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MX2013009575A - Derivados de 6, 7-dialcoxi-3-isoquinolinol sustituidos como inhibidores de fosfodiesterasa 10 (pdei0a). - Google Patents

Derivados de 6, 7-dialcoxi-3-isoquinolinol sustituidos como inhibidores de fosfodiesterasa 10 (pdei0a).

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Publication number
MX2013009575A
MX2013009575A MX2013009575A MX2013009575A MX2013009575A MX 2013009575 A MX2013009575 A MX 2013009575A MX 2013009575 A MX2013009575 A MX 2013009575A MX 2013009575 A MX2013009575 A MX 2013009575A MX 2013009575 A MX2013009575 A MX 2013009575A
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MX
Mexico
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methyl
dimethoxy
disorder
dihydrochloride
arh
Prior art date
Application number
MX2013009575A
Other languages
English (en)
Inventor
John E Donello
Rong Yang
Bertrand Leblond
Eric Beausoleil
Anne-Sophie Casagrande
Laurent J R Desire
Matthew P Pando
Cedric Chauvignac
Thierry Taverne
Original Assignee
Exonhit Therapeutics Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

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Description

DERIVADOS DE 6 , 7-DIALCOXI-3-ISOQUINOLINOL SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE POSFODIESTERASA 10 (PDE10A) Antecedentes de la Invención Las fosfodiesterasas (PDE, por sus siglas e inglés) son una clase de enzimas intracelulares implicadas en la hidrólisis de los nucleótidos adenosin monofosfato cíclico (AMPc, por sus siglas en inglés) y guanosín monofosfato cíclico (GMPc, por sus siglas en inglés) en sus respectivos monofosfatos nucleotídicos . Los nucleótidos cíclicos AMPc y GMPc se sintetizan por adenilil y guanilil ciclasas, respectivamente .
El AMPc y el GMPc funcionan como segundos mensajeros intracelulares regulando una enorme serie de procesos intracelulares particularmente en neuronas del sistema nervioso central. En las neuronas, esto incluye la activación de cinasas dependientes de AMPc y GMPc y la posterior fosforilación de proteínas implicadas en la intensa regulación de la transmisión sináptica así como en la diferenciación y supervivencia neuronal. La complejidad de la señalización de los nucleótidos cíclicos se muestra por la diversidad molecular de las enzimas implicadas en la síntesis y degradación del AMPc y GMPc.
Existen al menos diez familias de adenilil ciclasas, dos de guanilil ciclasas y once de fosfodiesterasas . Además, se Ref. 243291 conocen diferentes tipos de neuronas que expresan isoenzimas múltiples de cada una de estas clases, y existen pruebas adecuadas de compartimentalización y especificidad de función para diferentes isoenzimas dentro de una neurona determinada.
Un mecanismo principal para regular la señalización de nucleótidos cíclicos es mediante el catabolismo de nucleótidos cíclicos catalizados por fosfodiesterasas . Existen 11 familias de PDE codificadas por 21 genes diferentes. Típicamente, cada gen produce múltiples variantes de corte y empalme que adicionalmente contribuyen a la diversidad isoenzimática . Las familias de PDE se diferencian funcionalmente en base a la especificidad del sustrato por los nucleótidos cíclicos, el mecanismo (o mecanismos) de regulación y la sensibilidad hacia inhibidores. Además, las PDE se expresan diferencialmente en todo el organismo, incluyendo en el sistema nervioso central. Como resultado de estas distintas actividades y localizaciones enzimáticas, diferentes isoenzimas de PDE pueden servir para diferenciar funciones fisiológicas. Además, los compuestos que pueden inhibir selectivamente diferentes familias o isoenzimas de PDE pueden ofrecer efectos terapéuticos particulares, escasos efectos secundarios o ambas cosas .
La PDE10 se identifica como una sola familia basándose en la secuencia de aminoácidos primaria y la distinta actividad enzimática. La exploración de la homología de bases de datos EST reveló a la PDE10A humana como el primer miembro de la familia PDE10 de las PDE (Fujishige y col, J. Biol . Chem., 274, 18438-18445, 1999; Loughney, K. y otros, Gene, 234, 109-117, 1999) . También se ha clonado el homólogo murino (Soderling, S. y col., Proc . Nati. Acad. Sci. EE.UU., 96, 7.071-7.076, 1.999) y se han identificado variantes de corte y empalme en el extremo N de genes tanto de rata como de seres humanos (Kotera, J. y col, Biochem Biophys Res Comm, 261, 551-557, 1999; Fujishige, K. y col, Eur. J. Biochem, 266, 1118-1127, 1999) . Existe un alto grado de homología entre especies. La PDE10A1 de ratón es una proteína de 779 aminoácidos que hidroliza tanto el AMPc como el GMPc a AMP y GMP, respectivamente. La afinidad de la PDE10 por el AMPc (Km = 0,05 µ?) es mayor que por el GMPc (Km = 3 µ?) . Sin embargo, la Vmax aproximadamente 5 veces mayor por el GMPc sobre el AMPc ha conducido a sugerir que la PDE10 es una única GMPasac inhibida por AMPc (Fujishige y col., J. Biol. Chem., 274, 18438-18445, 1999) .
La PDE10A también se localiza únicamente en mamíferos respecto a otras familias PDE. El ARNm de la PDE10 solo se expresa altamente en testículos y cerebro (Fujishige, K. y col, Eur J Biochem, 266, 1118-1127, 1999; Soderling, S. y col, Proc Nati Acad Sci, 96, 7.071-7.076, 1.999; Loughney, K. y col, Gene, 234, 109-117, 1999).
Estos estudios iniciales indican que en el cerebro la expresión de la PDE10A es más alta en el cuerpo estriado (caudal y putamen) , n. accumbens y tubérculo olfatorio. Más recientemente, se ha realizado un análisis detallado del modelo de expresión en el cerebro de roedores del ARNm de la PDE10 (Seeger, TF y col., Abst. Soc . Neurosci., 26, 345.10, 2000) y la proteina PDE10 (Menniti, F.S., Stick, CAX Seeger, TF, y Ryan, A. ., localización inmunohistoquímica de la PDE10 en el cerebro de rata, William Harvey Research Conference ' Phosphodiesterase in Health and Disease', Oporto, Portugal, 5-7 dic . 2001) .
Se ha demostrado que la PDE10A se expresa altamente en neuronas retínales incluyendo fotorreceptores . Los niveles del transcrito de PDE10A y de la proteína presentan ritmos diarios que pueden verse en preparaciones de retina completa (Wolloscheck T. y col, Brain Res., 2011,1376, 42-50. Epub 2010 29 dic) . Estos hallazgos sitúan a la PDE10A en el contexto del sistema visual y sugieren una importante función de la PDE10A en la adaptación de la señalización de nucleótidos cíclicos con cambios diarios en intensidad de luz en neuronas retínales incluyendo fotorreceptores .
La distribución tisular de la PDE10A indica que los inhibidores de la PDE10A pueden usarse para aumentar los niveles del AMPc y/o del GMPc en las células que expresan la enzima PDE10, especialmente en neuronas que comprenden los ganglios básales, y los inhibidores de la PDE10A de la presente invención serían por lo tanto útiles en el tratamiento de una diversidad de afecciones neuropsiquiátricas asociadas que implican los ganglios básales, tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y similares y pueden tener el beneficio de no poseer efectos secundarios indeseados, que están asociados con las actuales terapias en el mercado.
El documento US 2003/0032579 describe un procedimiento para el tratamiento de determinados trastornos neurológicos y psiquiátricos con el inhibidor de PDE10A, la papaverina. En particular, el procedimiento se refiere a trastornos psicóticos, tales como esquizofrenia, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; a trastornos de ansiedad tales como pánico y trastorno obsesivo-compulsivo y a discinesias que incluyen la enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. En el documento WO 20055120514 se describen otras indicaciones que pueden tratarse usando un inhibidor de PDE10A.
Se han descrito diversos usos terapéuticos para los inhibidores de PDE incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva, alergias, hipertensión, angina de pecho, fallo cardíaco congestivo, depresión y disfunción eréctil (documento WO 2001041807, incorporado en el presente documento por referencia) . Además, publicaciones realizadas (documento WO 2005120514, WO 2005012485, Cantin y col., Bioorg. & Med. Chem. Lett . , 17, 2869-2873, 2007) sugieren que los inhibidores de PDEIOA pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes no insulinodependiente .
Los documentos WO 2011110545, WO 2011051342 (Janssen Pharmaceutica NV) describen respectivamente derivados de imidazo [1,2-a] pirazina, imidazo [1,2-b] piridazina, inhibidores de PDEIOA útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos , psiquiátricos y metabólicos en los que está implicada la enzima PDE10.
Los documentos WO 2012007006, WO 2012000519, WO 2011072695, WO 2011072697, WO 2011072694, WO 2011072696, WO 2010145668 (H. Lundbeck A/S) describen respectivamente derivados de triazolo y pirazoloquinazolina, derivados de aril y heteroarilamida, derivados de fenilimidazol que comprenden un engarce de etinileno, derivados heteroaromáticos de aril triazol, derivados heteroaromáticos de fenilimidazol , derivados de 2-arilimidazol, nuevos derivados de fenilimidazol como inhibidores de PDEIOA que se describen que son útiles para el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos incluyendo esquizofrenia, así como trastornos bipolares, ansiedad, trastornos por estrés y enfermedad de Alzheimer, Parkinson y Huntington, demencia y trastorno de déficit de atención/hiperactividad.
El documento O 2011150156 (Sunovion Pharmaceuticals Inc.) describe compuestos heteroarilo como inhibidores de PDE10A útiles para el tratamiento, prevención y/o gestión de diversos trastornos tales como trastornos del SNC y trastornos metabólicos, incluyendo, pero sin limitación, por ejemplo, trastornos neurológicos , psicosis, esquizofrenia, obesidad y diabetes.
El documento WO 2010138833 (Biotie Terapias GmbH-Wyeth) describe imidazo [1,5-a] quinoxalinas sustituidas como inhibidores de PDE10A útiles en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como psicosis y también en el tratamiento, por ejemplo, de obesidad, diabetes de tipo 2, síndrome metabólico, intolerancia a glucosa y dolor.
El documento WO 2011053559 o WO 2011022213 o WO 2010138430 y WO 2010138585 o WO 2010138430 (Merck & Co., Inc.) describen respectivamente derivados de aril o amino o alcoxi tetrahidro pirimidina o pirimidinonas como inhibidores de PDE10A útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos que incluyen esquizofrenia, trastornos delirantes, psicosis inducida por fármacos, ansiedad, discinesias, trastornos anímicos y neurodegenerativos .
El documento WO 2010138577 (Merck & Co . , Inc.) describe compuestos de pirimidinona radiomarcados que son útiles como radiomarcadores para cuantificar la formación de imágenes de PDE10A en mamíferos.
LOS documentos O 2011138657, WO 2011132051, y WO 2011132048 (Glenmark Pharmaceuticals SA) describen respectivamente compuestos olefínicos sustituidos con arilo, compuestos tricíclicos y compuestos heteroarilo como inhibidores de PDE10A que se ha indicado que son útiles para el tratamiento de esquizofrenia.
Los documentos WO 2011163355 y WO 2010090737 (Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.) describen respectivamente compuestos heterocíclicos condensados y compuestos piridazinona como inhibidores de PDE10A útiles para el tratamiento de esquizofrenia.
El documento WO 2010128995 (EnVivo Pharmaceuticals, Inc.) describe compuestos fenoxi metil heterocíclicos como inhibidores de PDE10A útiles para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, enfermedad de Huntington, obesidad y síndrome metabólico entre otros trastornos.
El documento WO 2010117926 (Schering Corp.) describe triazolopiridinas sustituidas y análogos de las mismas como inhibidores de PDE10A que se ha indicado que son útiles para el tratamiento de esquizofrenia, psicosis, enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, depresión, obesidad, diabetes y síndrome metabólico.
Los documentos WO 2011051324 y WO 2010097367 (Janssen Pharmaceutica V) describen ligandos de PDE10A de azol fluorinado radiomarcados que se indica que son útiles en formación de imágenes de tomografía de emisión de positrones y cuantificación de enzimas PDE10A.
Los documentos WO 2011117264, WO 2011089132 y WO 2011154327, WO 2011036127 y WO 2010094762 y WO 2010063610 (F. Hoffmann - La Roche AG) describen respectivamente derivados de N- (imidazopirimidín-7-il) -heteroarilamida, derivados de heteroarilo que contienen nitrógeno, nuevas imidazopiridinas y derivados de piridazinona sustituidos con heteroarilo como inhibidores de PDE10A que se ha indicado que son útiles para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos cognitivos, ansiedad, abuso y dependencia de sustancias, enfermedad de Parkinson, trastornos anímicos, trastornos neurodegenerativos, ictus, diabetes y cáncer, entre otros trastornos .
Los documentos WO 2011143366, WO 2011143365, WO 2011143495, WO 2010077992 y WO 2010057126 (Amgen Inc.) describen respectivamente compuestos heteroariloxicarbocíclicos, compuestos heterocíclicos de nitrógeno, compuestos heteroariloxiheterocíclicos , compuestos de aminopiridina y carboxipiridina y derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de PDE10A que se considera que tienen potencial en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como esquizof enia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, obesidad, diabetes no insulinodependiente .
El documento WO 2010062559 (Schering Corp.) describe pirazoloquinolinas sustituidas y derivados de las mismas como inhibidores de PDEIOA para el tratamiento de trastornos modulados por PDE10.
Los documentos WO 2010138833, WO 2010054253 y WO 2010054260 (Biotie Therapies GmbH-Wyeth) describen respectivamente derivados de imidazo [l,5-a] quinoxalinas y triazina sustituidos como inhibidores de fosfodiesterasas , particularmente PDEIOA y PDE2A, descritos como útiles para el tratamiento del dolor, trastornos cognitivos, diabetes, obesidad, trastornos extrapiramidales, epilepsia y trastornos psiquiátricos tales como depresión, ansiedad, esquizofrenia y trastornos de déficit de atención/hiperactividad.
Los documentos JP 2011201873, WO 2011105628 y WO 2010027097 (Mitsubishi Tanabe Pharma Corp.) describen respectivamente compuestos de pirimidina tri- sustituidos, compuestos de pirazolopirimidina y compuestos de pirimidina tri-sustituidos y su uso como inhibidores de PDEIOA que se ha indicado que son útiles para el tratamiento de esquizofrenia, ansiedad, drogodependencia, trastornos cognitivos y trastornos anímicos.
Los documentos WO 2011112828 y WO 2010017236 (Omeros Corp.) describen inhibidores de PDEIOA descritos como útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos tales como esquizofrenia y trastorno de estrés post-traumático así como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, encefalitis, fobias, epilepsia, dolor, trastornos del sueño, trastorno bipolar y esclerosis múltiple.
Los documentos US 2010016303 y WO 2009152825 (H. Lundbeck A/S ) describen nuevos derivados de fenilimidazol como inhibidores de la enzima PDE10A que son útiles en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos tales como esquizofrenia, déficit de conocimiento, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y drogodependencia entre otros.
El documento WO 2010006130 (EnVivo Pharmaceuticals, Inc.) describe compuestos ciclopropil sustituidos vecinales como inhibidores de PDE10A.
Los documentos WO 2009158473, WO 2009158467 y WO 2009158393 (EnVivo Pharmaceuticals, Inc.) describen respectivamente compuestos heterocíclicos de 5 y 6 miembros, compuestos fenilos disustituidos y compuestos heterocíclicos 1, 2 -disustituidos como inhibidores de PDE10A descritos como útiles para el tratamiento de esquizofrenia, enfermedad de Huntington, obesidad y síndrome metabólico.
El documento WO 2009070583 (Wyeth) describe pirido (3,2-e) pirazinas como inhibidores de PDE10A que se considera que tienen potencial en el tratamiento de psicosis, trastornos anímicos, ansiedad, trastornos neurodegenerativos, obesidad, diabetes, trastornos metabolicos, dolor.
Los documentos WO 2009068320 y WO 2009070584 (Biotie Therapies GmbH) describen imidazo (1,5-a) pirazinas arilo y heteroarilo condensadas como inhibidores de PDE10A que son compuestos activos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central de mamíferos, incluyendo seres humanos .
Los documentos WO 2009152825 y WO 2009036766 (H.
Lundbeck A/S) describen respectivamente nuevos derivados de fenilimidazol y derivados de cianoisoquinolina como inhibidores de PDE10A.
Los documentos WO 2009143178, WO 2008064342 y US 2008300240 (Omeros Corp.) describen derivados de quinolina como inhibidores de PDE10A activos en trastornos psicóticos, ansiedad, discinesias y/o trastornos neurológicos tales como enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, encefalitis, fobias, epilepsia, afasia, parálisis de Bell, parálisis cerebral, trastornos relacionados con el sueño, dolor, síndrome de Tourette, esquizofrenia, trastornos delirantes, psicosis inducida por fármacos y trastornos del pánico y obsesivos-compulsivos.
Los documentos WO 2009025839 y WO 2009025823 (Amgen Inc.) describen derivados de cinolina como inhibidores de PDE10A que se considera que tienen potencial en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno obsesivo-compulsivo .
El documento WO 2009029214 (Amgen Inc. - Memory Pharmaceuticals Corp.) describe derivados de isoquinolona como inhibidores de PDE10A que se considera que tienen potencial en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, obesidad y diabetes.
El documento WO 2008032171 (Matrix Laboratories Ltd) describe dibenzofurano como inhibidores de PDE4 y PDE10A con posible utilidad en el tratamiento de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y depresión entre otros trastornos.
El documento WO 2008020302 (Pfizer Products Inc.) describe compuestos heteroaromáticos basados en quinolina como inhibidores selectivos de PDE10A.
El documento WO 2008006372 (H. Lundbeck A/S) describe derivados de 6 , 7 -dialcoxiquinazolina y 6,7-dialcoxiisoquinolina como inhibidores de PDE10A que se considera que tienen potencial en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos tales como esquizofrenia, déficits de conocimiento, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, demencia, epilepsia, esclerosis múltiple y enfermedad de Huntington.
Los documentos WO 2008004117 y WO 2006072828 (Pfizer Products Inc.) describen respectivamente compuestos azol y compuestos quinolina heteroaromáticos selectivos como inhibidores de PDE10A que se considera que tienen potencial en el tratamiento de trastornos psicóticos, ansiedad, discinesias, trastornos anímicos y neurodegenerativos y obesidad.
Los documentos WO 2007137819 y WO 2007137820 (Biotie Therapies GmbH) describen respectivamente 4-amino-pirido (3,2-e) pirazinas y pirido (3,2-e) pirazinas como inhibidores de PDE10A. Más particularmente, la invención se refiere al tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo, psicosis y trastornos que comprenden déficits cognitivos como síntomas.
Los documentos WO 2007103370, WO 2007103260, WO 2007100880 y WO 2007022280 (Amgen Inc. - Memory Pharmaceuticals Corp.) describen derivados de quinazolina como inhibidores de PDE10A que se considera que tienen potencial en el tratamiento de esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno obsesivo-compulsivo. Otras aplicaciones incluyen obesidad y diabetes no insulínica.
Los documentos WO 2007103554, WO 2007098214 y WO 2007098169 (Amgen Inc. - Memory Pharmaceuticals Corp.) describen derivados de cinolina como inhibidores de PDEIOA que se considera que tienen potencial en el tratamiento de trastornos psiquiátricos tales como esquizofrenia, trastornos bipolares y trastorno obsesivo compulsivo.
Los documentos WO 2007096743 y WO 2007085954 (Pfizer Products Inc.) describen respectivamente quinazolinas sustituidas y compuestos aminonaftalazina como inhibidores de PDEIOA que se considera que tienen potencial en el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos de ansiedad, discinesias, tales como enfermedad de Parkinson y de Huntington, trastornos anímicos, obesidad y adicción a fármacos .
Los documentos WO 2006089815 y WO 2006075012 (Nycomed GmbH) describen nuevas pirrolodihidroisoquinolinas como inhibidores de PDEIOA con posible utilidad en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos en terapia de diabetes y en la regulación de fertilidad.
Los documentos WO 2006071988 y WO 2006028957 (Memory Pharmaceuticals Corp.) describen respectivamente derivados de tienopirimidina y derivados de 4-sustituido-4 , 6- dialcoxi-cinolina como inhibidores de PDEIOA que se considera que tienen potencial en el tratamiento de psicosis, incluyendo esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno obsesivo compulsivo, enfermedad de Alzheimer y discinesias, tales como enfermedad de Parkinson. Otras afecciones incluyen epilepsia, esclerosis múltiple, enfermedad de Huntington, trastornos relacionados con los ganglios básales, diabetes y obesidad.
Los documentos WO 2006070284 y WO 2006011040 (Pfizer Products Inc . ) describen respectivamente derivados de pirrolidil de compuestos heteroaromáticos y quinazolín 4-il -piperidina y derivados de cinolín 4-il como inhibidores de PDE10A que se considera que tienen potencial en el tratamiento de trastornos del SNC, incluyendo esquizofrenia, trastornos delirantes, psicosis inducida por fármacos, ansiedad, trastornos anímicos y discinesias, trastornos neurodegenerativos y adicción a fármacos.
El documento WO 2005082883 (Pfizer Products Inc.) describe derivados de tetrahidroisoquinol ini 1 de quinazolina e isoquinolina como inhibidores de PDE10A que se reivindican para el uso en el tratamiento de trastornos psicóticos, ansiedad y discinesias, incluyendo, entre otras afecciones, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.
Los documentos WO 2006034512 y WO 2006034491 (Bayer Pharmaceuticals Corp.) describen inhibidores de PDE10A descritos como útiles para el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados. Las pirrolodihidroisoquinolinas y sus variantes se describen como inhibidores de PDE10A en los documentos WO 2005003129 y WO 2005002579 (Nycomed GmbH) .
Los documentos WO 2004005291 y WO 2004005290 (Bayer Healthcare AG) describen imidazotriazinas sustituidas heterocíclicamente como inhibidores de PDE10A descritos como útiles para el tratamiento de afecciones neurodegenerativas, particularmente enfermedad de Parkinson y esquizofrenia y cáncer .
El documento WO 2004002484 (Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.) describe derivados de quinolina como inhibidores de PDE10A con potencial en el tratamiento de enfermedad de Parkinson, discinesia, ansiedad, estrés, trastornos anímicos y cognitivos, abuso de fármacos, esquizofrenia, trastornos cerebrovasculares , disfunción eréctil, diabetes, cardiopatías isquémicas, trastornos renales, enfermedad vascular periférica, hipertensión, incontinencia urinaria, enfermedades autoinmunitarias , trastornos respiratorios, alergias, dolor, osteoporosis , cáncer.
El documento WO 2003014116 (Bayer Healthcare AG) describe derivados de pirrólo [2,1-a] isoquinolina como inhibidores de PDE10A con potencial en el tratamiento de cáncer. El documento WO 2003000693 (Bayer Healthcare AG) describe imidazotriazinas para su uso como inhibidores de PDE10A que se considera que tienen potencial en el tratamiento de enfermedad de Parkinson.
Todas las publicaciones anteriormente mencionadas se incorporan en el presente documento por referencia.
Sin embargo, estas descripciones no pertenecen a los compuestos de la invención, que estructuralmente no están relacionados con ninguno de los inhibidores conocidos de PDE10A (Kehler, j. y col., Expert Opin. Ther. Patents, 17, 147-158, 2007 y bibliografía de patente citada anteriormente) , y que los inventores han descubierto ahora que son muy activos y selectivos como inhibidores de la enzima PDE10A.
Los compuestos de la invención ofrecen alternativas a los actuales tratamientos en el mercado para trastornos neurodegenerativos y/o psiquiátricos, que no son eficaces en todos los pacientes.
Sumario de la Invención La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima PDE10A, en particular inhibidores selectivos de la enzima PDE10A. La presente invención también proporciona compuestos que tienen la actividad. La invención también proporciona un tratamiento efectivo, en particular un tratamiento a largo plazo, de un paciente humano, sin provocar los efectos secundarios asociados típicamente con terapias actuales para trastornos neurológicos y psiquiátricos. Otros aspectos de la invención serán evidentes tras la lectura de la presente memoria descriptiva.
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula en la que Ri es un grupo alquilo (C1-C4) que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo RaNH, estando seleccionado Ra del grupo que consiste en alquil (C1-C4) -CO y alquil (C1-C4) -S02 ; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 y R4 representan independientemente un grupo alquilo (Ci-C3) ; R5 es un átomo de hidrógeno; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, en particular flúor, o R6 y R7 forman juntos un grupo =0; Ar es un grupo arilo o heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , arilo, alquil (Ci-C4) -arilo, arilo amino-sustituido, ariloxi, heteroarilo, alquil (C1-C4) -heteroarilo y RbRcN, o donde dos sustituyentes en posiciones adyacentes del arilo o heteroarilo están unidos para formar un anillo heterocíclico; estando ¾ y c seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , halogenoalquilo (Ci- C4) , arilalquilo (Ci-C4) y acetilaminoalquilo (Ci-C4) ; y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo alquil (C1-C3) -C0; y sales farmacéuticamente aceptables, formas tautoméricas , solvatos y ésteres de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) : Formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, forma tautomérica, solvato o éster de los mismos; en la que: Ri es un grupo alquilo (C1- C4 ) que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -alcoxi (C1- C4 ) o un grupo RaNH, estando seleccionado Ra del grupo que consiste en alquil (Ci- C4)-C(=0)- y alquil (C1-C4) -S (=0) 2- ; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 y R4 representan independientemente un grupo alquilo (Ci-C3) ; R5 es un átomo de hidrógeno; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que se muestra que están unidos forman un grupo -C(=0)-; R' es -NH2 o -0R, donde R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo ( C1-C3) o un grupo alquil ( C1-C3) -C (=0) -Ar es un grupo arilo o heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, azido, hidroxi, alquilo ( Ci - C4 ) , alcoxi ( C1-C4) , -0-alquil ( C1-C4) -cicloalquilo ( Ci - C6 ) , arilo, alquil ( C1-C4) -aril-, alcoxi ( C1-C4) -aril- , arilo amino-sustituido, arilo N(alquil ( C1-C4) ) 2-sustituido, ariloxi, heteroarilo, alquil ( C1-C4) -heteroaril- y Rb c , o donde dos sustituyentes en posiciones adyacentes del arilo o el heteroarilo junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico ; y Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo ( C1-C4) , halogenoalquil (Ci-C4)-, alcoxi ( C1-C4) -alquil (Ci-C4)-, arilalquil ( C1-C4) - y acetilaminoalquil ( C1-C4) - .
Descripción Detallada de la Invención Dentro del contexto de la presente solicitud, el término "alquilo", solo o junto con otros grupos, representa un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que contiene preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono, en particular de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa. Ejemplos de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, inclusive, son metilo, etilo, propilo (por ejemplo, p-propilo, iso-propilo) , butilo (por ejemplo, tere-butilo, sec-butilo, n-butilo) , pentilo (por ejemplo, neo-pentilo) , hexilo (por ejemplo, n-hexilo) , 2-metilbutilo, 2 -metilpentilo y las otras formas isoméricas de los mismos. En la presente invención, los grupos alquilo pueden estar, o no estar, halogenados . El término "halogenoalquilo" representa el grupo alquilo sustituido con uno o más halógenos, hasta la valencia máxima del grupo alquilo. Los grupos halogenoalquilo representativos incluyen trifluorometilo (CF3) , difluorometilo (CF2H) y CF3CH2.
El término "halógeno" representa un átomo de cloro, bromo, yodo o flúor.
El término "acetilaminoalquilo" representa un grupo CH3CONH-alquilo.
El término "alcoxi" representa un grupo alquil-0-, con el alquilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi y sec-butiloxi .
El término "arilo" se refiere a hidrocarburos aromáticos, monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares. En algunas modalidades, un grupo arilo tiene de 5 a 20 carbonos, en particular de 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos arilo más preferidos son mono- o bi-cíclicos y comprenden de 6 a 14 átomos de carbono, tales como fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, antracenilo .
El término "ariloxi" representa un grupo aril-O-, con el arilo como se ha definido anteriormente.
El término "heteroarilo" representa un grupo arilo interrumpido por uno o varis heteroátomos seleccionados entre N, O, S o P. Los grupos heteroarilo incluyen grupos mono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) . Los grupos heteroarilo representativos incluyen grupos piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo y dibenzofurano .
Se entenderá que los grupos arilo y heteroarilo, como sustituyentes en el compuesto de acuerdo con la invención, pueden estar ramificados con el resto del compuesto por cualquiera de los átomos de carbono contenidos en los grupos arilo y heteroarilo.
En modalidades particulares, los compuestos de la invención tienen una o más de las siguientes características: -Ri es un grupo alquilo (Ci-C4) sustituido o sin sustituir seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, CH3CONHCH2 y CH3S02NHCH2; y/o -R2, R5, 6 R7 son hidrógeno; y/o -R3 y R4 representan los dos un grupo metilo; y/o -R' se selecciona del grupo que consiste en -NH2, -OH, -OCH3 y -OC(=0)CH3; y/o -Ar representa un grupo piridinilo, fenilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, [1, 3] dioxolo [4, 5-g] quinolino o dibenzofurano, estando el grupo Ar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, dos o tres) sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , arilo, alquilalquilo (C1-C4) , heteroarilo, heteroarilo (C1-C4) , alquiloxi (C1-C4) , ariloxi, alcoxi (Ci-C4)-aril-, aminoarilo (es decir, H2N-arilo) y RbRcN.
En una modalidad particular, Ar representa: -un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en arilo, alquilalquilo (C1-C4) , heteroarilo, (C1-C4) heteroarilo y alcoxi (C1-C4) -aril- ; -un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi (C1-C4) , ariloxi, alcoxi (C1-C4) -aril- y aminoarilo; -un grupo naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi ( C1-C4) , ariloxi, alcoxi ( Ci - C4 ) -arilo y aminoarilo; -un grupo quinolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en particular uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alquilo ( C1-C4) , alquiloxi ( C1-C4) y RbRc ; -un grupo [1 , 3] dioxolo [4 , 5 -gr] quinolino, opcionalmente sustituido con un sustituyente RbRcN- (es decir, un compuesto de la estructura: que está opcionalmente sustituido con un sustituyente Rb c - ) ; -un grupo isoquinolinilo; o -un grupo dibenzofurano .
Los sustituyentes representativos específicos, y no limitantes, del grupo Ar incluyen grupos flúor, azido, hidroxilo, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, ciclopropilmetoxi (es decir, -0-CH2-ciclopropilo) , fenilo, metoxifenilo, aminofenilo, fenoxi, piridinilo, metilamino, etilamino, N, N-dimetilamino, etilamino, n-propilamino, n-butilamino, isopropilamino, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilamino, bencilamino y acetil-2-aminoetilamino.
En una modalidad particular, el compuesto de la invención es un compuesto de fórmula (I) en la que: - Rx es un grupo alquilo (C1-C3) sin sustituir, seleccionado preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo y n-propilo - R2 , R5 , R6 / 7 son hidrógeno ; - R3 y R4 representan los dos un grupo metilo; - R es hidrógeno; y -Ar se selecciona del grupo que consiste en: un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi (C1-C4) , ariloxi, alcoxi (C1-C4) -aril- y aminoarilo; un grupo naftilo sin sustituir, en particular el siguiente grupo naftilo un grupo dibenzoburano de la fórmula un grupo quinolinilo seleccionado del grupo que consiste en: en los que: R8 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halogenoalquilo, azido, alquilo (Ci-C4) y Rb cN (tal como alquil (Ci-C4)NH, halogenoalquil (C1-C4)NH o bencilNH, más específicamente de grupos metilamino, dimetilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, 2,2,2-trifluoroetilamino, bencilamino, 2-metoxietilamino y acetil-2 -aminoetilamino ,· R9 y Rio se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alcoxi (C1-C3) y -O-alquil (C1-C4) -cicloalquilo (Ci-C6) ; o R9 y Rio, junto con los átomos de carbono a los que están unidos en el grupo quinolinilo, forman un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, por ejemplo, como en la siguiente estructura: una modalidad, R9 es un grupo metilo o un grupo alcoxi (C1-C3) , en particular metoxi o etoxi, y Rio es un hidrógeno .
En otra modalidad, R9 y Rio son los dos grupos hidroxilo.
Los compuestos específicos de fórmula (I) que están dentro del alcance de la presente invención incluyen cada uno de los compuestos 1 a 88 presentados en la siguiente parte de "Ejemplos". Por lo tanto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) , seleccionado del grupo que consiste en los compuestos 1 a 88 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: clorhidrato de -bencil-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol 1, clorhidrato de 4- (3 , -dimetoxibencil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol 2, clorhidrato de 4- (3 , -dimetoxibencil) -3 , 6 , 7- trimetoxi-1-metilisoquinolina 3, clorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (3-fenoxibencil) isoquinolin-3 -ol 4, clorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (4-fenoxibencil) isoquinolin-3 -ol 5, clorhidrato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2-ilmetil) -l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 6, clorhidrato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 7, clorhidrato de 4 - ( [1 , 1 ' -bifenil] -3 -ilmetil) -l-etil-6 , 7 - dimetoxiisoquinolin-3 -ol 8, clorhidrato de l-etil-6 , 7 -dimetoxi-4- ( (41 -metoxi- [1 , 1 ' -bifenil] - 3-il)metil) isoquinolin-3-ol 9, diclorhidrato de 4 - ( (3 ' -amino- [1 , 1 ' -bifenil] -3 - il ) metil) -1-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 10, clorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (piridin-4-ilmetil) isoquinolin-3-ol 11, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (6-fenilpiridin-2-il) metil) isoquinolin-3-ol 12, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi-4 - ( ( 6- (4 -metoxifenil ) piridin-2 -il)metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 13, triclorhidrato de 4- ( [2 , 4 ' -bipiridin] -6-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol 1 , diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (5-fenilpiridin-3-il) metil) isoquinolin-3-ol 15, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4 - ( (5- (4-metoxifenil)piridin-3-il)metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 16, clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4 - (naftalen-2-ilmetil) isoquinolin-3-ol 17, clorhidrato de 3 , 6 , 7-trimetoxi-l-metil-4 - (naftalen-2-ilmetil) isoquinolina 18, clorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4 - (naftalen-2-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 19, clorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- (naftalen-2-ilmetil) -l-propilisoquinolin-3 -ol 20, diclorhidrato de 4- (isoquinolin- 6 -ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol 21, 4- (isoquinolin-5-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 22, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi-l-metil -4 - (quinolin-2 -ilmetil) isoquinolin-3-ol 23, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi-l-metil-4 - (quinolin- 6 -ilmetil) isoquinolin-3 -ol 24, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-raetil-4- (quinolin-4-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 25, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 26, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi-4 -( (5 -metoxiquinolin-3 -il)metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 27, diclorhidrato de 4 - ( ( 5-etoxiquinolin-3 - il) metil) -6 , 7 -dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 28 , diclorhidrato de 6, 7 -dimetoxi-4 - ( (7 -metoxiquinolin-3 -il)metil) -l-metilisoquinolin-3 -ol 29, diclorhidrato de 4- ( (7-etoxiquinolin-3-il) metil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 30, diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( ( 7 -metoxiquinolin-3 -il) metil) isoquinolin-3-ol 31, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (7 -metoxiquinolin-3 -il)metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 32, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4 - ( (6-metil-2- (metilamino) quinolin-3-il)metil) isoquinolin-3-ol 33 , diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metil-2 (metilamino) quinolin-3-il)metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 34 diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metilquinolin-3 il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 35, diclorhidrato de 4- ( (2- (dimetilamino) -6-metilquinolin-3 il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 36, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( (6-metoxi-2 (metilamino) quinolin-3-il) metil) -l-metil-isoquinolin-3-ol 37 diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2 (propilamino) quinolin-3-il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 38, l-etil-6, 7 -dimetoxi -4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3-il) metil) isoquinolin-3 -ol 39, diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2 (etilamino) quinolin-3-il)metil) isoquinolin-3-ol 40, diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-etoxi-2 (etilamino) quinolin-3 - il ) metil ) isoquinolin- 3 -ol 41, diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2 (propilamino) quinolin-3 - il) metil ) isoquinolin-3 -ol 42, diclorhidrato de l-etil-4- ( (2- (isopropilamino) -6 metoxiquinolin-3 - il) metil) -6 , 7 -dimetoxiisoquinolin- 3 -ol 43 , diclorhidrato de 4- ( (2- (bencilamino) -6 -metoxiquinolin-3 il) metil) -l-etil-6, 7 -dimetoxiisoquinolin- 3 -ol 44 , diclorhidrato de l-etil-6 , 7 -dimetoxi-4 - ( (6 -metoxi-2 - (2 , 2 , 2 trifluoroetilamino) quinolin-3-il)metil) isoquinolin-3 -ol 45, diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3-il) metil) -l-isopropil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 46 , diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -l-isopropil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 47, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3-il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 48, diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 49, diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6, 7 -dimetoxi - 1-propilisoquinolin-3 -ol 50 , diclorhidrato de 1- isopropil-6 , 7-dimetoxi-4 - ( (6 -metoxi -2 -(2,2, 2 -trifluoroetilamino) quinolin-3 - il ) metil) isoquinolin-3 -ol 51, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (propilamino) quinolin-3 - il) metil) - 1-propil soquinolin- 3 -ol 52, diclorhidrato de 4- ( (2- ( isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 53, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- ( (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino) quinolin-3-il) metil) -1-propilisoquinolin-3-ol 54, diclorhidrato de N- (2- ( (3- ( (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4 -il) metil ) -6 -metoxiquinolin-2 -il) amino) etil) acetamida 55, acetato de 1- (acetamidometil) -4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ilo 56, diclorhidrato de N- ( (4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -3 -hidroxi-6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-1-il) metil) acetamida 57, diclorhidrato de N- ( (4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-l-il) metil ) metanosulfonamida 58, diclorhidrato de 3 -( (3 -hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4 -il) metil) -2- (metilamino) quinolin-6 , 7-diol 59, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi - l-metil-4 -(( 6- (metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin- 7 - il ) metil ) isoquinolin-3 -ol 60 , diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6- (metilamino) - [1, 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metil) isoquinolin-3 -ol 61, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6- (metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5 -g] quinolin- 7 -il ) metil ) -1-propilisoquinolin- 3-ol 62, diclorhidrato de 4 - ( (6 - (dimetilamino) - [1 , 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin- 7 -il) metil) -6, 7 -dimetoxi- 1-propilisoquinolin-3 -ol 63, diclorhidrato de 4- ( (6- (etilamino) - [1 , 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin- 7 -il) metil) -6 , 7 -dimetoxi- 1-propilisoquinolin- 3 -ol 64, clorhidrato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2 - ilmetil ) -6 , 7-dimetoxi- l-propilisoquinolin-3-amina 65, diclorhidrato de 4- ( (2-etil-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 66 , diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l- (metoximetil) isoquinolin-3-ol 67, diclorhidrato de 4 - ( (2 -azido-6 -metoxiquinolin-3 -il ) metil ) -1-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 68 , diclorhidrato de N- (2- ( (3 - ( ( 1-etil -3 -hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-4 - il ) metil) -6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida 69, diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 70, diclorhidrato de 4- ( (2-butil-6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 71, clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- ( trifluorometil) quinolin-3 - il ) metil) -l-propilisoquinolin-3 -ol 72, diclorhidrato de N- (2- ( (3- ( ( 3 -hidroxi - 6 , 7 -dimetoxi - 1-metilisoquinolin-4 - il ) metil) -6-metoxiquinolin-2 -il) amino) etil) acetamida 73, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-propil-4- (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 74, diclorhidrato de (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) (3-hidroxi-6 , 7 -dimetoxi - l-metilisoquinolin-4 - il) metanona 75 , diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- ( (2- metoxietil) amino) quinolin-3-il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 76, diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- ( (2-metoxietil) amino) quinolin-3 -il) metil) isoquinolin-3-ol 77 , diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3-ol 78, diclorhidrato de l-isopropil-6 , 7-dimetoxi-4- (quinolin-3-ilmetil ) isoquinolin-3 -ol 79, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (2-metilquinolin-6-il)metil) -l-propilisoquinolin-3 -ol 80, diclorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (2-metilquinolin-6-il) metil) isoquinolin-3 -ol 81, diclorhidrato de l-etil-4- ( (2- (etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 82, diclorhidrato de N- (2- ( (6- (ciclopropilmetoxi) -3- ( (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il) metil) quinolin-2 -il) amino) etil) acetamida 83, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxiquinolin-3-il)metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 84, diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxiquinolin-3-il) metil) isoquinolin-3-ol 85, diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) -7-fluoroquinolin-3 - il ) metil) -6 , 7 -dimetoxi-1-propilisoquinolin-3 -ol 86 , diclorhidrato de N- (2- ( (6- (ciclopropilmetoxi) -3- ( (l-etil-3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-4 -il ) metil) quinolin-2 - il) amino) etil) acetamida 87, y diclorhidrato de N- (2- ( (6-etoxi-3- ( (3-hidroxi-6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il) metil) quinolin-2-il) amino) etil) acetamida 88, Dentro del alcance de la invención se incluyen todos los estereoisómeros , formas tautoméricas , sales y solvatos del compuesto de fórmula (I) .
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden estar en forma de sales, particularmente sales de ácidos o de bases, preferiblemente compatibles con el uso farmacéutico (es decir, sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención) . Se apreciará por los expertos en la materia que también son parte de la presente invención sales no farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), ya que las sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles como intermedios en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.
Las sales de los compuestos de la invención incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables, sales de metales farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos , glicerofosfatos , cetoglutaratos y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables indicadas en J. Pharm. Sci., 66, 2, 1977, que se incorpora en la presente memoria como referencia. Los ejemplos de sales de metales incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Las sales de bases incluyen, pero sin limitación, las formadas con cationes farmacéuticamente aceptables, tales como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, amonio y alquilamonio . Los ejemplos de sales de amonio y de amonio alquilado incluyen sales de amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio, tetrametilamonio y similares. Otros ejemplos de bases orgánicas incluyen lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse, en particular, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido fónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y similares en disolventes tales como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. También puede usarse una mezcla de disolventes.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden tener centros ópticos y, por lo tanto, pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas y diastereoméricas . La presente invención incluye todos los enantiómeros , diastereómeros y otros estereoisómeros de los compuestos de Fórmula (I) , así como compuestos racémicos y mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros de los mismos.
Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede producirse isomería tautomérica. Los compuestos que tienen estructuras que se corresponden con la fórmula (I) también pueden existir como formas tautoméricas 3-ceto correspondientes. Por consiguiente, un solo compuesto pueda mostrar más de un tipo de isomería. isoquinolin-3-ol isoquinolin-3(2H)-ona Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por diversos métodos conocidos por los experto en la materia. A continuación en el presente documento se describen métodos generales y específicos para la preparación de compuestos de fórmula (I) .
Los 6 , 7 -dimetoxi - 1 -alquil isoquinol in- 3 -oles CCH 18060, SLA 28136, SIL 32164, RBO 35142 y SMA 44012 intermedios se prepararon con rendimientos del 2-82 % (Esquema de reacción 1) siguiendo un método descrito por Kanojia, RM et al. partiendo del éster metílico SLA 28134 (Kanojia, RM et al., J". Aíed. Chem., 1988, 31, 7, 1363) . El derivado de ftalimida SIL 32166 se preparó en tres etapas a partir del 6 , 7 -dimetoxi- 1-met ilisoquinolin-3 -ol CCH 18060: la O-acilación de CCH 18060 con anhídrido acético en presencia de diisopropiletilamina y DMAP durante una noche a TA condujo al acetato SIL 32158 con un rendimiento del 88 %. La bromación del acetato SIL 32158 con íí-broraosuccinimida en tetracloruro de carbono durante 15 min a 130 °C con irradiación de microondas proporcionó el derivado de bromomet ilo SIL 32162 con un rendimiento del 41 %. Finalmente, se trató SIL 32162 con ftalimida potásica en DMF durante una noche a temperatura ambiente para dar el derivado de ftalimida SIL 32162 con un rendimiento del 68 % (Esquema de reacción 1) .
Esquema de Reacción 1: Rutas sintéticas usadas para la preparación de los compuestos intermedios CCH 18060, SLA 28136, SIL 32164, RBO 35142, SMA 44012 y SIL 32166 Los compuestos 1, 2, 4-7, 11, 17, 19-26, 28-55, 60-64, 66-70, 73, 76-88 de la invención (Esquema de Reacción 2) se prepararon por C-alquilación de 6 , 7-dimetoxi-l-alquilisoquinolin-3 -oles CCH 18060, SLA 28136, SIL 32164, RBO 35142 o SMA 44012, preferiblemente en tolueno o THF a 110-160 °C con irradiación de microondas durante 15-120 min con un derivado de halogenometil-arilo o de halogenomet il -heteroarilo en presencia de una solución acuosa 2 N de KOH o LiOH como base.
Cmps.1, 2, 4-7, 11 , 17, 19-26, 28-55, Sustitución 60-64, 66-70, 73, 76-88 (X = 1 O 2) Reducción O^Ar HO r Esquema de Reacción 2 : Rutas sintéticas seguidas para preparar los compuestos finales El Compuesto 52 se preparó con el mismo tipo de C-alquilación asistida por microondas a 150 °C durante 90 min usando THF como disolvente y una solución 1,6 M de n-BuLi en hexano como base. Los reactivos alquilantes de cloro o bromo (derivados de halogenometil-arilo o de halogenometil-heteroarilo) estaban disponibles en el mercado o se prepararon a partir de los alcoholes primarios correspondientes por sustitución de la función hidroxilo por un átomo de cloro o de bromo usando cloruro de tionilo o trifenilfosfina, respectivamente, y bromo en diclorometano. Los alcoholes primarios se prepararon por reducción de los aldehidos correspondientes usando borohidruro sódico (Esquema de reacción 2) .
En algunos casos, los productos obtenidos siguiendo el Esquema de reacción 2 pueden modificarse adicionalmente , por ejemplo, por manipulación de los sustituyentes .
Por ejemplo, el compuesto 3 se obtuvo a partir de la base libre del compuesto 2 por O-metilación asistida por microondas usando yoduro de metilo en presencia de carbonato de cesio en dimetilformamida (esquema de reacción 3) .
Esquema de Reacción 3 : Preparación de los compuestos 3 y 18 El compuesto 18 se obtuvo a partir del compuesto 17 por O-metilación usando sulfato de dimetilo con hexametildisilazida de litio (LiHMDS) como base y en dimetilformamida (Esquema de reacción 3) Por ejemplo, la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki asistida por microondas entre los derivados de bromo SLA 28138, CCH 34150 y CCH 34166 y diferentes ácidos fenilborónicos sustituidos proporcionó acceso directo a los compuestos 8-10 y 12-14 con rendimientos del 30-91 % (Esquema de Reacción 4) .
SLA 28138 (X, Y = C) R = H, Z = C 8, sal HCl, X, Y, Z = C, R = H,49% R = 4-OMe, Z = C 9, sal HCl, X, Y, Z = C, R = 4-OMe, 60% R = 3-N(íBu>2, Z = C 10, sal 2 HCl, X, Y, Z = C, R = 3-NH2, 69% CCH 34150 (X = N, Y = C) R = H, Z = C 12, sal 2 HCl, X = N, Y = Z = C, R = H, 56% R = 4-OMe, Z = C 13, sal 2 HCl, ? = ?, Y = Z = C: R = 4-OMe, 61% R = H, Z = N 14, sal 3 HCl, X = Z = N, Y = C, R = H, 30% CCH 34166 (X = C, Y = N) R = H, Z = C 15, sal 2 HCI, Y = N, R = H. X = Z = C. 91% R = 4-OMe. Z = C 16, sal 2 HCl, Y = N, R = 4-??T, X = Z = C, 56% i) Pd(PPh3)2CI2; Na2C03; DME; MO; 140 °C. ¡i) HCl 0,49 M en MeOH Esquema de Reacción 4: Rutas sintéticas seguidas para preparar los compuestos 8-10 y 12-14 El compuesto 27 se obtuvo mediante una ruta sintética diferente (Esquema de reacción 5) . El éster metílico SLA 28134 se desprotonó con LiHMDS seguido de tratamiento con el derivado de cloro CCH 34144B para obtener el éster metílico CCH 34144-5 con un rendimiento del 35 %. El éster metílico CCH 34144-5 se trató con anhídrido acético en presencia de ácido perclórico para dar el derivado de acetilo correspondiente CCH 34154 con un rendimiento del 59 %. Finalmente, el tratamiento asistido por microondas de CCH 34154 con acetato amónico a 160 °C durante 7 minutos seguido de un tratamiento posterior a temperatura ambiente con una solución 0,09 M de HCl en metanol proporcionó el compuesto 27 en forma de una sal diclorhidrato con un rendimiento del 76 % (esquema de reacción 5) .
CH3(CO)20; HCI04; G °C y después 45 min a TA 27 76% CCH 34154 59% Esquema de Reacción 5: Ruta sintética seguida para preparar el compuesto 27 Los compuestos 56-58 se prepararon siguiendo las rutas sintéticas descritas en el esquema de reacción 6. Primero, el acetato SIL 32166 se desprotegió para dar su derivado de hidroxi correspondiente con una solución 7 N de NH3 en metanol durante 4 horas a temperatura ambiente .
Después, el compuesto de hidroxi intermedio se C-alquiló en THF con la base libre de SLA 28166 a 150 °C durante 1,5 horas en presencia de una solución acuosa 2 N de LiOH como base y con irradiación con microondas . Después, la ftalimida obtenida CCH 42006-1 se desprotegió para dar su derivado de amino correspondiente por tratamiento con hidrazina hidrato en etanol durante 10 min a 130 °C con irradiación con microondas . El derivado de amino se trató con anhídrido acético en presencia de resina de di i sopro i laminóme t i 1 -pol i es t i reno y D AP durante 20 min a 100 °C con irradiación de microondas para obtener el derivado bi s - acet i lado 56 con un rendimiento del 72 %. El compuesto 56 se desprotegió para dar su derivado de hidroxi correspondiente con una solución 7 N de NH3 en metanol durante una noche a temperatura ambiente para obtener, después del tratamiento a TA con una solución 0,4 M de HCl en MeOH, el compuesto 57 en forma de una sal diclorhidrato con un rendimiento del 79 %. El derivado de amino intermedio también se trató con cloruro de met anosul f oni lo , en presencia de resina de diisopropilaminometil-poliestireno y DMAP durante 20 min a 100 °C con irradiación de microondas para obtener, después de la purificación y el tratamiento durante 5 min a TA con una solución 0,4 M de HCl en MeOH, el compuesto 58 en forma de una sal clorhidrato con un rendimiento del 31 % (esquema de reacción 6) .
S7 79% 56 72% Esquema de Reacción 6 : Rutas sintéticas usadas para preparar los compuestos 56-58 El compuesto 59 se preparó a partir del compuesto 60 siguiendo la reacción descrita en el esquema de reacción 7. La base libre del compuesto 60 en diclorometano se trató a 0 °C con una solución 1,0 N de BC13 en diclorometano y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Después de la purificación y el tratamiento con una solución 0,19 N de HC1 en metanol a TA, se obtuvo el compuesto 59 en forma de una sal diclorhidrato con un rendimiento del 31 %.
Esquema de Reacción 7 : Ruta sintética seguida para preparar el compuesto 59 El compuesto 65 se preparó a partir del compuesto 7 siguiendo la reacción descrita en el esquema de reacción 8. El compuesto 7 se trató, durante 5 horas a temperatura ambiente y después durante 1 hora a 65 °C, con N-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) en dimetilformamida en presencia de trietilamina como base para obtener el triflato CCH 42040-1 con un rendimiento del 72 %. La reacción de acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig, preferentemente durante 45 minutos en THF y a 140 °C con irradiación con microondas, entre el triflato CCH 42040-1 y carbamato de t-butilo usando tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) como catalizador, xantphos (4 , 5 -bis (difenilfosfino) - 9 , 9-dimetilxanteno) como ligando y carbonato de cesio como base condujo, después del tratamiento posterior con ácido trifluoroacético durante una noche a temperatura ambiente seguido de un tratamiento final de la base libre obtenida en metanol durante 5 min a TA con una solución 0,49 M de HC1 en MeOH, al compuesto 59 en forma de una sal diclorhidrato con un rendimiento global del 31 % (esquema de reacción 8) .
Esquema de Reacción 8: Ruta sintética para preparar el compuesto 65 Otro método para preparar los compuestos de la invención es la ruta seguida para sintetizar los compuestos 71, 72 y 74 que se describe en el esquema de reacción 9. La etapa clave es una reacción de intercambio de halógeno-metal , preferentemente realizada a -105 °C en presencia de THF anhidro como disolvente, entre el derivado de yodo CCH 42098-2 y una solución 1,6 M de n-butil litio en hexanos seguido de una inactivación posterior con el aldehido S A 44044 para obtener un derivado de alcohol secundario intermedio que puede purificarse por cromatografía en columna. El derivado de alcohol secundario puede reducirse después, preferentemente mediante el uso de trietilsilano en presencia de TFA en diclorometano durante una noche a TA. Después de la neutralización del residuo obtenido con una solución acuosa de NaHC03, se obtuvo la base libre del compuesto reducido tras la purificación por cromatografía en columna. El tratamiento posterior de la base libre obtenida en diclorometano durante 5 min a TA con una solución 0,49 M de HCl en MeOH condujo al compuesto 71 en forma de una sal diclorhidrato con un rendimiento global del 24 %. Los compuestos 72 y 74 se obtuvieron por este método usando el 6-metoxi-2- (trifluorometil) quinolin-3-carbaldehído SLA 47010 y 3 -quinolincarboxaldehído, respectivamente, en lugar del 2-butil-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SMA 44044 (esquema de reacción 9) .
Esquema de Reacción 9: Ruta sintética seguida para preparar los compuestos 71, 72 y 74 El compuesto 75 se preparó a partir del compuesto CCH 18060 siguiendo la reacción descrita en el esquema de reacción 10. La etapa clave es una reacción de intercambio de halógeno -metal , realizada preferentemente a -105 °C en presencia de THF anhidro como disolvente, entre el derivado de bromo SMA 44070 y una solución 1,6 M de n-butil litio en hexanos seguido de una inactivación posterior con 2 -cloro- 6 -metoxiquinol in- 3 - carbaldehído para obtener un derivado de alcohol secundario intermedio que puede purificarse por cromatografía en columna. El derivado de alcohol secundario puede oxidarse después en cetona preferentemente usando peryodinano de Dess-Martin en diclorometano de 0 °C a TA durante 2 horas. El compuesto de cloro oxidado se purificó por cromatografía en columna y después el sustituyente aromático de cloro se sustituyó en tetrahidrofurano por etilamina, preferentemente usando una solución 2,0 M de etilamina en THF durante 30 min a 160 °C con irradiación con microondas. El tratamiento posterior del derivado de base libre de etilamina obtenido en diclorometano durante 5 min a TA con una solución 0,49 M de HC1 en MeOH condujo al compuesto 75 en forma de una sal diclorhidrato con un rendimiento global del 2 % (esquema de reacción 10) .
Esquema de Reacción 10: Ruta sintética para preparar el compuesto 75 Debe entenderse que el experto en la técnica puede diseñar otras vías para producir estos compuestos, basándose en el conocimiento general común y las orientaciones siguientes contenidas en esta solicitud.
Otro objeto de la presente invención son los compuestos intermedios usados para la preparación de compuestos de fórmula (I) . En particular, la presente invención se refiere a los compuestos intermedios del presente documento mencionados a continuación en los ejemplos.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en solitario, pero generalmente se administran con un vehículo farmacéutico, con respecto a la práctica farmacéutica convencional (tal como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing) , en dosis individuales o múltiples. La invención por tanto también incluye una composición farmacéutica que comprende, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula (I) · Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones estériles acuosas y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas de esta manera pueden después administrarse fácilmente en una diversidad de formas de dosificación tales como comprimidos, polvos, pastillas para chupar, preparaciones líquidas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas opcionalmente pueden contener principios adicionales tales como saporíferos, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, el compuesto de la invención puede formularse para administración oral, ocular, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea) , transdérmica (por ejemplo parche) o rectal, o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden formularse como composiciones bien sólidas o líquidas.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa) ; cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato cálcico) ; lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice) ; disgregantes (por ejemplo almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato sódico) . Los comprimidos pueden revestirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tener forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para la constitución con agua o cualquier otro vehículo adecuado antes de su uso. Las preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga) ; vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendra, ésteres oleaginosos o alcohol etílico) ; y conservantes (por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico) .
Para administración bucal, la composición puede tener forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de una manera convencional.
Los compuestos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis con un conservante añadido. Pueden tener forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes de su uso. Cuando se requiere una solución del producto, esta puede prepararse disolviendo el complejo de inclusión aislado en agua (u otro medio acuoso) en una cantidad suficiente para generar una solución de la fuerza necesaria para la administración oral o parenteral a los pacientes. Los compuestos pueden formularse para formas de dosificación de dispersión rápida, que se diseñan para liberar el principio activo en la cavidad oral . Estas a menudo se han formulado usando matrices basadas en gelatina rápidamente solubles. Estas formas de dosificación son bien conocidas y pueden usarse para administrar una amplia diversidad de fármacos. Las formas de dosificación de dispersión más rápida utilizan gelatina como un vehículo o agente formador de estructura. Típicamente, se usa gelatina para proporcionar la suficiente fuerza a la forma de dosificación para impedir la degradación durante la retirada del envase, pero una vez colocada en la boca, la gelatina permite la disolución inmediata de la forma de dosificación. Como alternativa, se usan diversos almidones con el mismo efecto. Los compuestos de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, que contienen por ejemplo bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Las dosificaciones y el régimen de dosificación en el que se administran los compuestos de fórmula (I) variará de acuerdo con las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la edad, la salud y el peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento; y el efecto deseado. Por consiguiente, las concentraciones terapéuticas óptimas se determinarán mejor en el momento y lugar mediante experimentación rutinaria.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse por vía entérica o parenteral . Por vía oral, los compuestos de acuerdo con la invención se administran adecuadamente en una cantidad de aproximadamente 0,1 mg al día a 1000 mg al día. Para administración parenteral, sublingual, intranasal o intratecal, los compuestos de acuerdo con la invención se usan adecuadamente en una cantidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/día; para administración en depósito e implantes de aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día; para administración tópica de aproximadamente 0,5 mg/día a aproximadamente 200 mg/día; para administración rectal de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg. En un aspecto preferido, las cantidades terapéuticamente eficaces para la administración oral son de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 100 mg/día; y para administración parenteral de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg al día. En un aspecto más preferido, las cantidades terapéuticamente eficaces para administración oral son de aproximadamente 5 mg/día a aproximadamente 50 mg/día.
La dosis diaria puede administrarse como una sola dosis o en dosis divididas y, además, el límite superior también puede ampliarse cuando se encuentre que esto está indicado.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) , o a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), para su uso como un medicamento. De hecho, se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la invención tienen importantes propiedades farmacológicas que pueden usarse terapéuticamente. Los compuestos de la invención pueden usarse en solitario, en combinación entre sí o en combinación con otros compuestos activos.
Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de PDE10A. Por tanto la invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una composición farmacéutica que comprende el mismo, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en las enfermedades o grupos de las enfermedades descritas a continuación, en el que la inhibición de PDE10 sería eficaz en el tratamiento de las enfermedades.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de determinados trastornos y afecciones psicóticos tales como esquizofrenia, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; para trastornos de ansiedad tales como pánico y trastorno obsesivo-compulsivo; y para discinesias, incluyendo la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en la inhibición de PDE10A.
En otra modalidad, la invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos psicóticos y afecciones tales como esquizofrenia, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; trastornos de ansiedad tal como pánico y trastorno obsesivo-compulsivo y discinesias, incluyendo la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en el tratamiento de el trastorno o afección.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) , para su uso en el tratamiento de determinados trastornos y afecciones psicóticas tales como esquizofrenia, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; para trastornos de ansiedad tales como pánico y trastorno obsesivo-compulsivo; y para discinesias, incluyendo la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington.
Los ejemplos de trastornos psicóticos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, esquizofrenia, por ejemplo de tipo paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo de tipo delirante o de tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos , inhalantes, opioides o fenciclidina; trastorno de personalidad de tipo paranoide; y trastorno de personalidad de tipo esquizoide. Como ejemplos de discinesias que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención se incluyen, pero sin limitación, la enfermedad de Huntington y la discinesia asociada con terapia de agonistas de dopamina, enfermedad de Parkinson, síndrome de la pierna inquieta y temblor esencial.
Otros trastornos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención son trastornos obsesivos/compulsivos, síndrome de Tourette y otros trastornos relacionados con tics .
En otra modalidad, la invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección de ansiedad en un mamífero comprendiendo el procedimiento administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en la inhibición de PDE10A.
La invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno o afección relacionada con la ansiedad en un mamífero comprendiendo el procedimiento administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en el tratamiento de el trastorno o afección .
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) , para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección relacionada con la ansiedad en un mamífero.
Los ejemplos de trastornos de ansiedad que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, trastorno del pánico; agorafobia; una fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés post-traumático; trastorno de estrés agudo y trastorno por ansiedad generalizada.
La invención proporciona adicionalmente un procedimiento de tratamiento de una adicción a las drogas, por ejemplo una adicción al alcohol, anfetamina, cocaína u opiáceo en un mamífero, incluyendo un ser humano comprendiendo el procedimiento administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en el tratamiento de la adicción a las drogas. La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de una adicción a las drogas, por ejemplo una adicción al alcohol, anfetamina, cocaína u opiáceo en un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en la inhibición de PDE10A.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) , para su uso en el tratamiento de una adicción a las drogas, por ejemplo una adicción al alcohol, anfetamina, cocaína u opiáceo en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Una "adicción a las drogas", como se usa en el presente documento, significa un deseo anómalo por una droga y se caracteriza generalmente por perturbaciones motivacionales tales como una compulsión para tomar la droga deseada y episodios de anhelo de drogas intenso.
La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno que comprende como un síntoma un déficit de atención y/o conocimiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en el tratamiento de el trastorno. La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección que comprende como un síntoma un déficit de atención y/o conocimiento en un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en la inhibición de PDE10A.
La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección que comprende como un síntoma un déficit de atención y/o conocimiento en un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en el tratamiento de el trastorno o afección.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) , para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección que comprende como un síntoma un déficit de atención y/o conocimiento en un mamífero incluyendo un ser humano.
La frase "déficit de atención y/o conocimiento" como se usa en el presente documento en "trastorno que comprende como un síntoma un déficit de atención y/o conocimiento" se refiere a un funcionamiento por debajo de lo normal de uno o más aspectos cognitivos tales como memoria, intelecto o aprendizaje y capacidad lógica, en un individuo particular con respecto a otros individuos dentro de la población de la misma edad general. "Déficit de atención y/o conocimiento" también se refiere a una reducción en cualquier funcionamiento individual particular en uno o más aspectos cognitivos, por ejemplo como ocurre en el deterioro cognitivo relacionado con la edad. Son ejemplos de trastornos que comprenden como un síntoma un déficit de atención y/o conocimiento que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia por alcohol u otras demencias relacionadas con fármacos, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés post-traumático; retraso mental; trastornos del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de la lectura, trastorno de las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad y deterioro cognitivo relacionado con la edad.
La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno anímico o episodio anímico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en el tratamiento de el trastorno o episodio.
La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno anímico o episodio anímico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en la inhibición de PDE10A.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I) , para su uso en el tratamiento de un trastorno anímico o episodio anímico en un mamífero, incluyendo un ser humano .
Los ejemplos de trastornos anímicos y episodios anímicos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, episodios depresivos mayores de tipo leve, moderado o grave, un episodio anímico maníaco o mixto, un episodio anímico hipomaníaco; un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas ; un episodio anímico post-parto, depresión post-ictus; trastorno depresivo mayor; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superpuesto sobre un trastorno psicótico tal como trastorno delirante o esquizofrenia; un trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico.
La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección neurodegenerativo en un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en el tratamiento de el trastorno o afección. La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno o afección neurodegenerativo en un mamífero, incluyendo un ser humano, comprendiendo el procedimiento administrar a el mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en la inhibición de PDE10A. La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) , para su uso en el tratamiento de un trastorno o afección neurodegenerativo en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Como se usa en el presente documento, y a menos que se indique de otra manera, un "trastorno o afección neurodegenerativo" se refiere a un trastorno o afección que está producido por la disfunción y/o muerte de neuronas en el sistema nervioso central. El tratamiento de estos trastornos y afecciones puede facilitarse mediante la administración de un agente que impida la disfunción o muerte de las neuronas en riesgo en estos trastornos o afecciones y/o mejore la función de las neuronas dañadas o sanas de tal manera que compense la pérdida de función causada por la disfunción o muerte de neuronas en riesgo. La expresión "agente neurotrófico" como se usa en el presente documento se refiere a una sustancia o agente que tiene algunas o todas de estas propiedades.
Como ejemplos de trastornos y afecciones neurodegenerativos que pueden tratarse de acuerdo con la presente invención se incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia relacionada con SIDA y demencia fronto temporal; neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral; neurodegeneración asociada con ictus, neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglucemia; neurodegeneración asociada con ataque epiléptico; neurodegeneración asociada con envenenamiento por neurotoxinas y atrofia multisistémica .
En una modalidad de la invención, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Parkinson o enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo comprende neurodegeneración de las neuronas espinosas medianas del cuerpo estriado en un mamífero, incluyendo un ser humano.
En una modalidad adicional de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.
La invención también proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; trastornos de ansiedad, discinesias, trastornos anímicos, trastornos neurodegenerativos, obesidad y adicción a las drogas, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en el tratamiento de el trastorno o afección.
La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de un trastorno seleccionado de trastornos psicóticos, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; trastornos de ansiedad, discinesias, obesidad, trastornos anímicos y trastornos neurodegenerativos comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en el tratamiento de el trastorno .
La invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) , para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado de trastornos psicóticos, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; trastornos de ansiedad, discinesias, obesidad, trastornos anímicos y trastornos neurodegenerativos .
La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento de trastornos seleccionados del grupo que consisten en: demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi- infarto, demencia por alcohol u otra demencia relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés post-traumático; retraso mental; un trastorno del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de la lectura, trastorno de las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; deterioro cognitivo relacionado con la edad, episodio depresivo mayor de tipo leve, moderado o grave; un episodio anímico maníaco o mixto; un episodio anímico hipomaníaco; un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas; un episodio anímico post-parto; depresión post-ictus; trastorno depresivo mayor; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superpuesto sobre un trastorno psicótico que comprende un trastorno delirante o esquizofrenia; un trastorno bipolar que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia fronto temporal; neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral; neurodegeneración asociada con ictus; neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglucemia ; neurodegeneración asociada con ataque epiléptico; neurodegeneración asociada con envenenamiento por neurotoxinas ; atrofia multisistémica, de tipo paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme ; trastorno esquizoafectivo de tipo delirante o de tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos , obesidad, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastornos de personalidad de tipo paranoide; y trastornos de personalidad de tipo esquizoide, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad de un compuesto de Fórmula (I) eficaz en el tratamiento de los trastornos. La invención por tanto también proporciona un compuesto de fórmula (I) , para su uso en el tratamiento de las enfermedades mencionadas en el párrafo anterior.
La invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento de trastornos psicóticos, trastornos delirantes y psicosis inducida por fármacos; trastornos de ansiedad, discinesias, trastornos anímicos, trastornos neurodegenerativos, obesidad y adicción a fármacos comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en la inhibición de PDE10A.
La invención también proporciona un procedimiento para el tratamiento de enfermedades de la retina, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en la inhibición de PDE10A. Por "enfermedades de la retina" , los solicitantes se refieren a cualquier afección de la retina que altere el funcionamiento normal de la retina, sus tejidos circundantes, o el ojo. Estos incluyen degeneración macular, degeneración retinal miópica, retinopatía diabética, neovascularización coroidal, edema macular (denominado también edema macular cistoide e inflamación macular) , membrana epirretinal (arruga macular) , orificio macular, retinitis (tal como retinitis pigmentosa) , distrofias maculares (tales como degeneración macular juvenil de Stargardt, distrofia viteliforme de Best, distrofias de los conos y distrofia patrón de retina de epitelio pigmentario retinal) , desprendimiento de retina, traumatismo retinal, tumores retínales y enfermedades de retina asociadas con ellas, hipertrofia congénita del epitelio pigmentario retinal, epiteliopatía pigmentada placoide multifocal posterior aguda, epitelitis pigmentosa retinal aguda y uveítis (incluyendo iritis, pars planitis, coroiditis, retinitis y coriorretinitis) .
De acuerdo con un aspecto particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o a una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) , para su uso en un procedimiento para el tratamiento de diabetes de tipo I o de tipo II, tolerancia alterada a glucosa, glucosa en ayunas alterada, síndrome metabólico, trastornos relacionados con el metabolismo que incluyen un exceso de peso corporal o un exceso de grasa corporal en pacientes obesos, trastornos psicóticos, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de pánico, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, adicciones a las drogas, discinesias, enfermedad de Parkinson, síndrome de la pierna inquieta, trastornos de déficit de conocimiento, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, trastornos anímicos, depresión, trastornos bipolares, afecciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de atención, diabetes y trastornos relacionados, diabetes mellitus de tipo 2, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, ictus, lesión de médula espinal, tumores sólidos, tumores malignos hematológicos , carcinoma de células renales y cáncer de mama, dolor, enfermedades oftálmicas tales como degeneración macular/degeneración retinal, incluyendo degeneración macular húmeda relacionada con la edad (AR D, por sus siglas en inglés) , ARMD seca, retinitis pigmentosa, neovascularización coroidal, enfermedades vasculares/ enfermedades exudativas, retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, uveítis/retinitis/coroiditis , enfermedad de Stargard, edema macular, desprendimiento retinal, traumatismo, trastornos sistémicos con distrofias retínales asociadas, distrofias de los conos, distrofia del epitelio retinal pigmentado, degeneración retinal miópica, epitelitis pigmentosa retinal aguda, tumores retínales, enfermedad retinal asociada con tumores.
La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de diabetes de tipo I o tipo II, tolerancia alterada a glucosa, glucosa en ayunas alterada, síndrome metabólico, trastornos relacionados con el metabolismo incluyendo exceso de peso corporal o exceso de grasa corporal en pacientes obesos, trastornos psicóticos, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizof enia, trastorno delirante, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastornos del pánico, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, adicción a las drogas, discinesias, enfermedad de Parkinson, síndrome de la pierna inquieta, trastornos de déficit de conocimiento, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, trastornos anímicos, depresión, trastornos bipolares, afecciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de atención, diabetes y trastornos relacionados, diabetes mellitus de tipo 2, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, ictus, lesión de médula espinal, tumores sólidos, tumores malignos hematológicos , carcinoma de células renales y cáncer de mama, dolor, enfermedades oftálmicas tales como degeneración macular/degeneración retinal, incluyendo degeneración macular húmeda relacionada con la edad, ARMD seca, retinitis pigmentosa, neovascularización coroidal, enfermedades vasculares/enfermedades exudativas, retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, uveítis/retinitis/coroiditis , enfermedad de Stargard, edema macular, desprendimiento de retina, traumatismo, trastornos sistémicos con distrofias retínales asociadas, distrofias de los conos, distrofia del epitelio pigmentario retinal, degeneración retinal miópica, epitelitis pigmentaria retinal aguda, tumores retínales, enfermedad retinal asociada con tumores, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en la inhibición de PDE10A.
La invención también se refiere a un procedimiento para el tratamiento de diabetes de tipo I o tipo II, tolerancia alterada a la glucosa, tolerancia en ayunas alterada, síndrome metabólico, trastornos relacionados con el metabolismo que incluyen un exceso de peso corporal o exceso de grasa en pacientes obesos, trastornos psicóticos, esquizof enia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos delirantes, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastornos del pánico, trastornos obsesivos/ compulsivos, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, adicciones a las drogas, discinesias, enfermedad de Parkinson, síndrome de la pierna inquieta, trastornos de déficit de conocimiento, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, trastornos anímicos, depresión, trastornos bipolares, afecciones neuropsiquiátricas , psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de atención, diabetes y trastornos relacionados, diabetes mellitus de tipo 2, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, ictus, lesión de médula espinal, tumores sólidos, tumores malignos hematológicos , carcinoma de células renales y cáncer de mama, dolor, enfermedades oftálmicas tales como degeneración macular/degeneración retinal, incluyendo degeneración macular húmeda relacionada con la edad, ARMD seca, retinitis pigmentosa, neovascularización coroidal, enfermedades vasculares/enfermedades exudativas, retinopatía, incluyendo retinopatía diabética, uveítis/retinitis/coroiditis, enfermedad de Stargard, edema macular, desprendimiento de retina, traumatismo, trastornos sistémicos con distrofias retínales asociadas, distrofias de los conos, distrofia del epitelio pigmentario retinal, degeneración retinal miópica, epitelitis pigmentosa retinal aguda, tumores retínales, enfermedad retinal asociada con tumores, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad de un compuesto de fórmula (I) eficaz en el tratamiento de los trastornos .
El término "tratamiento" , como en un "procedimiento de tratamiento de un trastorno" se refiere a invertir, aliviar o inhibir el avance del trastorno al cual se aplica el término o uno o más síntomas del trastorno. Como se usa en el presente documento, el término también incluye, dependiendo de la afección del paciente, prevenir el trastorno, incluyendo la prevención de la aparición del trastorno o cualquiera de los síntomas asociados con el mismo así como la reducción de la gravedad del trastorno o cualquiera de sus síntomas antes de la aparición. "Tratamiento" como se usa en el presente documento se refiere también a prevenir una recurrencia de un trastorno.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Sin embargo, debe apreciarse que la invención no está limitada a los detalles proporcionados en estos ejemplos.
EJEMPLOS Ejemplo 1: preparación de compuestos de acuerdo con la invención General Los espectros de 1H RMN y 13C RMN se registraron a temperatura ambiente con un espectrómetro Advance 300 (Bruker) .
Los compuestos se analizaron por cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa (HPLC) usando un Sistema de Autopurificación Waters equipado con una Bomba Waters 2525, un detector de serie de fotodiodos Waters 2696. El Método A (10 min) se realizó con una columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482) y el Método B se realizó con una columna XBridgeTM (5 µ?t?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) . El Disolvente A fue H20 con TFA al 0,05 % y el disolvente B fue CH3CN con TFA al 0,05 %. La modalidad del gradiente de 10 min se hizo usando 1,0 mi min"1 con 5 % de B en A (0,0-1,0 min), del 5 % al 100 % de B en A (1,0-7,0 min), del 100 % al 5 % de B en A (7,0-7,5 min), 5 % de B en A (7,5-10,0 min) . La modalidad del gradiente de 5 min se hizo usando 1,0 mi min"1 con 5 % de B en A (0,0-0,25 min), del 5 % al 100 % de B en A (0,25-3,0 min), del 100 % al 5 % de B en A (3, 0-4, 0 min) , 5 % de B en A (4, 0-5, 0 min) .
Los puntos de fusión se midieron con un aparato de punto de fusión Büchi B-545 y no se corrigieron. Las reacciones de microondas se realizaron en un reactor de microondas Biotage Initiator 60 EXP.
Para aislar los productos de reacción, el disolvente se retiró por evaporación usando un evaporador rotatorio de vacío, a menos que se indique otra cosa, y la temperatura del baño de agua no superó los 40 °C.
Preparación de clorhidrato de 4 -bencil - 6 , 7 -dimetoxi - 1 -metilisoquinolin-3 -ol 1 2- (3 ,4-Dimetoxifenil) acetato de metilo SLA 28134 A una solución de ácido 2 - (3 , 4 -dimetoxifenil) acético (25,0 g, 127,4 mmol) en MeOH (100 mi) en un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una cantidad catalítica de ácido sulfúrico (aproximadamente 10 gotas) y la mezcla se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo. Después de enfriar a TA, el MeOH se retiró a 40 °C al vacío y el producto se recogió en CH2C12 (250 mi) , se lavó con agua (5 x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el 2- (3 , 4-dimetoxifenil) acetato de metilo SLA 28134 en forma de un aceite de color naranja (25,77 g, rendimiento del 96 %) .
SLA 28134 MO: 210,23; Rendimiento: 96 %; Aceite de color naranja.
Fr : 0,25 (ciclohexano : EtOAc = 3:1) .
¾ RMN (CDC13, d) : 3,56 (s, 2H, CH2) , 3,70 (s, 3H, CH3) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 3,88 (s, 3H, 0CH3) , 6, 82-6, 83 (m, 3H, 3xArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 40,6, 51,9, 55,8 (2xC) , 111,2, 112,4, 121,4, 126,4, 148,2, 148,9, 172,2.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 233,2 ([M+Na]+, 3) , 151,1 (100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,78 min. 6 , 7-Dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 A una solución del 2- (3 , 4 -dimetoxifenil ) acetato de metilo SLA 28134 (23,82 g, 113,30 mmol) en anhídrido acético (57 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 1 1 equipado con un agitador magnético en una atmósfera de N2 se le añadió ácido perclórico (solución al 70 % en agua, 11,3 mi) durante un periodo de 30 min. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a TA, se agitó durante 45 min más y se diluyó con Et20 (450 mi) . Después, el sólido se filtró y se lavó varias veces con Et20 (6 x 15 mi) para dar, después del secado al vacío, un sólido de color amarillo oscuro (27,97 g, rendimiento del 74 %) .
A una suspensión del sólido anterior (11,09 g, 34,58 mmol) en H20 (60 mi) en un matraz de fondo redondo, de 3 bocas y de 500 mi equipado con un embudo de adición y un agitador magnético en un baño de hielo se le añadió gota a gota NH40H conc . (90 mi) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, después de lo cual el sólido se filtró y se lavó con agua fría (4 x 15 mi) . Después de secar a alto vacío, se aisló el 6 , 7-dimetoxi -l-metilisoquinolin-3 -ol CCH 18060 en forma de un sólido de color amarillo (7,53 g, rendimiento del 99 %) .
MO: 219,24; Rendimiento: 74 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 283 (desc. ) .
Fr : 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 2:1) .
XH RMN (D SO d6, d) : 2,68 (s, 3H, CH3) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 3,86 (s, 3H, 0CH3) , 6,51 (s, 1H, ArH) , 6,97 (s, 1H, ArH) , 7,12 (s, 1H, ArH) , 10,69 (s ancho, 1H, OH) . 13C RMN (DMSO d6, d) : 20,3, 55,6, 55,7, 99,5, 103,6, 103,8, 116,2, 138,0, 147,1, 152,0, 153,3, 159,0.
MS-ESI m/z (int. reí.): 220 ([M+H]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,83 min.
Clorhidrato de 4-bencil-6 , 7 -dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol 1 A una solución de 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol CCH 18050 (51 mg, 233 µt???) en tolueno (1 mi) en un vial para microondas de 2 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac. 2 N de KOH (0,12 mi, 0,24 mmol) a TA seguido de bromuro de bencilo (30 mg, 251 µp???) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 15 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (5 mi) antes de la extracción con CH2C12 (20 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se acidificó con AcOH (5 gotas) y después se extrajo adicionalmente con CH2C12. La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) dio, después de la evaporación y el secado, 4-bencil-6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,2 M de HCl en MeOH (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 4-bencil-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 1 en forma de un sólido de color pardo pálido (31 mg, rendimiento del 38 MO: 345,82; Rendimiento: 38 % ; Sólido de color pardo pálido; P.f . (°C) : 189,1 (desc. ) .
Fr (base libre) : 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 95:5) .
XH RMN (CD3OD, d) : 3,02 (s, 3H, CH3) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 3,98 (s, 3H, OCH3) , 4,46 (s, 2H, CH2) , 7,13-7,30 (m, 6H, 6xArH) , 7,42 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 15,7, 29,7, 56,8, 56,9, 103,7, 105,8, 114,9, 120,0, 127,7, 129,3 (2xC) , 129,8 (2xC) , 139,8, 140,5, 150,4, 151,2, 151,8, 158,9.
MS-ESI m/z (int. rel.): 310 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,74 min, área de pico del 98,9 %.
Preparación de clorhidrato de 4- (3 , 4-dimetoxibencil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 2 A una solución de trifenilfosfina (950 mg, 3,62 mmol) en CH2C12 seco (15 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añade bromo (150 µ?, 2,93 mmol) y la solución se agita a 0 °C durante 15 min, después de lo cual se añade 3 , 4 -dimetoxibencil alcohol (0,50 mi, 3,42 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 , 5 h y después se concentra al vacío.
A una solución del bromuro recién preparado en tolueno (8 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (495 mg, 2,26 mmol) a TA seguido de una solución ac . 2 N de KOH (1,70 mi, 3,40 mmol) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 15 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica se aisló y se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:4,5) dio 4 - (3 , 4 -dimetoxibencil ) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol en forma de un sólido de color amarillo (286 mg, rendimiento del 34 %) . Una porción de la base libre (43 mg) se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,15 M de HCl en MeOH (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío. Después, el sólido se lavó con MeOH frío para proporcionar, después del secado, el clorhidrato de 4- (3, -dimetoxibencil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol 2 en forma de un sólido de color amarillo (22 mg, rendimiento del 47 %) . 2 MO: 405,87; Rendimiento: 16 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 211,9 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 95:4,5).
¾ RMN (CD3OD, d) : 3,01 (s, 3H, CH3) , 3,80 (s, 3H, OCH3) , 3,82 (s, 3H, OCH3) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,27 (s, 2H, CH2) , 6,74-6,81 (m, 3H, 3xArH) , 7,08 (s, 1H, ArH) , 7, 13 (s, 1H, ArH) . 13C R N (CD3OD, d) : 17,2, 30,6, 56,2, 56,3, 56,6, 56,8, 102,9, 104,6, 112,1, 112,3, 114,8, 119,1, 120,7, 131,4, 140,1, 148,4, 149,8, 150,8, 150,9, 157,9, (lxC no observado).
MS-ESI m/z (int. rel.): 370 ([MH]+, 100).
HPLC Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µtt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, T = 4,41 min, área de pico del 97,0 %.
Preparación de clorhidrato de 4- (3 , -dimetoxibencil) -3 , 6 , 7-trimetoxi-l-metilisoquinolina 3 Una mezcla de 4- (3 , 4-dimetoxibencil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol (base libre del compuesto 2, 60 mg, 162 µt???) , carbonato de cesio (70 mg, 215 µp???) y yodometano (13 µ?, 208 µ????) en DMF seca (2 mi) en un vial para microondas de 5 mi equipado con un agitador magnético se agitó a 90 °C durante 22 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con Et20 (50 mi) antes de que se lavara con agua (10 mi) y después con salmuera (10 mi), se secara sobre Na2S04, se filtrara y se concentrara a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) dio 4-(3,4 -dimetoxibencil ) -3,6, 7 -trimetoxi-l-metilisoquinolina en forma de un aceite incoloro (33 mg) . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,15 de HCl en MeOH (1,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío. Después, el sólido se lavó con Et20 para proporcionar, después del secado, el clorhidrato de 4- (3,4- dimetoxibencil) -3 , 6 , 7-trimetoxi-l-metilisoquinolina 3 en forma de un sólido de color pardo pálido (23 mg, rendimiento del 34 %) .
MO: 419,90; Rendimiento: 34 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 182,2 (desc. ) .
Fr (base libre) : 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 75:25) .
½ RMN (CD30D, d ) : 2,94 (s, 3H, CH3) , 3,73 (s, 3H, 0CH3) , 3,75 (s, 3H, OCH3 ) , 3,87 (s, 3H, 0CH3) , 3,98 (s, 3H, OCH3) , 4,10 (s, 3H, OCH3 ) , 4,32 (s, 2H, CH2) , 6,69 (d, 1H, J = 8,0 Hz, ArH) , 6,80 (d, 1H, J = 8,0 Hz, ArH) , 6,87 (s, 1H, ArH) , 7,21 (s, 1H, ArH), 7,39 (s, 1H, ArH) . 13C RMN ( CD3OD , d ) : 17,6, 30,9, 56,5, 56,6, 57,0, 57,2, 63,8, 104,6, 106,4, 113,2, 113,5, 120,9, 121,6, 121,7, 132,7, 140,0, 149,4, 150,8, 151,9, 152,5, 152,8, 159,1.
MS-ESI m/z (int. rel . ) : 384 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 m, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 5,23 min, área de pico del 96,2 %.
Preparación de clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (3-fenoxibencil) isoquinolin-3-ol 4 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (152 mg, 693 µt???) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,38 mi, 0,76 mmol) a TA seguido de 1- (bromometil) -3-fenoxibenceno (191 mg, 726 µp???) y la mezcla se agitó a 130 °C durante 45 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi) , se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:3) dio 28 mg de 6,7-dimetoxi-l-metil-4- (3-fenoxibencil) isoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 6,7-dimetoxi-l-metil-4- (3-fenoxibencil) isoquinolin-3 -ol 4 en forma de un sólido de color pardo (31 mg, rendimiento del 10 4 MO: 437,92; Rendimiento: 10 % ; Sólido de color pardo; P.f.
(°C) : 95, 1 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 95:3).
¾ RMN (CD3OD, d) : 3,00 (s, 3H, CH3) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,44 (s, 2H, CH2) , 6,81-6,87 (m, 4H, 4xArH) , 6,99-7,12 (m, 3H, 3xArH) , 7,23-7,29 (m, 3H, 3xArH) , 7,43 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,3, 31,1, 56,9, 57,0, 103,6, 105,9, 114,6, 118,0, 119,5, 119,9 (2xC) , 120,0, 124,2, 124,5, 130,8 (2xC) , 131,2, 140,5, 142,0, 150,6, 151,2, 151,9, 158,4, 159,0, 159,2.
MS-ESI m/z (int. reí.): 402 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min), columna XTerra™ (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 5,78 min, área de pico del 97,7 %.
Preparación de clorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi - 1-metil -4 - (4 -fenoxibencil ) isoquinolin-3 -ol 5 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (152 mg, 693 µp???) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,38 mi, 0,76 mmol) a TA seguido de 1- (bromometil) -4-fenoxibenceno (191 mg, 726 µp???) y la mezcla se agitó a 140 °C durante 50 min con irradiación de microondas y después a 160 °C durante 50 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi) , se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:3) dio 43 mg de 6,7-dimetoxi-l-metil-4- (4-fenoxibencil) isoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en eOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HCl en MeOH (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 6,7- dimetoxi-l-metil-4- (4 -fenoxibencil ) isoquinolin-3 -ol 5 en forma de un sólido de color pardo (47 mg, rendimiento del 15 > · 5 MO: 437,92; Rendimiento: 15 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 98, 0 (desc. ) .
Fr (base libre) : 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 95:3) .
XH RMN (CD3OD, d) : 3,02 (s, 3H, CH3) , 3,90 (s, 3H, 0CH3) , 4,00 (s, 3H, 0CH3) , 4,44 (s, 2H, CH2) , 6,87-6,90 (m, 4H, 4xArH) , 7,03-7,08 (m, 1H, ArH) , 7,18-7,28 (m, 5H, 5xArH) , 7,43-7,45 (m, 1H, ArH) . 13C RMN (CD30D, d) : 17,3, 30,6, 56,8, 57,1, 103,7, 105,9, 115,0, 119,7 (2xC) , 120,1 (2xC) , 120,1, 124,4, 130,7 (2xC) , 130,9 (2xC) , 134,7, 140,5, 150,5, 151,1, 151,9, 157,5, 158,6, 159, 0.
MS-ESI m/z (int. reí.) : 402 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 5,89 min, área de pico del 97,8 %.
Preparación de clorhidrato de 4 - (dibenzo [jb, d] furan-2 -ilmetil) -l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 6 Dibenzo [b, d] furan-2-ilmetanol CCH 34116 A una solución de dibenzo [b, d] furan-2 -carbaldehído (191 mg, 973 µp???) en THF (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (37 mg, 0,978 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA y se inactivo mediante la adición de 10 mi de una solución ac . 1 N de HC1. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 min y se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el dibenzo [b, d] furan-2 -ilmetano1 CCH 34116 en forma de un sólido de color blanquecino (192 mg, rendimiento del 100 %) .
CCH 34116 MO: 198,22; Rendimiento: 100 %; Sólido de color blanquecino.
Fr : 0,45 (ciclohexano:EtOAc = 1:1).
S-ESI m/z (% de Int. reí.): 181,1 ([M-OH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min), columna XTerra™ (5 pm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 5,74 min . 2- (Clorometil) dibenzo [b, d] furano CCH 34116-2 El dibenzo [b, d] furan- 2- ilmetanol CCH 34116 (174 mg, 878 pmol) se disolvió inmediatamente en CH2C12 seco (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición lenta de S0C12 (1,0 mi, 13,78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 80 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA y los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío. El residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el 2-(clorometil) dibenzo [b, d] furano CCH 34116-2 en forma de un sólido de color gris (189 mg, rendimiento del 99 %) .
CCH 34116-2 MO: 216,66; Rendimiento: 99 %; Sólido de color gris.
H RMN (CDC13, d) : 4,76 (s, 2H, CH2) , 7,32-7,37 (m, 1H, ArH) , 7,44-7,58 (m, 4H, 4xArH) , 7,92-7,97 (m, 2H, 2xArH) . 13C RMN (CDCI3 , d) : 46,6, 111,8, 111,9, 120,8, 121,0, 122,9, 123,8, 124,6, 127,5, 127,9, 132,2, 156,0, 156,7.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 181,1 ([M-C1]+, 100) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 \im, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 6,61 min . l-Etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28136 A una solución del 2- (3 , 4 -dimetoxifenil ) acetato de metilo SLA 28134 (10,01 g, 47,6 mmol) en propiónico anhídrido (24,0 mi, 187,2 mmol) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético se le añadió HC104 (solución aprox. al 70 % en agua, 4,89 mi, 56,6 mmol) durante un periodo de 30 min. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a TA, se agitó durante 45 min y se diluyó con Et20 (450 mi) . El sólido se filtró y se lavó varias veces con Et20, dando 10,5 g de un sólido de color pardo. A una suspensión de este sólido (9,98 g, 29,8 mmol) en H20 (54 mi) en un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético y enfriado en un baño de hielo se le añadió gota a gota NH40H concentrado (81 mi) . Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h, después de lo cual el sólido se filtró y se lavó con gran cantidad de agua hasta que el filtrado alcanzó un valor de pH neutro. El sólido se secó al vacío en presencia de P205 para dar el 1-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28136 en forma de un sólido de color amarillo (5,30 g, rendimiento del 48 %) .
SLA 28136 MO: 233,26; Rendimiento: 48 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 219,7 XH RMN (CDC13:CD30D = 1:1, d) : 1,42 (t, 3H, J = 7,6 Hz , CH3) , 3,11 (c, 2H, J = 7,6 Hz, CH2) , 3,97 (s, 3H, OCH3) , 3,99 (s, 3H, OCH3), 6,56 (s, 1H, ArH) , 6,74 (s, 1H, ArH) , 6,92 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDC13:CD30D = 1:1, d) : 17,6, 28,0, 59,5, 59,7, 105,6, 106,6, 108,8, 116,4, 146,7, 152,0, 154,7, 159,3, 165,0.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 234,1 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3,47 min.
Clorhidrato de 4 - (dibenzo [b, d] furan-2 - ilmetil ) -1-etil -6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 6 A una solución del l-etil-6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28136 (50 mg, 214 µ????) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,11 mi, 0,22 mmol) a TA seguido del 2- (clorometil) dibenzo [b, d] furano CCH 34116-2 (47 mg, 217 µt???) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas . Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con una mezcla CH2Cl2:MeOH = 9:1 (50 mi), se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 96:4) dio 4 - (dibenzo [b, d] furan-2 - ilmetil ) - 1 -etil - 6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-3-ol (10 mg, 11 %) . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,2 M de HCl en MeOH (0,25 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2 - ilmetil ) -l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 6 en forma de un sólido de color pardo pálido (11 mg, rendimiento del 11 %) . 6 MO: 449,93; Rendimiento: 11 %; Sólido de color pardo pálido; P. £. ( °C) : 225, 6 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,3 (CH2Cl2:MeOH = 95:5).
XH RMN (CD30D, d) : 1,49 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH2CH3) , 3,33-3,43 (m, 2H, C¾CH3), 3,83 (s, 3H, 0CH3) , 3,97 (s, 3H, 0CH3) , 4,61 (s, 2H, CH2) , 7, 23-7, 53 (m, 7H, 7xArH) , 7,90-7,92 (m, 2H, 2xArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,7, 25,3, 31,3, 56,8, 56,9, 103,8, 105,3, 112,6, 112,7, 115,2, 119,0, 121,2, 121,7, 124,0, 125,0, 125,8, 128,5, 128,6, 134,6, 141,3, 151,7, 152,0, 155,2, 156,3, 157,9, 159,0.
MS-ESI m/z (int. rel.) : 414,3 ([M+H]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 6,14 min, área de pico del 95,0 %.
Preparación de clorhidrato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 7 6, 7-Dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35142 A una solución del éster metílico del ácido 3,4-dimetoxi - fenil ) -acético SLA 28134 (15,0 g, 71 mmol) en butírico anhídrido (150 mi) en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota ácido perclórico (10 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó durante una noche a TA para obtener una mezcla viscosa y de color negro que se diluyó en Et20 (600 mi) . El precipitado formado se filtró, se lavó con Et20 (3 x 150 mi) y se secó a alto vacío para dar un sólido de color amarillo (23,34 g) . El sólido se suspendió en 300 mi de agua y se añadió gota a gota amoniaco (solución ac . al 25 %, 90 mi) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante 2 h, se filtró y se secó a alto vacío para obtener el 6,7-dimetoxi - 1 -propi 1 isoquinolin- 3 -ol RBO 35142 en forma de un sólido de color amarillo (14,12 g, rendimiento del 80 %) .
RBO 35142 MO: 247,30; Rendimiento: 80 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 227,2 °C.
XH RMN (CDC13, d) : 1,01 (t, 3H J = 9 Hz, CH3) , 1,89 (m, 2H, CH2) , 3,13 (t, 2H J = 6 Hz , CH2) , 3,93 (s, 3H, OCH3) , 3,97 (s, 3H, OCH3) , 6,58 (s, 1H, ArH) , 6,62 (s, 1H, ArH) , 6,87 (s, 1H, ArH) , OH no observado. 1H RMN (CDCI3, d) : 13,8, 22,9, 32,7, 55,8, 56,2, 102,3, 102,7, 104,7, 112,7, 141,9, 148,3, 150,5, 154,7, 162,0.
MS-ESI m/z (int. reí.) : 248 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 um, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,56 min, área de pico del 99,9 %.
Clorhidrato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2 - ilmetil ) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 7 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol RBO 35142 (75 mg, 303 µp???) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,15 mi, 0,30 mmol) a TA seguido del 2- (clorometil) dibenzo [b, d] furano CCH 34116-2 (70 mg, 323 µ????) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas . Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2C12 :MeOH = 9:1 (50 mi), se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : MeOH = de 100:0 a 96:4) dio, después de la evaporación y el secado, 4 - (dibenzo [b, d] furan- 2-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol (11 mg, rendimiento del 8 %) . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,20 M de HCl en MeOH (0,25 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 4- (dibenzo [£>, d] furan-2- ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 7 en forma de un sólido de color pardo pálido (11 mg, rendimiento del 8 %) .
MO: 463,95; Rendimiento: 8 % ; Sólido de color pardo pálido; P.f . (°C) : 212,7 (desc. ) Fr (base libre) : 0,32 (CH2Cl2:MeOH = 95,5:4,5) .
¾ RMN (CD3OD, d) : 1,11 (t, 3H, J = 7,4 Hz , CH2C¾) , 1,93 (sextuplete, 2H, J = 7,4 Hz , CH2CH3) , 3, 32-3, 37 (m, 2H, CH2CH2) , 3,83 (s, 3H, OCH3) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,60 (s, 2H, CH2) , 7,21 (s, 1H, ArH) , 7,26-7,49 (m, 6H, 6xArH) , 7,89-7,91 (m, 2H, 2xArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,2, 24,7, 31,3, 33,4, 56,8, 57,0, 103,8, 105,6, 112,5, 112,8, 115,4, 119,5, 121,2, 121,7, 124,0, 125,0, 125,8, 128,6 (2xC) , 134,7, 141,1, 151,5, 151,9, 153,9, 156,3, 157,9, 159,0.
MS-ESI m/z (int. rel . ) : 428,3 ([ +H]+, 100).
HPLC: Método A (10 rain), columna XTerra™ (5 um, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 6,38 min, área de pico del 96,9 %.
Preparación de clorhidrato de 4 - ( [1 , 1 ' -bifenil] - 3 - ilmetil ) - 1 -etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 8 4- (3-Bromobencil) -l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28138 A una solución agitada del l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28136 (1,00 g, 4,29 mmol) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió 1 -bromo- 3-(bromometil) benceno (1,07 g, 4,29 mmol) a TA seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (1,07 mi, 2,14 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) y se lavó con salmuera (50 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 92:8) dio, después de la evaporación y el secado, el 4- (3-bromobencil) -l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28138 en forma de un sólido de color pardo (0,403 mg, rendimiento del 23 %) .
SLA 28138 MO: 402,28; Rendimiento: 23 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 251,4 ¾ RMN (CDC13, d) : 1,41 (t, 3H, J = 7,6 Hz, CH3) , 3,12 (c, 2H, J = 7,6 Hz, CH2) , 3,90 (s, 3H, OCH3) , 3,93 (s, 3H, 0CH3) , 4,28 (s, 2H, CH2) , 6,74 (s, 1H, ArH) , 6,89 (s, 1H, ArH) , 7,07-7,13 (m, 1H, ArH), 7,26-7,29 (ra, 2H, 2xArH) , 7,53-7,54 (m, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,2, 24,6, 31,1, 55,8, 55,8, 100,2, 102,8, 112,4, 113,4, 122,4, 127,1, 128,9, 129,8, 131,6, 139,0, 144,0, 146,9, 150,0, 154,6, 160,9.
Clorhidrato de 4- ( [1 , 1 ' -bifenil] -3-ilmetil) -l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 8 A una solución agitada del 4 - ( 3 -bromobencil ) - 1 -et il-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28138 (79 mg, 0,196 mmol) en EtOH (0,9 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron ácido fenilborónico (48 mg, 0,393 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (10,0 mg) , una solución ac . 2 N de Na2C03 (0,30 mi, 0,60 mmol), H20 (2,7 mi) y dimetoxietano (3,5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 25 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y la solución orgánica se pasó a través de un lecho de celite y se lavó con salmuera (10 mi) . Después, el lecho de celite se lavó adicionalmente con CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 98:2) dio, después de la evaporación y el secado, 4 - ( [1 , 1 ' -bifenil] -3-ilmetil) -l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para dar el clorhidrato de 4 - ( [1 , 11 -bifenil] -3 - ilmetil) - 1-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 8 en forma de un sólido de color amarillo (42 mg, rendimiento del 49 %) . 8 MO: 435,94; Rendimiento: 49 % ; Sólido de color amarillo; P.f. ( °C) : 159, 5 2? RMN (CD3OD, d) : 1,47 (t, 3H, J = 7,6 Hz, CH3) , 3,39 (c, 2H, J = 7,6 Hz, CH2) , 3,84 (s, 3H, OCH3) , 3,99 (s, 3H, OCH3) , 4,53 (s, 2H, CH2) , 7,166 (d, 1H, J = 7,5 Hz, ArH) , 7,23 (s, 1H, ArH) , 7,30-7,54 (m, 9H, 9xArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 13,1, 23,8, 29,9, 55,3, 55,4, 102,4, 103,9, 113,5, 117,5, 124,9, 126,4, 126,5, 126,6, 126,6, 127,0, 128,4, 128,4, 128,8, 138,9, 139,7, 140,6, 141,6, 150,0, 150,5, 153,8, 157,5.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 400 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nra, TR = 5,45 min, área de pico del 98,2 %.
Preparación de clorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (4 ' -metoxi- [1,1' -bifenil] -3-il) metil) isoquinolin-3 -ol 9 A una solución agitada del 4 - ( 3 -bromobencil ) - 1-etil -6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28138 (79 mg, 0,196 mmol) en EtOH (0,9 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron ácido 4 -metoxifenilborónico (60 mg, 0,393 mmol) , Pd(PPh3)2Cl2 (10,0 mg) , una solución ac . 2 N de Na2C03 (0,3 mi), H20 (2,7 mi) y dimetoxietano (3,5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 25 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y la solución orgánica se pasó a través de un lecho de celite y después se lavó con salmuera (10 mi) . Después, el lecho de celite se lavó adicionalmente con CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 98:2) dio 1 -etil - 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( (4 ' -metoxi - [ 1 , 11 -bifenil] -3 -il ) metil) isoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 1 -etil - 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( (41 -metoxi - [1 , 11 -bifenil] - 3 - il ) metil) isoquinolin-3 -ol 9 en forma de un sólido de color amarillo (55 mg, rendimiento del 60 %) . 9 MO: 465,17; Rendimiento: 60 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 130,7 XH RMN (CD30D, d) : 1,44-1,47 (m, 3H, CH3) , 3,34-3,39 (m, 2H, CH2) , 3,78 (s, 3H, OCH3) , 3,82 (s, 3H, OCH3) , 3,98 (s, 3H, OCH3) , 4,50 (s, 2H, CH2) , 6,90-6,94 (m, 2H 2xArH) , 7,10-7,45 (m, 8H, 8xArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 13,1, 23,8, 30,0, 54,2, 55,3, 55,5, 102,4, 103,9, 113,8 (2xC) , 117,5, 124,4, 125,9, 126,1, 127,4, 128,8, 132,9, 138,9, 139,7, 141,2, 150,5, 159,3 (5xC no observado) . MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 430 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 5,52 min, área de pico del 95,2 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (3 ' -amino- [1 , 1 ' -bifenil] -3-il)metil) -l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 10 A una solución agitada del 4 - (3 -bromobencil) - l-etil-6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28138 (79 mg, 0,196 mmol) en EtOH (0,9 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron 3-aminofenilboronato de di- ere-butilo (49 mg, 0,393 mmol), Pd(PPh3) 2C12 (10,0 mg) , una solución ac. 2 N de Na2C03 (0,3 mi), H20 (2,7 mi) y dimetoxietano (3,5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 25 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y la solución orgánica se pasó a través de un lecho de celite y después se lavó con salmuera (10 mi) . Después, el lecho de celite se lavó adicionalmente con CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 98:2) dio 4 - ( ( 3 ' -amino- [1 , 1 ' -bifenil] -3 - il ) metil ) - 1 -etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (3 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4 - ( (31 -amino-[1,1' -bifenil] -3-il)metil) -1-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 10 en forma de un sólido de color amarillo (43 mg, rendimiento del 69 %) . 10 MO: 450,96; Rendimiento: 49 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 225,1 XH RMN (CD3OD, d) : 1,46 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3) , 3,40 (c, 2H, J = 7,5 Hz, CH2) , 3,81 (s, 3H, OCH3) , 3,99 (s, 3H, OCH3) , 4,57 (s, 2H, CH2), 7,21-7,27 (m, 2H, 2xArH) , 7,37-7,44 (m, 2H, 2xArH) , 7,49-7,53 (m, 2H, 2xArH) , 7,57-7,62 (m, 3H, 3 ArH) , 7,66 (d, 1H, J = 7,0 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,6, 25,3, 31,4, 56,9, 57,1, 103,9, 105,5, 114,9, 119,1, 122,6, 123,0, 126,5, 128,1, 128,7, 129,2, 130,7, 131,8, 132,6, 141,0, 141,1, 141,2, 144,4, 151,5, 152,1, 155,4, 159,1.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 415 ([ H]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3,97 min, área de pico del 97,3 %.
Preparación de clorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4-(piridin-4-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 11 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (197 mg, 899 µp???) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (1,20 mi, 2,40 mmol) a TA seguido de bromhidrato de 4- (bromometil) piridina (250 mg, 988 µt???) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 15 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (5 mi) antes de la extracción con CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (SiOz, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 90:10) dio 70 mg de 6,7-dimetoxi-l-metil-4- (piridin-4-ilmetil) isoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color amarillo. Esta base libre se disolvió en MeOH (5 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,15 M de HCl en MeOH (7 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 6, 7 -dimetoxi-l-metil-4- (piridin-4 - ilmetil ) isoquinolin-3-ol 11 en forma de un sólido de color amarillo (78 mg, rendimiento del 25 %) .
MO: 346,81; Rendimiento: 25 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°c) : 158,2 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 75:25).
XH RMN (DMSO d6, d) : 2,88 (s, 3H, CH3) , 3,89 (s, 3H, OCH3) , 3,91 (S, 3H, OCH3), 4,75 (s, 2H, CH2) , 7,03 (s, 1H, ArH) , 7,32 (s, 1H, ArH), 7,90 (d, 2H, J = 6,4 Hz, 2xArH) , 8,77 (d, 2H, J = 6,4 Hz, 2xArH) . 13C RMN (DMSO d6, d) : 17,8, 30,5, 55,8, 56,2, 100,9, 105,0, 109.0, 116,2, 126,6 (2xC) , 137,5, 140,9 (2xC) , 148,0, 149,7, 154.1, 155,8, 161,2.
MS-ESI m/z (int. rel.): 311 ([MH]+, 100).
HPLC Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,60 min, área de pico del 99,3 %.
Preparación de diclorhidrato de , 7-dimetoxi -l-metil-4 - ( (6 -fenilpiridin-2-il)metil) isoquinolin-3 -ol 12 4 - ( (6-Bromopiridin-2 - il ) metil) -6 , 7-dimetoxi- 1-metilisoquinolin-3-ol CCH 34150 A una solución de 2-bromo-6- (hidroximetil) piridina (0,54 g, 2,87 mmol) en CH2Cl2 seco (10 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota SOCl2 (4,2 mi, 57,90 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CHC13 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo dos veces) para dar el clorhidrato de 2-bromo-6- (clorometil)piridina CCH 34150-1 en forma de un sólido de color pardo (0,65 g, rendimiento del 93 %) .
El sólido CCH 34150-1 (300 mg, 1,23 mmol) se añadió a una mezcla del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (318 mg, 1,45 mmol) con una solución ac . 2 N de KOH (0,72 mi, 1,44 mmol) y tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético. Esta mezcla resultante se agitó a 150 °C durante 20 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, se añadió otra porción de una solución ac . 2 N de KOH (0,30 mi, 0,60 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (90 mi) y la solución orgánica resultante se lavó con salmuera (15 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : MeOH = de 100:0 a 94:6) dio el 4 - ( (6 -bromopiridin-2 -il ) metil) -6 , 7-dimetoxi - 1 -metilisoquinolin- 3 -ol CCH 34150 en forma de un sólido de color amarillo (234 mg, rendimiento del 42 %) .
CCH 34150 MO: 389,24; Rendimiento: 42 %; Sólido de color amarillo.
Fr : 0,25 (CH2Cl2:MeOH = 94:6).
XH RMN (CDC13, d) : 2,79 (s, 3H, CH3) , 3,93 (s, 3H, OCH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,47 (s, 2H, CH2) , 5,32 (s ancho, 1H, OH), 6,81 (s, 1H, ArH) , 7,17 (s, 1H, ArH) , 7,26-7,41 (m, 3H, 3xArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 17,1, 33,9, 55,8, 56,4, 101,1, 102,6, 112,8, 113,4, 122,1, 125,4, 139,2, 139,6, 140,5, 143,8, 147,3, 155,1, 160,1, 163,2.
MS-ESI m/z (int. rel . ) : 389 ([MH]+, 79Br, 94), 391 ([MH]+, 81Br, 100) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,34 min.
Diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4 - ( ( 6-fenilpiridin-2-il)metil) isoquinolin-3-ol 12 A una solución agitada del 4- ( (6-bromopiridin-2-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 34150 (59 mg, 152 µp???) en EtOH absoluto (0,9 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron ácido fenilborónico (18 mg, 148 µp???) , Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 14 µ????) , una solución ac . 2 N de Na2C03 (0,30 mi, 0,60 mmol) , ¾0 (2,7 mi) y dimetoxietano (3,5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 25 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y la solución orgánica se filtró a través de un lecho de celite y después se lavó con salmuera (10 mi) . La fase orgánica se aisló, después el lecho de celite se lavó adicionalmente con CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera (20 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) proporcionó 32 mg de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (6-fenilpiridin-2-il)metil) isoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (0,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4 - ( (6 -fenilpiridin-2 -il) metil) isoquinolin-3 -ol 12 en forma de un sólido de color pardo pálido (38 mg, rendimiento del 56 %) . 12 MO: 459,36; Rendimiento: 56 %; Sólido de color pardo pálido; P. f . ( °C) : 208, 4 (desc . ) .
Fr (base libre): 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 95:5).
XH RMN (CD3OD, d) : 3,11 (s, 3H, CH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3) , 5,12 (s, 2H, CH2) , 7,33 (s, 1H, ArH) , 7,41 (d, 1H, J = 7,8 Hz, ArH), 7,57 (s, 1H, ArH), 7,72-7,76 (m, 3H, 3xArH) , 8,09-8,12 (m, 2H, 2xArH) , 8,22 (d, 1H, J = 8,0 Hz, ArH), 8,45 (dd, 1H, J = 8,0 Hz, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 17,7, 30,1, 57,0, 57,8, 102,7, 106,4, 109,3, 120,0, 125,2, 125,6, 129,9 (2xC) , 130,8 (2xC) , 132,6, 133,5, 140,7, 148,3, 152,1, 152,2, 152,3, 155,0, 155,8, 160, 2.
MS-ESI m/z (int. rel.) : 387 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,97 min, área de pico del 98,7 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6- (4-metoxifenil) piridin-2-il)metil) -l-metilisoquinolin-3 -ol 13 A una solución agitada del 4- ( (6-bromopiridin-2-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 34150 (59 mg, 152 µ????) en EtOH (0,9 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron ácido 4 -metoxifenilborónico (23 mg, 151 µp???) , Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 14 µp???), una solución ac . 2 N de Na2C03 (0,30 mi, 0,60 mmol) , H20 (2,7 mi) y dimetoxietano (3,5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 25 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y la solución se filtró a través de un lecho de celite y después se lavó con salmuera (10 mi) . La fase orgánica se aisló, después el lecho de celite se lavó adicionalmente con CH2CI2 (50 mi) y la fase orgánica resultante se lavó con salmuera (20 mi) . Después, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre a2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) proporcionó 39 mg de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6- (4-metoxifenil) piridin-2 - il ) metil) -1-metilisoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en eOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (1,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4 - ( (6 - (4-metoxifenil) piridin-2 -il) metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 13 en forma de un sólido de color pardo (45 mg, rendimiento del 61 %) · 13 MO: 489,39; Rendimiento: 61 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 190,3 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 94:6).
XH RMN (CD3OD, d) : 3,07 (s, 3H, CH3) , 3,96 (s, 3H, 0CH3) , 4,05 (s, 6H, 2xOCH3) , 5,02 (s, 2H, CH2) , 7,23-7,36 (m, 4H, 4xArH) , 7,52 (s, 1H, ArH) , 8,06-8,17 (m, 3H, 3xArH) , 8,33-8,39 (m, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD , d) : 17,5, 30,1, 56,3, 56,9, 57,6, 102,4, 106,2, 109,5, 116,3 (2xC) , 119,5, 124,0, 124,4, 124,7, 131,5 (2xC) , 140,7, 147,8, 151,6, 151,9, 154,8, 155,5, 160,0, 164,9 (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (int. reí.): 417 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,06 min, área de pico del 98,7 .
Preparación de triclorhidrato de 4- ( [2 , 4 ' -bipiridin] -6-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 14 A una solución agitada del 4- ( (6-bromopiridin-2-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol CCH 34150 (53 mg, 136 µ????) en EtOH (0,9 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron ácido 4 -piridinilborónico (17 mg, 138 µp???), Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 14 µt???), una solución ac . 2 N de Na2C03 (0,30 mi, 0,60 mmol) , H20 (2,7 mi) y dimetoxietano (3,5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 25 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y la solución se filtró a través de un lecho de celite y después se lavó con salmuera (10 mi) . La fase orgánica se aisló, después el lecho de celite se lavó adicionalmente con CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi). Después, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02í eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 92:8) proporcionó 16 mg de 4 - (2 , 41 -bipiridin- 6- ilmetil ) - 6 , 7-dimetoxi -1-metilisoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (0,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar triclorhidrato de 4- (2,4'-bipi idin-6-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 14 en forma de un sólido de color pardo pálido (20 mg, rendimiento del 30 %) . 14 MO: 496,81; Rendimiento: 30 %; Sólido de color pardo pálido; P.f . (°C) > 250 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,25 (CH2Cl2:MeOH = 92:8).
XH RMN (CD30D, d) : 3,05 (s, 3H, CH3) , 3,92 (s, 3H, 0CH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 4,80 (s, 2H, CH2) , 7,38 (s, 1H, ArH) , 7,47 (s, 1H, ArH), 7,71 (d, 1H, J = 7 , 8 Hz, ArH), 8,05 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, ArH), 8,23 (d, 1H, J = 7,8 Hz, ArH), 8,68 (d, 2H, J = 5,4 Hz, 2xArH) , 8,94 (d, 2H, J = 5,4 Hz , 2xArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,4, 34,1, 56,9, 57,2, 103,4, 106,0, 113,7, 120,1, 122,7, 125,3 (2xC) , 127,2, 140,6, 140,7, 143,3 (2xC), 150,8, 151,3, 151,6, 152,0, 156,6, 159,3, 161,3.
MS-ESI m/z (int. rel.): 388 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 3,31 min, área de pico del 98,1 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (5-fenilpiridin-3-il) metil) isoquinolin-3-ol 15 4 - ( ( 5 -Bromopiridin- 3 - il ) metil ) -6,7 -dimetoxi - 1-metilisoquinolin-3-ol CCH 34166 A una mezcla del 6 , 7 -dimetoxi - 1 -met il isoquinol in- 3 -ol CCH 18060 (318 mg, 1,45 mmol) y clorhidrato de 3-bromo- 5 -( cloromet il ) piridina (352 mg, 1,45 mmol) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió KOH ac . 2 N (1,42 mi, 2,84 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (90 mi) y la solución orgánica se lavó con salmuera (15 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12: NH3 7 N en MeOH = de 100:0 a 95:5) dio, después de la evaporación y el secado, el 4-((5-bromopiridin-3 - il) metil) -6, 7 -dimetoxi - 1 -met ilisoquinolin-3-ol CCH 34166 en forma de un sólido de color amarillo (189 mg, rendimiento del 33 %) .
CCH 34166 MO: 389,24; Rendimiento: 33 %; Sólido de color amarillo.
Fr : 0,2 (CH2C12:NH3 7 N en MeOH = 95:5) .
? RMN (CDC13, d) : 2,80 (s, 3H, CH3) , 3,94 (s, 6H, 2xOCH3) , 4,27 (s, 2H, CH2) , 6,72 (s, 1H, ArH) , 6,86 (s, 1H, ArH) , 7,82 (s, 1H, ArH), 8,46 (s, 1H, ArH), 8,59 (s, 1H, ArH) , OH no obse vado . 13C RMN (CDCI3, d) : 17,2, 28,3, 55,9, 55,9, 99,4, 103,3, 112,0, 113,4, 120,8, 138,6, 138,7, 138,8, 144,9, 147,0, 148,0, 148,4, 155,2, 160,8.
MS-ESI m/z (int. reí.) : 389 ([MH]+, 79Br, 94), 391 ([MH]+, 81Br, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3, 77 min.
Diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4 - ( (5-fenilpiridin-3 -il) metil) isoquinolin-3-ol 15 A una solución agitada del 4 - ( ( 5 -bromopiridin-3 -il)metil) - 6 , 7 -dimetoxi -1 -met ilisoquinolin- 3 -ol CCH 34166 (66 mg, 170 µt???) en EtOH absoluto (0,9 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron ácido fenilborónico (20 mg, 164 µt???), Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 14 µ????), una solución ac . 2 N de Na2C03 (0, 30 mi, 0,60 mmol) , H20 (2,7 mi) y dimetoxietano (3,5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 25 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y la solución se filtró a través de un lecho de celite y después se lavó con salmuera (10 mi) . La fase orgánica se aisló, después el lecho de celite se lavó adicionalmente con CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2: eOH = de 100:0 a 92:8) proporcionó 60 mg de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4-( (5-fenilpiridin-3-il)metil) isoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (1,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para dar el diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi - 1-metil -4 - ( ( 5 - fenilpiridin- 3 -il ) metil ) isoquinolin-3 -ol 15 en forma de un sólido de color pardo pálido (71 mg, rendimiento del 91 %) . 15 MO: 459,36; Rendimiento: 91 %; Sólido de color pardo pálido; P.f . (°C) : 89, 0 Fr (base libre): 0,15 (CH2Cl2:MeOH = 93:7).
XH RMN (CD3OD, d) : 3,08 (s, 3H, CH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,86 (s, 2H, CH2) , 7,24 (s, 1H, ArH) , 7,53-7,58 (m, 4H, 4 ArH) , 7,80-7,82 (m, 2H, 2 ArH) , 8,64 (s, 1H, ArH), 8,87 (s, 1H, ArH), 9,08 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 17,6, 28,6, 56,9, 57,4, 102,4, 106,2, 111,6, 119,3, 128,5 (2xC) , 130,7 (2xC) , 131,4, 134,6, 139,0, 139,9, 140,1, 141,4, 141,5, 145,0, 151,1, 151,4, 152,7, 159, 3.
MS-ESI m/z (int. reí.): 387 ( [MH] \ 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,68 min, área de pico del 98,5 %.
Preparación de diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (5- (4-metoxifenil ) iridin-3-il)metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 16 A una solución agitada del 4 - ( (5-bromopiridin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 34166 (53 mg, 136 µp???) en EtOH absoluto (0,9 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron ácido 4 -metoxifenilborónico (41 mg, 270 µp???) , Pd(PPh3)2Cl2 (10 mg, 14 µp???) , una solución ac . 2 N de Na2C03 (0,30 mi, 0,60 mmol) , H20 (2,7 mi) y dimetoxietano (3,5 mi) y la mezcla resultante se agitó a 140 °C durante 25 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y esta solución se filtró a través de un lecho de celite y después se lavó con salmuera (10 mi) . La fase orgánica se aisló, después el lecho de celite se lavó adicionalmente con CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) . Después, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) proporcionó 32 mg de 6,7-dimetoxi-4- ( (5- (4-metoxifenil)piridin-3-il)metil) -1-metilisoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (0,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 "C al vacío para dar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (5- (4-metoxifenil) piridin-3 -il) metil) - 1-metilisoquinolin-3 -ol 16 en forma de un sólido de color pardo pálido (37 mg, rendimiento del 56 %) . 16 MO: 489,39; Rendimiento: 56 %; Sólido de color pardo pálido; P.f . (°C) : 195, 0 (desc. ) Fr (base libre): 0,2 (CH2C12 :MeOH = 94:6).
XH RMN (CD3OD, d) : 3,04 (s, 3H, CH3) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 4,03 (s, 3H, OCH3) , 4,79 (s, 2H, CH2) , 7,13-7,19 (m, 3H, 3 ArH) , 7,48 (s, 1H, ArH) , 7,75 (d, 2H, J = 7,3 Hz, 2 ArH) , 8,55 (s, 1H, ArH), 8,80 (s, 1H, ArH), 9,01 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,5, 28,5, 56,0, 56,8, 57,4, 102,2, 106,0, 111,8, 116,1 (2xC), 119,3, 126,4, 129,7 (2xC), 138,2, 138,8, 140,2, 141,3, 141,5, 144,0, 150,8, 151,5, 152,8, 159,4, 162,9.
MS-ESI m/z (int. reí.): 417 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,73 min, área de pico del 97,7 %.
Preparación de clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (naftalen-2 -ilmetil) isoquinolin-3-ol 17 A una solución del 6 , 7 -dimetoxi- l-metilisoquinolin-3 -ol CCH 18060 (232 mg, 1,06 mmol) en tolueno (4,5 mi) en un vial para microondas de 10 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,55 mi, 1,10 mmol) a TA seguido de 2- (bromometil ) naftaleno (252 mg, 1,14 mmol) y la mezcla se agitó a 110 CC durante 15 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (5 mi) antes de la extracción con CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : MeOH = de 100:0 a 95:5) dio 210 mg de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (naf alen-2-ilmetil) isoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color amarillo. La base libre se disolvió en MeOH (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,15 M de HCl en MeOH (8 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar, después del secado, el clorhidrato de 6,7-dimetoxi-l-metil-4- (naftalen-2-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 17 en forma de un sólido de color amarillo (230 mg, rendimiento del 55 %) . 17 MO: 395,88; Rendimiento: 55 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 171,6 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,3 (CH2Cl2:MeOH = 95:5).
¾ RMN (DMSO d6, interc. con CD3OD, d) : 2,99 (s, 3H, CH3) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,93 (s, 3H, 0CH3) , 4,66 (s, 2H, CH2) , 7,28 (s, 1H, ArH) , 7,41-7,47 (m, 4H, 4xArH) , 7,76-7,83 (m, 4H, 4xArH) . 13C RMN (DMSO d6, d) : 17,2, 30,0, 56,0, 56,2, 102,1, 105,1, 113,3, 117,6, 125,4, 126,1, 126,2, 127,1, 127,2, 127,4, 127,9, 131,6, 132,9, 137,2, 137,9, 148,9, 149,3, 151,0, 156, 0.
MS-ESI m/z (int. reí.): 360 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 5,30 min, área de pico del 99,6 %.
Preparación de clorhidrato de 3 , 6 , 7-trimetoxi-l-metil-4- (naftalen-2-ilmetil) isoquinolina 18 A una solución de la base libre de 6 , 7-dimetoxi- 1-metil-4- (naftalen-2-ilmetil) isoquinolin-3-ol CCH 29038 (58 mg, 161 µt???) en DMF seca (6 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió LiHMDS (1,0 N en TBME, 175 µ? , 175 µp???) y la mezcla se agitó durante 20 min a TA. Después, se añadió sulfato de dimetilo (18 µ?, 192 µt???) a 0 °C y la mezcla se agitó durante una noche a TA. Después, la mezcla se concentró a sequedad a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CHC12 (40 mi) . La solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 86:14) proporcionó 23 mg de 3,6, 7-trimetoxi-l-metil-4- (naftalen-2-ilmetil) isoquinolina . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,50 M de HC1 en MeOH (0,4 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 3 , 6 , 7-trimetoxi-l-metil-4- (naftalen-2-ilmetil ) isoquinolina 18 en forma de un sólido de color pardo (25 mg, rendimiento del 38 ¾) .
MO: 409, 91; Rendimiento: 38 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 129, 7 (desc. ) Fr (base libre): 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 86:14).
? RMN (CD3OD, d) : 3,11 (s, 3H, CH3) , 3,83 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 4,23 (s, 3H, 0CH3), 4,62 (s, 2H, CH2) , 7,34-7,42 (m, 4H, 4xArH) , 7,52 (s, 1H, ArH) , 7,64-7,78 (m, 4H, 4xArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,8, 31,6, 56,9, 57,1, 63,4, 104,4, 106,3, 120,2, 121,7, 126,8, 127,4, 127,7 (2xC) , 128,4, 128,6, 129,6, 133,7, 135,0, 137,6, 139,9, 152,2, 152,6, 152,7, 159,1.
MS-ESI m/z (int. rel.): 374 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 6,25 min, área de pico del 97,8 %.
Preparación de clorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4-(naftalen-2 - ilmetil ) isoquinolin-3 -ol 19 A una solución del l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28136 (125 mg, 536 µp???) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,30 mi, 0,60 mmol) a TA seguido de 2- (bromometil) naftaleno (123 mg, 556 µp???) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con CH2C12 (80 mi) . La fase orgánica se aisló y se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 97:3) dio 41 mg de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- (naftalen-2-ilmetil) isoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,42 M de HCl en MeOH (4,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 1-etil-6 , 7-dimetoxi-4- (naftalen-2-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 19 en forma de un sólido de color amarillo (44 mg, rendimiento del 19 O: 409,91; Rendimiento: 20 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 166, 0 pr (base libre) : 0,2 (ciclohexano:EtOAc = 97:3) .
XH RM (CD3OD, d) : 1,50 (t, 3H, J = ?,6 Hz , CH3) , 3,42 (c, 2H, J = 7,6 Hz, CH2) , 3,80 (s, 3H, OCH3) , 3,99 (s, 3H, OCH3) , 4,63 (s, 2H, CH2) , 7,23 (s, 1H, ArH) , 7,39-7,43 (m, 3H, 3xArH) , 7,48 (s, 1H, ArH), 7,63 (s, 1H, ArH) , 7,70-7,73 (m, 1H, ArH), 7,78-7,81 (m, 2H, 2xArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,6, 25,3, 31,6, 56,8, 56,9, 103,9, 105,4, 114,8, 119,1, 126,8, 127,4, 127,5, 127,6, 128,5, 128,6, 129,6, 133,8, 135,0, 137,2, 141,4, 151,5, 152,1, 155,3, 159,1.
MS-ESI m/z ( int . reí.) : 374 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método A (10 min), columna XTerra (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 5,64 min, área de pico del 95,0 %.
Preparación de clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi -4 - (naftalen-2-ilmetil) -l-propilisoquinolin-3-ol 20 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol RBO 35142 (125 mg, 505 µ????) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,30 mi, 0,60 mmol) a TA seguido de 2- (bromometil) naftaleno (123 mg, 556 pmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 45 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con CH2C12 (80 mi) . La fase orgánica se aisló y se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 97:3) dio 57 mg de 6 , 7-dimetoxi-4-(naftalen-2 - ilmetil ) - 1 -propilisoquinolin- 3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,42 M de HC1 en MeOH (4,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 6,7-dimetoxi-4- (naftalen-2-ilmetil) -l-propilisoquinolin-3-ol 20 en forma de un sólido de color amarillo (62 mg, rendimiento del 29 %) . 20 MO: 423,93; Rendimiento: 29 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 135, 0 Fr (base libre) : 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 97:3) .
K RMN (CD3OD, d) : 1,12 (t, 3H, J = 7,3 Hz , CH3) , 1,89-1,97 (m, 2H, CH2) , 3,38 (t, 2H, J = 7,6 Hz, CH2) , 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,98 (s, 3H, OCH3) , 4,63 (s, 2H, CH2) , 7,28 (s, 1H, ArH) , 7,39-7,46 (m, 4H, 4 ArH) , 7,63 (s, 1H, ArH) , 7,69-7,81 (m, 3H, 3 ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,1, 24,6, 31,6, 33,4, 56,8, 56,9, 103,8, 105,6, 114,9, 119,5, 126,8, 127,4, 127,5, 127,6, 128,5, 128,6, 129,6, 133,7, 135,0, 137,3, 141,3, 151,5, 152,0, 154,0, 159,1.
MS-ESI m/z (int. reí.) : 388 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método A (10 rain), columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nra, TR = 5,80 min, área de pico del 96,0 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( isoquinolin-6- ilmet il) - 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 21 Isoquinolin-6-ilmetanol MDE 32046 A una solución de isoquinolin-6-carboxilato de metilo (0,50 g, 2,67 mmol) en EtOH absoluto (25 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (404 mg, 10,68 mmol) y la mezcla se agitó 4 h a la temperatura de reflujo. Después, la solución se enfrió a 0 °C antes de inactivarse con 2,0 mi de una solución ac . 6 N de HCl . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 min y después se basificó con 5,3 mi de una solución ac. 2 N de NaOH. El EtOH se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) dio, después de la evaporación y el secado, el isoquinolin-6-ilmetanol MDE 32046 en forma de un sólido de color blanquecino (263 mg, rendimiento del 62 %) .
MDE 32046 MO: 159,19; Rendimiento: 62 %; Sólido de color blanquecino P.f. (°C) : 78,2 Fr : 0,25 (ciclohexano :EtOAc = 75:25) .
½ RMN (CDC13, d) : 4,02 (s ancho, 1H, OH), 4,93 (s, 2H, OCH2) 7,61-7,65 (m, 1H, ArH) , 7 ,70-7,76 (m, 2H, 2xArH) , 7,80 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH) , 7,95 (d, 1H, J = 8,2 Hz , ArH) , 9,20 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3 , d) : 65,0, 116,8, 126,5, 127,0, 127,6, 127,9, 130,7, 136,4, 152,0, 153,1.
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 160 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,53 min.
Clorhidrato de 6- (clorometil) isoquinolina MDE 32048 A una solución del quinolin-4-ilmetanol MDE 32046 (0,24 g, 1,51 mmol) en CH2C12 seco (10 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (2,3 mi, 31,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 6- (clorometil) quinolina MDE 32048 en forma de un sólido de color blanquecino (301 mg, rendimiento del 93 %) - MDE 32048 MO: 214,09; Rendimiento: 93 %; Sólido de color blanquecino; P. f . ( °C) : 202,4 ½ RMN (CD3OD, d) : 3,55 (s, 2H, CH2) , 6,48 (dd, 1H, J = 7,0 Hz, ArH) , 6,65-6,73 (m, 2H, 2xArH) , 6,95-6,97 (m, 2H, 2xArH) , 8,28 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 41,7, 126,3, 128,3, 129,0, 131,9, 132,7, 138,7, 140,5, 142,0, 150,0.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 178 ([MH]+, 35Cl, 100), 180 ( [MH]+, 37C1, 32) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección uv 254 nm, TR = 4,30 min .
Diclorhidrato de 4- (isoquinolin-6-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol 21 A una solución del 6 , 7 -dimetoxi- l-metilisoquinolin-3 -ol CCH 18060 (158 mg, 721 µt???) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,70 mi, 1,40 mmol) a TA seguido de MDE 32048 (185 mg, 864 µt???) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi) , se combinaron, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2: eOH = de 100:0 a 94:6) dio 56 mg de 4- (isoquinolin-6-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (3 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HCl en MeOH (5,0 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4-(isoquinolin-6-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 21 en forma de un sólido de color pardo (67 mg, rendimiento del 21 %) . 21 O: 433,33; Rendimiento: 21 % ,- Sólido de color pardo P.f. (°C) > 250 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 94:6).
XH RMN (CD30D, d) : 3,05 (s, 3H, CH3) , 3,94 (s, 3H, 0CH3) , 4,02 (s, 3H, OCH3) , 4,96 (s, 2H, CH2) , 7,21 (s, 1H, ArH) , 7,49 (s, 1H, ArH), 7,97-8,13 (m, 4H, 4xArH) , 8,48 (d, 1H, J" = 8,2 Hz, ArH) , 9,79 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 16,2, 28,0, 56,9, 57,5, 102,2, 106,0, 119,4, 124,2, 127,6, 128,3, 131,4, 131,7, 138,1, 140,6, 140,7, 114,6, 148,6, 151,1, 151,6, 159,6 (2xC no observado). MS-ESI m/z (int. reí.) : 361 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,38 min, área de pico del 96,7 %.
Preparación de 4- (isoquinolin-5-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 22 Isoquinolin-5-ilmetanol MDE 32040 A una solución de isoquinolin-5-carboxaldehído (0,65 g, 4,14 mmol) en EtOH absoluto (20 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH (156 mg, 4,14 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA. Después, la solución se enfrió a 0 °C antes de inactivarse con 2,8 mi de una solución ac . 6 N de HCl . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min y después se basificó con una solución ac . 2 N de NaOH (8,3 mi) . El EtOH se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) dio, después de la evaporación y el secado, el isoquinolin-5-ilmetanol MDE 32040 en forma de un sólido de color blanquecino (536 mg, rendimiento del 81 %) .
MDE 32040 MO: 159,19; Rendimiento: 81 %; Sólido de color blanquecino; P.f . (°C) : 101,2 Fr : 0,25 (ciclohexano:EtOAc = 75:25) .
XH RMN (CDC13 , d) : 3,23 (s ancho, 1H, OH), 5,13 (s, 2H, OCH2) , 7,55 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, ArH) , 7,76 (d, 1H, J = 7,0 Hz, ArH), 7,86-7,88 (m, 2H, 2xArH) , 8,48 (d, 1H, J = 6,0 Hz, ArH) , 9, 17 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 62,5, 116,8, 126,9, 127,7, 128,8, 129,2, 134,0, 136,0, 143,1, 152,9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 160 ([ H]+, 100) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,41 min .
Clorhidrato de 5- (clorometil) isoquinolina MDE 32044 A una solución del isoquinolin-5-ilmetanol MDE 32040 (0,53 g, 3,33 mmol) en CH2C12 seco (10 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (4,9 mi, 67,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 5- (clorometil) quinolina MDE 32044 en forma de un sólido de color blanquecino (301 mg, rendimiento del 42 %) .
MDE 32044 MO: 214,09; Rendimiento: 42 %; Sólido de color blanquecino; P.f. (°C) : 207,3 XH RMN (CD30D, d) : 3,71 (s, 2H, CH2) , 6,45 (dd, 1H, J = 1,1 Hz, ArH) , 6,76 (d, 1H, J = 7,1 Hz, ArH) , 6,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH), 7,12-7,19 (m, 2H, 2xArH) , 8,29 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 42,9, 123,6, 129,7, 132,2, 132,8, 132,9, 136,3, 138,7, 139,1, 149,1.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 178 ([MH]+, 35C1, 100), 180 ( [MH] + , 37C1, 32) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 pm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,96 min, área de pico del %.
Diclorhidrato de 4- (isoquinolin-5-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 22 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol CCH 18060 (158 mg, 721 µt???) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,86 mi, 1,72 mmol) a TA seguido de MDE 32016 (185 mg, 864 µp???) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas . Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi) , se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) dio 48 mg de 4- (isoquinolin-5-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol . La base libre se disolvió en MeOH (3 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (4,5 mi). La mezcla de solución de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4- (isoquinolin-5-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 22 en forma de un sólido de color pardo (58 mg, rendimiento del 19 %) .
MO: 433,33; Rendimiento: 19 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) > 250 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 94:6).
XH RMN (CD30D, d) : 3,09 (s, 3H, CH3) , 3,73 (s, 3H, OCH3) , 4,03 (s, 3H, OCH3), 5,06 (s, 2H, CH2) , 7,02 (s, 1H, ArH) , 7,50-7,54 (m, 2H, 2 ArH) , 7,84 (dd, 1H, J = 1 , 3 Hz , ArH), 8,42 (d, 1H, J" = 8,0 Hz, ArH), 8,78 (d, 1H, J" = 4,5 Hz, ArH), 9,00-9,02 (m, 1H, ArH), 9,87 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 17,5, 28,2, 56,9, 57,1, 103,0, 106,3, 112,0, 120,0, 123,6, 129,7, 130,7, 132,2, 132,7, 136,2, 136,7, 139,5, 141,0, 148,8, 151,4, 152,1, 159,6 (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (int. reí.): 361 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µ?t?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,11 min, área de pico del 99,5 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4-(quinolin-2 - ilmetil ) isoquinolin-3 -ol 23 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol CCH 18060 (147 mg, 0,67 mmol) en tolueno (3 mi) en un vial para microondas de 10 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,70 mi, 1,40 mmol) a TA seguido de clorhidrato de 2 - (clorometil ) quinolina (158 mg, 0,74 mmol) y la mezcla se agitó a 115 °C durante 25 min con irradiación con microondas. Después, se añadió otra porción de una solución ac . 2 N de KOH (0,30 mi, 0,60 mmol) a TA seguido de clorhidrato de 2- (clorometil) quinolina (70 mg, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó a 115 °C durante 10 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (5 mi) y se neutralizó con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico antes de la extracción con CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 100:7) dio 49 mg de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (quinolin-2-ilmetil ) isoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color amarillo. La base libre (45 mg) se disolvió en MeOH (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HCl en MeOH (5,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4-(quinolin-2-ilmetil) isoquinolin-3-ol 23 en forma de un sólido de color amarillo (54 mg, rendimiento del 19 %) . 23 MO: 433,33; Rendimiento: 19 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 196,7 (desc. ) .
F, (base libre): 0,25 (CH2Cl2:MeOH = 100:7).
XH RMN (CD3OD, d) : 3,07 (s, 3H, CH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 5,17 (s, 2H, CH2) , 7,29 (s, 1H, ArH) , 7,52 (s, 1H, ArH), 7,65 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH), 7,97 (dd, 1H, J" = 7,6 Hz, ArH), 8,18-8,23 (m, 1H, ArH), 8,30 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH), 8,41 (d, 1H, J" = 8,6 Hz, ArH), 9,00 (d, 1H, J" = 8,6 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,6, 31,1, 56,9, 57,7, 102,3, 106,3, 109.4, 119,6, 121,2, 122,8, 129,2, 130,4, 131,0, 136,5, 139.5, 140,8, 148,5, 151,8, 151,9, 153,2, 159,4, 160,1.
MS-ESI m/z (int. reí.): 361 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,09 min, área de pico del 99,6 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4-(quinolin-6-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 24 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (200 mg, 0,912 mmol) en DME (5 mi) en un vial para microondas de 10 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,95 mi, 1,90 mmol) a TA seguido de clorhidrato de 6 - (clorometil ) quinolina (234 mg, 1,093 mmol), preparado por agitación de quinolin-6-il metanol (330 mg) en S0C12 (1 mi) durante 1 h a TA, después concentración al vacío y coevaporación repetida con CH2C12 y la mezcla se agitó a 115 °C durante 25 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (5 mi) antes de la extracción con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . La fase de diclorometano se lavó con salmuera (10 mi) , se combinó con la primera fase orgánica, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 92:8) dio 37 mg de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (quinolin-6-ilmetil) isoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color amarillo. Esta base libre se disolvió en MeOH (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (4,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (quinolin-6-ilmetil) isoquinolin-3-ol 24 en forma de un sólido de color pardo (44 mg, rendimiento del 11 %) .
MO: 433,33; Rendimiento: 11 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 269, 9 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 92:8) .
XH RMN (CD30D, d) : 3,10 (s, 3H, CH3) , 3,89 (s, 3H, 0CH3) , 4,03 (s, 3H, OCH3) , 4,85 (s, 2H, CH2) , 7,20 (s, 1H, ArH) , 7,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz, ArH), 8,06-8,10 (m, 1H, ArH), 8,11 (s, 1H, ArH), 8,22 (dd, 1H, J = 1,6 y 8,9 Hz, ArH), 8,30 (d, 1H, J = 8,9 Hz, ArH), 9,12 (d, 1H, J = 8,4 Hz , ArH), 9,20 (dd, 1H, J = 1,3 y 5,4 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,5, 31,2, 56,9, 57,2, 103,1, 106,2, 113,1, 120,2, 121,9, 123,4, 128,6, 130,8, 137,6, 138,1, 140,5, 143,1, 145,4, 148,4, 151,4, 151,6, 152,0, 159,5.
MS-ESI m/z (int. reí.): 361 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,18 min, área de pico del 99,8 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (quinolin-4 - ilmetil ) isoquinolin- 3 -ol 25 Quinolin-3-ilmetanol MDE 32014 A una solución de 4 -quinolincarboxaldehído (0,47 g, 3,00 mmol) en una mezcla de EtOH : THF = 1:1 (40 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (0,11 g, 3,01 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA. Después, la solución se enfrió a 0 °C antes de que se inactivara con una solución ac . 6 N de HCl (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min y después se basificó con una solución ac . 2 N de NaOH (6 mi) . El EtOH se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02/ eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 0:100) dio, después de la evaporación y el secado, el quinolin-4-ilmetanol MDE 32014 en forma de un sólido de color blanquecino (311 mg, rendimiento del 65 %) .
MDE 32014 O: 159,19; Rendimiento: 65 % ; Sólido de color blanquecino; P.f . (°C) : 109,3 Fr : 0, 25 (EtOAc = 100 %) .
½ M (CDC13, d) : 3,86 (s ancho, 1H, OH), 5,23 (s, 2H, OCH2) , 7,51-7,56 (m, 2H, 2xArH) , 7,69 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, ArH) , 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz , ArH), 8,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz , ArH), 8, 67-8, 77 (m, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 61,3, 118,1, 122,9, 125,8, 126,7, 129,3, 129,7, 146,8, 147,6, 150,2.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 160 ([ H]+, 100) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,20 min.
Clorhidrato de 4- (clorometil) quinolina MDE 32016 A una solución del quinolin-4 - ilmetanol MDE 32014 (0,28 g, 1,76 mmol) en CH2C12 seco (18 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (2,6 mi, 36,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 4- (clorometil) quinolina MDE 32016 en forma de un sólido de color blanquecino (246 mg, rendimiento del 65 %) - HCI MDE 32016 MO: 214,09; Rendimiento: 65 % ; Sólido de color blanquecino; P.f . (°C) : 40,1 XH RMN (CD30D, d) : 4,91 (s, 2H, CH2) , 8,07 (dd, 1H, J = 7,7 Hz, ArH) , 8,21-8,35 (m, 3H, 3xArH) , 8,59 (d, 1H, J = 8,6 Hz , ArH) , 9,26 (d, 1H, J = 5,6 Hz, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 42,0, 122,3, 122,9, 126,4, 128,3, 131,7, 136,3, 139,1, 146,0, 156,9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 178 ([MH]+, 35C1, 100), 180 ( [MH] + , 37C1, 32) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,43 min.
Diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (guiñolin-4-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 25 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (120 mg, 547 µp???) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac. 2 N de KOH (0,58 mi, 1,16 mmol) a TA seguido de MDE 32016 (130 mg, 607 µ????) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi) , se combinaron, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 92:8) dio 37 mg de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4-(quinolin-4-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 25 en forma de un sólido de color pardo (44 mg, rendimiento del 19 %) . 25 MO: 433,33; Rendimiento: 19 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 236,6 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 95:5).
¾ RMN (CD3OD, d) : 3,10 (s, 3H, CH3) , 3,79 (s, 3H, 0CH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 5,31 (s, 2H, CH2) , 7,03 (s, 1H, ArH) , 7,38-7,40 (m, 1H, ArH), 7,55 (s, 1H, ArH), 8,17-8,36 (m, 3H, 3xArH) , 8,90-8,98 (m, 2H, 2xArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,5, 29,7, 56,9, 57,1, 102,6, 106,3, H0,3, 119,7, 121,2, 122,3, 126,8, 129,6, 131,6, 136,3, 138,7, 140,9, 145,4, 151,7, 151,9, 159,8, 160,3 (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (int. reí.): 361 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min), columna XTerra™ (5 ym, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,13 min, área de pico del 99,4 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 26 Quinolin-3-ilmetanol MDE 32002 A una solución de 3 -quinolincarboxaldehído (0,39 g, 2,48 mmol) en EtOH absoluto (25 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH (48 mg, 1,26 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA. Después, se añadió una segunda porción de NaBH4 (48 mg, 1,26 mmol) a TA y la agitación se continuó durante 1 h a TA. Después, la solución se enfrió a 0 °C antes de inactivarse con una solución ac. 6 N de HCl (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min y después se basificó con una solución ac. 2 N de NaOH (8 mi) . El EtOH se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (2 x 50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano:EtOAc = de 100:0 a 0:100) dio, después de la evaporación y el secado, el quinolin-3-ilmetanol MDE 32002 en forma de un sólido de color blanquecino (280 mg, rendimiento del 71 %) .
MDE 32002 MO: 159,19; Rendimiento: 71 % ; Sólido de color blanquecino ,- P.f . (°C) : 87,6 Fr : 0,25 (EtOAc = 100 %) .
XH RMN (CDCI3, d) : 3,80 (s ancho, 1H, OH), 4,90 (s, 2H, OCH2) , 7,49-7,54 (m, 1H, ArH) , 7,64-7,70 (m, 1H, ArH) , 7,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH) , 8,50 (d, 1H, J" = 8,5 Hz , ArH) , 8,15 (s, 1H, ArH) , 8, 80 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 62,6, 126,9, 127,7, 127,9, 128,9, 129,4, 133,8, 147,3, 150,1 (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 160 ([ H]+, 100) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,62 min .
Clorhidrato de 3- (clorometil) quinolina MDE 32004 A una solución del quinolin-3 -ilmetanol MDE 32002 (0,26 g, 1,63 mmol) en CH2C12 seco (10 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota SOCl2 (2,4 mi, 33,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3 - (clorometil) quinolina MDE 32004 en forma de un sólido de color blanquecino (301 mg, rendimiento del 85 %) .
HCI MDE 32004 MO: 214,09; Rendimiento: 85 %; Sólido de color blanquecino; P.f . (°C) : 192, 1 XH RMN (CD3OD, d) : 5,10 (s, 2H, CH2) , 8,01-8,06 (m, 1H, ArH) , 8,24-8,26 (m, 1H, ArH), 8,31 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 8,39 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 9,32 (s, 1H, ArH), 9,41-9,42 (m, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 42,3, 121,5, 130,3, 130,7, 131,9, 134,5, 136,8, 138,6, 146,5, 147,8.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 178 ([MH]+, 35C1, 100), 180 ( [MH]+, 37C1, 32) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,55 min .
Diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- (guiñolin- 3-ilmetil ) isoquinolin-3 -ol 26 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol CCH 18060 (120 mg, 547 µp???) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,58 mi, 1,16 mmol) a TA seguido de MDE 32004 (130 mg, 607 µp???) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 92:8) dio 67 mg de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (quinolin-3 - ilmetil ) isoquinolin-3 -ol . La base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (6 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi - 1 -metil -4 - (quinolin- 3 -ilmetil) isoquinolin-3 -ol 26 en forma de un sólido de color pardo (80 mg, rendimiento del 31 %) . 26 MO: 433,33; Rendimiento: 31 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 229,7 (desc. ) .
Fr (base libre): 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 95:5).
XH RMN (CD30D, d) : 3,06 (s, 3H, CH3) , 3,95 (s, 3H, 0CH3) , 4,02 (s, 3H, OCH3) , 4,88 (s, 2H, CH2) , 7,22 (s, 1H, ArH) , 7,52 (s, 1H, ArH) , 7,93 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, ArH) , 8,11-8,26 (m, 3H, 3xArH) , 8,88 (s, 1H, ArH) , 9,25 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD , d) : 17,6, 28,6, 56,9, 57,5, 102,8, 106,4, 111,7, 120,2, 121,3, 130,2, 130,4, 131,6, 135,1, 136,0, 137,9, 140,5, 146,5, 146,5, 151,8, 152,1, 159,9 (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (int. rel.): 361 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,24 min, área de pico del 98,9 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (5-metoxiquinolin-3-il)metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 27 5 -Metoxiquinolin-3 -carbaldehído RBO 35110 Dos viales para microondas de 20 mi se equiparon con un agitador magnético y se cargaron con una solución de 3-metoxianilina (0,625 mi, 5,6 mmol) en EtOH absoluto (10 mi) antes de la adición del bis-tetrafluoroborato de vinamidinio RW/EXH 001-AB (6,0 g, 16,8 mmol) y cada vial se calentó con agitación a 150 °C durante 15 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, a cada vial se le añadió AcOH (10 mi) antes de que se agitaran a 150 °C durante 15 min con irradiación con microondas. Después, la mezcla se enfrió a TA y se combinó en un matraz de fondo redondo de 250 mi antes de la adición de una mezcla de THF:HC1 ac . 1 N = 1:1 (40 mi) y la agitación se continuó a TA durante 2 h. Después, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03. Después, el THF y el EtOH se retiraron a 40 "C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = 75:25) dio, después de la evaporación y el secado, el 5-metoxiquinolin-3 -carbaldehído RBO 35110A en forma de un sólido de color amarillo (90 mg, rendimiento del 4 %) .
RBO 35110A MO: 187,20; Rendimiento: 4 % ; Sólido de color amarillo.
Fr : 0,18 (ciclohexano : EtOAc = 75:25).
H RMN (CDC13, d) : 4,02 (s, 3H, OCH3) , 6, 92-6,98 (m, 1H, ArH) , 7,75-7,83 (m, 2H, 2xArH) , 9,00 (s, 1H, ArH), 9,32 (s, 1H, ArH), 10,21 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3, d) : 56,0, 105,5, 119,7, 121,6, 127,8, 133,1, 135,7, 149,3, 151,2, 156,3, 190,9. (5-Metoxiquinolin-3-il) metanol CCH 34144-3 A una solución agitada del 5 -metoxiquinolin- 3-carbaldehído RBO 35110A (98 mg, 524 µt???) en THF (20 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (20 mg, 529 µt???) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HCl (10 mi) . Después de agitar durante 20 min a esa temperatura, la mezcla se basificó con una solución ac . 2 N de NaOH (8 mi) . Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío, la solución se extrajo con CH2C12 (60 mi) , y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 0:100) proporcionó, después de la evaporación y el secado, el (5-metoxiquinolin-3-il) metanol CCH 34144-3 en forma de un sólido de color pardo pálido (80 mg, rendimiento del 81 %) .
CCH 34144-3 MO: 189,21; Rendimiento: 81 % ; Sólido de color pardo pálido. Fr : 0,20 (EtOAc 100 %) .
XH RMN (CDC13, d) : 2,25 (s ancho, 1H, OH), 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,90 (s, 2H, 0CH2) , 6,86 (dd, 1H, J = 0,7 y 7,6 Hz , ArH) , 7,57-7,70 (m, 2H, 2xArH) , 8,54-8,55 (m, 1H, ArH), 8,88 (d, 1H, J = 2,2 Hz, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 55,8, 63,2, 104,5, 120,3, 121,2, 128,8, 129,4, 132,6, 148,4, 150,4, 155,2.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 190 (MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,57 min.
Clorhidrato de 3- (clorometil) -5-metoxiquinolina CCH 34144B A una solución del ( 5 -metoxiquinolin-3 - il ) metanol CCH 34144-3 (80 mg, 423 µt???) en CH2C12 seco (12 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (0,60 mi, 8,27 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3 - (clorometil) -5-metoxiquinolina CCH 34144B en forma de un sólido de color blanquecino (87 mg, rendimiento del 84 %) .
HCI CCH 34144B MO: 244,12; Rendimiento: 84 % . ; Sólido de color blanquecino; P.f . (°C) : 50,3 ½ RMN (CDCI3, d) : 4,19 (s, 3H, 0CH3) , 4,80 (s ancho, 1H, H) , 5,04 (s, 2H, CH2) , 7,36 (d, 1H, J = 8,0 Hz, ArH) , 7,87 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH) , 8,13 (dd, 1H, J = 8,3 Hz , ArH) , 9,31 (s, 1H, ArH) , 9,44 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDC13, d) : 42, 8, 58,2, 110, 1, 113,3, 123, 5, 133,4, 138,7, 139,7, 143,2, 146,3, 157,8.
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 208 ([MH]+, 35C1 , 100), 210 ( [MH]+, 37C1, 35) .
HPLC: : Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482) , detección UV 254 nm, TR = 3,61 min. 2- (3 , 4-Dimetoxifenil) -3- ( 5 -metoxiquinolin-3 -il) ropanoato de metilo CCH 34144-5 A una solución del 2- (3 , 4-dimetoxifenil) acetato de metilo SLA 28134 (73 mg, 347 µp???) en THF seco (10 mi) a -66 °C en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió LiHMDS (1,0 N en TBME, 0,70 mi, 700 µp???) y la mezcla se agitó durante 20 min a esa temperatura. Después, se añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -5-metoxiquinolina CCH 34144B (84 mg, 344 mol) y la mezcla se agitó durante 2 h dejando que la temperatura alcanzara la TA. Después, la mezcla se inactivo mediante la adición cuidadosa de H20 (4 mi) y se diluyó con EtOAc (30 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (40 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi) , después se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 50:50) proporcionó el 2 - (3 , 4-dimetoxifenil) -3 - ( 5 -metoxiquinolin- 3 - il ) propanoato de metilo 34144-5 en forma de un aceite de color amarillo pálido (46 mg, rendimiento del 35 %) .
CCH 34144-5 MO: 381,42; Rendimiento: 35 %; Aceite de color amarillo pálido .
XH RMN (CDC13, d) : 3,20 (dd, 1H, J = 7 , 1 y 13 , 9 Hz , CHH) , 3 , 56 (dd, 1H, J = 8,5 y 13,9 Hz, CHH), 3,62 (s, 3H, 0CH3) , 3,85 (s, 6H, 2xOCH3) , 3,85-3,91 (m, 1H, CH) , 3,99 (s, 3H, OCH3) , 6,81-6,87 (m, 4H, 4xArH) , 7,52-7,65 (m, 2H, 2xArH) , 8,33 (s, 1H, ArH) , 8,66 (d, 1H, J = 2,2 Hz, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 37,3, 52,2, 52,8, 55,7, 55,9, 55,9, 104,3, 110,9, 111,3, 120,2, 120,4, 121,3, 128,8, 130,1, 130,4, 130,9, 147,8, 148,5, 149,1, 152,1, 154,9, 173,6.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 382 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,99 min . 2 - (2 -Acetil-4 , 5 -dimetoxifenil ) -3 - ( 5 -metoxiquinolin- 3 - il) ropanoato de metilo CCH 34154 A una solución del 2- (3 , 4-dimetoxifenil) -3- (5-metoxiquinolin-3-il) propanoato de metilo CCH 34144-5 (46 mg, 121 µp???) en anhídrido acético (2,0 mi, 21,2 mmol) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió HC10 (solución aprox. al 70 % en agua, 0,1 mi, 1,2 mmol). Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a TA, se agitó durante 45 min y se diluyó con Et20 (40 mi) . El sólido se filtró y se lavó varias veces con Et20, dando un residuo de color pardo. Después, el residuo se suspendió en CH2C12 (40 mi) antes de la neutralización con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 0:100) dio el 2 - ( 2 -acetil -4 , 5 -dimetoxifenil ) - 3 - ( 5 -metoxiquinolin-3-il)propanoato de metilo CCH 34154 en forma de un sólido de color amarillo (30 mg, rendimiento del 59 %) .
CCH 34154 MO: 423,46; Rendimiento: 59 %; Sólido de color amarillo.
XH RMN (CDC13, d) : 2,46 (s, 3H, CH3) , 3,23 (d, 1H, J = 13,8 Hz, CflH) , 3,52 (d, 1H, J = 13,8 Hz , CHH) , 3,61 (s, 3H, OCH3) , 3,85-3,89 (m, 1H, CH) , 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 6,82 (d, 1H, J" = 7,5 Hz, ArH) , 6,89-6,91 (m, 1H, ArH) , 7,18 (s, 1H, ArH) , 7,51-7,64 (m, 2H, 2 ArH) , 8,41 (s, 1H, ArH) , 8,70 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 29,3, 37,1, 48,3, 52,1, 55,7, 56,0, 56,1, 104,2, 111,7, 113,0, 120,4, 121,2, 128,7, 129,6, 130,4, 131,2, 132,3, 147,3, 147,7, 151,8, 152,4, 154,9, 173,8, 199, 9.
MS-ESI m/z (% de Int . rel.): 424 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 214 nm, TR = 3,90 min .
Diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (5-metoxiquinolin-3-il)metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 27 Una mezcla del 2- (2-acetil-4 , 5-dimetoxifenil) -3- (5-metoxiquinolin-3-il)propanoato de metilo CCH 34154 (30 mg, 71 µp???) y NH4OAc (0,50 g, 6,49 mmol) en un vial para microondas de 2 mi equipado con un agitador magnético se agitó a 160 °C durante 7 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se recogió en CH2Cl2:MeOH = 9:1 (50 mi) y H20 (10 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2 (25 mi) . Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (10 mi) , se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 93:7) dio 21 mg de 6,7- dimetoxi-4- ( ( 5 -metoxiquinolin-3 - il ) metil) - 1-metilisoquinolin- 3-ol. Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HCl en MeOH (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (5-metoxiquinolin-3-il)metil) -1- metilisoquinolin-3-ol 27 en forma de un sólido de color pardo (25 mg, rendimiento del 76 %) .
MO: 463,35; Rendimiento: 76 % ; Sólido de color pardo; P.f.
( °C) > 250 (desc . ) .
Fr : 0,20 (CH2Cl2:MeOH = 93:7).
XH RMN (CD30D, d) : 3,08 (s, 3H, CH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,10 (s, 3H, OCH3) , CH2 oculto por pico de H20, 7,29 (s, 1H, ArH) , 7,38 (d, 1H, J = 7,7 Hz, ArH) , 7,53 (s, 1H, ArH), 7,77 (d, 1H, J" = 8,2 Hz , ArH), 8 , 06 -8 , 11 (m, 1H, ArH), 9,16-9,19 (m, 2H, 2xArH) .
"C RMN (CD3OD, d) : 17,5, 28,6, 56,9, 57,4, 57,4, 102,6, 106,3, 109,4, 112,5, 119,9, 123,1, 134,1, 137,1, 138,8, 140,3, 141,4, 146,1, 151,6, 152,0, 152,2, 157,0, 159,8, ( lxC no observado) .
MS-ESI m/z (int. reí.): 391 ([MH]+, 100), 413 ([M+Na]+, 8). HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 214 nm, TR = 3,49 min, área de pico del 98,4 %.
Preparación de diclorhidrato de - ( (5-etoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 28 7-Etoxiquinolin-3-carbaldehído CCH 29158A y 5-etoxiquinolin-3-carbaldehído CCH 29158B A una solución de 3-aminofenol (0,78 g, 7,15 mmol) en EtOH absoluto (60 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió bis-tetrafluoroborato de vinamidinio (preparado de acuerdo con el método de Tom, . ; Ruel, E., Synthesis, 2001, 9, 135) (18,00 g, 21,45 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo y después se concentró a 40 °C al vacío. El residuo se recogió en una mezcla de THF:HC1 ac. 1 N = 1:1 (80 mi) y se agitó durante 1 h a 50 °C antes de la neutralización con una solución acuosa saturada de NaHC03. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 96:4) para dar una mezcla de dos regioisómeros MDE 32056-2 (300 mg, rendimiento del 24 %) .
A una suspensión de MDE 32056-2 (300 mg, 1,73 mmol) en DMF (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió Cs2C03 (1,13 g, 3,47 mmol) seguido de bromoetano (0,273 mi, 3,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA y después la DMF se retiró a 60 °C al vacío. El residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) y la solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) proporcionó, después de la evaporación y el secado, el 7-etoxiquinolin-3-carbaldehído CCH 29158A en forma de un sólido de color amarillo pálido (195 mg, rendimiento del 56 %, rendimiento del 14 % en 2 etapas) y el 5-etoxiquinolin-3-carbaldehído CCH 29158B en forma de un sólido de color amarillo pálido (106 mg, rendimiento del 30 %, rendimiento del 7 % en 2 etapas) . 7-etoxiquinolin-3 -carbaldehído CCH 29158A: CCH 29158A MO: 201,22; Rendimiento: 14 % en 2 etapas; Sólido de color amarillo pálido; P.f. (°C) : 152,6 Fr : 0,25 (ciclohexano: EtOAc = 75:25).
½ RMN (CDC13, d) : 1,52 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3) , 4,23 (c, 2H, J = 7,5 Hz, CH2) , 7, 26-7,30 (m, 1H, ArH) , 7,44-7,47 (m, 1H, ArH) , 7,84 (dd, 1H, J = 1,6 y 9,0 Hz, ArH), 8,51 (s, 1H, ArH), 9,26 (s, 1H, ArH), 10,17 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,5, 64,1, 108,3, 121,5, 122,1, 127,0, 130,5, 139,0, 150,0, 152,8, 162,7, 190,5.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 202 ( [MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 5,04 min. 5-etoxiquinolin-3-carbaldehído CCH 29158B: CCH 29158B MO: 201,22; Rendimiento: 7 % en 2 etapas; Sólido de color amarillo pálido; P.f. (°C): 78,9 Fr : 0,18 (ciclohexano: EtOAc = 75:25).
*H RMN (CDCI3, d) : 1,59 (t, 3H, J = 8,4 Hz, CH3) , 4,25 (c, 2H, J = 8,4 Hz, CH2) , 6,91 (d, 1H, J = 7,0 Hz, ArH), 7,70-7,79 (m, 2H, 2xArH) , 9,02-9,07 (m, 1H, ArH), 9,32 (d, 1H, J = 2,0 Hz, ArH), 10,22 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,7, 64,4, 106,1, 119,7, 121,3, 127, 7, 133,2, 135,7, 149,3, 151,2, 155,7, 190,9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 202 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 5,04 min . (5-Etoxiquinolin-3-il)metanol MDE 32076 A una solución agitada del 5-etoxiquinolin-3-carbaldehído CCH 29158B (98 mg, 487 µp???) en THF (10 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (18 mg, 476 µt???) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 6 N de HCl (0,33 mi) . Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó con una solución ac . 2 N de NaOH (1,0 mi) . Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 97:3) proporcionó 41 mg del (5-etoxiquinolin-3-il) metanol MDE 32076 en forma de un aceite incoloro (41 mg, rendimiento del 41 %) .
MDE 32076 MO: 203,24; Rendimiento: 41 % ; Aceite incoloro.
XH RMN (CDC13, d) : 1,50 (t, 3H, J" = 8,3 Hz, CH3) , 3,82-4,52 (ancho, s, 1H, OH), 4,14 (c, 2H, J = 8,3 Hz, CH2) , 4,84 (s, 2H, OCH2) , 6,75-6,79 (m, 1H, ArH) , 7,47-7,60 (ra, 2H, 2xArH) , 8,52 (s, 1H, ArH), 8,74 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CDCI3, d) : 14,7, 62,8, 64,0, 105,2, 120,5, 120,7, 129,0, 129,3, 132,9, 148,1, 150,2, 154,4.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 204 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 rain), columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,65 min .
Clorhidrato de 3- (clorometil) -5-etoxiquinolina CCH 29192 A una solución del ( 5 - etoxiquinol in- 3 - il ) metanol MDE 32076 (40 mg, 197 µ????) en CH2C12 seco (10 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (0,30 mi, 4,13 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C y después durante 2 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -5-etoxiquinolina CCH 29192 en forma de un sólido de color amarillo (51 mg, rendimiento del 100 %) .
CCH 29192 MO: 258,14; Rendimiento: 100 %; Sólido de color amarillo; P.f . (°C) : 218,5 H RMN (CD3OD, d) : 1,62 (t, 3H, J = 6,8 Hz , CH3) , 4,41 (c, 2H, J = 6,8 Hz, CH2) , 5,09 (s, 2H, CH2) , 7,41 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH) , 7,78 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH) , 8,09-8,15 (m, 1H, ArH) , 9,34 (d, 1H, J = 1,5 Hz, ArH), 9,47 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,8, 42,4, 66,8, 110,3, 112,4, 123,2, 133,2, 138,3, 139,4, 142,7, 146,3, 156,8.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 222 ([MH]+, 35C1 , 100), 224 ( [MH]+, 37C1, 35) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 pm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,52 min .
Diclorhidrato de 4- ( (5-etoxiquinolin-3-il)metil) - 6,7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol 28 A una solución del 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (51 mg, 233 pmol) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,22 mi, 0,44 mmol) a TA seguido de CCH 29192 (50 mg, 194 µp???) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi) , se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) dio 4 - ( ( 5 -etoxiquinolin-3 - il ) metil ) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4- ( (5-etoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 28 en forma de un sólido de color amarillo (11 mg, rendimiento del 12 %) . 28 MO: 477,38; Rendimiento: 12 % ; Sólido de color amarillo; (°C) : 220,2 (desc. ) .
Fr (base libre) : 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 94:6) .
¾ RMN (CD3OD, d) : 1,52 (t, 3H, J = 7,0 Hz , CH3) , 3,05 (s, 3H, CH3) , 4,02 (s, 6H, 2xOCH3) , 4,36 (c, 2H, J = 7,06 Hz, CH2) , 4,87 (s, 2H, CH2) , 7,32-7,36 (m, 2H, 2 ArH) , 7,50 (s, 1H, ArH) , 7,73 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH) , 8,01-8,07 (ra, 1H, ArH) , 9,05 (s, 1H, ArH) , 9,31 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,7, 17,5, 28,6, 56,9, 57,4, 66,6, 102,6, 106,3, 110,0, 112,3, 112,6, 119,8, 123,2, 134,0, 137,5, 138,9, 140,3, 141,8, 145,8, 151,4, 151,9, 152,3, 156,3, 159, 8.
MS-ESI m/z (int. rel.) : 405 [M+H] + (100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), TR = 3,80 min, área de pico del 98,4 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (7-metoxiquinolin-3 - il ) metil) - 1-metilisoquinolin-3 -ol 29 7-Metoxiquinolin-3-carbaldehído MDE 32006 A una solución de 3 -metoxianilina (0,40 mi, 3,56 mmol) en EtOH absoluto (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió bis-tetrafluoroborato de vinamidinio (preparado de acuerdo con el método de Tom, N. ; Ruel, E. , Synthesis, 2001, 9, 135) (4,12 g, 11,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante 8 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, se añadió AcOH (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 150 °C durante 8 min con irradiación con microondas. Después, la mezcla se enfrió a TA y se transfirió a un matraz de fondo redondo de 250 mi antes de que se añadiera una mezcla de THF : HCl ac. 1 N = 1:1 (40 mi) y la agitación se continuó a TA durante 2 h. Después, la mezcla se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03. Después, el THF y el EtOH se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = 70:30) dio, después de la evaporación y el secado, el 7-metoxiquinolin-3-carbaldehído MDE 32006 en forma de un sólido de color amarillo (352 mg, rendimiento del 53 %) .
MDE 32006 MO: 187,20; Rendimiento: 53 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 126,5 Fr : 0,20 (ciclohexano :EtOAc = 70:30).
XH RMN (CDC13 , d) : 4,00 (s, 3H, 0CH3) , 7,29 (dd, 1H, J = 2,5 y 9,0 HZ, ArH) , 7,49 (d, 1H, J = 2,5 Hz, ArH) , 7,85 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH), 8,53 (d, 1H, J = 1,9 Hz, ArH), 9,27 (d, 1H, J = 1,9 Hz, ArH), 10,18 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3, d) : 55,8, 107,7, 121,2, 122,2, 127,1, 130,5, 139,1, 150,0, 152,8, 163,4, 190,5.
S-ESI m/z (% de Int. reí.): 188 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,42 mi . (7-Metoxiquinolin-3-il)metanol MDE 32010 A una solución agitada del 7-metoxiquinolin-3-carbaldehído MDE 32006 (0,328 g, 1,75 mmol) en una mezcla de EtOH : THF = 18:6 mi a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió borohidruro sódico NaBH4 (66 mg, 1,75 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 6 N de HCl (1,20 mi). Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó con una solución ac . 2 N de NaOH (3,60 mi) . Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacio. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano:EtOAc = de 100:0 a 0:100) proporcionó, después de la evaporación y el secado, el (7-metoxiquinolin-3-il) metanol MDE 32010 en forma de un sólido de color blanquecino (246 mg, rendimiento del 74 %) .
MDE 32010 MO: 189,21; Rendimiento: 74 %; Sólido de color blanquecino ; P.f . (°C) : 223,0 Fr : 0,20 (EtOAc 100 %) . 2H RMN (CDC13, d) : 3,63 (s ancho, 1H, OH), 3,89 (s, 3H, OCH3) , 4,83 (s, 2H, 0CH2) , 7,17 (dd, 1H, J = 2,5 y 9,0 Hz , ArH) , 7,35 (d, 1H, J = 2,5 Hz , ArH) , 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz , ArH), 8,02 (s, 1H, ArH), 8,74 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 55,5, 62,7, 106,9, 120,1, 123,1, 128,7, 131,6, 133,9, 149,1, 150,2, 160,7.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 190 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método A (10 rain) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,32 min .
Clorhidrato de 3- (clorometil) -7-metoxiquinolina MDE 32012 A una solución del ( 7 -metoxiquinolin-3 - il ) metanol MDE 32006 (219 mg, 1,16 mmol) en CH2C12 seco (12 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (1,68 mi, 23,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacio y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -7-metoxiquinolina MDE 32012 en forma de un sólido de color blanquecino (246 mg, rendimiento del 87 %) .
MDE 32012 MO: 244,12; Rendimiento: 87 %.; Sólido de color blanquecino; P.f . (°C) : 50,3 XH R N (CD30D, d) : 4,12 (s, 3H, OCH3) , 5,04 (s, 2H, CH2) , 7,60-7,65 (m, 2H, 2xArH) , 8,28 (d, 1H, J" = 8,9 Hz , ArH) , 9,18 (s, 1H, ArH), 9,23 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 42,7, 57,7, 100,1, 125,3, 126,5, 132,0, 132,5, 141,8, 145,2, 147,6, 167,5.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 208 ([MH]+, 35C1, 100), 210 ( [MH]+, 37C1, 35) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,50 min.
Diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (7-metoxiquinolin-3 -il)metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 29 A una solución del 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (200 mg, 912 µp???) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de OH (0,95 mi, 1,90 mmol) a TA seguido del clorhidrato de 3- (clorometil) -7-metoxiquinolina MDE 32012 (245 mg, 1,00 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 20 min con irradiación con microondas.
Después de enfriar a TA, se añadió otra porción de una solución ac . 2 N de KOH (0,30 mi, 0,60 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 20 min con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (50 mi) y se acidificó con una solución acuosa al 10 % de ácido cítrico (5 mi) antes de la neutralización con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi), se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12:NH3 7 N en MeOH = de 100:0 a 94:6) dio 23 mg de 6 , 7 -dimetoxi -4 -(( 7-metoxiquinolin-3 - il ) metil )- 1 -metilisoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (4 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( ( 7-metoxiquinolin-3 - il) metil) - 1 -metilisoquinolin- 3 -ol 29 en forma de un sólido de color pardo (27 mg, rendimiento del 6 %) . 29 MO: 463,35; Rendimiento: 6 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) > 250 (desc. ) .
½ RMN (CD3OD, d) : 3,06 (s, 3H, CH3) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,06 (s, 3H, 0CH3) , 7,21 (s, 1H, ArH) , 7,50-7,53 (m, 3H, 3xArH) , 8,09-8,12 (m, 1H, ArH), 8,80 (s, 1H, ArH) , 9, 04 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,5, 28,2, 56,9, 57,2, 57,4, 99,5, 102,6, 106,3, 112,1, 119,9, 124,8, 126,3, 131,7, 132,4, 140,4, 140,7, 144,5, 146,2, 151,4, 151,9, 152,4, 159,7, 166,5.
MS-ESI m/z (int. reí.) : 391 ( [MH]+, 100), 413 ([M+Na]+, 8).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 tiran, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,41 min, área de pico del 98,2 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (7-etoxiquinolin-3-il) metil ) - , 7-dimetoxi - l-metilisoquinolin-3 -ol 30 (7-Etoxiquinolin-3-il)metanol MDE 32072 A una solución agitada del 7-etoxiquinolin-3-carbaldehído CCH 29158A (184 mg, 0,91 mmol) en THF (10 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió borohidruro sódico NaBH4 (34 mg, 0,90 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 6 N de HCl (0,60 mi) . Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó con una solución ac . 2 N de NaOH (1,80 mi). Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano :EtOAc = de 100:0 a 25:75) proporcionó, después de la evaporación y el secado, el (7-etoxiquinolin-3-il) metanol MDE 32072 en forma de un sólido de color blanquecino (94 mg, rendimiento del 51 %) .
MDE 32072 MO: 203,24; Rendimiento: 51 % ; Sólido de color blanquecino; P.f . (°C) : 99, 5 XH RMN (CDC13 , d) : 1,43 (t, 3H, J = 7 , 0 Hz, CH3) , 4,04 (c, 2H, J- = 7,0 Hz, CH2) , 4,25 (s ancho, 1H, OH), 4,79 (s, 2H, 0CH2) , 7,12 (dd, 1H, J = 2,5 y 9,0 Hz, ArH) , 7,26 (d, 1H, J = 2,5 Hz, ArH), 7,57 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH), 7,97 (s, 1H, ArH) , 8,67 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,6, 62,4, 63,7, 107,2, 119,9, 123,0, 128,6, 131,8, 133,9, 148,9, 150,0, 160,0.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 204 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,62 min.
Clorhidrato de 3- (clorometil) -7-etoxiquinolina CCH 29190 A una solución del (7-etoxiquinolin-3 -il ) metanol MDE 32072 (88 mg, 433 µtt???) en CH2C12 seco (10 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (0,64 mi, 8,82 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C y después durante 2 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -7-etoxiquinolina CCH 29190 en forma de un sólido de color pardo (113 mg, rendimiento > 100 %) .
HCI CCH 29190 O: 258,14; Rendimiento: cuant . ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 235,6 XH RMN (CD3OD, d) : 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz , CH3) , 4,35 (c, 2H, J = 7,0 Hz, CH2) , 5,03 (s, 2H, CH2) , 7,55-7,61 (m, 2H, 2xArH) , 8,25 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) , 9,15 (s, 1H, ArH) , 9,20 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,7, 42,4, 66,7, 100,3, 125,3, 126,1, 131,6, 132,2, 141,4, 144,7, 147,3, 166,4.
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 222 ( [MH]+, 35C1 , 100), 224 ( [MH] + , 37C1, 35) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,15 min .
Diclorhidrato de 4 - ( ( 7 -etoxiquinolin-3 - il ) metil) - 6,7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol 30 A una solución del 6 , -dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol CCH 18060 (112 mg, 511 µp???) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,48 mi, 0,96 mmol) a TA seguido de CCH 29190 (110 mg, 426 µt???) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi) , se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) dio 47 mg de 4 -(( 7 -etoxiquinolin-3 - il ) metil ) -6 , 7-dimetoxi- l-metilisoquinolin-3 -ol . La base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de 0,09 M HCl en MeOH (4 mi) y la solución se agitó durante 5 min a TA, y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4 - ( (7-etoxiquinolin-3 - il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 30 en forma de un sólido de color amarillo (56 mg, rendimiento del 28 %) . 30 MO: 477,38; Rendimiento: 28 %; Sólido de color amarillo; P.f. ( °C) : 242, 6 (desc. ) .
XH RMN (CD30D, d) : 1,51 (t, 3H, J = 6,6 Hz, CH3) , 3,01 (s, 3H, CH3) , 3,95 (s, 3H, 0CH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 4,30 (c, 2H, J = 6,6 Hz, CH2) , 4,76 (s, 2H, CH2) , 7,17 (s, 1H, ArH) , 7,46-7,53 (m, 3H, 3xArH) , 8,09 (d, 1H, J = 8,4 Hz , ArH), 8,78 (s, 1H, ArH) , 9, 00 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,6, 17,4, 28,2, 56,8, 57,3, 66,5, 99,9, 102,4, 106,2, 112,2, 119,5, 125,0, 126,3, 131,7, 132,4, 140,4, 140,8, 144,5, 146,1, 151,1, 151,7, 159,6, 165,7.
MS-ESI m/z (int. reí.): 405 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min), columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,81 min, área de pico del 98,0 %.
Preparación de diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (7-metoxiquinolin-3 - il ) metil) isoquinolin-3 -ol 31 A una solución del l-etil-6 , 7-diraetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28136 (121 mg, 519 µp???) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,57 mi, 1,14 mmol) a TA seguido de clorhidrato de la 3- (clorometil) -7-metoxiquinolina DE 32012 (136 mg, 557 µ?t???) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 2 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2C12 (50 mi) y H20 (10 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) dio 34 mg de l-etil-6 , 7-dimetoxi -4 - ( (7-metoxiquinolin-3 - il ) metil) isoquinolin- 3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de lo mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (3,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (7-metoxiquinolin-3-il)metil) isoquinolin-3 -ol 31 en forma de un sólido de color pardo (40 mg, rendimiento del 16 %) . 31 MO: 477,38; Rendimiento: 16 % ; Sólido de color pardo; P.f. ( °C) : 247, 9 (desc . ) .
?. RMN (CD3OD, d) : 1,49 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3) , 3,40 (c, 2H, J = 7,5 Hz, CH2) , 3,95 (s, 3H, 0CH3) , 4,01 (s, 3H, 0CH3) , 4,06 (s, 3H, OCH3) , 4,76 (s, 2H, CH2) , 7,20 (s, 1H, ArH) , 7,50-7,55 (m, 3H, 3xArH) , 8,11 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH), 8,81 (s, 1H, ArH) , 9, 04 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,6, 25,3, 28,1, 56,9, 57,1, 57,4, 99,4, 102.5, 105,5, 112,3, 118,6, 124,8, 126,2, 131,5, 132,2, 140.6, 140,8, 144,2, 146,1, 151,9, 155,6, 159,5, 166,4, (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (int. reí.): 405 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,47 min, área de pico del 95,2 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (7- metoxiquinolin-3-il)metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 32 A una solución del 1 -et il - 6 , 7 -dimetoxiisoquinolin- 3 -ol RBO 35142 (117 mg, 473 µp???) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,52 mi, 1,04 mmol) a TA seguido del clorhidrato de 3-(clorometil) -7-metoxiquinolina MDE 32012 (124 mg, 508 µ????) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 2 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2C12 (50 mi) y H20 (10 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) dio 26 mg de 6 , 7-dimetoxi-4-( ( 7 -metoxiquinolin-3 - il) metil ) -l-propilisoquinolin-3 -ol .
Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (2,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( (7-metoxiquinolin-3-il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 32 en forma de un sólido de color pardo (30 mg, rendimiento del 13 %) . 32 MO: 491,41; Rendimiento: 13 %; Sólido de color pardo; P.f. ( °C) : 253 , 5 (desc. ) .
XH RMN (CD3OD, d) : 1,13 (t, 3H, J = 6,7 Hz , CH3) , 1,90-1,96 (m, 2H, CH2) , 3,36-3,40 (m, 2H, CH2) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,02 (s, 3H, OCH3) , 4,07 (s, 3H, OCH3) , 4,80 (s, 2H, CH2) , 7,22 (s, 1H, ArH) , 7,52-7,54 (m, 3H, 3xArH) , 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH) , 8,81 (s, 1H, ArH), 9,05 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 14,2, 24,5, 28,1, 33,5, 56,9, 57,1, 57,4, 99,3, 102,6, 105,8, 112,3, 119,3, 124,8, 126,2, 131,5, 132,0, 140,6, 140,8, 144,3, 146,1, 151,9, 152,0, 154,6, 159,6, 166,4.
MS-ESI m/z (int. reí.): 419 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,82 min, área de pico del 95,1 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (6-metil-2- (metilamino) uiñolin- 3 -il) metil) isoquinolin- 3 -ol 33 6-Metil-2- (metilamino) quinolin-3 -carbaldehído MDE 32036 A una solución de 2-cloro-6-metilquinolin-3- carboxaldehído (400 mg, 1,95 mmol) en 1 , 4 -dioxano (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió metilamina (al 40 % en peso en H20, 1,68 mi, 19,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 120 °C con irradiación de microondas y después durante 45 min más a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THF : HCl ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 1 h a TA. Los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de la extracción con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 91:9) para dar, después de la evaporación y el secado, el 6-metil-2- (metilamino) quinolin-3 -carbaldehído MDE 32036 en forma de un sólido de color amarillo (330 mg, rendimiento del 85 %) .
MDE 32036 MO: 200,24; Rendimiento: 85 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 96, 9 Fr : 0,25 (ciclohexano:EtOAc = 91:9).
XH RMN (CDC13, d) : 2,43 (s, 3H, CH3) , 3,16 (d, 3H, J = 4 , 9 Hz, NCH3), 7,40-7,43 (m, 1H, ArH) , 7,48 (dd, 1H, J" = 4,9 y 8,6 Hz, ArH) , 7,61 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH) , 7,95-7,99 (m ancho, 1H, NH) , 8,12 (s, 1H, ArH) , 9,95 (s, 1H, HC=0) . 13C RM (CDC13, d) : 21,0, 27,6, 117,4, 121,7, 126,3, 128,0, 131,9, 135,8, 147,9, 149,7, 155,1, 193,1.
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 201 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,09 min . (6-Metil-2- (metilamino) quinolin-3-il) metanol MDE 32060 A una solución agitada del 6-metil-2- (metilamino) quinolin-3 -carbaldehído MDE 32036 (134 mg, 0,67 mmol) en THF (10 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH (25 mg, 0,66 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 6 N de HCl (0,45 mi). Después de agitar durante 15 min a +4 °C, la mezcla se basificó con una solución ac . 2 N de NaOH (1,35 mi) . Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 50:50) proporcionó, después de la evaporación y el secado, el 6-metil-2-(metilamino) quinolin-3-il) metanol MDE32060 as a un sólido de color blanco (73 mg, rendimiento del 55 %) .
MDE 32060 MO: 202,25; Rendimiento: 55 %; Sólido de color blanco; P.f. (°C) : 169,8 XH RMN (DMSO d5, d) : 2,38 (s, 3H, CH3) , 2,94 (d, 3H, J = 4,7 Hz, NCH3) , 4,47-4,49 (m, 2H, CH20H) , 5,37 (t, 1H, J = 5,4 Hz, CH2OJí) , 6,22-6,24 (m ancho, 1H, NHCH3) , 7,28 (dd, 1H, J = 2,0 y 8,4 Hz, ArH) , 7,40-7,42 (m, 1H, ArH) , 7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH) , 7,74 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (DMSO d6, d) : 20,7, 28,0, 59,9, 122,6, 124,4, 125,2, 126,3, 129,9, 130,2, 131,9, 145,2, 155,0.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 203 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,21 min.
Clorhidrato de 3- (Clorometil) -N, 6 -dimetilquinolin- 2 -amina MDE 32062 A una solución del 6-metil-2- (metilamino) quinolin-3-iDmetanol MDE32060 (56 mg, 0,28 mmol) en CH2C12 seco (10 mi) a O °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (0,40 mi, 5,51 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 días a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -N, 6-dimetilquinolin-2-amina MDE 32062 en forma de un sólido de color blanquecino (56 mg, rendimiento del 78 %) .
HCI MDE 32062 MO: 257,16; Rendimiento: 78 % ; Sólido de color blanquecino; P.f. (°C) : 92,4 XH RMN (DMSO d6, d): 2,44 (s, 3H, CH3) , 3,23 (d, 3H, J = 4,7 Hz, NCH3) , 3,45-3,56 (m ancho, H) , 4,98 (s, 2H, CH2) , 7,63 (dd, 1H, J = 1,5 y 8,5 Hz , ArH) , 7,67-7,71 (m, 1H, ArH) , 8,11 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 8,45 (s, 1H, ArH), 9,09-9,32 (s ancho, 1H, NH) . 13C RMN (DMSO d6, d) : 20,5, 30,1, 41,3, 117,9, 120,5, 122,1, 127,8, 134,1, 134,7, 141,8, 151, 0, ( IxC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 221 ([MH]+, 35C1, 100), 223 ( [MH] + , 37C1, 32) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 ]im, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 5,51 min .
Diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- ( ( 6 -metil -2- (metilamino) quinolin-3 - il) metil) isoquinolin-3-ol 33 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol CCH 18060 (40 mg, 182 µt???) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,17 mi, 0,34 mmol) a TA seguido del clorhidrato de 3- (clorometil) -N, 6-dimetilquinolin-2 -amina MDE 32062 (39 mg, 152 µp???) y la mezcla se agitó a 150 "C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de que se extrajera con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi) , se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6 a 90:10) dio 12 mg de 6,7-dimetoxi-l-metil-4- ( (6-metil-2- (metilamino) quinolin-3-il)metil) isoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (1,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (6-metil-2- (metilamino) quinolin-3-il) metil) isoquinolin-3 -ol 33 en forma de un sólido de color pardo (14 mg, rendimiento del 19 %) . 33 MO: 476,40; Rendimiento: 19 % ; Sólido de color pardo; P.f. ( °C) > 250 (desc. ) .
Fr (base libre) : 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 90:10) .
XH RMN (CD30D, d) : 2,39 (s, 3H, CH3) , 3,06 (s, 3H, CH3) , 3,39 (s, 3H, CH3) , 3,94 (s, 3H, OCH3) , 4,03 (s, 3H, OCH3) , 4,33 (s, 2H, CH2) , 7,08 (s, 1H, ArH) , 7,43-7,58 (m, 4H, 4 ArH) , 7,87 (d, 1H, J" = 8,5 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,5, 20,9, 27,0, 30,0, 56,9, 57,3, 102,3, 106,2, 118,1, 119,4, 122,6, 124,1, 128,8, 134,7, 134,8, 137,1, 139,3, 141,1, 151,1, 151,7, 154,2, 159,7 (2xC no observado) .
MS-ESI m/z (int. reí.) : 404 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482) , detección UV 254 nm, TR = 4,01 min, área de pico del 96,6 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4 - ( ( 6-metil-2-(metilamino) quinolin-3-il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 34 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35142 (250 mg, 1 mmol) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi se añadió una solución 2 N de KOH (1 mi, 2 mmol) seguido del clorhidrato de 3 - (clorometil) -N, 6-dimetilquinolin-2 -amina MDE 32062 (352 mg, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación de microondas y después se enfrió a TA. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió de nuevo en una mezcla de CH2Cl2:MeOH = 9:1 (50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (3 x 20 mi) y salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó para dar un sólido de color amarillo que se purificó por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 90:10) para dar, después de la evaporación y el secado, 6, 7-dimetoxi-4-(6-metil-2-metilamino-quinolin-3-ilmetil) -1-propil-isoquinolin-3 -ol (26 mg) . Esta base libre se disolvió en MeOH (5 mi) y se añadió lentamente una solución 0,19 N de HCl en MeOH (600 µ? , 0,11 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 4 °C durante 15 min. Después de la evaporación del disolvente y el secado en una bomba de vacío sobre P205, se obtuvo el clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4 - ( ( 6-metil -2 - (metilamino) quinolin-3 - il ) metil) -l-propilisoquinolin-3 -ol 34 en forma de un sólido de color amarillo (28,7 mg, rendimiento del 5 %) . 34 MO: 504,45; Rendimiento: 5 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 264,2 °C Fr : 0,20 (CH2Cl2:MeOH = 9:1, base libre) .
XH RM (CD3OD, d) : 1,15 (t, 3H, J = 6 Hz , CH3) , 2,00 (m, 2H, CH2) , 2,40 (s, 3H, CH3) , 3,30 (s, 2H, CH2) , 3,40 (s, 3H, NCH3) , 3,93 (s, 6H, O-CH3) , 4,04 (s, 3H, 0-CH3) , 4,36 (s, 2H, CH2) , 7,10 (s, 1H, ArH) , 7,33-7,78 (m, 2H, ArH) , 7,53-7,59 (m, 2H, ArH), 7,92 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH) , 8,04 (s, 1H, ArH) . 13H RMN (CD3OD, d) : 14,3, 21,0, 24, 7, 27, 1, 30,2, 33,7, 57,0, 57,5, 102,7, 106,0, 109,9, 118,1, 119,3, 122,6, 123,8, 128,8, 134,7, 134,8, 137,1, 139,1, 141,6, 152,1, 152,6, 154,2, 155,0, 159,9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 432 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método A, columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 4,14 min, área de pico del 99,0 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6- metilquinolin-3-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 35 2- (Etilamino) -6-metilquinolin-3-carbaldehído RBO 35156 A una solución de 2-cloro-6-metilquinolin-3-carbaldehído (1,0 g, 4,86 mmol) en dioxano (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi se le añadió etilamina (4 mi, al 70 % en agua) y la mezcla resultante se calentó a 160 °C con irradiación de microondas durante 45 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se vertió en una solución de THF:HC1 1 N = 1:1 (25 mi) y se agitó durante 25 min a TA. La mezcla se neutralizó hasta alcanzar pH = 7 con una solución saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica se lavó con H20 (3 x 30 mi) y salmuera (30 mi) , se secó sobre Na2S04/ se filtró y se evaporó para dar el 2- (etilamino) -6-metilquinolin-3 -carbaldehído RBO 35156 en forma de un sólido de color amarillo (566 mg, rendimiento del 54 %) .
RBO 35156 MO: 214,27; Rendimiento: 54 %; Sólido de color amarillo.
XH R N (CDCl3,5: 1,33 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3) , 2,45 (s, 3H, CH3) , 3,67 (m, 2H, C¾CH3) , 6,93 (s, 1H, ArH) , 7,43 (s, 1H, ArH) , 7,48 (d, 1H, J" = 9,0 Hz, ArH), 7,58 (d, 1H, J" = 9,0 Hz, ArH), 8,13 (s, 1H, ArH), 9,95 (s, 1H, HC=0) . (2- (Etilamino) - 6 -metilquinolin-3 - il ) metanol RBO 35160 A una solución del 2- (etilamino) -6-metilquinolin-3-carbaldehído RBO 35156 (500 mg, 2,33 mmol) en una mezcla EtOH : HF = 7:3 (35 mi) a 0 °C se le añadió en pequeñas porciones NaBH4 (88 mg, 2,33 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA, se enfrió a 0 °C y se trató con una solución 6 N de HC1 (6 mi) . Después, la solución se neutralizó con una solución 2 N de NaOH hasta que alcanzó un valor de pH = 7 y se concentró al vacío a 45 °C. El residuo en bruto se diluyó en CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (3 x 50 mi) , se secó sobre Na2S04 y se filtró para dar, después de la evaporación, el (2- (etilamino) -6-metilquinolin-3-il) metanol RBO 35160 en forma de un sólido de color amarillo (460 mg, rendimiento del 91 %) .
RBO 35160 O: 216,29; Rendimiento: 91 %; Sólido de color amarillo.
XH R N (CDC13,5: 1,29 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3) , 2,45 (s, 3H, CH3) , 3,57 (m, 2H, C¾CH3) , 4,46 (s, 2H, C¾OH) , 6,86 (s, 1H, ArH) , 7,13 (s, 1H, ArH) , 7,35 (d, 1H, J = 6,0 Hz , ArH) , 7,57 (d, 1H, J = 6,0 Hz, ArH) .
MS-ESI m/z (int. reí.) : 217 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A, columna XTerra™ (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482) , detección UV 254 nm, TR = 3,28 min, área de pico del 99,9 %.
Clorhidrato de 3- (clorometil) -N-etil-6-metilquinolin-2-amina RBO 35162 A una solución del (2- (etilamino) -6-metilquinolin-3-il)metanol RBO 35160 (460 mg, 2,13 mmol) en CH2C12 (30 mi) en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético se le añadió cloruro de tionilo (1,55 mi, 21,3 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h a TA, se evaporó al vacío a 45 °C y se co-evaporó dos veces con CH2C12 para retirar el SOCl2 para proporcionar el clorhidrato de 3- (clorometil) -N-etil-6-metilquinolin-2 -amina RBO 35162 en forma de un sólido de color amarillo (520 mg, rendimiento del 90 %) .
MO: 301,17; Rendimiento: 90 %; P.f. (°C) : 253,5 ¾ R N (CD30D, d) : 1,43 (t, 3H, J" = 7,5 Hz, CH3CH2) , 2,50 (s, 3H, CH3) , 3,73 (c, 2H, J = 7,5 Hz , C2¾CH3) , 4,89 (s, 2H, CH2) , 7,67 (m, 2H, 2xArH) , 7,86 (d, 1H J = 6 Hz , ArH) , 8,39 (s, 1H, ArH) .
Diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metilquinolin-3-il)metil) -6, 7 -dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 35 A una solución del 6 , 7 - dime toxi - 1 - prop i 1 i soquinol in- 3 - ol RBO 34142 (250 mg, 1,0 mmol) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi con agitador magnético se le añadió una solución 2 N de LiOH (1 mi, 2,0 mmol) seguido del clorhidrato de 3 - ( c loromet i 1 ) -N- e t i 1 - 6 -me t i Iquinol in- 2 - amina RBO 35162 (271,2 mg , 1,0 mmol) . La mezcla se calentó durante 1,5 h a 150 °C con irradiación con microondas. El vial se enfrió a TA y la solución se extrajo con CH2C12 (30 mi) . La fase orgánica se lavó con H20 (3 x 30 mi) y salmuera (30 mi) , se secó sobre Na2S0 y se filtró para dar, después de la evaporación a presión reducida, un sólido de color amarillo. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : soluc ión 7 N de NH3 en MeOH = 95:5) dio, después de la evaporación, 4 - ( 6 - et i lamino- [1,3] dioxolo [4 , 5 -g] quino1 in- 7-ilmetil) - 6 , 7- dime to i -1 -propi 1 - i soquinol in- 3 - ol . Esta base libre se trató con una solución 0,49 N de HC1 en MeOH (5 mi) durante 5 min a TA para dar, después de la evaporación y el secado, el di c lorhidrato de 4 - ( ( 2 - ( et i lamino ) - 6 -met i Iquinol in- 3-il)metil) - 6 , 7 - dimet oxi - 1 -propi 1 i soquinol in - 3 - ol 35 en forma de un sólido de color amarillo (21,5 mg , rendimiento del 4 %) . 35 MO: 518,48; Rendimiento: 4 %,- Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 252,6 °C XH RMN (CD3OD,5) : 1,13 (t, 3H, J = 9 Hz, CH3) , 1,53 (t, 3H J = 7,5 Hz, CH3) , 1,93 (m, 2H, CH2) , 2,41 (s, 3H, CH3) , 3,33 (pico tras MeOD, CH2N) , 3,78 (c, 2H, J = 9 Hz, CH2) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,35 (s, 2H,OCH20), 7,10 (s, 1H, ArH) , 7,47 (s, 2H, 2xArH) , 7,57 (d, 1H, J" = 9 Hz, ArH) , 7,70 (s ancho, 1H, ArH), 7,85 (d, 1H, J" = 9 Hz, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 13,8, 14,1, 20,9, 24,6, 27,5, 33,5, 39,1, 56,7, 57,2, 102,0, 105,7, 110,0, 118,0 (2xC) , 122,5, 124,6, 128,7, 134,7 (2xC) , 137,1, 140,0, 141,7, 151,3, 153,2, 159,4, (2xC no observado) .
MS-ESI m/z (int. reí.) : 446 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeT (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,58 min, área de pico del 95,0 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (2- (dimetilamino) -6-metilquinolin-3-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3- ol 36 2- (Dimetilamino) -6-metilquinolin-3-carbaldehído RBO 35148 A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (1,0 g, 4,86 mmol) en dioxano (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió dimetilamina (al 40 % en agua, 6,1 mi, 48,6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió de nuevo en CH2C12 (30 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (3 x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el 2- (dimetilamino) -6-metilquinolin-3-carbaldehído RBO 35148 en forma de un aceite de color amarillo (988 mg, rendimiento del 95 %) .
RBO 35148 MO: 214,26; Rendimiento: 95 %; Aceite de color amarillo.
XH RMN (CDC13, d) : 2,5 (s, 3H, CH3) , 3,20 (s, 6H, 2xNCH3) , 7,50 (m, 1H, 2xArH) , 7,69 (d, 1H, J = 10 Hz, ArH) , 8,35 (s, 1H, ArH), 10,15 (s, 1H, HC=0) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 215 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A, columna XTerra™ (5 um, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,33 min, área de pico del 98 %. (2- (Dimetilamino) -6-metilquinolin-3-il) metanol RBO 40152 A una solución agitada del 2- (dimetilamino) -6-metilquinolin-3-carbaldehído RBO 35148 (988 mg, 4,61 mmol) en una mezcla EtOH:THF = 50 mi: 20 mi en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (174 mg, 4,61 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA, se enfrió en un baño de hielo y se trató con una solución ac . 6 N de HC1 (2 mi) . Después de agitar durante 1 h a 4 °C, la mezcla se llevó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH (6 mi) . Los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2Cl2 (50 mi) . La fase orgánica se lavó con agua (3 x 20 mi) y salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el (2- (dimetilamino) -6-metilquinolin-3-il)metanol RBO 40152 en forma de un aceite de color amarillo (900 mg, rendimiento del 90 %) .
RBO 40152 MO: 216,29; Rendimiento: 90 %; Aceite de color amarillo.
XH RMN (CDCI3 , d) : 2,48 (s, 3H, CH3) , 2,94 (s, 6H, 2xNCH3) 4,85 (s, 2H, CH2), 7,44 (m, 2H, 2xArH) , 7,76 (d, 1H, J = Hz, ArH) , 7,88 (s, 1H, ArH) , OH no observado.
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 217,0 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A, columna XTerra™ (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,18 min, área de pico del 98 %.
Clorhidrato de 3- (clorometil) -N,N, 6-trimetilquinolin-2-amina RBO 35154 A una solución agitada del 2- (dimetilamino) -6-metilquinolin-3-il) metanol RBO 40152 (900 mg, 4,16 mmol) en CH2C12 seco (30 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota SOCl2 (3 mi, 42 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se co-evaporó dos veces con CH2C12 (20 mi) a 40 °C al vacío para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -N, N, 6-trimetilquinolin-2 -amina RBO 35154 en forma de un sólido de color amarillo (558 mg, rendimiento del 50 %) .
RBO 35154 MO: 271,19; Rendimiento: 50 %; Sólido de color amarillo.
? R N (MeOD, d) : 2,52 (s, 3H, CH3) , 3,53 (s, 6H, 2xOCH3) , 5,00 (s, 2H, CH2) , 7,73 (m, 2H, 2xArH) , 7,90 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 8,58 (s, 1H, ArH).
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 231,1 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A, columna XTerra™ (5 µ??, C18, 4,5 x 50 rara, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,43 min, área de pico del 65 %. [TR = 3,11 min, área de pico del 35 % (m/z = 217, 1) ] Diclorhidrato de 4- ( (2- (dimetilamino) -6-metilquinolin-3-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 36 A una solución agitada del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol RBO 35142 (173 mg, 0,638 mmol) en tolueno (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3- (clorometil) -N, N, 6-trimetilquinolin-2-amina RBO 35154 (158 mg, 0,638 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron y el residuo se recogió de nuevo en CH2C12 (20 mi) . Esta solución se lavó con agua (3 x 10 mi) y salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : solución 7 N de NH3 en MeOH = de 100:0 a 95:5) dio, después de la evaporación, 20,2 mg de 4-((2-(dimetilamino) -6 -metilquinolin-3 - il) metil) -6 , 7 -dimetoxi- 1-propilisoquinolin-3-ol en forma de un sólido de color amarillo. La base libre se disolvió en MeOH (2 mi) y se convirtió en sal mediante la adición de una solución 0,19 M de HC1 en MeOH (0,525 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4- (2-dimetilamino-6-metil-quinolin-3 - ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-propil-soquinolin-3-ol 36 en forma de un sólido de color amarillo (22,2 mg, rendimiento del 6,7 %) . 36 MO: 504,45; Rendimiento: 6,7 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 68,5 ¾ RMN (CD3OD, d) : 1,10 (t, 3H, J = 9 Hz , CH3) , 1,91 (c, 2H J = 9 Hz, CH2) , 2,35 (s, 3H, CH3) , 3,35 (m, 2H, CH2) , 3,59 (s, 6H, 2xNCH3) , 3,89 (s, 3H, 0CH3) , 3,99 (s, 3H, OCH3) , 4,60 (s, 2H, CH2) , 6,99 (s, 1H, ArH) , 7,40 (s, 1H, ArH) , 7,52 (s, 1H, ArH) , 7,61 (m, 2H, 2xArH) , 7,90 (d, 1H, J" = 9 Hz, ArH) . 13c RMN (CD3OD, d) : 14,2, 21,0, 24,7, 29,5, 33,6, 43,4 (2xC) , 56,9, 57,2, 102,7, 106,0, 112,3, 118,5 (2xC) , 119,6, 123,8, 126,9, 128,5, 131,5, 135,8, 138,2, 141,2, 143,8, 152,2, 155,2, 157,4, 159,9, (2xC no observado).
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 446,3 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A, columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482) , detección UV 254 nm, detección UV 254 nm, TR = 4,27 min, área de pico del 97 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2-(metilamino) quinolin-3 - il) metil ) -l-metil-isoquinolin-3 -ol 37 6-Metoxi-2- (metilamino) quinolin-3 -carbaldehído SLA 28150 A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (1,50 g, 6,77 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió metilamina (solución al 40 % en peso en agua, 2,10 mi, 24,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THF : HCl ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 1 h a TA. El THF se retiró a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de que se extrajera con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, para dar el 6-metoxi-2-(metilamino) quinolin-3-carbaldehído SLA 28150 en forma de un aceite de color naranja (1,44 g, rendimiento del 98 %) .
SLA 28150 MO: 216,24; Rendimiento: 98 % ; Aceite de color naranja. 2H RMN (CDC13 , d) : 3,15 (d, 3H, J = 4,9 Hz, NCH3) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 6,97 (d, 1H, J = 2 , 9 Hz, ArH) , 7,33 (dd, 1H, J = 2,9 y 9,2 Hz, ArH), 7,64 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 7,84 (s ancho, 1H, NH) , 8,14 (s, 1H, ArH), 9,97 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3, d) : 27,6, 55,5, 106,8, 117,4, 121,9, 125,9, 127,9, 147,1, 147,2, 154,5, 154,8, 193,1.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 217,1 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 3, 99 min. ( (6-Metoxi-2- (metilamino) quinolin-3-il) metanol SLA 28152 A una solución agitada del 6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3-carbaldehído SLA 28150 (1,006 g, 4,65 mmol) en THF (80 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió borohidruro sódico NaBH4 (0,176 g, 4,65 mmol) y la mezcla se agitó durante 4 h a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HCl (40 mi) . Después de agitar durante 15 min a TA, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2Cl2 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el (6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3-il)metanol SLA 28152 en forma de un aceite de color naranja (0,907 g, rendimiento del 89 %) .
SLA 28152 MO: 218,25; Rendimiento: 89 %; Aceite de color naranja.
XH RMN (CDC13 , d) : 3,09 (s, 3H, NCH3) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 4,64 (s, 2H, CH2) , 6,97 (d, 1H, J = 2 , 9 Hz , ArH) , 7,19 (dd, 1H, J = 2,9 Hz y 9,1 Hz , ArH), 7,62 (s, 1H, ArH), 7,69 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH), OH y NH no observado. 13C RMN (DMSO, d) : 28,1, 55,2, 59,9, 106,8, 119,2, 123,1, 124,7, 126,7, 131,7, 142,2, 153,8, 154,2.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 219,1 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 214 nm, TR = 5,01 min.
Clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxi-N-metilquinolin-2-amina SLA 28154 A una solución agitada del (6-metoxi-2- (metilamino)quinolin-3-il)metanol SLA 28152 (0,906 g, 4,15 mmol) en CH2C12 seco (100 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (6,03 mi, 83,1 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío.
Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxi-N-metilquinolin-2 -amina SLA 28154 (1,20 g, >100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
HCI SLA 28154 MO: 273,16; Rendimiento: Cuantitativo; Sólido de color amarillo .
H RMN (CDC13, intercambio con CD3OD, d) : 3,37 (s, 3H, NCH3) , 3,90 (s, 3H, OCH3) , 4,80 (s, 2H, CH2), 7,09(d, 1H, J = 2,7 Hz , ArH) , 7,35 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,2 Hz, ArH) , 8,10 (s, 1H, ArH) , 8,32 (d, 1H, J = 9,2 Hz , ArH). 13C RMN (CDCI3, intercambio con CD3OD, d) : 30,3, 40,9, 55,7, 108,4, 119,6, 121,6, 122,0, 123,2, 131,1, 141,3, 150,5, 157, 2.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 237,3 ([MH]+, 35C1, 100), 239,3 ( [MH] + , 37C1, 33) .
HPLC: Método A (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 4,65 min.
Diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) uiñolin- 3 -il) metil) -l-metil-isoquinolin-3-ol 37 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (77 mg, 351 µp???) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,35 mi, 0,70 mmol) a TA seguido del clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxi-iV-metilquinolin-2-amina SLA 28154 (90 mg, 350 µp???) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 mi) antes de la extracción con EtOAc (50 mi) . La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (50 mi) . Las dos fases orgánicas se lavaron con salmuera (10 mi), se combinaron, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se concentraron a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : eOH = de 100:0 a 94:6 a 90:10) dio 19 mg de 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( ( 6 -metoxi -2- (metilamino) quinolin-3-il) metil) -l-metilisoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,09 M de HC1 en MeOH (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3-il) metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 37 en forma de un sólido de color pardo (22 mg, rendimiento del 13 %) . 37 MO: 492,39; Rendimiento: 13 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) > 250 (desc. ) .
XH RMN (CD3OD, d) : 3,09 (s, 3H, CH3) , 3,39 (s, 3H, CH3) , 3,82 (s, 3H, OCH3) , 4,01 (s, 3H, 0CH3) , 4,07 (s, 3H, OCH3) , 4,39 (S, 2H, CH2) , 7,03 (s, 2H, 2xArH) , 7,32 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) , 7,40-7,44 (m, 2H, 2 ArH) , 7,98 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,5, 26,6, 30,0, 56,1, 56,8, 57,3, 101,7, 105,3, 109,0, 109,6, 118,7, 119,3, 122,8, 123,0, 123,7, 130,7, 138,7, 140,4, 149,8, 151,0, 152,6, 158,0, 159,0, (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (int. reí.): 420 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,30 min, área de pico del 96,4 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6 -metoxi-2 -(pro ilamino) quinolin-3-il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 38 6-Metoxi-2- (propilamino) quinolin-3 -carbaldehído SLA 28172 A una solución agitada de 2 -cloro-6 -metoxiquinolin-3 -carbaldehído (1,50 g, 6,77 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 nal equipado con un agitador magnético se le añadió propan-1-amina (5,6 mi, 67,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THFrHCl ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de la extracción con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre gS04, se filtró y se concentró al vacío para dar el 6-metoxi-2- (propilamino) quinolin-3-carbaldehído SLA 28172 en forma de un sólido de color naranja (1,68 g, rendimiento del 99 %) .
SLA 28172 MO: 244,29; Rendimiento: 99 %; Sólido de color naranja; P.f. (°C) : 110, 0 ½ RM (CDC13, d) : 1,04 (t, 3H, J = 7,4 Hz , CH3) , 1,66-1,77 (m, 2H, CH2) , 3,56-3,62 (m, 2H, NHC¾) , 3,87 (s, 3H, 0CH3) , 6,97 (d, 1H, J = 2,8 Hz, ArH) , 7,33 (dd, 1H, J" = 2,8 y 9,2 Hz, ArH), 7,60 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 7,89 (s ancho, 1H, NH) , 8,12 (s, 1H, ArH), 9,97 (s, 1H, HC=0) . 13C RM (CDCI3, d) : 11,7, 22,6, 42,5, 55,5, 106,7, 117,2, 121,9, 125,9, 128,0, 147,2, 147,3, 154,0, 154,8, 193,2.
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,68 min. (6-Metoxi-2- (propilamino) quinolin-3-il) metanol SLA 28174 A una solución agitada del 6-metoxi-2-(propilamino) quinolin-3 -carbaldehído SLA 28172 (1,565 g, 6,41 mmol) en THF (120 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió borohidruro sódico NaBH4 (0,242 g, 6,41 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HCl (40 mi) . Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el (6-metoxi-2-(propilamino) quinolin-3 -il ) metanol SLA 28174 en forma de un sólido de color naranja (1,55 g, rendimiento del 98 %) .
SLA 28174 MO: 246,30; Rendimiento: 98 %; Sólido de color naranja; P.f. (°C) : 113,5 ½ RMN (CDC13, d) : 1,02 (t, 3H, J = 7,4 Hz , CH3) , 1,21 (s, 1H, OH), 1,62-1,75 (m, 2H, CH2) , 3,45-3,55 (m, 2H, NCH2) , 3,87(s, 3H, OCH3) , 4,44 (s, 2H, OCH2) , 5,74 (s ancho, 1H, H) , 6,74 (d, 1H, J = 2,9 Hz, ArH) , 6,80 (s, 1H, ArH) , 7,19 (dd, 1H, J = 2,9 Hz y 9,1 Hz, ArH) , 7, 59 (d, 1H, J = 9, 1 Hz, ArH) . 13C RMN (CDC13( d) : 11,8, 22,8, 42,9, 55,5, 63,9, 106,7, 120,3, 122,1, 123,3, 126,7, 134,1, 142,9, 154,5, 155,3.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 245 ([ H]+, 100), HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2,22 min.
Clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxi-N-propilquinolin-2-amina SLA 28178 A una solución agitada del (6-metoxi-2-(propilamino) quinolin-3-il) metanol SLA 28174 (1,45 g, 5,88 mmol) en CH2C12 seco (115 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (8,53 mi, 118 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 "C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces), para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxi-N-propilquinolin-2 -amina SLA 28178 (1,28 g, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color amarillo.
SLA 28178 MO: 301,21; Rendimiento: 82 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 118,8 XH RMN (CDC13, d) : 1,02 (t, 3H, J" = 6,5 Hz , CH3) , 1,82-1,90 (m, 2H, CH2) , 3,86 (s, 3H, 0CH3) , 4,04-4,08 (m, 2H, CH2) , 5,02 (s, 2H, CH2) , 6,98 (s, 1H, ArH) , 7,24-7,28 (m, 1H, ArH) , 8,02 (s, 1H, ArH), 8,17 (s ancho, 1H, NH) , 8,82 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH), 13,6 (s ancho, 1H, NH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 11,2, 21,9, 42,2, 45,7, 55,8, 108,0, 120,7, 121,6, 122,0, 123,1, 131,6, 141,4, 149,7, 157,1.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 265,0 ([MH]+, 35C1, 100), 267,0 ( [MH]+, 37C1, 34) .
HPLC: HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 214 nm, TR = 4,10 min.
Diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( (6 -metoxi - 2 - (propilamino) quinolin-3-il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 38 A una solución agitada del clorhidrato de 3-(clorometil) -6-metoxi-2V-propilquinolin-2-amina SLA 28178 (308 mg, 1,16 mmol) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (255 mg, 1,16 mmol) seguido de una solución ac . 2,0 N de LiOH (1,17 mi, 2,34 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) y se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc : MeOH = de 100:0 a 92:8) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) proporcionó 37,6 mg de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (0,70 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 "C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4 - ( (6-metoxi-2 - (propilamino) quinolin-3 -il) metil) - l-metilisoquinolin-3 -ol 38 en forma de un sólido de color amarillo (36,7 mg, rendimiento del 6 %) .
MO: 520,45; Rendimiento: 6 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 148,3 ¾ RMN (CD3OD, d) : 1,14 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH3) , 1,90-1,95 (m, 2H, CH2) , 2,97 (s, 3H, CH3) , 3,62-3,71 (m, 2H, CH2) , 3,83 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (s, 6H, 2xOCH3) , 4,36 (s, 2H, CH2) , 7,08 (s, 1H, ArH) , 7,21 (s, 1H, ArH) , 7,34-7,38 (m, 2H, 2xArH) , 7,87 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH), 7,91 (s, 1H, ArH) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 448 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,26 min, área de pico del 96,2 %.
Preparación de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) guiñolin- 3 - il ) metil ) isoquinolin-3-ol 39 A una solución agitada del l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28136 (200 mg, 0,86 mmol) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -6-metoxi-iV-metilquinolin-2-amina SLA 28154 (234 mg, 0,86 mmol) a TA seguido de una solución ac. 2 N de LiOH (0,86 mi, 1,72 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con una mezcla CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 92:8) proporcionó 21 mg de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6- metoxi-2- (metilamino) quinolin-3-il)metil) isoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (0,40 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 1-etil- 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3- il) metil) isoquinolin-3 -ol 39 en forma de un sólido de color amarillo (20,0 mg, rendimiento del 5 %) . 39 MO: 506,42; Rendimiento: 5 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 198,0 ¾ RMN (CD3OD, d) : 1,54 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH3), 3,38 (s, 3H, NCH3) , 3,43 (c, 2H, J = 7,4 Hz, C¾CH3) , 3,76 (s, 3H, 0CH3) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 4,05 (s, 3H, OCH3) , 4,34 (s, 2H, CH2) , 7,08 (s, 1H, ArH) , 7,13 (s, 1H, ArH) , 7,32 (dd, 1H, J = 1,6 y 9,2 Hz, ArH), 7,53 (s, 1H, ArH), 7,56 (s, 1H, ArH), 7,92 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) . 13C R N (CD3OD, d) : 14,7, 25,5, 27,0, 30,0, 56,3, 56,9, 57,4, 102.6, 105,8, 109,5, 109,8, 118,7, 119,6, 123,3, 123,7, 124,3, 131,2, 138,9, 141,7, 152,1, 152,9, 153,5, 156,1, 158.7, 159,9.
MS-ESI m/z (% de Int . rel.): 434 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,11 min, área de pico del 95,8 %.
Preparación de diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi -4 - ( ( 6 -metoxi-2- (etilamino) quinolin-3-il)metil) isoquinolin-3 -ol 40 2 - (Etilamino) -6 -metoxiquinolin-3 -carbaldehído SLA 28162 A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (1,51 g, 6,80 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió etilamina (2 M en THF, 33,8 mi, 67,6 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 6 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron al vacío a 40 °C y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THF:HC1 ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 15 min a TA. El THF se retiró a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de que se extrajera con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró a 40 °C al vacío para dar el 2- (etilamino) -6 -metoxiquinolin-3 - carbaldehído SLA 28162 en forma de un aceite de color naranja (1,19 g, rendimiento del 76 %) .
SLA 28162 MO: 230,26; Rendimiento: 76 %; Aceite de color naranja.
K RMN (CDC13, d) : 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH2C¾) , 3,60-3,70 (m, 2H, CH2) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 6,96 (d, 1H, J = 2,9 Hz, ArH) , 7,33 (dd, 1H, J = 2 , 9 y 9 , 2 Hz , ArH) , 7,60 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 7,82 (s ancho, 1H, H) , 8,13 (s, 1H, ArH), 9,97 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,8, 35,4, 55,5, 106,4, 117,2, 121,9, 125,8, 128,0, 147,1, 147,3, 153,8, 154,8, 193,1.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 231 ([MH]+, 100) HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 ]im, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 3, 47 min. (2- (Etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metanol SLA 28164 A una solución agitada de SLA 28162 (1,495 g, 6,49 mmol) en THF (120 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió borohidruro sódico NaBH4 (0,246 g, 6,50 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HCl (40 mi) . Después de agitar durante 15 min a TA, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S0 í se filtró y se concentró a 40 °C al vacío para dar el (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metanol SLA 28164 en forma de un aceite de color naranja (1,17 g, rendimiento del 78 %) .
SLA 28164 MO: 232,28; Rendimiento: 78 % ; Aceite de color naranja.
XH RMN (CDC13 , d) : 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH2C¾) , 3,30 (s ancho, 1H, OH), 3,52-3,61 (m, 2H, Ctf2CH3) , 3,92 (s, 3H, 0CH3) , 4,46 (s, 2H, C¾OH) , 5,64 (s ancho, 1H, H) , 6,74 (d, 1H, J" = 2,8 Hz, ArH) , 6,86 (s, 1H, ArH) , 7,19 (dd, 1H, J = 2,8 y 9,1 Hz, ArH), 7,60 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,9, 35,9, 55,5, 63,9, 106,7, 120,4, 122,1, 123,0, 126,8, 134,2, 143,0, 154,6, 155,2.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 233,2 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min), columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,33 min. 3- (Clorometil) -N-etil-6-metoxiquinolin-2-amina SLA 28166 A una solución agitada del (2- (etilamino) -6- metoxiquinolin-3-il)metanol SLA 28164 (1,150 g, 4,95 mmol) en CH2C12 seco (127 mi) un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (7,18 mi, 99,0 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. El residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -lV-etil-6-metoxiquinolin-2 -amina SLA 28166 en forma de un sólido de color amarillo (1,43 g, rendimiento del 100 %) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
SLA 28166 MO: 287,18; Rendimiento: 100 %; Sólido de color amarillo; P.f . (°C) : 168,7 XH RMN (CDClj, d) : 1,44 (t, 3H, J = 7 , 1 Hz , CH2CH3) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 4,10-4,17 (m, 2H, CH2CH3) , 5,05 (s, 2H, CH2Cl), 7,00 (d, 1H, J" = 2,2 Hz , ArH) , 7,25-7,29 (m, 1H, ArH) , 8,05 (s, 1H, ArH), 8,42-8,50 (m ancho, 1H, H) , 8,83 (d, 1H, J" = 9,2 Hz, ArH), 13,51 (s ancho, 1H, NH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,0, 39,2, 42,0, 55,8, 108,1, 120,3, 121,6, 122,4, 122,9, 131,5, 141,3, 149,5, 157,0.
MS-ESI m/z (int. reí.) : 251 ([MH]+, 35Cl , 100), 253 ([MH]+, 37C1, 35) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3 , 92 min.
Diclorhidrato de l-etil-6 , 7 -dimetoxi-4 - ( (6-metoxi-2- (etilamino) quinolin-3-il)metil) isoquinolin-3 -ol 40 A una solución agitada del l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28136 (250 mg, 1,07 mmol) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -N-etil-6-metoxiquinolin-2-amina SLA 28166 (308 mg, 1,07 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (1,07 mi, 2,14 mmol) y la mezcla se agitó durante 1,5 h a 150 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) y se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc : MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 92:8) proporcionó 29 mg de l-etil-4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 -il) metil ) -6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Este producto se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (0,55 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 1-etil-4 - ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 - il ) metil ) -6,7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 40 en forma de un sólido de color amarillo (20 mg, rendimiento del 4 %) . 40 MO: 520,45; Rendimiento: 4 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 218,4 (desc. ) ¾ RMN (CD3OD, d) : 1,40-1,44 (m, 6H, 2xCH3) , 3,30 (c, 2H, J = 6,9 Hz, C¾CH3) , 3,67 (c, 2H, J = 7,0 Hz , C¾CH3) , 3,70 (s, 3H, OCH3) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 4,26 (s, 2H, CH2) , 6,99 (s, 1H, ArH) , 7,08 (s, 1H, ArH) , 7,25 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH), 7,39 (s, 1H, ArH), 7,63 (s, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 13,8, 14,7, 25,4, 27,4, 39,0, 56,3, 56,8, 57,3, 102,2, 105,5, 109,5, 110,0, 117,8, 119,6, 123,3, 123,6, 124,9, 131,2, 139,8, 141,7, 151,6, 152,5, 155,3, 158,8, 159, 5.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 462 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,46 min, área de pico del 99,4 %.
Preparación de diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4 - ( (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3-il)metil) isoquinolin-3 -ol 41 2-Cloro-6-hidroxiquinolin-3-carbaldehído SLA 41026 A una solución de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (1,01 g, 4,54 mmol) en CH2C12 seco (36 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético a 0 °C en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota BBr3 (solución 1,0 N en CH2C12, 13,60 mi, 13,60 mmol). Después de que se completara la adición, el baño se retiró y la agitación se continuó durante una noche a TA. Después, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una mezcla de agua y hielo (50 mi) con agitación. Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 30 min a TA y después se filtró para dar, después del secado, 2-cloro-6-hidroxiquinolin-3-carbaldehído en forma de un sólido de color amarillo (0,77 g, rendimiento del 82 %) .
SLA 41026 MO: 207,61; Rendimiento: 82 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 205, 0 XH RMN (DMSO, d) : 7,43 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH) , 7,52 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,1 Hz, ArH) , 7,90 (d, 1H, J" = 9,1 Hz, ArH) , 8,77 (s, 1H, ArH) , 10,35 (s, 1H, HC=0) , 10,46 (s ancho, 1H, OH) . 13C RMN (DMSO, d) : 110,2, 126,1, 126,2, 127,8, 129,3, 139,5, 143,7, 145,4, 156,7, 189,6.
MS-ESI m/z (% de Int . rel.): 208 ([MH]+, 35Cl , 100), 210 ( [MH]+, 37C1, 36) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 ym, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2,55 min. 2-Cloro-6-etoxiquinolin-3-carbaldehído SLA 41028 A una solución del 2-cloro-6-hidroxiquinolin-3-carbaldehído SLA 41026 (0,70 g, 3,37 mmol) en DMF seca (15 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió Cs2C03 (1,21 g, 3,71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min antes de que se añadiera bromoetano (0,30 mi, 4,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA y después se diluyó con Et20 (100 mi) y H20 (10 mi) . La fase orgánica se aisló y se lavó adicionalmente con H20 (2 x 10 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) proporcionó, después de la evaporación y el secado, el 2-cloro-6-etoxiquinolin-3 -carbaldehído SLA 41028 en forma de un sólido de color amarillo (544 mg, rendimiento del 68 %) SLA 41028 MO: 235,67; Rendimiento: 68 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 165, 7 ¾ RMN (CDC13, d) : 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) , 4,17 (c, 2H, J = 7,0 Hz, CH2) , 7,17 (d, 1H, J = 2 , 7 Hz , ArH) , 7,51 (dd, 1H, J" = 2,7 y 9,2 Hz, ArH), 7,95 (d, 1H, J = 9,2 Hz , ArH), 8,62 (s, 1H, ArH), 10,55 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3 , d) : 14,6, 64,2, 107,1, 126,4, 126,8, 127,8, 129,9, 138,6, 145,8, 147,6, 158,2, 189,5.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 236 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 3,32 min. 6-Etoxi-2- (etilamino) quinolin-3 -carbaldehído SLA 41034 A una solución agitada de 2-cloro-6-etoxiquinolin-3-carbaldehído (298 mg, 1,26 mmol) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió etilamina (2,0 N en THF, 13,0 mi, 26,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 h a 140 °C con irradiación de microondas y después durante 13 h a 130 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se concentró a sequedad a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THF : HCl ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de la extracción con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, lo que dio el 6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3 -carbaldehído SLA 41034 en forma de un sólido de color naranja (313 mg, rendimiento >100 %) .
SLA 41034 MO: 244,29; Rendimiento: cuantitativo; Sólido de color naranja.
H RMN (CDC13, d) : 1,33 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH3) , 1,47 (t, 3H, J" = 7,0 Hz, CH3) , 3,61-3,70 (m, 2H, NCH2) , 4,09 (c, 2H, J = 7,0 Hz, OCH2) , 6,95 (d, 1H, J" = 2 , 6 Hz , ArH) , 7,33 (dd, 1H, J = 2,6 y 9,1 Hz, ArH), 7,60 (d, 1H, J" = 9,1 Hz, ArH), 7,81 (s ancho, 1H, H) , 8,12 (s, 1H, ArH), 9,96 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,8, 14,8, 35,4, 63,8, 107,5, 117,2, 121,9, 126,2, 127,9, 147,2, 153,8, 154,1, 193,1, (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 245 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2 , 13 min. (6-Etoxi-2- (etilamino) quinolin- 3 - il) metano1 SLA 41040 A una solución agitada del 6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3 -carbaldehído SLA 41034 (0,605 g, 2,48 mmol) en THF (50 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (0,094 g, 2,48 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HCl (40 mi) . Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin- 3 -il) metanol SLA 41040 en forma de un sólido de color naranja (481 mg, rendimiento del 79 %) .
SLA 41040 MO: 246,30; Rendimiento: 79 % ; Sólido de color naranja, P.f. ( °C) : 133, 8 ¾ RMN (CDC13, d) : 1,32 (t, 3H, J = 9,0 Hz, CH3) , 1,43-1,51 (m, 3H, CH3) , 3, 52-3,58 (m, 2H, CH2) , 4,07 (c, 2H, J = 6,9 Hz , CH2) , 4,48 (s, 2H, CH2) , 5,64 (s ancho, 1H, NH) , 6,75 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH) , 6,92 (s, 1H, ArH) , 7,17-7,23 (m, 1H, ArH) , 7,61 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH) . 13C RMN (CDC13 , d) : 14,9, 14,9, 36,0, 63,8, 63,9, 107,7, 120,8, 122,1, 123,3, 126,8, 134,2, 142,9, 153,9, 155,1.
MS-ESI m/z (% de Int . rel.) : 247 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 um, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 2,17 min. Clorhidrato de 3- (clorometil) -6-etoxi-N-etilquinolin-2-amina SLA 41042 A una solución agitada del (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3 -il) metanol SLA 41040 (0,457 g, 1,86 mmol) en CH2Cl2 seco (40 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (2,63 mi, 37,1 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 "C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 "C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -6-etoxi-N-etilquinolin-2-amina SLA 41042 en forma de un sólido de color amarillo (552 mg, rendimiento del 99 %) .
SLA 41042 MO: 301,21; Rendimiento: 99 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 118, 7 XH RMN (CD3OD, d) : 1,38-1,50 (m, 6H, 2xCH3) , 3,73 (c, 2H, J = 8.4 Hz, CH2) , 4,16 (c, 2H, J = 7,0 Hz, CH2) , 4,91 (s, 2H, CH2) , 7,36 (s, 1H, ArH) , 7,43-7,47 (m, 1H, ArH) , 7,92 (d, 1H, J" = 9,3 Hz, ArH) , 8,41 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 13,7, 15,0, 38,8, 42,0, 65,4, 110,7, 119,8, 123,5, 123,8, 124,9, 132,0, 143,7, 151,2, 158,2.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 265 ([MH] + , 35C1, 100), 267 ( [MH] +, 37C1, 38) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 ntn, TR = 2,44 min.
Diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) guiñolin- 3-il)metil) -l-etil-6, 7 -dimetoxiisoquinolin-3 -ol 1 A una solución agitada del l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28136 (140 mg, 0,60 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -6-etoxi-N-etilquinolin-2-amina SLA 41042 (181 mg, 0,60 mmol) a TA seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,60 mi, 1,20 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1.5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAcrMeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 97:3) proporcionó después de la evaporación 33 mg de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3-il) metil) -l-etil-6,7-dimetoxiisoquinolin-3-ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (1,05 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4 - ( ( 6 -etoxi - 2 - (etilamino) quinolin-3-il) metil) -l-etil-6,7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 41 en forma de un sólido de color amarillo (31,4 mg, rendimiento del 10 %) .
MO: 534,47; Rendimiento: 10 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 242,2 XH R N (CD3OD, d) : 1,28 (t, 3H, J = 6,7 Hz, CH3) , 1,35-1,45 (s, 6H, 2xCH3) , 3,28 (c, 2H, J = 7,2 Hz , CH2) , 3,65 (c, 2H, «7 = 7,1 Hz, CH2) , 3,88 (s, 3H, OCH3) , 3,91 (s, 3H, OCH3) , 3,88-3,99 (m, 2H, CH2) , 4,25 (s, 2H, CH2) , 6,99 (s, 1H, ArH) , 7,07 (s, 1H, ArH) , 7,26 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) , 7,36 (s, 1H, ArH) , 7,68 (s, 1H, ArH) , 7,77 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,0, 14,7, 15,0, 25,6, 27,2, 39,2, 57,1, 57,5, 65,3, 102,7, 105,8, 110,2, 118,7, 119,6, 123,7, 124,4, 131,1, 139,5, 141,7, 152,0, 152,5, 153,1, 156,0, 158,0, 159,8, (2xC no observado).
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 462 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,57 min, área de pico del 96,2 % Preparación de diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4 - ( (6-metoxi-2- (propilamino) quinolin-3 - il) metil) isoquinolin-3-ol 42 A una solución agitada del l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28136 (250 mg, 1,07 mmol) en p-cimeno (11 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxi-N-propilquinolin-2-amina SLA 28178 (323 mg, 1,07 mmol) a TA seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (1,07 mi, 2,14 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1 h antes de la adición de una nueva porción de SLA 28178 (323 mg, 1,07 mmol, se hizo 3 veces). Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) y se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc : MeOH = de 100:0 a 92:8) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) proporcionó, después de la evaporación, 14,8 mg de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2-(propilamino) quinolin-3 -il) metil ) isoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (0,26 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío, para proporcionar el diclorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (propilamino) quinolin-3-il) metil) isoquinolin-3-ol 42 en forma de un sólido de color amarillo (6 mg, rendimiento del 10 %) . 42 MO: 534,47; Rendimiento: 10 %; Sólido de color amarillo; P.f.
(°C) : 160, 0 XH RMN (CD30D, d) : 1,05 (t, 3H, J = 9,0 Hz , CH3) , 1,42 (t, 3H, J = 9,0 Hz, CH3) , 1,80-1, 89 (m, 2H, CH2) , 3,30-3,33 (m, 2H, CH2) , 3,58-3,63 (m, 2H, CH2) , 3,69 (s, 3H, OCH3) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,92 (s, 3H, OCH3) , 4,27 (s, 2H, CH2) , 6,98 (s, 1H, ArH) , 7,07 (s, 1H, ArH) , 7,23 (d, 1H, J" = 9,2 Hz , ArH) , 7,41 (s, 1H, ArH) , 7,60 (s, 1H, ArH) , 7,80 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 11,7, 14,7, 22,6, 25,4, 27,3, 45,7, 56,3, 56,9, 57,3, 102,3, 105,6, 109,5, 109,9, 118,1, 119,6, 123,4, 123,6, 124,7, 131,2, 139,7, 141,7, 151,7, 152,6, 155,7, 158,8, 159,6, (lxC no observado).
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 462 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 4,51 min.
Preparación de diclorhidrato de l-etil-4- ( (2- ( isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6,7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 43 2- (Isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SLA 28186 A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (1,50 g, 6,77 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió propan-2 -amina (5,76 mi, 67,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12,5 h a 160 °C y finalmente durante 45 min a 180 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THFrHCl ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de la extracción con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar el 2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SLA 28186 en forma de un sólido de color naranja (1,64 g, rendimiento del 99 %) .
SLA 28186 MO: 244,29; Rendimiento: 99 %; Sólido de color naranja; P.f. ( °C) : 160, 0 XH RMN (CDC13, d) : 1,32 (d, 6H, J = 6,0 Hz , 2xCH3) , 3,77 (s, 3H, OCH3) , 4,44-4,57 (m, 1H, CH) , 6,96 (d, 1H, J = 2,8 Hz, ArH) , 7,32 (dd, 1H, «7 = 2,8 y 9,2 Hz, ArH) , 7,58 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 7,75 (d ancho, 1H, J = 9,0 Hz, CHNfí) , 8,12 (s, 1H, ArH), 9,96 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3 , d) : 22,9, 41,8, 55,5, 106,6, 117,1, 121,8, 125,8, 128,1, 147,2, 147,4, 153,2, 154,7, 193,2, (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 245 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2 , 76 min. (2- (Isopropilamino) - -metoxiquinolin-3 -il) metanol SLA 28188 A una solución agitada del 2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3 -carbaldehído SLA 28186 (1,55 g, 6,35 mmol) en THF (100 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió borohidruro sódico NaBH (0,24 g, 6,35 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HCl (40 mi) . Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac. 2 N de NaOH. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío para dar el (2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metanol SLA 28188 en forma de un sólido de color naranja (1,45 g, rendimiento del 93 %) .
SLA 28188 MO: 246,30; Rendimiento: 93 %; sólido de color naranj ( °C) : 150, 0 XH RMN (CDCI3, d) : 1,28 (d, 6H, J = 6,0 Hz , 2xCH3) , 2,46 (ancho, s, 1H, OH) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 4,36-4,45 (m, 1H, CH) , 4,56 (s, 2H, OCH2) , 5,37 (d ancho, 1H, J = 6,0 Hz, CHNH) , 6,82 (d, 1H, J = 2,8 Hz, ArH) , 7,18 (dd, 1H, J = 2,8 y 9,1 Hz, ArH), 7,26 (s, 1H, ArH), 7,60 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 23,0 (2xC) , 42,2, 55,4, 63,8, 106,6, 120,3, 122,2, 122,9, 127,1, 134,3 143,1, 154,2, 154,5.
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 247 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2 , 13 min.
Clorhidrato de 3- (clorometil) -N-isopropil-6-metoxiquinolin-2-amina SLA 28190 A una solución agitada del (2- ( isopro ilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metanol SLA 28188 (1,41 g, 5,72 mmol) en CH2C12 seco (115 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (8,30 mi, 114 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3 - (clorometil) -N-isopropil-6-metoxiquinolin-2 -amina SLA 28190 en forma de un sólido de color amarillo (1,79 g, rendimiento >100 %) .
SLA 28190 MO: 301,21; Rendimiento: Cuantitativo; sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 145,0 XK RMN (CDC13, d) : 1,49 (d, 6H, J = 6,3 Hz, 2xCH3) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 5,01 (s, 2H, CH2) , 5, 28-5,38 (m, 1H, CH) , 7,02 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH) , 7,20 (d ancho, 1H, J = 8,6 Hz, Nfí) , 7,29 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,2 Hz, ArH) , 8,07 (s, 1H, ArH), 9,00 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) , 14,11 (s, 1H, NH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 22,0, 42,2, 46,7, 56,4, 109,9, 120,0, 123,4, 123,9, 124,5, 132,2, 143,9, 150,3, 158,9, ( lxC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 265 ([MH]+, 35Cl, 100) , 267 ([MH]+, 37C1, 38) HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 m, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2,40 min.
Diclorhidrato de l-etil-4- ( (2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3 - il ) met il) -6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 43 A una solución agitada del clorhidrato de 3-(clorometil) -iV-isopropil-6-metoxiquinolin-2-amina SLA 28190 (323 mg, 1,07 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28136 (250 mg, 1,07 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (1,07 mi, 2,14 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 94:6) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2: eOH = de 100:0 a 93:7) proporcionó, después de la evaporación, 60 mg de l-etil-4- ( (2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3 - il) metil ) - 6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 de HC1 en MeOH (1,04 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de l-etil-4- ( (2- (isopropilamino) -6-metoxiquinol in- 3 -il) metil) -6,7 -dimetoxiisoquinolin-3 -ol 3 en forma de un sólido de color amarillo (69 mg, rendimiento del 12 %) . 43 MO: 534,47; Rendimiento: 12 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 257,6 ¾ RMN (CD3OD, d) : 1,52-1,59 (m, 9H, 3xCH3) , 3,48 (c, 2H, J = 9,0 Hz, CH2) , 3,79 (s, 3H, 0CH3) , 3,98 (s, 3H, OCH3) , 4,06 (s, 3H, OCH3) , 4,44 (s, 2H, CH2) , 4,50-4,59 (m, 1H, CH) , 7,15-7,16 (m, 2H, 2xArH) , 7,33 (d, 1H, J = 9 , 0 Hz, ArH) , 7,58 (s, 1H, ArH) , 7,62 (s, 1H, ArH), 8,00 (d, 1H, J = 9 , 0 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,7, 22,3, 25,5, 27,3, 46,6, 56,3, 57,0, 57,4, 102,6, 105,8, 109,4, 110,0, 118,7, 119,7, 123,4, 123,6, 124,4, 131,2, 139,6, 141,7, 151,6, 152,0, 152,9, 156,1, 158,7, 159,9, (lxC no observado).
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 462 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,50 min, área de pico del 97,2 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (2- (bencilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 44 2- (Bencilamino) -6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SLA 41002 A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3- carbaldehído (2,00 g, 9,02 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió bencilamina (4,88 mi, 90,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a 160 °C y después durante 45 min a 180 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THF : HC1 ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de la extracción con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) proporcionó una mezcla del producto deseado y su derivado de bencil imina . Esta mezcla se recogió en una mezcla de THF:HC1 ac. 1 N = 1:1 (20 mi) y se agitó durante 2 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de la extracción con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) dio, después de la evaporación y el secado, el 2- (bencilamino) -6-metoxiquinolin-3 -carbaldehído SLA 41002 en forma de un sólido de color amarillo (0,431 g, rendimiento del 16 %) .
SLA 41002 MO: 292,33; Rendimiento: 16 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 131,7 ?? RMN (CDC13, d) : 3,88 (s, 3H, OCH3) , 4,86 (d, 2H, J = 6,0 Hz, CH2) , 6, 99-7,00 (m, 1H, ArH) , 7,23-7,44 (m, 6H, 6xArH) , 7,62 (d, 1H, J = 7,9 Hz, ArH), 8,17 (s, 1H, ArH), 8,20 (s ancho, 1H, H) , 9,99 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3, d) : 44,5, 55,6, 106,7, 117,3, 122,2, 125,9, 127,1, 127,8 (2xC) , 128,1, 128,4, 128,5 (2xC) , 139,5, 147,1, 153,6, 155,0, 193,0.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 293 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2,51 min. (2- (Bencilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metanol SLA 41006 A una solución agitada del 2- (bencilamino) -6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SLA 41002 (0,40 g, 1,37 mmol) en THF (50 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió borohidruro sódico NaBH4 (0,24 g, 6,35 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HCl (15 mi) . Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac. 2 N de NaOH . Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04( se filtró y se concentró al vacío para dar el (2- (bencilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metanol SLA 41006 en forma de un sólido de color amarillo (0,395 g, rendimiento del 98 %) .
SLA 41006 MO: 294,35; Rendimiento: 98 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 132,2 ½ RMN (CDC13, d) : 3,88 (s, 3H, OCH3) , 4,61 (s, 2H, OCH2) , 4,76 (d, 2H, J = 5,3 Hz , NCH2) , 5, 90-5, 92 (m ancho, NH u OH), 6,86 (d, 1H, J = 2,8 Hz , ArH) , 7,20 (dd, 1H, J = 2,8 Hz y 9,0 Hz, ArH), 7,26-7,36 (m, 5H, 4xArH y NH u OH), 7,39-7,42 (m, 2H, 2xArH) , 7,62 (d, 1H, J" = 9 , 0 Hz, ArH) . 13C RMN (CDCI3 , d) : 45,4, 55,6, 63,9, 106,6, 120,6, 122,1, 123,5, 127,1, 127,4, 128,0 (2xC) , 128,5 (2xC) , 134,5, 139,9, 143,1, 154,7, 154,9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 295 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2,34 min.
Clorhidrato de N-bencil-3- (clorometil) -6-metoxiquinolin-2-amina SLA 41008 A una solución agitada del (2- (bencilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metanol SLA 41006 (0,101 g, 0,343 mmol) en CH2C12 seco (50 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (0,50 mi, 6,86 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 2V-bencil-3- (clorometil) -6 -metoxiquinolin-2 -amina SLA 41008 (120 mg, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo.
SLA 41008 MO: 349,25; Rendimiento: 100 %; Sólido de color amarillo; P.f . (°C) : 233,2 2H RMN (CDCI3, d) : 3,93 (s, 3H, OCH3) , 4,97-4,98 (m, 4H, 2xCH2) , 7,33-7,46 (m, 7H, 7xArH) , 7,83 (d, 1H, J = 9,0 Hz , ArH) , 8,49 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 42,1, 46,9, 56,4, 110,0, 119,8, 123,7, 123,9, 124,9, 128,2 (2xC) , 129,2, 130,1 (2xC) , 132,0, 136,3, 144,2, 151,6, 159,1.
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 313 ([MH]+, 35C1, 100), 315 ( [MH]+, 37C1, 38) , HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2,59 min.
Diclorhidrato de 4- ( (2- (bencilamino) -6-metoxiquinolin-3-il ) metil ) -l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 44 A una solución agitada del l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28136 (70 mg, 0,30 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de N-bencil-3- (clorometil) -6-metoxiquinolin-2-amina SLA 41008 (105 mg, 0,30 mmol) seguido de LiOH ac. 2 N (0,30 mi, 0,60 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 97:3) proporcionó, después de la evaporación, 17,3 mg de 4- ( (2- (bencilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (0,28 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4- ( (2-(bencilamino) -6-metoxiquinolin-3 -il) metil) -l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 44 en forma de un sólido de color amarillo (16 mg, rendimiento del 9 %) . 44 MO: 582,52; Rendimiento: 9 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 250, 0 ½ RM (CD3OD, d) : 1,46 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3), 3,23-3,30 (m, 2H, CH2) , 3,85 (s, 3H, 0CH3) , 3,99 (s, 3H( 0CH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,41 (s, 2H, CH2) , 4,98 (s, 2H, CH2) , 7,08 (s, 1H, ArH) , 7,27 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH) , 7,34-7,41 (m, 7H, 7xArH) , 7,79 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH), 8,08 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,7, 25,4, 27,4, 47,1, 56,3, 56,8, 57,2, 102,1, 105,6, 109,4, 109,9, 119,6, 123,6, 123,9, 128,4 (2xC) , 129,2, 130,1 (2xC) , 131,1, 136,6, 140,4, 141,7, 152,7, 155,6, 158,9, 159,5, (4xC no observado).
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 510 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,62 min, área de pico del 95,3 %.
Preparación de diclorhidrato de l-etil-6, 7 -dimetoxi -4 - ( (6-metoxi-2- (2,2, 2-trifluoroetilamino) quinolin-3-il) metil) isoquinolin-3 -ol 45 6-Metoxi-2- (2,2, 2 -trifluoroetilamino) quinolin-3 -carbaldehído SLA 41066 A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (1,50 g, 6,77 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió 2 , 2 , 2 -trifluoroetanamina (10,06 mi, 102,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 h a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THF : HCl ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de la extracción con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró al vacío para dar el 6-metoxi-2- (2 , 2 , 2-trifluoroetilamino) quinolin-3 -carbaldehído SLA 41066 en forma de un sólido de color naranja (2,22 g, rendimiento >100 %) .
SLA 41066 MO: 284,23; Rendimiento: >100 % ; Sólido de color naranja; P.f . (°C) : 129,2 XH RMN (CDC13, d) : 3,92 (s, 3H, CH3) , 4,37-4,48 (m, 2H, CH2) , 7, 02 (d, 1H, J = 2,8 Hz, ArH) , 7,38 (dd, 1H, J = 2,8 Hz y 9,1 Hz, ArH), 7,65 (d, 1H, J = 9 , 1 Hz , ArH), 8,24 (s, 1H, ArH), 10, 01 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3, d) : 41,0 (c, J = 34,2 Hz) , 55,2, 106,1, 116,8, 122,5, 125,8, 127,9, 145,9, 146,6, 152,3, 155,2, 192,7, (CF3 no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 285 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,11 min. (6-Metoxi-2 - (2,2, 2 -trifluoroetilamino) quinolin-3 - il ) metanol SLA 41068 A una solución agitada del 6-metoxi-2- (2 , 2 , 2-trifluoroetilamino) quinolin-3 -carbaldehído SLA 41066 (1,98 g, 6,97 mmol) en THF (150 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió borohidruro sódico NaBH4 (0,264 g, 6,98 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HC1 (40 mi) . Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac. 2 N de NaOH. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C1 (500 mi) , se lavó con salmuera (50 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) proporcionó, después de la evaporación y el secado, el (6-metoxi-2- (2 , 2 , 2-trifluoroetilamino) quinolin-3-il)metanol SLA 41068 en forma de un sólido de color naranja (1,47 g, rendimiento del 74 %) .
SLA 41068 MO: 286,25; Rendimiento: 74 %; Sólido de color naranja; P.f. (°C) : 171,9 !H RMN (CD3OD, d) : 3,85 (s, 3H, OCH3) , 4,34 (c, 2H, J = 9,4 Hz, CH2) , 4,70 (s, 2H, CH2) , 7,02 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH) , 7,21 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,1 Hz, ArH), 7,65 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH), 7,72 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 43,2 (c, J = 33,5 Hz) , 56,7, 63,8, 107,8, 122,1, 124,3, 125,5, 128,5, 136,2, 143,6, 155,2, 156,7, (CF3 no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 287 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 ym, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 2,15 min.
Clorhidrato de 3 - (clorometil) -6-metoxi-J7- (2,2,2-trifluoroetil) quinolin-2-amina SLA 41070 A una solución agitada del (6-metoxi-2- (2 , 2 , 2-trifluoroetilamino) quinolin-3-il) metanol SLA 41068 (1,45 g, 5,07 mmol) en CH2C12 seco (20 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (7,35 mi, 101,3 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3-(clorometil) -6-metoxi-N- (2,2, 2-trifluoroetil) quinolin-2-amina SLA 41070 en forma de un sólido de color amarillo (1,74 g, rendimiento >100 ) .
SLA 41070 MO: 341,16; Rendimiento: >100 % ; Sólido de color amarillo; p.f. (°C) : 231,2 XH RMN (CD3OD , d) : 3,94 (s, 3H, OCH3) , 4,65 (c, J = 8,7 Hz, 2H, CH2) , 4,95 (s, 2H, CH2) , 7,45 (d, 1H, J = 2,4 Hz , ArH) , 7,52 (dd, 1H, J = 2,4 Hz y 9,2 Hz, ArH), 8,01 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) , 8,60 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 41,8, 44,1 (c, J = 34,7 Hz) , 56,5, 109,7, 120,1, 123,8, 124,3, 125,6 (c, J = 279,4 Hz) , 125,6, 131,9, 145,3, 151,9, 159,5.
MS-ESI m/z (% de Int . rel.): 305 ([MH]+, 35C1, 100), 307 ( [MH]+, 37C1, 38) .
HPLC: Método B, columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,50 min.
Diclorhidrato de l-etil-6 , 7 -dimetoxi-4 - ( (6-metoxi-2 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetilamino) quinolin-3 -il) metil) isoquinolin-3 -ol 45 A una solución agitada del l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28136 (342 mg, 1,47 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) - 6 -metoxi -N- (2,2, 2 -trifluoroetil ) quinolin-2-amina SLA 41070 (500 mg, 1,47 mmol) a TA seguido de una solución ac. 2 N de LiOH (1,47 mi, 2,94 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 97:3) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) proporcionó, después de la evaporación y el secado, 233 mg de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (2 , 2 , 2- trifluoroetilamino) quinolin-3-il) metil) isoquinolin-3-ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en eOH (3,05 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 1-etil- 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (2,2,2- trifluoroetilamino) quinolin-3 - il ) metil ) isoquinolin- 3 -ol 45 en forma de un sólido de color amarillo (200 mg, rendimiento del 24 %) .
MO: 574,42; Rendimiento: 24 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 118, 6 XH RMN (CD30D, d) : 1,46-1,58 (m, 3H, CH3) , 3,45-3,54 (m, 2H, CH2) , 3,79 (s, 3H, 0CH3) , 3,95 (s, 3H, 0CH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,47 (s, 2H, CH2) , 4,81 (c, 2H, J = 8,0 Hz, CH2) , 7,11 (s, 1H, ArH) , 7,24 (s, 1H, ArH) , 7,40 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) , 7,59 (s, 1H, ArH) , 7,77 (s, 1H, ArH) , 8,05 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,7, 25,5, 27,3, 44,5 (c, J = 34,9 Hz), 56,4, 57,0, 57,4, 102,6, 105,9, 109,2, 109,6, 118,9, 119,9, 124,2, 124,5, 124,5, 125,8 (c, J = 279,3 Hz) , 131,0, 141,0, 141,6, 152,1, 152,7, 153,0, 156,4, 159,3, 160,0.
MS-ESI m/z (% de Int . rel.): 502 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,41 min, área de pico del 99,0 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3-il)metil) -l-isopropil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 46 l-Isopropil-6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-3 -ol SIL 32164 A una solución del 2- (3, 4-dimetoxifenil) acetato de metilo SLA 28134 (10,09 g, 48,0 mmol) en isobutírico anhídrido (60,5 mi, 364,8 mmol) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético se le añadió HC104 (solución aprox. al 70 % en agua, 4,91 mi, 56,8 mmol) durante un periodo de 10 min. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a TA, se agitó durante 2 h y se diluyó con Et20 (400 mi) . El sólido se filtró y se lavó varias veces con Et20 para dar 16,88 g de un sólido de color pardo. Después, el sólido se suspendió en H20 (70 mi) en un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético y enfriado en un baño de hielo antes de la adición gota a gota de NH4OH concentrado (180 mi) . Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Después, la mezcla se extrajo con CH2C12 (100 mi, la fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con CH2C12 (3 x 100 mi) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mi) , se secaron sobre Na2S0 í se filtraron y se concentraron al vacío para dar el l-isopropil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SIL 32164 en forma de un sólido de color amarillo (9,69 g, rendimiento del 82 %) .
SIL 32164 MO: 247,29; Rendimiento: 82 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 175, 0 2H RMN (CDC13, d) : 1,52 (d, 6H, J = 6,9 Hz, 2xCH3) , 3,63-3,70 (m, 1H, CH) , 3,93 (s, 3H, 0CH3) , 3,96 (s, 3H, 0CH3) , 6,57 (s, 1H, ArH) , 6,60 (s, 1H, ArH) , 6,94 (s, 1H, ArH) , OH no observado . 13C RMN (CDCI3, d) : 21,1 (2xC) , 29,4, 55,8, 56,0, 101,8, 102,8, 104,8, 111,8, 142,0, 147,5, 154,5, 154,8, 161,2.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 248 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2,13 min.
Diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3-il) metil) -l-isopropil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 46 A una solución agitada del l-isopropil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SIL 32164 (149 mg, 0,60 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -6-etoxi-iV-etilquinolin-2-amina SLA 41042 (181 mg, 0,68 mmol) a TA seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,60 mi, 1,20 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 97:3) proporcionó 16 mg de 4- ( (6-etoxi-2-(etilamino) quinolin-3-il)metil) -l-isopropil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (1,05 mi) La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2-(etilamino)quinolin-3-il)metil) -l-isopropil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 46 en forma de un sólido de color amarillo (12 mg, rendimiento del 4 %) . 46 MO: 548,50; Rendimiento: 4 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 222,2 XH RMN (CD3OD, d) : 1,42 (t, 3H, J" = 6,8 Hz , CH3) , 1,46-1,55 (m, 9H, 3xCH3) , 3,69 (c, 2H, J = 6,8 Hz, CH2) , 3,97-4,05 (m, 1H, CH) , 3,93 (s, 3H, OCH3) , 3,97(s, 3H, OCH3) , 4,10 (c, 2H, J = 6,8 Hz, CH2) , 4,35 (s, 2H, CH2) , 7,07 (s, 1H, ArH) , 7,24 (s, iH, ArH), 7,33 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH), 7,40 (s, 1H, ArH), 7,83 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH), 8,11 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 13,7, 15,0, 21,3, 28,0, 30,3, 39,0, 56,6, 57,1, 65,3, 103,3, 104,8, 110,2, 114,7, 115,2, 119,5, 123,4, 123,6, 125,9, 131,1, 140,7, 141,9, 150,3, 152,5, 156,7, 158,0, 158,5, (lxC no observado).
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 476 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ?t?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,78 min, área de pico del 98,3 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -l-isopropil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 47 A una solución agitada de clorhidrato de 3- (clorometil) -N-etil-6-metoxiquinolin-2-amina (250 mg, 0,87 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el l-isopropil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SIL 32164 (215 mg, 0,87 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,87 mi, 1,74 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 0:100) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) proporcionó, después de la evaporación y el secado, 38 mg de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 -il) metil ) -l-isopropil-6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (0,70 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) - 1- isopropil - 6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 47 en forma de un sólido de color amarillo (24 mg, rendimiento del 5 %) . 47 MO: 534,47; Rendimiento: 5 % ,- Sólido de color amarillo.
¾ RMN (CD30D, d) : 1,51-1,65 (m, 9H, 3xCH3) , 3, 72-3,88 (m, 2H, CH2) , 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,97 (s, 3H, 0CH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,12-4,30 (m, 1H, CH) , 4,38 (s, 2H, CH2) , 6,98 (s, 1H, ArH) , 7,18 (s, 1H, ArH) , 7,34 (d, 1H, J = 8,6 Hz , ArH) , 7,61 (s, 1H, ArH), 7,73 (s, 1H, ArH), 7,91 (d, 1H, J = 8,6 Hz, ArH) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 462 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min), columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,50 min, área de pico del 98,4 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2-(metilamino) quinolin-3-il)metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 48 A una solución agitada del 6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35142 (250 mg, 1,01 mmol) en tolueno (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -6-metoxi-N-metilquinolin-2-amina SLA 28154 (276 mg, 1,01 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (1,01 mi, 2,02 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con una mezcla de CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : MeOH = de 100:0 a 92:8) proporcionó, después de la evaporación y el secado, 39 mg de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3 -il ) metil ) -l-propilisoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 de HCl en MeOH (0,40 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para dar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3 -il) metil) -1-propilisoquinolin-3 -ol 48 en forma de un sólido de color amarillo (31 mg, rendimiento del 6 %) . 48 MO: 520,45; Rendimiento: 6 % ; Sólido de color amarillo, P.f. (°C) : 216, 9 (desc. ) RMN (CD3OD, d) : 1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH3) , 1,93 (t, 2H, J = 7,2 Hz, CH2) , 3,28 (s, 3H, CH3) , 3,35 (s, 2H, CH2) , 3,76 (s, 3H, CH3) , 3,91 (s, 3H, CH3) , 4,01 (s, 3H, CH3) , 4,30 (s, 2H, CH2) , 7,06 (s, 1H, ArH) , 7,11 (s, 1H, ArH) , 7,31 (dd, 1H, J = 9,1 Hz, J = 2,2 Hz, ArH), 7,52 (s, 1H, ArH), 7,88 (d, 1H, J" = 9,2 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,2, 24,7, 27,1, 29,9, 33,6, 56,3, 56,9, 57,3, 102,4, 105,9, 109,5, 109,9, 119,0, 119,6, 123,3, 123,7, 124,3, 131,2, 139,0, 141,7, 152,0, 153,2, 153,5, 154,7, 158,8, 159,9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 448,3 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 i , C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,34 min, área de pico del 99,6 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) uiñolin-3 -il) metil) -6 , 7-dimetoxi - 1-propilisoquinolin-3-ol 49 A una solución agitada del 6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35134 (149 mg, 0,60 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -6-etoxi-N-etilquinolin-2-amina SLA 41042 (181 mg, 0,68 mmol) a TA seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,60 mi, 1,20 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) y se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 97:3) proporcionó 35 mg de 4- ( (6-etoxi-2-(etilamino) quinolin-3 -il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (1,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3- il ) metil ) -6 , 7 -dimetoxi -1 -propilisoquinolin-3 -ol 49 en forma de un sólido de color amarillo (14 mg, rendimiento del 4 %) . 49 MO: 548,50; Rendimiento: 4 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 132,2 XH RMN (CD3OD, d) : 1,17 (t, 3H, J = 7,1 Hz , CH3) , 1,49 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3) , 1,57 (t, 3H, J = 6,8 Hz, CH3) , 1,91-2,00 (m, 2H, CH2), 3, 30-3,38 (m, 2H, CH2) , 3,72-3,78 (m, 2H, CH2) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,06 (s, 3H, OCH3) , 4,09-4,20 (m, 2H, CH2) , 4,40 (s, 2H, CH2) , 7,13-7,20 (m, 1H, ArH) , 7,27 (s, 1H, ArH) , 7,39-7,43 (m, 2H, 2xArH) , 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz , ArH), 8,06 (s, 1H, ArH) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 476 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,77 min, área de pico del 97,8 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 -il ) metil ) -6 , 7 -dimetoxi -1-propil isoquinolin-3-ol 50 A una solución agitada del 6, 7-dimetoxi-l- propilisoquinolin-3 -ol RBO 35142 (250 mg, 1,01 mmol) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -N-etil-6-metoxiquinolin-2-amina SLA 28166 (290 mg, 1,01 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (1,01 mi, 2,02 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc : MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 92:8) proporcionó, después de la evaporación y el secado, 25 mg de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il ) metil ) -6 , 7-dimetoxi- 1 -propilisoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2CI2 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (0,45 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío, para proporcionar el diclorhidrato de 4-((2-(etilamino) -6 -metoxiquinolin- 3 - il ) metil ) -6 , 7-dimetoxi - 1-propilisoquinolin-3 -ol 50 en forma de un sólido de color amarillo (30 mg, rendimiento del 6 ) . 50 MO: 534,47; Rendimiento: 6 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 218,4 (desc. ) ¾ RMN (CD3OD, d) : 1,02 (t, 3H, J = 6,8 Hz , CH3) , 1,42 (t, 3H, J = 6,6 Hz, CH3) , 1,79-1, 90 (m, 2H, CH2) , 3,18-3,28 (m, 2H, CH2) , 3,65 (C, 2H, J = 6,8 Hz , CH2), 3,70 (s, 3H, OCH3) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 3,90 (s, 3H, OCH3) , 4,26 (s, 2H, CH2) , 6,98 (s, 1H, ArH) , 7,08 (s, 1H, ArH) , 7,23 (d, 1H, J = 9 , 1 Hz, ArH) , 7,34 (s, 1H, ArH), 7,68 (s, 1H, ArH), 7,79 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 13,8, 14,2, 24,6, 30,8, 33,5, 39,1, 56,3, 56,8, 57,3, 102,1, 105,7, 109,5, 119,6, 123,3, 123,6, 123,6, 131,2, 139,9, 141,7, 151,3, 152,5, 153,9, 158,8, 159,4, (3xC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 462,3 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp\, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,50 min, área de pico del 99,4 %.
Preparación de diclorhidrato de l-isopropil-6, 7-dimetoxi-4-( (6-metoxi-2- (2,2, 2 -trifluoroetilamino) quinolin-3 - il)metil) isoquinolin-3-ol 51 A una solución agitada del l-isopropil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SIL 32164 (362 mg, 1,46 mmol) en THF (10 ml) en un vial para microondas de 20 ml equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil ) -6-metoxi-iV- (2,2, 2-trifluoroetil) quinolin-2 -amina SLA 41070 (500 mg, 1,47 mmol) a TA seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (1,47 ml, 2,94 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 ml) , se lavó con salmuera (20 ml) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 97:3) proporcionó, después de la evaporación, 161 mg de l-isopropil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (2,2,2-trifluoroetilamino) quinolin-3 -il) metil) isoquinolin- 3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 ml) en un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (1,5 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 1-isopropil -6 , 7-dimetoxi -4 - ( (6 -metoxi-2 - (2,2,2- trifluoroetilaraino) quinolin-3-il)metil) isoquinolin-3 -ol 51 en forma de un sólido de color amarillo (130 mg, rendimiento del 15 %) . 51 MO: 588,45; Rendimiento: 15 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 210, 0 ¾ RMN (CD30D, d) : 1,62 (d, 6H, J = 6,9 Hz, 2xCH3) , 3,83 (s, 3H, OCH3) , 3,98 (S, 3H, OCH3), 4,04 (s, 3H, OCH3), 4,18-4,25 (m, 1H, CH) , 4,44 (s, 2H, CH2) , 4,73 (c, 2H, J = 8 , 7 Hz , CH2) , 7,10 (s, 1H, ArH) , 7,27 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH) , 7,43 (dd, 1H, J" = 2,6 Hz y J" = 9,2 Hz, ArH), 7,63 (s, 1H, ArH), 7,93 (s, 1H, ArH), 7,99 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 21,3 (2xC) , 27,4, 30,6, 44,3 (c, J" = 35,2 Hz) , 56,4, 56,9, 57,3, 102,1, 105,5, 109,2, 109,6, 117,6, 119.8, 124,5, 124,5, 125,6 (c, J = 281,9 Hz) , 131,0, 141,4, 141.9, 151,7, 153,0, 154,5, 158,6, 159,3, 159,8, ( lxC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 516 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,64 min, área de pico del 99,1 % Preparación de diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4 - ( (6-metoxi-2-(propilamino) quinolin-3 - il ) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 52 A una solución agitada del 6 , 7-dimetoxi-l-propil-isoquinolin-3-ol RBO 35134 (250 mg, 1,01 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió la base libre de 3- (clorometil) -6-metoxi-iV-propilquinolin-2-amina SLA 28178 (269 mg, 1,01 mmol) seguido de una adición gota a gota de n-BuLi (1,6 M en hexano, 0, 65 mi, 1,04 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) y se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc :MeOH = de 100:0 a 92:8) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) proporcionó, después de la evaporación, 70 mg de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (propilamino) quinolin-3-il) metil) -1-propilisoquinolin-3-ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (0,40 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (propilamino) quinolin-3-il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 52 en forma de un sólido de color amarillo (26,6 mg, rendimiento del 5 %) . 52 MO: 548,50; Rendimiento: 5 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 148,3 1H RMN (CD30D, d) : 1,02-1,18 (m, 6H, 2xCH3) , 1,80-1, 85 (m, 4H, 2xCH2) , 3,20-3,25 (m, 2H, CH2) , 3, 57-3, 87 (m, 2H, CH2) , 3,70 (s, 3H, OCH3) , 3,87 (s, 3H, 0CH3) , 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,27 (s, 2H, CH2) , 6,98 (s, 1H, ArH) , 7,08 (s, 1H, ArH) , 7,23 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 7,36 (s, 1H, ArH), 7,66 (s, 1H, ArH), 7,80 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 11,8, 14,2, 22,6, 24,6, 27,5, 33,5, 45,7, 56,3, 56,8, 57,3, 102,4, 105,7, 109,5, 109,5, 119,6, 119,6, 123,3, 123,3, 123,6, 124,8, 131,2, 139,9, 141,7, 151,4, 152,6, 154,1, 158,8, 159,9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 476 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 4,72 min, área de pico del 95,1 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3 - il ) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 53 2- (Isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3 -carbaldehído SLA 28186 A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (1,50 g, 6,77 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió propan-2 -amina (5,76 mi, 67,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12,5 h a 160 °C y finalmente durante 45 min a 180 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THF:HC1 ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 1 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de la extracción con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS04 , se filtró y se concentró al vacío para dar el 2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SLA 28186 en forma de un sólido de color naranja (1,64 g, rendimiento del 99 %) .
SLA 28186 MO: 244,29; Rendimiento: 99 %; Sólido de color naranja; P.f. (°C) : 160,0 ½ RM (CDC13, d) : 1,32 (d, 6H, J = 6,0 Hz , 2xCH3) , 3,77 (s, 3H, OCH3) , 4,44-4,57 (m, 1H, CH) , 6,96 (d, 1H, J = 2,8 Hz, ArH) , 7,32 (dd, 1H, J = 2,8 y 9,2 Hz, ArH) , 7,58 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 7,75 (d ancho, 1H, J = 9,0 Hz, CHNíf) , 8,12 (s, 1H, ArH), 9,96 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3, d) : 22,9, 41,8, 55,5, 106,6, 117,1, 121,8, 125,8, 128,1, 147,2, 147,4, 153,2, 154,7, 193,2, (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 245 ([M+H]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2 , 76 min. (2- ( Isopropilamino) -6 -metoxiquinolin- 3 -il) metanol SLA 28188 A una solución agitada del 2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3 -carbaldehído SLA 28186 (1,55 g, 6,35 mmol) en THF (100 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (0,24 g, 6,35 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HC1 (40 mi) . Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH. El THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el (2- ( isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metanol SLA 28188 en forma de un sólido de color naranja (1,45 g, rendimiento del 93 %) .
SLA 28188 MO: 246,30; Rendimiento: 93 %; Sólido de color naranja; P.f. (°C) : 150,0 XH RMN (CDC13, d) : 1,28 (d, 6H, J = 6,0 Hz, 2xCH3) , 2,46 (s ancho, 1H, OH), 3,87 (s, 3H, OCH3) , 4,36-4,45 (m, 1H, CH) , 4,56 (s, 2H, 0CH2) , 5,37 (d ancho, 1H, J = 6,0 Hz, NH) , 6,82 (d, 1H, J = 2 , 8 Hz, ArH) , 7,18 (dd, 1H, J = 2,8 y 9,1 Hz, ArH) , 7,26 (s, 1H, ArH) , 7,60 (d, 1H, J= 9,1 Hz, ArH). 13C RMN (CDCI3, d) : 23,0, 42,2, 55,4, 63,8, 106,6, 120,3, 122,2, 122,9, 127,1, 134,3 143,1, 154,2, 154,5, (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 247 ([M+H]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2,13 min.
Clorhidrato de 3- (clorometil) -N-isopropil-6-metoxiquinolin-2-amina SLA 28190 A una solución agitada del (6-metoxi-2 - (propilamino) quinolin-3 -il) metanol SLA 28188 (1,41 g, 5,72 mmol) en CH2C12 seco (115 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota SOCl2 (8,30 mi, 114 mmol) . La mezcla se agitó durante 1 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -N-isopropil-6-metoxiquinolin-2-amina SLA 28190 en forma de un sólido de color amarillo (1,79 g, rendimiento >100 %) .
SLA 28190 MO: 301,21; Rendimiento: Cuantitativo; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 145,0 XH RMN (CDC13, d) : 1,49 (d, 6H, J = 6,3 Hz, 2xCH3) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 5,01 (s, 2H, CH2) , 5,28-5,38 (m, 1H, CH) , 7,02 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH) , 7,20 (d ancho, 1H, J = 8,6 Hz, NH) , 7,29 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,2 Hz, ArH) , 8,07 (s, 1H, ArH), 9,00 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 22,0, 42,2, 46,7, 56,4, 109,9, 120,0, 123,4, 123,9, 124,5, 132,2, 143,9, 150,3, 158,9, (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 265 ([MH] + , 35C1, 100) , 267 ([??G, 37C1, 38) HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 2.40 min.
Diclorhidrato de 4- ( (2- ( isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 53 A una solución agitada del clorhidrato de 3-(clorometil ) -N-isopropil-6-metoxiquinolin-2-amina SLA 28190 (305 mg, 1,01 mmol) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35134 (250 mg, 1,01 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (1,01 mi, 2,02 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1.5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 94:6) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) proporcionó 61 mg de 4- ( (2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3 - il) metil ) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (1,05 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4-((2-(isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 53 en forma de un sólido de color amarillo (68 mg, rendimiento del 12 %) . 53 MO: 548,50; Rendimiento: 12 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 148,3 XH RMN (CD30D, d) : 1,10 (t, 3H, J = 6 , 5 Hz , CH3), 1,47 (d, 6H, J = 5,4 Hz, 2xCH3) , 1,85-1, 90 (m, 2H, CH2) , 3,22-3,31 (m, 2H, CH2) , 3,85 (S, 3H, OCH3) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,29-4,40 (m, 3H, CH y CH2) , 7,06 (s, 1H, lxArH) , 7,24 (s, 1H, lxArH) , 7,32-7,36 (m, 2H, 2xArH) , 7,84 (d, 1H, J" = 9,1 Hz, lxArH) , 8,08 (s, 1H, lxArH) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 476 ([MH]+, 100) .
HPLC: método B (10 min) columna XBridgeT (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,57 min, área de pico del 95,2 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- ( (2,2, 2-trifluoroetil) amino) quinolin-3-il) metil) -1-propilisoquinolin-3-ol 54 A una solución agitada del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35134 (116 mg, 0,47 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -6-metoxi-N- (2,2, 2-trifluoroetil) quinolin-2-amina SLA 41062 (160 mg, 0,47 mmol) a TA seguido de una solución ac. 2 N de LiOH (0,47 mi, 0,94 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 97:3) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) proporcionó, después de la evaporación, 30 mg de 6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- ( (2,2,2-trifluoroetil ) amino) quinolin-3-il)metil) -1-propilisoquinolin-3-ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (1,05 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para dar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2 - ( (2,2, 2-trifluoroetil) amino) quinolin-3- il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol SLA 41064 en forma de un sólido de color amarillo (31 mg, rendimiento del 11 %) .
MO: 588,45; Rendimiento: 11 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 245,5 XH RMN (CD3OD, d) : 1,13 (t, 3H, J = 7 , 0 Hz , CH3) , 1,90-1,97 (m, 2H, CH2) , 3,31-3,35 (m, 2H, CH2) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (s, 6H, 2xOCH3) , 4,43 (s, 2H, CH2) , 4,65 (c, 2H, J = 8,7 Hz, CH2) , 7,08 (s, 1H, ArH) , 7,31 (s, 1H, ArH) , 7,42-7,45 (m, 2H, 2xArH) , 7,95 (d, 1H, J = 9 , 2 Hz , ArH), 8,09 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,1, 24,6, 27,8, 33,5, 44,3 (c, J = 34,4 Hz) , 56,4, 56,8, 57,3, 101,8, 105,6, 109,2, 117,7, 119,8, 124,3, 124,4, 125,2, 127,5, 131,0, 141,6, 141,8, 151,1, 153,1, 153,7, 155,8, 159,3, 159,3, CF3 no observado.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 516 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,70 min, área de pico del 95,1 %.
Preparación de diclorhidrato de N- (2 - ( (3 - ( (3 -hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il)metil) -6-metoxiquinolin-2-il ) amino) etil ) cetamida 55 N- (2- ( (3-Formil-6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida SLA 41086 A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (1,00 g, 4,51 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió etilendiamina (2,71 g, 45,09 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 160 °C con irradiación de microondas y después durante 45 min a 180 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en una mezcla de THF : HCl ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 1 h a TA. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de la extracción con CH2C12 (200 mi) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró al vacío para dar 1,22 g de un sólido de color pardo. Después, este sólido (600 mg, 2,45 mmol) se disolvió en CH2C12 seco (100 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de trietilamina (0,481 mi, 3,46 mmol) y anhídrido acético (0,28 mi, 2,96 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Después, la solución orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexanorEtOAc = de 100:0 a 50:50) dio la N- (2- ( (3-formil-6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida SLA 41086 en forma de un sólido de color pardo (150 mg, rendimiento del 21 %) .
SLA 41086 MO: 287,31; Rendimiento: 21 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 147,2 XH RMN (CDC13 , d) : 1,93 (s, 3H, CH3CO) , 3,51-3,56 (m, 2H, CH2N) , 3,77-3,83 (m, 2H, CH2N) , 3,90 (s, 3H, 0CH3) , 7,02 (d, 1H, J = 2,8 Hz, ArH) , 7,38 (dd, 1H, J = 2,8 Hz y 9,2 Hz, ArH) , 7,46 (s ancho, 1H, NH) , 7,58 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 8,17-8,22 (m ancho, 1H, NH) , 8,21 (s, 1H, ArH), 9,99 (s, 1H, HC=0) . 13C RMN (CDCI3, d) : 23,3, 40,1, 42,2, 55,6, 106,9, 117,4, 122,4, 126,3, 127,3, 146,2, 147,4, 154,5, 155,3, 170,3, 192, 9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 288 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 , C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 1, 98 min.
N- (2- (3- (Hidroximetil ) -6-metoxiquinolin-2 -ilamino) etil) acetamida SLA 41088 A una solución agitada de la N- (2- ( (3-formil-6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida SLA 41086 (147 mg, 512 µt???) en THF (20 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió borohidruro sódico NaBH4 (19 mg, 502 µp???) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HCl (40 mi). Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío para dar la iV- (2- ( (3- (hidroximetil) -6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida SLA 41088 en forma de un sólido de color naranja (113 mg, rendimiento del 76 %) .
SLA 41088 MO: 289,33; Rendimiento: 76 %; Sólido de color naranja; P.f. (°C) : 168, 5 ¾ RMN (CDC13, d) : 1,84 (s, 3H, CH3CO) , 3,39-3,44 (m, 2H, CH2) , 3,64-3, 68 (m, 2H, CH2) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 4,62 (s, 2H, CH2) , 6,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH) , 7,18 (dd, 1H, J = 2,6 y 9,1 Hz, ArH) , 7,46 (s, 1H, ArH) , 7,55 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) , OH no observado. 13C RMN (CDC13, d) : 23,1, 40,7, 42,4, 55,5, 63,2, 106,7, 120,8, 122,8, 123,5, 126,6, 134,8, 142,4, 154,9, 155,5, 171,1.
MS-ESI m/z (% de Int . rel.) : 290 ( [MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2 , 03 min.
Clorhidrato de N- (2- ( (3- (clorometil) -6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida SLA 41090 A una solución agitada de la N- (2- ( (3- (hidroximetil) -6-metoxiquinolin-2 - il) amino) etil) acetamida SLA 41088 (113 mg, 391 µp???) en CH2C12 seco (20 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (0,28 mi, 3,86 mmol) . La mezcla se agitó durante 1,5 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de N-(2-((3-(clorometil) -6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida SLA 41090 en forma de un sólido de color amarillo (135 mg, rendimiento del 100 %) .
SLA 41090 MO: 344,24; Rendimiento: 100 % ; Sólido de color amarillo; P. f . (°C) : 197, 5 XH RMN (CD3OD, d) : 2,10 (s, 3H, CH3CO) , 3,50-3,60 (m, 2H, CH2) , 3,72-3,83 (m, 2H, CH2) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,90-4,91 (m, 2H, CH2), 7,42 (s, 1H, ArH) , 7,48 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH) , 8,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH), 8,47 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 22,4, 38,7, 41,9, 42,9, 56,5, 109,8, 120,3, 123,7, 123,8, 124,8, 132,3, 143,8, 151,7, 159,1, 175, 8.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 308 ([MH]+, 35C1, 100), 310 ( [MH]\ 37C1, 38) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 pm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2 , 18 min.
N- (2- ( (3- ( (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il) metil) -6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida 55 A una solución agitada del clorhidrato de N-(2-((3- (clorometil) - 6 -metoxiquinolin-2 - il ) amino) etil) acetamida SLA 41090 (128 mg, 0,372 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el 6 , 7 -dimetoxi - l-propilisoquinolin-3 -ol RBO 35134 (103 mg, 0,417 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,21 mi, 0,42 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas . Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) y se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02/ eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 92:8) proporcionó 19,4 mg de N- (2- (3- ( (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il) metil) -6-metoxiquinolin-2-ilamino) etil) acetamida . Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (1,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de N- (2- ( (3- ( (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il) metil) -6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida 55 en forma de un sólido de color amarillo (20 mg, rendimiento del 9 %) . 55 MO: 591,53; Rendimiento: 9 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 165,8 XH RMN (CD3OD, d) : 1,21-1,29 (m, 3H, CH3) , 1,92-1,98 (m, 2H, CH2) , 2,06 (s, 3H, CH3CO) , 3,34-3,55 (m, 4H, 2xCH2) , 3,70-3,98 (m, 8H, 2xOCH3 y CH2) , 4,03 (s, 3H, OCH3) , 4,34 (s, 2H, CH2) , 7,07-7,18 (m, 2H, 2 ArH) , 7,33 (d, 1H, J = 8,3 Hz , ArH) , 7,45-7,61 (m, 2H, 2xArH) , 8,01 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 14,3, 22,5, 24,8, 27,2, 33,7, 37,9, 39,0, 43,5, 56,5, 57,1, 57,6, 102,9, 106,0, 109,4, 119,3, 120,0, 123,6, 123,9, 124,4, 131,3, 139,5, 141,7, 152,2, 152,9, 154,9, 158,8, 160,0, 175,7, ( lxC no observado).
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 519 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,28 min, área de pico del 98,2 %.
Preparación de acetato de 4- ( (2- ( (2-acetamidoetil) amino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ilo 56 Acetato de 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ilo SIL 32158 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (3,11 g, 14,19 mmol) en CH2C12 seco (230 mi) en un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron DIEA (2,46 mi, 14,88 mmol), DMAP (173 mg, 1,42 mmol) y anhídrido acético (1,39 mi, 14,80 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA.
Después, la solución orgánica se lavó con salmuera (50 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. Finalmente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano:EtOAc = de 100:0 a 50:50) para dar el acetato de 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ilo SIL 32158 en forma de un sólido de color blanquecino (3,26 g, rendimiento del 88 %) .
SIL 32158 MO: 261,27; Rendimiento: 88 %; Sólido de color blanquecino; P.f. (°C) : 139,4 Fr (base libre): 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 50:50).
XH RMN (CDC13, d) : 2,38 (s, 3H, CH3) , 2,86 (s, 3H, CH3CO) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,03 (s, 3H, OCH3) , 7,03 (s, 1H, ArH) , 7,18 (s, 1H, ArH), 7,23 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CDCI3, d) : 21,4, 22,1, 56,0 (2xC), 103,7, 105,2, 108,2, 122,2, 135,4, 149,7, 151,9, 153,2, 155,9, 169,7.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 262 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 um, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,04 min. Acetato de 1- (bromometil) -6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-3 - ilo SIL 32162 A una solución del acetato de 6,7-dimetoxi - 1 - metilisoquinolin-3-ilo SIL 32158 (261 mg, 1,00 mmol) en CC14 seco (5 mi) en un vial para microondas de 10 mi equipado con un agitador magnético se le añadió peróxido de benzoilo (12 mg, 0,05 mmol) seguido de NBS (178 mg, 1,00 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 min a 130 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2C12 (20 mi) , se lavó con salmuera (5 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) dio el acetato de 1- (bromometil) -6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ilo SIL 32162 en forma de un sólido de color amarillo (140 mg, rendimiento del 41 %) .
SIL 32162 MO: 340,17; Rendimiento: 41 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 164,9 Fr : 0,2 (ciclohexano :EtOAc = 75:25) .
XH MN (CDC13 , d) : 2,39 (s, 3H, CH3) , 4,03 (s, 3H, CH30) , 4,07 (s, 3H, CH3O) , 4,92 (s, 2H, CH2Br) , 7,07 (s, 1H, ArH) , 7,32 (s, 1H, ArH), 7,38 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 21,4, 31,2, 56,2 (2xC) , 103,2, 105,2, 111,0, 121,5, 136,6, 150,3, 151,6, 152,4, 153,7, 169,5.
MS-ESI m/z (int. rel . ) : 340 ([MH]+, 79Br, 63), 342 ([MH]+, 81Br, 68). HPLC: Método B (5 min) , columna XBridge M (5 um, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 2,77 min.
Acetato de 1- ( (1 , 3 -dioxoisoindolin-2 - il ) metil) -6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ilo SIL 32166 A una solución agitada del acetato de 1- (bromometil) -6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ilo SIL 32162 (2,57 g, 7,56 mmol) en DMF seca (60 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió ftalimida potásica (2,43 g, 13,12 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se diluyó con Et20 (150 mi) y H20 (40 mi) . Apareció un sólido que se aisló por filtración. La fase acuosa se aisló y se diluyó con Et20 (100 mi) antes de que se sometiera a agitación vigorosa durante 15 min, lo que dio una nueva cantidad de sólido que se aisló por filtración (se hizo 3 veces) . Después, los sólidos se combinaron, se lavaron adicionalmente con Et20 (100 mi) y se secaron durante una noche al vacío en presencia de P205, lo que dio 2,10 g del acetato de 1- ( (1, 3 -dioxoisoindolin-2 - il ) metil ) -6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 - ilo SIL 32166 en forma de un sólido de color blanquecino (68 %) .
SIL 32166 MO: 406,39; Rendimiento: 68 %; Sólido de color blanquecino; P. f . ( °C) : 247, 0 (desc. ) .
Fr : 0,25 (ciclohexanO:EtOAc = 50:50).
XH RMN (CDC13, d) : 2,26 (s, 3H, CH3) , 4,00 (s, 3H, CH30) , 4,05 (s, 3H, CH3O) , 5,39 (s, 2H, CH2) , 7,04 (s, 1H, ArH) , 7,25 (s, 1H, ArH), 7,49 (s, 1H, ArH), 7,69-7,75 (m, 2H, 2xArH) , 7,85- 7.91 (m, 2H, 2xArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 21,4, 41,2, 56,1, 56,2, 102,4, 105,1, 109,8, 120,9, 123,4 (2xC) , 132,3, 134,0 (2xC) , 136,1, 150,2, 150,8, 151,9, 153,3, 168,2 (2xC) , 169,3, ( lxC no observado) . MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 407 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2.92 min. 2- ( (4- ( (2- (Etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -3-hidroxi-6 , 7 -dimetoxiisoquinolin- 1- il ) metil ) isoindolin-1 , 3 -diona CCH 42006-1 _ clorhidrato de 2- ( (3 -hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin- 1 - il ) metil ) isoindolin- 1 , 3 -diona CCH 42006B A una solución del acetato de 1- ( (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) metil) -6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ilo SIL 32166 (297 mg, 0,73 mmol) en CH2C12 seco (9 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución 7 N de NH3 en MeOH (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. El sólido se recogió en THF (7 mi) y se transfirió a un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución ac . 2 N de LiOH (0,37 mi, 0,74 mmol) y la base libre de 3-(clorometil) -N-etil-6-metoxiquinolin-2-amina SLA 28166 (240 mg, 0,96 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (80 mi) y la solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 97:3) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 0:100) dio la 2- ( (4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 - il) metil) -3 -hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-l-il)metil) isoindolin-1, 3-diona CCH 42006-1 en forma de un aceite de color amarillo (75 mg, 32 %) .
Durante la purificación, también se aisló 2 - ( ( 3 -hidroxi -6, 7-dimetoxiisoquinolin-l-il) metil) isoindolin-1, 3-diona. La base libre (23 mg) se disolvió en eOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (0,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 2- ( (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-l- il)metil) isoindolin-1, 3-diona CCH 42006B en forma de un sólido de color amarillo (25 mg, rendimiento del 9 %) . 2- ( (4- ( (2- (Etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin- 1- il) metil) isoindolin-1 , 3-diona CCH 42006-1: CCH 42006-1 MO: 578,61; Rendimiento: 32 % ; Aceite de color amarillo.
Fr (base libre): 0,2 (CH2C12 :MeOH = 97:3).
XH RMN (CDC13 , d) : 1,23 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH2C¾) , 3,51 (c, 2H, J = 7,0 Hz, CH2CH3 ) , 3,79 (s, 3H, OCH3) , 3,86 (s, 3H, OCH3 ) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,08 (s, 2H, CH2) , 5,26 (s, 2H, CH2) , 6,76 (d, 1H, J = 2 , 5 Hz , ArH) , 6,88 (s, 1H, ArH) , 7,07 (dd, 1H, J = 2,5 y 9,0 Hz, ArH), 7,24-7,28 (m, 1H, ArH), 7,46 (s, 1H, ArH), 7,55-7,63 (m, 3H, 3xArH) , 7,72-7,76 (m, 2H, 2xArH) . 13C RMN ( CDCI 3 , d) : 14,6, 28,2, 36,6, 38,4, 55,5, 56,0, 56,1, 62,1, 100,6, 102,3, 106,3, 112,4, 115,2, 119,5, 122,5, 123,2, 123,5 (2xC) , 127,0, 131,8 (2xC) , 134,2 (2xC) , 134,8 , 138,9, 141,5, 148,0, 154,4, 158,6, 168,0 (2xC) , (3xC no observado).
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 579 ([MH]+, 100) .
HPLC: método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 2,53 min.
Clorhidrato de 2- ( (3-hidroxi-6 , 7 -dimetoxiisoquinolin- 1-iDmetil) isoindolin-1, 3-diona CCH 42006B: CCH 42006B MO: 400,81; Rendimiento: 9 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 274,1 ?? RMN (CDC13:CD30D = 1:1, d) : 4,01 (s, 3H, 0CH3) , 4,03 (s, 3H, 0CH3) , 5,41 (s, 2H, CH2) , 7,16-7,20 (m, 2H, 2xArH) , 7,58 (s, 1H, ArH) , 7,81-7,91 (m, 4H, 4xArH) . 13C RMN (CDC13:CD30D = 1:1, d) : 38,6, 57,2, 57,4, 103,7, 105,2, 105,4, 118,7, 124,9 (2xC) , 133,0 (2xC) , 136,1 (2xC) , 143,4, 145,7, 152,3, 155,5, 158,8, 169,3 (2xC) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 365 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método B (10 min), columna XBridgeTM (5 im, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,02 min, área de pico del 98,9 %.
Acetato de 1- (acetamidometil) -4- ( (2- (etilamino) -6- metoxiquinolin-3-il) metil) -6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ilo 56 A una solución de la 2- ( (4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 -il ) metil) -3 -hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-l-il)metil) isoindolin-1, 3-diona CCH 42006-1 (75 mg, 130 µp???) en EtOH (5 mi) en un vial para microondas de 10 mi equipado con un agitador magnético se le añadió hidrazina monohidrato (26 µ?, 536 µp???) y la mezcla se agitó durante 10 min a 130 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. El residuo CCH 42006-2 se disolvió en CH2C12 seco (4 mi) y la mitad de la solución (aproximadamente 65 mol) se transfirió a un vial para microondas de 5 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de resina de diisopropilaminometil-poliestireno (3 mmol/g, 86 mg, 258 µt???) , DMAP (2 mg, 16 µp???) y anhídrido acético (34,5 µ? , 365 µp???) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 100 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2C12 (30 mi) , se filtró a través de algodón y después se lavó con salmuera (5 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 0:100) dio el acetato de 1- (acetamidometil) -4- ( (2-(etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6,7-dimetoxiisoquinolin-3 - ilo 56 en forma de un sólido de color blanquecino (25 mg, rendimiento del 72 %) . 56 ??: 532,59; Rendimiento: 72 % ; Sólido de color blanquecino; P.f . (°C) : 262,5 XH RMN (CDC13, d) : 1,36 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH2CH3) , 2,15 (s, 3H, CH3) , 2,32 (s, 3H, CH3) , 3,67-3, 76 (m, 2H, CJ¾CH3) , 3,74 (s, 3H, OCH3) , 3,76 (s, 3H, 0CH3) , 4,03-4,04 (m, 5H, 0CH3 y CH2) , 4,58-4,62 (m ancho, 1H, NH) , 5,01-5,02 (m, 2H, CH2) , 6,67 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH) , 6,94 (s, 1H, ArH) , 7,08-7,16 (m, 3H, 2xArH y NH) , 7,38 (s, 1H, ArH), 7,64 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 15,1, 21,1, 23,3, 27,1, 36,7, 42,1, 55,4, 56,0, 56,4, 102,6, 102,9, 106,0, 115,7, 120,2, 120,5, 121,3, 123,6, 127,4, 134,2, 134,9, 142,3, 150,2, 150,6, 151,4, 153,6, 153,7, 154,8, 169,6, 170,1.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 533 ([MH]+, 100), 555 ( [M+Na] \ 16) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,85 min, área de pico del 96,2 %.
Preparación de diclorhidrato de N- (2- ( (3- ( (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il) metil) -6-metoxiquinolin-2-il ) amino) etil ) acetamida 57 A una solución del acetato de 1- (acetamidometil) -4-( (2- (etilamino) -6 -metoxiquinolin-3 - il ) metil ) -6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ilo 56 (20 mg, 38 µp???) en CH2C12 (9 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución 7 N de NH3 en MeOH (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA y después se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (50 mi) y la solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 90:10) dio N-((4-((2-(etilamino) - 6 -metoxiquinolin- - il ) metil) -3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-l-il) metil) acetamida . La base libre se disolvió en MeOH (3 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,4 M de HC1 en MeOH (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de _V-((4-((2-(etilamino) -6 -metoxiquinolin- 3 -il) metil) -3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-l-il) metil) acetamida 57 en forma de un sólido de color amarillo pálido (17 mg, rendimiento del 79 %) . 57 MO: 563,47; Rendimiento: 79 %; Sólido de color amarillo pálido; P.f. (°C): 210,3 XH RMN (CD30D, d) : 1,51-1,56 (m, 3H, CH2CH3) , 2,13 (s, 3H, CH3) , 3,75 (s, 3H, 0CH3) , 3, 83-3,88 (m, 2H, Cfí2CH3) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 4,03 (s, 3H, OCH3) , 4,41-4,43 (m, 2H, CH2) , 5,12 (s, 2H, CH2) , 7,12-7,19 (m, 2H, 2xArH) , 7,28-7,38 (m, 1H, ArH) , 7,50 (s, 1H, ArH) , 7,66-7,72 (m, 1H, ArH) , 7,93-8,01 (m, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14, 0, 22,7, 27,0, 39,2, 40,2, 56,3, 57,2, 57,5, 102,5, 105,5, 109,5, 111,6, 119,0, 119,7, 123,4, 123,7, 124,1, 131,2, 139,2, 142,0, 149,1, 152,3, 152,4, 158,7, 160,1, 174,3, (lxC no observado).
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 533 ([MH]+, 100), 555 ([M+Na]+, 16) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ?t?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 3,85 min, área de pico del 96,2 %.
Preparación de diclorhidrato de N- ( (4- ( (2 - (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 -il) metil ) -3 -hidroxi-6 , 7 -dimetoxiisoquinolin- l-il)metil) metanosulfonamida 58 La otra porción del residuo CCH 42006-2 (véase la preparación del compuesto 56) se transfirió a un vial para microondas de 5 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de resina de diisopropilaminometil-poliestireno (3 mmol/g, 86 mg, 258 µp???) , DMAP (2 mg, 16 µt???) y cloruro de metanosulfonilo (25 µ?, 323 µp???) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 100 "C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2C12 (30 mi) , se filtró a través de algodón y después se lavó con salmuera (5 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 0:100) dio metanosulfonato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil ) -6 , 7-dimetoxi- 1- (metilsulfonamidometil) isoquinolin-3-ilo en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Después, este sólido (21 mg, 35 µp???) se disolvió en THF seco (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de bromuro de fenilmagnesio (1,0 N en THF, 0,25 mi, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 140 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, se añadió otra porción de bromuro de fenilmagnesio (1,0 N en THF, 0,10 mi, 0,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 150 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se inactivo cuidadosamente con H20 (5 mi) , después el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se acidificó con 1 mi de una solución acuosa 1 N de HCl y después se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 antes de que se extrajera con una mezcla CH2C12 :MeOH=9 : 1 (30 mi) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (5 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 90:10) dio N-( (4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 - il ) metil ) -3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin- 1- il) metil ) metanosulfonamida . Esta base libre se disolvió en MeOH (3 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,4 M de HCl en MeOH (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA, y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de N- ( (4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin- 1-il) metil ) metanosulfonamida 58 en forma de un sólido de color amarillo pálido (12 mg, rendimiento del 31 % en 2 etapas) .
MO: 599,53; Rendimiento: 31 % ; Sólido de color amarillo pálido; P.f. (°C) : 205,7 (desc.) ? RMN (CD30D, d) : 1,55 (t, 3H, J = 6,5 Hz, CH2Cíí3) , 3,22 (s, 3H, CH3), 3,78 (s, 3H, OCH3) , 3, 83-3, 88 (m, 2H, C¾CH3) , 3,98 (s, 3H, OCH3) , 4,05 (s, 3H, 0CH3) , 4,42 (s, 2H, CH2) , 5,07 (s, 2H, CH2) , 7,08-7,22 (m, 2H, 2xArH) , 7,34 (d, 1H, J = 8,9 Hz, ArH) , 7,52-7,65 (m, 1H, ArH) , 7,72 (s, 1H, ArH) , 7,94 (d, 1H, J = 8,9 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 13,9, 27,1, 39,1, 40,0, 43,3, 56,4, 57,2, 57,5, 102,3, 105,4, 109,5, 111,8, 118,7, 119,6, 123,4, 123,6, 124,3, 131,2, 139,6, 142,0, 148,1, 152,1, 152,5, 158,7, 159,9, (lxC no observado).
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 527 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,00 min, área de pico del 99,4 %.
Preparación de diclorhidrato de 3 - ( (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4 -il ) metil ) -2- (metilamino) guiñolin- 6 , 7-diol 59 A una solución de la base libre de 6 , -dimetoxi-l-metil- 4- ( (6- (metilamino) -[1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il)metil) isoquinolin-3-ol 60 (28 mg, 65 µ????) en CH2C12 seco (5 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota BC13 (solución 1,0 N en CH2C12, 0,30 mi, 0,30 mmol) . Después de que se completara la adición, el baño se retiró inmediatamente y la agitación se continuó durante una noche a TA. Después, la mezcla de reacción se inactivo cuidadosamente con MeOH (3 mi) y la mezcla se concentró a sequedad a 40 °C al vacío antes de la purificación por HPLC prep. (eluyente H20 : CH3C : TFA = de 100:0:0,05 a 60:40:0,05 en 10 min) y la liofilización. Después, el residuo se disolvió en una solución 0,19 N de HC1 en MeOH (5 mi) antes de la concentración a 40 °C al vacío. El intercambio iónico en Amberlite IRA-400 (en forma de cloruro, 50 equiv.) proporcionó finalmente el diclorhidrato de 3- ( (3 -hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4-il) metil) -2- (metilamino) quinolin-6 , 7-diol 59 en forma de un sólido de color pardo (10 mg, rendimiento del 31 %) .
MO: 494,37; Rendimiento: 31 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) > 295,0 (desc.) XH RMN (CD3OD , d) : 3,04 (s, 3H, CH3) , 3,35 (s, 3H, CH3) , 3,93 (s, 3H, OCH3) , 4,02 (s, 3H, 0CH3) , 4,25 (s, 2H, CH2) , 6,90 (s, 1H, ArH) , 7,03 (s, 1H, ArH) , 7,37-7,38 (m, 2H, 2xArH) , 7,48 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,4, 26,6, 29,7, 56,8, 57,2, 102,2, 102,8, 106,1, 110,0, 111,9, 116,7, 119,4, 119,5, 132,2, 138,8, 141,0, 146,4, 151,0, 151,6, 153,0, 153,1, 159,6, (lxC no observado) .
MS-ESI m/z (int. rel.): 422 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,38 min, área de pico del 98,7 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (6-(metilamino) - [1,3] dioxolo [ , 5-g] quinolin-7-il) metil) isoquinolin-3-ol 60 6- (Metilamino) -[1,3] dioxolo [4, 5-g] quinolin-7-carbaldehído CCH 34158-1 A una solución agitada de 6-cloro [1, 3] dioxolo [4, 5-g] quinolin-7 -carboxaldehído (1,14 g, 4,84 mmol) en 1,4-dioxano (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió metilamina (al 40 % en peso, 4,0 mi, 46,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 25 min a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THF : HC1 ac . 2 N = 1:1 (10 mi) y se agitó durante 20 min a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa 10 N de NaOH antes de la extracción con CH2Cl2 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío para dar 6- (metílamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5 -g] quinolin-7 -carbaldehído CCH 34158-1 en forma de un sólido de color amarillo (1,10 g, rendimiento del 99 %) .
CCH 34158-1 MO: 230,22; Rendimiento: 99 %; Sólido de color naranja; P.f. (°C) : 177,6 Fr (base libre) = 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 84:16).
H RM (CDC13, d) : 3,14 (d, 3H, J" = , 8 Hz , NHCJÍ3) , 6,09 (s, 2H, 0CH2O) , 6,94 (s, 1H, ArH) , 7,06 (s, 1H, ArH) , 7,92-8,00 (m ancho, 1H, NH) , 8,01 (s, 1H, ArH), 9,90 (s, 1H, HC=0) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 231 ([MH]+, 100).
HPLC: Método A (10 min) , columna XTerra™ (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186000482), detección UV 254 nm, TR = 3,10 min. (6- (Metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il ) metanol CCH 34158-2 A una solución agitada del 6- (metilamino) -[1, 3] dioxolo [4, 5-g] quinolin- 7 -carbaldehído CCH 34158-1 (1,10 g, 4,78 mmol) en THF (50 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (184 mg, 4,86 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA y después se inactivo mediante la adición de una solución ac . 2 N de HC1 (10 mi) . Después de agitar durante 10 min a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío y después la mezcla se neutralizó con una solución ac . 2 N de NaOH y se extrajo con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04f se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 33:67) dio, después de la evaporación, el (6- (metilamino) - [1, 3] dioxolo [4, 5-g] quinolin-7-il)metanol CCH 34158-2 en forma de un sólido de color blanquecino (1,03 g, rendimiento del 93 %) .
CCH 34158-2 MO: 232,24; Rendimiento: 93 %; Sólido de color blanquecino; P.f . (°C) : 191,6 (desc. ) .
Fr (base libre) = 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 33:67).
XH RMN (CDC13 interc. con CD3OD, d) : 3,05 (s, 3H, CH3) , 4,59 (s, 2H, CH20) , 6,01 (s, 2H, 0CH20) , 6,87 (s, 1H, ArH) , 7,15 (s, 1H, ArH), 7,48 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CDCI3 interc. con CD3OD , d) : 29,8, 64,5, 102,9, 105,0, 105,3, 119,8, 122,0, 136,4, 146,0, 146,8, 152,1, 158,0.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 233 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3 , 08 min.
Clorhidrato de 7- (clorometil) -N-metil- [1,3] dioxolo [4,5-g] guiñolin- 6 -amina CCH 34158B A una solución agitada del (6- (metilamino) - [1, 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metanol CCH 34158-2 (1,00 g, 4,31 mmol) en CH2C12 seco (20 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota SOCl2 (5,0 mi, 68,9 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2Cl2 (15 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 7- (clorometil) -N-metil- [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-6-amina CCH 34158B en forma de un sólido de color amarillo (1,24 g, rendimiento del 100 %) .
CCH 34158B MO: 287,14; Rendimiento: 100 %; Sólido de color amarillo.
H RMN (CD30D, d) : 3,26 (s, 3H, CH3) , 4,81 (s, 2H, CH2) , 6,19 (s, 2H, OCH20) , 7,23 (s, 1H, ArH) , 7,45 (s, 1H, ArH) , 8,27 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD( d) : 29,8, 42,0, 97,9, 104,6, 106,2, 118,0, 120,5, 135,5, 143,4, 148,4, 152,4, 154,8.
Diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (6- (metilamino) -[1,3] dioxolo [4 , 5 -g] quinolin-7-il) metil) isoquinolin-3 -ol 60 A una solución del 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (147 mg, 670 µp???) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de KOH (0,70 mi, 1,40 mmol) a TA seguido del clorhidrato de 7- (clorometil) -.W-metil-[1, 3] dioxolo [4, 5-g] quinolin-6-amina CCH 34158B (200 mg, 697 µp???) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (80 mi) y la solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : solución 7 N de NH3 en eOH = de 100:0 a 95:5) dio 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4 - ( (6- (metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metil) isoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,19 M de HCl en MeOH (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (6- (metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il)metil) isoquinolin-3-ol 60 en forma de un sólido de color pardo (30 mg, rendimiento del 6 %) .
MO: 506,38; Rendimiento: 6 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) > 295 (desc.) Fr (base libre) = 0,3 (CH2Cl2:MeOH = 95:5).
XH RMN (CDC13, d) : 3,09 (s, 3H, CH3) , 3,37 (s, 3H, NCH3) , 3,93 (s, 3H, OCH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,29 (s, 2H, CH2) , 6,11 (s, 2H, 0CH2O) , 6,99 (s, 1H, ArH) , 7,06 (s, 1H, ArH) , 7,38 (s, 1H, ArH) , 7,47 (s, 1H, ArH), 7,55 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CDCI3 , d) : 17,6, 26,6, 30,0, 57,0, 57,4, 97,7, 102,5, 104,3, 105,9, 106,3, 109,8, 118,3, 120,0, 120,9, 134,1, 139,0, 141,0, 148,1, 151,6, 152,0, 153,5, 153,8, 159,9, ( lxC no observado) ..
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 434 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ?p, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,83 min, área de pico del 97,9 %.
Preparación de diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-(metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5 -g] quinolin-7 - il) metil) isoquinolin-3-ol 61 A una solución del l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28136 (284 mg, 1,22 mmol) en tolueno (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de LiOH (1,20 mi, 2,40 mmol) a TA seguido del clorhidrato de 7- (clorometil) -N-metil-[1, 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-6-amina CCH 34158B (350 mg, 1,22 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (80 mi) y la solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : solución 7 N de NH3 en MeOH = de 100:0 a 95:5) dio l-etil-6 , 7-dimetoxi-4 - ( (6- (metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metil) isoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (6 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,19 M de HC1 en MeOH (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío. La recristalización en una mezcla de MeOH:Et20 proporcionó el diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi- -( (6- (metilamino) -[1 , 3 ] dioxolo [4 , 5-g] quinolin- 7-il ) metil ) isoquinolin-3 -ol 61 en forma de un sólido de color pardo pálido (104 mg, rendimiento del 16 ) . 61 MO: 520,40; Rendimiento: 16 %; Sólido de color pardo pálido; P.f. (°C) : 263,4 Fr (base libre) : 0,25 (CH2C12:NH3 7 N en eOH = 95:5) .
?? RMN (CD30D:CDC13 = 1:1, d) : 1,41 (t, 3H, J = 7 , 6 Hz , CH3) , 3,14 (c, 2H, J = 7,6 Hz , CH2) , 3,20 (s, 3H, NCH3) , 3,93 (s, 3H, OCH3) , 4,09 (S, 3H, OCH3) , 4,26 (s, 2H, CH2), 6,16 (s, 2H, OCH20) , 7,00 (s, 1H, ArH) , 7,06 (s, 1H, ArH) , 7,17 (s, 1H, ArH) , 7,38 (s, 1H, ArH) , 8,30 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD30D:CDC13 = 1:1, d) : 17,5, 27,9, 31,2, 32,5, 59,4, 59,8, 100,5, 103,4, 106,7, 107,1, 108,4, 113,3, 116,9, 120,5, 126,1, 136,6, 144,1, 144,5, 150,7, 151,8, 156,2, 156,3, 160,2 (2xC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 448 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,99 min, área de pico del 98,7 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-(metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] guiñol in- 7 -il) metil) -1-propilisoquinolin-3-ol 62 A una solución del 6 , 7 -dimetoxi - 1 -propil isoquinol in- 3-ol RBO 35142 (245 mg , 0,99 mmol ) en tolueno (10 ml) en un vial para microondas de 20 ml equipado con un agitador magnético se le añadió una solución ac . 2 N de LiOH (1,00 ml, 2,00 mmol) a TA seguido del clorhidrato de 7-(clorometil) -iV-metil- [1,3] dioxolo [4, 5-g] quino1 in- 6 - amina CCH 34158B (284 mg, 0,99 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl :MeOH = 9:1 (80 ml) y la solución orgánica se lavó con salmuera (10 ml) , se secó sobre Na2S04 , se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : solución 7 N de NH3 en MeOH = de 100:0 a 95:5) dio, después de la evaporación, 6,7-dimetoxi -4 - ( (6- (metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5 - g] quinol in-7-il)metil) - 1 -propil isoquinolin- 3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (3 ml) en un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,19 M de HCl en MeOH (2 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( ( 6 - (met ilamino) - [1,3] dioxolo [4, 5-g] quinol in- 7 - il ) met il ) -1-propilisoquinolin-3 -ol 62 en forma de un sólido de color beige (46 mg, rendimiento del 9 %) . 62 MO: 534,43; Rendimiento: 9 %; Sólido de color beige; P.f. (°C) > 295 (desc. ) Fr (base libre) = 0,3 (CH2C12:NH3 7 N en MeOH = 95:5).
XH RMN (CD3OD, d): 1,13 (t, 3H, J = 7,1 Hz , CH3), 1,90-1,97 (m, 2H, CH2) , 3 , 25-3,38 (m, 5H, NCH3 y CH2) , 3,94 (s, 3H, OCH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,27 (s, 2H, CH2) , 6,12 (s, 2H, OCH20) , 7,03-7,05 (m, 2H, 2 ArH) , 7,42-7,52 (m, 3H, 3xArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,2, 24,7, 26,8, 29,9, 33,5, 56,8, 57,3, 97,6, 102,3, 104,3, 105,8, 110,1, 118,2, 118,8, 121,2, 134,1, 139,2, 141,6, 148,1, 151,8, 153,5, 153,8, 154,5, 159,7 (2xC no observado) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 462 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,21 min, área de pico del 97,6 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (6- (dimetilamino) -[1,3] dioxolo [ , S-g] quinolin-7-il ) metil ) -6 , 7-dimetoxi -1 -propilisoquinolin-3 -ol 63 6 - (Dimetilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] guiñolin- 7 -carbaldehído RBO 35166 A una solución agitada de 6 -cloro- [1 , 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-carbaldehído (1,0 g, 4,07 mmol) en dioxano (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió dimetilamina (al 40 % en agua, 5,1 mi, 40,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió de nuevo en agua (30 mi) . El precipitado formado se filtró a través de un filtro de vidrio fritado (porosidad 3) para dar, después de la evaporación, el 6- (dimetilamino) - [1, 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin- 7 -carbaldehído RBO 35166 (960 mg, 97 %) .
RBO 35166 MO: 244,25; Rendimiento: 97 % ; Sólido de color verde.
XH RMN (CDC13, d) : 3,12 (s, 6H, 2xNCH3) , 6,10 (s, 2H, CH2) , 7,00 (s, 1H, ArH) , 7,15 (s, 1H, ArH) , 8,26 (s, 1H, ArH) , 10, 10 (s, 1H, HC=0) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 245,2 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método B (10 min), columna XBridgeT (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,30 min, área de pico del 98,0 %. (6- (Dimetilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metanol RBO 35168 A una solución agitada del 6 -dimetilamino-[1, 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-carbaldehído RBO 35166 (960 mg, 3,93 mmol) en una mezcla EtOH:THF = 50 mi: 20 mi en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético a 0 °C se le añadió NaBH4 (149 mg, 3,93 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA. Después de enfriar con un baño de hielo, se añadió una solución ac . 6 N de HCl (2 mi) . Después de agitar durante 1 h a 0 °C, la mezcla se llevó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH (6 mi) . Los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío hasta que se produjo la precipitación de un sólido. Este sólido se filtró y se lavó con agua (315 mi) para dar, después del secado, el (6-(dimetilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metanol RBO 35168 en forma de un sólido de color verde (775 mg, rendimiento del 80 %) .
RBO 35168 MO: 246,27; Rendimiento: 80 % ; Sólido de color verde.
XH RMN (MeOD, d) : 2,85 (s, 6H, 2xNCH3) , 4,62 (s, 2H, CH2) , 5,93 (s, 2H, CH2) , 6,95 (s, 1H, ArH) , 7,05 (s, 1H, ArH) , 7,90 (S, 1H, ArH) .
MS-ESI m/z (% de Int . rel.): 247,0 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,17 min, área de pico del 90 %.
Clorhidrato de 7- (clorometil) -N, iV-dimetil- [1, 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-6 -amina RBO 35172 A una solución agitada del (6- (dimetilamino) - [1, 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metanol RBO 35168 (775 mg, 3,15 mmol) en CH2C12 seco (30 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota SOCl2 (2,3 mi, 31,5 mmol) . La mezcla se agitó durante 1,5 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. El residuo se co-evaporó dos veces con CH2C12 (20 mi) a 40 °C al vacío para dar, después del secado adicional, el clorhidrato de 7- (clorometil) -N, Itf-dimetil- [1, 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin- 6 -amina RBO 35172 en forma de un sólido de color verde (850 mg, rendimiento del 90 %) .
RBO 35172 MO: 301,19; Rendimiento: 90 %; sólido de color verde; (°C) > 360,0 XH RMN (MeOD, d) : 3,29 (s, 6H, 2xNCH3) , 4,80 (s, 2H, CH2) , 6,05 (s, 2H, CH2) , 7,10 (s, 1H, ArH) , 7,22 (s, 1H, ArH) , 8,30 (s, 1H, ArH) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 3,22 min, área de pico del 92 %.
Diclorhidrato de 4- ( (6- (dimetilamino) - [1,3] dioxolo [4,5-g] guinolin-7-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 63 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol RBO 35142 (250 mg, 1,0 mmol) en tolueno en un vial para microondas de 20 mi se le añadieron LiOH-H20 (84 mg, 2,0 mmol) y el clorhidrato de 7 - (clorometil) -N, iV-dimetil - [1, 3] dioxolo [4, 5-g] quinolin-6-amina RBO 35172 (301 mg, 1,0 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 1,5 h con irradiación de microondas y después se enfrió a TA. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se recogió de nuevo en diclorometano (30 mi) , se lavó con agua (3 x 10 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar un sólido de color naranja. Este sólido se purificó por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : solución 7 N de NH3 en MeOH = de 100:0 a 95:5) para dar, después de la evaporación y el secado, 4-((6-(dimetilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metil) -6,7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol (142 mg) . Esta base libre se disolvió en MeOH (5 mi) y se añadió lentamente una solución 0,19 N de HC1 en MeOH (1,35 mi, 0,26 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 4 °C durante 15 min. Después de la evaporación y el secado en una bomba de vacío con P205, se obtuvo el diclorhidrato de 4 - ( (6- (dimetilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5 -g] quinolin- 7 -il ) metil ) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 63 en forma de un sólido de color amarillo (148 mg, rendimiento del 55 %) . 63 MO: 548,46; Rendimiento: 13 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 169,6 Fr (base libre) = 0,10 (CH2C12: solución 7 N de NH3 en MeOH = 95 : 5) .
XH RMN (CD3OD, d) : 1,15 (t, 3H, J = 9 Hz, CH3) , 1,95 (c, 2H, J = 9 Hz, CH2) , 3,39 (2H, CH2, señal de pico bajo disolvente), 3,55 (s, 6H, 2xCH3N) , 3,95 (s, 3H, CH30) , 4,03 (s, 3H, CH30) , 4,55 (s, 2H, CH2) , 6,13 (s, 2H, CH2) , 6,96 (s, 1H, ArH) , 7,04 (s, 1H, ArH), 7,44 (s, 1H, ArH), 7,50 (s, 1H, ArH), 7,72 (s, 1H, ArH) . 13c RMN (CD3OD, d) : 14,2, 24,7, 28,8, 33,6, 43,4, 56,9, 57,3, 98,0, 102,6, 104,6 (2xC) , 105,1, 106,0, 112,8, 119,2, 121,0, 124,6, 135,6, 141,1, 143,5, 149,3, 152,0, 152,7, 154,7, 156,4, 159,7.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 476 ([MH]+,100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µ??, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,23 min, área de pico del 99,0 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (6- (etilamino) - [1,3] dioxolo [4, 5-g] guiñolin-7-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoguinolin-3-ol 64 6- (Etilamino) - [1, 3] dioxolo [4 , 5-g] guiñolin-7-carbaldehído RBO 35180 A una solución de 6 - cloro- [ 1 , 3 ] dioxolo [4 , 5 -g] quinolin- 7 -carbaldehído (1,0 g, 4,24 mmol) en dioxano (10 mi) se le añadió etilamina (3,58 mi, al 70 % en agua) y la mezcla se calentó a 160 °C con irradiación de microondas durante 45 min. Después de enfriar a TA, la mezcla se vertió en una mezcla de THF: solución ac . 1 N de HC1 = 1:1 (25 mi) y se agitó durante 25 min a TA. La mezcla se llevó a pH = 7 con una solución ac . saturada de NaHC03 y se extrajo con CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica se lavó con H20 (3 x 30 mi) y salmuera (30 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar el 6 - ( et i lamino ) - [1, 3] dioxolo [4, 5-g] quinolin-7-carbaldehído RBO 35180 en forma de un sólido de color amarillo (941 mg, rendimiento del 91 %) RBO 35180 MO: 244,25; Rendimiento: 91 % ; Sólido de color amarillo.
K RMN (CDC13, 5D: 1,32 (t, 3H, J = 7 , 5 Hz , CH3) , 3,59-3,69 (m, 2H, CH2CH3) , 6,06 (s, 2H, OCH20) , 6,93 (s, 1H, ArH) , 7,03 (s, 1H, ArH), 7,95 (s ancho, 1H, NH) , 8,00 (s, 1H, ArH), 9,89 (s, 1H, HC=0) .
MS-ESI m/z (int. reí.): 245 ([M+H]+, 100).
HPLC: Método (5 min) , columna XBridgeTM (5 µt?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 2,08 min, área de pico del 98 %. (6- (Etilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] guiñolin- 7 -il) metanol RBO 40002 A una solución del 6- (etilamino) - [1 , 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin- 7-carbaldeh£do RBO 35180 (941 mg, 3,85 mmol) en una mezcla EtOH : THF = 5:2 (70 mi) a 0 °C se le añadió NaBH4 (146 mg, 3,85 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó durante 2 h a TA, se enfrió a 0 °C y se trató con una solución 1 N de HCl (6 mi) . La solución se neutralizó con una solución ac . concentrada de NaHC03 y se evaporó al vacío a 45 °C. El residuo en bruto se diluyó con CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (3 x 50 mi) y la fase orgánica separada se secó sobre Na2S04 y se filtró para dar, después de la evaporación y el secado, el ( 6 - (etilamino) - [1 , 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7- il) metanol RBO 40002 en forma de un sólido de color pardo (901 mg, rendimiento del 95 %) .
RBO 40002 MO: 246,26; Rendimiento: 95 % ; Sólido de color pardo.
S-ESI m/z (int. reí.): 247 ( [M+H] \ (100) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 m, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2,03 min, área de pico del 98 %.
Clorhidrato de 7- (clorometil) -N-etil- [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-6 -amina RBO 40004 A una solución del (6- (etilamino) - [1, 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metanol RBO 40002 (901 mg, 3,66 mmol) en CH2C1 (30 mi) en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético se le añadió cloruro de tionilo (2,65 mi, 36,6 mmol) . La mezcla se agitó durante 3 h a TA, se evaporó al vacío a 45 °C y se co-evaporó dos veces con CH2C12 (para retirar el S0C12) para proporcionar el clorhidrato de 7-(clorometil) -N-etil- [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-6 -amina RBO 40004 en forma de un sólido de color amarillo (1,01 g, rendimiento del 92 %) .
RBO 40004 MO: 301,17; Rendimiento: 92 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 71,4 ?? RM (CD3OD, d?: 1,43 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3) , 3,71 (c, 2H, J = 6,9 Hz, C¾CH3) , 4,85 (s, 2H, OCH20) , 6,20 (2H, s, CH2C1) , 7,25 (s, 1H, ArH) , 7,45 (s, 1H, ArH) , 8,30 (s, 1H, ArH) .
MS-ESI m/z (int. reí.): 265 ([MH]+, 35C1 , 100), 267 ([MH]+, 37C1, 36) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,77 min, área de pico del %.
Diclorhidrato de 4- ( (6- (etilamino) - [1,3] dioxolo [4,5-g] quinolin-7-il) metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 64 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol RBO 35142 (305 mg, 1,0 mmol) en tolueno (12 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió LiOH-H20 (solución al 56 % de LiOH) (84 mg, 2,0 mmol) seguido del clorhidrato de 7- (clorometil) -N-etil- [1, 3] dioxolo [4, 5-g] quinolin-6 -amina RBO 40004 (250 mg, 1,0 mmol). La mezcla se calentó durante 1,5 h a 150 °C con irradiación con microondas. El vial se enfrió a TA y la mezcla de reacción se extrajo con CH2C12 (30 mi) . La fase orgánica se lavó con H20 (3 x 30 mi) y salmuera (30 mi) , se secó sobre Na2S04 y se filtró para dar, después de la evaporación, un sólido de color amarillo. Este sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : solución 7 N de NH3 en MeOH = de 100:0 a 95:5) para dar, después de la evaporación, 4 - ( (6 - (etilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol . Esta base libre se trató durante 5 min con una solución 0,49 N de HC1 en MeOH (5 mi). La mezcla de reacción se evaporó para dar, después del secado adicional, el diclorhidrato de 4- ( (6- (etilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 64 (20 mg, rendimiento del 3,6 %) en forma de un sólido de color amarillo.
MO: 548,46; Rendimiento: 3,6 %; Sólido de color amarillo.
XH RMN (CD3OD, d) : 1,11 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3) , 1,50 (t, 3H j = 6 Hz, CH3) , 1,90 (m, 2H, CH2) , 3,28 (pico tras CD3OD, 2H, CH2N) , 3,70 (c, 2H, J = 6 Hz, CH2) , 4,00 (s, 6H, 20CH3) , 4,30 (S, 2H, OCH20) , 6,13 (s, 2H, CH2) , 7,04 (s, 1H, ArH) , 7,09 (s, 1H, ArH) , 7,39 (s, 2H, 2xArH) , 7,81 (s, 1H, ArH) .
MS-ESI m/z (int. rel.) : 476 ([M+H]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 µp?, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,47 min, área de pico del 94,0 %.
Preparación de clorhidrato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -amina 65 Trifluorometanosulfonato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ilo CCH 42040-1 A una solución del clorhidrato de 4 - (dibenzo [£>, d] furan-2-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 7 (15 mg, 32 µp???) en DMF (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 5 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron trietilamina (16 µ?, 114 µ????) y N-fenil-bis (trifluorometanosulfonimida) (30 mg, 84 µ?????) . La mezcla se agitó durante 5 h a TA y después durante 1 h a 65 °C. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con Et20 (30 mi) y se lavó con salmuera (10 mi) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) dio el trifluorometanosulfonato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi- l-propilisoquinolin-3 -ilo CCH 42040-1 en forma de un aceite de color amarillo pálido (13 mg, rendimiento del 72 %) .
CCH 42040-1 MO: 559,55; Rendimiento: 72 % ; Aceite de color amarillo pálido.
Fr : 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 75:25).
XH RMN (CDC13, d) : 1,09 (t, 3H, J = 7,4 Hz , CH3) , 1,94-2,05 (m, 2H, CH2) , 3,17 (t, 2H, J = 7,5 Hz, CH2) , 3,80 (s, 3H, OCH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,55 (s, 2H, CH2) , 7,18 (s, 1H, ArH) , 7,28-7,34 (m, 2H, 2xArH) , 7,39-7,54 (m, 4H, 4 ArH) , 7,71-7,73 (m, 1H, ArH), 7,80-7,86 (m, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 14,1, 21,0, 31,7, 36,3, 55,9, 56,0, 103,5, 104,0, 111,7 (2xC) , 116,3, 120,0, 120,7, 122,7, 123,4, 123,9, 124,7, 127,2, 127,3, 133,2, 134,8, 149,9, 150,1, 153,2, 155,0, 156,5, 158,2, CF3 no observado.
Clorhidrato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2 - ilmetil ) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-amina 65 Un vial para microondas de 2 mi equipado con un agitador magnético se cargó en una atmósfera de N2 con el trifluorometanosulfonato de 4- (dibenzo [b, d] furan- 2 -ilmetil ) - 6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ilo CCH 42040-1 (13 mg, 23 µ????) , carbamato de t-butilo (5 mg, 43 µp???) , carbonato de cesio en polvo seco (15 mg, 46 µp???) , 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (4 mg, 7 µp???) y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (4 mg, 4 µp???) . Después, se añadió THF seco (1,5 mi) y la mezcla se agitó durante 45 min a 140 °C con irradiación con microondas . Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 mi) y después se filtró a través de celite. La solución se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. Después, el residuo se disolvió en CH2C12 (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de TFA (1 mi) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se concentró a sequedad al vacio. El residuo se basificó con una solución saturada de NaHC03 (10 mi) antes de la extracción con CH2C12 (40 mi) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 50:50) dio 4 mg de 4 - (dibenzo [b, d] f ran-2 -ilmetil) -6 , 7-dimetoxi - l-propilisoquinolin-3 -amina . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (0,5 mi) y la solución se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el clorhidrato de 4-(dibenzo [b, d] furan-2-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -amina 65 en forma de un sólido de color pardo pálido (4 mg, rendimiento del 38 %) . 65 MO: 462,97; Rendimiento: 38 %; Palé Sólido de color pardo. Fr : 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 50:50, base libre) .
XH RMN (CD30D, d) : 1,13 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3) , 1,94 (sextuplete, 2H, J = 7,3 Hz, CH2) , 3,25-3, 35 (m, 2H, CH2) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,97 (s, 3H, 0CH3) , 4,52 (s, 2H, CH2) , 7,15 (s, 1H, ArH) , 7,30-7,36 (m, 3H, 3xArH) , 7,44-7,56 (m, 3H, 3 ArH) , 7,88-7,94 (m, 2H, 2 ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,2, 24,3, 31,6, 33,7, 56,6, 56,8, 102,3, 104,9, 112,2, 112,6, 112,8, 117,7, 121,0, 121,6, 124,0, 125,1, 125,9, 128,4, 128,6, 134,2, 140,9, 147,1, 151,2, 151,5, 156,4, 158,0, 159,1.
S-ESI m/z (int. reí.) : 427 ([MH]+, 100) .
HPLC: Método B (10 min), columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 5,57 min, área de pico del 95,8 %.
Preparación de diclorhidrato de 4 - ( (2 -etil -6-metoxiquinolin-3 - il ) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 66 2-Cloro-3- (1, 3-dioxolan-2-il) -6 -metoxiquinolina SMA 44002 A una solución de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (4,01 g, 18,10 mmol) en tolueno (200 mi) en un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético en una atmósfera de N2 se le añadió etilenglicol (1,20 mi, 21,52 mmol) seguido de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (348 mg, 1,83 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a la temperatura de reflujo usando un aparato Dean-Stark. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró a 40 °C al vacío y después el residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (40 mi) antes de la extracción con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 92:8 a 75:25) dio la 2-cloro-3 - (1 , 3 -dioxolan-2-il) -6-metoxiquinolina SMA 44002 en forma de un sólido de color blanco (4,39 g, rendimiento del 91 %) .
SMA 44002 MO: 265,69; Rendimiento: 91 %; Sólido de color blanco; P.f. (°C) : 93, 6 Fr : 0,2 (ciclohexano : EtOAc = 75:25).
XH RM (CDC13, d) : 3,93 (s, 3H, 0CH3) , 4,11-4,23 (m, 4H, 2xCH2) , 6,22 (s, 1H, CH) , 7,11 (d, 1H, J = 2,7 Hz , ArH) , 7,40 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,2 Hz, ArH), 7,92 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) , 8,31 (s, 1H, ArH) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 268 ([MH]+, 37C1, 38), 266 ( [MH]+, 35C1, 100) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3 , 01 min. 2-Etil-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SMA 44004 A una solución de la 3- [1, 3] dioxolan-2-il-2-etil-6-metoxiquinolina SMA 44002 (400 mg, 1,54 mmol) en THF (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución acuosa 1 N de HCl (5 mi) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después durante 1 h a 70 °C. Después, se añadió una solución acuosa 6 N de HCl (2,5 mi) y la mezcla se agitó durante 26 h a 70 °C. El THF se retiró a 40 °C al vacío antes de la adición de una solución conc . de NH40H (5 mi). La solución se extrajo con CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío para dar el 2-etil-6- metoxiquinolin-3 -carbaldehído SMA 44004 en forma de un aceite de color pardo (269 mg, rendimiento del 81 %) .
SMA 44004 MO: 215,25; Rendimiento: 81 % ; Aceite de color pardo.
Fr : 0,25 (ciclohexano :EtOAc = 75:25, base libre).
½ RMN (CDC13, d) : 1,38 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3) , 3,35 (c, 2H, J = 7,5 Hz, CH2) , 3, 95 (s, 3H, OCH3) , 7, 16 (d, 1H, J = 2,7 Hz , ArH) , 7,48 (dd, 1H, J" = 2,7 y 9,2 Hz, ArH) , 7,99 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 8,50 (s, 1H, ArH), 10,38 (s, 1H, CHO) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,3, 29,3, 55,6, 106,0, 125,4, 127,1, 127,4, 130,1, 140,6, 145,7, 157,9, 160,8, 191,4.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 216 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2 , 05 min . (2-Etil-6-metoxiquinolin-3-il) -metanol SMA 44008 A una solución del 2-etil-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SMA 44004 (256 mg, 1,19 mmol) en THF (12 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (48 mg, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA y después se inactivo mediante la adición cuidadosa de una solución acuosa 2 N de HC1 (2,6 mi) .
Después de agitar durante 30 min a TA, la mezcla se basificó con una solución acuosa 2 N de NaOH (2,6 mi) y el THF se retiró a 40 °C al vacío. El residuo se diluyó con CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 50:50) dio el (2-etil-6-metoxiquinolin-3-il) -metanol SMA 44008 en forma de un sólido de color blanco (173 mg, rendimiento del 67 %) .
SMA 44008 MO: 217,26; Rendimiento: 67 %; Sólido de color blanco.
Fr: 0,25 (ciclohexano : EtOAc = 50:50, base libre).
?? RMN (CDC13, d) : 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3) , 2,90 (c, 2H, J = 7,5 Hz, CH2) , 3,46 (s a, 1H, OH), 3,88 (s, 3H, 0CH3) , 4,86 (s, 2H, CH2) , 6,96 (d, 1H, J = 2,5 Hz, ArH) , 7,28 (dd, 1H, J = 2,5 y 9,1 Hz, ArH), 7,90 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH), 8,00 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 13,5, 28,3, 55,5, 61,9, 105,2, 121,6, 127,8, 129,6, 132,5, 133,1, 143,0, 157,3, 159,3.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 218 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min), columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 1,93 min.
Clorhidrato de 3-clorometil-2-etil-6-metoxiquinolina SMA 44014 A una solución del (2-etil-6-metoxiquinolin-3-il) -metanol SMA 44008 (150 mg, 0,69 mmol) en CH2C12 seco (20 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (1,0 mi, 13,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3-clorometil-2-etil-6-metoxiquinolina SMA 44014 en forma de un sólido de color pardo (197 mg, rendimiento >100 %) .
SMA 44014 MO: 272,17; Rendimiento: >100 %; Sólido de color pardo.
¾ RM (CD3OD, d) : 1,44 (t, 3H, J = 7,6 Hz , CH3) , 3,27 (c, 2H, J = 7,6 Hz, CH2) , 3,94 (s, 3H, 0CH3) , 4,99 (s, 2H, CH2) , 7,58 (d, 1H, J = 1,7 Hz, lxArH) , 7,67 (dd, 1H, J = 1,7 y 9,3 Hz, lxArH) , 8,10 (d, 1H, J = 9,3 Hz, lxArH) , 8,99 (s, 1H, lxArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,3, 26,1, 42,0, 56,9, 107,6, 122,3, 129,4, 130,9, 133,2, 134,9, 147,0, 159,5, 161,7.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 238 ([MH]+, 37C1, 38), 236 ( [MH]+, 35C1, 100) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2,26 min.
Diclorhidrato de 4- ( (2-etil-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol SLA 41122 A una solución agitada del clorhidrato de 3-(clorometil) -2-etil-6-metoxiquinolina SMA 44014 (183 mg, 0,67 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el 6,7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35134 (166 mg, 0,67 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,67 mi, 1,34 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 95:5) seguido de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) proporcionó, después de la evaporación, 4-((2-etil-6-metoxiquinolin-3 - il ) metil) - 6 , 7 -dimetoxi - 1 -propilisoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (0,32 mi) y la mezcla se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4- ( (2-etil-6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 66 en forma de un sólido de color amarillo (17 mg, rendimiento del 5 %) . 66 MO: 519,46; Rendimiento: 5 % ; Sólido de color amarillo; P.£. ( °C) : 200,9.
¾ RMN (CD30D, d) : 1,14 (t, 3H, J = 9,0 Hz, CH3) , 1,61 (t, 3H, J = 9,0 Hz, CH3) , 1,94-1, 97 (m, 2H, CH2) , 3,39-3,44 (m, 2H, CH2) , 3,48-3,55 (m, 2H, CH2) , 3,84 (s, 3H, 0CH3) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 4,02 (s, 3H, OCH3) , 4,75 (s, 2H, CH2) , 7,04 (s, 1H, ArH) , 7,39 (s, 1H, ArH) , 7,57 (s, 1H, ArH) , 7,64 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 8,13-8,17 (m, 2H, 2xArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 13,3, 14,2, 24,7, 26,7, 27,7, 33,6, 56,7, 56,9, 57,3, 102,8, 106,1, 107,2, 111,2, 119,6, 122,1, 128,3, 130,9, 133,5, 133,9, 141,4, 143,3, 152,2, 152,4, 155,2, 159,6, 159,9, 161,5.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 447 ( [MH] +, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,07 min, área de pico del 99,1 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6 , 7-dimetoxi-l-(metoximetil ) isoquinolin-3 -ol 67 6 , 7-Dimetoxi-l-metoximetil-isoquinolin-3-ol SMA 44012 Una mezcla de ácido metoxiacético (21,9 g, 242,67 mmol) y anhídrido acético (24,80 g, 242,67 mmol) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético y un conjunto de destilación se calentó con agitación durante 2 h a 100 °C y después se destiló a presión reducida. Se recogió anhídrido metoxiacético (13,5 g, rendimiento del 34 %) a 108 °C a aproximadamente 20 mb.
A una solución del 2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) acetato de metilo SLA 28134 (3,36 g, 15,98 mmol) en el anhídrido metoxiacético SMA 44010 (10,19 g, 62,85 mmol) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota HC104 (solución aprox. al 70 % en agua, 1,64 mi, 18,98 mmol) . Después, la mezcla se agitó durante 45 min a TA y después se diluyó con Et20 (151 mi) . La solución orgánica se retiró para dar un residuo viscoso que se suspendió en H20 (30 mi) a 5 °C antes de la adición gota a gota de una solución conc . de NH40H (38 mi). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante una noche a TA y se extrajo con CH2C12 (50 mi) y después con CH2Cl2: eOH = 95:5 (100 mi). La fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera (30 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 93:7) dio el 6 , 7-dimetoxi-l-metoximetil-isoquinolin-3-ol SMA 44012 en forma de un sólido de color amarillo (96 mg, rendimiento del 2 %) .
SMA 44012 MO: 249,27; Rendimiento: 2 %; Sólido de color amarillo. P.f. ( °C) : 214, 1 (desc. ) Fr (base libre) = 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 95:5).
XH RMN (CDC13:CD30D = 2:1, d) : 3,57 (s, 3H, OCH3) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 4,88 (s, 2H, CH2) , 6,65 (s, 1H, ArH) , 6,74 (s, 1H, ArH) , 6,87 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDC13:CD30D = 2:1, d) : 57,4, 57,6, 60,5, 70,3, 102,3, 104,2, 107,9, 114,5, 143,9, 145,2, 150,0, 156,9, 161,8, MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 250 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2,00 min.
Diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l- (metoximetil) isoquinolin-3 -ol 67 A una solución agitada del clorhidrato de 3-(clorometil) -N-etil -6 -metoxiquinolin-2 -amina SLA 28166 (84 mg, 0,29 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el 6,7-dimetoxi-1- (metoximetil) isoquinolin-3 -ol S A 44012 (73 mg, 0,29 mmol) seguido de una solución ac. 2 N de LiOH (0,29 mi, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2C12 :MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc : MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) proporcionó 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l- (metoximetil) isoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (0,28 mi) y la mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4-((2-(etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-(metoximetil) isoquinolin-3 -ol 67 en forma de un sólido de color amarillo (9 mg, rendimiento del 6 %) .
MO: 536,45; Rendimiento: 6 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 199, 9.
XH RM (CD3OD, d) : 1,51 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) , 3,63 (s, 3H, OCH3) , 3,68 (s, 3H, OCH3), 3,68-3,76 (m, 2H, NCH2) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 4,37 (s, 2H, CH2) , 5,24 (s, 2H, CH2) , 7,11 (s, 2H, 2xArH) , 7,32 (d, 1H, J = 9 , 1 Hz , ArH) , 7,43 (s, 1H, ArH) , 7,57 (s, 1H, ArH), 7,89 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 13,9, 27,0, 39,1, 56,3, 56,9, 57,4, 60,0, 69,0, 102,2, 104,6, 109,5, 111,4, 117,8, 119,6, 123,4, 123,7, 124,4, 131,2, ,139,5, 141,7, 148,6, 152,0, 152,5, 153,4, 158,7, 160,0.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 464 ( [MH] +, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeT (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,08 min, área de pico del 99,5 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (2-azido-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 68 Clorhidrato de 2-azido-3- (clorometil) -6-metoxiquinoIina SLA 41152 A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (0,94 g, 4,24 mmol) en DMF (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió azida sódica (303 mg, 4,66 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con Et20 (50 mi) y el sólido se filtró, se lavó con más cantidad de Et20 (50 mi) y después con H20 (10 mi) y se secó al vacío para dar 0,88 g de un sólido de color beige (91 %) . Después, este sólido (446 mg, 1,95 mmol) se disolvió en MeOH (30 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de NaBH4 (150 mg, 3,97 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a TA. Después, el MeOH se retiró a 40 °C al vacío, el residuo se recogió en CH2Cl2:MeOH = 7:1 (40 mi) y la solución se lavó con H20 (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío para dar 435 mg de un sólido de color blanquecino (rendimiento del 97 %) . Después, este sólido (200 mg, 0,87 mmol) se disolvió en CH2C12 seco (20 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición gota a gota de S0C12 (1,26 mi, 17,37 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 2-azido-3- (clorometil) -6-metoxiquinolina SLA 41152 en forma de un sólido de color amarillo (200 mg, rendimiento del 92 %) .
SLA 41152 MO: 285,13; Rendimiento: 81 % (3 etapas); Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 145,1.
XH RMN ((CD3)2SO, d) : 3,95 (s, 3H, CH3) , 5,22 (s, 2H, CH2) , 7,59 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,2 Hz, ArH) , 7,76 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH), 8,33 (s, 1H, ArH), 8,53 (d, 1H, J = 9,2 Hz , ArH). 13C RMN ((CD3)2SO, d) : 41,0, 55,9, 110,7, 117,7, 120,9, 122,8, 124,3, 125,1, 132,6, 145,7, 158,6.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 251 ([MH]+, 37C1, 14), 249 ([MH]+, 35C1, 45), 221 (100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 2,89 min.
Diclorhidrato de 4- ( (2-azido-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -1- etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 68 A una solución del l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28136 (161 mg, 0,69 mmol) en THF (13 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 2-azido-3- (clorometil) -6-metoxiquinolina SLA 41152 (197 mg, 0,69 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,69 mi, 1,38 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2C12 : MeOH = de 100:0 a 95:5) dio 4 - ( ( 2 -azido- 6 -metoxiquinolin-3 - il ) metil) -l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol (10 mg) . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,149 M de HC1 en MeOH (2,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4- ( (2-azido-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -1-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 68 en forma de un sólido de color amarillo (11 mg, rendimiento del 3 %) . 68 MO: 518,39; Rendimiento: 3 %,- Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 168,4.
XH RMN (CD3OD, d) : 1,55 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3) , 3,28-3,44 (m, 2H, CH2) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,04 (s, 6H, 2xOCH3) , 4,89 (s, 2H, CH2) , 7,38-7,51 (m, 4H, 4 ArH) , 7,95 (s, 1H, ArH) , 8,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz , ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 13,8, 24,3, 25,9, 55,6, 56,0, 56,6, 102,1, 104,1, 109,7, 112,0, 117,7, 120,7, 123,4, 124,2, 125,9, 131,8, 139,9, 147,0, 150,7, 150,9, 154,2, 158,3, 159,6, lxC no observado.
MS-ESI m/z (int. reí.): 446 ( [MH] + , 100 ) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeT (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,68 min, área de pico del 96,6 %.
Preparación de diclorhidrato de N- (2- (3- ( (l-etil-3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-4-il) metil) -6-metoxiquinolin-2-ilamino) etil) acetamida 69 N- (2- (3-Formil-6-metoxiquinolin-2-ilamino) etil) acetamida SLA 41168 A una solución agitada de 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (2,00 g, 9,0 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió N- (2 -aminoetil) acetamida (2,76 g, 27,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió con CH2C12 (100 mi) . Esta solución orgánica se lavó con salmuera (2 x 10 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. Finalmente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 0:100) para dar la N-(2- (3-formil-6-metoxiquinolin-2-ilamino) etil) acetamida SLA 41168 en forma de un sólido de color naranja (601 mg, rendimiento del 23 %) .
SLA 41168 MO: 287,31; Rendimiento: 23 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 150,0.
¾ RMN (CDC13, d) : 1,93 (s, 3H, CH3C=0) , 3,53 (c, 2H, J = 5,7 Hz, CH2N) , 3,80 (c, 2H, J = 5,7 Hz , CH2N) , 3,90 (s, 3H, OCH3) , 7,02 (d, 1H, J = 2,8 Hz, ArH) , 7,38 (dd, 1H, J" = 2,8 y 9,2 Hz, ArH), 7,46 (s ancho, 1H, NH) , 7,58 (d, 1H, J = 9,2 Hz , ArH), 8,18 (s ancho, 1H, NH) , 8,21 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CDCI3, d) : 23,3, 40,1, 42,2, 55,6, 106,9, 117,4, 122,4, 126,3, 127,3, 146,2, 147,4, 154,5, 155,3, 170,3, 192, 9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 288 ( [MH] + , 100) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 1, 98 min.
N- (2- (3- (Hidroximetil ) -6-metoxiquinolin-2 -ilamino) etil) acetamida SLA 41174 A una solución agitada de la N- (2- (3-formil-6-metoxiquinolin-2 - ilamino) etil ) acetamida SLA 41168 (0,70 g, 2,43 mmol) éñ THF (30 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (0,09 g, 2,43 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HC1 (40 mi) . Después de agitar durante 15 min, la mezcla se basificó a pH = 9 usando una solución ac . 2 N de NaOH. El THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar la N- (2- (3- (hidroximetil) -6 -metoxiquinolin-2 - ilamino) etil) acetamida SLA 41174 en forma de un sólido de color naranja (0,65 g, rendimiento del 93 %) .
SLA 41174 MO: 289,33; Rendimiento: 93 %; Sólido de color naranja; P.f. (°C) : 168,5.
XH RMN (CDC13, d) : 1,84 (s, 3H, CH3C=0) , 3,39-3,44 (m, 2H, CH2) , 3,64-3,68 (m, 2H, CH2) , 3,85 (s, 3H, OCH3) , 4,62 (s, 2H, CH2) , 6,88 (d, 1H, J = 2,6 Hz, ArH) , 7,18 (dd, 1H, J = 2,6 y 9,1 Hz, ArH) , 7,46 (s, 1H, ArH) , 7,55 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) . 13C RMN (CDC13, d) : 23,1, 40,7, 42,4, 55,5, 63,2, 106,7, 120,8, 122,8, 123,5, 126,6, 134,8, 142,4, 154,9, 155,5, 171, 1.
MS-ESI m/z (% de Int . rel.): 290 ( [MH] +, 100) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 214 nm, TR = 2,03 min.
Diclorhidrato de N- (2- (3- ( (l-etil-3-hidroxi-6, 7-dimetoxiisoquinolin-4 - il ) metil) -6 -metoxiquinolin-2-ilamino) etil ) acetamida 69 A una solución agitada del clorhidrato de N-(2-(3- (clorometil) -6-metoxiquinolin-2-ilamino) etil) acetamida SLA 41174 (350 mg, 1,02 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28136 (237 mg, 1,02 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (1,02 mi, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 90:10) proporcionó N- (2- (3- ( ( l-etil-3 -hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-4 - il) metil) -6 -metoxiquinolin-2-ilamino) etil) acetamida . El producto se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (2 mi) y la solución se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para dar el diclorhidrato de N- (2 - (3- ( (l-etil-3 -hidroxi -6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il)metil) -6-metoxiqu nolin-2-ilamino) etil) acetamida 69 en forma de un sólido de color amarillo (83,5 mg, rendimiento del 17 %) .
MO: 577,50; Rendimiento: 17 %; Sólido de color amarillo; P.f. ( °C) : 244 , 8.
H RMN (CD30D, d) : 1,50-1,65 (m, 3H, CH3) , 2,10 (s, 3H, CH30) , 3,40-3,50 (m, 2H, CH2) , 3, 52-3,65 (m, 2H, CH2) , 3,79 (s, 3H, OCH3) , 3,82-3,90 (m, 2H, CH2) , 3,96 (s, 3H, 0CH3) , 4,07 (s, 3H, OCH3) , 4,35 (s, 2H, CH2) , 7,15 (s, 2H, 2xArH) , 7,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH) , 7,54 (s, 1H, ArH), 7,61 (s, 1H, ArH) , 8,02 (d, 1H, J" = 9,0 Hz, ArH). 13c RMN (CD3OD, d) : 14,7, 22,5, 25,6, 27,1, 39,0, 43,6, 56,4, 57,1, 57,6, 102,2, 103,0, 105,8, 109,4, 112,3, 119,9, 123,7, 123,9, 126,8, 131,3, 139,5, 141,8, 144,7, 145,7, 152,2, 152,9, 158,1, 158,9, 175,8.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 505 ( [MH] +, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,77 min, área de pico del 96,2 %.
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3 - il ) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 70 N- (3-Fluoro-4-metoxifenil) acetamida SMA 44032 A una solución de 3-fluoro-4-metoxianilina (1,15 g, 8,15 mmol) en CH2C12 seco (81 mi) en un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron DIEA (5,4 mi, 32,7 mmol), DMAP (221 mg, 1,81 mmol) y anhídrido acético (4,4 mi, 46,5 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA. La solución se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 "C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 50:50) dio la N- ( 3 -fluoro-4-metoxifenil) acetamida SMA 44032 en forma de un sólido de color pardo (1,08 g, rendimiento del 72 %) .
SMA 44032 MO: 183,18; Rendimiento: 72 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 112,4.
Fr : 0,25 (ciclohexano:EtOAc = 50:50).
?? RMN (CDC13, d) : 2,15 (s, 3H, CH3) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 6,88 (dd, 1H, J = 9,0 Hz y 9,0 Hz , ArH) , 7,08-7,16 (m, 1H, ArH) , 7,40 (dd, J = 2,4 Hz y 12,8 Hz , 1H, ArH), 7,51 (s ancho, 1H, NH) . 13C RMN (CDCI3 , d) : 24,3, 56,6, 109,4 (d, J = 22,6 Hz) , 113,7 (d, J = 2,4 Hz) , 115,7 (d, J = 3,5 Hz) , 131,4 (d, J = 9,3 Hz) , 144,4 (d, J" = 10,9 Hz) , 152,1 (d, J = 245,3 Hz) , 168,3. MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 184 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2,32 min. 2-Cloro-7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SMA 44034 Se añadió gota a gota P0C13 (3,6 mi, 39,3 mmol) en una atmósfera de N2 a DMF (0,7 mi, 9,04 mmol) a 0 °C en un vial para microondas de 2 mi equipado con un agitador magnético. Después, la mezcla se agitó durante 15 min a 0 °C antes de la adición de la N- ( 3 - fluoro-4 -metoxifenil ) acetamida SMA 44032 (1,00 g, 5,46 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después durante 30 min a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se vertió en una mezcla de hielo-agua (20 mi) y después se neutralizó con una solución acuosa 10 N de NaOH (a pH = 7) antes de la extracción con CH2C12 (80 mi) . La fase orgánica separada se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 83:17) dio el 2-cloro-7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SMA 44034 en forma de un sólido de color amarillo (233 mg, rendimiento del 18 %) .
SMA 44034 MO: 239,64; Rendimiento: 18 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 290,0.
Fr : 0,30 (ciclohexano :EtOAc = 83:17) .
¾ RMN (DMSO d6, d) : 4,01 (s, 3H, OCH3) , 7,89-7,95 (m, 2H, 2xArH) , 8,86 (s, 1H, ArH) , 10,36 (s, 1H, CHO) . 13C RMN (DMSO d6, d): 56,4, 110,0 (d, J = 3,0 Hz) , 112,8 (d, J = 18,9 Hz) , 124,5, 125,9 (d, J = 3,0 Hz) , 139,3, 144,8 (d, J = 12,8 Hz) , 147,6, 148,4 (d, J = 13,6 Hz) , 156,3 (d, J" = 258, 0 Hz) , 189, 2.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 242 ([MH]+, 37C1, 38), 240 ( [MH] + , 35C1, 100) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 5,43 min. 2- (Etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído CCH 42068 A una solución agitada del 2-cloro-7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SMA 44034 (219 mg, 0,91 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió etilamina (2 M en THF, 4,50 mi, 9,00 mmol) y la mezcla se agitó a 150 °C durante 2 h con irradiación con microondas . Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron al vacío a 40 °C y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una solución ac . 2 N de HCl (15 mi) , se agitó durante 15 min a TA y después se neutralizó con una solución ac . 2 N de NaOH (15 mi) . La mezcla se extrajo con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (50 mi) y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano:EtOAc = de 100:0 a 75:25) dio el 2- (etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3 -carbaldehído CCH 42068 en forma de un aceite de color amarillo (105 mg, rendimiento del 46 %) .
CCH 42068 MO: 248,25; Rendimiento: 46 %; Aceite de color amarillo.
Fr : 0,45 ( ciclohexano : EtOAc = 75:25) .
¾ R N (CDCI3, d) : 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) , 3,59-3,68 (m, 2H, CH2) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 7,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H, ArH) , 7,34 (d, J = 12,8 Hz , 1H, ArH) , 7,93 (£3 ancho, 1H, NH) , 8.10 (s, 1H, ArH) , 9,94 (s, 1H, CHO) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,7, 35,5, 56,2, 108,9 (d, J = 3,8 Hz) , 111,9 (d, J = 18,2 Hz) , 116,5 (d, J" = 2,3 Hz) , 118,4, 145,2 (d, J = 3,8 Hz) , 146,5, 147,9 (d, J" = 13,1 Hz) , 154,3, 157,8 (d, J = 257,6 Hz) , 192,7.
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 249 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2 , 17 min. (2-Etilamino-7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-il) metanol SMA 44090 A una solución del 2- (etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3 -carbaldehído CCH 42068 (500 mg, 2,01 mmol) en THF (50 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (80 mg, 2.11 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo y se inactivo mediante la adición de una solución acuosa 6 N de HC1 (10 mi) . Después, la mezcla se basificó con una solución acuosa 10 N de NaOH (a pH = 12) . Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío, el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02; eluyente ciclohexano :EtOAc = de 100:0 a 50:50) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:EtOAc = de 100:0 a 90:10) dio el (2-etilamino-7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-il)metanol SMA 44090 en forma de un sólido de color blanco (290 mg, rendimiento del 58 %) .
SMA 44090 MO: 250,27; Rendimiento: 58 %; Sólido de color blanco; P.f. ( °C) : 154, 6.
XH RM (CDC13 , d) : 1,29 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH3) , 2,78 (a, 1H, OH), 3,51-3,60 (m, 2H, CH2) , 3,93 (s, 3H, 0CH3) , 4,55 (s, 2H, CH2) , 5,61-5,65 (a, m, 1H, H) , 6,83 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) , 7,09 (s, 1H, ArH) , 7,30 (d, 1H, J = 12,9 Hz , ArH) . 13C RMN (CDC13, d) : 14,8, 35,9, 56,3, 63,8, 108,4, 111,3 (d, J = 18,1 Hz) , 119,3 (d, J = 1,5 Hz) , 121,1 (d, J = 2,2 Hz) , 133,7, 143,3 (d, J = 12,1 Hz) , 144,3 (d, J = 12,8 Hz) , 154,7 (d, J = 249,8 Hz) , 155,5.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 251 [MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3,25 min.
Clorhidrato de 3 - (clorometil) -N-etil-7-fluoro-6- metoxiquinolin-2 -amina SMA 44096 A una solución del (2-etilamino-7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-il)metanol SMA 44090 (278 mg, 1,11 mmol) en CH2C12 seco (30 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (1,60 mi, 22,1 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. El residuo después se diluyó con CH2C12 (30 mi) y se concentró de nuevo a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3-(clorometil) -iV-etil-7-fluoro-6-metoxiquinolin-2-amina SMA 44096 en forma de un sólido de color amarillo (348 mg, rendimiento cuantitativo) .
SMA 44096 MO: 305,22; Rendimiento: cuantitativo; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 226,6 (desc).
XH RMN (CD3OD, d) : 1,45 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH3) , 3,75 (c, 2H, J = 7,2 Hz, CH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3), 4,91 (s, 2H, CH2) , 7,58 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH) , 7,82 (d, 1H, J = 11,6 Hz, ArH) , 8,43 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 13,7, 39,0, 41,9, 57,2, 105,9 (d, J = 24,9 Hz) , 112,1 (d, J" = 3,0 Hz) , 119,5 (d, J" = 2,2 Hz) , 123,0 (d, J = 3,0 Hz) , 132,4 (d, J = 11,3 Hz) , 143,3, 148,3 (d, J = 12,0 Hz) , 151,67, 157,2 (d, J = 257,3 Hz) .
MS-ESI m/z (% de Int . rel.): 271 ([MH]+, 37C1, 38), 269 ( [MH] +, 35C1, 100) .
HPLC: columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 214 nm, TR = 2,19 min.
Diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 70 A una solución agitada del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35142 (184 mg, 0,744 mmol) en THF (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -N-etil-7-fluoro-6-metoxiquinolin-2-amina SMA 44096 (227 mg, 0,744 mmol) a TA seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,75 mi, 1,50 mmol) y la mezcla se agitó a 155 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después, el vial para microondas se enfrió en un baño de hielo y el sólido se filtró, se lavó con THF frío (20 mi) y se recogió en CH2Cl2:MeOH = 9:1 (50 mi). La solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 "C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una segunda purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc :MeOH = de 100:0 a 95:5) dio 83 mg de 4 -( (2 - (etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3- il ) metil) -6 , 7-dimetoxi- l-propilisoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (5 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (1,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4-((2-(etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6,7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 70 en forma de un sólido de color amarillo (96 mg, rendimiento del 23 %) . 70 MO: 552,47; Rendimiento: 23 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 215, 8 (desc. ) .
Fr : 0,25 (CH2Cl2:MeOH = 95:5, base libre). xH R N [CD3OD, d) : 1,15 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH3) , 1,54 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3) , 1,91-1,98 (m, 2H, CH2) , 3,30-3,36 (m, 2H, CH2) , 3,78 (c, 2H, J = 6,9 Hz, CH2) , 3,88 (s, 3H, OCH3) , 3,99 (s, 3H, OCH3) , 4,02 (s, 3H, OCH3) , 4,37 (s, 2H, CH2) , 7,09 (s, 1H, ArH) , 7,40 (d, 1H, J = 8,1 Hz, ArH), 7,47 (s, 1H, ArH) , 7,75-7,80 (m, 2H, 2xArH) . 13C R (CD3OD, d) : 13,9, 14,2, 24,7, 27,0, 33,6, 39,2, 56,9, 57,0, 57,4, 102,6, 105,6 (d, J = 24,2 Hz) , 106,0, 109,9, 111,6 (d, J = 3,1 Hz) , 119,3, 119,7, 123,4, 131,3 (d, J" = 11,3 Hz) , 138,8, 141,6, 148,0 (d, J = 12,0 Hz), 152,18, 152,5, 152,9, 155,0, 156,4 (d, J = 255,5 Hz) , 160,04, MS-ESI m/z (int. rel.): 480 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,47 min, área de pico del 99,6 %.
Preparación de diclorhidrato de 4 - ( ( 2 -but il - 6 -metoxiquinolin- 3-il)metil) -6, 7 -dimetoxi -1-propilisoquinol in- 3 -ol 71 4-Yodo-6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol CCH 42098-1 Una mezcla del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol RBO 35142 (2,00 g, 8,09 mmol) y ácido p- toluenosulfónico monohidrato (1,50 g, 7,89 mmol) en CH3CN seco (20 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se agitó durante 10 min a TA antes de la adición en porciones de N-yodosuccinimida (1,82 g, 8,09 mmol) con agitación vigorosa. Después de 2,5 h, la mezcla se vertió lentamente en una solución fría de NaHC03 (2,0 g) en 50 mi de agua y el sólido se filtró, se lavó con agua (50 mi) y se secó durante una noche al vacio para producir el 4 -yodo- 6 , 7 -dimetoxi - 1 -propilisoquinolin-3 -ol CCH 42098-1 en forma de un sólido de color pardo (2,35 g, rendimiento del 78 %) .
CCH 42098-1 MO: 373,19; Rendimiento: 78 %; Sólido de color pardo.
XH RMN (CDCI3 , d) : 1,10 (t, 3H, J = 7,3 Hz , CH3) , 1,84-1,92 (m, 2H, CH2) , 3,14 (t, 2H, J = 7,6 Hz, CH2) , 3,99 (s, 3H, OCH3) , 4,06 (s, 3H, OCH3) , 6,90 (s, 1H, ArH) , 7,07 (s, 1H, ArH) , OH no observado. 13C RMN (CDCI3, d) : 14,0, 23,2, 32,7, 56,0, 56,2, 103,0, 108,4, 112,5, 143,1, 147,6, 150,5, 156,6, 159,4, lxC no observado .
MS-ESI m/z (int. reí.): 374 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,29 min. 3 - ( terc-Butildimetilsililoxi ) -4 -yodo-6 , 7-dimetoxi -1-propilisoquinolina CCH 42098-2 A una mezcla del 4 -yodo- 6 , 7 -dimetoxi- 1-propilisoquinolin-3-ol CCH 42098-1 (0,60 g, 1,61 mmol) y resina de diisopropilaminometil-poliestireno (3 mmol/g, 0,80 g, 2,40 mmol) en CH2C12 seco (16 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió terc-butilclorodimetilsilano (267 mg, 1,77 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a TA y después durante 1 h a la temperatura de reflujo. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se lavó con salmuera (5 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 "C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 95:5) dio la 3- ( terc-butildimetilsililoxi ) -4-yodo-6 , 7-dimetoxi - 1-propilisoquinolina CCH 42098-2 en forma de un sólido de color blanquecino (0,65 g, rendimiento del 83 %) .
CCH 42098-2 MO: 487,45; Rendimiento: 83 %; Sólido de color blanquecino; P.f . (°C) : 193,1 (desc. ) .
F, : 0,3 (ciclohexano :EtOAc = 95:5) .
XH RMN (CDC13 , d) : 0,38 (s, 6H, 2xCH3) , 1,08 (s, 9H, 3xCH3) , 1,02-1,09 (m, 3H, CH3) , 1,89-1,91 (m, 2H, CH2) , 3, 02-3, 09 (m, 2H, CH2) , 4,00 (s, 3H, OCH3), 4,06 (s, 3H, OCH3) , 7,20 (s, 1H, ArH) , 7,30 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3 , d) : -4,1 (2xC) , 14,2, 18,2, 21,5, 25,9 (3xC), 36,1, 56,0 (2xC) , 103,7, 109,7, 119,1, 138,0, 148,1, 153,8, 157,0, 157,7, lxC no observado. 2-Butil-3- (1, 3-dioxolan-2-il) -6 -metoxiquinolina SMA 44042 A una solución de la 2-cloro-3- (1, 3-dioxolan-2-il) -6-metoxiquinolina SMA 44002 (1,41 g, 5,31 mmol) en THF seco (27 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió Fe(acac)3 (197 mg, 0,547 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de n-butilmagnesio (2,0 M en THF, 12,4 mi, 24,8 mmol). Después de que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 5 h a 70 °C y después se enfrió a TA y se inactivo con agua (10 mi) . Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la mezcla resultante se extrajo con CH2C12 (50 mi) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:EtOAc = de 100:0 a 95:5) dio la 2-butil-3- (1, 3-dioxolan-2-il) -6 -metoxiquinolina SMA 44042 en forma de un aceite de color naranja (867 mg, rendimiento del 57 %) .
SMA 44042 MO: 287,35; Rendimiento: 57 % ; Aceite de color naranja.
Fr = 0,3 (CH2C12 :EtOAc = 95:5) .
XK RMN (CDC13, d) : 0,94-0,96 (m, 3H, CH3) , 1,45-1, 52 (m, 2H, CH2) , 1,78-1,81 (m, 2H, CH2) , 3, 00-3, 06 (m, 2H, CH2) , 3,91 (s, 3H, OCH3) , 4,11-4,19 (m, 4H, 2xOCH2) , 6,13 (s, 1H, CH) , 7,07 (-3, 1H, ArH) , 7,33-7,36 (m, 1H, ArH) , 7,91-7,95 (m, 1H, ArH) , 8, 21-8, 22 (m, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,0, 23,0, 31,9, 35,3, 55,4, 65,3 (2xC) , 101.2, 105,5, 122,3, 127,2, 129,4, 130,0, 132,7, 144,0, 157.3, 158,7.
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 288 [MH] + (100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 214 nm, TR = 4 , 11 min. 2-Butil-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído SMA 44044 A una solución de la 2-butil-3- (1, 3-dioxolan-2-il) -6-metoxiquinolina SMA 44042 (847 mg, 2,95 mmol) en THF (20 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución acuosa 12 N de HCl (5,0 mi, 60,0 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después durante 3 h a 70 °C. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío antes de la adición de una solución acuosa 10 N de NaOH hasta que se alcanzó pH neutro. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) y la fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:EtOAc = de 100:0 a 98:2) dio el 2-butil-6- metoxiquinolin-3 -carbaldehído SMA 44044 en forma de un sólido de color naranja (583 mg, rendimiento del 81 %) .
SMA 44044 MO: 243,30; Rendimiento: 81 %; Sólido de color naranja; P.f. (°C) : 86,5, Fr : 0,35 ( CH2Cl2 : EtOAc = 98:2) .
XH RMN (CDC13, d) : 0,96-1,01 (m, 3H, CH3) , 1,45-1,51 (m, 2H, CH2) , 1,72-1,80 (m, 2H, CH2) , 3, 30-3,34 (m, 2H, CH2) , 3,95 (s, 3H, OCH3) , 7,16-7,17 (m, 1H, ArH) , 7,46 (d, 1H, J = 9,3 Hz, ArH) , 7,98 (d, 1H, J" = 9,3 Hz, ArH), 8,51 (s, 1H, ArH) , 10,39 (s, 1H, CHO) . 13C RMN (CDCI3, d) : 13,9, 22,8, 32,6, 35,7, 55,6, 106,0, 125,3, 127,0, 127,7, 130,3, 140,1, 145,7, 157,9, 160,0, 191, 2.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 244 [MH] + (100) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2,49 min.
Diclorhidrato de 4- ( (2-butil-6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6 , 7 -dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 71 A una solución agitada de la 3-(te_rc- butildimetilsililoxi) -4 -yodo- 6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolina CCH 42098-2 (200 mg, 0,41 mmol) en THF recién destilado seco (4 mi) a -105 °C en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,40 mi, 0,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -105 °C antes de la rápida adición de una solución del 2-butil-6-metoxiquinolin-3 -carbaldehído SMA 44044 (100 mg, 0,41 mmol) en THF seco (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -105 °C y después se inactivo mediante la adición de una solución acuosa al 5 % de NH4C1 (5 mi) , dejando calentar el medio a TA. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (50 mi) . La solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 66:34) dio 120 mg de un sólido de color amarillo. Este sólido (120 mg, 245 µp???) se disolvió en CH2Cl2 (3 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de TFA (0,6 mi) y trietilsilano (60 µ?, 372 µp???) . La mezcla se agitó durante una noche a TA y se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. El residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (5 mi) antes de que se extrajera con CH2C12 (30 mi) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (5 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 95:5) dio 4 - ( ( 2 -bu il -6 -metoxiquinolin-3 - il ) metil ) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol en forma de un sólido de color amarillo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (0,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 4- ( (2-butil-6-metoxiquinolin-3 - il ) metil ) -6 , 7-dimetoxi -1-propilisoquinolin-3-ol 71 en forma de un sólido de color pardo pálido (54 mg, rendimiento del 24 %) . 71 MO: 547,51; Rendimiento: 24 %; Palé Sólido de color pardo; p.f . ( ° c ) : 227,4 (desc. ) Fr : 0,2 (EtOAc : MeOH = 95:5, base libre).
XH RMN (CD30D, d) : 1,08 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3) , 1,19 (t, 3H, J" = 7,3 Hz, CH3) , 1,69 (sextuplete, 2H, J" = 7,3 Hz, CH2) , 1,95-2,05 (m, 4H, 2xCH2) , 3, 32-3,33 (m, 2H, CH2) , 3,46-3,58 (m/ 2H; CH2) , 3,88 (s, 3H, 0CH3) , 3,92 (s, 3H, 0CH3) , 4,06 (s, 3H, OCH3) , 4,83 (s, 2H, CH2) , 7,13 (s, 1H, ArH) , 7,47 (d, 1H, J" = 1,8 Hz, ArH) , 7,62-7,67 (m, 2H, 2xArH) , 7,75 (d, 1H, J = 9,6 Hz, ArH) , 8,26 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,1, 14,3, 24,0, 24,7, 27,9, 32,2, 33,0, 33,6, 56,8, 57,0, 57,4, 103,0, 106,2, 107,2, 111,6, 119,8, 122,0, 128,2, 130,9, 133,6, 133,8, 141,3, 143,5, 151,9, 152,3, 155,3, 158,6, 159,9, 161,4.
MS-ESI m/z (int. rel.): 475 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,68 min, área de pico del 99,5 %.
Preparación de clorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2-( trifluorometil ) uiñolin-3 - il ) metil) - 1 -propilisoquinolin- 3 -ol 21 6-Metoxi-2- (trifluorometil) quinolin-3 -carbaldehído SLA 47010 A una solución de 2 -cloro-6 -metoxiquinolin-3 -carbaldehído (1,50 g, 6,77 mmol) en N, iV-dimetilacetamida (13,6 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron dibromodifluorometano (1,30 mi, 14,23 mmol) y Cu (2,58 g, 40,60 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a 100 °C y después durante una noche a 150 °C. Después de enfriar a TA, la mezcla se agitó a través de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (50 mi) . La solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (S1O2, eluyente ciclohexano:EtOAc = de 100:0 a 75:25) dio el 6-metoxi-2-(trifluorometil) quinolin-3 -carbaldehído SLA 47010 en forma de un sólido de color pardo (536 mg, rendimiento del 31 %) .
SLA 47010 MO: 255,19; Rendimiento: 31 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 114, 9 Fr : 0,2 (ciclohexano:EtOAc = 75:25) .
XH R N (CDCI3 , d) : 3,99 (s, 3H, 0CH3) , 7,25 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH) , 7,59 (dd, J = 9,3 y 2,7 Hz, ArH) , 8,16 (d, 1H, J = 9,3 Hz, ArH), 8,82 (s, 1H, ArH), 10,50-10,52 (m, 1H, CHO) . 13C RMN (CDCI3, d) : 53, 8, 106, 0, 121, 8 (c, J" = 273,3 Hz) , 126,4, 126,7, 129,5, 131,5, 137,8, 143,8 (c, J = 273,3 Hz) , 144,0, 160,16, 187,9-188,0 (m) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 256 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 5,76 min.
Clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (trifluorometil ) quinolin-3 - il) metil ) - l-propilisoquinolin-3 -ol 72 A una solución agitada de la 3- (tere- butildimetilsililoxi) -4-yodo-6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolina CCH 42098-2 (200 mg, 0,41 mmol) en THF recién destilado seco (4 mi) a -105 °C en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,30 mi, 0,48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -105 °C antes de la rápida adición de una solución del 6-metoxi-2-(trifluorometil) quinolin-3 -carbaldehído SLA 47010 (105 mg, 0,41 mmol) en THF seco (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -105 °C y después se inactivo mediante la adición de una solución acuosa al 5 % de NHC1 (5 mi) , dejando calentar el medio a TA. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (50 mi) . La solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano:EtOAc = de 100:0 a 66:34) dio 187 mg de un sólido de color amarillo. Después, este sólido (120 mg, aprox. 200 µ?t???) se disolvió en CH2C12 (3 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de TFA (0,6 mi) y trietilsilano (60 µ? , 372 µp???) . La mezcla se agitó durante una noche a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. El residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (5 mi) antes de la extracción con CH2C12 (30 mi) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (5 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 95:5) dio 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( ( 6 -metoxi - 2 - (trifluorometil) quinolin-3 - il ) metil) -l-propilisoquinolin-3- ol . Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HC1 en MeOH (0,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar un sólido de color pardo pálido. Este sólido se purificó por cromatografía en columna (RP18, eluyente H20:CH3CN = de 100:0 a 40:60) y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. El residuo se disolvió en 0,5 M HC1 en MeOH (2 mi) y se concentró de nuevo a sequedad. Finalmente, la recristalización en MeOH/Et20 dio el clorhidrato de 6,7- dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (trifluorometil) quinolin-3-il) metil) - l-propilisoquinolin-3-ol 72 en forma de un sólido de color pardo pálido (9 mg, rendimiento del 4 %) . 72 O: 522,94; Rendimiento: 4 %; Palé Sólido de color pardo; P.f . (°C) : 258,7 (desc. ) .
Fr : 0,2 (EtOAc : MeOH = 95:5, base libre).
XH RMN (CD30D:CDC13 = 1:1, d): 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH3), 1,96-2,04 (m, 2H, CH2) , 3,43 (t, 2H, J = 7,4 Hz , CH2) , 3,78 (s, 3H, OCH3) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,70 (S, 2H, CH2) , 6,84 (s, 1H, ArH) , 7,02 (s, 1H, ArH) , 7,40-7,44 (m, 2H, 2xArH) , 7,60 (s, 1H, ArH), 8,05 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) . 13C RMN (CD30D:CDC13 = 1:1, d) : 13,8, 22,6, 25,8, 33,0, 55,5, 55,7, 55,8, 100,4, 104,7, 105,1, 108,2, 122,5 (c, J = 251,1 Hz) , 123,3, 130,2, 130,5, 135,2, 137,7, 140,2, 142,0, 142,4, 147,8, 153,1, 155,1, 155,4, 159,1, lxC no observado.
MS-ESI m/z (int. reí.): 475 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 5,60 min, área de pico del 95,1 %.
Preparación de diclorhidrato de N- (2 - (3 - ( (3 -hidroxi-6 , -dimetoxi-l-metilisoquinolin-4-il) metil) - -metoxiquinolin-2 -ilamino) etil) acetamida 73 A una solución agitada del clorhidrato de N- (2- (3- (clorometil) -6-metoxiquinolin-2-ilamino) etil) acetamida SLA 41176 (115 mg, 0,33 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH18060 (73 mg, 0,33 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,33 mi, 0,66 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi), se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04< se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 90:10) proporcionó N- (2 - (3 - ( (3 -hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4-il) metil) -6-metoxiquinolin-2 -ilamino) etil) acetamida . Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de 0,49 M HCl en MeOH (2 mi) y la solución se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 "C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de iV- (2- (3- ( (3 -hidroxi -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4-il)metil) -6 -metoxiquinolin-2 - ilamino) etil) acetamida 73 en forma de un sólido de color amarillo (19,5 mg, rendimiento del 10 %) . 73 MO: 563,47; Rendimiento: 10 %; Sólido de color amarillo; P.f.
(°C) : 160,4.
XH RMN (CD30D, d) : 2,09 (s, 3H, CH3) , 3,08 (s, 3H, CH3) , 3,59 3,64 (m, 2H, CH2) , 3,80 (s, 3H, OCH3) , 3,83-3,88 (m, 2H, CH2) , 3,97 (s, 3H, OCH3) , 4,05 (s, 3H, OCH3) , 4,33 (s, 2H, CH2) , 7,14 (s, 1H, ArH) , 7,15 (d, 1H, J = 2,1 Hz, ArH) , 7,39 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,2 Hz, ArH) , 7,53 (s, 1H, ArH) , 7,61 (s, 1H, ArH) , 8,00 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 17,4, 22,4, 27,0, 39,0, 43,5, 56,3, 56,9, 57,4, 102,4, 106,2, 109,4, 109,4, 119,9, 123,6, 123,9, 124,4, 131,3, 139,4, 141,2, 152,0, 152,9, 158,9, 159,9, 175,8, 3xC no observado .
MS-ESI m/z (% de Int . rel.) : 491 ([MH]+,100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,63 min, área de pico del 98,6 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-propil-4-(quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 74 A una solución agitada de la 3- [terc-butildimetilsililoxi) -4-yodo-6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolina CCH 42098-2 (497 mg, 1,02 mmol) en THF recién destilado seco (4 mi) a -105 °C en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,79 mi, 1,26 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a -105 °C, después se añadió gota a gota otra porción de n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,79 mi, 1,26 mmol) y la agitación se continuó durante 5 min a -105 °C antes de la rápida adición de una solución de 3 -quinolincarboxaldehído (165 mg, 1,05 mmol) en THF seco (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -105 °C y después se inactivo mediante la adición de una solución acuosa al 5 % de NH4C1 (5 mi) , dejando calentar el medio a TA. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (50 mi) . La solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) dio 45 mg de un sólido de color amarillo. Este sólido (45 mg, 111 µp???) se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de TFA (0,29 mi) y trietilsilano (21 µ? , 130 µp???) . La mezcla se agitó durante 2 h a TA, después se añadió otra porción de trietilsilano (160 µ?, 0,99 mmol) y la agitación se continuó durante 1 h a TA y después durante 1,5 h a la temperatura de reflujo. Después de la concentración a sequedad a 40 °C al vacío, el residuo se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (5 mi) antes de la extracción con CH2C12 (30 mi) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (5 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) dio 6 , 7-dimetoxi-l-propil-4- (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,4 M de HC1 en MeOH (0,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para dar el clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-propil-4- (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3-ol 74 en forma de un sólido de color amarillo pálido (10 mg, rendimiento del 21 %) . 74 MO: 461,38; Rendimiento: 21 %; Palé Sólido de color amarillo; P.f . (°C) : 239,8 (desc. ) .
XH RMN (CD30D:CDC13 = 1:1, d) : 1,14 (t, 3H, J = 7,3 Hz , CH3), 1,92-2,00 (m, 2H, CH2) , 3,38 (t, 2H, J = 7,7 Hz, CH2) , 4,03 (s, 3H, OCH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,90 (s, 2H, CH2) , 7,27 (s, 1H, ArH) , 7,43 (s, 1H, ArH) , 7,92-7,97 (m, 1H, ArH) , 8,10-8,15 (m, 1H, ArH), 8,24 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH), 8,32 (d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH), 8,95 (s, 1H, ArH), 9,27 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD30D:CDC13 = 1:1, d): 14,6, 24,7, 28,9, 33,8, 57,3, 58,0, 102,7, 105,9, 119,1, 121,6, 130,3, 130,4, 131,8, 135,3, 136,2, 138,0, 141,0, 146,2, 146,7, 152,0, 154,3, 159,9, 2xC no observado.
MS-ESI m/z (int. reí.): 389 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 3,85 min, área de pico del 96,8 %.
Preparación de diclorhidrato de (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 - il ) (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4-il)metanona 75 4-Bromo-3 , 6 , 7-trimetoxi-l-metilisoquinolina SMA 44070 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol CCH 18060 (603 mg, 2,75 mmol) en ácido acético (27 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota bromo (0,15 mi, 2,92 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a TA. Después, el sólido se filtró y se lavó con ácido acético (20 mi) , EtOAc (30 mi) , Et20 (4 7 mi), CH2C12 (55 mi), NaHC03 saturado (15 mi) y finalmente con H20 (10 mi) . Después de secar al vacío, se obtuvo un sólido de color amarillo (718 mg) . Este sólido (500 mg, 1,68 mmol) se disolvió en acetona (20 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de Cs2C03 (550 mg, 1,69 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min a TA, se añadió Mel (1,0 mi, 16,06 mmol) y la mezcla se agitó durante 4,5 h a TA. Después de la adición de Si02 (3,0 g) , el residuo se filtró y se lavó varias veces con una mezcla de ciclohexano : EtOAc = 90:10 (hasta que se eluyó todo el producto deseado) . Después, el filtrado se concentró a sequedad a 40 °C al vacío para dar la 4-bromo-3 , 6 , 7-trimetoxi-l-metilisoquinolina SMA 44070 en forma de un sólido de color amarillo (139 mg, rendimiento del 23 %) .
SMA 44070 MO: 312,16; Rendimiento: 23 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 202,3.
XH RMN (CDC13, d) : 2,79 (s, 3H, CH3) , 4,01 (s, 3H, OCH3) , 4,06 (s, 3H, OCH3) , 4,09 (s, 3H, 0CH3) , 7,13 (s, 1H, ArH) , 7,33 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CDCI3 , d) : 21,9, 54,4, 56,0, 56,1, 98,0, 103,8, 104,0, 120,1, 134,8, 148,2, 152,7, 153,8, 155,0.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 314 ([MH]+, 81Br, 50), 312 ( [MH]+, 79Br, 50) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3,54 min. (2- (Etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4 - il ) metanona 75 A una solución agitada de la 4-bromo-3 , 6 , 7-trimetoxi-l- metilisoquinolina SMA 44070 (242 mg, 775 µt???) en THF recién destilado seco (10 mi) a -105 °C en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,56 mi, 0,90 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -105 °C, después se añadió gota a gota otra porción de n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,60 mi, 0,96 mmol) y la agitación se continuó durante 10 min a -105 °C antes de la rápida adición de 2-cloro- 6 -metoxiquinolin- 3 -carbaldehído (172 mg, 776 µt???) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a -105 °C y después se inactivo mediante la adición de una solución acuosa al 5 % de NH4C1 (5 mi) , dejando calentar el medio a TA. El THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (50 mi) . La solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 50:50) dio 51 mg de un sólido de color amarillo (14 %) .
Después, este sólido (51 mg, 112 µp???) se disolvió en CH2C12 seco (5 mi) a 0 °C en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de peryodinano de Dess Martin (57 mg, 134 µp???) . Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h, dejando que el medio alcanzara la TA. Después, la mezcla se diluyó con CH2C12 (20 mi) , se filtró a través de celite y la solución orgánica se lavó con una solución ac . saturada de NaHC03 (10 mi) y salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 75:25) dio 32 mg de un sólido de color amarillo pálido (63 %) .
Después, este sólido (32 mg, 71 µt???) se disolvió en THF (3 mi) en un vial para microondas de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de que se añadiera etilamina (2,0 M en THF, 1,0 mi, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron al vacío a 40 °C y después el residuo se recogió en una solución ac . 6 N de HCl y la solución se agitó durante 1 h a 110 °C y después se enfrió a TA y se neutralizó con una solución ac . saturada de NaHC03 antes de la extracción con CH2Cl2:MeOH = 95:5 (30 mi). La fase orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) dio (2 - (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 -il) (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4-il) metanona. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,4 M de HCl en MeOH (0,5 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para dar el diclorhidrato de (2-(etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4 - il ) metanona 75 en forma de un sólido de color naranja pálido (10 mg, rendimiento global del 2 %) .
MO: 520,40; Rendimiento: 2 %; Palé Sólido de color naranja; P.E. (°C) : 240,9 (desc. ) .
XH RMN (CD3OD, d) : 1,51 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH3) , 2,96 (s, 3H, CH3) , 3,80 (c, 2H, J = 7,2 Hz, CH2) , 3,86 (s, 3H, OCH3) , 3,93 (s, 3H, OCH3) , 4,00 (s, 3H, 0CH3) , 7,22 (s, 1H, ArH) , 7,34 (s, 1H, ArH), 7,43 (d, 1H, J = 2,5 Hz, ArH), 7,55 (dd, 1H, J = 2,5 y 9,2 Hz, ArH), 7,99 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 8,80 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 13,9, 17,8, 38,8, 56,5, 56,7, 56,9, 102,3, 105,9, 111,4, 112,3, 116,4, 119,9, 122,3, 123,1, 127,5, 133,9, 141,0, 149,5, 150,2, 152,1, 155,0, 158,9, 159,8, 195,8, lxC no observado.
MS-ESI m/z (int. reí.): 448 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,86 min, área de pico del 98,1 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2-(2-metoxietilamino) guiñolin-3 -il) metil) -1-propilisoquinolin-3-ol 76 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35134 (312 mg, 1,3 mmol) en THF (13 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron el clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxi-N- (2-metoxietil ) quinolin-2 -amina SLA 47064B (400 mg, 1,3 mmol) y una solución ac . 2 N de LiOH (1,26 mi, 2,52 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el THF se retiró a 40 °C al vacío y después el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH3CN:H20 :TFA = de 100:0:0,05 a 50:50:0,05) dio 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (2-metoxietilamino) quinolin-3 -il) metil) -l-propilisoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,149 M de HCl en MeOH (2,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2-(2-metoxietilamino) quinolin-3-il) metil) -1-propilisoquinolin-3-ol 76 en forma de un sólido de color pardo (39,5 mg, rendimiento del 5 %) . 76 MO: 564,50; Rendimiento: 5 %; Sólido de color pardo; P.f. ( °C) : 204 , 1. 2? RMN (CD3OD , d) : 1,17 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH3) , 1,95-2,03 (m, 2H, CH2) , 3,41-3,46 (m, 2H, CH2) , 3,50 (s, 3H, OCH3) , 3,80 (s, 3H, OCH3) , 3,86-3,90 (m, 2H, CH2) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,02-4,04 (m, 2H, CH2) , 4,06 (s, 3H, 0CH3) , 4,36 (s, 2H, CH2) , 7,03 (s, 1H, ArH) , 7,20 (s, 1H, ArH) , 7,32 (s, 1H, ArH) , 7,36 (d, 1H, J = 9,3 Hz, ArH), 7,75 (d, 1H, J = 9,3 Hz, ArH), 8,34 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,2, 24,7, 27,4, 33,6, 44,2, 56,4, 56,9, 57,3, 59,5, 72,3, 102,3, 105,8, 109,5, 119,7, 123,6, 123,8, 124,6, 130,9, 140,0, 141,6, 151,7, 153,2, 154,5, 158,9, 159,6, 3xC no observado.
MS-ESI m/z (int. reí.): 492 ([MH]+,100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBrxdgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,47 min, área de pico del 99,9 %.
Preparación de diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( Cernetoxi -2- (2 -metoxietilamino) uiñolin-3 -il) metil) isoquinolin-3-ol 77 6 -Metoxi -2- (2 -metoxietilamino) quinolin-3-carbaldehído SLA 47060 A una solución agitada de 2 -cloro- 6-metoxiquinolin- 3 -carbaldehído (1,5 g, 6,8 mmol) en THF (8 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió 2 -metoxiet ilamina (11,82 mi, 135,0 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en THF (8 mi) antes de la adición de una solución ac . 6 N de HCl hasta alcanzar pH = 2. Después de agitar durante 3 h a TA, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH y se agitó adicionalmente durante 1 h a TA. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi), se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 50:50) dio, después de la evaporación y el secado, el 6-metoxi -2 - ( 2 -metoxietilamino) quinolin- 3 -carbaldehído SLA 47060 en forma de un sólido de color amarillo (1,30 g, rendimiento del 73 %) .
SLA 47060 MO: 260,29; Rendimiento: 73 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 88, 0, ¾ RMN (CD30D, d) : 3,43 (s, 3H, OCH3) , 3,64-3,69 (m, 2H, CH2) , 3,75-3,79 (m, 2H, CH2) , 3,89 (s, 3H, OCH3) , 7,16 (d, 1H, J = 3,0 Hz, ArH) , 7,33 (dd, 1H, J = 3,0 y 9,3 Hz, ArH) , 7,55 (d, 1H, J = 9,3 Hz, ArH), 8,40 (s, 1H, ArH), 9,97 (s, 1H, CHO) . 13C RMN (CD3OD, d) : 41,3, 56,1, 59,0, 72,2, 108,2, 119,0, 123,8, 126,8, 128,2, 147,7, 149,1, 155,0, 156,6, 194,9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 261 ([MH]+,100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,43 min. ( 6 -Metoxi -2 - ( 2 -metoxietilamino) guiñolin-3 - il ) metaño1 SLA 47064A A una solución agitada del 6-metoxi-2- (2-metoxietilamino) quinolin-3 -carbaldehído SLA 47060 (0,895 g, 3,4 mmol) en THF (34 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (0,13 g, 3,4 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HC1 (10 mi) . Después de agitar durante 15 min a esa temperatura, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac. 2 N de NaOH. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró al vacío para dar el (6-metoxi-2- (2-metoxietilamino) quinolin-3-il)metanol SLA 47064A en forma de un aceite de color amarillo (0,90 g, rendimiento del 100 %) .
SLA 47064A MO: 262,30; Rendimiento: 100 %; Aceite de color amarillo.
K RMN (CDC13, d) : 2,05 (s ancho, 1H, NH u OH) , 3,41 (s, 3H, OCH3) , 3,65-3,69 (m, 2H, CH2) , 3, 76-3, 82 (m, 2H, CH2) , 3,87 (s, 3H, OCH3) , 4,69 (s, 2H, CH2) , 5,82 (s ancho, 1H, NH u OH), 6,90 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH) , 7,20 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,1 Hz, ArH) , 7,46 (s, 1H, ArH), 7,63 (d, 1H, J = 9,1 Hz , ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 40,9, 55,5, 58,8, 63,8, 71,6, 106,6, 120,6, 122,3, 123,3, 127,5, 134,4, 143,0, 154,7, 154,8.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 263 ([MH]+,100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3,33 min.
Clorhidrato de 3 - (clorometil) -6-metoxi-.W- (2- metoxietil) quinolin-2 -amina SLA 47064B A una solución agitada del (6-metoxi-2- (2-metoxietilamino) quinolin-3 -il ) metanol SLA 47064A (0,90 g, 3,43 mmol) en CH2C12 seco (30 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (4,98 mi, 68,6 mmol) . La mezcla se agitó durante 1,5 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxi-N- (2-metoxietil) quinolin-2 -amina SLA 47064 en forma de un sólido de color amarillo (1,13 g, 100 %) · SLA 47064B MO: 317,21; Rendimiento: 100 %; Sólido de color amarillo; P.f . (°C) : 170,6.
½ RMN (CD30D, d) : 3,42 (s, 3H, 0CH3) , 3,66-3, 76 (m, 4H, 2XCH2) , 3,87 (s, 3H, 0CH3) , 4,65 (s, 2H, CH2) , 7,09 (d, 1H, J = 3,0 Hz, ArH) , 7,17 (dd, 1H, J = 3 , 0 y 9 , 0 Hz , ArH) , 7,60 (d, 1H, J" = 9,0 Hz, ArH), 7,77 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD , d) : 41,9, 56,0, 59,0, 63,1, 72,4, 107,9, 121,4, 125,0, 125,1, 127,4, 135,4, 143,8, 156,3, 156,4.
S-ESI m/z (% de Int. reí.) : 283 ([MH] + , 37Cl, 38), 281 ( [MH]+, 35C1, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N" de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3,38 min.
Diclorhidrato des l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (2-metoxietilamino) quinolin-3 -il) metil) isoquinolin-3-ol 77 A una solución del l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 47022 (215 mg, 0,92 mmol) en THF (13 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron el clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxi-W- (2-metoxietil) quinolin-2 -amina SLA 47064B (292 mg, 0,92 mmol) y una solución ac . 2 N de LiOH (0,92 mi, 1,84 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (50 mi), se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (RP 18, eluyente CH3CN : H20 : TFA = de 100:0:0,05 a 50:50:0,05) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (RP 18, eluyente CH3CN:H20:TFA = de 100:0:0,05 a 66:34:0,05) dio 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( (6-metoxi-2-(2 -metoxietilamino) quinolin-3 -il) metil) - 1-propilisoquinolin-3-ol (mg) . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,149 M de HC1 en MeOH (2,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (2- metoxietilamino) quinolin-3 - il ) metil) - l-propilisoquinolin-3 -ol 77 en forma de un sólido de color pardo (61 mg, rendimiento del 12 %) . 77 MO: 550,47; Rendimiento: 12 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 212,3.
?? RMN (CD3OD, d) : 1,53 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3), 3,39-3,45 (m, 2H, CH2), 3,46 (s, 3H, OCH3) , 3,82 (s, 3H, 0CH3) , 3,83- 3,88 (m, 2H, CH2) , 3,92 (s, 3H, 0CH3) , 3,93-3,98 (m, 2H, CH2) , 4,03 (s, 3H, OCH3) , 4,40 (s, 2H, CH2) , 7,10 (s, 1H, ArH) , 7,20-7,22 (m, 1H, ArH), 7,37 (dd, 1H, J = 2,5 y 9,2 Hz , ArH), 7,51 (s, 1H, ArH), 7,76 (s, 1H, ArH), 7,85 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH) . 13C RMN (CD30D, d) : 14,6, 25,4, 27,4, 44,3, 56,4, 56,9, 57,3, 59,5, 72,0, 102,3, 105,7, 109,5, 117,9, 119,7, 123,6, 123,8, 124,8, 130,9, 140,0, 141,7, 151,6, 153,2, 154,4, 155,5, 158,9, 159,6, lxC no observado.
MS-ESI m/z (int. reí.): 478 ([MH]+,100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,16 min, área de pico del 99,0 %.
Preparación de diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4-(quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 78 A una solución del l-etil-6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 47022 (436 mg, 1,9 mmol) en THF (13 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron el clorhidrato de 3 - (clorometil ) quinolina SLA 47064B (400 mg, 1,9 mmol) y una solución ac . 2 N de LiOH (1,90 mi, 3,80 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) proporcionó l-etil-6, 7-dimetoxi- - (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,149 M de HCl en MeOH (2,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi- - (quinolin-3 - ilmetil ) isoquinolin-3-ol 78 en forma de un sólido de color amarillo (87,5 mg, rendimiento del 10 %) . 78 MO: 447,35; Rendimiento: 10 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 268,2.
XH RMN (CD3OD, d) : 1,52 (t, 3H, J = 7,5 Hz , CH3) , 3,31-3,34 (m, 2H, CH2) , 3,40-3, 48 (m, 2H, CH2) , 3,97 (s, 3H, OCH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,88 (s, 2H, CH2) , 7,23 (s, 1H, ArH) , 7,54 (s, 1H, ArH), 7,95 (dd, 1H, J = 7,5 y 7,5 Hz, ArH), 8,16 (dd, 1H, J = 8,2 y 8,2 Hz, ArH), 8,23-8,27 (m, 2H, 2xArH) , 8,93 (s, 1H, ArH), 9,28 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 14,6, 25,5, 28,5, 56,9, 57,3, 102,8, 105,7, 118,1, 121,4, 130,2, 130,5, 131,5, 133,2, 135,9, 138,1, 140,9, 146,4, 146,6, 152,0, 159,9, (3xC no observado). MS-ESI m/z (int. reí.): 375 ([MH]+,100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 3,53 min, área de pico del 99,9 %.
Preparación de diclorhidrato de l-isopropil-6 , 7-dimetoxi-4-(quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3-ol 79 Clorhidrato 3- (clorometil) quinolina SLA 47074B A una solución agitada de quinolin-3 -carbaldehído (1,00 g, 6,36 mmol) en THF (60 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH (0,24 g, 6,36 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HCl . Después de agitar durante 15 min a TA, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac. 2 N de NaOH . El THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 , se filtró y se concentró al vacío para dar el quinolin-3-ilmetanol SLA 47074A en forma de un aceite de color amarillo (1,06 g, >100 %) . Este aceite (1,056 g, 6,6 mmol) se disolvió en CH2C12 seco (40 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición gota a gota de SOCl2 (9,62 mi, 133,3 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h a TA y se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3-(clorometil) quinolina SLA 47074B en forma de un sólido de color amarillo (1,20 g, rendimiento del 85 %) .
SLA 47074B MO: 214,09; Rendimiento: 85 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 155,2.
XH RMN (CD3OD, d) : 5,08 (s, 2H, CH2) , 7,99-8,05 (m, 1H, ArH) , 8,18-8,24 (m, 1H, ArH), 8,28 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH), 8,37 (d, 1H, J = 8,3 Hz, ArH), 9,30 (d, 1H, J = 1,5 Hz, ArH), 9,39 (d, 1H, J = 1,5 Hz, ArH).
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 180 ([MH]+, 37C1, 32), 178 ( [MH] + , 35C1, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 214 nm, TR = 3,38 min.
Diclorhidrato de l-isopropil-6, 7-dimetoxi-4 - (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3 -ol 79 A una solución del l-isopropil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SIL 32164 (462 mg, 1,87 mmol) en THF (13 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron el clorhidrato de 3 - (clorometil ) quinolina SLA 47064B (400 mg, 1,87 mmol) y una solución ac . 2 N de LiOH (1,87 mi, 3,74 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacio y el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) proporcionó l-isopropil-6 , 7-dimetoxi-4-(quinolin-3 - ilmetil ) isoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,149 de HCl en MeOH (2,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 1-isopropil-6 , 7-dimetoxi-4- (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3-ol 79 en forma de un sólido de color amarillo (76 mg, rendimiento del 9 %) . 79 MO: 461,38; Rendimiento: 9 % ; Sólido de color amarillo; P.f. ( °C) : 200, 2.
¾ RMN (CD3OD, d) : 1,63 (d, 6H, J = 6 , 9 Hz, 2xCH3) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 4,05 (s, 3H, OCH3) , 4, 24-4,29 (m, 1H, CH) , 4,92-4,99 (m, 2H, CH2) , 7,32 (s, 1H, ArH) , 7,68 (s, 1H, ArH) , 7,95 (dd, 1H, J = 7,5 y 7,0 Hz, ArH), 8,15 (dd, 1H, J = 7,5 y 8,1 Hz, ArH), 8,28 (dd, 2H, J = 7,0 y 8,1 Hz, 2xArH) , 9,00 (s, 1H, ArH) , 9,30 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 21,4 (2xC) , 28,6, 30,8, 57,0, 57,6, 102,9, 105,6, 105,8, 111,9, 118,6, 121,3, 130,3, 130,5, 131,6, 135,1, 136,0, 137,9, 141,4, 146,5, 146,7, 152,3, 158,9, 160,1.
MS-ESI m/z (int. rel.) : 389 ([MH]+,100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,70 min, área de pico del 99,9 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (2-metilquinolin-6-il)metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 80 A una solución del 6 , 7 -dimetoxi- 1-propilisoquinolin- 3 -ol RBO 35134 (434 mg, 1,75 mmol) en THF (13 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron el clorhidrato de 6- (clorometil) -2-metilquinolina SLA 47080B (400 mg, 1,75 mmol) y una solución ac . 2 N de LiOH (1,75 mi, 3,50 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc : MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) proporcionó 6 , 7-dimetoxi -4 - ( ( 2 -metilquinol in- 6 - il ) metil ) -1-propilisoquinolin-3 -ol . Esta base libre se disolvió en eOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (2,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (2-metilquinolin-6-il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 80 en forma de un sólido de color amarillo (28 mg, rendimiento del 3 %) . 80 MO: 475,41; Rendimiento: 3 %; Sólido de color amarillo; P.f. ( °C) : 201, 0.
XH R N (CD30D, d) : 1,14 (t, 3H, J = 7,3 Hz, CH3) , 1,92-2,00 (m, 2H, CH2) , 3,01 (s, 3H, CH3) , 3,39 (t, 2H, J = 7,3 Hz, CH2) , 3,89 (s, 3H, 0CH3) , 4,02 (s, 3H, 0CH3) , 4,80 (s, 2H, CH2) , 7,18 (s, 1H, ArH) , 7,52 (s, 1H, ArH) , 7,90(d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH), 8,07 (s, 1H, ArH), 8,12 (d, 1H, J = 8,8 Hz, ArH), 8,20 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH), 8,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz , ArH) . 13C RM (CD3OD, d) : 14,2, 20,8, 24,6, 31,3, 33,5, 56,9, 57,2, 103,3, 105,9, 113,9, 119,4, 121,4, 125,1, 128,5, 128,9, 136,9, 138,0, 141,1, 142,3, ,147,3, 152,0, ,152,2, 154,5, 158,9, 159,5.
MS-ESI m/z (int. rel.): 403 ([MH]+, 82), 202 (100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,78 min, área de pico del 97,2 %.
Preparación de diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (2-metilquinolin-6-il) metil) isoquinolin-3 -ol 81 (2-Metilquinolin-6-il)metanol SLA 47080A A una solución agitada de 2-metilquinolin-6-carbaldehído (1,00 g, 5,8 mmol) en THF (60 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (0,221 g, 5,8 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac . 1 N de HC1 (10 mi) . Después de agitar durante 15 min a TA, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar el (2-metilquinolin-6-il) metanol SLA 47080A en forma de un aceite de color amarillo (1,056 g, cuant . ) .
SLA 47080A MO: 173,21; Rendimiento: 100 %; Aceite de color amarillo.
XH RM (CDC13, d) : 2,60 (s ancho, 1H, OH), 2,70 (s, 3H, CH3) , 4,87 (s, 2H, CH2) , 7,27 (d, 1H, J = 8,5 Hz , ArH) , 7,63 (dd, 1H, J = 2,1 y 8,7 Hz, ArH), 7,72-7,74 (m, 1H, ArH), 7,96-8,02 (m, 2H, 2xArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 25,2, 64,9, 122,2, 124,8, 126,3, 128,7, 128,8, 136,1, 138,4, 147,4, 158,9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 174 ([MH]+,100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 214 nm, TR = 2,39 min.
Clorhidrato de 6- (clorometil) -2 -metilquinolina SLA 47080B A una solución agitada del (2-metilquinolin-6-il) metanol SLA 47080A (0,973 g, 5,62 mmol) en CH2Cl2 seco (40 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (8,15 mi, 112 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 6- (clorometil) -2 -metilquinolina SLA 47080B en forma de un sólido de color amarillo (1,30 g, cuant . ) .
SLA 47080B MO: 228,12; Rendimiento: 100 %; Sólido de color amarillo; P. f . ( °C) : 134, 0.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 194 ([MH]+, 37C1, 34), 192 ( [MH] + , 35C1, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3,30 min.
Diclorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (2-metilquinolin-6-il)metil) isoquinolin-3-ol 81 A una solución del l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 47022 (409 mg, 1,7 mmol) en THF (13 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron el clorhidrato de 6 - (clorometil ) -2 -metilquinolina SLA 47080B (400 mg, 1,7 mmol) y una solución ac . 2 N de LiOH (1,75 mi, 3,5 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc:MeOH = de 100:0 a 93:7) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 93:7) proporcionó l-etil-6 , 7-dimetoxi -4 - ( (2-metilquinolin-6-il) metil) isoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,149 M de HCl en MeOH (2,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (2-metilquinolin-6-il) metil) isoquinolin-3-ol 81 en forma de un sólido de color amarillo (66 mg, rendimiento del 8 %) . 81 MO: 461,38; Rendimiento: 8 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 198,1.
XH RMN (CD30D, d) : 1,53 (t, 3H, J = 7,6 Hz , CH3) , 3,01 (s, 3H, CH3) , 3,46 (c, 2H, J = 7,6 Hz , CH2) , 3,88 (s, 3H, 0CH3) , 4,03 (s, 3H, OCH3) , 4,81 (s, 2H, CH2) , 7,19 (s, 1H, ArH) , 7,55 (s, 1H, ArH), 7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 8,05 (s, 1H, ArH), 8,13 (s, 1H, J = 8,4 Hz, ArH), 8,19 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH), 8,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz , ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,6, 20,8, 25,4, 31,2, 56,9, 57,2, 103,4, 105,8, 113,6, 119,2, 121,4, 125,1, 128,5, 128,9, 136,9, 138,0, 141,2, 142,2, 147,3, 151,9, 152,2, 155,9, 159,0, 159,6.
MS-ESI m/z (int. rel.) : 389 ([MH]+, 56), 195 (100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,43 min, área de pico del 97,3 %.
Diclorhidrato de l-etil-4- ( (2- (etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3 - il ) metil ) -6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 82 A una solución agitada del l-etil-6,7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol SLA 28136 (114 mg, 0,49 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de 3-(clorometil) -iV-etil-7-fluoro-6-metoxiquinolin-2-amina SMA 44096 (149 mg, 0,49 mmol) a TA seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,49 mi, 0,98 mmol) y la mezcla se agitó a 155 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) . La solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente EtOAc : MeOH = de 100:0 a 95:5) dio 16 mg de l-etil-4- ( (2- (etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin- 3 - il) metil) -6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (0,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de l-etil-4- ( (2- (etilamino) - 7-fluoro-6-metoxiquinolin-3 -il ) metil) -6,7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 82 en forma de un sólido de color amarillo (19 mg, rendimiento del 7 %) . 82 MO: 538,44; Rendimiento: 7 % ; Sólido de color amarillo; P.f. ( °C) : 178, 1 (desc. ) Fr : 0,2 (CH2Cl2:MeOH = 95:5, base libre). 1?? RMN (CD30D, d) : 1,51-1,56 (m, 6H, 2xCH3) , 3, 33-3,40 (m, 2H, CH2) , 3,76 (c, 2H, J = 6,8 Hz, CH2) , 3,89 (s, 3H, OCH3) , 3,99 (s, 3H, OCH3) , 4,02 (s, 3H, 0CH3) , 4,36 (s, 2H, CH2) , 7,08 (s, 1H, ArH) , 7,40 (d, 1H, J = 7,2 Hz , ArH) , 7,47 (s, 1H, ArH) , 7,75 (d, 1H, J = 11,6 Hz, ArH), 7,73-7,84 (m, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 13,9, 14,7, 25,5, 27,1, 39,3, 57,0, 57,1, 57,5, 102,7, 105,5, 105,8, 110,1, 111,7, 118,7, 119,7, 123,6, 131,3 (d, J = 11,4 Hz) , 139,2, 141,7, 148,0 (d, J = 12,0 Hz) , 152,0, 152,9, 156,0, 156,4 (d, J = 255,3 Hz) , 159,9, lxC no observado .
MS-ESI m/z (int. rel.): 466 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeT (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,26 min, área de pico del 96,1 %.
Preparación de diclorhidrato de N- (2- (6- (ciclopropilmetoxi) -3- ( (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il) metil) quinolin-2-ilamino) etil) acetamida 83 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35134 (151 mg, 0,6 mmol) en THF (13 ml) en un vial para microondas de 20 ml equipado con un agitador magnético se le añadió el clorhidrato de N- (2- (3- (clorometil) -6-( ciclopropilmetoxi) quinolin-2 -ilamino) etil) -acetamida SLA 47096B (235 mg, 0,6 mmol) seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (0,612 ml, 1,2 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (50 ml) . La solución orgánica se lavó con salmuera (10 ml) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) proporcionó N- (2 - (6- (ciclopropilmetoxi) -3 -( (3 -hidroxi-6 , 7- dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il) metil) quinolin-2-ilamino) etil) acetamida . La base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,149 M de HCl en MeOH (2,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de N- (2 - (6 - (ciclopropilmetoxi) -3- ( (3-hidroxi-6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il)metil) quinolin-2-ilamino) etil) acetamida 83 en forma de un sólido de color pardo (41 mg, rendimiento del 11 %) . 83 MO: 631,59; Rendimiento: 11 ¾; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 210,6.
XH RMN (CD3OD, d): 0,29-0,34 (m, 2H, CH2) , 0,56-0,63 (m, 2H, CH2) , 1,18 (t, 3H, J = 6,7 Hz, CH3) , 1,28-1,35 (m, 1H, CH) , 1,96-2,03 (m, 2H, CH2) , 2,09 (s, 3H, CH3) , 3,41-3,46 (m, 2H, CH2) , 3, 60-3, 66 (m, 2H, CH2) , 3,81 (t, 2H, J = 6,7 Hz , CH2) , 3,86-3,91 (m, 2H, CH2) , 3,96 (s, 3H, 0CH3) , 4,02 (s, 3H, 0CH3) , 4,26 (s, 2H, CH2) , 7,11-7,15 (m, 2H, 2xArH) , 7,38 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) , 7,52 (s, 1H, ArH) , 7,58 (s, 1H, ArH) , 8,02 (d, 1H, J" = 9,1 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 3,5, 3,5, 10,9, 14,2, 22,5, 24,7, 27,1, 33,6, 39,0, 43,5, 56,9, 57,5, 74,4, 102,7, 106,0, 109,9, 110,2, 119,2, 119,9, 123,9, 124,0, 124,3, 124,5, 131,2, 139,4, 141,7, 152,1, 152,9, 154,9, 158,3, 160,0, 175,7.
MS-ESI m/z (int. rel . ) : 559 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,68 min, área de pico del 95,5 %.
Preparación de diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxiquinolin-3-il)metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 84 (6-Metoxiquinolin-3-il) metanol SLA 47088A A una solución agitada de 6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (1,00 g, 5,3 mmol) en THF (50 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (0,20 g, 5,3 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac. 1 N de HC1 (12 mi) . Después de agitar durante 15 min a TA, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH. El THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano:EtOAc = de 100:0 a 0:100) dio el (6- metoxiquinolin-3-il) metanol SLA 47088A en forma de un sólido de color amarillo (0,49 g, rendimiento del 49 %) .
SLA 47088A MO: 189,21; Rendimiento: 49 % ; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 169,1. 1H RMN (CDC13 d) : 3,48 (s ancho, 1H, OH), 3,90 (s, 3H, OCH3) , 4,85 (s, 2H, CH2) , 6,99 (d, 1H, J = 2,7 Hz , ArH) , 7,30 (dd, 1H, J = 2, 7 y 9, 0 Hz, ArH), 7,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz, ArH), 7, 98 (d, 1H, J = 1,5 Hz, ArH) , 8, 64 (d, 1H, J = 1,5 Hz, ArH) . 13C RMN (CDC13, d) : 55,5, 62,8, 105,2, 122,1, 129,0, 130,3, 132,6, 134,1, 143,6, 147,5, 158,0.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 190 ([MH]+,100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2,83 min.
Clorhidrato de 3- (clorometil) -6 -metoxiquinolina SLA 47088B A una solución agitada del (6-metoxiquinolin-3-il) metanol SLA 47088A (0,476 g, 2,5 mmol) en CH2C12 seco (25 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota SOCl2 (3,65 mi, 50,4 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2Cl2 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxiquinolina SLA 47088B en forma de un sólido de color amarillo (0,60 g, rendimiento del 98 %) .
SLA 47088B MO: 244,12; Rendimiento: 98 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 178,5.
XH RMN (CD3OD, d) : 4,07 (s, 3H, OCH3), 5,08 (s, 2H, CH2), 7,75 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH) , 7,83 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,3 Hz, ArH) , 8,22 (d, 1H, J = 9 , 3 Hz, ArH), 9,17 (s, 1H, ArH), 9,19 (S, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 42,4, 57,0, 107,7, 122,9, 130,0, 132,5, 134,5, 134,7, 142,9, 145,8, 162,3.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 210 ([MH]+, 37C1, 34), 208 ( [MH]+, 35C1, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3,55 min.
Diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxiquinolin-3- il)metil) - l-propilisoquinolin-3 -ol 84 A una solución del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol RBO 35134 (316 mg, 1,3 mmol) en THF (13 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron el clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxiquinolina SLA 47088B (265 mg, 1,1 mmol) y una solución ac . 2 N de LiOH (1,3 mi, 2,6 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío y después el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) dio 89 mg de 6, 7-dimetoxi-4- ( (6 -metoxiquinolin-3 - il ) metil) -1-propilisoquinolin- 3 -ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,149 M de HC1 en MeOH (3,0 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxiquinolin-3 -il ) metil) -1-propilisoquinolin-3 -ol 84 en forma de un sólido de color pardo (93 mg, rendimiento del 17 %) . 84 MO: 491,41; Rendimiento: 17 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 220,0.
XH RMN (CD3OD, d) : 1,13 (t, 3H, J = 6 , 7 Hz, CH3) , 1,90-1,96 (m, 2H, CH2) , 3,36-3,40 (m, 2H, CH2) , 3,97 (s, 6H, 2xOCH3) , 4,04 (s, 3H, OCH3) , 4,89 (s, 2H, CH2) , 7,23 (s, 1H, ArH) , 7,54 (s, 1H, ArH), 7,61 (s, 1H, ArH), 7,75 (d, 1H, J = 9,7 Hz, ArH), 8,15 (d, 1H, J = 9,7 Hz, ArH), 8,75 (s, 1H, ArH), 9,07 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 14,0, 24,6, 28,8, 33,3, 56,9, 56,9, 57,3, 102,4, 105,9, 107,2, 112,4, 118,8, 122,7, 129,1, 132,6, 133,9, 135,8, 141,1, 142,9, 144,5, 149,9, 151,6, 154,2, 159,2, 162,1.
MS-ESI m/z (int. reí.) : 419 ( [MH] + , 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,85 min, área de pico del 96,2 %.
Preparación de diclorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxiquinolin-3 - il ) metil) isoquinolin- 3 -ol 85 A una solución del l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 28136 (288 mg, 1,18 mmol) en THF (13 ml) en un vial para microondas de 20 ml equipado con un agitador magnético se le añadieron el clorhidrato de 3- (clorometil) -6-metoxiquinolina SLA 47088B (275 mg, 1,18 mmol) y una .solución ac . 2 N de LiOH (1,20 ml, 2,40 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío y la solución se extrajo con CH2C12 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 94:6) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (RP 18, eluyente CH3CN:H20 = de 100:0 a 34:66) dio 1 -etil- 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( ( 6 - metoxiquinolin-3-il)metil) isoquinolin-3-ol . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,149 M de HCl en MeOH (3,0 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de l-etil-6,7- dimetoxi-4- ( (6-metoxiquinolin-3-il)metil) isoquinolin-3-ol 85 en forma de un sólido de color pardo (46,5 mg, rendimiento del 8 %) .
MO: 477,38; Rendimiento: 8 % ; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 220,2 (desc. ) .
¾ RMN (CD30D, d) : 1,53 (t, 3H, J = 7,5 Hz, CH3) , 3,46 (c, 2H, J = 7,5 Hz, CH2) , 3,98 (s, 6H, 2xOCH3) , 4,05 (s, 3H, OCH3) , 4,76 (S, 2H, CH2) , 7,24 (s, 1H, ArH) , 7,55 (s, 1H, ArH) , 7,61 (s, 1H, ArH) , 7,77 (d, 1H, J = 9,4 Hz, ArH) , 8,16 (d, 1H, J = 9,4 Hz, ArH) , 8,75 (s, 1H, ArH) , 9,08 (s, 1H, ArH) . 13C R N (CD3OD, d) : 14,6, 25,5, 28,6, 56,9, 56,9, 57,4, 102,8, 105,8, 107,2, 118,9, 122,7, 129,2, 132,1, 132,6, 133,9, 135,5, 140,2, 141,1, 143,0, 152,2, 152,7, 156,1, 159,9, 162, 1.
MS-ESI m/z (int. rel.): 405 ( [MH] + , 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeT (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 3,58 min, área de pico del 99,6 .
Preparación de diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) -7-fluoroquinolin-3 - il ) metil ) - 6 , 7-dimetoxi -1-propilisoquinolin-3-ol 86 4-Etoxi-3-fluoroanilina SMA 44094 A una solución de 4 -amino-2 -fluorofenol (2,15 g, 16,9 mmol) en DMF seca (60 mi) en un matraz de fondo redondo de 100 mi equipado con un agitador magnético se le añadió Cs2C03 (10,6 g, 25,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a TA antes de la adición de bromoetano (1,5 mi, 20,3 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó durante 7 h a TA, se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre CH2C12 (100 mi) y agua (20 mi) . La fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (S1O2 eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 88:12) dio la 4-etoxi-3-fluoroanilina SMA 44094 en forma de un aceite de color pardo (480 mg, rendimiento del 18 %) .
SMA 44094 MO: 155,17; Rendimiento: 18 % ; Aceite de color pardo.
XH RM (CDCI3 , d) : 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) , 3,45 (s ancho, 2H, NH2) , 4,01 (c, 2H, J = 7,0 Hz, CH2) , 6,33-6,37 (m, 1H, ArH) , 6,46 (dd, 1H, J = 2,7 y 12,7 Hz , ArH) , 6,79 (dd, 1H, J = 8,9 y 8,9 Hz, ArH) . 13C RMN (CDCI3, d) : 15,0, 66,5, 104,1 (d, J = 21,8 Hz), 110,4 (d, J = 3,0 Hz) , 118,0 (d, J = 3,8 Hz) , 139,2 (d, J" = 11,3 Hz), 141, 3 (d, <J = 9,8 Hz), 153, 9 (d, J" = 244, 5 Hz) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 156 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 214 nm, TR = 1,83 min.
N- (4-etoxi-3-fluorofenil) acetamida SMA 44098 A una solución de la 4-etoxi-3-fluoroanilina SMA 44094 (464 mg, 2,99 mmol) en CH2C12 seco (15 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadieron DIEA (2,0 mi, 12 mmol), DMAP (87 mg, 0,7 mmol) y anhídrido acético (1,7 mi, 18 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 h a TA. La solución después se diluyó con más CH2C12 (30 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02/ eluyente ciclohexano:EtOAc = de 100:0 a 50:50) dio la N- (4-etoxi-3-fluorofenil ) acetamida SMA 44098 en forma de un sólido de color beige (242 mg, rendimiento del 41 %) .
SMA 44098 MO: 197,21; Rendimiento: 41 % ; Sólido de color beige; P.f. (°C) : 127,4.
¾ RM (CDC13 , d) : 1,42 (t, 3H, J = 7,0 Hz , CH3) , 2,15 (s, 3H, CH3) , 4,08 (c, 2H, J = 7,0 Hz, CH2) , 6,88 (dd, 1H, J = 8,9 y 8,9 Hz, ArH) , 7,07-7,10 (m, 1H, ArH) , 7,29 (s ancho, 1H, NH) , 7,40 (dd, 1H, J = 2,5 y 12,8 Hz, ArH). 13C RMN (CDCI3, d) : 14,0, 23,5, 64,6, 108,5 (d, J = 22,6 Hz), 114,6, 114,8 (d, J" = 3,8 Hz) , 130,6 (d, J = 9,1 Hz), 142,8 (d, J = 10,6 Hz) , 151,7 (d, J = 245,3 Hz) , 167,3.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 198 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 214 nm, TR = 2,37 min. 2-Cloro-6-etoxi-7-fluoroquinolin-3 -carbaldehído SMA 44100 Se añadió gota a gota P0C13 (0,77 mi, 8,32 mmol) en una atmósfera de N2 a DMF (0,23 mi, 2,95 mmol) a 0 °C en un vial para microondas de 2 mi equipado con un agitador magnético. La mezcla se agitó durante 15 min a 0 °C antes de la adición de la N- (4-etoxi-3-fluorofenil) acetamida SMA 44098 (232 mg, 1,18 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 min a 120 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se vertió en una mezcla de hielo-agua (10 mi) y se basificó con una solución acuosa 10 N de NaOH (pH = 12) antes de la extracción con CH2C12 (80 mi) . La fase orgánica separada se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 90:10) dio el 2-cloro-6-etoxi-7-fluoro-quinolin-3 -carbaldehído SMA 44100 en forma de un sólido de color amarillo (119 mg, rendimiento del 40 %) .
SMA 44100 MO: 253,66; Rendimiento: 40 %; Sólido de color amarillo.
XH RMN (CDC13/ d) : 1,56 (t, 3H, J = 7,0 Hz , CH3) , 4,25 (c, 2H, J- = 7,0 Hz, CH2) , 7,28 (d, 1H, J = 8,7 Hz, ArH) , 7,70 (d, 1H, J = 11,4 Hz, ArH), 8,61 (s, 1H, ArH), 10,53 (s, 1H, CHO) . 13C RMN (CDC13, d) : 14,4, 65,2, 109,1 (d, J = 3,8 Hz) , 113,6 (d, J = 18,9 Hz) , 124,5, 125,9 (d, J = 2,2 Hz) , 138,1, 145,9 (d, J = 12,8 Hz) , 148,9 (d, J = 13,6 Hz) , 157,4 (d, J = 261,9 Hz) , 189,1, lxC no observado.
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 256 ([MH]+, 37C1, 38), 254 ( [MH] +, 35C1, 100) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3,22 min. 6-Etoxi-2- (etilamino) -7-£luoroquinolin-3-carbaldehído SMA 44102 Una solución del 2-cloro-6-etoxi-7-fluoroquinolin-3-carbaldehído SMA 44100 (110 mg, 0,43 mmol) en etilamina (2,0 M en THF, 2,20 ml , 4,40 mmol) en un vial para microondas de 10 ml equipado con un agitador magnético se agitó durante 3,5 h a 150 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THF :HC1 ac . 1 N = 50:50 (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min a TA. Después, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se basificó con una solución ac. 10 N de NaOH (pH = 8) antes de la extracción con CH2C12 (40 ml) . La fase orgánica separada se lavó con salmuera (10 ml) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 90:10) dio el 6-etoxi-2-(etilamino) -7 -fluoroquinolin-3 -carbaldehído SMA 44102 en forma de un sólido de color amarillo (63 mg, rendimiento del 56 %) .
SMA 44102 MO: 262,28; Rendimiento: 56 %; Sólido de color amarillo.
¾ RMN (CDC13, d) : 1,31 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3), 1,53 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) , 3, 58-3, 67 (m, 2H, CH2) , 4,14 (c, 2H, J" = 7 , 0 Hz, CH2) , 7,01 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) , 7,32 (d, 1H, J = 12,7 Hz, ArH), 7,91 (s a, 1H, H) , 8,05 (s, 1H, ArH), 9,92 (s, 1H, CHO) . 13C RMN (CDCI3, d) : 14,6, 14,7, 35,4, 64,9, 110,2 (d, J = 4,5 Hz) , 111,8 (d, J = 18,9 Hz) , 116,4 (d, J = 2,2 Hz) , 118,4, 144,4 (d, J = 13,6 Hz) , 146,5, 147,8 (d, J = 12,8 Hz) , 154,3, 158,0 (d, J = 258,1 Hz) , 192,7.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 263 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2,22 min. ( (6-Etoxi-2- (etilamino) -7-fluoroquinolin-3-il) metanol SMA 44104 A una solución del 6-etoxi-2- (etilamino) -7-fluoroquinolin-3 -carbaldehído SMA 44102 (63 mg, 0,24 mmol) en THF (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (11 mg, 0,29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA, después se enfrió a 0 °C y se inactivo con una solución ac . 6 N de HCl (5 mi) . La mezcla se agitó durante 10 min a TA antes de la basificación a pH = 12 con NaOH ac . 10 N. Después, el THF se retiró a 40 °C y el residuo se extrajo con CH2Cl2 (30 mi) . La fase orgánica se aisló, se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío para dar el (6-etoxi-2- (etilamino) -7-fluoroquinolin-3-il)metanol SMA 44104 en forma de un sólido de color rosa (61 mg, rendimiento del 96 %) .
SMA 44104 MO: 264,30; Rendimiento: 96 %; Sólido de color rosa.
XH RMN (CDC13, d) : 1,27 (t, 3H, J = 7,2 Hz, CH3) , 1,49 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) , 3,49-3, 53 (m, 3H, OH y CH2) , 4,08 (c, 2H, J" = 7,0 Hz, CH2), 4,42 (s, 2H, CH2) , 5,71 (s ancho, 1H, H) , 6,69 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) , 6,77 (s, 1H, ArH) , 7,31 (d, 1H, J = 12,8 Hz, ArH) . 13C RMN (CDCI3 , d) : 14,7, 14,8, 35,9, 63,7, 65,1, 109,8 (d, J = 2,2 Hz) , 111,1 (d, J" = 18,9 Hz), 119,3 (d, J = 1,5 Hz) , 121,2 (d, J = 3,0 Hz) , 133,7, 143,1 (d, J = 12,1 Hz) , 143,4 (d, J" = 12,8 Hz) , 154,9 (d, J = 250,5 Hz) , 155,6.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 265 [MH] + (100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2 , 09 min.
Clorhidrato de 3- (clorometil) -6-etoxi-JV-etil-7-fluoroquinolin-2 -amina SMA 44106 A una solución del (6-etoxi-2 - (etilamino) -7-fluoroquinolin-3-il)metanol SMA 44104 (61 mg, 0,23 mmol) en CH2C12 seco (10 mi) a 0 °C en una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota SOCl2 (0,33 mi, 4,56 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h a TA. Después, la mezcla se concentró a sequedad a 40 "C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de 3-(clorometil) -6-etoxi-N-etil-7-fluoroquinolin-2 -amina SMA 44106 en forma de un sólido de color pardo (88 mg, rendimiento >100 %) .
SMA 44106 MO: 319,20; Rendimiento: >100 %; Sólido de color pardo. xH RMN (CD30D, d) : 1,45 (t, 3H, J = 7,2 Hz , CH3), 1,50 (t, 3H, J = 7,0 Hz, CH3) , 3,74 (c, 2H, J = 7,2 Hz , CH2) , 4,25 (c, 2H, J = 7,0 Hz, CH2) , 4,90 (s, 2H, CH2) , 7,57 (d, 1H, .7 = 8,6 Hz, ArH) , 7,77 (d, 1H, J = 11,6 Hz, ArH) , 8,40 (s, 1H, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 13,7, 14,8, 38,9, 41,9, 66,5, 105,9 (d, J = 24,9 Hz) , 112,9 (d, J" = 3,8 Hz) , 119,5 (d, J = 2,2 Hz) , 123,0 (d, J = 3,0 Hz) , 132,4 (d, J" = 12,1 Hz) , 143,3, 147,6 (d, J = 12,8 Hz) , 151,7 , 157,4 (d, J = 256,6 Hz) .
MS-ESI m/z (% de Int . rel . ) : 285 ([MH]+, 37C1, 38), 283 ( [MH] +, 35C1, 100) .
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 2,35 min. 4- ( (6-Etoxi-2- (etilamino) -7-fluoroquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 86 A una solución agitada del 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35142 (55 mg, 222 µp???) en THF (5 mi) en un vial para microondas de 10 mi equipado con un agitador magnético se le añadió una solución del clorhidrato de 3- (clorometil) -6-etoxi-N-etil-7-fluoroquinolin-2 -amina SMA 44106 (76 mg, 238 µt???) en MeOH (0,5 mi) a TA seguido de una solución ac . 2 N de LiOH (240 µ?, 480 µp???) y la mezcla se agitó a 155 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF y el MeOH se retiraron a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C12 (50 mi) . La solución orgánica se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04/ se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02/ eluyente EtOAc : MeOH = de 100:0 a 95:5) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 96:4) dio 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) -7-fluoroquinolin-3 -il ) metil ) -6 , 7 -dimetoxi - 1 -propilisoquinolin-3 -ol en forma de un sólido de color pardo. Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,49 M de HCl en MeOH (0,5 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el 4-( ( 6 -etoxi-2 - (etilamino) -7-fluoroquinolin-3 -i1) metil) -6,7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 86 en forma de un sólido de color pardo (15 mg, rendimiento del 12 %) . 86 MO: 566,49; Rendimiento: 12 %; Sólido de color pardo; P.f. ( °C) : 180, 3 (desc. ) Fr : 0,35 (CH2Cl2:MeOH = 95:5, base libre) .
XH RMN (CD3OD, d) : 1,15 (t, 3H, J = 7,1 Hz , CH3) , 1,41 (t, 3H, J = 6,3 Hz, CH3) , 1,54 (t, 3H, J = 7,1 Hz , CH3) , 1,91-2,00 (m, 2H, CH2), 3,36 (t, 2H, J = 7,1 Hz, CH2) , 3,79 (c, 2H, J = 7,1 Hz, CH2) , 3,99 (s, 3H, OCH3) , 4,02 (s, 3H, OCH3) , 4,05-4,11 (m, 2H, CH2) , 4,38 (s, 2H, CH2) , 7,09 (s, 1H, ArH) , 7,38 (d, 1H, J = 8,0 Hz, ArH) , 7,47 (s, 1H, ArH) , 7,74 (s, 1H, ArH) , 7,79 (d, 1H, J = 11,6 Hz , ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 13,8, 14,2, 14,8, 24,6, 27,4, 33,5, 39,2, 56,8, 57,3, 66,4, 102,1, 105,6 (d, J = 24,3 Hz) , 105,8, 110,1, 112,5, 118,1, 119,7 (d, J = 12,2 Hz) , 124,0, 131,2 (d, J = 11,2 Hz) , 139,4, 141,7, 147,2 (d, J = 12,2 Hz) , 151,4, 152,9, 154,0, 154,7, 156,6 (d, J = 254,7 Hz), 159,5.
MS-ESI m/z (int. rel.): 494 ([MH]+, 100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,75 min, área de pico del 97,6 %.
Preparación de diclorhidrato de N- (2- (6- (ciclopropilmetoxi) -3- ( (l-etil-3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-4-il) metil) guiñolin- 2 -ilamino) etil ) acetamida 87 2-Cloro-6-hidroxiquinolin-3-carbaldehído SLA 47016 A una solución agitada del 2-cloro-6-metoxiquinolin-3-carbaldehído (5,27 g, 23,8 mmol) en CH2C12 anhidro (180 mi) en un matraz de fondo redondo de 500 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota BBr3 (71,3 mi, 71,3 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Después, la mezcla se añadió gota a gota a una mezcla de agua/hielo y el sólido se filtró y se secó al vacío para dar el 2-cloro-6-hidroxiquinolin-3-carbaldehído SLA 47016 en forma de un sólido de color amarillo (3,14 g, rendimiento del 64 %) .
SLA 47016 MO: 207,61; Rendimiento: 64 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) :170, 0, ½ RMN ((CD3)2S0, d) : 4,50 (s a, 1H, OH), 7,43 (s, 1H, ArH) , 7,51 (d, 1H, J = 8,2 Hz, ArH), 7,89 (d, 1H, J = 8,2 Hz , ArH), 8,77 (s, 1H, ArH), 10,34 (s, 1H, CHO) . 13C RMN ((CD3)2SO, d) : 110,3, 126,2, 128,0, 128,6, 139,5, 143,7, 145,4, 156,8, 189,6, lxC no observado.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 208 ([ H]+,100). HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 4,28 min. 2 -Cloro- 6- (ciclopropilmetoxi) guiñolin- 3 -carbaldehído SLA 47086 una mezcla del 2-cloro-6-hidroxiquinolin-3-carbaldehído SLA 47016 (1,00 g, 4,8 mmol) , carbonato de cesio (3,14 g, 9,6 mmol) y (bromometil) ciclopropano (0,94 mi, 9,6 mmol) en DMF seca (30 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se agitó durante una noche a TA. El DMF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2CI2 (50 mi) , se lavó con salmuera (10 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente ciclohexano : EtOAc = de 100:0 a 95:5) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) dio el 2-cloro-6- (ciclopropilmetoxi) quinolin-3-carbaldehído SLA 47086 en forma de un sólido de color pardo pálido (513 mg, rendimiento del 41 %) .
SLA 47086 MO: 261,70; Rendimiento: 41 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 182, 1.
MS-ESI m/z (int. reí.) : 262 ([MH]+,100).
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 3,39 min, área de pico del 99,9 %.
N- (2- (6- (Ciclopropilmetoxi) -3 -formilquinolin-2 -ilamino) etil) acetamida SLA 47092 A una solución agitada del 2-cloro-6- (ciclopropilmetoxi) quinolin-3 -carbaldehído SLA 47086 (770 mg, 2,94 mmol) en THF (15 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió N- (2-aminoetil) acetamida (1,202 g, 11,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h a 160 °C con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y el aceite de color amarillo resultante se recogió en una mezcla de THF : HCl ac . 1 N = 1:1 (50 mi) y se agitó durante 20 min a TA. Después, los volátiles se retiraron a 40 °C al vacío y después el residuo se neutralizó con una solución acuosa 10 N de NaOH. Después, el THF se evaporó antes de la extracción con CH2C12 (100 mi) . La fase orgánica separada se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre MgS04/ se filtró y se concentró al vacío para dar la N- (2- (6- (ciclopropilmetoxi) -3-formilquinolin-2-ilamino) etil) acetamida SLA 47092 en forma de un sólido de color amarillo (365 mg, rendimiento del 38 %) .
SLA 47092 MO: 327,38; Rendimiento: 38 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 185, .
XH RMN (CDCI3 , d) : 0,39-0,43 (m, 2H, CH2) , 0,66-0, 73 (m, 2H, CH2) , 1,25-1,36 (m, 1H, CH) , 1,92 (s, 3H, CH3) , 3, 50-3, 56 (m, 2H, CH2) , 3,76-3,82 (m, 2H, CH2) , 3,88 (d, 2H, J = 6,9 Hz, 0CH2) , 7,00 (d, 1H, J" = 2,8 Hz, ArH) , 7,41 (dd, 1H, J = 2,8 y 9,2 Hz, ArH) , 7,45 (s, 1H, H) , 7,57 (d, 1H, J = 9,2 Hz , ArH), 8,15(s, 1H, NH) , 8,17 (s, 1H, ArH), 9,97 (s, 1H, CHO) .
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 328 ([MH]+,100).
HPLC: Método B (5 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 254 nm, TR = 2 , 18 min.
N- (2- (6- (Ciclopropilmetoxi) -3- (hidroximetil) guiñolin-2-ilamino) etil) acetamida SLA 47096A A una solución agitada de la N-(2-(6-(ciclopropilmetoxi ) -3-formilquinolin-2-ilamino) etil) acetamida SLA 47092 (0,35 g, 1,1 mmol) en THF (10 mi) en un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con un agitador magnético se le añadió NaBH4 (0,04 g, 1,1 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a TA y después se enfrió en un baño de hielo antes de que se inactivara mediante la adición de una solución ac. 1 N de HC1. Después de agitar durante 15 min a TA, la mezcla se basificó a pH = 9 con una solución ac . 2 N de NaOH. El THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se extrajo con CH2C12 (200 mi) , se lavó con salmuera (20 mi) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar la N- (2- (6- (ciclopropilmetoxi) -3- (hidroximetil) quinolin-2-ilamino) etil) acetamida SLA 47096A en forma de un aceite de color amarillo (0,39 g, rendimiento cuant . ) .
O: 329,39; Rendimiento: 100 %,- Aceite de color amarillo.
½ RMN (CDC13, d) : 0,34-0,40 (m, 2H, CH2) , 0,63-0, 69 (m, 2H, CH2) , 1,25-1,43 (m, 1H, CH) , 1,84 (s, 3H, CH3) , 3,41-3,44 (m, 2H, CH2) , 3,65-3,67 (m, 2H, CH2) , 3,83 (d, 2H( J = 6,9 Hz, OCH2), 4,63 (s, 2H, CH2) , 6,87 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH) , 7,21 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,1 Hz , ArH), 7,45 (s, 1H, ArH), 7,55 (d, 1H, J = 9,1 Hz, ArH) (NH y OH no observado) . 13C RMN (CDCI3, d) : 3,2, 3,2, 10,1, 23,1, 40,8, 42,4, 63,3, 73,2, 107,9, 121,3, 122,6, 123,6, 126,6, 134,8, 142,5, 154,4, 155,5, 170,9.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.): 330 ( [MH] + , 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 3 , 79 min.
Clorhidrato de N- (2- (3- (clorometil) -6- (ciclopropilmetoxi) quinolin-2 -ilamino) etil) acetamida SLA 47096B A una solución agitada de la N-(2-(6- (ciclopropilmetoxi) -3- (hidroximetil) quinolin-2-ilamino) etil) acetamida SLA 47096A (0,374 g, 1,1 mmol) en CH2C12 seco (11 mi) en un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se le añadió gota a gota S0C12 (1,65 mi, 22,7 mmol) . La mezcla se agitó durante 2 h a TA y después se concentró a sequedad a 40 °C al vacío. Después, el residuo se recogió en CH2C12 (20 mi) antes de que volviera a concentrarse a sequedad a 40 °C al vacío (se hizo 3 veces) para dar el clorhidrato de N- (2- (3- (clorometil) -6-(ciclopropilmetoxi ) quinolin-2 -ilamino) etil ) acetamida SLA 47096B en forma de un sólido de color amarillo (0,475 g, rendimiento del 100 %) .
SLA 47096B MO: 384,30; Rendimiento: 100 % ; Sólido de color amarillo; P.f . (°C) : 162,5.
XH RMN (CD30D, d) : 0,40-0,44 (m, 2H, CH2) , 0,64-0,71 (m, 2H, CH2) , 1,30-1, 33 (m, 1H, CH) , 2,08 (s, 3H, CH3) , 3,53 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH2) , 3,77 (t, 2H, J = 6,8 Hz, CH2) , 3,96 (d, 2H, J = 6,7 Hz, OCH2) , 4,86 (s, 2H, CH2) , 7,37 (d, 1H, J = 2,7 Hz, ArH) , 7,47 (dd, 1H, J = 2,7 y 9,0 Hz, ArH) , 8,04 (d, 1H, J" = 9,0 Hz, ArH), 8,43 (s, 1H, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 3,6, 3,6, 11,0, 22,4, 38,7, 41,8, 43,0, 74,5, 110,7, 120,3, 123,7, 123,7, 125,2, 132,2, 143,8, 151,7, 158,5, 175,8.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 350 ([MH]+, 37C1, 36), 348 ( [MH] +, 35C1, 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113) , detección UV 214 nm, TR = 4,25 min.
Diclorhidrato de N- (2- (6- (ciclopropilmetoxi) -3- ( (l-etil-3-hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-4-il) metil) quinolin-2-ilamino) etil) acetamida 87 A una solución del l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol SLA 47022 (128 mg, 0,55 mmol) en THF (13 ml) en un vial para microondas de 20 ml equipado con un agitador magnético se le añadieron el clorhidrato de N- (2- (3- (clorometil) -6-(ciclopropilmetoxi ) quinolin-2 -ilamino) etil ) acetamida SLA 47096B (211 mg, 0,55 mmol) y una solución ac . 2 N de LiOH (0,55 ml, 1,10 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, el THF se retiró a 40 °C al vacío y el residuo se recogió en CH2C1 (50 ml) , se lavó con salmuera (10 ml) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 93:7) seguida de una nueva purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 95:5) dio 27 mg de N- (2- (6- (ciclopropilmetoxi) -3- ( (1-etil -3 -hidroxi-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-4-il) metil) quinolin-2-ilamino) etil) acetamida . Esta base libre se disolvió en MeOH (2 ml) en un matraz de fondo redondo de 10 ml equipado con un agitador magnético antes de la adición de una solución 0,149 M de HCl en MeOH (2,0 ml) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a TA y se concentró a 40 °C al vacío para dar el diclorhidrato de N- (2- (6- (ciclopropilmetoxi) -3- ( (l-etil-3- hidroxi-6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-4-il) metil ) quinolin-2 -ilamino) etil) acetatnida 87 en forma de un sólido de color pardo (28,9 mg, rendimiento del 8 %) . 87 MO: 617,56; Rendimiento: 8 %; Sólido de color pardo; P.f. (°C) : 201,2.
H RMN (CD30D, d) : 0,29-0,34 (m, 2H, CH2) , 0,56-0,63 (m, 2H, CH2) , 1,20-1,25 (m, 1H, CH) , 1,56 (t, 3H, J = 6,9 Hz, CH3) , 2,09 (s, 3H, CH3) , 3,44-3,49 (m, 2H, CH2) , 3, 60-3,66 (m, 2H, CH2) , 3,80 (d, 2H, J = 7,0 Hz , 0CH2) , 3,86-3,91 (m, 2H, CH2) , 3,96 (s, 3H, OCH3) , 4,06 (s, 3H, 0CH3) , 4,35 (s, 2H, CH2) , 7,12 (s, 1H, ArH) , 7,15 (s, 1H, ArH) , 7,38 (d, 1H, J = 9,2 HZ, ArH) , 7,53 (S, 1H, ArH), 7,60 (s, 1H, ArH), 8,03 (d, 1H, J" = 9,2 Hz, ArH) . 13C RMN (CD3OD, d) : 3,5, 3,5, 10,9, 14,6, 22,5, 25,5, 27,1, 39,0, 43,5, 57,0, 57,5, 74,4, 102,7, 105,8, 110,0, 110,6, 117,5, 119,9, 123,9, 124,0, 124,3, 131,2, 139,4, 141,8, 152,2, 152,9, 156,1, 158,3, 160,0, 175,7, lxC no observado. MS-ESI m/z (int. reí.) : 545 ( [MH] + , 100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 rara, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,61 min, área de pico del 97,4 %.
Preparación de diclorhidrato de N- (2- (6-etoxi-3- ( (3-hidroxi-6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il) metil) guiñolin-2 -ilamino) etil ) acetamida 88 A una solución agitada del clorhidrato de N-(2-(3-(clorometil) -6-etoxiquinolin-2-ilamino) etil) acetamida S A 44092 (231 mg, 0,65 mmol) en THF (10 mi) en un vial para microondas de 20 mi equipado con un agitador magnético se le añadió el 6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol RBO 35134 (159 mg, 0,65 mmol) seguido de una solución ac. 2 N de LiOH (0,65 mi, 1,29 mmol) y la mezcla se agitó a 160 °C durante 1,5 h con irradiación con microondas. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con CH2Cl2:MeOH = 9:1 (150 mi) y se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró a 40 °C al vacío. La purificación por cromatografía en columna (Si02, eluyente CH2Cl2:MeOH = de 100:0 a 93:7) proporcionó N- (2 - ( 6 -etoxi-3 - ( (3 -hidroxi - 6 , 7 -dimetoxi - l-propilisoquinolin-4 - il ) metil) quinolin-2 -ilamino) etil ) acetamida . Esta base libre se disolvió en CH2C12 (2 mi) en un matraz de fondo redondo de 10 mi equipado con un agitador magnético antes de la adición de 0,49 M HCl en MeOH (2 mi) y la solución se agitó durante 5 min a TA y después se concentró a 40 °C al vacío para proporcionar el diclorhidrato de N- (2- (6 -etoxi-3- ( (3 -hidroxi -6 , 7 -dimetoxi -1- propilisoquinolin-4-il) metil) quinolin-2- ilamino) etil ) cetamida 88 en forma de un sólido de color amarillo (25 mg, rendimiento del 6 %) .
MO: 605,55; Rendimiento: 6 %; Sólido de color amarillo; P.f. (°C) : 164,7.
XH RMN (CD30D, d) : 1,18 (t, 3H, J = 7,3 Hz , CH3) , 1,36 (t, 3H, J = 6,5 Hz, CH3) , 1,96-2,04 (m, 2H, CH2) , 2,10 (s, 3H, CH3) , 3,43-3,49 (m, 2H, CH2) , 3,61-3,67 (m, 2H, CH2) , 3,89-3,92 (m, 2H, CH2) , 3,94 (s, 3H, 0CH3) , 3,94-3,97 (m, 2H, CH2) , 4,00 (s, 3H, OCH3) , 4,38 (s, 2H, CH2) , 7,13 (s, 1H, ArH) , 7,17 (s, 1H, ArH) , 7,35 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH), 7,49 (s, 1H, ArH), 7,61 (s, 1H, ArH), 8,05 (d, 1H, J = 9,2 Hz, ArH). 13C RMN (CD3OD, d) : 14,2, 14,9, 22,5, 24,7, 27,10, 33,7, 39,1, 43,5, 57,0, 57,6, 65,2, 102,9, 106,1, 109,9, 110,1, 119,5, 119,9, 123,9, 123,9, 124,1, 131,2, 139,2, 141,7, 152,2, 152,3, 152,8, 155,2, 158,14, 160,2, 175,8.
MS-ESI m/z (% de Int. reí.) : 533 ([MH]+,100) .
HPLC: Método B (10 min) , columna XBridgeTM (5 mm, C18, 4,5 x 50 mm, N° de Modelo 186003113), detección UV 254 nm, TR = 4,43 min, área de pico del 95,8 %.
Ejemplo 2; actividad inhibidora de PDE10A de los compuestos de acuerdo con la invención Ensayo fosfodiesterasa El ensayo PDE se basa en la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (TR-FRET) (LANCE ® de Perkin Elmer) . Este ensayo basado en competición se adapta a un formato que usa un anticuerpo específico contra AMPc marcado con el colorante, Alexa Fluor® 647, AMPc-biotina y estreptavidina marcada con europio (Eu-SA) . A medida que se forma el complejo Eu-SA/ biotina-AMPc/Alexa Fluor 647 marcado con anticuerpo, se genera un aumento de señal. Cuando existe actividad PDE, que da como resultado la degradación del nucleótido cíclico, el complejo no se forma y se observa una disminución de la señal.
El ensayo fosfodiesterasa se desarrolló usando el kit de AMPc LANCE® ( PerkinElmer) . El amortiguador de ensayo contenía HBSS con HEPES 5 mM, BSA al 0,1% y MgCl2 1,5 mM, pH 7,4. Se usó PDE10A (BPS Bioscience) a 200 pg/pocillo (con una actividad específica de 3200 pmol/min/Mg con condiciones de ensayo: Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, MnCl2 1 mM, AMPc 200 µp?, 2,5 kU de 5' nucleot idasa, 37 °C, 20 minutos) . El indicador biot ina-AMPc , proporcionado en solución salina tamponada con Tris-HCl 10 mmol/1 (pH 8,0) con 1 mmol/1 de ácido etilendiaminotetraacét ico (EDTA) , albúmina de suero bovino al 0,1% (BSA, por sus siglas en inglés) y azida sódica al 0,05%, se usó a una dilución de 1/375. La mezcla de detección del ensayo contenía la estreptavidina 1/2250 (proporcionada en solución salina tamponada con Tris-HCl 50 mmol/1 (pH 7,8) con cloruro sódico al 0,9% (NaCl), BSA al 0,1% y azida sódica al 0,05%) marcada con Eu-W8044 LANCE y el anticuerpo Alexa Fluor® 647- anti AMPc 1/200 (proporcionado en solución salina tamponada con Tris-HCl 50 mmol/1 (pH 7,8) con NaCl al 0,9%, BSA al 0,1% y azida sódica al 0,05%) . Los compuestos químicos se disolvieron en DMSO (concentración final 2% (v/v) ) .
En una placa de 384 pocilios, se añadieron 2 µ? de inhibidor y 3 µ? de PDE a los pocilios, seguido de la adición de 5 µ? de AMPc biotinilado con sustrato (1:5) . Después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 10 µ? de mezcla de detección del ensayo a la placa de ensayo. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se midió la señal en un EnVision™ (Perkin Elmer) .
Los resultados se resumen en la Tabla 1.
Tabla 1: Actividad inhibidora de PDEIOA para compuestos de la invención 5 15 5 10 5 15 15 5 10 15 5 5 15 5 10 15 15 15 15 5 10 15 5 10 15 Los compuestos también se han ensayado con respecto a sus actividades sobre PDE1-9 y PDE11. Los inhibidores PDE10A más activos son todos selectivos (al menos 100 a 10000 veces) frente a PDEl-3, PDE5-9 y PDE11. También son selectivos (al menos 15 veces) para PDE10A frente a PDE4D3 (exceptuando el compuesto 6 que inhibe PDE4D3 con una CI50 de 0,9 nM, compuesto 31 que inhibe PDE4D3 con una CI5o de 82 nM y el compuesto 51 que inhibe PDE4D3 con una CI50 de 280 nM) .
Todas y cada una de las referencias (tanto de publicación de patente como de publicación científica/revista) describeda en el presente documento se incorpora por referencia en su totalidad para todas las finalidades .
Los detalles de las modalidades específicas descritas en la presente invención no se consideran limitaciones. Pueden realizarse diversas equivalentes y modificaciones sin alejarse de la esencia y ámbito de la presente invención y se entiende que las modalidades equivalentes forman parte de la presente invención.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la aprésente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de Fórmula (I) Fórmula (I) o una sal f rmacéuticamente aceptable de este; caracterizado porque: Ri es un grupo alquilo (C1-C4) que puede estar opcionalmente sustituido con un -alcoxi (Ci-C4) o un grupo RaNH, estando seleccionado Ra del grupo que consiste en alquil (Ci-C4) -C(=0)- y alquil (d-C4) -S (=0) 2- ; R2 es un átomo de hidrógeno; R3 y R4 representan independientemente un grupo alquilo (Ci-C3) ; R5 es un átomo de hidrógeno; Rs y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que se muestra que están unidos forman un grupo -C(=0)-; R' es -NH2 o -0R, donde R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C3) o un grupo alquil (C1-C3) -C (=0) -Ar es un grupo arilo o heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, azido, hidroxi, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , -0-alquil (C1-C4) -cicloalquilo (Ci-C6) , arilo, alquil (C1-C4) -aril-, alcoxi (C1-C4) -aril- , arilo sustituido con amino, arilo sustituido con N (alquil (Ci-C4))2-, ariloxi, heteroarilo, alquil (C1-C4) -heteroaril- y RbRcN/ o donde dos sustituyentes en posiciones adyacentes del arilo o el heteroarilo junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico; y Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C4) , halogenoalquil (Ci-C4)-, alcoxi (C1-C4) -alquil (C1-C4) -, arilalquil (C1-C4) - y acetilaminoalquil (C1-C4) - .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 y R4 representan los dos un grupo metilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación i, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, CH3C(=0)NHCH2- , CH3S (=0) 2NHCH2- y CH3OCH2-.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R' se selecciona del grupo que consiste en -NH2, -OH, -0CH3 y -0C(=0)CH3.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar representa -un grupo piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en arilo, alquilarilo (Ci-C4) , heteroarilo, heteroarilo (Ci-C ) y alcoxi (Ci-C ) -aril- ; -un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi (Ci-C ) , ariloxi, alcoxi (Ci-C4) -aril- y aminoarilo; -un grupo naftilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloxi (Ci-C4) , ariloxi, alcoxi (Ci-C4) -arilo y aminoa ilo; - un grupo quinolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, en particular uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alquilo (Ci-C4) , alquiloxi (Ci-C ) y RbRcN; -un grupo [1 , 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolino, opcionalmente sustituido con un sustituyente RbRcN- ¡ -un grupo isoquinolinilo; o -un grupo dibenzofurano .
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar es un grupo arilo o heteroarilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en fluoro, azido, hidroxilo, metilo, etilo, hidroxi, metoxi, etoxi, -0-CH2-ciclopropilo, fenilo metoxifenilo, aminofenilo, fenoxi, piridinilo, metilamino etilamino, N, N-dimetilamino, etilamino, n-propilamino, n butilamino, isopropilamino, trifluorometilo, 2,2,2 trifluoroetilamino, bencilamino y acetil-2-aminoetilamino.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque consiste en: clorhidrato de 4-bencil-6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 ol 1, clorhidrato de 4- (3 , 4-dimetoxibencil) -6, 7-dimetoxi-l metilisoquinolin-3 -ol 2, clorhidrato de 4 - (3 , 4-dimetoxibencil) -3 , 6 , 7-trimetoxi-l metilisoquinolina 3, clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (3 fenoxibencil) isoquinolin-3 -ol 4, clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (4 fenoxibencil) isoquinolin-3 -ol 5, clorhidrato de 4 - (dibenzo [b, d] furan-2 - ilmet il ) - 1 -etil - 6 , 7 dimetoxiisoquinolin-3-ol 6, clorhidrato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2-ilmetil) -6 , 7 dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 7 , clorhidrato de 4- ( [1 , 1¦ -bifenil] -3 -ilmetil ) -l-etil-6 , 7 dimetoxiisoquinolin-3-ol 8, clorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (41 -metoxi- [1 , 11 bifenil] -3-il)metil) isoquinolin-3 -ol 9, diclorhidrato de 4- ( (3 ' -amino- [1 , 11 -bifenil] -3 -il ) metil ) -1 etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 10, clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (piridin-4-ilmetil) isoquinolin-3-ol 11, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (6-fenilpiridin-2-il)metil) isoquinolin-3 -ol 12, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi-4 -(( 6 - (4-metoxifenil) piridin- 2-il)metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 13, triclorhidrato de 4- ( [2 , 4 ' -bipiridin] -6- ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 14, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (5-fenilpiridin-3-il)metil) isoquinolin-3 -ol 15, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi -4 -(( 5- (4-metoxifenil ) piridin- 3-il)metil) -l-metilisoquinolin-3-ol 16, clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (naftalen-2-ilmetil ) isoquinolin-3 -ol 17, clorhidrato de 3 , 6 , 7-trimetoxi-l-metil -4 - (naftalen-2 -ilmetil) isoquinolina 18, clorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- (naftalen-2-ilmetil) isoquinolin-3-ol 19, clorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- (naftalen-2-ilmetil) -1-propilisoquinolin-3 -ol 20, diclorhidrato de 4- (isoquinolin-6-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3 -ol 21, 4- (isoquinolin-5-ilmetil) -S, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 22, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi -l-metil-4 - (quinolin-2 -ilmetil) isoquinolin-3-ol 23, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (quinolin-6- ilmetil) isoquinolin-3-ol 24, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- (quinolin-4- ilmetil) isoquinolin-3-ol 25, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi -1-metil -4 - (quinolin-3 - ilmetil) isoquinolin-3-ol 26, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (5-metoxiquinolin-3- iDmetil) -l-metilisoquinolin-3-ol 27, diclorhidrato de 4- ( (5-etoxiquinolin-3-il)metil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 28, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi-4- ( (7-metoxiquinolin-3- il)metil) - 1 -metilisoquinolin-3 -ol 29, diclorhidrato de 4- ( (7-etoxiquinolin-3-il)metil) -6 , 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-3-ol 30 , -diclorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (7-metoxiquinolin- 3-il)metil) isoquinolin-3 -ol 31, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi-4- (( 7-metoxiquinolin-3 - il) metil) -l-propilisoquinolin-3 -ol 32, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi -l-metil-4 - ( ( 6-metil -2 - (metilamino) quinolin-3 -il) metil ) isoquinolin-3 -ol 33 , diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metil-2- (metilamino) quinolin-3 -il) metil) - l-propilisoquinolin-3 -ol 34, diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metilquinolin-3- il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 35, diclorhidrato de 4- ( (2- (dimetilamino) -6-metilquinolin-3- il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 36, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3-il) metil) -l-metil-isoquinolin-3-ol 37, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (propilamino) quinolin-3-il)metil) -l-propilisoquinolin-3 -ol 38, l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3-il) metil ) isoquinolin-3 -ol 39, diclorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (etilamino) quinolin-3 -il) metil) isoquinolin-3 -ol 40, diclorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3 -il ) me il ) isoquinolin-3 -ol 41, diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (propilamino) quinolin-3 -il) metil) isoquinolin-3 -ol 42 , diclorhidrato de l-etil-4- ( (2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3 -il) metil) -6 , 7 -dimetoxiisoquinolin-3 -ol 43 , diclorhidrato de 4- ( (2- (bencilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -l-etil-6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 44, diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi -4 - ( (6-metoxi-2- (2 , 2 , 2-trifluoroetilamino) quinolin-3-il)metil) isoquinolin-3 -ol 45, diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3-il)metil) -l-isopropil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 46, diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil ) -l-isopropil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 47 , diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (metilamino) quinolin-3-il) metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 48, diclorhidrato de 4- ( (6-etoxi-2- (etilamino) quinolin-3- il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 49, diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 50, diclorhidrato de l-isopropil-6 , 7-dimetoxi-4- ( ( 6 -metoxi -2 -(2,2, 2 -trifluoroetilamino) quinolin-3 -il ) metil) isoquinolin-3-ol 51, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- (propilamino) quinolin-3 - il ) metil ) -l-propilisoquinolin-3 -ol 52, diclorhidrato de 4- ( (2- (isopropilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 53, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- ( (2 , 2 , 2-trifluoroetil) amino) quinolin-3 - il ) metil ) -1-propilisoquinolin-3 -ol 54, diclorhidrato de N- (2- ( (3- ( (3-hidroxi-6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il) metil) - 6 -metoxiquinolin-2 -il) amino) etil ) acetamida 55, acetato de 1- (acetamidometil) -4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 -il) metil ) -6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ilo 56, diclorhidrato de N- { (4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil) -3 -hidroxi - 6 , 7 -dimetoxiisoquinolin- 1-il) metil ) acetamida 57, diclorhidrato de N- ( (4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il)metil) -3-hidroxi-6, 7 -dimetoxiisoquinolin- 1-il) metil ) metanosulfonamida 58, diclorhidrato de 3- ( (3-hidroxi-6, 7-dimetoxi-l- metilisoquinolin-4-il) metil) -2- (metilamino) quinolin-6, 7-diol 59, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-l-metil-4- ( (6- (metilamino) -[1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metil) isoquinolin-3 -ol 60 , diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6- (metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin- 7- il ) metil) isoquinolin-3 -ol 61 , diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6- (metilamino) - [1,3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin- 7- il ) metil) -1-propilisoquinolin-3 -ol 62, diclorhidrato de 4- ( (6- (dimetilamino) - [1 , 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin- 7 -il) metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 63, diclorhidrato de 4- ( (6- (eti lamino) - [1 , 3] dioxolo [4 , 5-g] quinolin-7-il) metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 64, clorhidrato de 4- (dibenzo [b, d] furan-2-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-amina 65, diclorhidrato de 4- ( (2-etil-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 66, diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3-il) metil ) -6 , 7-dimetoxi-l- (metoximetil) isoquinolin-3 -ol 67 , diclorhidrato de 4- ( (2-azido-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -l-etil-6 , 7-dimetoxiisoquinolin-3 -ol 68 , diclorhidrato de N- (2 - ( ( 3 - ( ( 1 -etil -3 -hidroxi -6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il) metil) -6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida 69, diclorhidrato de 4- ( (2- (etilamino) -7-fluoro-6- metoxiquinolin-3 -il) metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3 -ol 70, diclorhidrato de 4- ( (2-butil-6-metoxiquinolin-3-il)metil) -6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 71, clorhidrato de 6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- ( trifluorometil) quinolin-3 -il) metil) -1-propilisoquinolin-3 -ol 72, diclorhidrato de N- (2- ( (3- ( (3-hidroxi-6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4-il) metil) -6-metoxiquinolin-2-il) amino) etil) acetamida 73, diclorhidrato de 6 , 7-dimetoxi - 1-propil -4 - (quinolin-3 -ilmetil) isoquinolin-3 -ol 74, diclorhidrato de (2- (etilamino) -6-metoxiquinolin-3 -il ) (3-hidroxi- 6 , 7 -dimetoxi -l-metilisoquinolin-4 - il ) metanona 75 , diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- ( (2-metoxietil) amino) quinolin-3 - il ) metil ) - 1 -propilisoquinolin-3-ol 76, diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( (6-metoxi-2- ( (2-metoxietil) amino) quinolin-3 -il) metil ) isoquinolin-3 -ol 77 , diclorhidrato de 1-etil - 6 , 7 -dimetoxi-4 - (quinolin-3 -ilmetil) isoquinolin-3 -ol 78, diclorhidrato de l-isopropil-6 , 7-dimetoxi-4- (quinolin-3-ilmetil) isoquinolin-3-ol 79, diclorhidrato de 6 , 7 -dimetoxi -4 - ( (2-metilquinolin-6-il)metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 80, diclorhidrato de l-etil-6 , 7-dimetoxi-4- ( ( 2 -metilquinolin- 6 -il)metil) isoquinolin-3 -ol 81, diclorhidrato de l-etil-4- ( (2- (etilamino) -7-fluoro-6-metoxiquinolin-3-il) metil) -6, 7-dimetoxiisoquinolin-3-ol 82, diclorhidrato de N- (2- ( ( 6- (ciclopropilmetoxi) -3- ( (3-hidroxi-6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il)metil) quinolin-2-il) amino) etil) acetamida 83, diclorhidrato de 6, 7-dimetoxi-4- ( ( 6-metoxiquinolin-3-il)metil) -l-propilisoquinolin-3-ol 84, diclorhidrato de l-etil-6, 7-dimetoxi-4- ( ( 6-metoxiquinolin-3-il)metil) isoquinolin-3-ol 85, diclorhidrato de 4- (( 6-etoxi-2- (etilamino) -7-fluoroquinolin-3-il)metil) -6, 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-3-ol 86, diclorhidrato de N- ( 2- (( 6- (ciclopropilmetoxi) -3- (( l-etil-3-hidroxi-6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il) metil ) quinolin-2-il) amino) etil) acetamida 87, y diclorhidrato de N- ( 2- ( ( 6-etoxi-3- ( ( 3-hidroxi- 6 , 7-dimetoxi-l-propilisoquinolin-4-il)metil) quinolin-2-il) amino) etil) acetamida 88; o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para elaborar un medicamento para inhibir PDE10A en un mamífero que lo necesite.
10. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para elaborar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero modulada por PDE10A.
11. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: diabetes de tipo I o de tipo II, tolerancia alterada a glucosa, glucosa en ayunas alterada, síndrome metabólico, trastornos relacionados con el metabolismo, trastornos psicóticos, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos delirantes, trastornos psicóticos inducidos por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno del pánico, trastornos obsesivos/compulsivos, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, adicciones a las drogas, discinesias, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de déficit de conocimiento, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, trastornos anímicos, depresión, trastornos bipolares, afecciones neuropsiquiátricas, psicosis, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastornos de atención, diabetes y trastornos relacionados, diabetes mellitus de tipo 2, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, ictus, lesión de la médula espinal, tumores sólidos, tumores malignos hematológicos, carcinoma de células renales, y cáncer de mama, dolor, degeneración macular/degeneración retinal, degeneración macular húmeda relacionada con la edad (ARMD) , ARMD seca, retinitis pigmentosa, neovascularización coroidal, enfermedades vasculares/enfermedades exudativas, retinopatia, retinopatia diabética, uveitis/retinitis/coroiditis, enfermedad de Stargard, edema macular, desprendimiento de retina, traumatismo, trastornos sistémicos con distrofias retínales asociadas, distrofias de los conos, distrofia del epitelio pigmentario retinal, degeneración retinal miópica, epitelitis pigmentosa retinal aguda, tumores retínales y enfermedad retinal asociada con tumores.
12. El uso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia por alcohol u otra demencia relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con SIDA; delirio; trastorno amnésico, trastorno de estrés post-traumático, retraso mental; un trastorno del aprendizaje, por ejemplo, trastorno de la lectura, trastorno de las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; deterioro cognitivo relacionado con la edad, episodio depresivo mayor de tipo leve, moderado o grave; un episodio anímico maníaco o mixto; un episodio anímico hipomaníaco; un episodio depresivo con características atípicas un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas ; un episodio anímico postparto; depresión post-ictus, trastorno depresivo mayor; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superpuesto sobre un trastorno psicótico que comprende un trastorno delirante o esquizofrenia; un trastorno bipolar que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntinqton; demencia fronto temporal; neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral; neurodegeneración asociada con ictus; neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglucemia; neurodegeneración asociada con ataque epiléptico; neurodegeneración asociada con envenenamiento por neurotoxinas ; atrofia multisistémica, de tipo paranoide desorganizada, catatónica, no diferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo de tipo delirante o de tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos , obesidad, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastorno de personalidad de tipo paranoide; y trastorno de personalidad de tipo esquizoide.
13. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para elaborar un medicamento para el tratamiento de un trastorno en un mamífero, seleccionándose del grupo que consiste en: demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia por alcohol u otra demencia relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson o demencia relacionada con SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés post-traumático; retraso mental; un trastorno del aprendizaje, por ejemplo trastorno de la lectura, trastorno de las matemáticas o un trastorno de la expresión escrita; trastorno de déficit de atención/ hiperactividad; deterioro cognitivo relacionado con la edad, episodio depresivo mayor de tipo leve, moderado o grave; un episodio anímico maníaco o mixto, un episodio anímico hipomaníaco; un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas; un episodio anímico post-parto; depresión post-ictus, trastorno depresivo mayor; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superpuesto sobre un trastorno psicótico que comprende un trastorno delirante o esquizofrenia; un trastorno bipolar que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotimico, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington; demencia fronto temporal; neurodegeneración asociada con traumatismo cerebral, neurodegeneración asociada con ictus; neurodegeneración asociada con infarto cerebral; neurodegeneración inducida por hipoglucemia; neurodegeneración asociada con ataque epiléptico; neurodegeneración asociada con envenenamiento por neurotoxinas ; atrofia ultisistémica, de tipo paranoide, desorganizado, catatónico, no diferenciado o residual; trastorno esquizofreniforme ; trastorno esquizoafectivo de tipo delirante o de tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos , obesidad, inhalantes, opioides o fenciclidina; trastorno de personalidad de tipo paranoide; y trastorno de personalidad de tipo esquizoide.
14. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal de este farmacéuticamente aceptable, para elaborar un medicamento para el tratamiento de un trastorno en un mamífero, seleccionándose del grupo que consiste en: demencia, enfermedad de Alzheimer, demencia multi-infarto, demencia por alcohol u otra demencia relacionada con drogas, demencia asociada con tumores intracraneales o traumatismo cerebral, demencia asociada con enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con SIDA; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés post-traumático; retraso mental; un trastorno de aprendizaje, por ejemplo un trastorno de la lectura, trastorno de las matemáticas, o un trastorno de la expresión escrita; trastorno de déficit de atención/hiperactividad; deterioro cognitivo relacionado con la edad, episodio depresivo mayor de tipo medio, moderado o grave; un episodio anímico maníaco o mixto; un episodio anímico hipomaníaco; un episodio depresivo con características atípicas, un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas; un episodio anímico postparto; depresión post-ictus; trastorno depresivo mayor; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superpuesto sobre un trastorno psicótico que comprende un trastorno delirante o esquizofrenia; un trastorno bipolar que comprende trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, enfermedad de Parkinson; enfermedad de Huntington; demencia fronto temporal; neurodegeneracion asociada con traumatismo cerebral; neurodegeneracion asociada con ictus; neurodegeneracion asociada con infarto cerebral; neurodegeneracion inducida por hipoglucemia; neurodegeneracion asociada con ataque epiléptico; neurodegeneracion asociada con envenenamiento por neurotoxinas ; atrofia multisistémica, de tipo paranoide, desorganizada, catatónica, no diferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo de tipo delirante o de tipo depresivo; trastorno delirante; trastorno psicótico inducido por sustancias, psicosis inducida por alcohol, anfetamina, cannabis, cocaína, alucinógenos , obesidad, inhalantes, opioides o fenciclidina ; trastornos de personalidad de tipo paranoide; y trastorno de personalidad de tipo esquizoide.
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