H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H); APCI MS m/z 299 [C13H9F3N2O3 + H]+.
Ejemplo de referencia 57
4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carbohidrazida
imagen71
Una solucion de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,019 g, 3,42 mmol) y monohidrato de hidrazina (0,3 ml, 6,19 mmol) en etanol (10 ml) se calento en condiciones de microondas durante 10 minutos a 120 °C. Despues de ese tiempo, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y el producto se recolecto por filtracion y se lavo con etanol frio para dar 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3- carbohidrazida (0,607 g, 60%) como cristales naranja brillante. 1
1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 4,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66-7,79 (m, 2H), 7,86-8,00 (m, 2H), 8,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,98 (br s, 1H); APCI MS m/z 299 [C12H9F3N4O2 + H]+.
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F3C
Una solution de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,007 g, 3,38 mmol) en amomaco (7 N en MeOH, 12 ml, 84 mmol) se calento en condiciones de calentamiento con microondas a 100 °C durante 5 minutos. Despues de ese tiempo la reaction se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro para dar un solido amarillo. El mismo se recristalizo a partir de EtOAc para dar 0,613 g (64%) de 4-oxo-1-[3- (trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida como cristales incoloros.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 6,46 (br s, 1H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59-7,80 (m, 2H), 7,84-8,01 (m, 2H), 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 9,68 (br s, 1H); APCI MS m/z 284 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 59
N-[(dimetilamino)metilideno]-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una suspension de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,54 g, 1,91 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetilacetal (10 ml) se calento en condiciones de calentamiento con microondas a 130 °C durante 15 minutos. Despues de ese tiempo la reaccion se enfrio en un bano de agua con hielo y los cristales resultantes se recolectaron por filtration y se lavaron con hexanos para dar 0,491 g (76%) de N-[(dimetilamino)metilideno]-4-oxo-1- [3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida como cristales blancuzcos. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 5 ppm 3,16 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57-7,71 (m, 2H), 7,74-7,85 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 60
4-oxo-N-fenil-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una solucion de anilina (0,360 ml, 3,95 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se enfrio en un bano de agua con hielo despues se trato con una solucion de trimetil aluminio (2 M en tolueno, 2,0 ml, 4,0 mmol). Despues de que se completo la adicion, se permitio que la reaccion se calentara hasta temperatura ambiente y se agito durante 30 minutos. En ese momento, se anadio 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (0,595 g, 2,00 mmol) y la reaccion se calento a reflujo durante 18 horas. Despues de ese tiempo, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se desactivo cuidadosamente con solucion acuosa de HCl (1 N, 5 ml). Se separo la capa organica y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron. El residuo se recristalizo a partir de acetato de etilo/hexanos para dar 0,214 g (30%) de 4-oxo-N- fenil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida como cristales amarillos. 1
1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 6,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,61-7,85 (m, 4H), 7,88-8,01 (m, 2H), 8,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 12,19 (br s, 1H); APCI MS m/z 360 [M + H]+; mp 181-182 °C.
3-[1H-benzotriazol-1-il(fenilimino)metil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
imagen74
Una solucion de 4-oxo-N-fenil-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,153 g, 0,426 mmol), 5 1H-benzo[d][1,2,3]triazol (0,201 g, 1,69 mmol) y cloruro de tionilo (0,06 ml, 0,82 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se calento en condiciones de calentamiento con microondas a 80 watts de energfa durante 10 minutos. Despues de ese tiempo, la reaccion se concentro y el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna flash (gel de sflice, hexanos a acetato de etilo) para dar 0,114 g (58%) de 3-[1H-benzotriazoM-il(fenilimino)metil]-1-[3- (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido rojo palido que se utilizo sin caracterizacion adicional.
10 Ejemplo de referencia 62
3-[(4-piperidin-1-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
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Se anadio 4-piperidin-1-ilanilina (510 mg, 2,90 mmol) a una solucion de 3 ml de acido fosforico (85%) y 2 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla llego a temperatura ambiente se enfrio hasta -6 °C y se anadio nitrito de 15 sodio solido (200 mg, 2,90 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron pequenos trozos de hielo (50 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0 °C a una suspension de correspondiente 2,4-pentanodiona (290 mg, 2,90 mmol) y acetato de potasio (20 g) en etanol (250 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, se anadio a 250 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida para dar 3-[(4-piperidin-1-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (570 mg, rendimiento 20 68%).
LCMS: m/z = 288 [M++H].
Ejemplo de referencia 63
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-piperidin-1-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona
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25 Se disolvio 3-[(4-piperidin-1-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (570 mg, 1,99 mmol) en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-piperidin-1-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 64
30 3-[(4-Ciclohexilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
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A una solucion de 4-ciclohexilanilina (500 mg, 2,86 mmol) en 10 ml de acido acetico y 2 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (237 mg, 3,43 mmol) en 4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de sodio (703 mg, 8,58 mmol) y acetilacetona (372 mg, 3,72 mmol) en 10 ml de etanol y 6 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar 3-[(4-ciclohexilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (420 mg, 51%).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 1,24-1,27 (m, 2H), 1,38-1,43 (m, 4H), 1,85-1,87 (m, 4H), 2,49-2,52 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 14,81 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 65
1-(4-ciclohexilfenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona
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3-[(4-ciclohexilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (406 mg, 1,42 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 1-(4-ciclohexilfenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
1H RMN del producto crudo (400 MHz, CDCla): 8 ppm 1,25-1,28 (m, 2H), 1,39-1,44 (m, 4H), 1,86-1,88 (m, 4H), 2,522,54 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 5,62-5,64 (m, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 66
4-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzonitrilo
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CN
Se anadio 4-aminobenzonitrilo (500 mg, 4,24 mmol) a una solucion de 3 ml de acido fosforico (85%) y 2 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla llego a temperatura ambiente se enfrio hasta -6 °C y se anadio nitrito de sodio solido (292 mg, 4,24 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron pequenos trozos de hielo (50 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0 °C a una suspension de correspondiente 2,4-pentanodiona (424 mg, 4,24 mmol) y acetato de potasio (20 g) en etanol (250 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, se anadio a 250 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida para dar 4-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzonitrilo (280 mg, 29%). 1
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,47 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 14,51 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 67
4-{3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4-oxopiridazin-1(4H)-il}benzonitrilo
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Se disolvio 4-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzonitrilo (266 mg, 1,16 mmol) en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DmF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 4-{3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4-oxopiridazin-1(4H)-il}benzonitrilo crudo que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
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1H RMN del producto crudo (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 2,96 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 6,13 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 68
3-{[4-(metMsulfoml)fenM]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen81
Se anadio 4-(metilsulfonil)anilina (500 mg, 2,92 mmol) a una solucion de 3 ml de acido fosforico (85%) y 2 ml de acido nftrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla llego a temperature ambiente se enfrio hasta -6 °C y se anadio nitrito de sodio solido (201 mg, 2,92 mmol) durante 10 minutes. Se anadieron pequenos trozos de hielo (50 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0 °C a una suspension de correspondiente 2,4-pentanodiona (292 mg, 2,92 mmol) y acetato de potasio (20 g) en etanol (250 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, se anadio a 250 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida para dar 3-{[4-(metilsulfonil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (780 mg, 95%).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 ppm 2,52 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 7,54 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 2H), 7,98 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 2H), 14,78 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 69
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
imagen82
Se disolvio 3-{[4-(metilsulfonil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (500 mg, 1,77 mmol) en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 70
3-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen83
Se anadio 4-(morfolin-4-ilsulfonil)anilina (300 mg, 1,24 mmol) a una solucion de 3 ml de acido fosforico (85%) y 2 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla llego a temperatura ambiente se enfrio hasta -6°C y se anadio nitrito de sodio solido (85 mg, 1,24 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron pequenos trozos de hielo (50 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0 °C a una suspension de correspondiente 2,4-pentanodiona (124 mg, 1,24 mmol) y acetato de potasio (20 g) en etanol (250 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, se anadio a 250 ml de una solucion saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida para dar 3-{[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (375 mg, 86%). 1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 ppm 2,53 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 3,03 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,76 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 7,54 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 14,56 (s, 1H).
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3- {[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (300 mg, 0,85 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DMF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]piridazin-4(1H)-ona cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo de referencia 72
4- [2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzamida
imagen85
Se anadio 4-aminobenzamida (1000 mg, 7,36 mmol) a una solucion de 6 ml de acido fosforico (85%) y 4 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla llego a temperatura ambiente se enfrio hasta -6°C y se anadio nitrito de sodio solido (508 mg, 7,36 mmol) durante 10 minutos. Se anadieron pequenos trozos de hielo (100 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0°C a una suspension de correspondiente 2,4-pentanodiona (736 mg, 7,36 mmol) y acetato de potasio (40 g) en etanol (400 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, se anadio a 250 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida para dar 4-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzamida (460 mg, 25%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2,52 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 14,62 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 73
4-{3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4-oxopiridazin-1 (4H)-il}benzamida
imagen86
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Se disolvio 4-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzamida (540 mg, 2,19 mmol) en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal (DmF-DMA), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida para dar 4-{3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4-oxopiridazin-1(4H)-il}benzamida cruda que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional. 1
1H RMN del producto crudo (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2,91 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,60-5,62 (m, 1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,67 (s, 1H).
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Una suspension de 3-(trifluorometil)anilina (8,03 g, 50 mmol) en 6 N HCl (50 ml) se enfrio hasta 0 °C y se trato en gotas con una solution de nitrito de sodio (4,10 g, 60 mmol) en agua (10 ml). La solution amarilla palida resultante se vertio en una suspension de propionilacetato de metilo (6,50 g, 50 mmol) y acetato de sodio (24,00 g, 292 mmol) en etanol (80 ml), se preenfrio hasta 0 °C. la suspension amarilla/naranja resultante se agito durante 30 minutos. El producto se recolecto por filtration y se lavo con agua (100 ml). El material crudo se disolvio en acetato de etilo (100 ml) y se seco (Na2SO4). El producto se cristalizo tras la concentration del acetato de etilo para dar (14,00 g, 93%) de 3-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentanoato de metilo como un solido amarillo/naranja.
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H RMN (500 MHz, CDCl3) muestra una mezcla de isomeros. Isomero principal 5 ppm 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,96 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 12,75 (br s, 1H); Isomero menor 5 ppm 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 3,04 (q, J = 7,5, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 14,76 (br s, 1H); ESI MS m/z 303 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 75
5-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Una solucion de 3-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentanoato de metilo (4,00 g, 13,2 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetilacetal (33 ml) se calento a reflujo durante 2,5 horas. Despues de ese tiempo, la reaction se enfrio hasta temperatura ambiente y el solido resultante se recolecto por filtracion y se lavo con una pequena cantidad de hexanos para dar 5-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (3,55 g, 87%) como un solido amarillo palido.
1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 2,19 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,65-7,71 (m, 2H), 7,81-7,85 (m, 2H), 8,20 (s, 1H); APCI MS m/z 313 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 76
N-metoxi-N,5-dimetil-4-oxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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A una suspension agitada de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,468 g, 4,8 mmol) en diclorometano (5 ml) se anadio trimetilaluminio (2,4 ml, 4,8 mmol, 2 M solucion en tolueno) en gotas a 0 °C. Despues de la adicion, la suspension se agito a 0 °C durante 10 minutos despues a temperatura ambiente durante 30 minutos para proporcionar una solucion homogenea. El matraz despues se enfrio nuevamente en un bano de hielo. En un matraz separado, se disolvio 5-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (0,500 g, 1,6 mmol) en diclorometano (5 ml) y se anadio en gotas y se permitio agitar durante 2 horas. La reaccion se desactivo con agua (5 ml) y solucion acuosa de HCl 2 N (2 ml). Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (Na2SO4) se filtraron y se concentraron para proporcionar N-metoxi-N,5-dimetil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4- dihidropiridazina-3-carboxamida (0,535 g, 98%) como un solido amarillo.
1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,18 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,80-7,90 (m, 2H), 8,21 (s, 1H) ; APCI MS m/z 342 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 77
3-acetil-5-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
5
A una solution de N-metoxi-N,5-dimetil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,535 g, 1,6 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C se anadio bromuro de metilmagnesio (1,1 ml, 3,2 mmol, 3 M en eter dietflico). La reaction se agito a esa temperatura durante 1 hora despues se desactivo con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml) despues agua (2 ml) con calentamiento lento hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion 10 se diluyo con acetato de etilo (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los extractos organicos combinados se lavaron con solucion acuosa de HCl 1 N (15 ml), salmuera (15 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 3-acetil-5-metil-1-[3- (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,463 g, 98%) como un solido amarillo claro.
1H RMN (500 MHz, CDCls) 5 ppm 2,19 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,82-7,85 (m, 2H), 8,21 (s, 1H); APCI 15 MS m/z 297 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 78
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3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Un vial de microondas que contema 3-acetil-5-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,363 g, 1,2 mmol) y 20 N,N-dimetilformamida dimetilacetal (2,5 ml) se calento a 120 °C durante 20 minutos. El material crudo se concentro y se purifico por cromatografia en columna flash (gel de sflice; cloruro de metileno a 1:9 metanol/cloruro de metileno) para proporcionar 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,365 g, 87%) como un solido naranja.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 2,18 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 5,69-5,82 (m, 1H), 7,63-7,65 (m, 2H), 7,8325 7,87 (m, 3H), 8,20 (s, 1H); APCI MS m/z 352 [M+H]+.
Ejemplo de referencia 79
3-[3-(dimetilamino)but-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1 H)-ona
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Una suspension de 3-acetil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,369 g, 1,30 mmol) en N,N-dimetilacetamida 30 dimetilacetal (3,5 ml, 18,3 mmol) se calento en condiciones de microondas a 120 °C durante 5 minutos. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro en gel de sflice. El producto crudo se purifico por cromatografia en columna (gel de sflice, diclorometano a 90:10 diclorometano/metanol) para dar 3-[3- (dimetilamino)but-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,314 g, 68%) como una espuma amarilla. 1
1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 ppm 2,71 (s, 3H), 3,07 (br s, 6H), 5,52 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59-7,69 (m, 35 2H), 7,76-7,85 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H); APCI MS m/z 352 [M + H]+.
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2- [(2-fluorofenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
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Una solucion de NaNO2 (1,66 g, 24 mmol) en H2O (5 ml) se anadio en gotas a 0 °C a una mezcla de 2-fluoroanilina (1,93 ml, 20 mmol) y solucion acuosa de HCl 6 M (20 ml, 120 mmol). Despues de agitar durante 15 minutes, solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (2,59 ml, 20 mmol) y NaOAc (9,84 g, 120 mmol) en MeOH (40 ml) preenfriado a 0 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCOay salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tttulo (5,03 g, 94% de rendimiento) como cristales amarillo palido: mp 121-126 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 ppm 3,51 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,68 (2H, s), 7,08-7,25 (3H, m), 7,63 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 13,06 (1H, br s). Analisis calculado para C12H13FN2O4: C, 53,73; H, 4,88; N, 10,44. Experimental: C, 53,69; H, 4,96; N, 10,47.
Ejemplo de referencia 81
1-(2-fluorofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Una solucion de 2-[(2-fluorofenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (5,02 g, 18,7 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (35 ml) se sometio a reflujo durante 1 hora. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se recolecto por filtracion y se lavo con hexano/AcOEt (2/1) para dar el compuesto del tttulo (4,70 g, 90% de rendimiento) como cristales blancuzcos: mp 155-157 °C; 1H RmN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,29-7,36 (2H, m), 7,44-7,51 (1H, m), 7,65 (1H, dt, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz). Analisis calculado para C13H11FN2O4: C, 56,12; H, 3,98; N, 10,07. Experimental: C, 56,17; H, 3,97; N, 10,25.
Ejemplo de referencia 82
1-(2-fluorofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
o o
MeO^AJI^Me
LLnN OMe
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A una solucion de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (4,74 g, 48,6 mmol) y iPr2NEt (8,47 ml, 48,6 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se anadio AlMe3(1,8 M solucion en tolueno, 27 ml, 48,6 mmol) en gotas a 0 °C bajo atmosfera de Ar. Despues de agitar durante 1 hora, se anadio en gotas una solucion de 1-(2-fluorofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4- dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (4,51 g, 16,2 mmol) en CH2Cl2 (50 ml), y la mezcla se agito durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo, se acidifico con solucion acuosa de HCl 1 M, se saturo con NaCl, y se extrajo con AcOEt cinco veces. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de AcOEt para dar el compuesto del tttulo (3,23 g, 65% de rendimiento) como cristales incoloros: mp 152-154 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,39 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,25-7,33 (2H, m), 7,41-7,48 (1H, m), 7,65 (1H, dt, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,3 Hz). Analisis calculado para C14H14FN3O4: C, 54,72; H, 4,59; N, 13,67. Experimental: C, 54,85; H, 4,54; N, 13,86.
Ejemplo de referencia 83
3-acetil-1-(2-fluorofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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MeMgBr (solucion 1 M en THF, 30 ml, 30 mmol) se anadio en gotas a -78 °C a una solucion de 1-(2-fluorofenil)-N,5- dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (3,20 g, 10,4 mmol) en THF (30 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se desactivo con solucion acuosa de HCl 1 M, se saturo con NaCl, y se extrajo con AcOEt cinco veces. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, y se concentraron bajo presion 5 reducida. El residuo se recristalizo a partir de AcOEt para dar el compuesto del tftulo (2,32 g, 85% de rendimiento) como cristales amarillo palido: mp 154-156 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8 ppm 2,69 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,277,38 (2H, m), 7,45-7,53 (1H, m), 7,65 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz). Analisis calculado para C13H11FN2O3: C, 59,54; H, 4,23; N, 10,68. Experimental: C, 59,62; H, 4,22; N, 10,79.
Ejemplo de referencia 84
10 2-{[2-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
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Una solucion de NaNO2 (2,378 g, 34,5 mmol) en H2O (10 ml) se anadio en gotas a 0 °C a una solucion de 2- (difluorometoxi)anilina (3,59 ml, 28,7 mmol) en solucion acuosa de HCl 6M (28,7 ml, 172 mmol). Despues de agitar durante 15 minutos, la solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo 15 (3,72 ml, 28,7 mmol) y NaOAc (14,14 g, 172 mmol) en MeOH (50 ml) preenfriado a 0 °C. El precipitado se recolecto
por filtracion, se lavo con agua, y se disolvio en AcOEt. La solucion organica se lavo con agua, solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se lavo con hexano/AcOEt (3/1) para dar el compuesto del tftulo (8,70 g, 96% de rendimiento) como cristales amarillos:1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,51 (3H, s), 3,89 (3H * 0,5, s), 3,94 (3H * 0,5, s), 4,68 (1H * 0,5, s), 4,70 (1H * 0,5, 20 s), 6,63 (1H * 0,5, t, J = 72,7 Hz), 6,66 (1H * 0,5, t, J = 72,3 Hz), 7,10-7,34 (4H, m), 7,67 (1H * 0,5, dd, J = 8,3, 1,5
Hz), 7,90 (1H * 0,5, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 13,14 (1H * 0,5, s), 14,96 (1H * 0,5, brs).
Ejemplo de referencia 85
1-[2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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25 Una solucion de 2-{[2-(difluorometoxi)fenil]hidrazono}-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (8,70 g, 27,5 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (60 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas y se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. El precipitado se recolecto por filtracion y se lavo con hexano/AcOEt (3/1) para dar el compuesto del tftulo (7,92 g, 88% de rendimiento) como cristales amarillos: 1H RMN (300 MHz, cDcI3): 8 ppm 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 72,7 Hz), 7,35-7,45 (2H, m), 7,49-7,56 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,73 (1H, s).
30 Ejemplo de referencia 86
1-[2-(difluorometoxi)fenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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A una solucion de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (5,27 g, 54,0 mmol) e iPr2NEt (9,40 ml, 54,0 mmol) en CH2CI2 (60 ml) se anadio AlMe3(solucion 1,8 M en tolueno, 30,0 ml, 54,0 mmol) en gotas a 0 °C. Despues de agitar a 35 0°C durante 1 hora, se anadio en gotas una solucion de 1-[2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-
dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (5,87 g, 17,99 mmol) en CH2CI2 (60 ml), y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se lavo con hexano/AcOEt (3/1) para dar el compuesto del tftulo (4,79 g, 75% de rendimiento) como cristales amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 8 ppm 40 3,38 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,52 (1H, t, J = 72,6 Hz), 7,37 (2H, m), 7,46-7,53 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J =
7,8, 1,5 Hz), 7,76 (1H, s).
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Se anadio en gotas MeMgBr (solucion 1 M en THF, 40,4 ml, 40,4 mmol) a -78 °C a una solucion de 1-[2- (difluorometoxi)fenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (4,79 g, 13,48 mmol) en tHf (500 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se desactivo con solucion acuosa de HCl 1 M y se calento hasta temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (1/1-0/1) y se recristalizo a partir de eter diisoprc^lico/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (3,33 g, 80% de rendimiento) como cristales incoloros: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 2,68 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,55 (1H, t, J = 72,7 Hz), 7,36-7,45 (2H, m), 7,50 - 7,57 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,72 (1H, s).
Ejemplo de referencia 88
1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-acetil-1-[2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (3,70 g, 11,93 mmol) y N,N- dimetilformamida dimetil acetal (50 ml) se sometio a reflujo durante 5 horas y se agito durante toda la noche a temperatura ambiente. El precipitado se recolecto por filtracion y se lavo con AcOEt para dar el compuesto del tftulo (4,07 g, 93% de rendimiento) como cristales amarillos: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 2,90 (3H, s), 3,12 (3H, br s), 3,87 (3H, s), 5,87 (1H, br s), 6,31-6,82 (2H, m), 7,30-7,41 (2H, m), 7,43-7,50 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,74 (1H, s).
Ejemplo de referencia 89
4-metoxi-3-oxo-2- {[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}butanoato de metilo
mso^A^AqMs
umN
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Se anadio en gotas una solucion de NaNO2 (4,14 g, 60 mmol) en H2O (15 ml) a 0 °C a una mezcla de 3- (trifluorometil)anilina (6,24 ml, 50 mmol) y solucion acuosa de HCl 6M (50 ml, 300 mmol). Despues de agitar durante 15 minutos, la solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (7,31 ml, 50 mmol) y NaOAc (24,6 g, 300 mmol) en EtOH (80 ml) preenfriado a 0 °C. El precipitado se recolecto por filtracion, se lavo con agua, y se disolvio en AcOEt. La solucion organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (14,0 g, 88% de rendimiento) como cristales amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, CdC^): 8 ppm 3,51 (3H * 0,36, s), 3,52 (3H * 0,64, s), 3,90 (3H * 0,36, s), 3,94 (3H * 0,64, s), 4,68 (2H * 0,64, s), 4,70 (2H * 0,36, s), 7,417,59 (3H + 1H * 0,64, m), 7,71 (1H * 0,36, s), 13,00 (1H * 0,64, s), 14,87 (1H * 0,36, s).
Ejemplo de referencia 90
5-metoxi-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Una solucion de 4-metoxi-3-oxo-2-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}butanoato de metilo (14,0 g, 44 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (100 ml) se sometio a reflujo durante 4 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se recolecto por filtracion y se lavo con hexano/AcOEt (3/1) para dar el compuesto del tftulo (12,9 g, 89% de rendimiento) como cristales blancuzcos: mp 169-170 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 ppm 3,98 5 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,66-7,74 (2H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 7,95 (1H, s). Analisis calculado para C14H11F3N2O4: C,
51,23; H, 3,38; N, 8,53. Experimental: C, 51,15; H, 3,47 N, 8,60.
Ejemplo de referencia 91
N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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10 A una solucion de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (2,63 g, 27 mmol) y iPr2NEt (4,70 ml, 27 mmol) en CH2Ch (30 ml) se anadio AlMe3 (solucion 1,8 M en tolueno, 15 ml, 27 mmol) en gotas a 0 °C bajo atmosfera de Ar. Despues de agitar durante 1 hora, se anadio en gotas una solucion de 5-metoxi-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4- dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (2,95 g, 9 mmol) en CH2Cl2 (30 ml), y la mezcla se agito durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se 15 seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel
de sflice basica eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (2,15 g, 67% de rendimiento) como cristales blancuzcos: mp 170-171 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,41 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,63-7,71 (2H, m), 7,80-7,86 (1H, m), 7,88 (1H, s), 7,98 (1H, s). Analisis calculado para C15H14F3N3O4: C, 50,42; H, 3,95; N, 11,76. Experimental: C, 50,48; H, 4,07; N, 11,66.
20 Ejemplo de referencia 92
3-acetil-5-metoxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
imagen105
Se anadio en gotas MeMgBr (solucion 3 M en eter diefflico, 4 ml, 12 mmol) a -78 °C a una solucion de N,5-dimetoxi- N-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (2,09 g, 5,85 mmol) en THF (50 ml). 25 Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se desactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con AcOEt tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt/MeOH (1/0-10/1) y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (1,44 g, 79% de rendimiento) como cristales blancuzcos: mp 155-156 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 2,71 (3H, s), 3,98 (3H, 30 s), 7,68-7,76 (2H, m), 7,83-7,88 (2H, m), 7,94 (1H, s). Analisis calculado para C14H11F3N2O3: C, 53,85; H, 3,55; N,
8,97. Experimental: C, 53,79; H, 3,59; N, 9,02.
Ejemplo de referencia 93
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metoxi-1 -[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
imagen106
35 Una solucion de 3-acetil-5-metoxi-1-[3-(tritluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (1,39 g, 4,45 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (15 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida, y el residuo se disolvio en AcOEt. La solucion organica se lavo con salmuera medio saturada, y la solucion acuosa se extrajo con AcOEt cuatro veces. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se recristalizo 40 a partir de AcOEt para dar el compuesto del tftulo (1,46 g, 89% de rendimiento) como cristales naranjas: mp 176-178 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 2,91 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,80 (1H, d, J = 13,2 Hz), 7,61-7,68 (2H, m), 7,80 (1H, br s), 7,84-7,90 (2H, m), 7,96 (1H, s). Analisis calculado para C17H16F3N3O3: C, 55,59; H, 4,39; N, 11,44. Experimental: C, 55,32; H, 4,51; N, 11,30.
2-[(2-fluoro-4-yodofenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
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Se anadio en gotas una solucion de NaNO2 (1,66 g, 24 mmol) en H2O (5 ml) a 0 °C a una mezcla de 2-fluoro-4- 5 yodoanilina (4,74 g, 20 mmol) y solucion acuosa de HCl 6M (20 ml, 120 mmol). Despues de agitar durante 15 minutes, la solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (2,59 ml, 20 mmol) y NaOAc (9,84 g, 120 mmol) en MeOH (40 ml) preenfriado a 0 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el 10 compuesto del tftulo (6,29 g, 80% de rendimiento) como cristales amarillos: mp 141-146 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 ppm 3,50 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,64 (2H, s), 7,35 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,49-7,55 (2H, m), 12,97 (1H, br s). Analisis calculado para C12H12FIN2O4: C, 36,57; H, 3,07; N, 7,11. Experimental: C, 36,74; H, 3,10; N, 7,32.
Ejemplo de referencia 95
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Una solucion de 2-[(2-fluoro-4-yodofenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (6,27 g, 15,9 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (60 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de 20 gel de sflice eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de MeOH para dar el compuesto del tftulo (3,77 g, 59% de rendimiento) como cristales blancuzcos: mp 160-162 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,90 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,36-7,41 (1H, m), 7,64-7,70 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,6 Hz). Analisis calculado para C13H10FIN2O4: C, 38,64; H, 2,49; N, 6,93. Experimental: C, 38,68; H, 2,59; N, 6,98.
Ejemplo de referencia 96
25 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
o o
MeO^X^U^ Me •I...N OMe
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A una solucion de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (8,78 g, 90 mmol) y iPr2NEt (15,7 ml, 90 mmol) en CH2Ch (100 ml) se anadio AlMe3 (solucion 1,8 M en tolueno, 50 ml, 90 mmol) lentamente a 0 °C bajo atmosfera de Ar. Despues de agitar durante 1 hora, una solucion de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3- 30 carboxilato de metilo (12,1 g, 30 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se anadio lentamente, y la mezcla se agito durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y se separo la capa organica. La capa acuosa se extrajo con AcOEt. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt para dar el compuesto del tftulo (9,96 g, 77% de rendimiento) como un solido amorfo blanco: 1H 35 RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,39 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,39 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,63-7,67 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz).
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Se anadio en gotas MeMgBr (solucion 1 M en THF, 70 ml, 70 mmol) a -78 °C a una solucion de 1-(2-fluoro-4- yodofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (9,96 g, 23 mmol) en THF (250 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se desactivo con solucion acuosa de HCl 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de MeOH para dar el compuesto del tftulo (2,05 g, 23% de rendimiento) como cristales amarillo palido: mp 196-198 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 2,67 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,36-7,41 (1H, m), 7,66-7,71 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,6 Hz). Analisis calculado para C13H10FIN2O3: C, 40,23; H, 2,60; N, 7,22. Experimental: C, 40,25; H, 2,87; N, 7,28.
Ejemplo de referencia 98
5-(metoximetil)-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Se anadio en gotas una solucion de NaNO2 (2,48 g, 36 mmol) en H2O (10 ml) a 0 °C a una mezcla de 3- (trifluorometil)anilina (3,75 ml, 30 mmol) y solucion acuosa de HCl 6M (30 ml, 180 mmol). Despues de agitar durante 15 minutos, la solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 5-metoxi-3-oxovalerato de metilo (4,37 ml, 30 mmol) y NaOAc (14,8 g, 180 mmol) en EtOH (50 ml) preenfriado a 0 °C. Despues de agitar durante 5 minutos, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida.
Una solucion del residuo en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (50 ml) se sometio a reflujo durante 4 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se recolecto por filtracion y se recristalizo a partir de AcOEt para dar el compuesto del tftulo (7,13 g, 69% de rendimiento) como un solido amarillo: mp 138-140 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,53 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,49 (2H, d, J = 1,5 Hz), 7,65-7,73 (2H, m), 7,82-7,85 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,38 (1H, t, J = 1,5 Hz). Analisis calculado para C15H13F3N2O4: C, 52,64; H, 3,83; N, 8,18. Experimental: C, 52,50; H, 3,89; N, 8,17.
Ejemplo de referencia 99
N-metoxi-5-(metoximetil)-N-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3 -carboxamida
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A una solucion de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (2,63 g, 27 mmol) y iPr2NEt (4,70 ml, 27 mmol) en CH2Ch (30 ml) se anadio AlMe3 (solucion 1,8 M en tolueno, 15 ml, 27 mmol) en gotas a 0 °C bajo atmosfera de Ar. Despues de agitar durante 1 hora, se anadio en gotas una solucion de 5-(metoximetil)-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4- dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (3,08 g, 9 mmol) en CH2Cl2 (30 ml), y la mezcla se agito durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del fftulo (1,99 g, 60% de rendimiento) como un solido blancuzco: mp 157-159 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 ppm 3,41 (3H, s), 3,53 (3H, s), 3,67 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 1,1 Hz), 7,62-7,71 (2H, m), 7,79-7,85 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,39 (1H, t, J =
I, 1 Hz). Analisis calculado para C16H16F3N3O4: C, 51,75; H, 4,34; N, 11,32. Experimental: C, 51,77; H, 4,25; N,
II, 24.
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Se anadio en gotas MeMgBr (solucion 1 M en THF, 16 ml, 16 mmol) a -78 °C a una solucion de N-metoxi-5- (metoximetil)-N-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (1,95 g, 5,25 mmol) en THF (50 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se desactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del fitulo (1,42 g, 83% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 141-143 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 2,68 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,50 (2H, d, J = 1,5 Hz), 7,66-7,74 (2H, m), 7,81-7,87 (1H, m), 7,89 (1H, s), 8,38 (1H, t, J = 1,5 Hz). Analisis calculado para C15H13F3N2O3: C, 55,22; H, 4,02; N, 8,59. Experimental: C, 55,26; H, 3,95; N, 8,58.
Ejemplo de referencia 101
3-acetil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-{[3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (5,00 g, 18,4 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (2,44 ml, 18,4 mmol) en dMf (100 ml) se calento hasta 80 °C durante 4 horas. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con EtoAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 80/20) y se trituro con EtOAc/hexano para dar el compuesto del fitulo (3,38 g, 65% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 2,55 (3H, s), 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,78-7,88 (2H, m), 8,06-8,16 (2H, m), 8,96 (1H, d, J = 8,2 Hz).
Ejemplo de referencia 102
3-acetil-5-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-acetil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (1,00 g, 3,54 mmol) en AcOH (3,5 ml) se anadio Br2 (0,181 ml, 3,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyo con agua y solucion acuosa de NaHCO3, se extrajo con EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) para dar el compuesto del fitulo (332 mg, 26% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 2,57 (3H, s), 7,79-7,91 (2H, m), 8,09-8,17 (1H, m), 8,22 (1H, s), 9,58 (1H, s).
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4-metoxi-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Se anadio en gotas una solucion de NaNO2 (2,07 g, 30 mmol) en H2O (10 ml) a 0 °C a una mezcla de 3- (trifluorometil)anilina (3,12 ml, 25 mmol) y solucion acuosa de HCl 6M (25 ml, 150 mmol). Despues de agitar durante 15 minutos, la solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 1,3-acetonadicarboxilato de dimetilo (3,61 ml, 25 mmol) y NaOAc (12,3 g, 150 mmol) en EtOH (40 ml) preenfriado a 0 °C. Despues de agitar durante 10 min, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida.
Una solucion del residuo y NaOMe (2,70 g, 50 mmol) en MeOH (50 ml) se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de HCl 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida.
Una suspension del residuo, Mel (3,11 ml, 50 mmol), y K2CO3 (10,4 g, 75 mmol) en DMF (50 ml) se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/1) y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (1,83 g, 22% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 124125 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,94 (3H, s), 3,95 (3H, s), 6,32 (1H, s), 7,57-7,62 (1H, m), 7,65-7,68 (1H, m), 7,80-7,84 (1H, m), 7,88 (1H, s). Analisis calculado para C14H11F3N2O4: C, 51,23; H, 3,38; N, 8,53. Experimental: C, 51,29; H, 3,40; N, 8,52.
Ejemplo de referencia 104
N,4-dimetoxi-N-metil-6-oxo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida
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A una solucion de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,58 g, 16,2 mmol) y iPr2NEt (2,82 ml, 16,2 mmol) en CH2Cl2 (13 ml) se anadio AlMe3(solucion 1,8 M en tolueno, 9,0 ml, 16,2 mmol) en gotas a 0 °C bajo atmosfera de Ar. Despues de agitar durante 1 hora, se anadio en gotas una solucion de 4-metoxi-6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6- dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,77 g, 5,4 mmol) en CH2Cl2 (15 ml), y la mezcla se agito durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt y se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (1,48 g, 83% de rendimiento) como un solido blanco: mp 127-129 °C; 1H RMN (300 Mhz, CDCh): 8 ppm 3,37 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,30 (1H, s), 7,55-7,60 (1H, m), 7,62-7,65 (1H, m), 7,82-7,86 (1H, m), 7,88 (1H, s). Analisis calculado para C15H14F3N3O4: C, 50,42; H, 3,95; N, 11,76. Experimental: C, 50,47; H, 3,99; N, 11,83.
Ejemplo de referencia 105
6-acetil-5-metoxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-3 (2H)-ona
imagen118
Se anadio en gotas MeMgBr (solucion 1 M en THF, 4 ml, 12 mmol) a -78 °C a una solucion de N,4-dimetoxi-N-metil-
6-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida (1,43 g, 4 mmol) en THF (15 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se desactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (1/1) y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (566 mg, 45% de rendimiento) como un solido blanco: mp 136-138
°C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 ppm 2,57 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,31 (1H, s), 7,63 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,84-7,88 (1H, m), 7,91 (1H, s). Analisis calculado para C14H11F3N2O3: C, 53,85; H, 3,55; N, 8,97. Experimental: C, 53,96; H, 3,57; N, 8,96.
Ejemplo de referencia 106
5 5-metoxi-6-(1-femMH-pirazol-5-M)-2-[3-(trifluorometN)feml]piridazm-3(2H)-ona
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Una solucion de 6-acetil-5-metoxi-2-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-3(2H)-ona (540 mg, 1,73 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (5 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, se lavo con 10 agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida.
Una solucion del residuo y fenilhidrazina (0,551 ml, 5,19 mmol) en MeOH (5 ml) se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de HCl 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (1/1) y se recristalizo 15 a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del trtulo (323 mg, 45% de rendimiento) como un solido blanco: mp 165-167 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 ppm 3,73 (3H, s), 6,27 (1H, s), 6,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,31-7,50 (8H, m), 7,52-7,58 (1H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 413 [M + H]+. Analisis calculado para C21H15F3N4O2: C, 61,17; H, 3,67; N, 13,59. Experimental: C, 61,12; H, 3,72; N, 13,54.
Ejemplo de referencia 107
20 Acido 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxMico
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A una suspension de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (10,0 g, 33,5 mmol) en MeOH (150 ml) se anadio solucion acuosa de NaOH 1 M (50 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la suspension se anadio solucion acuosa de HCl 1M (50 ml) a 0 °C. La mezcla se 25 concentro al vado. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron la vado a 50 °C
para dar el compuesto del trtulo (9,25 g, 97% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 7,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,81-7,96 (2H, m), 8,06-8,21 (2H, m), 9,16 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Ejemplo de referencia 108
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N-metoxi-N-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una mezcla de acido 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (2,00 g, 7,04 mmol) y CDI (1,26 g, 7,74 mmol) en THF (20 ml) se calento hasta 40 °C durante 2 horas. A la solucion se anadieron hidrocloruro de N-metoximetanamina (1,03 g, 10,6 mmol) y i-Pr2NEt (1,84 ml, 10,6 mmol) a temperatura ambiente. La solucion se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc, se lavo con 35 salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre
gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 80/20) para dar el compuesto del tflulo crudo (2,40 g) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,28 (3H, s), 3,61 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77-7,90 (2H, m), 8,00-8,14 (2H, m), 8,99 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de referencia 109
5 3-propanoil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solution de N-metoxi-N-metil-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (1,20 g, 3,52 mmol) en THF (20 ml) se anadio EtMgBr (1,0 M en THF, 7,04 ml, 7,04 mmol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agito a - 78 °C durante 1 hora. La reaction se desactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl a -78 °C. La mezcla se 10 calento hasta temperatura ambiente, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vatio y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) para dar el compuesto del tflulo (767 mg, 74% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,79-7,88 (2H, m), 8,06-8,17 (2H, m), 8,97 (1H, d, J = 8,3 Hz).
15 Ejemplo de referencia 110
4-bromo-3-fenil-1H-pirazol
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Una solucion de 3-fenil-1H-pirazol (4,08 g, 28,3 mmol) y NBS (5,04 g, 28,3 mmol) en DMF (40 ml) se agito durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo 20 con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tflulo (5,84 g, 93% de rendimiento) como un solido blanco: mp 114- 116°C; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 ppm 7,39-7,50 (3H, m), 7,64 (1H, s), 7,77 (2H, d, J = 6,8 Hz), 10,73 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 111
4-bromo-3 -fenil-1-tritil-1H-pirazol
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Una suspension de 4-bromo-3-fenil-1H-pirazol (6,13 g, 27,5 mmol), cloruro de tritilo (15,3 g, 55,0 mmol), y K2CO3 (11,4 g, 82,5 mmol) en DMF (100 ml) se agito durante 60 horas a 90 °C. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de hexano/THF para dar 30 el compuesto del tflulo (8,00 g, 63% de rendimiento) como un solido blanco: mp 181-183°C; 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 ppm 7,16-7,22 (6H, m), 7,28-7,41 (13H, m), 7,87-7,91 (2H, m). Analisis calculado para C2sH21BrN2: C, 72,26; H, 4,55; N, 6,02. Experimental: C, 72,43; H, 4,66; N, 5,91.
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3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de acido 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (5,00 g, 17,6 mmol), DPPA 5 (5,67 ml, 26,4 mmol) y Et3N (3,65 ml, 26,4 mmol) en tolueno (35 ml) se calento hasta 100 °C durante 2 horas. A la
mezcla se anadio solucion acuosa de NaOH 8 M (22 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyo con salmuera, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, y se concentro al vado. El residuo se lavo con EtOAc/i-Pr2O y se filtro. El filtrado se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) y se lavo con EtOAc/hexano para dar el 10 compuesto del fitulo (2,50 g, 56% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 6,17 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,52 (2H, brs), 7,67-7,81 (2H, m), 8,04 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,10 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 7,5 Hz).
Ejemplo de referencia 113
3-bromo-1 -[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A DMF (18 ml) se anadieron nitrito de isoamilo (2,44 ml, 18,3 mmol) y CuBr2 (1,89 g, 8,46 mmol) a 0 °C. A la mezcla se anadio en gotas una solucion de 3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (1,80 g, 7,05 mmol) en DMF (7,2 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y a 60 °C durante 3 horas. La mezcla se diluyo con salmuera, se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vado, se 20 purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) y se trituro con hexano para dar el compuesto del tflulo (1,85 g, 82% de rendimiento) como un solido blanco: 1H rMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 6,64 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,78-7,87 (2H, m), 8,01-8,07 (1H, m), 8,08 (1H, s), 9,00 (1H, d, J = 7,7 Hz).
Ejemplo de referencia 114
1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-[(trimetilsilil)etinil]piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (500 mg, 1,57 mmol), (trimetilsilil)acetileno (0,222 ml, 1,57 mmol), Et3N (0,329 ml, 2,36 mmol), Cul (4,5 mg, 0,0236 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (55,1 mg, 0,0785 mmol) y PPh3 (10,3 mg, 0,0393 mmol) en THF (7,5 ml) se calento hasta 40 °C durante 8 horas bajo Ar. A la suspension se anadio (trimetilsilil)acetileno (0,111 ml, 0,785 mmol). La suspension se calento hasta 40 °C durante 14 30 horas bajo Ar. A la suspension se anadio (trimetilsilil)acetileno (0,0888 ml, 0,628 mmol). La suspension se calento hasta 40 °C durante 96 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con salmuera, se extrajo con EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc
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= 50/50 a 0/100) para dar el compuesto del titulo (148 mg, 28% de rendimiento) como un solido marron: H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 0,26 (9H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,75-7,92 (2H, m), 8,00-8,15 (2H, m), 8,90 (1H, d, J = 8,3 Hz).
Ejemplo de referencia 115
3-etinil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-[3-(trifluorometil)fenil]-3-[(trimetilsilil)etinil]piridazin-4(1H)-ona (148 mg, 0,439 mmol) en MeOH (3 ml) y soluciOn acuosa de NaOH 1 M (5 ml) se agito a 0 °C durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se neutralizO con soluciOn acuosa de HCl 1M a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavO con salmuera, se secO sobre Na2SO4, se filtrO, se concentrO al vacfo y se purificO por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) para dar el compuesto del titulo (69 mg, 59% de rendimiento) como un sOlido rojo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 4,70 (1H, s), 6,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,76-7,92 (2H, m), 7,99-8,17 (2H, m), 8,93 (1H, d, J = 7,9 Hz).
Ejemplo de referencia 116
3-(hidroximetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una soluciOn de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (2,00 g, 6,70 mmol) en THF (134 ml) se anadiO DIbAl (1,5 M en tolueno, 13,4 ml, 20,1 mmol) a -78 °C. La soluciOn se agitO a -78 °C durante 1 hora, se calentO gradualmente hasta temperatura ambiente, se agitO a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyO con soluciOn acuosa de HCl 1M a 0 °C, se extrajo con EtOAc, se lavO con salmuera, se secO sobre MgSO4, se filtrO, se concentrO al vacfo y se purificO por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 70/30) para dar el compuesto del titulo (509 mg, 28% de rendimiento) como un sOlido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 4,53 (2H, d, J = 6,0 Hz), 5,11-5,16 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,76-7,84 (2H, m), 8,08-8,16 (1H, m), 8,19 (1H, s), 8,94 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de referencia 117
4-oxo-1-[3-(trifluorometil)feml]-1,4-dihidropiridazma-3-carbaldehido
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A una soluciOn de cloruro de oxalilo (0,175 ml, 2,07 mmol) en THF (7,5 ml) se anadiO DMSO (0,294 ml, 4,14 mmol) a -78 °C. A la suspensiOn se anadiO una soluciOn de 3-(hidroximetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (509 mg, 1,88 mmol) en THF (7,5 ml) a -78 °C. La suspensiOn se agitO a -78 °C durante 1 hora. A la mezcla se anadiO Et3N (1,05 ml, 7,52 mmol) a -78 °C. La mezcla se calentO gradualmente hasta temperatura ambiente, se agitO a temperatura ambiente durante 18 horas, se diluyO con soluciOn acuosa de HCl 1M, se extrajo con EtOAc, se lavO
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con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 70/30). A una solucion de cloruro de oxalilo (0,477 ml, 5,64 mmol) en THF (19 ml) se anadio DMSO (0,801 ml, 11,3 mmol) a -78 °C. A la suspension se anadio una mezcla del residuo anterior en THF (9,5 ml) a -78 °C. La suspension se agito a -78 °C durante 2 horas. A la mezcla se anadio Et3N (3,14 ml, 22,6 mmol) a -78 °C. La mezcla se calento gradualmente hasta temperatura ambiente, se agito a temperatura ambiente durante 17 horas, se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con EtOAc, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) para dar el compuesto del fitulo (257 mg, 51% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 6,87 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,81-7,91 (2H, m), 8,08-8,15 (1H, m), 8,16 (1H, s), 8,98 (1H, d, J = 8,0 Hz), 10,07 (1H, s).
Ejemplo de referencia 118
Acido 5-metoxi-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)feml]-1,4-dihidropiridazma-3-carboxHico
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A una suspension de 5-metoxi-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (10,0 g, 30,5 mmol) en MeOH (100 ml) se anadio solucion acuosa de NaOH 1M (61 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solucion se anadio solucion acuosa de HCl 1M (61 ml) a 0 °C. La mezcla se concentro al vado. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron al vado a 60 °C para dar el compuesto del fitulo (8,78 g, 92% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,98 (3H, s), 7,82-8,01 (2H, m), 8,11-8,34 (2H, m), 8,97 (1H, s), 15,00 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 119
3-ammo-5-metoxM-[3-(trifluorometil)feml]piridazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de acido 5-metoxi-4-oxo-1-[3-(trifiuorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (6,00 g, 19,1 mmol), DPPA (6,16 ml, 28,6 mmol) y Et3N (3,99 ml, 28,6 mmol) en tolueno (60 ml) se calento hasta 100 °C durante 2 horas. A la mezcla se anadio solucion acuosa de NaOH 8M (23,8 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vado. El residuo se lavo con EtOAc/i-Pr2O y se filtro. El filtrado se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con EtOAc/hexano para dar el compuesto del fitulo (3,57 g, 66% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,83 (3H, s), 6,31 (2H, s), 7,64-7,79 (2H, m), 8,13 (2H, s), 8,64 (1H, s).
Ejemplo de referencia 120
Acido (2-femlfuran-3-il)boromco
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A una mezcla de 3-bromo-2-fenilfurano (6,70 g, 30,0 mmol) y B(Oi-Pr)3 (10,4 ml, 45,0 mmol) en THF (67 ml) se anadio n-BuLi (1,65 M en hexano, 36,4 ml, 60 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 30 minutes y a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M a 0 °C, se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vacte y se trituro con EtoAc/hexano para dar el compuesto del tftulo (2,23 g, 40% de rendimiento) como un solido verde: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 6,64 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,21-7,45 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,00-8,08 (2H, m).
Ejemplo de referencia 121
Acido (2-femltiofen-3-il)bor6mco
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A una mezcla de 3-bromo-2-feniltiofeno (1,99 g, 8,32 mmol) y B(Oi-Pr)3 (1,81 ml, 12,5 mmol) en THF (20 ml) se anadio n-BuLi (1,65 M en hexano, 10,1 ml, 16,6 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 30 minutos y a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M a 0 °C, se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vacte y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 90/10 a 0/100) para dar el compuesto del tftulo (87,4 mg, 5% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz): 8 ppm 7,19 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,27-7,44 (3H, m), 7,46-7,58 (3H, m), 8,06 (2H, s).
Ejemplo de referencia 122
4-metoxi-3-oxo-2-(piridin-4-ilhidrazono)butanoato de metilo
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Se anadio 4-aminopiridina (3,6 g, 38 mmol) a una mezcla de acido fosforico (10 ml, 150 mmol) y acido nftrico (5 ml, 78 mmol) a -6 °C. se anadio nitrito de sodio (3,2 g, 46 mmol) en porciones a la mezcla a -6 °C, y despues se anadio hielo triturado (aproximadamente 25 g) en la solucion. Despues de agitar a -6 °C durante 10 minutos, la mezcla se vertio en una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (5,0 ml, 38 mmol) y acetato de sodio (44 g, 540 mmol) en MeOH (100 ml) a 0 °C. La mezcla se dividio entre AcOEt y agua. La capa acuosa se extrajo con AcOEt. El extracto organico combinado se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El solido residual se lavo con AcOEt/hexano (1/3) para dar el compuesto del tftulo (1,8 g, 19% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 ppm 3,48-3,53 (3H, m), 3,89-3,95 (3H, m), 4,644,69 (2H, m), 7,17-7,34 (2H, m), 8,54-8,60 (2H, m), 12,65 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 123
5-metoxi-4-oxo-1-piridin-4-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Una mezcla de 4-metoxi-3-oxo-2-(piridin-4-ilhidrazono)butanoato de metilo (18 g, 70 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (28 ml, 210 mmol) en tolueno (210 ml) se sometio a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentro bajo presion reducida para dar cristales negros. Los cristales se lavaron con 2-propanol/AcOEt (1:4) para dar el compuesto del tftulo (8,2 g, 45% de rendimiento) como cristales amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,99 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,62 (2H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 8,01 (1H, s), 8,79 (2H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz).
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A una solucion de 5-metoxi-4-oxo-1-piridin-4-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (0,50 g, 1,9 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (10 ml) se anadio solucion acuosa de NaOH 1M (3,0 ml, 3,0 mmol), y la mezcla se agito a temperature ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentro bajo presion reducida. Al residuo se anadio solucion acuosa de HCl 1M (3,1 ml). El precipitado formado se recolecto por filtracion, se lavo con agua y se seco para dar el compuesto del tttulo (0,47 g, 99% de rendimiento) como un solido blancuzco: 1H RMN (300 MHz, DMSO- da): 8 ppm 3,98 (3H, s), 7,97 (2H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 8,83 (2H, dd, J = 4,7, 1,7 Hz), 8,92 (1H, s), 14,63 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 125
N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1-piridin-4-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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A una mezcla de acido 5-metoxi-4-oxo-1-piridin-4-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (8,2 g, 33 mmol), HOBt (7,6 g, 50 mmol) y WSC (9,5 g, 50 mmol) en DMF (160 ml) se anadio hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (6,5 g, 66 mmol) y TEA (14 ml, 100 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con agua, se saturo con K2CO3, y se extrajo con AcOEt. (Habfa tres capas.) La capa organica mas alta se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. La capa media se extrajo con CH2O2 (50 ml x 4), y los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presion reducida. Dos de los residuos se combinaron y se sometieron a cromatograffa sobre gel de sflice basico (0/100-10/90 MeOH/AcOEt) para dar el compuesto del tttulo (9,6 g, 100% de rendimiento) como un aceite amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,40 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,61 (2H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,08 (1H, s), 8,73 (2H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz).
Ejemplo de referencia 126
3-acetil-5-metoxi-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1-piridin-4-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (9,6 g, 33 mmol) en THF (100 ml) se anadio en gotas MeMgBr 1 M en THF (66 ml, 66 mmol) a -78 °C durante 15 minutos. Despues de agitar a -78 °C durante 1 hora, la mezcla se desactivo con solucion acuosa de HCl 1M (70 ml). La mezcla se calento hasta temperatura ambiente, se basifico con solucion acuosa de NaOH 1M, se lavo con AcOEt. La capa acuosa se extrajo con CH2Ch (50 ml x 4). El extracto combinado se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tttulo (2,1 g, 26% de rendimiento) como cristales amarillos: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 2,70 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,64 (2H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 8,04 (1H, s), 8,79 (2H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz).
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A una suspension de quinolin-8-amina (10,0 g, 69,4 mmol) en solucion acuosa de HCl 6M (69,4 ml) se anadio una 5 solucion de NaNO2 (5,74 g, 83,2 mmol) en agua (13,9 ml) a 0 °C. A una suspension de 4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (8,98 ml, 69,4 mmol) y NaOAc (104 g) en EtOH (118 ml) se anadio la solucion anterior a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 10 minutos. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con agua y EtOAc, y se secaron. Al solido se anadio N,N-dimetilformamida dimetil acetal (255 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calento hasta reflujo durante 2,5 horas y se enfrio hasta temperatura ambiente. Los precipitados se recolectaron por 10 filtracion, se lavaron con hexano y se secaron para dar el compuesto del tflulo (16,6 g, 77% de rendimiento) como un solido gris: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,77 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,72 (1H, dd, J = 8,5, 4,0 Hz), 7,81 (1H, t, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,58 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,97-9,04 (1H, m).
Ejemplo de referencia 128
Acido 5-metoxi-4-oxo-1-quinolin-8-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxllico
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A una suspension de 5-metoxi-4-oxo-1-quinolin-8-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (5,00 g, 16,1 mmol) en MeOH (64 ml) se anadieron solucion acuosa de NaOH 1M (64 ml) y THF (64 ml) a 0 °C. La mezcla se calento hasta 80 °C. La mezcla homogenea se enfrio hasta 0 °C. A la mezcla se anadio solucion acuosa de HCl 1M (64 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentro al vado. Los precipitados se 20 recolectaron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron al vado a 60 °C para dar el compuesto del tUulo (3,59 g, 75% de rendimiento) como un solido de color fresco: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,86 (3H, s), 7,73 (1H, dd, J = 8,4, 4,3 Hz), 7,81-7,89 (1H, m), 8,12 (1H, dd, J = 7,4, 1,4 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 8,61 (1H, dd, J = 8,5, 1,6 Hz), 8,96-9,05 (2H, m).
Ejemplo de referencia 129
25 3-amino-5-metoxi-1-quinolin-8-ilpiridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de acido 5-metoxi-4-oxo-1-quinolin-8-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (2,59 g, 8,71 mmol), DPPA (2,81 ml, 13,1 mmol) y Et3N (1,82 ml, 13,1 mmol) en tolueno (26 ml) se calento hasta reflujo durante 1 hora. A la suspension se anadieron DMF (52 ml), DPPA (2,81 ml, 13,1 mmol) y Et3N (1,82 ml, 13,1 mmol) a temperatura 30 ambiente. La mezcla se calento hasta 100 °C durante 1,5 horas. A la mezcla se anadio solucion acuosa de NaOH 8M (10,9 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 80/20) y sobre gel de sflice (EtOAc/MeOH = 100/0 a 50/50) y se trituro con EtOAc/hexano para dar el compuesto del tUulo (479 mg, 20% de rendimiento) como un solido 35 amarillo palido: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,75 (3H, s), 6,11 (2H, s), 7,67 (1H, dd, J = 8,5, 4,4 Hz), 7,72-
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5
7,80 (1H, m), 7,99 (1H, dd, J = 7,6, 1,5 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,48-8,61 (2H, m), 8,99 (1H, dd, J = 4,4, 1,7 Hz).
Ejemplo de referencia 130
3-bromo-5-metoxi-1-quinolin-8-ilpiridazin-4(1H)-ona
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A DMF (3 ml) se anadieron nitrito de isoamilo (0,387 ml, 2,91 mmol) y CuBr2 (299 mg, 1,34 mmol) a 0 °C. A la mezcla se anadio una solucion de 3-amino-5-metoxi-1-quinolin-8-ilpiridazin-4(1H)-ona (300 mg, 1,12 mmol) en DMF (3 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y a 60 °C durante 2,5 horas. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por
10 cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a
70/30) y se trituro con EtOAc/hexano para dar el compuesto del trtulo (148 mg, 41% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,78 (3H, s), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 7,82 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 8,73 (1H, s), 9,01 (1H, dd, J = 4,2, 1,5 Hz).
15 Ejemplo de referencia 131
Acido (1-Fenil-1H-pirazol-5-il)boronico
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A una solucion de 1-fenil-1H-pirazol (12,8 g, 88,9 mmol) en THF (355 ml) se anadio en gotas n-BuLi (solucion 1,63 M en hexano, 57,2 ml, 93,3 mmol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora. A la mezcla se anadio 20 B(Oi-Pr)3 (82,0 ml, 355 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora, se calento gradualmente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. El pH de la mezcla se ajusto hasta 5 con solucion acuosa de HCl 1M. La mezcla se concentro al vado, se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se cristalizo con MeOH/EtOAc/hexano para dar el compuesto del tUulo (12,6 g, 76% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 6,73 25 (1H, brs), 7,28-7,39 (1H, m), 7,39-7,54 (4H, m), 7,66 (1H, s).
Ejemplo de referencia 132
1 -fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
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A una mezcla de acido (1-fenil-1H-pirazol-5-il)boronico 8,57 g, 45,6 mmol) en tolueno (86 ml) se anadio pinacol (5,39 30 g, 45,6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calento hasta 40 °C durante 2 dias. La mezcla se concentro al vado y se trituro con hexano para dar el compuesto del tUulo (7,93 g, 64% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 1,23 (12H, s), 6,84 (1H, s), 7,34-7,59 (5H, m), 7,75 (1H, d, J = 1,9 Hz)
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Una solucion de nitrito de sodio (1,4 g, 21 mmol) en H2O (10 ml) se anadio en gotas a una solucion de 2,2-difluoro- 5 1,3-benzodioxol-4-amina (3,0 g, 17 mmol) en solucion acuosa de HCl 6M (18 ml, 108 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 15 minutes a 0 °C, la mezcla se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (2,2 ml, 17 mmol) y acetato de sodio (9,0 g, 110 mmol) en MeOH (40 ml) preenfriado a 0 °C. La mezcla se dividio entre AcOEt y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida.
10 Una solucion del residuo en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (20 ml, 150 mmol) se sometio a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El solido residual se lavo con AcOEt/hexano (1/3) para dar el compuesto del tftulo (4,1 g, 71% de rendimiento) como un solido naranja: 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 8 ppm 3,96 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,15 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,23-7,30 (1H, m), 7,56 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 8,01 (1H, s).
Ejemplo de referencia 134
15 Acido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-N)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazma-3-carboxflico
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A una solucion de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (4,1 g, 12 mmol) en tHf (100 ml) y MeOH (50 ml) se anadio solucion acuosa de NaOH 1M (18 ml, 18 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro bajo presion reducida, y se acidifico 20 con solucion acuosa de HCl 1M. La mezcla se diluyo con AcOEt, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (3,8 g, 97% de rendimiento) como un solido amorfo amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 4,06 (3H, s), 7,22-7,26 (1H, m), 7,34 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 8,29 (1H, s).
Ejemplo de referencia 135
25 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3 -carboxamida
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A una mezcla de acido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (3,8 g, 12 mmol), HOBt (2,7 g, 17 mmol) y WSC (3,4 g, 17 mmol) en DMF (50 ml) se anadio hidrocloruro de N,O- dimetilhidroxilamina (2,3 g, 23 mmol) y Et3N(4,9 ml, 35 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 toda la noche. La mezcla se diluyo con agua (200 ml) y se extrajo con AcOEt (250 ml x 2). La capa organica combinada se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar cristales naranjas. Los cristales se lavaron con AcOEt/hexano (1/4) para dar el compuesto del tftulo (2,7 g, 62% de rendimiento) como cristales amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,41 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,96 (3H, s), 7,12 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 35 8,7, 1,1 Hz), 8,06 (1H, s).
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3-acetil-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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A una solution de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-
carboxamida (2,7 g, 7,2 mmol) en THF (70 ml) se anadio en gotas MeMgBr 1 M en THF (14 ml, 14 mmol) a -78 °C durante 15 minutos. Despues de agitar a -78 °C durante 1 hora, la mezcla se desactivo con solucion acuosa de HCl 1M (30 ml). La mezcla se calento hasta temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tUulo (2,3 g, 99% de rendimiento) como cristales amarillos: 1H RMN (3o0 MHz, CDCl3): 5 ppm 2,69 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,17 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,26-7,32 (1H, m), 7,55 (1H, dd, J = 8,7, 1,1 Hz), 8,00 (1H, s).
Ejemplo de referencia 137
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-N)-3-[3-(dimetMammo)prop-2-enoN]-5-metoxipiridazm-4(1H)-ona
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Una solucion de 3-acetil-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (2,3 g, 7,1 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (75 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentro bajo presion reducida. Los cristales marrones se lavaron con AcOEt/hexano (1/1) para dar el compuesto del trtulo (2,0 g, 74% de rendimiento) como cristales amarillos: 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 2,91 (3H, s), 3,14 (3H, s), 3,94 (3H, s), 5,78 (1H, d, J = 11,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,23 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,79 (1H, brs), 8,03 (1H, s).
Ejemplo de referencia 138
4-(benciloxi)-2-fluoroanilina
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Una suspension de 3-fluoro-4-nitrofenol (6,28 g, 40 mmol), bromuro de bencilo (5,00 ml, 42 mmol), y K2CO3 (6,63 g, 48 mmol) en acetona (80 ml) se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaction se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar 4- (benciloxi)-2-fluoro-1-nitrobenceno (16,0 g, 92% de rendimiento) como un solido amarillo palido.
Una solucion de Na2S2O4 (34,8 g, 200 mmol) en H2O (200 ml) se anadio a una mezcla de 4-(benciloxi)-2-fluoro-1- nitrobenceno (16,0 g, 64,7 mmol), THF (150 ml), y EtOH (150 ml), y la mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/1) para dar el compuesto del trtulo (5,84 g, 42% de rendimiento) como un aceite marron claro: 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,42 (2H, brs), 4,97 (2H, s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,1,2,6, 8,7 Hz), 6,67-6,74 (2H, m), 7,28-7,43 (5H, m).
2-{[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]hidrazono}-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
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Una solution de NaNO2 (2,07 g, 30 mmol) en H2O (5 ml) se anadio en gotas a 0 °C a una mezcla de 4-(benciloxi)-2- 5 fluoroanilina (5,43 g, 25 mmol) y solucion acuosa de HCl 6M (25 ml, 150 mmol). Despues de agitar durante 15 minutos, la solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (3,24 ml, 24 mmol) y NaOAc (12,3 g, 150 mmol) en MeOH (50 ml) preenfriado a 0 °C. La mezcla de reaction se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del fitulo (8,48 g, 91% de rendimiento) 10 como un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 ppm 3,500 (3H x 0,46, s), 3,502 (3H x 0,54, s), 3,88 (3H x 0,54, s), 3,92 (3H x 0,46, s), 4,65 (2H x 0,46, s), 4,68 (2H x 0,54, s), 5,06 (2H x 0,54, s), 5,07 (2H x 0,46, s), 6,756,86 (2H, m), 7,32-7,44 (5H, m), 7,53 (1H x 0,46, t, J = 9,0 Hz), 7,76 (1H x 0,54, t, J = 9,0 Hz), 13,12 (1H x 0,46, brs), 15,13 (1H x 0,54, brs).
Ejemplo de referencia 140
15 1-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Una solucion de 2-{[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]hidrazono}-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (8,46 g, 22,6 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (80 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, se 20 lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice eluyendo con THF y se recristalizo a partir de hexano/THF para dar el compuesto del fitulo (8,12 g, 93% de rendimiento) como un solido blanco: mp 143-144 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 ppm 3,89 (3H, s), 3,96 (3H, s), 5,12 (2H, s), 6,83-6,91 (2H, m), 7,33-7,44 (5H, m), 7,48-7,54 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz). Analisis calculado para C20H17FN2O5: C, 62,50; H, 4,46; N, 7,29. Experimental: C, 62,40; H, 4,59; 25 N, 7,26.
Ejemplo de referencia 141
1-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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A una solucion de hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (5,27 g, 54 mmol) y iPr2NEt (9,41 ml, 54 mmol) en CH2Cl2 30 (50 ml) se anadio AlMe3 (solucion 1,8 M en tolueno, 30 ml, 54 mmol) lentamente a 0 °C bajo atmosfera de Ar.
Despues de agitar durante 1 hora, se anadio lentamente una solucion de 1-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-5-metoxi-4- oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (8,07 g, 21 mmol) en CH2Cl2 (50 ml), y la mezcla se agito durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua con hielo y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en 35 columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt para dar el compuesto del fitulo (7,79 g, 90% de rendimiento)
como un solido amorfo amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 ppm 3,38 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,11 (2H, s), 6,82-6,91 (2H, m), 7,33-7,45 (5H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,73 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 142
3-acetil-1-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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Se anadio en gotas MeMgBr (solution 1 M en THF, 56,4 ml, 56,4 mmol) a -78 °C a una solution de 1-[4-(benciloxi)-
2-fluorofenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (7,77 g, 18,8 mmol) en THF (120 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reaction se desactivo con solucion acuosa de Hcl 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo 10 se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt y se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del fitulo (5,86 g, 85% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 101103 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 ppm 2,67 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,13 (2H, s), 6,84-6,93 (2H, m), 7,34-7,44 (5H, m), 7,48-7,55 (1H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,3 Hz). Analisis calculado para C20H17FN2O4: C, 65,21; H, 4,65; N, 7,60. Experimental: C, 65,37; H, 4,68; N, 7,47.
15 Ejemplo de referencia 143
2-fluoro-4-(trifluorometoxi)anilina
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Una mezcla de 4-bromo-3-fluoro(trifluorometoxi)benceno (6,6 g, 26 mmol), benzofenona imina (6,4 ml, 38 mmol), Pd2(dba)3 (0,58 g, 0,64 mmol), Xantphos (1,5 g, 2,6 mmol) y terc-butoxido de sodio (3,7 g, 38 mmol) en 1,4-dioxano 20 (120 ml) se agito a 100 °C bajo atmosfera de N2 durante 5 horas. Despues de agitar a temperatura ambiente durante
toda la noche, la mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se dividio entre AcOEt y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatografia sobre gel de sflice (0/100-5/95 AcOEt/hexano) para dar un aceite amarillo. El aceite residual se disolvio en THF (150 ml), y se anadio solucion acuosa de HCl 1M (50 ml) a la mezcla. Despues de agitar a 25 temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se basifico con solucion acuosa de NaOH 8M y se extrajo con eter dietflico. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatografia sobre gel de sflice (0/100-5/95 AcOEt/hexano) para dar el compuesto del fitulo (4,2 g, 85% de rendimiento) como un aceite amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 5,36 (2H, s), 6,75-6,85 (1H, m), 6,89-6,94 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 11,7, 2,3 Hz).
30 Ejemplo de referencia 144
2-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]hidrazono}-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
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Una solucion de nitrito de sodio (1,9 g, 28 mmol) en H2O (10 ml) se anadio en gotas a una solucion de 2-fluoro-4- (trifluorometoxi)anilina (4,6 g, 24 mmol) en 6 M HCl (24 ml, 144mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 15 minutos 35 a 0 °C, la mezcla se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (3,1 ml, 24 mmol) y acetato de sodio (12 g, 144 mmol) en MeOH (50 ml) preenfriado a 0 °C. El precipitado formado se recolecto por filtration, se lavo con agua y se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del fitulo (4,8 g, 58% de rendimiento) como cristales amarillos: 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 3,51 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,65 (2H, s), 7,06-7,14 (2H, m), 7,59-7,68 (1H, m), 12,98 (1H, brs).
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Una solucion de 2-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]hidrazono}-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (3,8 g, 11 mmol) y N,N-dimetilformamida diisopropil acetal (9,5 ml, 54 mmol) en tolueno (60 ml) se sometio a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (10/90-100/0 AcOEt/hexano) para dar el compuesto del tftulo (3,4 g, 86% de rendimiento) como cristales amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 ppm 3,91 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,17-7,25 (2H, m), 7,68-7,76 (2H, m).
Ejemplo de referencia 146
Acido 1-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenM]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazma-3-carboxiMco
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A una solucion de 1-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (3,4 g, 9,3 mmol) en THF (150 ml) se anadio solucion acuosa de NaOH 1M (14 ml, 14 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se acidifico con solucion acuosa de Hcl 1M y se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (3,2 g, 97% de rendimiento) como un solido amorfo amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,88 (3H, s), 7,52-7,59 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J = 10,8, 2,5 Hz), 7,97 (1H, t, J = 8,7 Hz), 8,91 (1H, d, J = 1,1 Hz), 14,83 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 147
3-acetil-1-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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A una mezcla de acido 1-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (3,8 g, 11 mmol), HOBt (2,5 g, 16 mmol) y WSC (3,1 g, 16 mmol) en DMF (50 ml) se anadio hidrocloruro de N,O- dimetilhidroxilamina (2,1 g, 22 mmol) y Et3N(4,5 ml, 32 mmol), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyo con agua (200 ml) y se extrajo con AcOEt (250 ml x 2). La capa organica combinada se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en THF (100 ml) se anadio en gotas MeMgBr 1 M en THF (18 ml, 18 mmol) a -78 °C durante 15 minutos. Despues de agitar a -78 °C durante 1 hora, la mezcla se desactivo con solucion acuosa de HCl 1M (50 ml). La mezcla se calento hasta temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (2,8 g, 75% de rendimiento) como un aceite amarillo:1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 2,68 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,187,25 (2H, m), 7,69-7,77 (2H, m).
2-[(3-bromo-2-fluorofenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
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A una solucion de (3-bromo-2-fluorofenil)carbamato de terc-butilo (7,23 g, 24,9 mmol) en EtOAc (125 ml) se anadio 4 5 M HCl/EtOAc (62 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentro al vado. El residuo se diluyo con solucion acuosa de HCl 6M (62 ml). A la suspension se anadio una solucion de NaNO2 (2,06 g, 29,9 mmol) en agua (5 ml) a 0 °C. A una suspension de 4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (3,22 ml, 24,9 mmol) y NaOAc (92,9 g) en EtOH (84 ml) se anadio la mezcla anterior a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 20 minutos. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se diluyeron con EtOAc, se lavaron con solucion acuosa de NaHCO3, 10 se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado para dar el compuesto del trtulo (5,36 g, 62% de rendimiento) como un solido marron: *H RMN (DMSO-d6, 300 mHz): 5 ppm 3,30 (3H, s), 3,75-3,94 (3H, m), 4,564,71 (2H, m), 7,15-7,34 (1H, m), 7,37-7,59 (1H, m), 7,63-7,80 (1H, m), 12,26 (1H, s).
Ejemplo de referencia 149
1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Una mezcla de 2-[(3-bromo-2-fluorofenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (5,36 g, 15,4 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (54 ml) se calento hasta reflujo durante 2 horas y se enfrio hasta 0 °C. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con hexano y se secaron para dar el compuesto del trtulo (4,16 g, 75% de rendimiento) como un solido marron: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,40 20 (1H, td, J = 8,1, 1,1 Hz), 7,75-7,84 (1H, m), 7,94 (1H, ddd, J = 8,1,6,4, 1,7 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 150
Acido 1-(3-bromo-2-fluorofeml)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazma-3-carboxflico
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A una suspension de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (4,16 g, 25 11,7 mmol) en MeOH (46 ml) se anadio solucion acuosa de NaOH 1M (23 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a
temperatura ambiente durante 1 hora. A la solucion se anadio solucion acuosa de HCl 1M (23 ml) a 0 °C. La mezcla se concentro al vado. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron al vado a 50 °C para dar el compuesto del trtulo (3,76 g, 94% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,87 (3H, s), 7,43 (1H, td, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,76-7,85 (1H, m), 7,98 (1H, ddd, J = 8,0, 6,5, 1,3 Hz), 30 8,86 (1H, s), 14,84 (1H, brs).
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Una mezcla de acido 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (3,76 g, 11,0 mmol) y CDI (1,95 g, 12,1 mmol) en THF (38 ml) se calento hasta 40 °C durante 2 horas. A la solucion se anadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,60 g, 16,4 mmol) y i-Pr2NEt (2,86 ml, 16,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyo con agua y solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (EtOAc/MeOH = 100/0 a 80/20) para dar el compuesto del tflulo (4,22 g, >99% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,25 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,39 (1H, td, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,78 (1H, ddd, J = 8,2, 6,9, 1,5 Hz), 7,92 (1H, ddd, J = 8,0, 6,3, 1,5 Hz), 8,58 (1H, s).
Ejemplo de referencia 152
3-acetil-1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (4,22 g, 10,9 mmol) en THF (218 ml) se anadio MeMgBr (1,0 M en THF, 16,4 ml, 16,4 mmol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 horas. La reaccion se desactivo con solucion acuosa saturada de Nh4CI a -78 °C. La mezcla se diluyo con NaHCO3 solucion acuosa, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (EtOAc/MeOH = 100/0 a 50/50) para dar el compuesto del fitulo (3,48 g, 93% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 2,50 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,36-7,46 (1H, m), 7,77-7,85 (1H, m), 7,89-7,99 (1H, m), 8,57 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 153
4-metoxi-3-oxo-2-[(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)hidrazono]butanoato de metilo
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A una suspension de 2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-amina (4,95 g, 25,9 mmol) en solucion acuosa de HCl 6M (25,9 ml) se anadio una solucion de NaNO2(2,15 g, 31,1 mmol) en agua (5,2 ml) a 0 °C. A una suspension de 4- metoxi-3-oxobutanoato de metilo (3,35 ml, 25,9 mmol) y NaOAc (38,9 g) en EtOH (44 ml) se anadio la solucion anterior a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 10 minutos. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con agua, se disolvieron en EtOAc, se lavaron con salmuera y solucion acuosa de NaHCO3, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado para dar el compuesto del tflulo (6,31 g, 70% de rendimiento) como un solido rojo: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,33 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,66 (2H, s), 7,57-7,92 (2H, m), 12,32 (1H, brs).
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Una mezcla de 4-metoxi-3-oxo-2-[(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)hidrazono]butanoato de metilo (6,31 g, 18,1 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (63 ml) se calento hasta reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc =5 0/50 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 70/30) y sobre gel de sflice basico (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) para dar el compuesto del tUulo (1,53 g, 24% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,94 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,54 (1H, s).
Ejemplo de referencia 155
Acido 5-metoxi-4-oxo-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,4-dihidropiridazma-3-carboxflico
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A una suspension de 5-metoxi-4-oxo-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (1,53 g, 4,27 mmol) en MeOH (17 ml) se anadio solucion acuosa de NaOH 1M (8,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se anadio solucion acuosa de Hcl 1M (8,5 ml) a 0 °C. La mezcla se concentro al vado. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron al vado a 60 °C para dar el compuesto del tUulo (1,18 g, 80% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,86 (3H, s), 7,98 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,03 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,79 (1H, s), 14,77 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 156
3-amino-5-metoxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de acido 5-metoxi-4-oxo-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (1,18 g, 3,42 mmol), DPPA (1,10 ml, 5,13 mmol) y Et3N (0,715 ml, 5,13 mmol) en tolueno (12 ml) se calento hasta 100 °C durante 1 hora. A la mezcla se anadio solucion acuosa de NaOH 8m (4,3 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con EtOAc/hexano para dar el compuesto del trtulo (704 mg, 65% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN
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(DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,73 (3H, s), 6,21 (2H, s), 7,85 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,33 (1H, s).
Ejemplo de referencia 157
3-bromo-5-metoxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una mezcla de nitrito de isoamilo (0,22 ml, 1,65 mmol) y CuBr2 (0,17 g, 0,762 mmol) en DMF (2 ml) se anadio una mezcla de 3-amino-5-metoxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (200 mg, 0,635 mmol) en DMF (4 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyo con agua y salmuera, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) para dar el compuesto del tUulo (145 mg, 60% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,79 (3H, s), 7,93 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 6,4 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de referencia 158
4-metoxi-3-oxo-2-[(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)hidrazono]butanoato de metilo
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A una suspension de 2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-amina (4,87 g, 20,2 mmol) en solucion acuosa de HCl 6M (20,2 ml) se anadio una solucion de NaNO2 (1,67 g, 24,2 mmol) en agua (4 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. A una suspension de 4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (2,61 ml, 20,2 mmol) y NaOAc (30,3 g) en EtOH (34 ml) se anadio la solucion anterior a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 15 minutos. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con agua, se disolvieron en EtOAc, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado para dar el compuesto del tUulo (6,84 g, 85% de rendimiento) como un solido rojo: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,33 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,68 (2H, s), 7,66-7,93 (2H, m), 12,16 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 159
5-metoxi-4-oxo-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Una mezcla de 4-metoxi-3-oxo-2-[(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)hidrazono]butanoato de metilo (6,84 g, 17,2 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (68 ml) se calento hasta reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se concentro al vado, se diluyo con salmuera, se extrajo con EtOAc, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 70/30) y sobre gel de sflice basico (hexano/EtOAc = 80/20 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 70/30) para dar el compuesto del tflulo (2,58 g, 37% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,79 (3H, s), 3,83 (3H, s), 8,01 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,58 (1H, s).
Ejemplo de referencia 160
Acido 5-metoxi-4-oxo-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxm-6-M)-1,4-dihidropiridazma-3-
carboxllico
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A una solucion de 5-metoxi-4-oxo-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-l,4-dihidropiridazina-3- carboxilato de metilo (2,58 g, 6,31 mmol) en MeOH (26 ml) se anadio solucion acuosa de NaOH 1M (13 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la mezcla se anadio solucion acuosa de HCl 1M (13 ml) a 0 °C. La mezcla se concentro al vado. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron al vado a 60 °C para dar el compuesto del tUulo (2,33 g, 94% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,86 (3H, s), 8,06 (1H, d, J = 10,2 Hz), 8,17 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,82 (1H, s), 14,66 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 161
3-amino-5-metoxi-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de acido 5-metoxi-4-oxo-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1,4-dihidropiridazina- 3-carboxflico (2,33 g, 5,91 mmol), DPPA (1,90 ml, 8,86 mmol) y Et3N (1,23 ml, 8,86 mmol) en tolueno (23 ml) se calento hasta 100 °C durante 90 minutos. A la mezcla se anadio solucion acuosa de NaOH 8M (7,4 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) y sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 80/20 a 0/100) y se trituro con EtOAc/hexano para dar el compuesto del tUulo (1,12 g, 53% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,73 (3H, s), 6,24 (2H, s), 7,92 (1H, d, J = 10,5 Hz), 7,99 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,5 Hz).
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3-bromo-5-metoxi-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una mezcla de nitrito de isoamilo (0,473 ml, 3,56 mmol) y CuBr2 (367 mg, 1,64 mmol) en DMF (5 ml) se anadio una mezcla de 3-amino-5-metoxi-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)piridazin-4(1H)-ona (500 mg, 1,37 mmol) en DMF (2,5 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora y a 60 °C durante 2,5 horas. La mezcla se diluyo con agua y salmuera, se extrajo con EtOAc, se seco sobre MgsO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100) y se cristalizo con EtOH/hexano para dar el compuesto del fitulo (381 mg, 65% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,79 (3H, s), 8,02 (1H, d, J = 10,5 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,63 (1H, s).
Ejemplo de referencia 163
1-[2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una mezcla de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (500 mg, 1,29 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (295 mg, 1,42 mmol), Na2CO3 (302 mg, 2,85 mmol) y Pd(PPh3)4 (74,5 mg, 0,0645 mmol) en DME (11,4 ml) y agua (2,9 ml) se calento hasta reflujo durante 15 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con EtOAc, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (EtOAc/MeOH = 100/0 a 70/30) para dar el compuesto del fitulo (345 mg, 69% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN (DMSO-de, 300MHz): 5 ppm 3,25 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,90 (3H, s), 7,35-7,44 (1H, m), 7,50-7,59 (1H, m), 7,84-7,94 (1H, m), 7,97 (1H, s), 8,23 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,58 (1H, s).
Ejemplo de referencia 164
3-acetiM-[2-fluoro-3-(1-metiMH-pirazol-4-M)feml]-5-metoxipiridazm-4(1H)-ona
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A una solucion de 1-[2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3- carboxamida (345 mg, 0,890 mmol) en THF (100 ml) se anadio MeMgBr (1,0 M en THF, 2,67 ml, 2,67 mmol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agito a -78 °C durante 100 minutos. La reaccion se desactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl a -78 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado
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y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (EtOAc/MeOH = 100/0 a 70/30) para dar el compuesto del tUulo (243 mg, 80% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz): 5 ppm 2,51 (3H, brs), 3,81 (3H, s), 3,91 (3H, s), 7,38-7,46 (1H, m), 7,54-7,64 (1H, m), 7,86-7,95 (1H, m, J = 15,0, 1,7 Hz), 7,98 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,58 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo de referencia 165
2-[(2-fluoro-5-yodofenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
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A una suspension de 2-fluoro-5-yodoanilina (9,83 g, 41,5 mmol) en solucion acuosa de HCl 6M (83,0 ml) se anadio una solucion de NaNO2 (3,43 g, 49,8 mmol) en agua (8,3 ml) a 0 °C. A una suspension de 4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (5,37 ml, 41,5 mmol) y NaOAc (124 g) en EtOH (70 ml) se anadio la solucion anterior a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 10 minutos. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con agua, se disolvieron en EtOAc, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado para dar el compuesto del titulo (14,2 g, 87% de rendimiento) como un solido rojo: 1H RmN (DMSO-d6, 300MHz): 5 ppm 3,31 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,64 (2H, s), 7,03-7,41 (1H, m), 7,43-7,66 (1H, m), 7,85-8,07 (1H, m), 12,20 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 166
1-(2-fluoro-5-yodofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
imagen179
Una mezcla de 2-[(2-fluoro-5-yodofenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (14,2 g, 35,9 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (142 ml) se calento hasta reflujo durante 1,5 horas y se enfrio hasta 0 °C. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con hexano y se secaron para dar el compuesto del titulo (11,3 g, 78% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz): 5 ppm 3,80 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,37 (1H, dd, J = 10,6, 8,7 Hz), 7,90-8,01 (1H, m), 8,14 (1H, dd, J = 7,2, 2,3 Hz), 8,55 (1H, s).
Ejemplo de referencia 167
Acido 1-(2-fluoro-5-yodofeml)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazma-3-carboxflico
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A una suspension de 1-(2-fluoro-5-yodofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (11,3 g, 28,1 mmol) en MeOH (112 ml) se anadio solucion acuosa de NaOH 1M (56 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la mezcla se anadio solucion acuosa de HCl 1M (56 ml) a 0 °C. La mezcla se concentro al vado. Los precipitados se recolectaron por filtracion, se lavaron con agua y se secaron al vado a 60 °C para dar el compuesto del titulo (9,96 g, 91% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz): 5 ppm 3,88 (3H, s), 7,42 (1H, dd, J = 10,6, 8,7 Hz), 8,00 (1H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,3 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 7,2, 2,3 Hz), 8,85 (1H, s), 14,86 (1H, brs).
imagen181
Una mezcla de acido 1-(2-fluoro-5-yodofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (9,96 g, 25,5 mmol) y 5 CDI (4,55 g, 28,1 mmol) en THF (200 ml) se calento hasta 40 °C durante 30 minutos y 50 °C durante 90 minutos. A la mezcla se anadio DMF (20 ml). La mezcla se agito a 50 °C durante 70 minutos. A la solucion se anadieron hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (3,74 g, 38,3 mmol) y i-Pr2NEt (6,67 ml, 38,3 mmol) a temperatura ambiente. La solucion se agito a temperatura ambiente durante l6 horas. La mezcla se concentro al vado, se diluyo con agua y solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con EtOAc, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se 10 seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 20/80 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 0/100) y se trituro con MeOH/EtOH/hexano para dar el compuesto del fitulo (9,11 g, 82% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz, 5 ppm 3,24 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,36 (1H, dd, J = 10,6, 8,7 Hz), 7,93 (1H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,3 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 7,4, 2,1 Hz), 8,53 (1H, s).
15 Ejemplo de referencia 169
1-[2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-5-yodofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (500 mg, 1,15 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (264 mg, 1,27 mmol), Na2CO3 (268 mg, 20 2,53 mmol) y Pd(PPh3)4 (66,4 mg, 0,0575 mmol) en DME (10,1 ml) y agua (2,5 ml) se calento hasta reflujo durante
14 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con agua, salmuera y solucion acuosa saturada de NaHCO3., se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 60/40) para dar el compuesto del fitulo (267 mg, 60% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-de, 300MHz): 5 ppm 3,25 (3H, s), 25 3,59 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,51 (1H, dd, J = 10,4, 8,9 Hz), 7,73-7,80 (1H, m), 7,89-7,97 (2H, m), 8,23
(1H, s), 8,58 (1H, s).
Ejemplo de referencia 170
3-acetiM-[2-fluoro-5-(1-metiMH-pirazol-4-M)feml]-5-metoxipiridazm-4(1H)-ona
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30 A una mezcla de 1-[2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3- carboxamida (267 mg, 0,687 mmol) en THF (80 ml) se anadio MeMgBr (1,0 M en THF, 2,06 ml, 2,06 mmol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 horas. A la mezcla se anadio MeMgBr (1,0 M en THF, 0,687 ml, 0,687
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mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora. A la mezcla se anadio MeMgBr (1,0 M en THF, 1,37 ml, 1,37 mmol) a -78 °C. La mezcla se agito a -78 °C durante 3 horas. La reaccion se desactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl a -78 °C. La mezcla se diluyo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (EtOAc/MeOH = 100/0 a 70/30) para dar el compuesto del tftulo (201 mg, 85% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (DMSO-da, 300MHz): 8 ppm 2,52 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,53 (1H, dd, J = 10,6, 8,7 Hz), 7,78 (1H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,3 Hz), 7,92-8,00 (2H, m), 8,23 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo de referencia 171
Ester pinacol de acido 1-(difluorometM)-1H-pirazol-4-bor6nico
imagen184
Una suspension de ester pinacol de acido 1H-pirazol-4-boronico (5,16 g, 26,6 mmol), CF2ClCO2Na (4,86 g, 31,9 mmol), y 18-corona-6 (1,41 g, 5,32 mmol) en CH3CN (100 ml) se sometio a reflujo durante 20 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt para dar el compuesto del tftulo (3,03 g, 47% de rendimiento) como un aceite amarillo: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 1,33 (12H, s), 7,22 (1H, t, J = 60,7 Hz), 7,89 (1H, s), 8,13 (1H, s).
Ejemplo de referencia 172
1-{3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenil}hidrazinacarboxilato de terc- butilo
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (2,44 g, 5,0 mmol), carbazato de terc-butilo (0,727 g, 5,5 mmol), Cul (0,0095 g, 0,05 mmol), 1,10-fenantrolina (0,072 g, 0,4 mmol), y Cs2COa (2,28 g, 7,0 mmol) en DMF (25 ml) se agito durante 5 horas a 100 °C bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt tres veces. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt y se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (2,04 g, 83% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 163-165 °C;1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 1,58 (9H, s), 3,90 (3H, s), 4,36 (2H, s), 6,31 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,28-7,45 (7H, m), 7,55 (1H, dd, J = 2,3, 14,3 Hz), 7,78 (2H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C25H25FN6O4: C, 60,97; H, 5,12; N, 17,06. Experimental: C, 61,20; H, 5,13; N, 16,81.
Ejemplo de referencia 173
3-{[2-(1-metiletil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
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Se anadio 2-(1-metiletil)anilina (2,00 g, 14,81 mmol) a una solucion de 12 ml de acido fosforico (85%) y 8 ml de acido nftrico (65%) a -6 °C, seguido por nitrito de sodio (1,23 g, 17,78 mmol) en 4 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues, a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de potasio (4,35 g, 44,43 mmol) y acetilacetona (1,92 g, 19,25 mmol) en 80 ml de etanol y 20 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOHff-^O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tftulo (0,98 g, 27% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 1,34 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,52 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,12-3,21 (1H, m), 7,19-7,23 (1H, m), 7,28-7,34 (2H, m), 7,77-8,00 (1H, m), 15,23 (1H, brs).
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2-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzonitrilo
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Se anadio 2-aminobenzonitrilo (5,00 g, 42,37 mmol) a una solucion de 30 ml de acido fosforico (85%) y 20 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C, seguido por nitrito de sodio (3,50 g, 50,78 mmol) en 10 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues, a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de potasio (12,45 g, 127,11 mmol) y acetilacetona (5,51 g, 55,08 mmol) en 80 ml de etanol y 48 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tftulo (4,00 g, 41% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 2,50 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,21-7,25 (1H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,77-7,79 (1H, m), 15,01 (1H, s).
Ejemplo de referencia 175
3-(bifenil-2-ilhidrazono)pentano-2,4-diona
imagen188
Se anadio bifenil-2-amina (500 mg, 2,96 mmol) a una solucion de 3 ml de acido fosforico (85%) y 2 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C, seguido por nitrito de sodio (254 mg, 3,55 mmol) en 1 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues, a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de potasio (870 mg, 8,88 mmol) y acetilacetona (385 mg, 3,85 mmol) en 60 ml de etanol y 32 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tftulo (420 mg, 51% de rendimiento):1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 2,51 (3H, s), 2,52 (3H, s), 7,29-7,60 (9H, m), 14,63 (1H, s).
Ejemplo de referencia 176
3-[(2-etoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen189
Se anadio 2-etoxianilina (2,00 g, 14,60 mmol) a una solucion de 12 ml de acido fosforico (85%) y 8 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C, seguido por nitrito de sodio (1,21 g, 17,52 mmol) en 10 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues, a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de potasio (4,29 g, 43,80 mmol) y acetilacetona (1,90 g, 18,98 mmol) en 60 ml de etanol y 25 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tftulo (2,00 g, 55% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 1,57 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,53 (3H, s), 2,63 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,03-7,07 (1H, m), 7,14-7,18 (1H, m), 7,74-7,84 (2H, m), 14,86 (1H, s).
Ejemplo de referencia 177
3-{[2-1-metiletoxi)fenil]hidrazono }pentano-2,4-diona
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Se anadio 2-(1-metiletoxi)anilina (1,00 g, 6,62 mmol) a una solucion de 6 ml de acido fosforico (85%) y 4 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C, seguido por nitrito de sodio (0,55 g, 7,95 mmol) en 2 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutes. Despues, a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una solucion de acetato de potasio (1,95 g, 19,86 mmol) y acetilacetona (0,86 g, 8,61 mmol) en 40 ml de etanol y 10 ml de agua. La mezcla se 5 agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tttulo (0,53 g, 30% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 1,28-1,41 (6H, m), 2,50 (3H, s), 2,63 (3H, s), 4,53-4,59 (1H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,77-7,79 (1H, m), 15,01 (1H, s).
Ejemplo de referencia 178
3- {[2-(trifluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
10
Se anadio 2-(trifluorometoxi)anilina (1,00 g, 5,64 mmol) a una solucion de 6 ml de acido fosforico (85%) y 4 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C, seguido por nitrito de sodio (389 mg, 5,64 mmol, 1,0 equivalente) en 2 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una mezcla de acetato de potasio (1,66 g, 16,92 mmol) y acetilacetona (564 mg, 5,64 mmol) en 80 ml de etanol y 48 15 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tttulo (1,3 g, 80% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 2,54 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 14,86 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 179
3-[(2-fenoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
20
Se anadio 2-fenoxianilina (2,00 g, 10,81 mmol) a una solucion de 12 ml de acido fosforico (85%) y 8 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C, seguido por nitrito de sodio (0,90 g, 12,97 mmol) en 2 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues, a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una mezcla de acetato de potasio (3,18 g, 32,43 mmol) y acetilacetona (1,40 g, 14,05 mmol) en 80 ml de etanol y 48 ml de agua. La mezcla se 25 agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2o (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tttulo (1,00 g, 31% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 2,50 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,26-7,88 (9H, m), 14,91 (1H, s).
Ejemplo de referencia 180
3-{[2-(metilsulfinil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
30
Se anadio 2-(metilsulfinil)anilina (0,50 g, 3,22 mmol) a una solucion de 3 ml de acido fosforico (85%) y 2 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C, seguido por nitrito de sodio (0,27 g, 3,87 mmol) en 2 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues, a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una mezcla de acetato de potasio (0,95 g, 9,66 mmol) y acetilacetona (0,42 g, 4,19 mmol) en 80 ml de etanol y 48 ml de agua. La mezcla se 35 agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tttulo (0,66 g, 77% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 2,07 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,64 (3H, s), 7,29-7,87 (4H, m), 15,06 (1H, s).
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3-(trifluorometoxi)anilina (1,00 g, 5,64 mmol) se anadio a una solution de 6 ml de acido fosforico (85%) y 4 ml de 5 acido mtrico (65%) a -6 °C, seguido por nitrito de sodio (389 mg, 5,64 mmol) en 2 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una mezcla de acetato de potasio (1,66 g, 16,92 mmol) y acetilacetona (564 mg, 5,64 mmol) en 80 ml de etanol y 48 ml de agua. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tUulo (1,2 g, 74% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 2,49 (s, 10 3H), 2,61 (s, 3H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 14,59 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 182
N-{4-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]fenil}acetamida
imagen195
Se anadio N-(4-aminofenil)acetamida (1000 mg, 6,66 mmol) a una solucion de 6 ml de acido fosforico (85%) y 4 ml 15 de acido mtrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla llego a temperatura ambiente, esta se enfrio hasta -6 °C y se anadio nitrito de sodio solido (460 mg, 6,66 mmol) durante 10 minutos. Se anadio un pequeno trozo de hielo (50 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0 °C a una suspension de 2,4-pentanodiona (666 mg, 6,66 mmol) y acetato de potasio (40 g) en etanol (400 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, y despues se anadio a 250 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y 20 se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del trtulo (1400 mg, 80% de rendimiento):1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 2,22 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,60 (3H, s), 7,22 (1H, brs), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), 14,84 (1H, s).
Ejemplo de referencia 183
3- {[4-(dimetilamino)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
25
Se anadio N,N-dimetilbenceno-1,4-diamina (500 mg, 3,67 mmol) a una solucion de 3 ml de acido fosforico (85%) y 2 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla llego a temperatura ambiente, la misma se enfrio hasta -6 °C y se anadio nitrito de sodio (253 mg, 3,67 mmol) durante 10 minutos. Se anadio un pequeno trozo de hielo (50 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0 °C a una suspension de 2,4-pentanodiona (367 mg, 3,67 mmol) y acetato de 30 potasio (20 g) en etanol (250 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, y despues se anadio a 250 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tUulo (870 mg, 96% de rendimiento) como un solido marron:1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 2,89 (3H, s), 2,93 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,16 (3H, s), 7,77-7,83 (4H, m), 14,80 (1H, brs).
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imagen197
Se anadio 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (1000 mg, 5,24 mmol) a una solution de 6 ml de acido fosforico (85%) y 4 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla llego a temperatura ambiente, la misma se enfrio hasta -6 °C y se anadio nitrito de sodio (361 mg, 5,24 mmol) durante 10 minutos. Se anadio un pequeno trozo de hielo (50 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0 °C a una suspension de 2,4-pentanodiona (524 mg, 5,24 mmol) y acetato de potasio (30 g) en etanol (400 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, y despues se anadio s 250 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del trtulo (610 mg, 39% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 2,40 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,62 (3H, s), 3,10 (4H, t, J = 5,2 Hz), 3,25 (4H, t, J = 4,8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,37 (2H, d, J = 7,6 Hz), 15,08 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 185
3-{[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen198
Se anadio 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)anilina (500 mg, 3,12 mmol) a una solucion de 3 ml de acido fosforico (85%) y 2 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla llego a temperatura ambiente, la misma se enfrio hasta -6 °C y se anadio nitrito de sodio (216 mg, 3,12 mmol) durante 10 minutos. Se anadio un pequeno trozo de hielo (50 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0 °C a una suspension de 2,4-pentanodiona (312 mg, 3,12 mmol) y acetato de potasio (20 g) en etanol (250 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, y despues se anadio a 250 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tUulo (600 mg, 71% de rendimiento) como un solido marron:1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 2,54 (3H, s), 2,63 (3H, s), 7,55 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,12 (1H, s), 8,54 (1H, s), 14,76 (1H, s).
Ejemplo de referencia 186
3-{[4-(trifluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen199
Se anadio 4-(trifluorometoxi)anilina (1,00 g, 6,9 mmol) a una solucion de 6 ml de acido fosforico (85%) y 4 ml de acido mtrico (65%) a -6°C, seguido por nitrito de sodio (0,601 g, 8,7 mmol, 1,2 equivalente) en 10 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una mezcla de acetato de potasio (2,028 g, 20,7 mmol, 3,0 equivalentes) y acetilacetona (0,8 ml, 7,0 mmol, 1,0 equivalente) en 20 ml de etanol. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 15 minutos, se filtro, se extrajo
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con AcOEt, se lavo con salmuera y se seco para dar el producto crudo (1,58 g, 88% de rendimiento), que se utilizo directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 2,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 2H), 14,69 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 187
3-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen200
A una solution de 2-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,58 mmol) en 8 ml de acido acetico y 1,3 ml de solution concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (462 mg, 6,69 mmol) en 2,1 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadieron acetato de sodio (1,37 g, 16,8 mmol) y acetilacetona (726 mg, 7,26 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tUulo (900 mg, 55% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 14,66 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 188
3-[(2,3-difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen201
A una solucion de 2,3-difluoroanilina (1,0 g, 7,75 mmol) en 11,1 ml de acido acetico y 1,69 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (600 mg, 9,3 mmol) en 2,7 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadio en gotas una mezcla de acetato de sodio (1,78 g, 21,7 mmol, 3,0 equivalentes) y acetilacetona (1 g, 10 mmol, 1,3 equivalente). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del trtulo (900 mg, 48% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 2,49 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,50-7,56 (m, 1H), 14,64 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 189
3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen202
Una solucion de nitrito de sodio (0,96 g, 14 mmol) en H2O (5 ml) se anadio en gotas a una solucion de 2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-4-amina (2,0 g, 12 mmol) en solucion acuosa de HCl 6M (12 ml, 72 mmol) a 0 °C. Despues de agitar durante 15 minutos a 0 °C, la mezcla se anadio a una suspension de 2,4-pentanodiona (1,2 ml, 12 mmol) y acetato de sodio (5,9 g, 72 mmol) en MeOH (20 ml) preenfriado a 0 °C. El precipitado formado se recolecto por filtration, se lavo con agua y se disolvio en AcOEt. La solucion organica se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del trtulo (3,0 g, 90% de rendimiento) como cristales naranjas: 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 2,49 (3H, s), 2,63 (3H, s), 6,88 (1H, dd, J = 8,0, 1,1 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 14,56 (1H, brs).
imagen203
A una solution de 2-fluoro-4-(trifluorometil)anilina (1,0 g, 5,58 mmol) en 8 ml de acido acetico y 1,3 ml de solution 5 concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (462 mg, 6,69 mmol) en 2,1 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadieron acetato de sodio (1,37 g, 16,8 mmol, 3,0 equivalentes) y acetilacetona (726 mg, 7,26 mmol, 1,3 equivalente) La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del trtulo (720 mg, rendimiento 44%): 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 2,51 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,42-7,50 (m, 2H), 10 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 14,56 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 191
[4-(difluorometoxi)-2-fluorofenil]carbamato de terc-butilo
NHBoc
imagen204
Una solucion de acido 4-(difluorometoxi)-2-fluorobenzoico (1 g, 4,85 mmol), DPPA (1,6 g, 5,83 mmol) y Et3N (0,59 g, 15 5,83 mmol) en 16 ml de t-BuOH se sometio a reflujo durante 4 horas, y despues se concentro. El residuo se disolvio
en diclorometano (40 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatografia en columna flash sobre gel de sflice (petro eter/AcOEt = 4/1) para obtener el compuesto del tUulo (850 mg, rendimiento 63%) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 1,53 (s, 9H), 6,44 (t, J = 73,6 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 20 1H).
Ejemplo de referencia 192
3-{[4-(difluorometoxi)-2-fluorofenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen205
Una solucion de [4-(difluorometoxi)-2-fluorofenil]carbamato de terc-butilo (850 mg, 3,07 mmol) en 300 ml de HCl en 25 AcOEt se agito durante toda la noche y se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 5,5 ml de acido acetico y 0,9 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (239 mg, 3,39 mmol) en 1,4 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadieron acetato de sodio (703 mg, 8,47 mmol, 3,0 equivalentes) y acetilacetona (367 mg, 3,67 mmol, 1,3 equivalentes). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se 30 filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tUulo (300 mg, 37% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 2,49 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,51 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 6,95-7,04 (m, 2H), 7,73-7,77 (m, 1H), 14,70 (s, 1H).
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Acido 2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico
imagen206
Una solution de 1-bromo-2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benceno (8 g, 30,8 mmol) en 170 ml de THF se enfrio hasta -40 °C, y despues se inyecto i-PrMgBr (0,4 mol/L en THF, 91 ml). Despues de agitarse durante 3 horas, se inyecto CO2 durante 2 horas a 0 °C. La mezcla se lavo con solucion acuosa de HCl 1M, se separo. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se lavo con petro eter para dar el compuesto del trtulo (6 g, 87% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 7,05-7,12 (m, 2H), 8,10 (t, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 194
[2-fluoro4-(trifluorometoxi)fenil]carbamato de terc-butilo
NHBoc
imagen207
Una solucion de acido 2-fluoro-4-(trifluorometoxi)benzoico (3 g, 13,4 mmol), DPPA (4,4 g, 16,1 mmol) y Et3N (1,63 g, 16,1 mmol) en 130 ml de t-BuOH se sometio a reflujo durante 4 horas, y despues se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (200 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El producto crudo se purifico por cromatografia en columna flash sobre gel de sflice (petro eter/AcOEt = 4/1) para obtener el compuesto del trtulo (2 g, 50% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 1,27 (s, 9H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 195
3-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen208
Una solucion de [2-fluoro4-(trifluorometoxi)fenil]carbamato de terc-butilo (2 g, 6,8 mmol) en 300 ml de HCl en AcOEt se agito durante 3 horas a 0 °C y se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de acido acetico y 3,5 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (507 mg, 7,34 mmol) en 5 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadieron acetato de sodio (1,5 g, 18,3 mmol, 3,0 equivalentes) y acetilacetona (793 mg, 7,93 mmol, 1,3 equivalente). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tUulo (920 mg, 50% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 2,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,78 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 14,65 (s, 1H).
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3-[(2,4-difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen209
A una solution de 2,4-difluoroanilina (1,0 g, 7,75 mmol) en 11,1 ml de acido acetico y 1,69 ml de solution concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (600 mg, 9,3 mmol) en 2,7 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaction se anadio en gotas una mezcla de acetato de sodio (1,78 g, 21,7 mmol) y acetilacetona (1 g, 10 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tUulo (550 mg, 30% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 ppm 2,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,70-7,76 (m, 1H), 14,72 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 197
3-[(4-cloro-2-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen210
A una solucion de 4-cloro-2-fluoroanilina (1 g, 6,87 mmol) en 9,8 ml de acido acetico y 1,6 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (568 mg, 8,24 mmol) en 2,6 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadieron acetato de sodio (1,69 g, 20,6 mmol) y acetilacetona (893 mg, 8,93 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1/1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tUulo (1 g, 57% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 2,49 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 7,15-7,25 (m, 2H), 7,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 14,64 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 198
3-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona
imagen211
Se anadio 2-fluoro-5-(trifluorometil)anilina (2,00 g, 15,6 mmol) a una solucion de 15,6 ml de HOAc y 2,6 ml de HCl concentrado, se agito, seguido por nitrito de sodio (0,925 g, 13,4 mmol) en 4 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 60 minutos. Despues se anadieron en gotas acetato de potasio (3,28 g, 3,5 mmol) y acetilacetona (1,83 ml, 14,5 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro. El precipitado se disolvio en CH2Cl2, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tUulo (2,06 g, 64% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 2,53 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 7,26-6,30 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,99-8,01 (m, 1H), 14,62 (s, 1H).
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3-[(2,5-difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen212
Se anadio 2,5-difluoroanilina (2,10 g, 15,5 mmol) a una solucion de 21,6 ml de HOAc y 3,6 ml de HCl concentrado, se agito, seguido por nitrito de sodio (1,28 g, 18,6 mmol) en 6 ml de agua en gotas a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 60 minutos. Despues se anadieron en gotas acetato de potasio (4,56 g, 46,5 mmol) y acetilacetona (2,07 ml, 20,15 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtro. El precipitado se disolvio en CH2Ch, se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro bajo presion reducida para dar un producto crudo (4,00 g, 67% de rendimiento), que se utilizo directamente en la siguiente etapa: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 6,79-6,83 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,43-7,47 (m, 1H), 14,57 (s, 1H)
Ejemplo de referencia 200
3-[(2,6-difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
imagen213
A una solucion de 2,6-difluoroanilina (1,0 g, 7,75 mmol) en 11,1 ml de acido acetico y 1,69 ml de solucion concentrada de hidrocloruro, se anadio en gotas nitrito de sodio (600 mg, 9,3 mmol) en 2,7 ml de agua a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. Despues a la mezcla de reaccion se anadieron acetato de sodio (1,78 g, 21,7 mmol) y acetilacetona (1 g, 10 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtro, se lavo con agua, EtOH/H2O (1:1) y hexano, y se seco para dar el compuesto del tttulo (400 mg, 21% de rendimiento): 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2,43 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 14,42 (s, 1H).
Ejemplo de referencia 201
3-(1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (2,70 g, 8 mmol) y NH2NH2H2O (1,94 ml, 40 mmol) en MeOH (25 ml) se sometio a reflujo durante toda la noche. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de HCl 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de AcOEt para dar el compuesto del tftulo (0,969 g, 40% de rendimiento) como un solido blancuzco: mp 192-194 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 6,82 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,03 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,72-7,76 (2H, m), 7,83-7,89 (1H, m), 7,91-7,93 (1H, m), 8,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 12,85 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 307 [M + H]+. Analisis calculado para C14HgF3N4O: C, 54,91; H, 2,96; N, 18,29. Experimental: C, 54,92; H, 2,99; N, 18,33.
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3-[(4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona
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Se anadio 4-morfolin-4-ilanilina (653 mg, 3,67 mmol) a una mezcla de 3 ml de acido fosforico (85%) y 2 ml de acido mtrico (65%) a -6 °C. Cuando la mezcla resultante llego a temperatura ambiente, la misma se enfrio hasta -6 °C y se anadio nitrito de sodio (253 mg, 3,67 mmol) durante 10 minutos. Se anadio un pequeno trozo de hielo (50 g) en la solucion. La mezcla se anadio a 0 °C a una suspension de 2,4-pentanodiona (367 mg, 3,67 mmol) y acetato de potasio (20 g) en etanol (250 ml). La solucion se agito durante 15 minutos, y despues se anadio a 250 ml de solucion acuosa saturada de Na2CO3, se extrajo con diclorometano, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tUulo (870 mg, 82% de rendimiento) como un solido marron: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 2,50 (3H, s), 2,61 (3H, s), 3,15-3,18 (4H, m), 3,80-3,83 (4H, m), 6,987,03 (2H, m), 7,45-7,50 (2H, m), 14,37 (1H, s).
Ejemplo de referencia 203
3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4( 1 H)-ona
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Se disolvio 3-[(4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 1,73 mmol) en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal. La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del trtulo como un aceite marron que se utilizo para la siguiente etapa sin purification adicional: 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 2,85-2,90 (3H, m), 3,10-3,14 (3H, m), 3,18-3,21 (4H, m), 3,85-3,88 (4H, m), 5,63-5,66 (1H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94-6,96 (2H, m), 7,45-7,48 (2H, m), 7,72 (1H, brs), 8,12 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo de referencia 204
3-acetil-1-(2-fluoro-5-yodofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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A una mezcla de 1-(2-fluoro-5-yodofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (4,33 g, 10,0 mmol) en THF (1,0 L) se anadio MeMgBr (1,0 M en THF, 20,0 ml, 20,0 mmol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 horas. La reaction se desactivo con solucion acuosa saturada de Nh4CI a -78 °C. La mezcla se diluyo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/EtOAc = 50/50 a 0/100 y EtOAc/MeOH = 100/0 a 0/100) y se trituro con EtOAc/hexano para dar el compuesto del trtulo (3,58 g, 92% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz): 5 ppm 2,50 (3H, s), 3,80 (3H, s), 7,38 (1H, dd, J = 11,0, 8,7 Hz), 7,95 (1H, ddd, J = 8,7, 4. 5, 2,3 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 7,2, 2,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,5 Hz).
1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (1,73 g, 5 4 mmol), pirazol (0,408 g, 6 mmol), CU2O (0,057 g, 0,4 mmol), salicilaldoxima (0,219 g, 1,6 mmol), y CS2CO3 (2,60 g,
8 mmol) en CH3CN (8 ml) se sometio a reflujo durante 6 horas bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto 10 del fftulo (0,370 g, 25% de rendimiento) como un solido blanco: mp 187-189 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,40 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,55 (1H, dd, J = 1,5, 2,3 Hz), 7,60 (1H, ddd, J = 1,1,2,3, 9,0 Hz), 7,71-7,77 (3H, m), 7,84 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,6 Hz). Analisis calculado para C17H16FN5O4: C, 54,69; H, 4,32; N, 18,76. Experimental: C, 54,58; H, 4,40; N, 18,67.
Ejemplo de referencia 206
15 3-acetil-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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Se anadio en gotas MeMgBr (solucion 1 M en THF, 2,8 ml, 2,8 mmol) a -78 °C a una solucion de 1-[2-fluoro-4-(1H- pirazol-1-il)fenil]-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (351 mg, 0,94 mmol) en THF (100 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se desactivo con solucion acuosa de HCl 1M y se 20 extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del fftulo (223 mg, 72% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 159161 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 2,69 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,56 (1H, dd, J = 1,5, 2,3 Hz), 7,64 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz), 7,71-7,79 (4H, m), 7,99 (1H, d, J = 2,6 Hz). Analisis calculado para C16H13FN4O3: C, 58,54; H, 25 3,99; N, 17,07. Experimental: C, 58,42; H, 4,01; N, 16,98.
Ejemplo de referencia 207
4-metoxi-3-oxo-2-(piridin-3-ilhidrazono)butanoato de metilo
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Una solucion de 3-aminopiridina (20 g, 210 mmol) en solucion acuosa de HCl 6M (200 ml, 1200 mmol) se enfrio con 30 bano con hielo. A la solucion se anadio en gotas una solucion de nitrito de sodio (18 g, 260 mmol) en agua (40 ml). Despues de agitar a 0°C durante 5 minutos, la mezcla se anadio a una mezcla de acetato de sodio (130 g, 1300 mmol) y 4-metoxiacetoacetato de metilo (28 ml, 210 mmol) en EtOH (300 ml) y agua (150 ml) a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyo con agua (150 ml), se extrajo con AcOEt (500 ml x 3). La capa organica combinada se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (300 ml x 3) y salmuera (300 ml), se seco 35 sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del fftulo (52 g, 97% de rendimiento) como un aceite marron: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,50 (3H x 1/2, s), 3,51 (3H x 1/2, s), 3,89 (3H x 1/2, s), 3,93 (3H x 1/2, s), 4,67 (2H x 1/2, s), 4,70 (2H x 1/2, s), 7,35-7,43 (1H, m), 7,67-7,74 (1H x 1/2, m), 7,84-7,91 (1H x 1/2, m), 8,41-8,49 (1H, m), 8,64-8,71 (1H, m), 12,90 (1H x 1/2, s), 14,76 (1H x 1/2, brs).
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5-metoxi-4-oxo-1-piridin-3-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Una mezcla de 4-metoxi-3-oxo-2-(piridin-3-ilhidrazono)butanoato de metilo (52 g, 210 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (80 ml, 600 mmol) se sometio a reflujo durante 30 minutes. Se permitio que la mezcla se enfne hasta temperatura ambiente y permanecio a temperatura ambiente durante toda la noche. Los cristales formados se recolectaron por filtracion y se lavaron con AcOEt para dar el compuesto del tftulo (35 g, 64% de rendimiento) como cristales amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, cDch): 8 ppm 3,98 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,48-7,54 (1H, m), 7,96 (1H, s), 8,04 (1H, ddd, J = 8,4, 2,6, 1,5 Hz), 8,71 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 8,93 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de referencia 209
hidrocloruro de acido 5-metoxi-4-oxo-1-piridm-3-iM,4-dihidropiridazma-3-carboxiMco
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Una solucion de 5-metoxi-4-oxo-1-piridin-3-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (2,0 g, 7,7 mmol) en solucion acuosa de HCl 6M (20 ml) se sometio a reflujo durante 4 horas. La mezcla se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (2,1 g, 95% de rendimiento) como cristales blancuzcos: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,98 (3H, s), 7,78 (1H, dd, J = 8,7, 4,5 Hz), 8,36-8,42 (1H, m), 8,79 (1H, dd, J = 4,5, 1,1 Hz), 9,02 (1H, s), 9,15 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de referencia 210
N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1-piridin-3-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una mezcla de hidrocloruro de acido 5-metoxi-4-oxo-1-piridin-3-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (1,0 g, 3,5 mmol), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,52 g, 5,3 mmol), TEA (1,5 ml, 11 mmol) y tetrafluoroborato de O- benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1,2 g, 3,9 mmol) en DMF (15 ml) se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyo con AcOEt. El precipitado se filtro y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice basico (0/100-20/80 MeOH/AcOEt) para dar el compuesto del tftulo (0,81 g, 79% de rendimiento) como cristales blancos: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,41 (3H, s), 3,71 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,48 (1H, dd, J = 8,3, 4,5 Hz), 7,97 (1H, s), 8,00-8,05 (1H, m), 8,67 (1H, dd, J = 4,5, 1,3 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de referencia 211
3-acetil-5-metoxi-1-piridin-3-ilpiridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1-piridin-3-il-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,40 g, 1,4 mmol) en THF (10 ml) se anadio en gotas MeMgBr 1 M en THF (3,0 ml, 3,0 mmol) a -78 °C. Despues de agitar a -78 °C durante 2 horas, la mezcla se desactivo con agua (0,5 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se dividio entre CHCh (25 ml) y salmuera. La capa acuosa se extrajo con CHCh (25 ml x 3). La capa organica combinada se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro bajo
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presion reducida para dar el compuesto del tftulo (0,21 g, 62% de rendimiento) como cristales amarillos: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 2,70 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,49-7,56 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,01-8,08 (1H, m), 8,72 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 8,95 (1H, d, J = 2,6 Hz).
Ejemplo de referencia 212
2-[(4-bromo-2,5-difluorofenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
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Una solucion de NaNO2 (7,9 g, 115 mmol) en H2O (20 ml) se anadio en gotas a 0 °C a una mezcla de 4-bromo-2,5- difluoroanilina (20 g, 96 mmol) y solucion acuosa de HCl 6M (96 ml, 576 mmol). Despues de agitar durante 15 minutos, la solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (12,4 ml, 96 mmol) y NaOAc (34 g, 576 mmol) en MeOH (165 ml) preenfriado a 0 °C. El precipitado se recolecto por filtracion, se lavo con agua y se seco a temperatura ambiente para dar el compuesto del tftulo (37 g, 100% de rendimiento) como un solido rojo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,34 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,68 (2H, s), 7,70 (1H, dd, J = 9,7, 7,0 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 10,6, 6,1 Hz), 12,16 (1H, s).
Ejemplo de referencia 213
1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Br
Una solucion de 2-[(4-bromo-2,5-difluorofenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (33 g, 90 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (72 ml) se agito a 110 °C durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentro bajo presion reducida. Al residuo se anadieron MeOH y gel de sflice. La mezcla se evaporo y se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (1/0 a 0/1) y despues AcOEt/MeOH (4/1) para dar el compuesto del tftulo (27,9 g, 83% de rendimiento) como una goma marron: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 8,01 (1H, dd, J = 8,7, 6,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 9,8, 6,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 376 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 214
Acido 1-(4-bromo-2,5-difluorofenM)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazma-3-carboxiMco
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Br
Una solucion de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (25 g, 68 mmol) y solucion acuosa de NaOH 2 M (68 ml) en EtOH (68 ml) se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se elimino por evaporacion y la solucion acuosa resultante se acidifico por solucion acuosa de HCl 6M (12 ml). El precipitado se recolecto por filtracion y se sometio a azeotropfa con tolueno para dar el compuesto del tftulo (25 g, 100% de rendimiento) como un solido marron: LC-MS (ESI) m/z 376 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 215
1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una mezcla de acido 1-(4-bromo-2,5-difluorofeml)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (25 g, 83 mmol), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (8,9 g, 91 mmol), HOBt (12 g, 91 mmol), trietilamina (24 ml, 174 mmol) y WSC (17 g, 91 mmol) en DMF (160 ml) se agito a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyo con AcOEt, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con Hexano/AcOEt (1/0 a 0/1) y despues AcOEt/MeOH (10/1) para dar el compuesto del fftulo (11 g, 31% de rendimiento) como un solido amarillo: lC-MS (ESI) m/z 405 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 216
3-acetil-1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (5,0 g, 12 mmol) en THF (100 ml) se anadio en gotas a MeMgBr (1,0 M en THF, 50 ml, 50 mmol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora. La reaccion se desactivo con solucion acuosa de HCl 1M (70 ml) a -78 °C. La mezcla se calento hasta temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt. La capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tftulo (3,6 g, 80% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 ppm 2,50 (3H, s), 3,80 (3H, s), 8,03 (1H, dd, J = 8,9, 6,6 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 10,0, 6,2 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 360 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 217
5,5-dimetil-1,3-oxazolidin-2-ona
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La mezcla de 1-amino-2-metilpropan-2-ol (1,03 g, 11,6 mmol) y CDI (1,87 g, 11,6 mmol) en THF (40 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 horas. Despues que se evaporo el disolvente, el residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (AcOEt/ hexano = 25%-100%) para dar el compuesto del fftulo (1,13 g, 85% de rendimiento) como un solido incoloro: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 1,48 (6H, s), 3,35 (2H, s), 5,86 (1H, brs)
Ejemplo de referencia 218
4-oxa-6-azaspiro[2,4]heptan-5-ona
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Una solucion de 1-(aminometil)ciclopropanol (0,58 g, 6,7 mmol) y CDI (1,1 g, 6,7 mmol) en THF (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (25/75-70/30 AcOEt/hexano) para dar el compuesto del fftulo (0,42 g, 56% de rendimiento) como cristales blancos: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 0,68-0,75 (2H, m), 1,20-1,27 (2H, m), 3,68 (2H, s), 5,48 (1H, brs).
Ejemplo de referencia 219
1-(4-yodo-2-metoxifenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una solucion de NaNO2 (24,8 g, 360 mmol) en H2O (75 ml) se anadio en gotas a 0 °C a una mezcla de 2-fluoro-4- yodoanilina (71,1 g, 300 mmol) y solucion acuosa de HCl 6M (300 ml). Despues de agitar durante 15 minutos, la solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (43,8 g, 300 mmol) y
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NaOAc (147,6 g, 1,8 moles) en MeOH (600 ml) preenfriado a 0 °C. El precipitado se recolecto por filtracion, se lavo con agua, se seco en aire durante toda la noche. Una solucion del producto en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (450 ml) se sometio a reflujo durante 4 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se recolecto por filtracion y se enjuago con hexano/AcOEt (1/1). Los productos resultantes (54 g) se utilizaron en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
A una suspension de los productos (54 g) en THF/MeOH (1/1,400 ml) se anadio solucion acuosa de NaOH al 10% (200 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. A la suspension se anadio solucion acuosa de HCl al 10% (200 ml) a 0 °C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Los precipitados se recolectaron por filtracion y se enjuagaron con Pr2O. Los productos resultantes (45 g) se utilizaron en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Una mezcla de los productos (45 g), hidrocloruro de N-metoximetanamina (12,4 g, 127 mmol), HOBt (18,7 g, 138 mmol), WSC (26,5 g, 138 mmol) y Et3N (48,2 ml, 346 mmol) en DMF (500 ml) se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se dividio entre AcOEt y H2O, y la capa organica se lavo con solucion acuosa de NaCl, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (AcOEt/MeOH = 100/0 a 95/5) para dar el compuesto del tftulo (32,7 g, 20% de rendimiento) como un solido blanco y 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (10 g, 6% de rendimiento) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,38 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,77 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 446 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 220
N,5-dimetoxi-1-[2-metoxi-4-(1H-pirazol-1 -il)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una suspension de 1-(4-yodo-2-metoxifenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (10,7 g, 24 mmol), pirazol (1,63 g, 24 mmol), Cu2O (0,343 g, 2,4 mmol), salicilaldoxima (1,32 g, 9,6 mmol), y Cs2CO3 (15,6 g, 48 mmol) en CH3CN (100 ml) se sometio a reflujo durante 4 horas bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt/THF (1/0-0/1) para dar el compuesto del tttulo (6,32 g, 68% de rendimiento) como un solido amorfo amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,39 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,99 (3H, s), 6,53 (1H, dd, J = 1,9, 2,3 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,84 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Ejemplo de referencia 221
3-acetil-5-metoxi-1-[2-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Se anadio en gotas MeMgBr (solucion 1 M en THF, 50 ml, 50 mmol) a -78 °C a una solucion de N,5-dimetoxi-1-[2- metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (6,32 g, 16,4 mmol) en THF (100 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reaccion se desactivo con solucion acuosa de HCl 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se lavo con AcOEt y se recristalizo a partir de MeOH para dar el compuesto del tttulo (1,53 g, 27% de rendimiento) como prismas de color amarillo palido: mp 193-196 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 2,69 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,00 (3H, s), 6,54 (1H, dd, J = 1,9, 2,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77-7,78 (2H, m), 8,00 (1H, d, J = 2,3 Hz). Analisis calculado para C17H16N4O4: C, 59,99; H, 4,74; N, 16,46. Experimental: C, 59,68; H, 5,00; N, 16,26.
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Una mezcla de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (4,0 ml, 35 mmol), morfolina (3,1 ml, 35 mmol), y K2CO3 (4,8 g, 35 mmol) en DMSO (35 ml) se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyo con AcOEt y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de AcOEt para dar el compuesto del trtulo (11,5 g, 67% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 3,09-3,51 (4H, m), 3,58-4,08 (4H, m), 6,98 (1H, ddd, J = 9,8, 8,1, 2,1 Hz), 7,94 (1H, ddd, J = 9,9, 8,0, 2,1 Hz). LC-MS (ESI) m/z 245 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 223 2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilanilina
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Una mezcla de 4-(2,3-difluoro-4-nitrofenil)morfolina (11,5 g, 47 mmol) y Pd-C al 10% (50% humedo, 1,2 g) en EtOH (150 ml) se hidrogeno durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se filtro por celite y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de iPr2O/AcOEt para dar el compuesto del tUulo (8,7 g, 86% de rendimiento) como un polvo rojo palido: 1H rMn (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,77-2,95 (4H, m), 3,60-3,79 (4H, m), 5,07 (2H, s), 6,49 (1H, td, J = 9,0, 1,9 Hz), 6,62 (1H, td, J = 8,9, 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 215 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 224
2-[(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
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Una solution de NaNO2 (3,4 g, 49 mmol) en H2O (10 ml) se anadio en gotas a 0 °C a una mezcla de 2,3-difluoro-4- morfolin-4-ilanilina (8,7 g, 41 mmol) y solucion acuosa de HCl 6M (41 ml, 244 mmol). Despues de agitar durante 15 minutos, la solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (5,2 ml, 41 mmol) y NaOAc (14,3 g, 244 mmol) en MeOH (40 ml) preenfriado a 0 °C. La mezcla se ajusto hasta pH 7 con solucion acuosa de NaOH 1M (200 ml). El precipitado se recolecto por filtration, se lavo con agua y se seco a temperatura ambiente para dar el compuesto del tUulo (4,7 g, 31 % de rendimiento) como un solido rojo: LC-MS (ESI) m/z 372 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 225
1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo
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Una solution de 2-[(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (4,7 g, 13 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (20 ml) se agito a 100 °C durante 80 minutos. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se recolecto por filtration y se lavo con iPr2O para dar el compuesto del tUulo (4,1 g, 84% de rendimiento) como un polvo marron: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,13 (4H, dt, J = 4,4, 2,5 5 Hz), 3,49-4,05 (10H, m), 7,03 (1H, td, J = 8,8, 2,5 Hz), 7,51 (1H, td, J = 8,5, 2,3 Hz), 8,53 (1H, d, J = 1,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 382 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 226
Acido 1-(2,3-difluoro-4-morfolm-4-ilfeml)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazma-3-carboxflico
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10 Una solucion de 1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (4,1 g, 11 mmol) y solucion acuosa de NaOH 2 M (11 ml, 22 mmol) en EtOH (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se anadio solucion acuosa de HCl 1M (21 ml). El precipitado se recolecto por filtracion y se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del trtulo (3,8 g, 98% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 3,06-3,23 (4H, m), 3,66-3,82 (4H, m), 3,88 (3H, s), 6,84-7,27 (1H, m), 7,3615 7,74 (1H, m), 8,86 (1H, d, J = 1,1 Hz), 14,95 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 368 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 227
1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una mezcla de acido 1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (3,8 g, 10 20 mmol), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,1 g, 11 mmol), HOBt (1,5 g, 11 mmol), trietilamina (2,9 ml, 21 mmol) y WSC (2,2 g, 11 mmol) en DMF (20 ml) se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyo con AcOEt, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tUulo (3,3 g, 77% de rendimiento) como un solido marron: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,05-3,18 (4H, m), 3,24 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,68-4,02 (7H, m), 7,03 (1H, td, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,27-7,81 (1H, m), 25 8,50 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 411 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 228
3-acetil-1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida 30 (1,1 g, 2,6 mmol) en THF (25 ml) se anadio en gotas a MeMgBr (1,0 M en THF, 11 ml, 11 mmol) a -78 °C bajo N2. La
mezcla se agito a -78 °C durante 1 hora. La reaction se desactivo con solucion acuosa de HCl 1M (11 ml) a -78 °C. La mezcla se calento hasta temperatura ambiente, se diluyo con AcOEt, y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de iPr2O/AcOEt para dar el compuesto del tUulo (870 mg, 92% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, DMSO- 35 d6): 5 ppm 2,49 (3H, s), 2,90-3,28 (4H, m), 3,64-4,01 (7H, m), 7,05 (1H, td, J = 8,9,2,3 Hz), 7,53 (1H, td, J = 8,6, 2,5
Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 366 [M + H]+.
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Una mezcla de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (4,0 ml, 35 mmol), morfolina (3,1 ml, 35 mmol), y K2CO3 (4,8 g, 35 mmol) en DMSO (35 ml) se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyo con AcOEt y se lavo con agua y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de AcOEt para dar el compuesto del tUulo (10 g, 63% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 3,15-3,49 (4H, m), 3,50-3,90 (4H, m), 7,13 (1H, dd, J = 14,3, 7,5 Hz), 8,01 (1H, dd, J = 13,6, 7,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 245 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 230
2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilanilina
NH.
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Una mezcla de 4-(2,5-difluoro-4-nitrofenil)morfolina (11 g, 44 mmol) y 10% Pd-C (50% en humero, 1,1 g) en EtOH (150 ml) se hidrogeno durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se filtro por celite, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de iPr2O/AcOEt para dar el compuesto del trtulo (8,6 g, 91% de rendimiento) como un polvo rojo palido: 1H rMn (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 2,66-2,95 (4H, m), 3,56-3,83 (4H, m), 5,00 (2H, s), 6,55 (1H, dd, J = 13,8, 8,5 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 12,8, 8,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 215 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 231
2-[(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo
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Una solution de NaNO2 (3,3 g, 48 mmol) en H2O (10 ml) se anadio en gotas a 0 °C a una mezcla de 2,5-difluoro-4- morfolin-4-ilanilina (8,6 g, 40 mmol) y solucion acuosa de HCl 6M (40 ml, 240 mmol). Despues de agitar durante 15 minutos, la solucion acuosa resultante se anadio a una suspension de 4-metoxiacetoacetato de metilo (5,2 ml, 40 mmol) y NaOAc (14 g, 240 mmol) en MeOH (40 ml) preenfriado a 0 °C. La mezcla se ajusto hasta pH 7 con solucion acuosa de NaOH 1M (200 ml). El precipitado se recolecto por filtration, se lavo con agua y se seco a temperatura ambiente para dar el compuesto del tUulo (9,51 g, 64% de rendimiento) como un solido rojo: LC-MS (ESI) m/z 372 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 232
1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3 -carboxilato de metilo
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Una solucion de 2-[(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]-4-metoxi-3-oxobutanoato de metilo (2,8 g, 7,5 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (18 ml) se agito a 100 °C durante 80 minutos. Despues de enfriar hasta
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temperatura ambiente, el precipitado se recolecto por filtration y se lavo con 'Pr2O para dar el compuesto del tUulo (2,7 g, 95% de rendimiento) como un polvo marron: 1H RMN (3O0 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,12 (4H, dt, J = 4,4, 2,5 Hz), 3,48-4,31 (10H, m), 7,18 (1H, dd, J = 12,5, 7,6 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 12,5, 7,2 Hz), 8,50 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 382 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 233
Acido 1-(2,5-difluoro-4-morfolm-4-Mfeml)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazma-3-carboxflico
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Una solution de 1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxilato de metilo (2,7 g, 7,1 mmol) y solucion acuosa de NaOH 2 M (7,2 ml, 14,4 mmol) en EtOH (14 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla se anadio solucion acuosa de HCl 1m (14 ml). El precipitado se recolecto por filtracion y se seco bajo presion reducida para dar el compuesto del trtulo (2,5 g, 96% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,00-3,24 (4H, m), 3,67-3,82 (4H, m), 3,88 (3H, s), 7,23 (1H, dd, J = 12,7, 7,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 12,8, 7,2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 1,1 Hz), 14,95 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 368 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 234
1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida
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Una mezcla de acido 1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxi-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxflico (2,5 g, 6,8 mmol), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (0,73 g, 7,5 mmol), HOBt (1,0 g, 7,5 mmol), trietilamina (2,0 ml, 14 mmol) y WSC (1,4 g, 7,5 mmol) en DMF (28 ml) se agito a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyo con AcOEt, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro bajo presion reducida para dar el compuesto del tUulo (1,6 g, 58% de rendimiento) como un solido marron: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,01-3,19 (4H, m), 3,24 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,62-3,91 (7H, m), 7,17 (1H, dd, J = 12,7, 7,7 Hz), 7,62-7,82 (1H, m), 8,48 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 411 [M + H]+.
Ejemplo de referencia 235
3-acetil-1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-N,5-dimetoxi-N-metil-4-oxo-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,51 g, 1,2 mmol) en THF (40 ml) se anadio en gotas a MeMgBr (1,0 M en THF, 5,0 ml, 5,0 mmol) a -78 °C bajo N2. La mezcla se agito a -78 °C durante 2 horas. La reaction se desactivo con solucion acuosa de HCl 1M (5,0 ml) a -78 °C. La mezcla se calento hasta temperatura ambiente, se diluyo con AcOEt, y se lavo con salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt/MeOH (10/0 a 10/1) para dar el compuesto del tUulo (340 mg, 75% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,49 (3H, s), 2,91-3,21 (4H, m), 3,54-3,89 (7H, m), 7,19 (1H, dd, J = 12,7, 7,7 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 12,8, 7,2 Hz), 8,46 (1H, d, J = 1,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 366 [M + H]+.
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) en etanol (100 ml) se anadieron hidrocloruro de 4-metilfenilhidrazina (237 mg, 1,5 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La cromatograffa HPLC preparativa proporciono 3-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido amarillo palido (108 mg, 27%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 2,33 (s, 3H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 4H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397,15.; mp 164-165 °C.
Ejemplo 2 (Comparativo)
3-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) en etanol (100 ml) se anadieron hidrocloruro de 4-fluorofenilhidrazina (244 mg, 1,5 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La cromatograffa HPLC preparativa proporciono 3-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido marron palido (119 mg, 30%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,68(d, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 401,14.; mp 130-131 °C.
Ejemplo 3 (Comparativo)
3-[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1 -[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) en etanol (100 ml) se anadieron hidrocloruro de 4-clorofenilhidrazina (269 mg, 1,5 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La cromatograffa HPLC preparativa proporciono 3-[1-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido marron palido (126 mg, 30%). 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51-7,47 (m, 4H), 7,57 (m, 2H), 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 417,08.; mp 166-167 °C.
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A una solution de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) en 5 etanol (100 ml) se anadieron hidrocloruro de 4-metoxifenilhidrazina (262 mg, 1,5 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La cromatografia HPLC preparativa proporciono 3-[1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido amarillo palido (154 mg, 37%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 3,76 (s, 3H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 10 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (d,
J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 413,16. ; mp 173-174 °C.
Ejemplo 5 (Comparativo)
3-[1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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15 A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) en etanol (100 ml) se anadieron hidrocloruro de 3-metilfenilhidrazina (237 mg, 1,5 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La cromatografia HPLC preparativa proporciono 3-[1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido amarillo palido (84 mg, 21%).
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,31 (s, 3H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8 Hz,
1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397,18.; mp 142-143 °C.
Ejemplo 6 (Comparativo)
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3-[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (674 mg, 2,0 mmol) en etanol (200 ml) se anadieron hidrocloruro de 3-fluorofenilhidrazina (488 mg, 3,0 mmol) y Et3N (0,56 ml, 4,0 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La cromatografia HPLC preparativa proporciono 3-[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido 30 amarillo palido (201 mg, 25%). 1
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,24-7,20 (m, 2H), 7,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,46 (q, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 401,14.; mp 104-105 °C.
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A una solution de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) en
5 etanol (100 ml) se anadieron hidrocloruro de 2-metilfenilhidrazina (237 mg, 1,5 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). La
mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La cromatografia HPLC preparativa proporciono 3-[1-(2-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido rosa palido (85 mg, 21%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 1,92 (s, 3H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 10 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397,11.; mp 126-127 °C.
Ejemplo 8 (Comparativo)
3-1-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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15 A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (674 mg, 2,0 mmol) en etanol (200 ml) se anadieron hidrocloruro de 2-clorofenilhidrazina (538 mg, 3,0 mmol) y Et3N (0,56 ml, 4,0 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La cromatografia HPLC preparativa proporciono 3-[1-(2-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido amarillo palido (280 mg, 34%).
20 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61-7,48 (m, 7H), 7,71 (d, J = 8
Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 417,08.; mp 139-140 °C.
Ejemplo 9 (Comparativo)
3-[1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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25 A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) en etanol (100 ml) se anadieron hidrocloruro de 2-metoxifenilhidrazina (262 mg, 1,5 mmol) y Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La cromatografia HPLC preparativa proporciono 3-[1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido amarillo palido (78 mg, 19%).
30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,46 (s, 3H), 6,69 (d, J = 8Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 8 Hz,
2H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 413,16.; mp 146-147 °C.
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A una solution de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (337 mg, 1,0 mmol) en etanol (100 ml) se anadio fenilhidrazina (163 mg, 1,5 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 3 horas, y el disolvente se elimino bajo presion reducida. La cromatografia HPLC preparativa proporciono 3-(1-fenil-1H-pirazol-5- il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como un solido gris (55 mg, 15%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 6H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 383,15.; mp 156-157 °C.
Ejemplo 11 (Comparativo)
3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1 -[4-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (cruda 718 mg, 2,13 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (345 mg, 3,20 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[4-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 12% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 ppm 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,42 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 4H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 minutos) la pureza es >95%, Rt = 3,422 min; MS Calculada: 382, MS Experimental: 383 (M++H).; mp 237-238 °C.
Ejemplo 12 (Comparativo)
1-(3-clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 1-(3-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (cruda 573 mg, 1,89 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (306 mg, 2,84 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(3- clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (125 mg, 19% para las dos etapas) como un solido amarillo. 1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 6,71-6,74 (m, 2H), 6,80-6,83 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,39-7,49 (m, 6H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 minutos) la pureza es >95%, Rt = 3,150 min; MS Calculada: 348, MS Experimental: 349 (M++H).; mp 146-147 °C.
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda 639 mg, 2,14 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (347 mg, 3,21 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(2- metoxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (35 mg, 5% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 3,82 (s, 3H), 6,37 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,78-6,83 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,21-7,41 (m, 6H), 7,76 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10,4 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 minutos) la pureza es >95%, Rt = 2,589 min; MS Calculada: 344, MS Experimental: 345 (M++H).; mp 153-154 °C.
Ejemplo 14 (Comparativo)
1-(4-metoxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda 640 mg, 2,14 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (347 mg, 3,21 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(4- metoxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (127 mg, 17% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 3,81 (s, 3H), 6,67-6,76 (m, 5H), 7,38-7,44 (m, 6H), 7,78 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 10,4 Hz, 1H); LcMs (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,639 min; MS Calculada: 344, MS Experimental: 345 (M++H).; mp 179-180 °C.
Ejemplo 15 (Comparativo)
1-(3-fluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda, 840 mg, 2,93 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (474 mg, 4,39 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(3- fluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (169 mg, 17% para las dos etapas) como un solido amarillo. 1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 6,36-6,41 (m, 1H), 6,68-6,75 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,24-7,32 (m, 1H), 7,387,49 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 10,4 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,834 min; MS Calculada: 332, MS Experimental: 333 (M++H).; mp 170-171 °C.
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda 776 mg, 2,70 mmol) en 5 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (438 mg, 4,10 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se
concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(2- fluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (278 mg, 31 % para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 ppm 6,39-6,46 (m, 1H), 6,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97-7,03 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 10 7,27-7,46 (m, 7H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30%
CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,634 min; MS Calculada: 332, MS Experimental: 333 (M++H).; mp 124-125 °C.
Ejemplo 17 (Comparativo)
1-(4-fluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-fluorofenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda 840 mg, 2,93 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (474 mg, 4,39 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(4- 20 fluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (260 mg, 27% para las dos etapas) como un solido marron.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 6,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 3H), 7,37-7,40 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,779 min; MS Calculada: 332, MS Experimental: 333 (M++H).; mp 252-253 °C.
25 Ejemplo 18 (Comparativo)
1-(4-clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 1-(4-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (cruda, 764 mg, 2,52 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (408 mg, 3,78 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se 30 concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(4- clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (70 mg, 8% para las dos etapas) como un solido marron. 1
1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 6,68-6,73 (m, 3H), 7,24 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 2H), 7,38-7,46 (m, 6H), 7,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 35 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,180 min; Ms Calculada: 348, MS Experimental: 349 (M++H).; mp 219-220 °C.
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-metilfenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda, 1298 mg, 4,59 mmol) 5 en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (744 mg, 6,89 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(2- metilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (180 mg, 12% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 2,01 (s, 3H), 6,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,25 (m, 2H), 10 7,29-7,38 (m, 7H), 7,79-7,83 (m, 2H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6
minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,679 min; Ms Calculada: 328, MS Experimental: 329 (M++H).; mp 120-121 °C.
Ejemplo 20 (Comparativo)
1-(3-metilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-metilfenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda, 650 mg, 2,29 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (370 mg, 3,44 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(3- 20 metilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (55 mg, 7% para las dos etapas) como un solido marron.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 2,32 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,72-6,74 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (t, J =
8,0 Hz, 1H), 7,41-7,50 (m, 6H), 7,81 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,972 min; MS Calculada: 328, MS Experimental: 329 (M++H).; mp 115-116 °C.
25 Ejemplo 21 (Comparativo)
1-(3-metoxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(3-metoxifenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda 640 mg, 2,14 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (347 mg, 3,21 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y 30 se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(3- metoxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (106 mg, 14% para las dos etapas) como un solido amarillo. 1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 3,76 (s, 3H), 6,46 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35-7,43 (m, 6H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 35 (d, J = 8,4 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos,
finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,753 min; MS Calculada: 344, MS Experimental: 345 (M++H).; mp 110-111 °C.
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A una solution de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (cruda 785 mg, 2,33 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (377 mg, 3,50 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[2-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (105 mg, 12% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97-7,00 (m, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 5H), 7,57-7,60 (m, 2H), 7,75-7,81 (m, 3H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,896 min; Ms Calculada: 382, MS Experimental: 383 (M++H).; mp 145-146 °C.
Ejemplo 23 (Comparativo)
1-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda, 1100 mg, 3,11 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (504 mg, 4,67 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(4-morfolin-4-ilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (95 mg, 8% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 3,19 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,89 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,71-6,79 (m, 5H), 7,40-7,48 (m, 6H), 7,82 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz,1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,391 min; Ms Calculada: 399, MS Experimental: 400 (M++H).; mp 205-206 °C.
Ejemplo 24 (Comparativo)
1-fenil-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-fenilpiridazin-4(1H)-ona (cruda 620 mg, 2,30 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (996 mg, 9,22 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1- fenil-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (50 mg, rendimiento 7% para las dos etapas) como un solido amarillo. 1
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 2H), 7,29-7,30 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95%
CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,548 min; MS Calculada: 314, MS Experimental: 315 (M++H).; mp 179-180 °C.
Ejemplo 25 (Comparativo)
1-(4-metilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-metilfenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda, 600 mg, 2,12 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (916 mg, 8,48 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(4- 10 metilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (50 mg, 7% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 2,34 (s, 3H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,789 min; MS Calculada: 328, MS Experimental: 329 (M++H).; mp 182-183 °C.
15 Ejemplo 26 (Comparativo)
1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (cruda 622 mg, 1,85 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (800 mg, 7,40 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 20 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (30 mg, 4% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,38 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 6,57-6,60 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 25 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 6H), 7,78 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase
movil: de 80% agua y 20% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,317 min; MS Calculada: 380, MS Experimental: 381 (M++H).; mp 123-124 °C.
Ejemplo 27 (Comparativo)
1-[3-(difluorometoxi)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 1-[3-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (cruda, 993 mg, 2,96 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (480 mg, 4,44 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa 35 para dar 1-[3-(difluorometoxi)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (160 mg, 14% para las dos etapas) como un solido amarillo. 1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 6,31 (s, 0,25*1H), 6,49 (s, 0,5*1H), 6,62 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 0,25*1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (dq, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72-7,48 (m, 6H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua
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y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,027 min; MS Calculada: 380, MS Experimental: 381 (M++H).; mp 159-160 °C.
Ejemplo 28 (Comparativo)
1-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solution de 1-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (cruda 747 mg, 2,22 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (360 mg, 3,33 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (190 mg, 22% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 6,35 (s, 0,25*1H), 6,54 (s, 0,5*1H), 6,72 (s, 0,25*1H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,42-7,51 (m, 6H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3cN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,007 min; MS Calculada: 380, MS Experimental: 381 (M++H).; mp 175-176 °C.
Ejemplo 29 (Comparativo)
1-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(2-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda, 870 mg, 2,46 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (400 mg, 3,69 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(2-morfolin-4-ilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (50 mg, 5% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 2,73 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 6,45 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,28-7,29 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 6H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,641 min; MS Calculada: 399, MS Experimental: 400 (M++H).; mp 200-201 °C.
Ejemplo 30 (Comparativo)
3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-piridin-3-ilpiridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin-3-ilpiridazin-4(1H)-ona (cruda 260 mg, 0,98 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (423 mg, 3,92 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se
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seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 3-(1- fenil-1H-pirazol-5-il)-1-piridin-3-ilpiridazin-4(1H)-ona (60 mg, 19% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,39-7,50 (m, 6H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,872 min; MS Calculada: 315, MS Experimental: 316 (M++H).; mp 176-177 °C.
Ejemplo 31 (Comparativo)
3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1H)-ona (cruda 158 mg, 0,58 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (253 mg, 2,34 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 3-(1- fenil-1H-pirazol-5-il)-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1H)-ona (30 mg, 16% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 6,72-6,75 (m, 3H), 7,31-7,52 (m, 6H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,50-8,52 (m, 2H); LCmS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,850 min; MS Calculada: 315, MS Experimental: 316 (M++H).; mp 202-203 °C.
Ejemplo 32 (Comparativo)
1-(2-clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 1-(2-clorofenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (cruda, 636 mg, 2,10 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (907 mg, 8,40 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(2- clorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (60 mg, 8% para las dos etapas) como un gel rojo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,18-7,22 (m, 2H), 7,277,40 (m, 6H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,662 min; MS Calculada: 348, MS Experimental: 349 (M++H).; mp 138-139 °C.
Ejemplo 33 (Comparativo)
3-[1-(1-metiletil)-1H-pirazol-5-il]-1 -[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (500 mg, 1,5 mmol) en etanol (10 ml) se anadieron hidrocloruro de isopropilhidrazina (246 mg, 2,2 mmol) y Et3N (0,41 ml, 3,0mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1N, se extrajo con AcOEt, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro al vacfo, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/AcOEt = 10/90 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/i-Pr2O para dar el compuesto del tftulo como un solido amarillo palido (323 mg, 63%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 4,84 - 5,07 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 8,04 -8,13 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H). LC-MS (M+) 348,55.; mp 183-184 °C.
Ejemplo 34 (Comparativo)
3-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (500 mg, 1,5 mmol) en etanol (10 ml) se anadieron hidrocloruro de 2-metilpropilhidrazina (274 mg, 2,2 mmol) y Et3N (0,41 ml, 3,0 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1N, se extrajo con 10 AcOEt, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice (hexano/AcOEt = 10/90 a 0/100) y se recristalizo con AcoEt/i-PrzO para dar el compuesto del trtulo como un solido amarillo palido (289 mg, 54%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 0,73 (d, J = 6,8 Hz, 6 H), 2,12 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,74 - 7,93 (m, 2 H), 7,98 - 8,26 (m, 2 15 H), 8,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H). LC-MS (M+) 362,77.; mp 120-121 °C.
Ejemplo 35 (Comparativo)
3-(1-piridin-2-il-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (800 mg, 2,4 mmol) en 20 etanol (20 ml) se anadieron 2-hidrazinapiridina (388 mg, 3,6 mmol) y Et3N (0,66 ml, 4,7 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 5 horas. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con AcOEt, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se concentro al vado, se purifico por HPLC y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del tUulo como un solido amarillo palido (460 mg, 51%). 1
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 ppm 6,57 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,18 - 7,42 (m, 1 H), 7,60 - 8,10 (m, 7 25 H), 8,21 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) . LC-MS (M+) 383,82.; mp 189-190 °C.
La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: Sepax HP-C18 (30 * 50 mm S-10^m)
Temperatura de columna: 25 °C
Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
30 Gradiente: 0 min (A/B = 90/10) ^ 1,20 min (A/B = 90/10) ^ 4,75 min (A/B = 0/100) ^ 7,80 min (A/B = 0/100) ^7,90 min (A/B = 90/10) ^ 9,00 min (A/B = 90/10)
Velocidad de flujo: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentracion: 80 mg/ml
35 Volumen de inyeccion: 1250 ^l
Ejemplo 36 (Comparativo)
1-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1 H)-ona
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Una mezcla de 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona y 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1- fenil-1H-pirazol-3-il)piridazin-4(1H)-ona (0,727 g, 2,02 mmol) en acido acetico (25 ml, 80% en agua) se trato con permanganato de potasio (0,500 g, 3,16 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de este tiempo, la reaction se concentro directamente para eliminar acido acetico y se neutralizo con bicarbonato de sodio saturado hasta pH = 7. Despues de la extraction con acetato de etilo (3 x 100 ml), las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Cromatografia flash (sflice, cloruro de metileno a 94:6 cloruro de metileno : metanol), seguido por cristalizacion a partir de metanol y dos purificaciones por HPLC preparativa posteriores dieron 1-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin- 4(1H)-ona (0,062 g, 8%) como un solido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 3,26 (s, 3H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 3H), 7,44-7,48 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 8,01 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H); APCI MS m/z 393 [M + H]+; mp 199-200 °C.
Ejemplo 37 (Comparativo)
1-[3-(1H-bencimidazol-2-Noxi)feml]-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-(3-hidroxifenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (0,113 g, 0,342 mmol) y 2- clorobencimidazol (0,075 g, 0,49 mmol) en Et3N (1 ml) se sello y se agito a 120 °C durante 14 horas y despues a 160 °C durante 64 horas. Despues de este tiempo, la reaccion se diluyo con acetato de etilo (50 ml), se lavo con bicarbonato de sodio saturado solution acuosa (40 ml), y despues con hidroxido de sodio 2 N (3 x 20 ml). La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro. Cromatografia flash (sflice, cloruro de metileno a 1:19 metanol/cloruro de metileno) proporciono 1-[3-(1H-bencimidazol-2-iloxi)fenil]-3-(1- fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (33 mg, 18%) como un solido amarillo claro.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 6,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,12-7,19 (m, 4H), 7,25-7,34 (m, 5H), 7,377,46 (m, 3H), 7,47 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,43 (s, 1H); APCI MS m/z 447 [M + H]+ ; mp 149-150 °C.
Ejemplo 38 (Comparativo)
1-[3-(metilsulfinil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1 H)-ona
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Una mezcla de 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona y 1-[3-(metilsulfanil)fenil]-3-(1- fenil-1H-pirazol-3-il)piridazin-4(1H)-ona (0,180 g, 0,50 mmol), bicarbonato de sodio (0,168 g, 2,0 mmol) en cloruro de metileno (8 ml) se trato con acido 3-cloroperoxibenzoico (0,140 g, 77%, 0,62 mmol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de este tiempo, la reaccion se diluyo con cloruro de metileno (20 ml), se desactivo con tiosulfato de sodio (10%, 30 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Cromatografia flash (sflice, cloruro de metileno a 1:10 metanol/cloruro de metileno), seguido por HPLC preparativa dio 1-[3- (metilsulfinil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (84 mg, 45%) como un solido blanco. 1
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,85 (s, 3H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91-7,93 (m, 2H), 8,00 (dt, J = 8,9, 1,1 Hz, 1H), 8,11-8,12 (m, 1H), 8,60 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H); APCI MS m/z 377 [M + H]+.
Ejemplo 39 (Comparativo)
1-[3-(1H-bencimidazol-2-ilsulfonil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de una mezcla de 1-[3-(1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona y 5 1-[3-(1H-bencimidazol-2-ilsulfanil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-3-il)piridazin-4(1H)-ona (0,312 g, 0,68 mmol), acido 3- cloroperbenzoico (0,327 g de un sOlido puro al 77%, 1,46 mmol) y bicarbonato de sodio (0,227 g, 2,70 mmol) en diclorometano (20 ml) se agitO durante 2 horas a temperatura ambiente. Despues de ese tiempo, la reacciOn se diluyO con diclorometano (40 ml) y se desactivO con soluciOn saturada de bisulfito de sodio (50 ml). Se separO la capa organica y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 60 ml) y acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos 10 organicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron. El producto crudo se purificO por cromatografia flash (gel de sflice, cloruro de metileno a 95:5 diclorometano/metanol), seguido por cristalizaciOn a partir de metanol y HPLC de fase inversa preparativa para dar 1-[3-(1H-bencimidazol-2-ilsulfonil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin- 4(1H)-ona (0,005 g, 2%) como un sOlido blanco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 6,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 1H), 7,33-7,42 15 (m, 6H), 7,44 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 7,64-7,75 (m, 3H), 7,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,14 (t, J
= 1,9 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 14,17 (br s, 1H); ESI MS m/z 495 [M + H]+; mp 160-161 °C.
Ejemplo 40 (Comparativo)
3-(4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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20 Una soluciOn de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carbohidrazida (0,2 g, 0,67 mmol) y N,N- dimetilformamida dimetilacetal (0,09 ml, 0,67 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentO a 55 °C durante 45 minutos. Despues de ese tiempo, se anadieron acido acetico (2 ml) y anilina (0,06 ml, 0,66 mmol) y la temperatura se incrementO hasta 125 °C durante 2 horas adicionales. Durante este tiempo, se permitiO que el acetonitrilo se destilara. La reacciOn despues se concentrO hasta un residuo oscuro y el producto crudo se purificO por 25 cromatografia en columna (gel de sflice, acetato de etilo a 4:1 acetato de etilo/metanol) para dar 3-(4-fenil-4H-1,2,4-
triazol-3-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,137 g, 53%) como un aceite amarillo claro que se cristalizO en reposo.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30-7,41 (2H, m), 7,41-7,52 (3H, m), 7,57-7,72 (4H, m), 8,28 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, s); APCI MS m/z 384 [C19H12F3N5O + H]+; mp 103-104 °C.
30 Ejemplo 41 (Comparativo)
3-(5-metil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una soluciOn de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carbohidrazida (0,207 g, 0,69 mmol) y N,N- dimetilacetamida dimetilacetal (0,1 ml, 0,68 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentO a 60 °C durante 2,5 horas. 35 Despues de ese tiempo, se anadieron acido acetico (2 ml) y anilina (0,06 ml, 0,66 mmol) y la temperatura se incrementO hasta 125 °C durante 2 horas adicionales. Durante este tiempo, se permitiO que el acetonitrilo se destilara. La reacciOn despues se concentrO hasta un residuo oscuro y el producto crudo se purificO por cromatografia en columna (gel de sflice, acetato de etilo a 4:1 acetato de etilo/metanol) para dar un sOlido amarillo que se recristalizO a partir de acetato de etilo/hexanos para dar 3-(5-metil-4-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-1-[3- 40 (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,126 g, 46%) como cristales amarillos claros.
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1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 ppm 2,40 (s, 3H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,567,71 (m, 4H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H); APCI MS m/z 398 [M + H]+; mp 191-192 °C.
Ejemplo 42 (Comparativo)
3-(1-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de N-[(dimetilamino)metilideno]-4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carboxamida (0,119 g, 0,35 mmol) en acido acetico (5,0 ml) se trato con fenil hidrazina (0,070 ml, 0,71 mmol). La solucion resultante se calento en condiciones de calentamiento con microondas a 120 °C durante 10 minutos. Despues de ese tiempo la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y el producto crudo se purifico por cromatograffa en columna flash (gel de sflice, acetato de etilo a 85:15 acetato de etilo/metanol) para dar un solido incoloro que se recristalizo a partir de acetato de etilo/hexanos para dar 0,126 g (46%) de 3-(1-fenil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-[3- (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona como cristales incoloros.
1H RMN (300 MHz, CDCls) 5 ppm 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38-7,49 (m, 5H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,56-7,70 (m, 2H), 8,17-8,31 (m, 2H); APCI MS m/z 384 [M + H]+; mp 167-168 °C.
Ejemplo 43 (Comparativo)
3-(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 3-[1H-benzotriazol-1-il(fenilimino)metil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,094 g, 0,20 mmol), azida sodica (0,030 g, 0,46 mmol), y bromuro de tetrabutilamonio (0,015 g, 0,047 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) y agua (5 ml) se trato con acido trifluoroacetico (0,040 ml, 0,52 mmol) y se agito 24 horas a temperatura ambiente. Despues de ese tiempo, se separo la capa organica y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 * 25 ml). Los extractos organicos combinados se lavaron con solucion acuosa saturada de NaCl (50 ml), se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna flash (gel de sflice, 80:20 hexanos/acetato de etilo a acetato de etilo) para dar un solido blancuzco que se recristalizo a partir de acetato de etilo/hexanos para dar 0,034 g (56%) of 3-(1-fenil-1H-tetrazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin- 4(1H)-ona como cristales incoloros.
1H RMN (300 MHz, CDCla) 5 ppm 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,59 (m, 5H), 7,59-7,75 (m, 4H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H); APCI MS m/z 385 [M + H]+; mp 172-173 °C.
Ejemplo 44 (Comparativo)
3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-(4-piperidin-1 -ilfenil)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-piperidin-1-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (cruda 700 mg, 1,99 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (858 mg, 7,94 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-(4-piperidin-1-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (30 mg, 4% para las dos etapas) como un solido amarillo.
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1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8 ppm 1,51-1,60 (m, 2H), 1,67-1,70 (m, 4H), 3,18 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 6,65-6,70 (m, 3H), 6,74-6,77 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42-7,45 (m, 5H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutes, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,532 min; MS Calculada: 397, MS Experimental: 398 (M++H).
Ejemplo 45 (Comparativo)
1-(4-ciclohexilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 1-(4-ciclohexilfenil)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]piridazin-4(1H)-ona (cruda, 500 mg, 1,42 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (615 mg, 5,70 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-(4- ciclohexilfenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (170 mg, 30% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 1,23-1,44 (m, 5H), 1,75-1,84 (m, 5H), 2,47-2,53 (m, 1H), 6,69-6,73 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,49 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 40% agua y 60% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,358 min; MS Calculada: 396, MS Experimental: 397 (M++H).
Ejemplo 46 (Comparativo)
4-[4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]benzonitrilo
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CN
A una solucion de 4-{3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4-oxopiridazin-1(4H)-il}benzonitrilo (cruda, 340 mg, 1,16 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (500 mg, 4,62 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 4-[4- oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]benzonitrilo (18 mg, 4% para las dos etapas) como un solido amarillo. 1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,52 (m, 5H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 80% agua y 20% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,077 min; MS Calculada: 339, MS Experimental: 340 (M++H).
Ejemplo 47 (Comparativo)
1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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S02Me
A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4-(metilsulfonil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (cruda 615 mg, 1,77 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (765 mg, 7,08 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (42 mg, 6% para las dos etapas) como un solido amarillo.
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1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 ppm 3,26 (s, 3H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,30 (m, 3H), 7,41-7,43 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,84-7,89 (m, 3H), 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >90%, Rt = 3,102 min; Ms Calculada: 392, MS Experimental: 393 (M++H).
Ejemplo 48 (Comparativo)
1-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (cruda 355 mg, 0,85 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (367 mg, 3,40 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-[4-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (60 mg, 15% para las dos etapas) como un solido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 2,97 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,74 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2H), 7,39-7,48 (m, 6H), 7,61-7,64 (m, 2H), 7,80 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 80% agua y 20% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,035 min; Ms Calculada: 463, MS Experimental: 464 (M++H).
Ejemplo 49 (Comparativo)
4-[4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1 (4H)-il]benzamida
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A una solucion de 4-{3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-4-oxopiridazin-1(4H)-il}benzamida (cruda 682 mg, 2,19 mmol) en 20 ml de metanol se anadio fenilhidrazina (946 mg, 8,76 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1N y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 4-[4- oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]benzamida (50 mg, 6% para las dos etapas) como un solido amarillo. 1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 ppm 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25-7,26 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 5H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,663 min; MS Calculada: 357, MS Experimental: 358 (M++H).
Ejemplo 50
5-metil-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Un vial de microondas que contema 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)- ona (0,215 g, 0,61 mmol) y fenilhidrazina (0,24 ml, 2,44 mmol) en acido acetico (3 ml) se calento a 120 °C durante 10 minutos. El material crudo se concentro y se disolvio en acetato de etilo (20 ml). La capa organica se lavo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 10 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro para proporcionar un residuo crudo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna flash (gel de sflice; 35:65 acetato
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1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 ppm 2,06 (s, 3H), 7,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37-7,48 (m, 6H), 7,52 (s, 1H), 7,59 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68-7,71 (m, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 9,00 (s, 1H); APCI MS m/z 397 [M+H]+; mp 147-150 °C.
Ejemplo 51 (Comparativo)
3-(3-Metil-1-fenil-1 H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 3-[3-(dimetilamino)but-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,270 g, 0,77 mmol) y fenil hidrazina (0,200 ml, 2,0 mmol) en acido acetico (5,0 ml) se calento en condiciones de microondas a 120 °C durante 10 minutos. Despues de este tiempo, la reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se concentro sobre gel de sflice. El producto crudo se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice, 50:50 acetato de etilo/hexanos a acetato de etilo) para separar los dos isomeros, seguido por HPLC de fase inversa preparativa y cristalizacion a partir de eter dietflico para dar 3-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin- 4(1H)-ona (0,048 g, 16%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 8 ppm 2,42 (s, 3H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 1,7, 8,1 Hz, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,30-7,49 (m, 6H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H); APCI MS m/z 397 [M + H]+; mp 167-168 °C.
Ejemplo 52
1-(2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 3-acetil-1-(2-fluorofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (1,89 g, 7,2 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (20 ml) se sometio a reflujo durante 6 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida.
Una solucion del residuo y fenilhidrazina (2,34 ml, 21,6 mmol) en AcOH (20 ml) se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, se lavo sucesivamente con solucion acuosa de HCl 1M, solucion acuosa de NaOH 1M, y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/2) y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del tftulo (1,53 g, 59% de rendimiento) como cristales blancuzcos: mp 163-165 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,90 (3H, s), 6,43 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 6,98-7,04 (1H, m), 7,18 (1H, ddd, J = 1,1, 8,3, 11,3 Hz), 7,28-7,46 (7H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 363 [M + H]+. Analisis calculado para C20H15FN4O2: C, 66,29; H, 4,17; N, 15,46. Experimental: C, 66,09; H, 4,22; N, 15,42.
Ejemplo 53
1-[2-(difluorometoxi)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 1-[2-(difluorometoxi)fenil]-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (0,50 g, 1,369 mmol) y fenilhidrazina (0,269 ml, 2,74 mmol) en AcOH (5 ml) se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, se lavo sucesivamente con solucion acuosa de HCl 1M, solucion acuosa saturada de NaHCO3, y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (7/3-0/10) para dar el compuesto del tftulo (0,38 g, 68% de rendimiento) como un solido amorfo blancuzco: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,88 (3H, s), 6,37 (1H, t, J = 72,3 Hz), 6,57 (1H, dd, J =
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8,1, 1,7 Hz), 7,09-7,16 (1H, m), 7,22-7,25 (2H, m), 7,34-7,42 (6H, m), 7,76-7,78 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 411 [M + H]+. Analisis calculado para C21H16F2N4O3: C, 61,15; H, 4,07; N, 13,79. Experimental: C, 61,23; H, 4,11; N, 13,71.
Ejemplo 54
5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metoxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (3,41 g, 9,29 mmol) y fenilhidrazina (1,83 ml, 18,6 mmol) en AcOH (25 ml) se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, se lavo sucesivamente con solucion acuosa de HCl 1M, solucion acuosa de NaOH 1M, y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt y se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del fftulo (2,70 g, 71% de rendimiento) como cristales incoloros: mp 139-141 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,98 (3H, s), 7,05 (1H, dd, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,34-7,47 (7H, m), 7,56 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,92 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 413 [M + H]+. Analisis calculado para C21H15F3N4O2: C, 61,17; H, 3,67; N, 13,59. Experimental: C, 61,15; H, 3,65; N, 13,57.
Ejemplo 55
1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-acetil-1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (2,02 g, 5,2 mmol) y N,N- dimetilformamida dimetil acetal (30 ml) se sometio a reflujo durante 6 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida.
Una solucion del residuo y fenilhidrazina (1,54 ml, 15,6 mmol) en AcOH (20 ml) se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, se lavo sucesivamente con solucion acuosa de HCl 1M, solucion acuosa de NaOH 1M, y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de MeOH para dar el compuesto del fftulo (1,14 g, 45% de rendimiento) como cristales amarillo palido: mp 194-196 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,90 (3H, s), 6,04 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,30-7,47 (7H, m), 7,54 (1H, dd, J = 1,9, 10,6 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 489 [M + H]+. Analisis calculado para C20H14FIN4O2: C, 49,20; H, 2,89; N, 11,47. Experimental: C, 48,94; H, 3,01; N, 11,54.
Ejemplo 56
1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1 H)-ona
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,50 mmol), FSO2CF2CO2Me (0,318 ml, 2,5 mmol), HMPA (0,435 ml, 2,5 mmol), y Cul (114 mg, 0,6 mmol) en DMF (2,5 ml) se agito durante 24 horas a 90 °C bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/1) y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del fftulo (71,7 mg, 33% de rendimiento) como cristales blancuzcos: mp 169-171 °C; 1H RmN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,92 (3H, s), 6,42-6,47 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,37-7,49 (7H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS
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(ESI) m/z 431 [M + H]+. Analisis calculado para C21HI4F4N4O2: C, 58,61; H, 3,28; N, 13,02. Experimental: C, 58,50; H, 3,36; N, 12,93.
Ejemplo 57
1-(2-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), morfolina (0,053 ml, 0,6 mmol), Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol), y NaOtBu (67,3 mg, 0,7 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se agito durante 2 horas a 90 °C bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del tttulo (148 mg, 66% de rendimiento) como cristales blancuzcos: mp 226-228 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,16-3,19 (4H, m), 3,83-3,87 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,31 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,45 (1H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz), 6,58 (1H, dd, J = 2,6, 14,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,45 (5H, m), 7,74 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 448 [M + H]+.Analisis calculado para C24H22FN5O3: C, 64,42; H, 4,96; N, 15,65. Experimental: C, 64,33; H, 4,98; N, 15,59.
Ejemplo 58
5-hidroxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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TMSCl (3,17 ml, 25 mmol) se anadio a temperatura ambiente a una solucion de Nal (3,75 g, 25 mmol) en CH3CN (150 ml). Despues de agitar durante 30 minutos, 5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin- 4(1H)-ona (2,06 g, 5 mmol) se anadio a la suspension resultante. La mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente y despues se sometio a reflujo durante 1 hora. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se lavo con hexano/AcOEt (1/1) y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del tttulo (1,68 g, 84% de rendimiento) como un polvo incoloro: mp 246248 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7,17 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,46 (5H, m), 7,53-7,64 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,83 (1H, s). Analisis calculado para C20H13F3N4O2: C, 60,30; H, 3,29; N, 14,07. Experimental: C, 60,09; H, 3,33; N, 14,02.
Ejemplo 59
5-etoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 5-hidroxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 0,25 mmol), yodoetano (0,040 ml, 0,50 mmol), y K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) en DMF (1 ml) se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/1) para dar el compuesto del tftulo (94,1 mg, 88% de rendimiento) como un solido amorfo blancuzco: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 1,52 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,18 (1H, s), 7,33-7,46 (7H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,94 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 427 [M + H]+. Analisis calculado para C22H17F3N4O2: C, 61,97; H, 4,02; N, 13,14. Experimental: C, 61,82; H, 4,15; N, 13,17.
imagen308
Una suspension de 5-hidroxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 0,25 5 mmol), 2-yodopropano (0,050 ml, 0,50 mmol), y K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) en DMF (1 ml) se agito durante 20 horas a 60 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/1) y se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (79,5 mg, 72% de rendimiento) como prismas incoloros: mp 137-139 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 10 1,38 (6H, d, J = 6,4 Hz), 4,96-5,09 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,18 (1H, s), 7,33-7,46 (7H, m), 7,55 (1H,
d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,01 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 441 [M + H]+. Analisis calculado para C23H19F3N4O2: C, 62,72; H, 4,35; N, 12,72. Experimental: C, 62,74; H, 4,40; N, 12,81.
Ejemplo 61
5-(ciclopropilmetoxi)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 5-hidroxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 0,25 mmol), (bromometil)ciclopropano (0,048 ml, 0,50 mmol), y K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) en DMF (1 ml) se agito durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico 20 por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/1) y se cristalizo a partir de MeOH para dar el compuesto del tftulo (103 mg, 91% de rendimiento) como prismas incoloros: mp 72-78 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 0,32-0,47 (2H, m), 0,60-0,76 (2H, m), 1,26-1,39 (1H, m), 4,06 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz), 7,18 (1H, s), 7,33-7,46 (7H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,99 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 453 [M + H]+. Analisis calculado para C24H-i9F3N4O2-0,5H2O: C, 62,47; H, 4,37; N, 12,14. 25 Experimental: C, 62,19; H, 4,41; N, 12,15.
Ejemplo 62
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5-(difluorometoxi)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 5-hidroxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (398 mg, 1,0 mmol), 30 CF2ClCO2Na (305 mg, 2,0 mmol), K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol), DMF (2 ml), y H2O (0,4 ml) se agito durante 6 horas a
100 °C. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (3/1) y se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del fftulo (267 mg, 59% de rendimiento) como prismas incoloros: mp 13235 134 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 7,06 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz), 7,16-7,66 (10H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,9
Hz), 8,33 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 449 [M + H]+. Analisis calculado para C21H13F5N4O2: C, 56,26; H, 2,92; N, 12,50. Experimental: C, 55,98; H, 2,82; N, 12,43.
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Se anadio TMSCI (1,27 ml, 10 mmol) a temperatura ambiente a una solucion de Nal (1,50 g, 10 mmol) en CH3CN 5 (60 ml). Despues de agitar durante 30 minutes, 1-(2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
(0,725 g, 2 mmol) se anadio a la suspension resultante. La mezcla se agito durante 30 minutes a temperatura ambiente y despues se sometio a reflujo durante 1 hora. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se lavo con hexano/AcOEt (1/1) y se recristalizo a partir de MeOH/H2O 10 para dar el compuesto del tftulo (0,648 g, 93% de rendimiento) como prismas blancuzcos: mp 218-220 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 ppm 6,99 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,10 (1H, dt, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 7,32-7,54 (7H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2,6 Hz). Analisis calculado para C19H13FN4O2: C, 65,51; H, 3,76; N, 16,08. Experimental: C, 65,73; H, 3,88; N, 16,24.
Ejemplo 64
15 5-(difluorometoxi)-1-(2-fluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-(2-fluorofenil)-5-hidroxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (557 mg, 1,6 mmol), CF2ClCO2Na (488 mg, 3,2 mmol), K2CO3 (332 mg, 2,4 mmol), DMF (3 ml), y H2O (0,6 ml) se agito durante toda la noche a 100 °C. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se 20 extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (2/1) y se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (485 mg, 76% de rendimiento) como prismas incoloros: mp 109-114 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 6,46 (1H, dd, J = 1,5, 7,9 Hz), 7,00-7,06 (1H, m), 7,087,59 (9H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,20 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 399 [M + H]+.Analisis calculado para 25 C20H13F3N4O2: C, 60,30; H, 3,29; N, 14,07. Experimental: C, 60,50; H, 3,41; N, 14,20.
Ejemplo 65
5-(2-metoxietoxi)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 5-hidroxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 0,25 30 mmol), 2-bromoetil metil eter (0,070 ml, 0,75 mmol), y K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol) en DMF (1 ml) se agito durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/2) para dar el compuesto del tftulo (89,9 mg, 79% de rendimiento) como un solido amorfo amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,45 (3H, 35 s), 3,78-3,81 (2H, m), 4,42-4,44 (2H, m), 7,02 (1H, dd, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,34-7,45 (7H, m), 7,55 (1H, d, J
= 7,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,29 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 457 [M + H]+. Analisis calculado para C23H-i9F3N4O3-0,25H2O: C, 59,93; H, 4,26; N, 12,16. Experimental: C, 59,87; H, 4,09; N, 12,15.
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Una solucion de 3-acetil-5-(metoximetil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (1,39 g, 4,26 mmol) en N,N- 5 dimetilformamida dimetil acetal (15 ml) se sometio a reflujo durante 4 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt tres veces. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, y se concentraron bajo presion reducida.
Una solucion del residuo y fenilhidrazina (1,18 ml, 12 mmol) en MeOH (15 ml) se sometio a reflujo durante 1 hora. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de HCl 1M y se 10 extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (2/1) y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tftulo (759 mg, 42% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 137-139 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,55 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 1,1 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 1,9, 7,9 Hz), 7,19 (1H, s), 7,35-7,45 (7H, m), 7,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,34 (1H, t, J = 15 1,1 Hz). LC-MS (ESI) m/z 427 [M + H]+. Analisis calculado para C22H17F3N4O2: C, 61,97; H, 4,02; N, 13,14.
Experimental: C, 61,60; H, 4,05; N, 13,07.
Ejemplo 67
5-bromo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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20 Una mezcla de 3-acetil-5-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (332 mg, 0,92 mmol) y N,N- dimetilformamida dimetil acetal (3,3 ml) se calento hasta reflujo durante 1 hora. La mezcla se concentro al vado. Al residuo se anadieron AcOH (3,3 ml) y fenilhidrazina (0,181 ml, 1,84 mmol). La mezcla se calento hasta reflujo durante 90 minutos. A la mezcla se anadio fenilhidrazina (0,091 ml, 0,92 mmol). La mezcla se calento hasta reflujo durante 90 minutos. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion 25 acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y por HPLC para dar el compuesto del tftulo (151 mg, 35% de rendimiento) como un solido blanco: mp 145-146 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz): 8 ppm 7,27 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,52 (6H, m), 7,54-7,64 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,52 (1H, s). Analisis calculado para C20H-,2BrFaN4O: C, 52,08; H, 2,62; N, 12,15. Experimental: C, 52,07; H, 2,75; N, 12,28.
30 La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: Columna C18 SunFire Waters (30 * 50 mm S-5|jm)
Temperatura de columna: 25 °C
Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 60/40) ^ 1,20 min (A/B = 60/40) ^ 4,75 min (A/B = 0/100) ^ 7,75 min (A/B = 0/100) ^7,85 35 min (A/B = 60/40) ^ 8,50 min (A/B = 60/40)
Velocidad de flujo: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentracion: 98 mg/ml
Volumen de inyeccion: 825 jl 40
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Una solucion de 3-acetil-1-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (5,82 g, 15,8 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (50 ml) se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida.
Una solucion del residuo y fenilhidrazina (3,11 ml, 31,6 mmol) en AcOH (50 ml) se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, se lavo sucesivamente con solucion acuosa de HCl 1M, solucion acuosa de NaOH 1M, y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se lavo con AcOEt y despues se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con THF. La recristalizacion a partir de MeOH/H2O dio el compuesto del tftulo (5,57 g, 75% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 181-183 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 3,89 (3H, s), 5,06 (2H, s), 6,35 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,60 (1H, ddd, J = 1,1, 2,6, 9,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 2,6, 12,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,31-7,45 (10H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 469 [M + H]+. Analisis calculado para C27H21FN4O3: C, 69,22; H, 4,52; N, 11,96. Experimental: C, 69,04; H, 4,60; N, 11,98.
Ejemplo 69 (Comparativo)
6-hidroxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Se anadio clorotrimetilsilano (0,46 ml, 3,6 mmol) a una solucion de yoduro de sodio (0,55 g, 0,73 mmol) en MeCN (20 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 30 minutos, se anadio 5-metoxi-6-(1-fenil-1H-pirazol-5- il)-2-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-3(2H)-ona (0,30 g, 0,73 mmol) a la suspension resultante. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y despues se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se lavo con eter diisopropflico/hexano y se recristalizo a partir de AcOEt/hexano para dar el compuesto del tftulo (0,21 g, 73% de rendimiento) como cristales blancos: mp 241-243 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 6,16 (1H, s), 6,88 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,36-7,42 (3H, m), 7,45-7,54 (4H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 12,23 (1H, brs). LC- MS (ESI) m/z 399 [M + H]+. Analisis calculado para C20H13F3N4O2: C, 60,30; H, 3,29; N, 14,07. Experimental: C, 60,35; H, 3,37; N, 14,10.
Ejemplo 70 (Comparativo)
3-[1-fenil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]-1 -[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de trifluoroacetato de etilo (0,139 ml, 1,17 mmol) en metil terc-butil eter (1 ml) se anadio NaOMe (28% en MeOH, 245 mg, 1,27 mmol) a temperatura ambiente. A la mezcla se anadio una solucion de 3-acetil-1-[3- (trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 1,06 mmol) en THF (1,5 ml) y metil terc-butil eter (1,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con AcOEt, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro al vacfo. Al residuo se anadieron fenilhidrazina (0,209 ml, 2,12 mmol) y AcOH (3,5 ml). La mezcla se calento hasta
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reflujo durante 90 minutos. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion acuosa de NaHCO3, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100), se cristalizo con AcOEt/hexano y se purifico por HPLC para dar el compuesto del tftulo (9,6 mg, 2% de rendimiento) como un solido blanco: mp 190-191 °C. 1H RMN (DMSO-da, 300 MHz): 8 ppm 6,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37-7,81 (10H, m), 8,97 (1H, d, J = 8,3 Hz). Analisis calculado para C21H12F6N4O: C, 56,01; H, 2,69; N, 12,44. Experimental: C, 55,70; H, 2,81; N,12,23.
La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: Columna C18 SunFire Waters (30 * 50 mm S-5|jm)
Temperatura de columna: 25 °C
Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 52/48) ^ 10,00 min (A/B = 52/48) ^ 10,50 min (A/B = 0/100) ^ 12,50 min (A/B = 0/100) ^12,60 min (A/B = 52/48) ^ 13,00 min (A/B = 52/48)
Velocidad de flujo: 20 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentracion: 100 mg/ml
Volumen de inyeccion: 100 jl
Ejemplo 71 (Comparativo)
3-(4-metil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una suspension de 3-propanoil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (384 mg, 1,30 mmol) en formato de metilo(3,8 ml) se anadio NaOMe (28% en MeOH, 326 mg, 1,69 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla se diluyo con agua y solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con AcOEt, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se cristalizo con AcOEt/hexano. Al solido se anadieron fenilhidrazina (0,405 ml, 4,12 mmol) y MeOH (6,7 ml). La mezcla se calento hasta reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se cristalizo con AcOEt/heptano para dar el compuesto del tftulo (161 mg, 39% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 208-211 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 2,09 (3H, s), 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,26-7,35 (3H, m), 7,35-7,44 (2H, m), 7,647,85 (5H, m), 8,95 (1H, d, J = 8,2 Hz). Analisis calculado para C21H15F3N4O: C, 63,63; H, 3,81; N, 14,14. Experimental: C, 63,46; H, 3,92; N, 13,98.
Ejemplo 72 (Comparativo)
3-(4-fluoro-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (49,0 mg, 0,128 mmol) y selectfluor (45,4 mg, 0,128 mmol) en MeCN (1 ml) se agito a temperatura ambiente durante 6 dfas. A la mezcla se anadio selectfluor (45,4 mg, 0,128 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 dfa. A la mezcla se anadio selectfluor (45,4 mg, 0,128 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 dfa. A la mezcla se anadio selectfluor (45,4 mg, 0,128 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 dfa. A la mezcla se anadio selectfluor (272 mg, 0,768 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas. La mezcla se
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diluyo con salmuera, se extrajo con AcOEt, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de s^lice (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se cristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del fftulo (11,7 mg, 23% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 156-158 °C. 1H RMN (DMSO-da, 300 MHz): 8 ppm 6,67 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33-7,50 (5H, m), 7,63-7,83 (4H, m), 7,97 (1H, d, J = 4,1 Hz), 8,96 (1H, d, J = 8,0 Hz).
Ejemplo 73 (Comparativo)
3-(3-fenil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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nBuLi (solucion 1,6 M en hexano, 25 ml, 40 mmol) se anadio en gotas a -78 °C a una solucion de 4-bromo-3-fenil-1- tritil-1H-pirazol (7,96 g, 20,6 mmol) y B(OiPr)3 (6,92 ml, 30 mmol) en THF (75 ml). Despues de agitar durante 1 hora, se permitio que la mezcla de reaccion se calentara hasta 0 °C, se desactivo con solucion acuosa saturada de NH4Cl, y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (2/1-0/1) y se cristalizo a partir de MeOH para dar acido (3-fenil-1-trityl-1H-pirazol-4-il)boronico crudo (5,73 g) como un solido blanco.
Una mezcla de 3-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (319 mg, 1,0 mmol), acido (3-fenil-1-trityl-1H- pirazol-4-il)boronico (645 mg, 1,5 mmol), Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol), Na2CO3 (318 mg, 3,0 mmol), DME (7,5 ml), y H2O (1,5 ml) se sometio a reflujo durante toda la noche bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (1/1) y se cristalizo a partir de MeOH para dar el compuesto del fftulo (418 mg, 67% de rendimiento) como un solido blanco: mp 216-218 °C;1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 6,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 2,3, 7,9 Hz), 7,23-7,39 (20H, m), 7,47-7,54 (3H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,67 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 625 [M + H]+. Analisis calculado para C39H27F3N4O: C, 74,99; H, 4,36; N, 8,97. Experimental: C, 74,84; H, 4,39; N, 9,01.
Ejemplo 74 (Comparativo)
3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-(3-fenil-1-tritil-1H-pirazol-4-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (1,50 g, 2,4 mmol), TFA (5 ml), y CH2Cl2 (15 ml) se agito durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se alcanilizo con solucion acuosa de NaOH 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de MeOH para dar el compuesto del fftulo (751 mg, 82% de rendimiento) como un solido blanco: mp 206-208 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 6,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37-7,67 (9H, m), 8,33 (0,35H, brs), 8,65 (0,65H, brs), 8,91 (1H, d, J = 7,9 Hz), 13,17-13,46 (1H, m). LC- MS (ESI) m/z 383 [M + H]+. Analisis calculado para C20H-,3F3N4O0,35H2O: C, 61,81; H, 3,55; N, 14,42. Experimental: C, 61,83; H, 3,61; N, 14,49.
Ejemplo 75 (Comparativo)
3-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (325 mg, 0,85 mmol), 5 yodometano (0,081 ml, 1,3 mmol), y K2CO3 (235 mg, 1,7 mmol) en DMF (3 ml) se agito durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar 3-(1-metil-5-fenil- 1H-pirazol-4-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (100 mg, 30% de rendimiento) como un solido blanco: mp 10 193-195 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 3,74 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz),
7,25 (1H, s), 7,33-7,40 (3H, m), 7,45-7,52 (4H, m), 8,12 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,67 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 397 [M + H]+. Analisis calculado para C21H15F3N4O: C, 63,63; H, 3,81; N, 14,14. Experimental: C, 63,56; H, 3,88; N, 14,09.
La elusion adicional seguido por recristalizacion a partir de hexano/AcOEt proporciono 3-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4- il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (66 mg, 20% de rendimiento) como un solido blanco: mp 181-183 °C; 15 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 4,00 (3H, s), 6,67 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz), 7,35-7,40
(5H, m), 7,49-7,55 (3H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,70 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 397 [M + H]+. Analisis Experimental: C, 63,56; H, 3,85; N, 14,14.
Ejemplo 77 (Comparativo)
3-[1-(1-metiletil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Ejemplo 78 (Comparativo)
3-[1-(1-metiletil)-5-fenil-1H-pirazol-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 3-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (325 mg, 0,85 mmol), 225 yodopropano (0,130 ml, 1,3 mmol), y K2CO3 (235 mg, 1,7 mmol) en DMF (3 ml) se agito durante toda la noche a 50 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt seguido por separacion por HPLC preparativa para dar los compuestos del tftulo.
30 3-[1-(1-metiletil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona: un solido blanco (27,8 mg, 8% de rendimiento, se cristalizo a partir de hexano/AcOEt); mp 138-140 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 1,60 (6H, d, J = 6,8 Hz), 4,53-4,67 (1H, m), 6,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,04 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,34-7,41 (5H, m), 7,49-7,57 (3H, m), 8,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,74 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Analisis calculado para C23H19F3N4O: C, 65,09; H, 4,51; N, 13,20. Experimental: C, 64,68; H, 4,50; N, 12,98.
35 3-[1-(1-metiletil)-5-fenil-1H-pirazol-4-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona: un solido blanco (17,0 mg, 5% de rendimiento, se recristalizo a partir de hexano/AcOEt); mp 183-186 °C; 1H RmN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 1,45 (6H, d, J = 6,4 Hz), 4,25-4,38 (1H, m), 6,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 2,1, 8,1 Hz), 7,25 (1H, s), 7,32-7,38 (3H, m), 7,45-7,52 (4H, m), 8,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,69 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Analisis Experimental: C, 64,95; H, 4,59; N, 13,14.
10
La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 * 20 mml.D. S-5|jm, 8 nm)
Temperatura de columna: 25 °C
Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 64/36) ^ 1 min (A/B = 64/36) ^ 30 min (A/B = 64/36) ^ 30,30 min (A/B = 0/100) ^33,30 min (A/B = 0/100) ^ 30,60 min (A/B = 64/36) ^ 35 min (A/B = 64/36)
Velocidad de flujo: 25 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentracion: 100 mg/ml
Volumen de inyeccion: 0,150 ml
Tiempo de retencion: 20,9 min (ejemplo 77) y 24,5 min (ejemplo 78)
Ejemplo 79 (Comparativo)
3-(3-fenilisoxazol-4-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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15 A una solucion de 3-etinil-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (104 mg, 0,391 mmol) y cloruro de N- hidroxibencenocarboximidoilo (122 mg, 0,782 mmol) en THF (5 ml) se anadio Et3N (0,108 ml, 0,782 mmol) a 0 °C. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 14 horas. La reaccion se desactivo con agua. La mezcla se extrajo con AcOEt, se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vacfo, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y sobre gel de sflice basico 20 (hexano/AcOEt = 50/50 a 43/57) y se cristalizo con AcOEt/heptano para dar el compuesto del tftulo (82,4 mg, 55% de rendimiento) como un solido blanco: mp 217-219 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-7,59 (3H, m), 7,86-7,92 (2H, m), 7,94-8,02 (3H, m), 8,15-8,26 (2H, m), 9,09 (1H, d, J = 8,2 Hz). Analisis calculado para C20H12F3N3O2: C, 62,67; H, 3,16; N, 10,96. Experimental: C, 62,60; H, 3,19; N, 10,95.
Ejemplo 80 (Comparativo)
25 3-(4-fenil-1,3-oxazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carbaldel'ndo (52,8 mg, 0,197 mmol) en MeCN (0,4 ml) se anadieron N-metilideno-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-fenilmetanamina (53,8 mg, 0,197 mmol) y K2CO3 (35,4 mg, 0,256 mmol) a temperatura ambiente. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 dfa. La 30 suspension se diluyo con agua, se extrajo con AcOEt, se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro, se concentro al vacfo, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/AcOEt = 90/10 a 0/100) y se cristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del tftulo (18,6 mg, 25% de rendimiento) como un solido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 6,75 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,33-7,43 (3H, m), 7,64-7,70 (2H, m), 7,72-7,83 (2H, m), 7,92-8,01 (2H, m), 8,65 (1H, s), 9,02 (1H, d, J = 7,7 Hz). Analisis calculado para C20H-i2F3N3O2-0,2H2O: C, 62,08; H, 35 3,23; N, 10,86. Experimental: C, 62,08; H, 3,38; N, 10,67.
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Una solucion de 3-amino-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (200 mg, 0,783 mmol) y glioxal (solucion al 5 40%, 0,0895 ml, 0,783 mmol) en MeOH (2 ml) se agito a temperatura ambiente durante 20 horas. A la solucion se
anadieron benzaldelddo (0,159 ml, 1,57 mmol) y NH4Cl (84 mg, 1,57 mmol). La mezcla se calento hasta reflujo durante 90 minutos. A la mezcla se anadio H3PO4 (0,106 ml). La mezcla se calento hasta reflujo durante 24 horas. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion acuosa de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografta en columna sobre gel de sflice (hexano/AcOEt 10 = 50/50 a 0/100) y sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/heptano
para dar el compuesto del tftulo (9,3 mg, 3% de rendimiento) como un solido blanco: mp 204-205 °C. 1H RMN (DMSO-da, 300 MHz): 8 ppm 6,82 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,33-7,41 (3H, m), 7,44-7,50 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,64-7,81 (4H, m), 9,06 (1H, d, J = 8,0 Hz). Analisis calculado para C20H13F3N4O: C, 62,83; H, 3,43; N, 14,65. Experimental: C, 62,50; H, 3,64; N, 14,56.
15 Ejemplo 82
5-metoxi-3-(2-fenil-1H-imidazol-1-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 3-amino-5-metoxi-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 1,05 mmol) y glioxal (solucion al 40%, 0,240 ml, 2,10 mmol) en MeOH (3 ml) se agito a temperatura ambiente durante 24 horas. A la 20 solucion se anadieron benzaldelddo (0,428 ml, 4,21 mmol) y NH4Cl (225 mg, 4,21 mmol). La mezcla se calento hasta reflujo durante 2 horas. A la mezcla se anadio H3PO4 (0,142 ml). La mezcla se calento hasta reflujo durante 20 horas. La mezcla se diluyo con agua y solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografta en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y por HPLC y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del tftulo 25 (126 mg, 29% de rendimiento) como un solido blanco: mp 167-170 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz): 8 ppm 3,94
(3H, s), 7,19 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,31-7,49 (5H, m), 7,61 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,68-7,91 (4H, m), 8,80 (1H, s). Analisis calculado para C21H-,5F3N4O2-0,7H2O: C, 59,35; H, 3,89; N, 13,18. Experimental: C, 59,28; H, 3,69; N, 13,12.
La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: Columna SunFire Waters C18 (30 * 50 mm S-5|jm)
30 Temperatura de columna: 25 °C
Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 90/10) ^ 1,20 min (A/B = 90/10) ^ 4,75 min (A/B = 0/100) ^ 7,75 min (A/B = 0/100) ^ 7,85 min (A/B = 90/10) ^ 8,50 min (A/B = 90/10)
Velocidad de flujo: 70 ml/min
35 Detector: UV 220 nm
Concentracion: 94 mg/ml
Volumen de inyeccion: 600 jl
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Una mezcla de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carbaldel'ffdo (129 mg, 0,479 mmol) y NH3 (solucion acuosa al 30%, 0,168 ml, 1,29 mmol) en THF (1,5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla se anadieron N-metilideno-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-fenilmetanamina (131 mg, 0,479 mmol) y piperazina (41,3 mg, 0,479 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 dfas. La mezcla se diluyo con agua y solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 40/60 a 0/100 y AcOEt/MeOH = 100/0 a 70/30) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del fftulo (85,6 mg, 47% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 6,70 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,22-7,44 (3H, m), 7,57-7,85 (7H, m), 8,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 12,75 (1H, s). Analisis calculado para C20H13F3N4O0,7H2O: C, 60,82; H, 3,67; N, 14,19. Experimental: C, 60,79; H, 3,76; N,13,84.
Ejemplo 84 (Comparativo)
3-(1-metil-4-fenil-1H-imidazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 4-oxo-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,4-dihidropiridazina-3-carbaldel'ffdo (129 mg, 0,479 mmol) y MeNH2 (solucion acuosa al 40%, 0,050 ml, 0,575 mmol) en DMF (3,5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la mezcla se anadieron N-metilideno-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1-fenilmetanamina (131 mg, 0,479 mmol) y K2CO3 (66,2 mg, 0,479 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 27 horas. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion acuosa de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 40/60 a 0/100 y AcOEt/MeOH = 100/0 a 70/30) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del fftulo (145 mg, 76% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 214-216 °C. 1H rMn (DMSO- d6, 300 MHz): 8 ppm 3,60 (3H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,15-7,32 (3H, m), 7,45-7,53 (2H, m), 7,71-7,89 (4H, m), 7,91-7,98 (1H, m), 9,04 (1H, d, J = 8,0 Hz). Analisis calculado para C21H15F3N4O: C, 63,63; H, 3,81; N, 14,14. Experimental: C, 63,50; H, 3,89; N, 14,04.
Ejemplo 85 (Comparativo)
3-(2-fenilfuran-3-il)-1 -[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,940 mmol), acido (2-fenilfuran-3- il)boronico (265 mg, 1,41 mmol), Na2CO3 (299 mg, 2,82 mmol) y Pd(Pph3)4 (54,3 mg, 0,047 mmol) en DmE (3,6 ml) y agua (1,1 ml) se calento hasta 80 °C durante 4 horas bajo atmosfera de Ar. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion acuosa de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 80/20 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/heptano para dar el compuesto del fftulo (23,9 mg, 7% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 159-163 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 6,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,32-7,43 (3H, m), 7,54-7,60 (2H, m), 7,69-7,76 (2H, m), 7,78-7,82 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,85-7,92 (1H, m), 8,96 (1H, d, J = 8,0 Hz). Analisis calculado para C21H-i3F3N2O2-0,3H2O: C, 65,05; H, 3,54; N, 7,22. Experimental: C, 65,20; H, 3,63; N, 7,29.
imagen334
Una mezcla de 3-bromo-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (137 mg, 0,428 mmol), acido (2-feniltiofen-3- 5 il)boronico (87,4 mg, 0,428 mmol), Na2CO3 (136 mg, 1,28 mmol) y Pd(PPh3)4 (24,7 mg, 0,021 mmol) en DME (1,6 ml) y agua (0,49 ml) se calento hasta 80 °C durante 18 horas bajo atmosfera de Ar. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion acuosa de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 80/20 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/heptano para dar el compuesto del fftulo (38,6 mg, 23% de rendimiento) como un solido 10 blanco: mp 167-168 °C. 1H RMN (DMSO-da, 300 MHz): 8 ppm 6,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,30-7,41 (5H, m), 7,47 (1H, brs), 7,51 (1H, d, J = 5,2 Hz), 7,55-7,72 (4H, m), 8,91 (1H, d, J = 8,0 Hz). Analisis calculado para C21H13F3N2OS: C, 63,31; H, 3,29; N, 7,03. Experimental: C, 63,08; H, 3,37; N, 7,01.
Ejemplo 87
5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1H)-ona
15
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Una mezcla de 3-acetil-5-metoxi-1-piridin-4-ilpiridazin-4(1H)-ona (2,9 g, 12 mmol) y N,N-dimetilformamida dimetil acetal (20 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentro bajo presion reducida.
Una solucion del residuo y fenilhidrazina (2,3 ml, 23 mmol) en AcOH (30 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentro bajo presion reducida. El 20 residuo se diluyo con AcOEt. La mezcla se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt/hexano (30/70-100/0) para dar cristales de color amarillo palido. Los cristales se lavaron con AcOEt y se recristalizaron a partir de MeOH/AcOEt/hexano para dar el compuesto del fftulo (0,76 g, 19% de rendimiento) como cristales blancos: mp 195-197 °C; 1H RMN (300 MHz, 25 DMSO-d6): 8 ppm 3,90 (3H, s), 7,17-7,23 (3H, m), 7,35-7,50 (5H, m), 7,82 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (2H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz), 8,64 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 346 [M + H]+. Analisis calculado para C19H15N5O2: C, 66,08; H, 4,38; N, 20,28. Experimental: C, 65,85; H, 4,30; N, 20,25.
Ejemplo 88
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5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-quinolin-8-ilpiridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-bromo-5-metoxi-1-quinolin-8-ilpiridazin-4(1H)-ona (70 mg, 0,217 mmol), 1-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (88,1 mg, 0,326 mmol), KOAc (42,6 mg, 0,434 mmol) y PdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p- NMe2)}2 (7,7 mg, 0,0109 mmol) en BuOH (1,1 ml) y agua (0,1 ml) se calento hasta reflujo durante 16 horas bajo atmosfera de Ar. La mezcla se diluyo con agua, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion acuosa saturada de 35 NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vacfo, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel
de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100 y AcOEt/MeOH = 100/0 a 70/30) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del fftulo (69,9 mg, 81% de rendimiento) como un solido blanco: mp 189-192 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 3,76 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,31-7,49 (6H, m), 7,58-7,73 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,54 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,67 (1H, s), 8,99 (1H, d, J = 4,1 Hz). Analisis calculado para 40 C23H17N5O2: C, 69,86; H, 4,33; N, 17,71. Experimental: C, 69,61; H, 4,37; N, 17,57.
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Una mezcla de 5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-quinolin-8-ilpiridazin-4(1H)-ona (42,6 mg, 0,108 mmol) y PtO2 (4,0 mg, 0,018 mmol) en TFA (1 ml) se agito a temperatura ambiente durante 2 dias bajo atmosfera de H2. La mezcla se diluyo con MeOH, se filtro a traves de una almohadilla de celite, se diluyo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100). Al residuo se anadio 4 N HCl en AcOEt y se trituro con tolueno/hexano para dar el compuesto del fitulo (20 mg, 43% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (DMSO-d6, 300 mHz): 5 ppm 1,69-1,82 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,12 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,75 (3H, s), 6,41 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,64 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,88 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,94 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,12-7,44 (5H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,14 (1H, s).
Ejemplo 90
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1 H)-ona
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Una solucion de 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (2,0 g, 5,3 mmol) y fenilhidrazina (1,0 ml, 11 mmol) en AcOH (20 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, y se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatografia sobre gel de sflice (30/70-100/0 AcOEt/Hexano) para dar cristales amarillos. Los cristales residuales se recristalizaron a partir de AcOEt/hexano para dar el compuesto del fitulo (1,1 g, 51% de rendimiento) como cristales blancos: mp 181-183°C; 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 3,95 (3H, s), 6,19 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 6,89 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,36-7,47 (6H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,07 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Analisis calculado para C21H14F2N4O4: C, 59,44; H, 3,33; N, 13,22. Experimental: C, 59,43; H, 3,44; N, 13,22.
Ejemplo 91
1-(2-fluoro-4-hidroxifeml)-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-M)piridazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-[4-(benciloxi)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (5,53 g, 11,8 mmol), 10% Pd-C (50% humedo, 3,0 g), THF (150 ml), y MeOH (150 ml) se hidrogeno durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del fitulo (4,07 g, 91% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 223-224 °C;1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 3,75 (3H, s), 6,60 (1H, ddd, J = 1,1, 2,6, 8,7 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 2,6, 12,8 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,28-7,44 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,39 (1H, d, J =
1,9 Hz), 10,44 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 379 [M + H]+. Analisis calculado para C20H15FN4O30,5H2O: C, 62,01; H, 4,16; N, 14,46. Experimental: C, 62,18; H, 4,16; N, 14,49.
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1-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una solution de 3-acetil-1-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (2,8 g, 8,1 mmol) y N,N- dimetilformamida diisopropil acetal (8,5 ml, 40 mmol) en tolueno (50 ml) se sometio a reflujo durante 5 horas. Despues de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentro bajo presion reducida.
Una solucion del residuo y fenilhidrazina (2,0 ml, 20 mmol) en AcOH (30 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, y se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatografia sobre gel de sflice (10/90-100/0 AcOEt/hexano) para dar 2,4 g del producto crudo.
Un gramo del producto crudo se purifico por HPLC preparativa, y la fraction combinada se concentro bajo presion reducida. La solucion residual se basifico con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con AcOEt. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. Los cristales residuales se recristalizaron a partir de AcOEt/hexano para dar el compuesto del tUulo (0,66 g) como cristales blancos: mp 117-118 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 ppm 3,90 (3H, s), 6,43 (1H, t, J = 8,7 Hz), 6,85-6,90 (1H, m),
7.09 (1H, dd, J = 11,5, 1,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,47 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,78 (1H, d, J =
1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Analisis calculado para C21H14F4N4O3: C, 56,51; H, 3,16; N, 12,55. Experimental: C, 56,51; H, 3,14; N, 12,61.
La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: Columna SunFire Waters C18 (30 * 50 mm S-5^m)
Temperatura de columna: 25 °C
Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 90/10) ^ 1 min (A/B = 90/10) ^ 4,75 min (A/B = 0/100) ^ 7,40 min (A/B = 0/100) ^7,41 min (A/B = 90/10) ^ 8,50 min (A/B = 90/10)
Velocidad de flujo: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentration: 100 mg/ml Volumen de inyeccion: 10 ml
Ejemplo 93
trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-femMH-pirazol-5-M)piridazm-(4H)-N]femlo
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Se anadio NaH (60% en aceite, 0,552 g, 13,8 mol) en porciones a temperatura ambiente a una solucion de 1-(2- fluoro-4-hidroxifenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (4,01 g, 10,6 mmol) y N- fenilbis(trifluorometanosulfonimida) (4,18 g, 11,7 mmol) en ThF (600 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla de reaction se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (1/2) y se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el
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compuesto del fitulo (4,73 g, 87% de rendimiento) como un solido blanco: mp 108-110 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 ppm 3,91 (3H, s), 6,46 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,94 (1H, ddd, J = 1,5, 2,6, 9,0 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,6, 10,9 Hz), 7,34-7,47 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 511 [M + H]+. Analisis calculado para C21H14F4N4O5S: C, 49,42; H, 2,76; N, 10,98. Experimental: C, 49,30; H, 2,79; N, 10,96.
Ejemplo 94
1-(3-bromo-2-fluorofeml)-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-acetil-1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (2,98 g, 8,74 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (30 ml) se calento hasta reflujo durante 3,5 horas. La mezcla se concentro al vado. Al residuo se anadieron AcOH (30 ml) y fenilhidrazina (1,72 ml, 17,5 mmol). La mezcla se calento hasta reflujo durante 4 horas. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con EtOH para dar el compuesto del fitulo (2,29 g, 59% de rendimiento) como un solido amarillo: mp 186-191 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,77 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,08-7,15 (1H, m), 7,17-7,26 (1H, m), 7,28-7,47 (5H, m), 7,74-7,86 (2H, m), 8,55 (1H, d, J = 2,3 Hz). Analisis calculado para C20H14BrFN4O2: C, 54,44; H, 3,20; N, 12,70. Experimental: C, 54,70; H, 3,30; N, 12,82.
Ejemplo 95
5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-M)-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-N)piridazm-4(1 H)-ona
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Una mezcla de 3-bromo-5-metoxi-1-(2,2,6-trifluoro-1,3-benzodioxol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (145 mg, 0,383 mmol), 1- fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (155 mg, 0,575 mmol), K2CO3 (106 mg, 0,766 mmol) y PdCl2{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2 (13,6 mg, 0,0192 mmol) en tolueno (1,9 ml) y agua (0,19 ml) se calento hasta reflujo durante 18 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del fitulo (102 mg, 60% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 200-202 °C. 1H RmN (DMSO-d6, 300MHz): 5 ppm 3,76 (3H, s), 6,97 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,27-7,47 (6H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C21H-i3F3N4O4: C, 57,02; H, 2,96; N, 12,67. Experimental: C, 56,94; H, 3,01; N, 12,59.
Ejemplo 96
5-metoxM-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxm-6-N)-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-bromo-5-metoxi-1-(2,2,3,3,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)piridazin-4(1H)-ona (200 mg, 0,466 mmol), 1-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (189 mg, 0,699 mmol), K2CO3 (129 mg, 0,932 mmol) y PdCht{P(t-Bu)2(Ph-p-NMe2)}2 (16,5 mg, 0,0233 mmol) en tolueno (2,3 ml) y agua (0,23 ml) se calento hasta reflujo durante 20 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con agua, salmuera y solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con
AcOEt/hexano para dar el compuesto del tUulo (150 mg, 66% de rendimiento) como un solido blanco: mp 192-194 °C. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,76 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,28-7,48 (6H, m), 7,79 (1H, d, J =
1,9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 10,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C22H13F5N4O4: C, 53,67; H, 2,66; N, 11,38. Experimental: C, 53,73; H, 2,72; N, 11,33.
5 Ejemplo 97
1-[4-(ciclopropiletinil)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4(1 H)-ona
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Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)- il]fenilo (255 mg, 0,5 mmol), ciclopropiletileno (0,0846 ml, 1,0 mmol), i-Pr2NEt (0,348 ml, 2,0 mmol), Cul (9,5 mg, 0,05 10 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (17,5 mg, 0,025 mmol) y PPh3 (6,6 mg, 0,025 mmol) en DMF (1 ml) se calento hasta 40 °C durante 90 minutos bajo Ar. La mezcla se diluyo con solution acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vatio, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del titulo (181 mg, 85% de rendimiento) como un solido amarillo: mp 145-146 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300MHz): 5 ppm 0,74-0,82 (2H, m), 15 0,88-0,98 (2H, m), 1,58 (1H, tt, J = 8,2, 5,1 Hz), 3,77 (3H, s), 6,91-7,01 (2H, m), 7,20 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,28
7,51 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,47 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C25H19FN4O2: C, 70,41; H, 4,49; N, 13,14. Experimental: C, 70,33; H, 4,60; N, 13,08.
Ejemplo 98
1-(4-tidopropN-2-fluorofeml)-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)- il]fenilo (255 mg, 0,5 mmol), acido ciclopropilboronico (55,8 mg, 0,65 mmol), ^PO4 (372 mg, 1,75 mmol), Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol) y triciclohexilfosfina (14 mg, 0,05 mmol) en tolueno (2,25 ml) y agua (0,11 ml) se calento hasta 100 °C durante 4 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco 25 sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del titulo (128 mg, 64% de rendimiento) como un solido blanco: mp 140-142 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 0,70-0,82 (2H, m), 0,96-1,10 (2H, m), 1,94-2,09 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,87-7,01 (3H, m), 7,09-7,18 (1H, m), 7,28-7,50 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C23H1sFN4O2: C, 68,65; H, 4,76; N, 13,92. 30 Experimental: C, 68,47; H, 4,82; N, 13,84.
Ejemplo 99
1-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-M)-2-fluorofenN]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)- 35 il]fenilo (459 mg, 0,9 mmol), ester pinacol de acido 3,6-dihidro-2H-piran-4-boronico (210 mg, 1,0 mmol), Pd(Pph3)4 (52 mg, 0,045 mmol), Na2CO3 (212 mg, 2,0 mmol), DME (4 ml), y H2O (1 ml) se sometio a reflujo durante toda la
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noche bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se recolecto por filtracion y se recristalizo a partir de THF/MeOH para dar el compuesto del trtulo (364 mg, 91% de rendimiento) como un solido blanco: mp 229-231 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 2,40-2,50 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,82 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 6,43-6,48 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,02 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,29-7,46 (6H, m), 7,52 (1H, dd, J = 1,9, 12,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 445 [M + H]+. Analisis calculado para C2sH21Fn4O3: C, 67,56; H, 4,76; N, 12,61. Experimental: C, 67,31; H, 4,58; N, 12,52.
Ejemplo 100
1-[2-fluoro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-M)feml]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
imagen348
Una mezcla de 1-[4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,675 mmol), Pd-C al 10% (50% humedo, 300 mg), THF (30 ml), y MeOH (30 ml) se hidrogeno durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del trtulo (255 mg, 85% de rendimiento) como un solido blanco: mp 187-189 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 1,57-1,83 (4H, m), 2,72-2,82 (1H, m), 3,45-3,58 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,09 (2H, td, J = 3,0, 11,3 Hz), 6,35 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 1,5, 8,3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 1,9, 12,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,46 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Analisis calculado para C25H23FN4O3: C, 67,25; H, 5,19; N, 12,55. Experimental: C, 67,13 H, 5,13; N, 12,57.
Ejemplo 101
1-[2-fluoro-4-(3-fluoroazetidm-1-M)feml]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-M)pmdazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (66,9 mg, 0,6 mmol), NaO-t-Bu (125 mg, 1,3 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) y Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se calento hasta 90 °C durante 13 horas bajo N2. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del tUulo (88 mg, 40% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 162-163 °C. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,76 (3H, s), 3,86-4,04 (2H, m), 4,124,29 (2H, m), 5,36-5,64 (1H, m), 6,25 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 12,8, 2,3 Hz), 6,81-6,95 (2H, m), 7,25-7,48 (5H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,36 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C23H19F2N5O2: C, 63,44: H, 4,40: N, 16,08. Experimental: C, 63,62: H, 4,44: N, 15,92.
Ejemplo 102
1-[4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina (77,7 mg, 0,6 mmol), NaO-t-Bu (125 mg, 1,3 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) y Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se calento hasta 90 °C durante 16 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solution acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se 5 concentro al vatio, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del tUulo (123 mg, 54% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 204-206 °C. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,76 (3H, s), 4,35 (4H, t, J = 12,4 Hz), 6,36 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 12,8, 2,3 Hz), 6,87-6,99 (2H, m), 7,25-7,49 (5H, m), 7,78 (1H, d, J =
1,9 Hz), 8,38 (1H, d, J = 1,5 Hz). Analisis calculado para CZ3H-18F3N5O2 C, 60,93; H, 4,00; N, 15,45. Experimental: C, 10 61,00; H, 3,99; N, 15,50.
Ejemplo 103
1-[4-(3,3-difluoropirroNdm-1-M)-2-fluorofenN]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
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Una suspension de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)- 15 il]fenil (204 mg, 0,4 mmol), hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina (71,8 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (9,2 mg, 0,01 mmol), Xantphos (23,1 mg, 0,04 mmol), y NaOtBu (96,1 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se agito durante 3 horas a 90 °C bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaction se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatografia en columna de gel de sflice basico seguido por purification por HPLC preparativa. La recristalizacion a 20 partir de MeOH/H2O dio el compuesto del fitulo (21,0 mg, 11% de rendimiento) como un solido amarillo: mp 195-197
°C;1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 2,46-2,60 (2H, m), 3,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,66 (2H, t, J = 12,8 Hz), 3,89 (3H, s), 6,09 (1H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz), 6,23 (1H, dd, J = 2,6, 13,9 Hz), 6,33 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,44 (5H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 468 [M + H]+. Analisis calculado para C24H20F3N5O2: C, 61,67; H, 4,31; N, 14,98. Experimental: C, 61,51; H, 4,38; N, 14,89.
25 La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: Columna SunFire Waters C18 (30 * 50 mm S-5 ^m)
Temperatura de columna: 25 °C
Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 60/40) ^ 1 min (A/B = 60/40) ^ 4,75 min (A/B = 0/100) ^ 7,40 min (A/B = 0/100) ^ 7,41 30 min (A/B = 60/40) ^ 8,50 min (A/B = 60/40)
Velocidad de flujo: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentration: 50 mg/ml
Volumen de inyeccion: 0,150 ml
35 Tiempo de retention: 2,44 min
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1-[2-fluoro-4-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (488 mg, 1,0 mmol), hidrocloruro de 3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina (215 mg, 1,2 mmol), Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol), y NaOtBu (250 mg, 2,6 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agito durante 6 horas a 90 °C bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/1-0/1) y se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tUulo (366 mg, 73% de rendimiento) como un solido blanco: mp 175-177 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 ppm 3,75-3,89 (7H, m), 6,10 (1H, ddd, J = 0,8, 2,6, 9,0 Hz), 6,26 (1H, dd, J = 2,6, 13,6 Hz), 6,35 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,34-7,46 (5H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 504 [M + H]+.Analisis calculado para C24H18F5N5O2: C, 57,26; H, 3,60; N, 13,91. Experimental: C, 57,17; H, 3,61; N, 13,79.
Ejemplo 105
1-[4-(3,3-difluoropiperidm-1-N)-2-fluorofenN]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1 H)-ona
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), hidrocloruro de 3,3-difluoropiperidina (94,6 mg, 0,6 mmol), NaO-t-Bu (125 mg, 1,3 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) y Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se calento hasta 90 °C durante 14 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del fitulo (132 mg, 55% de rendimiento) como un solido amarillo: mp 182-187 °C. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 1,68-1,81 (2H, m), 1,97-2,16 (2H, m), 3,343,43 (2H, m), 3,67 (2H, t, J = 11,9 Hz), 3,76 (3H, s), 6,73-7,10 (4H, m), 7,24-7,50 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,39 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C25H22F3N5O2: C, 62,36; H, 4,61; N, 14,55. Experimental: C, 62,60; H, 4,60; N, 14,31.
Ejemplo 106
1-[4-(4,4-difluoropiperidm-1-N)-2-fluorofenN]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
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Una suspension de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)- il]fenilo (408 mg, 0,8 mmol), hidrocloruro de 4,4-difluoropiperidina (158 mg, 1,0 mmol), Pd2(dba)3 (36,6 mg, 0,04 mmol), Xantphos (92,6 mg, 0,16 mmol), y NaOtBu (192 mg, 2,0 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se agito durante 3 horas a 90 °C bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se
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lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/2-0/1) y se cristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del fitulo (96,0 mg, 25% de rendimiento) como un solido amarillo-verde: mp 192-194 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 2,01-2,14 (4H, m), 3,38-3,42 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,31 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,47 (1H, dd, J = 2,3, 9,0 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 2,6, 14,3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,34-7,45 (5H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 482 [M + H]+. Analisis calculado para C25H22F3N5O2: C, 62,36; H, 4,61; N, 14,55. Experimental: C, 62,13; H, 4,62; N, 14,43.
Ejemplo 107
1-[2-fluoro-4-(2-oxoazetidm-1-N)feml]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-M)pmdazm-4(1 H)-ona
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), azetidin-2-ona (42,6 mg, 0,6 mmol), K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0,012 ml, 0,1 mmol) y Cul (9,5 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se calento hasta 110 °C durante 18 horas bajo Ar. A la mezcla se anadio azetidin-2-ona (42,6 mg, 0,6 mmol). La mezcla se calento hasta 110 °C durante 24 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con EtOH/hexano para dar el compuesto del fitulo (95 mg, 44% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 189-194 °C. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,15 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,68 (2H, t, J = 4,5 Hz), 3,77 (3H, s), 6,96 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,06 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 7,29-7,48 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C23H18FN5O3: C, 64,03; H, 4,21; N, 16,23. Experimental: C, 63,75; H, 4,16; N, 16,22.
Ejemplo 108
1-[2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1 -M)fenN]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-M)pmdazm-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), 2-pirrolidinona (0,046 ml, 0,6 mmol), Cul (9,5 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0,012 ml, 0,1 mmol), y K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se sometio a reflujo durante 6 horas bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con THF y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del fitulo (73,6 mg, 33% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 200-202 °C; 1H RmN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 2,16-2,26 (2H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 3,82-3,87 (2H, m), 3,90 (3H, s), 6,40 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,10 (1H, ddd, J = 1,1,2,3, 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,45 (5H, m), 7,77-7,83 (3H, m). LC-MS (ESI) m/z 446 [M + H]+. Analisis calculado para C24H20FN5O3-0,25H2O: C, 64,06; H, 4,59; N, 15,59. Experimental: C, 64,08; H, 4,57; N, 15,49.
Ejemplo 109
1-[2-fluoro-4-(2-oxo-1,3-oxazoNdm-3-M)fenM]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), 2-oxazolidona (52,2 mg, 0,6 mmol), CuI (9,5 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0,012 ml, 0,1 mmol), y K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se sometio a reflujo durante 1,5 horas bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaction se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se lavo con AcOEt y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del tUulo (159 mg, 71% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 218-220 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,90 (3H, s), 4,03-4,08 (2H, m), 4,51-4,56 (2H, m), 6,42 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,01 (1H, ddd, J = 1,1,2,3, 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,45 (5H, m), 7,66 (1H, dd, J = 2,3, 13,6 Hz), 7,78 (2H, d, J =
1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 448 [M + H]+. Analisis calculado para C23H18FN5O4: C, 61,74; H, 4,06; N, 15,65. Experimental: C, 61,48; H, 4,07; N, 15,54.
Ejemplo 110
4- {3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-1(4H)-N]fenM}morfolm-3-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), 3-morfolinona (60,7 mg, 0,6 mmol), CuI (9,5 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0,012 ml, 0,1 mmol), y K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se sometio a reflujo durante 6 horas bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del tUulo (136 mg, 59% de rendimiento) como un solido blanco: mp 193-195 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,75-3,79 (2h, m), 3,90 (3H, s), 4,04-4,07 (2H, m), 4,35 (2H, s), 6,41 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,00 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,33-7,46 (6H, m), 7,78-7,80 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 462 [M + H]+. Analisis calculado para C24H20FN5O4: C, 62,47; H, 4,37; N, 15,18. Experimental: C, 62,31; H, 4,33; N, 15,25.
Ejemplo 111
1-[2-fluoro-4-(1H-imidazol-1 -M)fenM]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), imidazol (40,8 mg, 0,6 mmol), CuI (9,5 mg, 0,05 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0,012 ml, 0,1 mmol), y Cs2cO3 (326 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se sometio a reflujo durante 4 horas bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt/THF (1/0-0/1) y se cristalizo a partir de MeOH para dar el compuesto del tUulo (16,5 mg, 8% de rendimiento) como un solido blanco: mp 235-236 °C (dec); 1H RMN (300 MHz, cDcl3): 5 ppm 3,93 (3H, s), 6,49 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,03 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 8,7 Hz), 7,22-7,27 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,38-7,49 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,86 (1H, t, J = 1,1 Hz). LC-MS (ESI) m/z 429 [M + H]+. Analisis calculado para C23H17fN6O2: C, 64,48; H, 4,00; N, 19,62. Experimental: C, 64,35 H, 3,90; N, 19,43.
1-[4-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)- il]fenilo (230 mg, 0,45 mmol), acido 3,5-dimetilisoxazol-4-boronico (70 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1,0 mmol), DME (4 ml), y H2O (1 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con THF y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del fitulo (121 mg, 59% de rendimiento) como un solido blanco: mp 200-202 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 2,27 (3H, s), 2,42 (3H, s), 3,92 (3H, s), 6,49 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,89 (1H, ddd, J = 0,8, 1,9, 8,3 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 1,9, 12,1 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,47 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 458 [M + H]+. Analisis calculado para C25H20FN5O3: C, 65,64; H, 4,41; N, 15,31. Experimental: C, 65,55; H, 4,32; N, 15,33.
Ejemplo 113
1-[2-fluoro-3-(1-metiMH-pirazol-4-N)fenN]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-M)pmdazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-acetil-1-[2-fluoro-3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (243 mg, 0,708 mmol) in N,N-dimetilformamida dimetil acetal (2,4 ml) se calento hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla se concentro al vado. Al residuo se anadieron AcOH (2,4 ml) y fenilhidrazina (0,139 ml, 1,42 mmol). La mezcla se calento hasta reflujo durante 2 horas. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 20/80 a 0/100) y se recristalizo con EtOH/AcOEt/hexano para dar el compuesto del fitulo (193 mg, 62% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 218-221 °C. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,78 (3H, s), 3,91 (3H, s), 6,97 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,13-7,50 (6H, m), 7,72-7,84 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,18 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 114
1-[2-fluoro-4-(1-metiMH-pirazol-4-N)fenN]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-M)pmdazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)- il]fenilo (230 mg, 0,45 mmol), ester pinacol de acido 1-metil-1H-pirazol-4-boronico (104 mg, 0,50 mmol), Pd(Pph3)4 (29 mg, 0,025 mmol), Na2cO3 (106 mg, 1,0 mmol), DME (4 ml), y H2O (1 ml) se sometio a reflujo durante toda la noche bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con THF y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del fitulo (162 mg, 81% de rendimiento) como un solido blanco: mp 195-197 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,91 (3H, s), 3,96 (3H, s), 6,38 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,06
(1H, ddd, J = 0,8, 1,9, 8,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 1,9, 12,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,36-7,47 (5H, m), 7,64 (1H, s), 7,74 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2,6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 443 [M + H]+. Analisis calculado para C24H19FN6O2: C, 65,15; H, 4,33; N, 18,99. Experimental: C, 65,15; H, 4,30; N, 19,02.
Ejemplo 115
5 1-[2-fluoro-5-(1-metiMH-pirazol-4-N)fenM]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-acetil-1-[2-fluoro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (200 mg, 0,585 mmol) in N,N-dimetilformamida dimetil acetal (2,0 ml) se calento hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentro al vado. Al residuo se anadieron AcOH (2,0 ml) y fenilhidrazina (0,115 ml, 1,17 mmol). La mezcla se calento hasta 10 reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluyo con solution acuosa de HCl 1M, se extrajo con AcOEt, se lavo con solution acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vatio, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y por HPLC y se recristalizo con EtOH/hexano para dar el compuesto del trtulo (118 mg, 46% de rendimiento) como un solido blanco: mp 93-102 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,78 (3H, s), 3,89 (3H, s), 6,91 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,20-7,52 (7H, m), 7,6315 7,71 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,83 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 1,6 Hz). Analisis calculado para
C24H1sFN6O2-1,3H2O: C, 61,88; H, 4,67; N, 18,04. Experimental: C, 61,63; H, 4,64; N, 18,09.
La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 x 20 mml.D. S-5^m, 8 nm)
Temperatura de columna: 25 °C
20 Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 95/5) ^ 1,00 min (A/B = 95/5) ^ 5,70 min (A/B = 0/100) ^ 7,30 min (A/B = 0/100) ^7,40 min (A/B = 95/5) ^ 8,00 min (A/B = 95/5)
Velocidad de flujo: 20 ml/min
Detector: UV 220 nm
25 Concentration: 89 mg/ml
Volumen de inyeccion: 100 ^l
Ejemplo 116
1-{4-[1-(difluorometN)-1H-pirazol-4-N]-2-fluorofenM}-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1 H)-ona
imagen364
30 Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)- il]fenilo (230 mg, 0,45 mmol), ester pinacol de acido 1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-boronico (122 mg, 0,50 mmol), Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,015 mmol), Na2CO3 (106 mg, 1,0 mmol), DME (4 ml), y H2O (1 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaction se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion 35 reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del trtulo (183 mg, 85% de rendimiento) como un solido blanco: mp 185-187 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,92 (3H, s), 6,41 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,03-7,48 (10H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 0,8 Hz). LC-MS (ESI) m/z 479 [M + H]+. Analisis calculado para C24H17F3NsO2: C, 60,25; H, 3,58; N, 17,57. Experimental: C, 60,19; H, 3,48; N, 17,52.
5
10
15
20
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35
1-[2-fluoro-4-(1,3-oxazol-2-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), 2- (tributilstannanyl)-1,3-oxazol (0,209 ml, 1,0 mmol) y Pd (PPh3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se calento hasta reflujo durante 11 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100 y AcOEt/MeOH = 100/0 a 70/30) y se recristalizo con EtOH/hexano para dar el compuesto del fitulo (113 mg, 53% de rendimiento) como un solido amarillo: mp 223-225 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 5 ppm 3,79 (3H, s), 7,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,16 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,31-7,51 (6H, m), 7,777,83 (2H, m), 7,96 (1H, dd, J = 11,5, 1,7 Hz), 8,34 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 2,6 Hz). Analisis calculado para C23H16FN5Os-0,1H2O: C, 64,06; H, 3,79; N, 16,24. Experimental: C, 63,92; H, 3,67; N, 16,23.
Ejemplo 118
1-(2-fluoro-4-pmdm-2-Mfeml)-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-M)pmdazm-4(1H)-ona
imagen366
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)- il]fenilo (200 mg, 0,392 mmol), sal de (2-piridina)dclico-triolborato litio (167 mg, 0,784 mmol), 2-(di-terc- butilfosfino)bifenil (12,9 mg, 0,0431 mmol), Cul (14,9 mg, 0,0784 mmol) y Pd(OAc)2 (4,4 mg, 0,0196 mmol) en DMF (1,2 ml) se calento hasta 80 °C durante 13 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y sobre gel de sflice (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del fitulo (68,9 mg, 40% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 206-208 °C; 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 3,80 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,31-7,53 (6H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,91-8,02 (2H, m), 8,08-8,20 (2H, m), 8,55 (1H, d, J =
1,9 Hz), 8,72 (1H, d, J = 4,5 Hz). Analisis calculado para C25H18FN5O2: C, 68,33; H, 4,13; N, 15,94. Experimental: C, 68,15; H, 4,18; N, 15,83.
Ejemplo 119
1-[4-(3,4-difluoro-1H-pirroM-M)-2-fluorofenN]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
imagen367
KOtBu (236 mg, 2,1 mmol) se anadio en porciones a temperatura ambiente a una solucion de 1-[2-fluoro-4-(3,3,4,4- tetrafluoropirrolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (352 mg, 0,7 mmol) en DMSO (3,5 ml). Despues de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/AcOEt (1/1-0/1) seguido por purificacion por HPLC preparativa. La recristalizacion a partir de MeOH/H2O proporciono el compuesto del fitulo (105 mg, 32% de rendimiento) como un solido blanco: mp 212-214 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,91 (3H, s), 6,42 (1H, t, J =
9,0 Hz), 6,68-6,78 (2H, m), 6,87 (1H, ddd, J = 1,1,2,6, 9,0 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 2,6, 12,4 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,36-7,48 (5H, m), 7,78-7,79 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 464 [M + H]+.Analisis calculado para C24H16F3N5O2: C, 62,20; H, 3,48; N, 15,11. Experimental: C, 62,20; H, 3,51; N, 15,01.
La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
5 Columna: YMC CombiPrep ODS-A (20 * 50 mm S-5 ^m)
Temperatura de columna: 25 °C
Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
Gradiente: 0,00 min (A/B = 60/40) ^ 1,00 min (A/B = 60/40) ^ 4,75 min (A/B = 0/100) ^ 7,39 min (A/B = 0/100) ^ 7,40 min (A/B = 100/0) ^ 7,50 min (A/B = 100/0)
10 Velocidad de flujo: 25 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentration: 33,3 mg/ml
Volumen de inyeccion: 0,300 ml
Tiempo de retention: 2,35 min
15 Ejemplo 120
1-[2-Fluoro-4-(1H-pirazoM-N)feml]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (4,88 g, 10 mmol), pirazol (0,681 g, 10 mmol), Cu2O (0,143 g, 1 mmol), salicilaldoxima (0,549 g, 4 mmol), y Cs2CO3 (6,52 g, 20 mmol) 20 en CH3CN (100 ml) se sometio a reflujo durante 5 horas bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura
ambiente, la mezcla de reaction se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/THF (1/2) y se recristalizo a partir de EtOH/H2O para dar el compuesto del trtulo (1,90 g, 44% de rendimiento) como un polvo amarillo palido: mp 214-216 °C; 1H RmN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 3,92 25 (3H, s), 6,44 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 1,9, 2,3 Hz), 7,30 (1H, ddd, J = 1,1,2,3, 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J =
1,9 Hz), 7,37-7,48 (5H, m), 7,61 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 7,76 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 429 [M + H]+. Analisis calculado para C23H17FN6O2: C, 64,48; H, 4,00; N, 19,62. Experimental: C, 64,41; H, 4,00; N, 19,54.
Ejemplo 121
30 1-{3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-1(4H)-M]feml}-5-hidroxMH-pirazol-4-
carboxilato de etilo
imagen369
Una mezcla de 1-{3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenil}hidrazinacarboxilato de terc-butilo (2,02 g, 4,1 mmol), TFA (5 ml), y CH2Cl2 (10 ml) se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. La 35 mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida.
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25
30
35
Una suspension del residuo, etoximetilenomalonato de dietilo (0,829 ml, 4,1 mmol), y K2CO3 (1,70 g, 12,3 mmol) en EtOH (20 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se lavo con AcOEt y se recristalizo a partir de EtOH para dar el compuesto del tftulo (1,43 g, 67% de rendimiento) como un solido naranja palido: mp 188-193 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,45 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,37-7,48 (5H, m), 7,55 (1H, ddd, J = 1,1, 2,3, 9,0 Hz), 7,77-7,82 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 2,3 Hz). Analisis calculado para C26H21FN6O5: C, 60,46; H, 4,10; N, 16,27. Experimental: C, 60,28; H, 4,17; N, 16,37.
Ejemplo 122
1-[2-fluoro-4-(5-hidroxMH-pirazoM-N)fenM]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1 H)-ona
imagen370
Una mezcla de 1-{3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenil}-5-hidroxi-1H-pirazol-4- carboxilato de etilo (1,41 g, 2,73 mmol), NaOH 4 M (40 ml), y EtOH (40 ml) se sometio a reflujo durante 4 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, se anadio lentamente HCl concentrado (20 ml). La mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente y despues se sometio a reflujo durante 1 hora. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt/THF (2/1) y se recristalizo a partir de THF/MeOH para dar el compuesto del tftulo (387 mg, 32% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 221-229 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,78 (3H, s), 5,57 (1H, d, J = 1,5 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,14 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,317,51 (6H, m), 7,64-7,68 (1H, m), 7,79-7,84 (2H, m), 8,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 12,17 (1H, brs). LC-MS (ESI) m/z 445 [M + H]+.
Ejemplo 123
1-{4-[5-(difluorometoxi)-1H-pirazol-1-il]-2-fluorofenil}-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
imagen371
Ejemplo 124
1-{4-[2-(difluorometil)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirazol-1-il]-2-fluorofenil}-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-
il)piridazin-4(1H)-ona
imagen372
Una mezcla de 1-[2-fluoro-4-(5-hidroxi-1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (373 mg, 0,84 mmol), CF2ClCO2Na (256 mg, 1,68 mmol), K2CO3 (232 mg, 1,68 mmol), DMF (2,5 ml), y H2O (0,5 ml) se agito durante 2 horas a 100 °C. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de AcOEt para dar 1- {4-[5-(difluorometoxi)-1H-pirazol-1-il]-2-fluorofenil}-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (168 mg, 40% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 177-179 °C; 1H RmN (300 Mhz, CDCla): 8 ppm 3,92 (3H, s), 6,07-6,08 (1H, m), 6,45 (1H, t, J = 9,0 Hz), 6,59 (1H, t, J = 71,8 Hz), 7,34-7,47 (7H, m), 7,58 (1H, dd, J = 2,3, 12,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,83 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 495 [M + H]+. Analisis calculado para C24H17F3N6O3: C, 58,30; H, 3,47; N, 17,00. Experimental: C, 58,17; H, 3,46; N, 16,91.
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La elucion adicional seguido por recristalizacion a partir de MeOH/H2O proporciono 1-{4-[2-(difluorometil)-5-oxo-2,5- dihidro-1H-pirazol-1-il]-2-fluorofenil}-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (63,5 mg, 15% de rendimiento) como un solido blanco: mp 161-163 °C; 1H RMN (CDCl3) 5 3,91 (3H, s), 5,99 (1H, d, J = 4,1 Hz), 6,40 (1H, t, J = 60,7 Hz), 6,47 (1H, t, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, ddd, J = 1,1,2,3, 8,7 Hz), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,36-7,47 (6H, m), 7,79-7,81 (3H, m). LC-MS (ESI) m/z 495 [M + H]+. Analisis calculado para C24H17F3NeO30,5H2O: C, 57,26; H, 3,60; N, 16,69. Experimental: 57,38; H, 3,52; N, 16,78.
Ejemplo 125 (Comparativo)
1-[2-(1-metNetN)feml]-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
imagen373
3-{[2-(1-metiletil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (0,98 g, 3,98 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solution del residuo en 20 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (1,72 g, 15,93 mmol), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (40 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tUulo (80 mg, 6% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 1,08 (6H, d, J = 7,2 Hz), 2,62-2,70 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,16-7,21 (1H, m), 7,26-7,41 (7H, m), 7,75 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,78 (1H, d, J =
8,0 Hz); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3cN a 5% agua y 95% CH3cN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es 90%, Rt = 3,158 min; MS Calculada: 356; MS Experimental: 357 [M + H]+.
Ejemplo 126 (Comparativo)
2-[4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]benzonitrilo
imagen374
Se disolvio 2-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]benzonitrilo (4,00 g, 17,47 mmol) en 40 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal, la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 80 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (3,77 g, 34,94 mmol), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas a 80 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (80 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tUulo (350 mg, 6% de rendimiento) como un solido marron: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,32-7,40 (6H, m), 7,48-7,54 (2H, m), 7,74 (1H, dd, J = 7,6, 2,0 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,11 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase movil: de 80% agua y 20% cH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,881 min; Ms Calculada: 339; MS Experimental: 340 [M + H]+.
Ejemplo 127 (Comparativo)
1-bifenil-2-il-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
imagen375
3-(bifenil-2-ilhidrazono)pentano-2,4-diona (420 mg, 1,50 mmol) se disolvio en 4 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solution del residuo en 10 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (648 mg, 6,00 mmol), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas a 80 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (30 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (184 mg, 31% de rendimiento) como un solido 5 amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 6,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,72 (1H, dd, J = 8,0, 0,8 Hz), 7,05-7,08 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,27-7,45 (12H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,6 Hz); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,272 min; Ms Calculada: 390; MS Experimental: 391 [M + H]+.
Ejemplo 128 (Comparativo)
10
1 -(2-etoxifenil)-3-(1 -fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
imagen376
Se disolvio 3-[(2-etoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (2,00 g, 8,06 mmol) en 20 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 60 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (3,48 g, 32,24 mmol), y la mezcla se 15 sometio a reflujo durante 4 horas a 80 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (80 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (75 mg, 2% de rendimiento) como un solido marron: 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 1,36 (3H, t, J = 6,8 Hz), 4,05 (2H, q, J = 6,8 Hz), 6,32 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,61 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,78 (1H, td, J = 7,6, 1,2 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,25-7,30 (2H, m), 7,39-7,43 20 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase movil: de 80% agua y 20% CH3CN a 5% agua
y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,375 min; MS Calculada: 358; MS Experimental: 359 [M + H]+.
Ejemplo 129 (Comparativo)
25
1-[2-(1-metiletoxi)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
imagen377
Se disolvio 3-{[2-(1-metiletoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (0,53 g, 2,02 mmol) en 6 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (0,87 g, 8,08 mmol), y la mezcla se sometio 30 a reflujo durante 4 horas a 80 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (40 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (7 mg, 1% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 1,26 (6H, d, J = 6,0 Hz), 4,50-4,54 (1H, m), 6,37 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 6,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,79 (1H, td, J = 7,6, 1,2 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,24-7,28 (2H, m), 7,36-7,42 (5H, m), 7,97 (1H, 35 d, J = 2,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,0 Hz); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,151 min; MS Calculada: 372; MS Experimental: 373 [M + H]+.
Ejemplo 130 (Comparativo)
3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1 -[2-(trifluorometoxi)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Se disolvio 3-{[2-(trifluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (0,43 g, 1,5 mmol) en 20 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solution del residuo en 40 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (486 mg, 4,5 mmol), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas a 80 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (40 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (22 mg, 4% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 6,67 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 7H), 7,81 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,118 min; Ms Calculada: 398; MS Experimental: 399 [M + H]+.
Ejemplo 131 (Comparativo)
1-(2-fenoxifeml)-3-(1-femMH-pirazol-5-M)piridazm-4(1H)-ona
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Se disolvio 3-[(2-fenoxifenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1,00 g, 3,37 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 30 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (1,46 g, 13,48 mmol), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas a 80 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (30 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (55 mg, 4% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 6,55 (2H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 6,86-6,89 (2H, m), 6,94-7,01 (2H, m), 7,11-7,15 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,25-7,41 (8H, m), 7,76 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,12 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,410 min; MS Calculada: 406; MS Experimental: 407 [M + H]+.
Ejemplo 132 (Comparativo)
1-[2-(metilsulfinil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
imagen380
3-{[2-(metilsulfinil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (0,66 g, 2,48 mmol) se disolvio en 8 ml de N,N-dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 15 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (1,07 g, 9,92 mmol), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas a 80 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (40 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del trtulo (32 mg, 3% de rendimiento) como un solido rojo: 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 2,63 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,30-7,40 (5H, m), 7,60 (1H, td, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,70 (1H, t, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es 93%, Rt = 2,720 min; MS Calculada: 376; MS Experimental: 377 [M + H]+.
imagen381
A una solucion de 1-[2-(metilsulfinil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (60% de pureza, 300 mg, 0,80 5 mmol) en 20 ml de acido acetico se anadio solucion acuosa de H2O2 al 30% (362 mg, 3,19 mmol), y la mezcla se agito a 40 °C durante 18 horas. Los disolventes se eliminaron bajo presion reducida, se anadio agua, se extrajo con AcOEt, se lavo con agua, solucion acuosa de Na2CO3 y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y despues se concentro. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (20 mg, 6% de rendimiento) como un solido rojo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 2,89 (3H, s), 6,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,24-7,35 10 (4H, m), 7,41-7,43 (2H, m), 7,70-7,77 (3H, m), 7,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,16-8,18 (1H, m); LCMS (fase movil: de 90%
agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >90%, Rt = 3,073 min; MS Calculada: 392; MS Experimental: 393 [M + H]+.
Ejemplo 134 (Comparativo)
15
3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1 -[3-(trifluorometoxi)fenil]piridazin-4(1H)-ona
imagen382
Se disolvio 3-{[3-(trifluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (0,43 g, 1,5 mmol) en 20 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 40 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (486 mg, 4,5 mmol,), y la mezcla se 20 sometio a reflujo durante 4 horas a 80 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (40 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (105 mg, 18% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 7,157,18 (m, 1H), 7,33-7,49 (m, 7H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 25 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es
>95%, Rt = 3,450 min; MS Calculada: 398; MS Experimental: 399 [M + H]+.
Ejemplo 135 (Comparativo)
N-{4-[4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenil}acetamida
imagen383
YNH
o
30 Se disolvio N-{4-[2-(1-acetil-2-oxopropilideno)hidrazino]fenil}acetamida (500 mg, 1,92 mmol) en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (829 mg, 7,68 mmol), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con 35 solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (51mg, 7,2% de rendimiento) como un solido amarillo: *H RMN (400 MHz, CDCla): 8 2,20 (3H, s), 6,70-6,77 (3H, m), 7,41-7,44 (8H, m), 7,80 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,13 (1H, d, J = 8,0 Hz); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3Cn a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente
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30
35
en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,870 min; MS Calculada: 371, MS Experimental: 372 [M + H]+.
Ejemplo 136 (Comparativo)
1-[4-(dimetilamino)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
imagen384
3-{[4-(dimetilamino)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (500 mg, 2,02 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (656 mg, 6,07 mmol), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (l7 mg, 2,4% de rendimiento) como un solido marron: 'H RMN (400 MHz, CDCla): 8 2,98 (6H, s), 6,53 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,67-6,70 (3H, m), 7,36 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,417,46 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >90%, Rt = 3,658 min; Ms Calculada: 357, MS Experimental: 358 [M + H]+.
Ejemplo 137 (Comparativo)
1-[4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
imagen385
Se disolvio 3-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]hidrazono]pentano-2,4-diona (610 mg, 2,02 mmol) en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (872 mg, 8,08 mmol), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (11 mg, 1,3 % de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 2,47 (3H, s), 2,71-2,75 (4H, m), 3,28 (4H, t, J = 4,8 Hz),6,67-6,77 (5H, m), 7,37-7,44 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,07 (1H, d, J = 7,6 Hz) ; LCMS (fase movil: de 80% agua y 20% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,522 min; MS Calculada: 412, MS Experimental: 413 [M + H]+.
Ejemplo 138 (Comparativo)
3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1 -[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]piridazin-4(1H)-ona
imagen386
Se disolvio 3-{[4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (500 mg, 1,84 mmol) en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (795 mg, 7,36 mmol), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con
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solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (33 mg, 4,7% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 6,75 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,93 (2H, dd, J = 7,2, 2,0 Hz), 7,42-7,50 (6H, m), 7,62 (2H, dd, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,14 (1H, s), 8,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,57(1H, s); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,992 min; MS Calculada: 381, MS Experimental: 382 [M + H]+.
Ejemplo 139 (Comparativo)
3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1 -[4-(trifluorometoxi)fenil]piridazin-4(1H)-ona
imagen387
3-{[4-(trifluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (1,58 g, 6,124 mmol) se disolvio en 30 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 40 ml de metanol, se anadio fenilhidrazina (2,0 g, 18,4 mmol,), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas a 80 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (15 mg, 0,5% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 6H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 60% agua y 40% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,860 min; MS Calculada: 398; MS Experimental: 399 [M + H]+
Ejemplo 140 (Comparativo)
1-[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1 H)-ona
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3-{[2-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (900 mg, 3,1 mmol) se disolvio en 1 ml de N,N- dimetilformamida diisopropil acetal y 2 ml de DMF y la mezcla se agito a 120 °C durante 4 horas, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 25 ml de t-BuOH, se anadio fenilhidrazina (1 g, 9,3 mmol,), y la mezcla se agito durante 4 horas a 60 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (38 mg, 4% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 6,62-6,66 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,49 (m, 6H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,333 min; MS Calculada: 400; MS Experimental: 401 [M + H]+.
Ejemplo 141 (Comparativo)
1-(2,3-difluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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3-[(2,3-difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (900 mg, 1,16 mmol) se disolvio en 3,5 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal y 5,5 ml de DMF y la mezcla se agito a 120 °C durante 4 horas, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solution del residuo en 20 ml de t-BuOH, se anadio fenilhidrazina (376 mg, 3,48 mmol,), y la mezcla se agito durante 4 horas a 60 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tUulo (22 mg, 5% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 6,23 (td, J = 6,8, 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 1H), 7,36-7,45 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,824 min; MS Calculada: 350; MS Experimental: 351 [M + H]+.
Ejemplo 142 (Comparativo)
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-N)-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-[(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)hidrazono]pentano-2,4-diona (3,0 g, 10 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (30 ml) se sometio a reflujo durante 5 horas. La mezcla se concentro bajo presion reducida.
Una solucion del residuo y fenilhidrazina (2,0 ml, 21 mmol) en AcOH (30 ml) se sometio a reflujo durante 4 horas. Despues de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, y se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatografia sobre gel de sflice (5/95-40/60 AcOEt/hexano) para dar el compuesto del tUulo (2,1 g, 51% de rendimiento) como cristales blancos: mp 105-107 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 6,16 (1H, dd, J = 8,3, 1,1 Hz), 6,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 7,35-7,49 (6H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 395 [M + H]+. Analisis calculado para C20H12F2N4O3: C, 60,92; H, 3,07; N, 14,21. Experimental: C, 60,91; H, 3,13; N, 14,30.
Ejemplo 143 (Comparativo)
1-[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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3-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (720 mg, 2,48 mmol) se disolvio en 1 ml de N,N- dimetilformamida diisopropil acetal y 2 ml de DMF y la mezcla se agito a 120 °C durante 4 horas, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de t-BuOH, se anadio fenilhidrazina (803 mg, 7,44 mmol,), y la mezcla se agito durante 4 horas a 60 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tUulo (16 mg, 2% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCb): 5 ppm 6,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23-7,25 (m, 1H), 7,38-7,49 (m, 7H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,421 min; MS Calculada: 400; MS Experimental: 401 [M + H]+.
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3-{[4-(difluorometoxi)-2-fluorofenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (300 mg, 1,04 mmol) se disolvio en 1 ml de N,N- dimetilformamida diisopropil acetal y 2 ml de DMF y la mezcla se agito a 120 °C durante 4 horas, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de t-BuOH, se anadio fenilhidrazina (337 mg, 3,12 mmol,), y la mezcla se agito durante 4 horas a 60 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tttulo (35 mg, 9% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,34-6,70 (m, 4H), 6,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 7,36-7,46 (m, 5H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,065 min; Ms Calculada: 398; MS Experimental: 399 [M + H]+.
Ejemplo 145 (Comparativo)
1-[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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3-{[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (200 mg, 0,65 mmol) se disolvio en 1 ml de N,N- dimetilformamida diisopropil acetal y 2 ml de DMF y la mezcla se agito a 120 °C durante 4 horas, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de t-BuOH, se anadio fenilhidrazina (211 mg, 1,96 mmol,), y la mezcla se agito durante 4 horas a 60 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (35 mg, 13% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,44 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,41-7,49 (m, 6H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,432 min; MS Calculada: 416; MS Experimental: 417 [M + H]+.
Ejemplo 146 (Comparativo)
1-(2,4-difluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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3-[(2,4-difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (550 mg, 2,29 mmol) se disolvio en 1,5 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal y 3 ml de dMf y la mezcla se agito a 120 °C durante 4 horas, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de t-BuOH, se anadio fenilhidrazina (742 mg, 6,87 mmol,), y la mezcla se agito durante 4 horas a 60 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico
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por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (42 mg, 5% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,36-6,41 (m, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,72-6,77 (m, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 7,36-7,47 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H); LCMS [fase movil: de 70% agua (0,1% TFA) y 30% CH3CN a 5% agua (0,1% TFA) y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.] la pureza es >95%, Rt = 2,829 min; MS Calculada: 350; MS Experimental: 351 [M + H]+.
Ejemplo 147 (Comparativo)
1-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Se disolvio 3-[(4-cloro-2-fluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1 g, 3,9 mmol) en 1,76 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal y 3 ml de DMF y la mezcla se agito a 120 °C durante 4 horas, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de t-BuOH, se anadio fenilhidrazina (1,26 g, 11,7 mmol,), y la mezcla se agito durante 4 horas a 60 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (59 mg, 4% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,27 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96-6,99 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 1H), 7,37-7,48 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 50% agua y 50% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es 93%, Rt = 1,622 min; MS Calculada: 366; MS Experimental: 367 [M + H]+.
Ejemplo 148 (Comparativo)
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Ejemplo 149 (Comparativo)
1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Se disolvio 3-{[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]hidrazono}pentano-2,4-diona (630 mg, 2,2 mmol) en 4,6 ml de DMF y N,N-dimetilformamida diisopropil acetal (1,0 ml, 1,1 equivalente), y la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de tolueno, se anadio fenilhidrazina (713 mg, 6,6 mmol,), y la mezcla se agito durante 4 horas a 60 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (40 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar 1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (43 mg, 5% de rendimiento) y 1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (20 mg, 2% de rendimiento).
1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona: un solido amarillo; 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89-6,90 (m, 1H), 7,30-7,44 (m, 7H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6
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minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,205 min; MS Calculada: 400; MS Experimental: 401 [M + H]+.
1-[2-(dimetilamino)-5-(trifluorometil)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona: un solido blanco; 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 ppm 2,57 (s, 6H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 5H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,479 min; MS Calculada: 425; MS Experimental: 426 [M +
H]+.
Ejemplo 150 (Comparativo)
1-(2,5-difluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Se disolvio 3-[(2,5-difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (1,455 g, 6,06 mmol) en 20 ml de DMF y despues se anadio 4,3 ml de N,N-dimetilformamida diisopropil acetal, y la mezcla se agito durante 4 horas a 120 °C, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 35 ml de t-BuOH, se anadio fenilhidrazina (1,96 g, 18,18 mmol,), y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas a 80 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (40 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (66 mg, 3% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 ppm 6,02-6,06 (m, 1H), 6,66 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,32-7,52 (m, 6H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H); LCMS [fase movil: de 80% agua (0,1% TFA) y 20% CH3CN a 5% agua (0,1% TFA) y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.] la pureza es >95%, Rt = 3,347 min; MS Calculada: 350; MS Experimental: 351 [M + H]+.
Ejemplo 151 (Comparativo)
1-(2,6-difluorofenil)-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Se disolvio 3-[(2,6-difluorofenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (400 mg, 1,67 mmol) en 1 ml de N,N-dimetilformamida di-terc-butil acetal y 2 ml de DMF y la mezcla se agito a 120 °C durante 4 horas, y despues se concentro bajo presion reducida.
A una solucion del residuo en 20 ml de tolueno, se anadio fenilhidrazina (541 mg, 5 mmol,), y la mezcla se agito durante 4 horas a 60 °C, y se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de HCl 1M y salmuera, se seco sobre Na2SO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (30 mg, 5% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8 ppm 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,21-7,42 (m, 6H), 7,73-7,75 (m, 2H); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >94%, Rt = 2,497 min; MS Calculada: 350; MS Experimental: 351 [M + H]+.
Ejemplo 152 (Comparativo)
3-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-il]-1 -[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una solution de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (675 mg, 2 mmol), hidrocloruro de ciclopropilmetilhidrazina (490 mg, 4 mmol), y Et3N (0,558 ml, 4 mmol) en MeOH (20 ml) se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaction se vertio en solucion acuosa de HCl 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tUulo (315 mg, 44% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 155-157 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 0,35-0,44 (2H, m), 0,45-0,57 (2H, m), 1,24-1,40 (1H, m), 4,37 (2H, d, J = 6,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,68-7,74 (2H, m), 7,78-7,83 (1H, m), 7,94 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 7,9 Hz). Analisis calculado para C18H15F3N4O: C, 60,00; H, 4,20; N, 15,55. Experimental: C, 60,07; H, 4,24; N, 15,56.
Ejemplo 153 (Comparativo)
3-(1-benciMH-pirazol-5-N)-1-[3-(trifluorometN)feml]piridazm-4(1H)-ona
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Una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,675 g, 2,0 mmol), dihidrocloruro de bencilhidrazina (1,56 g, 8,0 mmol), y Et3N (2,23 ml, 16 mmol) en MeOH (20 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de HCl 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tUulo (375 mg, 47% de rendimiento) como un solido blanco: mp 156-157 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 5,75 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,84-6,91 (2H, m), 7,18-7,24 (3H, m), 7,32-7,37 (1H, m), 7,47-7,53 (2H, m), 7,64-7,67 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz). Analisis calculado para C21H15F3N4O: C, 63,63; H, 3,81; N, 14,14. Experimental: C, 63,63; H, 3,85; N, 14,16.
Ejemplo 154 (Comparativo)
3-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (675 mg, 2 mmol), hidrocloruro de (4-metoxibencil)hidrazina (755 mg, 4 mmol), y Et3N (0,558 ml, 4 mmol) en MeOH (20 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de HCl 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt y se recristalizo a partir de hexano/AcOEt para dar el compuesto del tflulo (367 mg, 43% de rendimiento) como un solido blancuzco: mp 159-161 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,73 (3H, s), 5,67 (2H, s), 6,69-6,75 (3H, m), 6,81-6,86 (2H, m), 7,41 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,45-7,51 (1H, m), 7,54-7,59 (1H, m), 7,65-7,71 (3H, m), 8,17 (1H, d, J = 7,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 427 [M + H]+. Analisis calculado para C22H17F3N4O2: C, 61,97; H, 4,02; N, 13,14. Experimental: C, 61,95; H, 4,14; N, 13,08.
Ejemplo 155 (Comparativo)
3-(1-tiofen-2-il-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
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2- yodotiofeno (0,16 ml, 1,5 mmol), y la mezcla se agito a 90 °C durante 1 dfa. La mezcla se diluyo con AcOEt y agua, y se filtro. El filtrado se dividio entre AcOEt y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (20/80-100/0 AcOEt/hexano) para dar cristales amarillos. Los cristales se purificaron por HPLC preparativa y se
5 recristalizaron a partir de AcOEt/hexano para dar el compuesto del tftulo (11 mg, 3% de rendimiento) como cristales blancuzcos: 1H RMN (300 MHz, CDCls): 8 ppm 6,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 5,5, 3,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 3,8, 1,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 5,5, 1,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,40 (1H, brs), 7,42 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,517,57 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,21 (1H, d, J = 7,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 389 [M + H]+.
10 La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: Waters SunFire Columna C18 (30 * 50 mm S-5|jm)
Temperatura de columna: 25 °C
Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
Gradiente: 0 min (A/B = 90/10) ^ 1 min (A/B = 90/10) ^ 4,75 min (A/B = 0/100) ^ 7,40 min (A/B = 0/100) ^7,41 15 min (A/B = 90/10) ^ 8,50 min (A/B = 90/10)
Velocidad de flujo: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
Ejemplo 156 (Comparativo)
3- (1-tiofen-3-il-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona
20
A una mezcla de oxido de cobre (I) (0,028 g, 0,20 mmol), salicilaldoxima (0,11 g, 0,78 mmol), Cs2CO3 (0,64 g, 2,0 mmol) y 3-(1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,30 g, 0,98 mmol) en MeCN (8 ml) se anadio 3-yodotiofeno (0,15 ml, 1,5 mmol), y la mezcla se agito a 90 °C durante 2 dfas y a temperatura ambiente durante 4 dfas. La mezcla se diluyo con AcOEt y agua, y se filtro. El filtrado se dividio entre AcOEt y agua. La capa organica se 25 lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice (20/80-100/0 AcOEt/hexano) para dar cristales amarillos. Los cristales se purificaron por HPLC preparativa y se recristalizaron a partir de AcOEt/hexano para dar el compuesto del tftulo (7 mg, 2% de rendimiento) como cristales blancuzcos: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 6,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,12 (1H, dd, J = 4,5, 1,9 Hz), 7,24 (1H, s), 7,30-7,34 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,41 (1H, s), 7,50-7,57 (1H, m), 30 7,59-7,64 (1H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,23 (1H, d, J = 7,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 389 [M + H]+.
La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: Waters SunFire Columna C18 (30 * 50 mm S-5jm)
Temperatura de columna: 25 °C
Fase movil: (A) 0,1 % TFA en agua destilada, (B) 0,1 % TFA en acetonitrilo
35 Gradiente: 0 min (A/B = 90/10) ^ 1 min (A/B = 90/10) ^ 4,75 min (A/B = 0/100) ^ 7,40 min (A/B = 0/100) ^7,41 min (A/B = 90/10) ^ 8,50 min (A/B = 90/10)
Velocidad de flujo: 70 ml/min
Detector: UV 220 nm
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,85 mmol) en 20 ml de metanol, se anadio 2-metilpropilhidrazina (300 mg, 3,39 mmol), la mezcla resultante se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de acido acetico 1 M y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tttulo (48 mg, 15% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 0,83 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,17-2,25 (1H, m), 3,25-3,27 (4H, m), 3,89-3,92 (4H, m), 4,34 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,00-7,04 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,45-7,49 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,15 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,396 min; MS Calculada:379, MS Experimental: 380 [M + H]+.
Ejemplo 158 (Comparativo)
3-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-5-il]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (476 mg, 1,34 mmol) en 20 ml de metanol, se anadio 2-hidroxietilhidrazina (414 mg, 5,36 mmol), la mezcla resultante se sometio a reflujo durante 4 horas, y despues se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de acido acetico 1 M y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tttulo (36 mg, 7,3% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 3,20-3,22 (4H, m), 3,87-3,89 (4H, m), 4,03-4,05 (2H, m), 4,33-4,36 (2H, m), 6,69 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,98 (2H, dd, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,51-7,53 (3H, m), 8,14 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase movil: de 95% agua y 5% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,770 min; MS Calculada: 367, MS Experimental: 368 [M + H]+.
Ejemplo 159 (Comparativo)
3-[1-(2,2-dimetilpropil)-1H-pirazol-5-il]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,85 mmol) en 20 ml de metanol, se anadio 2,2-dimetilpropilhidrazina (346 mg, 3,39 mmol), la mezcla resultante se sometio a reflujo durante 4 horas, y despues se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de acido acetico 1 M y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (75 mg, 22% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 8 0,83 (9H, s), 3,22-3,25 (4H, m), 3,88-3,90 (4H, m), 4,41 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,08 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,14 (1H, d, J = 8,0 Hz); LCMS (fase movil: de 70% agua y 30% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 2,656 min; MS Calculada: 393, MS Experimental: 394 (M++H).
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A una solucion de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,85 mmol) en 5 20 ml de metanol, se anadio ciclopentilhidrazina (340 mg, 3,39 mmol), la mezcla resultante se sometio a reflujo
durante 4 horas, y despues se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de acido acetico 1 M y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (30 mg, 9% de rendimiento) como un solido marron: 1H RMN (400 MHz, CDCls): 8 1,46-1,69 (5H, m), 1,92-1,96 (1H, m), 2,04-2,09 (1H, m), 2,14-2,19 (1H, 10 m), 3,22-3,25 (4H, m), 3,87-3,90 (4H, m), 5,10 (1H, quintet, J = 3,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,98-7,01 (2H, m),
7,04 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,44-7,47 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 7,6 Hz); LCMS (fase movil: de 90% agua y 10% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95%, Rt = 3,196 min; MS Calculada: 391, MS Experimental: 392 [M + H]+.
Ejemplo 161 (Comparativo)
15 3-(1-ciclohexil-1H-pirazol-5-il)-1-(4-morfolin-4-ilfenil)piridazin-4(1H)-ona
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3-[(4-morfolin-4-ilfenil)hidrazono]pentano-2,4-diona (500 mg, 1,73 mmol) se disolvio en 10 ml de N,N- dimetilformamida dimetil acetal, y la mezcla se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro bajo presion reducida.
20 A una solucion del residuo en 20 ml de metanol, se anadio ciclohexilhidrazina (790 mg, 6,92 mmol), y la mezcla resultante se sometio a reflujo durante 4 horas, despues se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano (20 ml), se lavo con solucion acuosa de acido acetico 1 M y salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (50 mg, 7,1% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCla): 8 1,21-1,35 (3H, m), 1,63-1,69 (1H, m), 1,85-1,87
25 (2H, m), 2,00-2,06 (4H, m), 3,21-3,25 (4H, m), 3,87-3,90 (4H, m), 4,58-4,65 (1H, m), 6,70 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz),
6,96-7,02 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,45-7,50 (2H, m), 7,59-7,62 (1H, m), 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz); LCMS (fase movil: de 80% agua y 20% CH3CN a 5% agua y 95% CH3CN en 6 minutos, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.) la pureza es >95 %, Rt = 3,318 min; MS Calculada: 405, MS Experimental: 406 [M + H]+.
Ejemplo 162
30 1-(2-fluoro-5-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-acetil-1-(2-fluoro-5-yodofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (3,88 g, 10,0 mmol) en N,N- dimetilformamida dimetil acetal (38,8 ml) se calento hasta reflujo durante 3 horas. La mezcla se concentro al vado. Al residuo se anadieron AcOH (38,8 ml) y fenilhidrazina (1,97 ml, 20,0 mmol). La mezcla se calento hasta reflujo 35 durante 5 horas. La mezcla se concentro al vado, se diluyo con solucion acuosa de HCl 1M, se extrajo con AcOEt, se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se trituro con AcOEt/hexano para dar el compuesto del tftulo (2,95 g, 60% de rendimiento) como un solido amarillo: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 3,77 (3H, s), 6,99 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,23-7,50 (7H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,84 40 (1H, ddd, J = 8,7, 4,5, 2,3 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,6 Hz).
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Una suspension de 3-acetil-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (197 mg, 0,600 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (2,0 ml) se agito a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reaction se concentro al vatio. Al residuo se anadieron AcOH (2,0 ml) y 2-fluorofenilhidrazina (151 mg, 1,20 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 1 hora. Despues que se evaporo el disolvente, el residuo se diluyo con solution acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y se extrajo con AcOEt (25 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (40 ml), se seco con MSO4, y se evaporo. El residuo se cristalizo a partir de AcOEt para dar un solido grueso, que se recristalizo a partir de EtOH/hexano para dar el compuesto del trtulo (125 mg, 47% de rendimiento) como un solido blanco: mp 202-206 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 3,79 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,96 (1H, t, J = 8,5 Hz), 7,23-7,33 (3H, m), 7,41-7,53 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,84 (2H, dd, J = 4,0, 1,7 Hz), 7,94 (1H, dd, J = 12,3, 2,5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Analisis calculado para C23H16F2NeO2-0,4H2O: C, 60,90; H, 3,73; N, 18,53. Experimental: C, 60,68; H, 3,69; N, 18,39.
Ejemplo 164
3-[1-(3-dorofeml)-1H-pirazol-5-H]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazoM-N)fenN]-5-metoxipmdazm-4(1H)-ona
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Una suspension de 3-acetil-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (393 mg, 1,20 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (4,0 ml) se agito a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reaccion se concentro al vatio. Al residuo se anadieron AcOH (4 ml) y hidrocloruro de 3-clorofenilhidrazina (429 mg, 2,40 mmol). La mezcla se agito a 100 °C durante 1 hora. Despues que se evaporo el disolvente, el residuo se diluyo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y se extrajo con AcOEt (25 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (40 ml), se seco con MgSO4, y se evaporo. El residuo se cristalizo a partir de AcOEt para dar un solido grueso, que se recristalizo a partir de EtOH/hexano para dar el compuesto del trtulo (242 mg, 44% de rendimiento) como un solido naranja: mp 186-190 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 3,80 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,27-7,34 (1H, m), 7,44 (3H, dd, J = 16,6, 10,2 Hz), 7,34-7,52 (1H, m), 7,84 (3H, dd, J = 3,6, 1,7 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 12,3, 2,1 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2,6 Hz): LC-MS (ESI) m/z 463 [M + H]+. Analisis calculado para C23H1eClFNeO2-0,03H2O: C, 59,61; H, 3,49; N, 18,14. Experimental: C, 59,32; H, 3,50; N, 17,92.
Ejemplo 165
1-[4-(3-terc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (488 mg, 1,0 mmol), 1-terc-butilimidazolidin-2-ona (171 mg, 1,2 mmol), Cul (19 mg, 0,1 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0,024 ml, 0,2 mmol), y K3PO4 (425 mg, 2,0 mmol) en tolueno (5 ml) se agito a 80 °C durante 24 horas bajo atmosfera de N2. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (1/1), AcOEt solamente y despues AcOEt/MeOH (10/1) y se recristalizo a partir de AcOEt para dar el compuesto del trtulo (198 mg, 39% de rendimiento) como un solido blanco: mp 238-239 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 1,36 (9H, s), 3,29 (3H, s),
3,44-3,59 (2H, m), 3,64-3,76 (2H, m), 6,92-7,03 (2H, m), 7,23-7,51 (6H, m), 7,70 (1H, dd, J = 14,1,2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,43 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 503 [M + H]+. Analisis calculado para C27H27FN6O3: C, 64,53; H, 5,42; N, 16,72. Experimental: C, 64,31; H, 5,38; N, 16,58.
Ejemplo 166
1-[2-fluoro-4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(l -fenil-1 H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-[4-(3-terc-butil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin- 4(1H)-ona (503 mg, 1,0 mmol) en acido trifluoroacetico (3,0 ml) se agito a 80 °C durante 1 hora. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se evaporo. El residuo se recristalizo a partir de AcOEt/MeOH 10 para dar el compuesto del fitulo (334 mg, 75% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 259-260 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 3,40-3,50 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,82-3,93 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,23-7,49 (7H, m), 7,73 (1H, dd, J = 14,1, 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Analisis calculado para C23H19FN6O3 -0,75^0: C, 60,06; H, 4,49; N, 18,27. Experimental: C, 60,05; H, 4,26; N, 18,16.
15 Ejemplo 167
1-{4-[3-(difluorometN)-2-oxoimidazoMdm-1-N]-2-fluorofenN}-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-
ona
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Una mezcla de 1-[2-fluoro-4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (100 20 mg, 0,22 mmol), clorodifluoroacetato de sodio (40 mg, 0,26 mmol), y 18-corona-6 (12 mg, 0,044 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se agito a 90 °C durante 20 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, a la mezcla de reaccion se anadio gel de sflice. Esta mezcla se evaporo, y se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt/MeOH (1/0 a 10/1) para dar el compuesto del fitulo (2,5 mg, 2,3% de rendimiento) como un polvo amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 1,11-1,40 (4H, m), 3,61-3,86 (4H, m), 6,96 (1H, d, J = 25 1,9 Hz), 7,01-7,15 (1H, m), 7,16-7,50 (6H, m), 7,71 (1H, dd, J = 13,6, 2,3 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,47 (1H, d, J
= 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 497 [M + H]+.
Ejemplo 168
1-[3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-M)-2-fluorofenN]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
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30 Una mezcla de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (441 mg, 1,0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran (231 mg, 1,1 mmol), Pd(PPh3)4 (57,8 mg, 0,05 mmol) y Na2CO3 (233 mg, 2,2 mmol) en DME (8,8 ml) y agua (2,2 ml) se calento hasta reflujo durante 15 horas bajo N2. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 35 0/100) y se recristalizo con EtOH/hexano para dar el compuesto del fitulo (380 mg, 85% de rendimiento) como un
solido blanco: mp 138-141 °C. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 2,42 (2H, brs), 3,74-3,89 (5H, m), 4,21-4,29
(2H, m), 6,15 (1H, brs), 6,92-7,10 (2H, m), 7,17-7,59 (7H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,52 (1H, s). Analisis calculado para C25H21FN4O3: C, 67,56; H, 4,76; N, 12,61. Experimental: C, 67,42; H, 4,83; N, 12,44.
Ejemplo 169
1-[2-fluoro-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
5
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Una mezcla de 1-[3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (190 mg, 0,427 mmol) y Pd/C (10% Pd, 50% humedo, 19 mg) en MeOH (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 16 horas bajo H2. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de Celite, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con 10 EtOH/hexano para dar el compuesto del tftulo (152 mg, 79% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 1,60-1,85 (4H, m), 3,39-3,56 (3H, m), 3,77 (3H, s), 3,91-4,04 (2H, m), 6,92-7,04 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,27-7,54 (6H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,49 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 170
15
1-(2-fluoro-3-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (221 mg, 0,5 mmol), morfolina (0,0525 ml, 0,6 mmol), NaOt-Bu (67,3 mg, 0,7 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) y Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se calento hasta 90 °C durante 18 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solucion acuosa de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se
20 purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/hexano y EtOH/hexano para dar el compuesto del tftulo (139 mg, 59% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 187-189 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 2,97-3,08 (4H, m), 3,70-3,80 (7H, m), 6,616,72 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,06-7,17 (2H, m), 7,26-7,47 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C24H22FN5O3: C, 64,42; H, 4,96; N, 15,65. Experimental: C, 64,47; H, 4,99; N, 15,55.
25 Ejemplo 171
1-[3-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (177 mg, 0,4 mmol), hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina (62,2 mg, 0,48 mmol), NaOt-Bu (99,9 mg, 1,04 mmol), Xantphos (99,9 mg, 30 0,173 mmol) y Pd2(dba)3 (39,7 mg, 0,043 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se calento hasta 90 °C durante 16 horas bajo
N2. La mezcla se diluyo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) para dar el compuesto del tftulo (58,8 mg, 32% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 3,77 (3H, s), 4,42 (4H, t, J = 12,6 Hz), 6,43-6,82 (1H, m), 6,90-7,49 (8H, m), 7,79 35 (1H, s), 8,39-8,60 (1H, m).
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Una mezcla de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (221 mg, 0,5 mmol), 5 hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina (86,1 mg, 0,6 mmol), NaOt-Bu (125 mg, 1,3 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) y Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se calento hasta 90 °C durante 24 horas bajo N2. La mezcla se diluyo con solucion acuosa saturada de NaHCo3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) para dar el compuesto del fitulo (119 mg, 51% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN 10 (DMSO-de, 300 MHz): 5 ppm 2,42-2,50 (2H, m), 3,56 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,71-3,88 (5H, m), 6,43-6,54 (1H, m), 6,84
7,13 (3H, m), 7,27-7,49 (5H, m), 7,78 (1H, d, J =1,9 Hz), 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz). Analisis calculado para C24H20FsN5O2-0,2H2O: C, 61,20; H, 4,37; N, 14,87. Experimental: C, 61,36; H, 4,45; N, 14,56.
Ejemplo 173
15
5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-M)-1-piridm-3-Npmdazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-acetil-5-metoxi-1-piridin-3-ilpiridazin-4(1H)-ona (0,21 g, 0,86 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (10 ml, 75 mmol) se calento hasta reflujo. MeOH (10 ml) se anadio a la mezcla. Despues de someter a reflujo durante 2 horas, la mezcla se concentro bajo presion reducida.
Una solucion del residuo y fenilhidrazina (0,17 ml, 1,7 mmol) en AcOH (10 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. 20 Despues de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se diluyo con AcOEt, y se lavo con solucion acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatografia sobre gel de sflice basico (30/70-100/0 AcOEt/hexano) para dar cristales marrones. Los cristales se recristalizaron a partir de 2- propanolheptano para dar el compuesto del tflulo (70 mg, 24% de rendimiento) como cristales beige: mp 210-212 °C; 25 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 3,88 (3H, s), 7,16 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,50 (6H, m), 7,54-7,59 (1H, m),
7,81 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,54 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 8,65 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 346 [M + H]+. Analisis calculado para C19H15N5O2: C, 66,08; H, 4,38; N, 20,28. Experimental: C, 65,85; H, 4,34; N, 20,11.
Ejemplo 174
1-{2-fluoro-3-[3-(trifluorometN)pirroMdm-1-M]fenM}-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,68 mmol), hidrocloruro de 3-(trifluorometil)pirrolidina (143 mg, 0,82 mmol), NaOt-Bu (170 mg, 1,8 mmol), Xantphos (31 mg, 0,054 mmol) y Pd2(dba)3 (12 mg, 0,014 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se calento a 90 °C durante 14 horas bajo Ar. La mezcla se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatografia
35 en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt=10/90 a 0/100) para dar el compuesto del fitulo (131 mg, 39% de rendimiento) como un solido amorfo blanco: 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 2,09-2,40 (2H, m), 3,05 (1H, s), 3,38-3,75 (4H, m), 3,83-3,99 (3H, m), 5,88-6,07 (1H, m), 6,65 (1H, td, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,80-6,95 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,30-7,49 (5H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,74-7,80 (1H, m); MS Calculada: 499; MS Experimental: 500 [M + H]+.
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (300 mg, 0,61 mmol), hidrocloruro de 3-(trifluorometil)pirrolidina (130 mg, 0,74 mmol), NaOt-Bu (154 mg, 1,6 mmol), Xantphos (28 mg, 0,0 49 mmol) y Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) se calento hasta 90 °C durante 12 horas bajo Ar. La mezcla se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/ AcOEt =10/90 a 0/100) para dar el compuesto del tftulo (138 mg, 45% de rendimiento) como un solido verde: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 6 ppm 2,17-2,42 (2H, m), 3,01-3,21 (1H, m), 3,30-3,63 (4H, m), 3,89 (3H, s), 6,11 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 6,20-6,37 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,47 (5H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz); MS Calculada: 499; MS Experimental: 500 [M + H]+.
Ejemplo 176
1-[2-fluoro-3-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (221 mg, 0,500 mmol), hidrocloruro de 3,3,4,4-tetrafluoropirrolidina (108 mg, 0,600 mmol), terc-butoxido de sodio (125 mg, 1,300 mmol), Xantphos (23 mg, 0,040 mmol), y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (9 mg, 0,010 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se agito a 90 °C bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de NaHCO3 al 5% (20 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (40 ml), se seco con MgSO4, y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (AcOEt/hexano = 60%-100%) para dar el compuesto del tftulo (95,4 mg, 38% de rendimiento) como un solido amorfo: 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 6 ppm 3,84-3,96 (7H, m), 6,11 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,60 (1H, td, J = 8,3, 1,5 Hz), 6,90-6,98 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,41 (5H, m), 7,70 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 504 [M +
H]+.
Ejemplo 177
1-(2-fluoro-3-piridin-3-ilfenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una solucion de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (177 mg, 0,400 mmol), acido 3-piridinaboronico (54,1 mg, 0,440 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (23 mg, 0,020 mmol) y Na2CO3 (93 mg, 0,88 mmol) en DME (3,6 ml) y agua (0,9 ml) se agito a 85 °C durante 5 horas bajo atmosfera de Ar. La mezcla se vertio en solucion acuosa de NaHCO3 al 5% (20 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (30 ml), se seco con MgSO4, y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico (MeOH/AcOEt = 0%-10%) y se cristalizo a partir de AcOEt para dar el compuesto del tftulo (84,8 mg, 48% de rendimiento) como un solido incoloro: mp 147-153 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 ppm 3,78 (3H, s), 7,01 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,04-7,17 (1H, m), 7,28-7,51 (6H, m), 7,56 (1H, dd, J = 7,7, 5,1 Hz), 7,63-7,75 (1H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,03 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,58-8,68 (2H, m), 8,81 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 440 [M + H]+. Analisis calculado para C25H18FN5O2: C, 68,33; H, 4,13; N, 15,94. Experimental: C, 68,04; H, 4,03; N, 15,80.
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Una mezcla de 1-[2-fluoro-4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (40 mg, 0,09 mmol), yodometano (0,02 ml, 0,36 mmol), y hidruro de sodio (60% en aceite) (7,0 mg, 0,18 mmol) en DMF (4,0 ml) se agito a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reaction se desactivo con H2O, y se extrajo con AcOEt. La capa organica se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de iPr2O/AcOEt para dar el compuesto del fitulo (24 mg, 59% de rendimiento) como un solido blanco: mp 208-209 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 2,79 (3H, s), 3,42-3,58 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,78-3,86 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,01 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,22-7,51 (6H, m), 7,73 (1H, dd, J = 14,1, 2,4 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,44 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 461 [M + H]+. Analisis calculado para C24H21FNeO30,75H2O: C, 60,06; H, 4,49; N, 18,27. Experimental: C, 60,05; H, 4,26; N, 18,16.
Ejemplo 179
1-[4-(2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -N)-2-fluorofenM]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), 3-pirrolina (0,046 ml, 0,6 mmol), Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol), y NaOtBu (67,3 mg, 0,7 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se agito durante 2 horas a 90 °C bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con hexano/THF (1/2) y se recristalizo a partir de MeOH/H2O para dar el compuesto del fitulo (109 mg, 51% de rendimiento) como un solido amarillo: mp 204-207 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,89 (3H, s), 4,09 (4H, s), 5,97 (2H, t, J = 4,1 Hz), 6,07 (1H, dd, J = 2,6, 9,0 Hz), 6,19 (1H, dd, J = 2,6, 14,3 Hz), 6,32 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,24 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,33-7,45 (5H, m), 7,72 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 430 [M + H]+.Analisis calculado para C24H20FN3O2: C, 67,12; H, 4,69; N, 16,31. Experimental: C, 67,03; H, 4,76; N, 16,16.
Ejemplo 180
1-[4-(4-cloro-1H-pirazoM-M)-2-fluorofenN]-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (488 mg, 1,0 mmol), 4-cloro-1H-pirazol (103 mg, 1,0 mmol), Cu2O (14,3 mg, 0,1 mmol), salicilaldoxima (54,9 mg, 0,4 mmol), y Cs2CO3 (652 mg, 2,0 mmol) en CH3CN (10 ml) se sometio a reflujo durante toda la noche bajo atmosfera de Ar. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatografia en columna de gel de sflice basico eluyendo con AcOEt seguido por purification por HPLC preparativa. La recristalizacion a partir de MeOH/H2O dio el compuesto del fitulo (68,1 mg, 15% de rendimiento) como un polvo amarillo palido: mp 190-192 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 ppm 3,92 (3H, s), 6,43 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, ddd, J = 1,1,2,3, 9,0 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,36-7,48 (5H, m), 7,57 (1H, dd, J = 2,6, 12,4 Hz),
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7,68 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 0,8 Hz). LC-MS (ESI) m/z 463 [M + H]+. Analisis calculado para C23H16CIFN6O2: C, 59,68; H, 3,48; N, 18,16. Experimental: C, 59,81; H, 3,50; N, 18,14.
La HPLC preparativa se realizo en las condiciones que se describen mas abajo.
Columna: CHIRALPAK AS CC001 (50 mm ID * 500 mml)
Temperature de columna: 30 °C
Fase movil: MeOH
Velocidad de flujo: 60 ml/min
Detector: UV 220 nm
Concentracion: 111 mg/ml
Volumen de inyeccion: 1 ml
Tiempo de retencion: 18,8 min
Ejemplo 181
1-[5-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-5-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina (77,7 mg, 0,6 mmol), NaOtBu (125 mg, 1,3 mmol), Xantphos (46,3 mg, 0,08 mmol) y Pd2(dba)3 (18,3 mg, 0,02 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se calento hasta 90 °C durante 13 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con EtOH/hexano para dar el compuesto del fftulo (92 mg, 41% de rendimiento) como un solido blanco: 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 3,77 (3H, s), 4,25 (4H, t, J = 12,2 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 6,4, 3,0 Hz), 6,63-6,72 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,25-7,48 (6H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,45 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C23H18F3N5O2: C, 60,93; H, 4,00; N, 15,45. Experimental: C, 60,97; H, 3,94; N, 15,47.
Ejemplo 182
1-[2-fluoro-5-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-5-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), pirrolidin-2-ona (0,0456 ml, 0,6 mmol), K3PO4 (212 mg, 1,0 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0,012 ml, 0,1 mmol) y Cul (9,5 mg, 0,05 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se calento hasta reflujo durante 13 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del fftulo (126 mg, 57% de rendimiento) como un solido blanco: mp 171-174 °C. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): 8 ppm 2,02-2,19 (2H, m), 2,47-2,58 (2H, m), 3,69-3,87 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,22-7,58 (7H, m), 7,74-7,89 (2H, m), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C24H20FN5O3: C, 64,71; H, 4,53; N, 15,72. Experimental: C, 64,59; H, 4,45; N, 15,67.
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Una mezcla de 1-(2-fluoro-5-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,5 mmol), pirazol (34,0 mg, 0,5 mmol), 2-hidroxibenzaldetffdo oxima (27,4 mg, 0,2 mmol), CU2O (7,2 mg, 0,05 mmol) y CS2CO3 (326 mg, 1,0 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se calento hasta reflujo durante 14 horas bajo Ar. La mezcla se diluyo con solucion acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con AcOEt, se seco sobre Na2SO4, se filtro, se concentro al vado, se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice basico (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y sobre gel de sflice (hexano/AcOEt = 50/50 a 0/100) y se recristalizo con AcOEt/hexano para dar el compuesto del fftulo (8,3 mg, 4% de rendimiento) como un solido blanco: mp 186-187 °C. 1H RMN (DMsO-d6, 300 MHz): 8 ppm 3,78 (3H, s), 6,596,66 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,17-7,27 (1H, m), 7,30-7,42 (4H, m), 7,56-7,67 (1H, m), 7,76-7,90 (3H, m), 7,93-8,02 (1H, m), 8,47 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,9 Hz). Analisis calculado para C23H17FN6O2: C, 64,48; H, 4,00; N, 19,62. Experimental: C, 64,21; H, 4,08; N, 19,42.
Ejemplo 184
1-[2-fluoro-3-(2-oxopirrolidin-1 -il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (221 mg, 0,5 mmol), 2-pirrolidinona (46 pl, 0,60 mmol), N,N'-dimetiletilenediamina (22 pl, 0,20 mmol), Cul (19 mg, 0,10 mmol), y K3PO4 (212 mg, 1,00 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) se agito a 90 °C bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa NaHCO3 al 5% (20 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (40 ml), se seco con MgSO4, y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico (AcOEt/hexano = 50%-100%) para dar el compuesto del fftulo (89,4 mg, 40% de rendimiento) como un solido amorfo: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 8 ppm 2,26 (2H, q, J = 7,7 Hz), 2,59 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,80 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,89 (3H, s), 6,36 (1H, dd, J = 15,5, 1,9 Hz), 7,03 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,34-7,49 (6H, m), 7,73-7,83 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 446 [M + H]+. Analisis calculado para C24H20FN3-0,2H2O: C, 64,19; H, 4,58; N, 15,59. Experimental: C, 64,00; H, 4,51; N, 15,56.
Ejemplo 185
1-[2-fluoro-3-(2-oxopiperidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (221 mg, 0,500 mmol), 2-piperidona (59,5 mg, 0,600 mmol), N,N'-dimetiletilenediamina (0,022 ml, 0,200 mmol), Cul (19 mg, 0,10 mmol) y K3PO4 (212 mg, 1,00 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) se agito a90 °C bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de NaHCO3 al 5% (20 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (40 ml), se seco con MgSO4, y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico (AcOEt/hexano = 50%-100%) para dar el compuesto del fftulo (52,3 mg, 23% de rendimiento) como un solido amorfo: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 8 ppm 1,97 (4H, t, J = 3,4 Hz), 2,54-2,63 (2H, m), 3,56 (2H, brs), 3,88 (3H, s), 6,36 (1H, dd, J = 15,5, 1,9 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 16,2, 1,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 14,7, 1,9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,35-7,44 (2H, m), 7,40 (3H, d, J = 4,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2,6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 460 [M + H]+. Analisis calculado para C25H22FN5O3-0,5H2O: C, 64,34; H, 4,93; N, 15,00. Experimental: C, 64,12; H, 4,73; N, 15,13.
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,500 mmol), hidrocloruro de 4-metilpiperidin-4-ol (91 mg, 0,60 mmol), terc-butoxido de sodio (187 mg, 1,95 mmol), Xantphos (23 mg, 0,040 mmol), y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (9 mg, 0,010 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml) se agito a 90 °C bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de NaHCO3 al 5% (20 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (40 ml), se seco con MgSO4, y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico (MeOH/AcOEt = 0%-20%). El residuo se recristalizo a partir de AcOEt/hexano para dar el compuesto del tttulo (76,2 mg, 32% de rendimiento) como un solido amarillo palido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,14 (3H, s), 1,39-1,60 (4H, m), 3,20 (2H, ddd, J = 13,2, 8,7, 5,3 Hz), 3,40-3,52 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,36 (1H, s), 6,70 (1H, dd, J = 9,0, 2,6 Hz), 6,91 (2H, d, J = 1,9 Hz), 6,79-6,94 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,29 (1H, s), 7,35-7,47 (3H, m), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,37 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 476 [M + H]+. Analisis calculado para C26H26FN5O3: C, 65,67; H, 5,51; N, 14,73. Experimental: C, 65,53; H, 5,50; N, 14,66.
Ejemplo 187
1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-acetil-1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (3,57 g, 10 mmol) y N,N- dimetilformamida dimetil acetal (16 ml) se agito a 100 °C durante 5 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH (20 ml) y se anadio fenilhidrazina (2,0 ml, 20 mmol). Esta mezcla se agito a 130 °C durante 3 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (1/0 a 0/1) y se recristalizo a partir de Pr2O/AcOEt para dar el compuesto del tttulo (1,05 g, 23% de rendimiento) como un solido amarillo palido: mp 211213 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 3,77 (3H, s), 7,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 8,9, 6,6 Hz), 7,22-7,62 (5H, m), 7,80 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 10,2, 6,0 Hz), 8,49 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 460 [M + H]+. Analisis calculado para C20H-,3BrF2N4O2: C, 52,31; H, 2,85; N, 12,20. Experimental: C, 52,51; H, 2,95; N, 12,20.
Ejemplo 188
1-[2,5-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(4-bromo-2,5-difluorofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (200 mg, 0,44 mmol), pirrolidin-2-ona (0,040 ml, 0,53 mmol), Cul (17 mg, 0,088 mmol), N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (0,019 ml, 0,18 mmol), y K3PO4 (187 mg, 0,88 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) se agito a 80 °C durante 14 horas bajo atmosfera de N2. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice eluyendo con hexano/AcOEt (1/0 a 0/1) despues AcOEt/MeOH (10/1) y se recristalizo a partir de AcOEt para dar el compuesto del tttulo (12 mg, 6% de rendimiento) como un solido marron palido: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 2,06-2,23 (2H, m), 3,29 (3H, s), 3,69-3,91 (4H, m), 7,27-7,42 (2H, m), 7,43-7,56 (2H, m), 7,78 (1H, dd, J = 11,3, 6,4 Hz), 7,85-7,91 (2H, m), 7,95 (1H, dd, J = 10,5, 7,2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,60 (1H, d, J = 1,5 Hz). LC-MS (ESI) m/z 464 [M + H]+.
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,500 5 mmol), 4,4-dimetil-2-pirrolidinona (67,9 mg, 0,600 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0,012 ml, 0,10 mmol), CuI (9,5 mg, 0,050 mmol), y K3PO4 (212 mg, 1,00 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) se agito a 110 °C bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de NaHCO3 al 5% (20 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (40 ml), se seco con MgSO4, y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico (AcOEt/ hexano = 50%-100%) y cromatograffa en columna de 10 gel de sflice (AcOEt/hexano = 50%-100%) para dar el compuesto del fftulo (142,8 mg, 60% de rendimiento): 1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 ppm 1,16 (6H, s), 2,39-2,44 (2H, m), 3,58-3,63 (2H, m), 3,77 (3H, s), 6,94-6,98 (1H, m), 6,98-7,08 (1H, m), 7,29-7,35 (2H, m), 7,35-7,49 (4H, m), 7,68-7,88 (2H, m), 8,37-8,55 (1H, m). LC-MS (ESI) m/z 474 [M + H]+. Analisis calculado para C26H24FN5OaO,2H2O: C, 65,45; H, 5,16; N, 14,68. Experimental: C, 65,17; H, 5,16; N, 14,55.
15 Ejemplo 190
1-[4-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (244 mg, 0,500 mmol), 5,5-dimetil-1,3-oxazolidin-2-ona (69,1 mg, 0,600 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0,012 ml, 0,100 20 mmol), CuI (9,5 mg, 0,050 mmol), y K3PO4 (212 mg, 1,00 mmol) en 1,4-dioxano (2,0 ml) se agito a 110 °C bajo atmosfera de Ar. La mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de NaHCO3 al 5% (20 ml) y se extrajo con AcOEt (20 ml x 3). La fase organica combinada se lavo con salmuera (40 ml), se seco con MgSO4, y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice basico (MeOH/AcOEt = 0%-10%) para dar el compuesto del fftulo (157,4 mg, 66% de rendimiento): 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 1,49 (6H, s), 3,78 (3H, 25 s), 3,89 (2H, s), 6,97 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,05 (1H, t, J = 9,0 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,31 (1H, t, J = 1,7 Hz),
7,33 (1H, s), 7,37-7,48 (3H, m), 7,68 (1H, dd, J = 13,4, 2,5 Hz), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC- MS (ESI) m/z 476 [M + H]+. Analisis calculado para C25H22FN5O4: C, 63,15; H, 4,66; N, 14,73. Experimental: C, 63,09; H, 4,70; N, 14,85.
Ejemplo 191
30 6-{3-fluoro-4-[5-metoxi-4-oxo-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-1(4H)-il]fenil}-4-oxa-6-azaspiro[2,4]heptan-5- ona
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Una suspension de 1-(2-fluoro-4-yodofenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona (0,24 g, 0,50 mmol), 4-oxa-6-azaspiro[2,4]heptan-5-ona (0,068 g, 0,60 mmol), trans-1,2-diaminociclohexano (0,024 ml, 0,20 35 mmol), CuI (0,019 g, 0,10 mmol), y K3PO4 (0,21 g, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se agito a 110 °C bajo atmosfera de Ar durante 2 horas. La mezcla se diluyo con AcOEt y se filtro a traves de una almohadilla de gel basico de sflice, y despues el gel de sflice se lavo con AcOEt. El filtrado se concentro bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice basico (0/100-3/97 MeOH/AcOEt) para dar cristales blancos. Los cristales se recristalizaron a partir de AcOEt/hexano para dar el compuesto del fftulo (0,17 g, 72% de rendimiento) como un
solido blanco: mp 200-201 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 ppm 0,85-0,92 (2H, m), 1,33-1,40 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,08 (2H, s), 6,39 (1H, t, J = 8,9 Hz), 6,96 (1H, ddd, J = 8,9, 2,5, 1,4 Hz), 7,30 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,35-7,45 (5H, m), 7,68 (1H, dd, J = 13,7, 2,5 Hz), 7,77-7,79 (2H, m). LC-MS (ESI) m/z 474 [M + H]+. Analisis calculado para C25H20FN5O4H2O: C, 62,94; H, 4,31; N, 14,68. Experimental: C, 62,83; H, 4,42; N, 14,77.
5 Ejemplo 192
5-metoxM-[2-metoxi-4-(1H-pirazoM-N)feml]-3-(1-femMH-pirazol-5-N)piridazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-acetil-5-metoxi-l-[2-metoxi-4-(1H-pirazol-l-il)fenil]piridazin-4(1H)-ona (1,50 g, 4,41 mmol), N,N- dimetilformamida dimetil acetal (15 ml), y MeoH (15 ml) se sometio a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar 10 hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaction se concentro bajo presion reducida.
Una solution del residuo y fenilhidrazina (0,868 ml, 8,82 mmol) en AcOH (15 ml) se sometio a reflujo durante 2 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se vertio en solucion acuosa de HCl 1M y se extrajo con AcOEt. El extracto se lavo con solucion acuosa de NaOH 1M y salmuera, se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice basico 15 eluyendo con AcOEt y se cristalizo a partir de hexano/AcoEt para dar el compuesto del fitulo (0,921 g, 47% de rendimiento) como un solido blancuzco: mp 133-135 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,39 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 1,9, 2,6 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,36-7,46 (5H, m), 7,49 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,75 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,86 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 2,6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 441 [M + H]+. Analisis calculado para C24H20N6O3: C, 65,45; H, 4,58; N, 19,08. 20 Experimental: C, 65,37; H, 4,65; N, 18,88.
Ejemplo 193 (Comparativo)
6-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-M)-1-[3-(trifluorometM)feml]piridazm-4(1H)-ona
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A una solucion 6-hidroxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]piridazin-4(1H)-ona (0,23 g, 0,58 mmol) en 25 MeOH (10 ml) se anadio en gotas trimetilsilildiazometano (solucion 2 M en dietileter, 8,0 ml, 16,0 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agito a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt/hexano (20/80-100/0) y se recristalizo a partir de AcOEt/hexano para dar el compuesto del fitulo (0,023 g, 10% de rendimiento) como cristales blancos: mp 139-141 °C; 1H RMN (300 MHz, CDCb): 5 ppm 3,90 (3H, s), 6,14 (1H, s), 6,97-7,02 (1H, m), 7,13 (1H, s), 7,22 (1H, d, J = 1,9 30 Hz), 7,31-7,44 (6H, m), 7,56-7,61 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 413 [M + H]+. Analisis calculado para C21H15F3N4O2: C, 61,17; H, 3,67; N, 13,59. Experimental: C, 61,19; H, 3,71; N, 13,69.
Ejemplo 194
1-(2,3-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona
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anadio fenilhidrazina (0,11 ml, 1,1 mmol). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y despues la mezcla de reaction se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatografia en columna de gel de sflice eluyendo con AcOEt/MeOH (1/0 a 10/1) y se recristalizo a partir de iPr2O/AcOEt para dar el compuesto del t^tulo (141 mg, 55% de rendimiento) como un solido amarillo: mp 182-183 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 2,98-3,22 (4H, m), 3,62-3,87 (7H, m), 6,78-6,92 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,21-7,54 (5H, m), 7,78 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 466 [M + H]+. Analisis calculado para C24H21F2N5O3: C, 61,93; H, 4,55; N, 15,05. Experimental: C, 61,90; H, 4,58; N, 14,87.
Ejemplo 195
1-(2,5-difluoro-4-morfolm-4-MfenN)-5-metoxi-3-(1-femMH-pirazol-5-N)pmdazm-4(1H)-ona
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Una mezcla de 3-acetil-1-(2,5-difluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona (340 mg, 0,93 mmol) y N,N- dimetilformamida dimetil acetal (3,4 ml) se agito a 120 °C durante 2,5 horas. Despues de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en AcOH (3,4 ml) y se anadio fenilhidrazina (0,18 ml, 1,9 mmol). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluyo con AcOEt, y se lavo con solution acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seco sobre MgSO4, y se concentro bajo presion reducida. El residuo se recristalizo a partir de AcOEt/MeOH para dar el compuesto del tUulo (156 mg, 36% de rendimiento) como un solido naranja palido: mp 211-212 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 ppm 2,99-3,15 (4H, m), 3,60-3,88 (7H, m), 6,85 (1H, dd, J = 12,8, 7,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 12,8, 7,6 Hz), 7,24-7,50 (5H, m), 7,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,43 (1H, d, J = 2,3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 466 [M + H]+. Analisis calculado para C24H21F2N5O30,5h2O: C, 60,75; H, 4,67; N, 14,76. Experimental: C, 60,98; H, 4,71; N, 14,63.
Ejemplo de ensayo 1
Inhibicion de enzima PDE
Se genero la enzima humana PDE10A a partir celulas Sf9 o COS-7 transfectadas con el gen de longitud completa. La enzima clonada se extrajo de pelets de celulas homogeneizadas. La enzima extraida de celulas Sf9 se purifico parcialmente utilizando la columna de afinidad His-tag. La enzima se almaceno a -70 °C hasta su uso. La actividad de PDE se midio utilizando un SPA (ensayo de proximidad de centelleo) (GE Healthcare). Para evaluar la actividad inhibidora, 10^l de compuestos diluidos en serie se incubaron con 20 ^l de enzima PDE en tampon de ensayo (50 mM HEPES-NaOH, 8,3 mM MgCl2, 1,7 mM EGTA, BSA al 0,1% (pH 7, 4)) durante 30 minutos a temperatura ambiente. La concentration final de DMSO en el ensayo fue 1 por ciento ya que los compuestos fueron ensayados por duplicado en placas de media area de 96pocillos (Corning). Para iniciar la reaccion, se anadieron 10^l de sustrato [3H] GMPc (25 o 50 nM; encerrado en kits de SPA de GE Healthcare o comprado de PerkinElmer, respectivamente) para un volumen final de ensayo de 40 ml. Despues de 60 minutos de incubacion a temperatura ambiente, se anadieron cuentas de itrio SPA que conteman sulfato de Zinc (20^l a 6 mg / ml) para terminar la reaccion de PDE. Despues de asentarse durante 60 minutos, las placas de ensayo se contaron en un contador de centelleo (PerkinElmer) para permitir el calculo de la tasa de inhibicion e IC50. La tasa de inhibicion se calculo sobre la base de 0% de pocillos de control con DMSO y 100% de pocillos de control sin enzima. Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2.
Ejemplo No.
IC50 A: menos que 10nM B: 10 -200 nM Inhibicion porcentual (1uM)
10 (Comparativo)
B 98
13 (Comparativo)
B 96
15 (Comparativo)
B 97
16 (Comparativo)
B 97
17 (Comparativo)
B 97
23 (Comparativo)
A 102
26 (Comparativo)
B 97
30 (Comparativo)
B 87 (a 0,1 mM)
32 (Comparativo)
B 89
36 (Comparativo)
A 90 (a 0,1 mM)
39 (Comparativo)
A 98
46 (Comparativo)
B 97
48 (Comparativo)
A 100
49 (Comparativo)
A 98
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A 100
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A 101
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B 96
64
B 94
Ejemplo No.
IC50 A: menos que 10nM B: 10 -200 nM Inhibicion porcentual (0,1uM)
102
A 103
103
A 99
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A 99
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A 100
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A 104
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A 103
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A 99
111
A 97
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A 99
114
A 102
116
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A 100
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A 100
192
A 101
Ejemplo de ensayo 2 Animales
5 Los ratones macho ICR fueron suministrados por CLEA Japan, Inc (Japon). Despues de la llegada al vivero, se permitio que los animales se aclimataran durante un mmimo de 1 semana. Ellos fueron alojados bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12: 12 horas en un laboratorio de humedad y temperatura controladas y se permitio alimentos y agua ad libitum. El cuidado y uso de los animales y los protocolos experimentales utilizados en este estudio fueron aprobados por el Comite para el Cuidado y Uso de Animales Experimentales de Takeda Pharmaceutical Company, 10 Ltd (Osaka, Japon).
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Administracion del farmaco
Los compuestos se suspendieron en metilcelulosa al 0,5% en solucion salina o agua destilada, y se administraron por via intraperitoneal (i.p.) o oral (p.o.), respectivamente. Metanfetamina (Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.) y MK-801 (Sigma-Aldrich, St Louis, MO) se disolvieron en solucion salina, y se administraron por via subcutanea (sc). Todos los farmacos se administraron en un volumen de 20 ml/kg de peso corporal para los ratones.
Medicion de nucleotidos ciclicos de tejido estriatal
Los ratones macho ICR fueron sacrificados por irradiacion de microondas focalizada del cerebro 30 minutos despues de la administracion del compuesto. El cuerpo estriado se aislo y se homogeneizo en HCl 0,5 N seguido por centrifugacion. Se midieron las concentraciones sobrenadante de nucleotidos dclicos utilizando kits de inmunoensayo de enzima (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI). Todos los datos se representaron como medias mas los errores estandar de las medias (n = 5-7) y se analizaron utilizando una prueba de Williams con significacion establecida en #P <0,025.
Inhibicion de hiperlocomocion inducida por metanfetamina (MAP) o MK-801
Los modelos animales utilizados de psicosis han sido la medicion de la extension de hiperlocomocion inducida por psicoestimulantes (por ejemplo anfetamina, cocama, metanfetamina, MK-801 y fenciclidina) en roedores(Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250). Los compuestos fueron probados por su capacidad para antagonizar la hiperlocomocion inducida por MAP o MK-801 en ratones. Los ratones macho ICR se habituaron al experimento en las camaras locomotoras con sensores infrarrojos (BrainScienceldea Co., Ltd. Japon). Despues de la habituacion, los animales fueron tratados con cualquiera de los vetuculos o los compuestos (3-100 mg / kg, ip o 1 mg / kg, p.o.), y se administro MK-801 (0,3 mg / kg, s.c.) o MAP (2 mg / kg, s.c.) 30 o 60 minutos despues de i.p. o p.o., respectivamente. Se midieron las actividades de locomocion, y se calcularon los recuentos acumulados (30 o 60 minutos antes y 90 minutos despues de la administracion de estimulantes) en cada grupo de tratamiento. Todos los datos se representaron como medias mas los errores estandar de las medias (n = 5-8) y se analizaron utilizando una prueba de Williams con significacion establecida en #P <0025 o prueba t de Dunnett con significacion establecida en * P <0,025.
Mejora de deficits (PPI)de inhibicion de prepulso inducido por MK-801.
PPI es una medida de regulacion sensoriomotora y es una de las pocas medidas neuropsicologicas en las que los seres humanos y roedores pueden ser evaluados de forma similar (Psychopharmacology (Berl) 2001, vol. 156: 117154). Se evaluo si el compuesto podna revertir los deficit de PPI inducidos por MK-801 utilizando ratones macho ICR. Los compuestos y MK-801 (0,3 mg/kg, sc) se administraron 30 min y 20 min, respectivamente, antes de la prueba. Los experimentos emplearon ocho camaras de sobresalto acustico SR-LAB (San Diego Instruments, San Diego, CA), cada una formada por un cilindro de plexiglas transparente montado sobre una plataforma y ubicado en camaras ventiladas, externas atenuantes del sonido. La colocacion de los ratones dentro de los cilindros permitio que las respuestas de sobresalto de todo el cuerpo inducidas por los estfmulos acusticos sea medidas a traves de la transduccion de movimiento en senales analogicas por una unidad piezoelectrico unida a la plataforma. Un altavoz dentro de cada camara proporcionaba ruido de fondo continuo y los diversos estfmulos acusticos. Las sesiones de prueba consistieron en la colocacion de los animales individuales en las camaras de sobresalto y la iniciacion del ruido de fondo (70 dB). Despues de un periodo de aclimatacion de 5 minutos, cada sujeto se presento con 54 ensayos con intervalos entre ensayos variables (7-23 segundos). Los ensayos consistieron en los siguientes tres tipos: 1) un ensayo de pulso unico de 118 dB presentado durante 40 ms tiempo durante el cual la respuesta de sobresalto se registro durante 40 ms a partir de la aparicion de los 118 dB, 2) dos tipos de ensayos de prepulso de 118 dB presentado durante 40 ms, que fue precedido 100 ms antes por unos 20 ms de rafaga de 76 o 82 dB durante el cual la respuesta de sobresalto se registro durante 40 ms a partir de la aparicion de los 118 dB, y 3) un ensayo sin estfmulo en que solo el ruido de fondo estaba presente. El porcentaje de PPI se calculo por separado para cada uno de los 2 niveles de dB de prepulso utilizando la siguiente formula tradicional: [((sobresalto maximo media en ensayos de pulso unico - sobresalto maximo promedio en ensayos de prepulso) / sobresalto maximo medio en ensayos de pulso unico) x 100]. Todos los datos se representan como medias mas los errores estandar de los medias (n = 8-11) y la dependencia en la dosis se analizo utilizando una prueba de Williams con significacion establecida en #P <0,025. *P <0,05, prueba t de Student, en comparacion con el grupo control. $ P <0,05, prueba t de Student, en comparacion con el grupo tratado con MK-801. Los resultados se muestran en la Fig. 1 a la Fig. 4
Los graficos de la Fig. 1. muestran elevacion dependiente de la dosis de los contenidos de AMPc (Fig. 1A) y GMPc (Fig. 1B) en el cuerpo estriado de raton por compuesto A. Treinta minutos despues de la administracion del compuesto comparativo A, el cuerpo estriado fue aislado de los ratones y a continuacion, se midieron los contenidos de AMPc y GMPc utilizando kits EIA.
Los graficos de la Fig. 2. muestran la inhibicion dependiente de la dosis de la hiperlocomocion inducida por metanfetamina (MAP) o MK-801 por Compuesto comparativo A. El compuesto comparativo A disminuyo la locomocion espontanea (-30 a 0 min). Por administracion 30 min antes del tratamiento con MAP (Fig. 2A) o mK-801
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(Fig. 2B), el compuesto comparativo A produjo una inhibicion dependiente de la dosis de la hiperlocomocion inducida por estimulante (0-90 min).
El grafico de la Fig. 3. muestra la inversion de los deficit PPI inducidos por MK-801 en prepulso 82 dB por compuesto comparativo A. Administrados por v^a intraperitoneal 30 min antes de la prueba, los compuestos produjeron una inversion dependiente de la dosis de los deficit PPI inducidos por MK-801. Risperidona (RIS, 0,3 mg/kg) tambien revirtio significativamente los deficit de PPI inducidos por MK-801.
El grafico de la Fig. 4 muestra la inhibicion la hiperlocomocion inducida por MK-801 por compuestos en ratones. Administrados por via oral 60 min antes de del tratamiento con MK-801 (0,3 mg/kg, s.c.), los compuestos produjeron una inhibicion significativa de hiperlocomocion inducida por estimulante (0-90 min).
Los compuestos en las figuras (Fig. 1 a la Fig. 4) corresponden al siguiente ejemplo.
Compuesto A (Ejemplo Comparativo 10)
Compuesto B (Ejemplo 104)
Compuesto C (Ejemplo 108)
Compuesto D (Ejemplo 120)
Compuesto E (Ejemplo 163)
Compuesto F (Ejemplo 164)
Compuesto G (Ejemplo 180)
Compuesto H (Ejemplo 192)
Ejemplo de Formulacion 1
(1) Compuesto del Ejemplo 1 10,0g
(2) Lactosa 70,0g
(3) Almidon de mafz 50,0g
(4) Almidon soluble 7,0g
(5) Estearato de magnesio 3,0g
Despues se granularon 10,0g del compuesto en la realizacion 1 y 3,0g de estearato de magnesio en 70 ml de solucion acuosa de almidon soluble (7,0g como almidon soluble) y despues se secaron, La mezcla resultante se mezclo con 70,0g de lactosa y 50,0g de almidon de mafz (lactosa, almidon de mafz, almidon soluble y estearato de magnesio eran todos los productos en cumplimiento con la Farmacopea Japonesa 14a Edicion). La mezcla se comprimio para obtener un comprimido
Aplicabilidad industrial
El medicamento de la presente invencion puede utilizarse como medicamento para prevenir y tratar trastornos psicoticos tal como esquizofrenia.
Lista de citas
Literatura patente
Literatura patente 1
WO2006072828 Literatura patente 2
WO2008001182

Claims (45)

  1. 5
    10
    15
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    1. Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    en el que R representa un sustituyente,
    R representa un sustituyente,
    R3 representa
    un atomo de hidrogeno, o un sustituyente,
    Anillo A representa
    un anillo aromatico que puede estar sustituido, y Anillo B representa
    un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido;
    en el que el sustituyente para R , R , o R , los sustituyentes de "un anillo aromatico que puede estar sustituido" para el Anillo A, o los sustituyentes de "un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido" para el Anillo B se selecciona del grupo de sustituyentes A;
    [Grupo de sustituyentes A]
    (1) un atomo de halogeno;
    (2) un grupo nitro;
    (3) un grupo ciano;
    (4) un grupo carboxi que puede estar esterificado;
    (5) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (6) un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
    (7) un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido;
    (8) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (9) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (10) un grupo aralquilo C7-16 que puede estar sustituido;
    (11) un grupo aril C6-14 - alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
    (12) un grupo heterodclico que puede estar sustituido;
    (13) un grupo hidroxi;
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    (14) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
    (15) un grupo cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido;
    (16) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
    (17) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
    (18) un grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
    (19) un grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
    (20) un grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
    (21) un grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
    (22) un grupo aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido;
    (23) un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
    (24) un grupo heterodclico-oxi que puede estar sustituido;
    (25) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido;
    (26) un grupo mercapto;
    (27) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (28) un grupo cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (29) un grupo arilsulfanilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (30) un grupo aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido;
    (31) un grupo heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido;
    (32) un grupo formilo;
    (33) un grupo alquil C1-10-carbonilo que puede estar sustituido;
    (34) un grupo cicloalquilcarbonilo C3.7 que puede estar sustituido;
    (35) un grupo arilcarbonilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (36) un grupo aralquilcarbonilo C7-16 que puede estar sustituido;
    (37) un grupo heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido;
    (38) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (39) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (40) un grupo arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (41) un grupo heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido;
    (42) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (43) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (44) un grupo arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (45) un grupo heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido;
    (46) un grupo sulfo;
    (47) un grupo sulfamoilo;
    (48) un grupo sulfinamoilo;
    (49) un grupo sulfenamoilo;
    (50) un grupo tiocarbamoilo;
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    (51) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido;
    (52) un amino,
    grupo mono- o di-alquilamino C1-10 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-cicloalquilamino C3.7 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-aralquilamino C7-16 que puede estar sustituido, grupo amino heterodclico que puede estar sustituido, grupo aril C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido, formilamino,
    grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido,
    grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido,
    grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido,
    grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido,
    grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido,
    grupo carbamoilamino que puede estar sustituido,
    grupo alquilsulfonilamino C1-10 que puede estar sustituido,
    grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido,
    grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido,
    grupo arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido,
    y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba,
    el “grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido",
    el “grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido",
    el “grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido",
    el “grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
    el “grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
    el “grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquilcarbonilo C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquil C1-10-carbamoilo que puede estar sustituido",
    el “grupo mono- o di-alquilamino C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido",
    el “grupo mono-(alquil C1-10-carbonilo)-amino que puede estar sustituido",
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    sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del siguiente grupo de sustituyentes B, el numero de los sustituyentes vana de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3,
    [Grupo de sustituyentes B]
    (a) un atomo de halogeno;
    (b) un grupo hidroxi;
    (c) un grupo nitro;
    (d) un grupo ciano;
    (e) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (f) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
    (g) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
    (h) un grupo mono- o di- heterodclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno que puede estar sustituido;
    (i) un grupo amino que puede estar sustituido;
    (j) un cicloalquilo C3.7;
    (k) un alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
    (l) un formilo;
    (m) un alquil C1-10-carbonilo;
    (n) un cicloalquilo C3-7-carbonilo;
    (o) un aril C6-14-carbonilo;
    (p) un aralquil C7-16-carbonilo;
    (q) un alcoxi C1-10-carbonilo;
    (r) un ariloxi C6-14-carbonilo;
    (s) un aralquiloxi C7-16-carbonilo;
    (t) un alquilsulfanilo C1-10;
    (u) un alquilsulfinilo C1-10;
    (v) un alquilsulfonilo C1.10;
    (w) un carbamoilo;
    (x) un tiocarbamoilo;
    (y) un mono-alquilcarbamoilo C1-10;
    (z) un di-alquilcarbamoilo C1-10;
    (aa) un mono- o di-aril C6-14-carbamoilo; y
    (bb) un mono- o di-carbamoilo heterodclico de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno,
    y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba, el “ariloxi C6-14-carbonilo que puede estar sustituido", el “aralquiloxi C7-16-carbonilo que puede estar sustituido",
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    el “cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el “arilo C6-14 que puede estar sustituido",
    el “aralquilo C7-16 que puede estar sustituido",
    el “aril C6-14-alquenilo C2-6 que puede estar sustituido",
    el “grupo heterodclico que puede estar sustituido",
    el “cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido",
    el “ariloxi C6-14 que puede estar sustituido",
    el “aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido",
    el “aril C6-i4-carboniloxi que puede estar sustituido",
    el “mono- o di-aril C6-i4-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-oxi que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-oxi aromatico que puede estar sustituido",
    el “cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el “arilsulfanilo C6-14 que puede estar sustituido",
    el “aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido",
    el “cicloalquil C3-7-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “aralquil C7-16-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el “arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido",
    el “cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el “arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido",
    el “grupo carbamoilo que puede estar sustituido",
    el “grupo amino que puede estar sustituido",
    el “grupo mono- o di-cicloalquilamino C3-7 que puede estar sustituido", el “grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido", el “grupo mono- o di- aralquilamino C7-16 que puede estar sustituido", el “grupo amino heterodclico que puede estar sustituido", el “grupo aril C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido",
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    el “grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo carbamoilamino que puede estar sustituido", el “grupo alquilsulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido", y el “grupo arilsulfonilamino Ca-14 que puede estar sustituido",
    sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes B mencionado mas arriba y el siguiente grupo de sustituyentes B', el numero de sustituyentes vana de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3 sustituyentes:
    [Grupo de sustituyentes B']
    (a) alquilo C1-10, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo;
    (b) alquenilo C2-a, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo; y
    (c) alquinilo C2-a, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a- carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y grupo mono- o di-aril Ca-14- carbamoilo;
    o una sal de los mismos.
  2. 2. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, en el que R2 representa
    un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido.
  3. 3. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que R2 representa
    un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-10, y un grupo cicloalquilo C3-7.
  4. 4. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que R2 representa
    un grupo alcoxi C1-10.
  5. 5. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que R1 representa
    un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido.
  6. 6. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que R1 representa
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10, y un grupo alcoxi C1-10.
  7. 7 . El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que
    R1 representa
    un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 atomos de halogeno.
  8. 8. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que R3 representa
    un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido.
  9. 9. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que R3 representa
    un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10.
  10. 10. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que R3 representa
    un atomo de hidrogeno.
  11. 11. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que Anillo A representa
    un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
    (1) un atomo de halogeno,
    (2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
    (3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
    (4) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido,
    (5) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido,
    (6) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido,
    (7) un grupo ciano,
    (8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido,
    (9) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido,
    (10) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6 que puede estar sustituido,
    (11) un grupo tetrahidropiranilo que puede estar sustituido,
    (12) un grupo dihidropiranilo que puede estar sustituido,
    (13) un grupo mono-(alquil C1-10-carbonil)-amino que puede estar sustituido,
    (14) un grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido,
    (15) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido, y
    (16) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido.
  12. 12. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que Anillo A representa
    un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
    5
    10
    15
    20
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    35
    40
    (1) un atomo de halogeno,
    (2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
    (3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
    (4) un grupo cicloalquilo C3-7,
    (5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
    (6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
    (7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido.
  13. 13. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que Anillo A representa
    un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
    (1) un atomo de halogeno,
    (2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
    (3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
    (4) un grupo cicloalquilo C3-7,
    (5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
    (6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
    (7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
  14. 14. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que Anillo A representa
    un anillo de benceno que esta sustituido con
    (1) (i) 1 o 2 atomos de halogeno, o (ii) un grupo alcoxi C1-10, y
    (2) un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
  15. 15. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 14, en el que
    el grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos representa
    un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo o un grupo imidazolidinilo.
  16. 16. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que Anillo B representa
    un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de triazol o un anillo de tetrazol, cada uno de los que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
  17. 17. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    un anillo de pirazol que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
  18. 18. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que Anillo B representa
    un anillo de pirazol.
  19. 19. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que R1 representa
    un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
    R2 representa
    un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
    R3 representa
    un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
    Anillo A representa
    un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
    (1) un atomo de halogeno,
    (2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
    (3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
    (4) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido,
    (5) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido,
    (6) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido,
    (7) un grupo ciano,
    (8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido,
    (9) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido,
    (10) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6 que puede estar sustituido,
    (11) un grupo tetrahidropiranilo que puede estar sustituido,
    (12) un grupo dihidropiranilo que puede estar sustituido,
    (13) un grupo mono-(alquil C1-10-carbonil)-amino que puede estar sustituido,
    (14) un grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido,
    (15) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido, y
    (16) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido, y Anillo B representa
    un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de triazol o un anillo de tetrazol, cada uno de los que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
  20. 20. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 19, en el que.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
    (1) un atomo de halogeno,
    (2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
    (3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
    (4) un grupo cicloalquilo C3-7,
    (5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
    (6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
    (7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido.
  21. 21. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que R1 representa
    un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alquilo C1-10, y un grupo alcoxi C1-10,
    R2 representa
    un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo alcoxi C1-10, y un grupo cicloalquilo C3-7,
    R3 representa
    un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10,
    Anillo A representa
    un anillo de benceno que puede estar sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados de
    (1) un atomo de halogeno,
    (2) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
    (3) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por 1 a 3 atomos de halogeno,
    (4) un grupo cicloalquilo C3-7,
    (5) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
    (6) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6, y
    (7) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno,
    Anillo B representa
    un anillo de pirazol que ademas puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno.
  22. 22. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 2, en el que R1 representa
    un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 atomos de halogeno,
    R2 representa un grupo alcoxi C1-10,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    R3 representa un atomo de hidrogeno,
    Anillo A representa
    un anillo de benceno que esta sustituido con
    (1) (i)1 o 2 atomos de halogeno, o (ii) un grupo alcoxi C1-10, y
    (2) un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo alcoxi C1-10-carbonilo, un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido por halogeno, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno,
    Anillo B representa
    un anillo de pirazol.
  23. 23. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 22, en el que
    el grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos representa
    un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo o un grupo imidazolidinilo.
  24. 24. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, en el que R1 representa
    un grupo aromatico que puede estar sustituido,
    Anillo A representa
    un anillo aromatico que esta sustituido con
    (a) un sustituyente seleccionado de
    (1) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido, y
    (2) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 1 a 5 heteroatomos seleccionados de un atomo de nitrogeno, un atomo de azufre, y un atomo de oxfgeno que puede estar sustituido, y
    (b) uno o mas sustituyentes adicionales.
  25. 25. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 24, en el que R1 representa
    un grupo fenilo que puede estar sustituido,
    R2 representa
    un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
    R3 representa
    un atomo de hidrogeno, o un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
    Anillo A representa un anillo de benceno que
    esta sustituido con un sustituyente seleccionado de
    (1) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido,
    (2) un grupo dihidropiranilo que puede estar sustituido,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    (3) un grupo tetrahidropiranilo que puede estar sustituido, y
    (4) un grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de ox^geno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido,
    y puede estar sustituido por otros sustituyentes, y
    Anillo B representa
    un anillo de imidazol, un anillo de pirazol, un anillo de triazol, un anillo de tetrazol, un anillo de isoxazol, un anillo de 1,3-oxazol, un anillo de furano, o un anillo de tiofeno, cada uno de los que puede estar sustituido.
  26. 26. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 25, en el que
    el grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos representa
    un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo isoxazolilo, un grupo piridilo, un grupo piperazinilo, o un grupo tiazolilo.
  27. 27. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 24, en el que Los otros sustituyentes son 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
    (1) un atomo de halogeno,
    (2) un grupo oxo,
    (3) un grupo hidroxi,
    (4) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido,
    (5) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido,
    (6) un grupo alquilsulfonilo C1-10,
    (7) un grupo morfolin-4-il sulfonilo,
    (8) un grupo ciano,
    (9) un grupo carbamoilo,
    (10) un grupo halogeno alquilsulfoniloxi C1-10,
    (11) un grupo cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6,
    (12) un grupo di-alquil C1-10-amino,
    (13) un grupo mono-(alquil C1-10-carbonil)-amino,
    (14) un grupo alcoxi C1-10-carbonilo,
    (15) un grupo fenoxi,
    (16) un grupo alquilsulfinilo C1-10,
    (17) un grupo bencimidazol-2-iloxi, y
    (18) un grupo bencimidazol-2-il sulfonilo.
  28. 28. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 24, en el que R1 representa
    un grupo fenilo que puede estar sustituido por 1 a 5 atomos de halogeno,
    R2 representa un grupo alcoxi C1-10,
    R3 representa
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    un atomo de hidrogeno,
    Anillo A representa un anillo de benceno,
    que esta sustituido con un grupo heterodcliclo de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos que puede estar sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxi, un grupo oxo, un grupo halogeno alcoxi C1-10, un alcoxi C-Mo-carbonilo, y un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido por halogeno,
    y que ademas puede sustituirse con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno y un grupo alcoxi
    C1-10, y
    Anillo B representa un anillo de pirazol.
  29. 29. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 28, en el que
    el grupo heterodclico de 4 a 6 miembros que contiene 0 o 1 atomo de oxfgeno, y 1 a 3 atomos de nitrogeno como heteroatomos representa
    un grupo morfolino, un grupo pirrolilo, un grupo dihidropirrolilo, un grupo pirazolilo, un grupo dihidropirazolilo, un grupo piperidilo, un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo imidazolilo o un grupo imidazolidinilo.
  30. 30. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es
    1-[2-fluoro-4-(3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
  31. 31. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es
    1-[2-fluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
  32. 32. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es
    1-[4-(3,4-difluoro-1H-pirrol-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del
    mismo.
  33. 33. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es
    1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
  34. 34. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es
    1-[4-(4-cloro-1H-pirazol-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
  35. 35. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es

    1-[2-fluoro-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del
    mismo.
  36. 36. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es

    3-[1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona, o una sal del
    mismo.
  37. 37. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es

    3-[1-(3-clorofenil)-1H-pirazol-5-il]-1-[2-fluoro-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-5-metoxipiridazin-4(1H)-ona, o una sal del
    mismo.
  38. 38. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es
    1-[4-(4,4-dimetil-2-oxopirrolidin-1-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
  39. 39. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es
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    1-[4-(5,5-dimetil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-2-fluorofenil]-5-metoxi-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
  40. 40. El compuesto de acuerdo a la reivindicacion 1, que es
    5-metoxi-1-[2-metoxi-4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-3-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)piridazin-4(1H)-ona, o una sal del mismo.
  41. 41. Un medicamento que comprende el compuesto de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40.
  42. 42. El medicamento de acuerdo a la reivindicacion 41 para su uso en la inhibition de fosfodiesterasa 10A.
  43. 43. El medicamento de acuerdo a la reivindicacion 41 para su uso en la prevention o tratamiento de esquizofrenia, autismo, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, obesidad, adiccion a farmacos o trastorno de deficit de atencion/hiperactividad.
  44. 44. Uso de un compuesto de formula (I0):
    imagen2
    en el que R representa un sustituyente,
    R representa un sustituyente,
    R3 representa
    un atomo de hidrogeno, o un sustituyente,
    Anillo A representa
    un anillo aromatico que puede estar sustituido, y Anillo B representa
    un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido, en el que el sustituyente para R , R , o R , los sustituyentes de "un anillo aromatico que puede estar sustituido" para el Anillo A, o los sustituyentes de "un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido" para el Anillo B se selecciona del grupo de sustituyentes
    A;
    [Grupo de sustituyentes A]
    (1) un atomo de halogeno;
    (2) un grupo nitro;
    (3) un grupo ciano;
    (4) un grupo carboxi que puede estar esterificado;
    (5) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (6) un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
    (7) un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido;
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    (8) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (9) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (10) un grupo aralquilo C7-16 que puede estar sustituido;
    (11) un grupo aril C6-14 - alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
    (12) un grupo heterodclico que puede estar sustituido;
    (13) un grupo hidroxi;
    (14) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
    (15) un grupo cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido;
    (16) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
    (17) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
    (18) un grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
    (19) un grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
    (20) un grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
    (21) un grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
    (22) un grupo aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido;
    (23) un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
    (24) un grupo heterodclico-oxi que puede estar sustituido;
    (25) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido;
    (26) un grupo mercapto;
    (27) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (28) un grupo cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (29) un grupo arilsulfanilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (30) un grupo aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido;
    (31) un grupo heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido;
    (32) un grupo formilo;
    (33) un grupo alquil C1-10-carbonilo que puede estar sustituido;
    (34) un grupo cicloalquilcarbonilo C3.7 que puede estar sustituido;
    (35) un grupo arilcarbonilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (36) un grupo aralquilcarbonilo C7-16 que puede estar sustituido;
    (37) un grupo heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido;
    (38) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (39) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (40) un grupo arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (41) un grupo heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido;
    (42) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (43) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (44) un grupo arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido;
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    (45) un grupo heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido;
    (46) un grupo sulfo;
    (47) un grupo sulfamoilo;
    (48) un grupo sulfinamoilo;
    (49) un grupo sulfenamoilo;
    (50) un grupo tiocarbamoilo;
    (51) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido;
    (52) un amino,
    grupo mono- o di-alquilamino C1-10 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-cicloalquilamino C3.7 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-aralquilamino C7-16 que puede estar sustituido, grupo amino heterodclico que puede estar sustituido, grupo aril C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido, formilamino,
    grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido, grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido, grupo carbamoilamino que puede estar sustituido, grupo alquilsulfonilamino C1-10 que puede estar sustituido, grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido, grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido, grupo arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido, y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba, el “grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido", el “grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido", el “grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido", el “grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido", el “grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido", el “grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido", el “grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido", el “grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido", el “grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido", el “grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido", el “grupo alquilcarbonilo C1-10 que puede estar sustituido",
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    el “grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido", el “grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido", el “grupo alquil Ci-10-carbamoilo que puede estar sustituido", el “grupo mono- o di-alquilamino C1-10 que puede estar sustituido", el “grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo mono-(alquil C1-10-carbonilo)-amino que puede estar sustituido", el “grupo alcoxi C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido", y el “grupo alquilsulfonilamino C1-10 que puede estar sustituido",
    sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del siguiente grupo de sustituyentes B, el numero de los sustituyentes varia de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3,
    [Grupo de sustituyentes B]
    (a) un atomo de halogeno;
    (b) un grupo hidroxi;
    (c) un grupo nitro;
    (d) un grupo ciano;
    (e) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (f) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
    (g) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
    (h) un grupo mono- o di- heterodclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno que puede estar sustituido;
    (i) un grupo amino que puede estar sustituido;
    (j) un cicloalquilo C3.7;
    (k) un alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
    (l) un formilo;
    (m) un alquil C1-10-carbonilo;
    (n) un cicloalquilo C3-7-carbonilo;
    (o) un aril C6-14-carbonilo;
    (p) un aralquil C7-16-carbonilo;
    (q) un alcoxi C1-10-carbonilo;
    (r) un ariloxi C6-14-carbonilo;
    (s) un aralquiloxi C7-16-carbonilo;
    (t) un alquilsulfanilo C1-10;
    (u) un alquilsulfinilo C1-10;
    (v) un alquilsulfonilo C1-10;
    (w) un carbamoilo;
    (x) un tiocarbamoilo;
    (y) un mono-alquilcarbamoilo C1-10;
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    (z) un di-alquilcarbamoilo C1-10;
    (aa) a mono- o di-aril C6-i4-carbamoilo; y
    (bb) un mono- o di-carbamoilo heterodclico de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y ox^geno,
    y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba,
    el “ariloxi C6-i4-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “aralquiloxi C7-i6-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “cicloalquil C3-7-alquinilo C2-6 que puede estar sustituido",
    el “cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el “arilo C6-14 que puede estar sustituido",
    el “aralquilo C7-16 que puede estar sustituido",
    el “aril C6-14-alquenilo C2-6 que puede estar sustituido",
    el “grupo heterodclico que puede estar sustituido",
    el “cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido",
    el “ariloxi C6-14 que puede estar sustituido",
    el “aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido",
    el “aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido",
    el “mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-oxi que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-oxi aromatico que puede estar sustituido",
    el “cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el “arilsulfanilo C6-14 que puede estar sustituido",
    el “aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido",
    el “cicloalquil C3-7-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “aril C6-14-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “aralquil C7-16-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el “arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido",
    el “cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el “arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido",
    el “heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido",
    el “grupo carbamoilo que puede estar sustituido",
    el “grupo amino que puede estar sustituido",
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    el “grupo mono- o di-arilamino Ca-14 que puede estar sustituido", el “grupo mono- o di-aralquilamino C7-ia que puede estar sustituido", el “grupo amino heterodclico que puede estar sustituido", el “grupo aril Ca-14-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido", el “grupo carbamoilamino que puede estar sustituido", el “grupo alquilsulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido", y el “grupo arilsulfonilamino Ca-14 que puede estar sustituido",
    sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes B mencionado mas arriba y el siguiente grupo de sustituyentes B', el numero de sustituyentes vana de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3 sustituyentes:
    [Grupo de sustituyentes B']
    (a) alquilo C1-10, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo;
    (b) alquenilo C2-a, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo; y
    (c) alquinilo C2-a, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino Ca-14, mono- o di-aralquilamino C7-1a, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril Ca-14-carbonilo, aralquil C7-1a- carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi Ca-14-carbonilo, aralquiloxi C7-1a-carbonilo, alquilsulfanilo C1-10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y grupo mono- o di-aril Ca-14- carbamoilo;
    o una sal de los mismos,
    en la fabricacion de un medicamento para prevenir o tratar esquizofrenia, autismo, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, obesidad, adiccion a farmacos o trastorno de deficit de atencion/hiperactividad.
  45. 45. Un compuesto de formula (Io):
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    imagen3
    en el que R representa un sustituyente,
    R representa un sustituyente,
    R3 representa
    un atomo de hidrogeno, o un sustituyente,
    Anillo A representa
    un anillo aromatico que puede estar sustituido, y Anillo B representa
    un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido, en el que el sustituyente para R , R , o R , los sustituyentes de "un anillo aromatico que puede estar sustituido" para el Anillo A, o los sustituyentes de "un anillo heteroaromatico de 5 miembros que puede estar sustituido" para el Anillo B se selecciona del grupo de sustituyentes
    A;
    [Grupo de sustituyentes A]
    (1) un atomo de halogeno;
    (2) un grupo nitro;
    (3) un grupo ciano;
    (4) un grupo carboxi que puede estar esterificado;
    (5) un grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (6) un grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
    (7) un grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido;
    (8) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (9) un grupo arilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (10) un grupo aralquilo C7-16 que puede estar sustituido;
    (11) un grupo aril C6-14 - alquenilo C2-6 que puede estar sustituido;
    (12) un grupo heterodclico que puede estar sustituido;
    (13) un grupo hidroxi;
    (14) un grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
    (15) un grupo cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido;
    (16) un grupo ariloxi C6-14 que puede estar sustituido;
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    (17) un grupo aralquiloxi C7-16 que puede estar sustituido;
    (18) un grupo alquil Ci-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
    (19) un grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido;
    (20) un grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
    (21) un grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
    (22) un grupo aril C6-14-carboniloxi que puede estar sustituido;
    (23) un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido;
    (24) un grupo heterodclico-oxi que puede estar sustituido;
    (25) un grupo alquilsulfoniloxi C1-10 que puede estar sustituido;
    (26) un grupo mercapto;
    (27) un grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (28) un grupo cicloalquilsulfanilo C3.7 que puede estar sustituido;
    (29) un grupo arilsulfanilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (30) un grupo aralquilsulfanilo C7-16 que puede estar sustituido;
    (31) un grupo heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido;
    (32) un grupo formilo;
    (33) un grupo alquil C1-10-carbonilo que puede estar sustituido;
    (34) un grupo cicloalquilcarbonilo C3.7 que puede estar sustituido;
    (35) un grupo arilcarbonilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (36) un grupo aralquilcarbonilo C7-16 que puede estar sustituido;
    (37) un grupo heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido;
    (38) un grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (39) un grupo cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (40) un grupo arilsulfonilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (41) un grupo heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido;
    (42) un grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido;
    (43) un grupo cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido;
    (44) un grupo arilsulfinilo C6-14 que puede estar sustituido;
    (45) un grupo heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido;
    (46) un grupo sulfo;
    (47) un grupo sulfamoilo;
    (48) un grupo sulfinamoilo;
    (49) un grupo sulfenamoilo;
    (50) un grupo tiocarbamoilo;
    (51) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido;
    (52) un amino,
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    35
    grupo mono- o di-cicloalquilamino C3.7 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-arilamino C6-14 que puede estar sustituido, grupo mono- o di-aralquilamino C7-16 que puede estar sustituido, grupo amino heterodclico que puede estar sustituido, grupo aril C6-14-carbonilamino que puede estar sustituido, formilamino,
    grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido,
    grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido,
    grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido,
    grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido,
    grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido,
    grupo carbamoilamino que puede estar sustituido,
    grupo alquilsulfonilamino C1-10 que puede estar sustituido,
    grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido,
    grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido,
    grupo arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido,
    y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba,
    el “grupo alcoxi C1-10-carbonilo que puede estar sustituido",
    el “grupo alquilo C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquenilo C2-6 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquinilo C2-6 que puede estar sustituido",
    el “grupo alcoxi C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquil C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido",
    el “grupo alcoxi C1-10-carboniloxi que puede estar sustituido",
    el “grupo mono-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
    el “grupo di-alquil C1-10-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
    el “grupo alquilsulfanilo C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquilcarbonilo C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquilsulfonilo C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquilsulfinilo C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquil C1-10-carbamoilo que puede estar sustituido",
    el “grupo mono- o di-alquilamino C1-10 que puede estar sustituido",
    el “grupo alquil C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido",
    el “grupo mono-(alquil C1-10-carbonilo)-amino que puede estar sustituido",
    el “grupo alcoxi C1-10-carbonilamino que puede estar sustituido", y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del siguiente grupo de sustituyentes B, el numero de los sustituyentes vana de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3,
    [Grupo de sustituyentes B]
    (a) un atomo de halogeno;
    (b) un grupo hidroxi;
    (c) un grupo nitro;
    (d) un grupo ciano;
    (e) un grupo arilo Ca-14 que puede estar sustituido;
    (f) un grupo ariloxi Ca-14 que puede estar sustituido;
    (g) un grupo aralquiloxi C7-ia que puede estar sustituido;
    (h) un grupo mono- o di- heterodclico de 5 a 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y ox^geno que puede estar sustituido;
    (i) un grupo amino que puede estar sustituido;
    (j) un cicloalquilo C3-7;
    (k) un alcoxi C1-10 que puede estar sustituido;
    (l) un formilo;
    (m) un alquil C1-10-carbonilo;
    (n) un cicloalquil C3-7-carbonilo;
    (o) un aril Ca-14-carbonilo;
    (p) un aralquil C7-1a-carbonilo;
    (q) un alcoxi C1-10-carbonilo;
    (r) un ariloxi Ca-14-carbonilo;
    (s) un aralquiloxi C7-1a-carbonilo;
    (t) un alquilsulfanilo C1-10;
    (u) un alquilsulfinilo C1-10;
    (v) un alquilsulfonilo C1-10;
    (w) un carbamoilo;
    (x) un tiocarbamoilo;
    (y) un mono-alquilcarbamoilo C1-10;
    (z) un di-alquilcarbamoilo C1-10;
    (aa) un mono- o di-aril Ca-14-carbamoilo; y
    (bb) un mono- o di-carbamoilo heterodclico de 5 a 7 miembros que tiene 1 a 4 heteroatomos seleccionados de nitrogeno, azufre y oxfgeno,
    y entre el grupo de sustituyentes A mencionado mas arriba, el “ariloxi Ca-14-carbonilo que puede estar sustituido", el “aralquiloxi C7-1a-carbonilo que puede estar sustituido", el “cicloalquil C3-7-alquinilo C2-a que puede estar sustituido", el “cicloalquilo C3-7 que puede estar sustituido",
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    el "arilo Ca-14 que puede estar sustituido",
    el "aralquilo C7-ia que puede estar sustituido",
    el "aril Ca-14-alquenilo C2-a que puede estar sustituido",
    el "grupo heterodclico que puede estar sustituido",
    el "cicloalquiloxi C3-7 que puede estar sustituido",
    el "ariloxi Ca-14 que puede estar sustituido",
    el "aralquiloxi C7-ia que puede estar sustituido",
    el "aril Ca-14-carboniloxi que puede estar sustituido",
    el "mono- o di-aril Ca-14-carbamoiloxi que puede estar sustituido",
    el "heterodclico-oxi que puede estar sustituido",
    el "heterodclico-oxi aromatico que puede estar sustituido",
    el "cicloalquilsulfanilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el "arilsulfanilo Ca-14 que puede estar sustituido",
    el "aralquilsulfanilo C7-1a que puede estar sustituido",
    el "heterodclico-sulfanilo que puede estar sustituido",
    el "cicloalquil C3-7-carbonilo que puede estar sustituido",
    el "aril Ca-14-carbonilo que puede estar sustituido",
    el "aralquil C7-1a-carbonilo que puede estar sustituido",
    el "heterodclico-carbonilo que puede estar sustituido",
    el "cicloalquilsulfonilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el "arilsulfonilo Ca-14 que puede estar sustituido",
    el "heterodclico-sulfonilo que puede estar sustituido",
    el "cicloalquilsulfinilo C3-7 que puede estar sustituido",
    el "arilsulfinilo Ca-14 que puede estar sustituido",
    el "heterodclico-sulfinilo que puede estar sustituido",
    el "grupo carbamoilo que puede estar sustituido",
    el "grupo amino que puede estar sustituido",
    el "grupo mono- o di-cicloalquilamino C3-7 que puede estar sustituido", el "grupo mono- o di-arilamino Ca-14 que puede estar sustituido", el "grupo mono- o di-aralquilamino C7-1a que puede estar sustituido", el "grupo amino heterodclico que puede estar sustituido", el "grupo aril Ca-14-carbonilamino que puede estar sustituido", el "grupo cicloalquil C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido", el "grupo heterodclico-carbonilamino que puede estar sustituido", el "grupo cicloalquiloxi C3-7-carbonilamino que puede estar sustituido", el "grupo heterodclico-oxicarbonilamino que puede estar sustituido", el "grupo carbamoilamino que puede estar sustituido",
    5
    10
    15
    20
    25
    el “grupo alquilsulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo cicloalquil C3-7-sulfonilamino que puede estar sustituido", el “grupo sulfonilamino heterodclico que puede estar sustituido", y el “grupo arilsulfonilamino C6-14 que puede estar sustituido",
    sustituyentes de los mismos pueden seleccionarse del grupo de sustituyentes B mencionado mas arriba y el siguiente grupo de sustituyentes B', el numero de sustituyentes vana de 1 al numero maximo que puede estar sustituido, mas preferentemente de 1 a 3 sustituyentes:
    [Grupo de sustituyentes B']
    (a) alquilo C1-10, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino C6-14, mono- o di-aralquilamino C7-16, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril C6-14-carbonilo, aralquil C7-16-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi C6-14-carbonilo, aralquiloxi C7-16-carbonilo, alquilsulfanilo C1.10, alquilsulfinilo C1.10, alquilsulfonilo C1-10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril C6-14-carbamoilo;
    (b) alquenilo C2-6, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino C6-14, mono- o di-aralquilamino C7-16, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril C6-14-carbonilo, aralquil C7-16-carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi C6-14-carbonilo, aralquiloxi C7-16-carbonilo, alquilsulfanilo C1.10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1.10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1-10, y mono- o di-aril C6-14-carbamoilo; y
    (c) alquinilo C2-6, que puede estar sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de atomos de halogeno, hidroxi, ciano, amino, mono- o di-alquilamino C1-10, mono- o di-arilamino C6-14, mono- o di-aralquilamino C7-16, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-10, formilo, alquil C1-10-carbonilo, cicloalquil C3-7-carbonilo, aril C6-14-carbonilo, aralquil C7-16- carbonilo, alcoxi C1-10-carbonilo, ariloxi C6-14-carbonilo, aralquiloxi C7-16-carbonilo, alquilsulfanilo C1.10, alquilsulfinilo C1-10, alquilsulfonilo C1.10, carbamoilo, tiocarbamoilo, mono- o di-alquilcarbamoilo C1.10, y grupo mono- o di-aril C6-14- carbamoilo;
    o una sal de los mismos,
    para su uso en la prevencion o tratamiento de esquizofrenia, autismo, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, obesidad, adiccion a farmacos o trastorno de deficit de atencion/hiperactividad.
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