[go: up one dir, main page]

TWI481607B - 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物 - Google Patents

作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI481607B
TWI481607B TW099143693A TW99143693A TWI481607B TW I481607 B TWI481607 B TW I481607B TW 099143693 A TW099143693 A TW 099143693A TW 99143693 A TW99143693 A TW 99143693A TW I481607 B TWI481607 B TW I481607B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
disorder
methyl
triazolo
group
compound
Prior art date
Application number
TW099143693A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201127831A (en
Inventor
Jacob Nielsen
Jan Kehler
John Paul Kilburn
Mauro Marigo
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of TW201127831A publication Critical patent/TW201127831A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI481607B publication Critical patent/TWI481607B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

作為PDE10A酵素抑制劑的2-芳基咪唑衍生物
本發明提供為PDE10A酵素抑制劑且因此適用於治療神經退化性病症及精神病症之雜芳香族化合物。特定言之，本發明提供較之其他PDE亞型對PDE10具有高選擇性之化合物。本發明亦提供包含本發明之化合物之醫藥組成物及使用本發明之化合物來治療病症之方法。
在整個本申請案中，完整地參考各個公開案。此等公開案之揭示內容係以引用的方式併入本申請案中以更為充分地描述本發明所屬之目前技術狀態。
環核苷酸環單磷酸腺苷(cAMP)及環單磷酸鳥苷(cGMP)用作調節神經元中多個過程之細胞內第二信使。細胞內cAMP及cGMP係由腺苷酸及鳥苷酸環化酶產生，且由環核苷酸磷酸二酯酶(PDE)降解。cAMP及cGMP之細胞內含量係由細胞內信號傳導控制，且回應於GPCR活化來刺激/抑制腺苷酸及鳥苷酸環化酶為控制環核苷酸濃度之充分特性化方式(Antoni,F.A.Front. Neuroendocrinol. 2000 ,21 ,103-132)。cAMP及cGMP含量又控制cAMP及cGMP依賴性激酶以及具有環核苷酸反應元件之其他蛋白質的活性，其經由隨後之蛋白質磷酸化及其他過程來調節關鍵神經元功能，諸如突觸傳輸(synaptic transmission)、神經元分化及存活。
存在21種磷酸二酯酶基因，其可分為11個基因家族。存在10個腺苷醯環化酶家族，2個鳥苷醯環化酶家族，及11個磷酸二酯酶家族。PDE為經由將環核苷酸水解成其各別單磷酸核苷酸來調節cAMP及cGMP含量之一類胞內酵素。一些PDE降解cAMP，一些降解cGMP且一些降解兩者。大多數PDE在許多組織中具有廣泛表現且具有作用，而一些更具組織特異性。
磷酸二酯酶10A(PDE10A)為雙特異性磷酸二酯酶，其可將cAMP轉化為AMP且將cGMP轉化為GMP(Loughney,K.等人,Gene 1999,234,109-117；Fujishige,K.等人,Eur. J. Biochem. 1999,266,1118-1127及Soderling,S.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. 1999,96,7071-7076)。PDE10A主要表現於紋狀體(striatum)、依核(n. accumbens)及嗅結節(olfactory tubercle)中之神經元中(Kotera,J.等人,Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999,261,551-557及Seeger,T.F.等人,Brain Research,2003,985,113-126)。
小鼠PDE10A為磷酸二酯酶之PDE10家族中首先鑑別出的成員(Fujishige,K.等人,J. Biol. Chem. 1999,274,18438-18445及Loughney,K.等人,Gene 1999,234,109-117)且已鑑別出大鼠與人類基因之N端拼接變異體(Kotera,J.等人,Biochem. Biophys. Res. Comm. 1999,261,551-557及Fujishige,K.等人,Eur. J. Biochem. 1999,266,1118-1127)。跨物種存在高程度之同源性。相對於其他PDE家族，PDE10A獨特地定位於哺乳動物體內。PDE10之mRNA高度表現於睾丸及腦中(Fujishige,K.等人,Eur J Biochem. 1999,266,1118-1127；Soderling,S.等人,Proc. Natl. Acad. Sci. 1999,96,7071-7076及Loughney,K.等人,Gene 1999,234,109-117)。此等研究表明在腦內，PDE10在紋狀體(尾狀核(caudate)及外核(putamen))、依核及嗅結節中的表現最高。最近，已對PDE10A mRNA(Seeger,T.F.等人,Abst. Soc. Neurosci. 2000,26,345.10)及PDE10A蛋白(Menniti,F.S.等人,William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease',Porto,Portugal,2001年12月5-7日)在齧齒動物腦中之表現模式進行分析。
尾狀核、伏核(accumbens nucleus)之中型多棘神經元(medium spiny neuron/MSN)，及嗅結節之相應神經元高程度表現PDE10A。其構成基底神經節系統之核心。MSN在皮質-基底神經節-丘腦皮質迴路中具有關鍵作用，其整合彙集皮質/丘腦輸入，且將整合之資訊發送回皮質。MSN表現兩個功能類別之神經元：表現D1多巴胺受體之D1類別及表現D2多巴胺受體之D2類別。D1類別之神經元為‘直接’紋狀體輸出路徑之一部分，其廣泛用以促進行為反應。D2類別之神經元為‘間接’紋狀體輸出路徑之一部分，其用以抑制與受助於‘直接’路徑之行為反應競爭的行為反應。此等競爭路徑如同汽車中之制動器及加速器來起作用。以最簡單之觀點來看，帕金森氏病(Parkinson's disease)中之運動缺乏係由‘間接，路徑之過度活性引起，而諸如亨丁頓氏病(Huntington's disease)之病症中的運動過量表示直接路徑之過度活性。此等神經元之樹突狀隔間中cAMP及/或cGMP信號傳導之PDE10A調節可涉及過濾皮質/丘腦輸入至MSN中。此外，PDE10A可涉及對黑質(substantia nigra)及蒼白球(globus pallidus)中GABA釋放之調節(Seeger,T.F.等人,Brain Research,2003,985,113-126)。
在精神分裂症之治療中已公認多巴胺D2受體拮抗作用。自20世紀50年代以來，精神病治療主要依賴於多巴胺D2受體拮抗作用且所有有效抗精神病藥均拮抗D2受體。D2之作用可能主要經由紋狀體、依核及嗅結節中之神經元介導，因為此等區域接收最密集之多巴胺激導性投射(dopaminergic projection)且具有較強之D2受體表現(Konradi,C.及Heckers,S. Society of Biological Psychiatry,2001,50,729-742)。多巴胺D2受體促效作用使得細胞中cAMP含量降低，在該等細胞中其經由腺苷酸環化酶抑制來表現，且此為D2信號傳導之組分(Stoof,J. C.;Kebabian J. W. Nature 1981,294,366-368及Neve,K. A.等人,Journal of Receptors and Signal Transduction 2004,24,165-205)。相反地，D2受體拮抗作用有效提高cAMP含量，且此作用可藉由抑制cAMP降解性磷酸二酯酶來模擬。
21種磷酸二酯酶基因中大多數經廣泛表現；因此抑制可能具有副作用。因為PDE10A在此情形中具有所需表現特徵(紋狀體、依核及嗅結節中神經元中之表現較高且相對具有特異性)，所以PDE10A抑制可能具有類似於D2受體拮抗作用之作用且因此具有抗精神病作用。
儘管預期PDE10A抑制部分地模擬D2受體拮抗作用，但可預期其具有不同特徵。D2受體具有除cAMP外之信號傳導組分(Neve,K. A.等人,Journal of Receptors and Signal Transduction 2004,24,165-205)，因此經由PDE10A抑制干擾cAMP可負面調節而非直接拮抗經由D2受體之多巴胺信號傳導。此可降低由強D2拮抗作用所見到之錐體外副作用之風險。相反地，PDE10A抑制可具有一些由D2受體拮抗作用未見到之作用。PDE10A亦表現於表現D1受體之紋狀體神經元中(Seeger,T. F.等人,Brain Research,2003,985,113-126)。因為D1受體促效作用引起腺苷酸環化酶刺激，由此提高cAMP含量，所以PDE10A抑制可能亦具有模擬D1受體促效作用之作用。最終，PDE10A抑制將不僅增加細胞中之cAMP，而且可預期提高cGMP含量，因為PDE10A為雙特異性磷酸二酯酶。cGMP活化細胞中之許多目標蛋白質(如cAMP)，且亦與cAMP信號傳導路徑相互作用。總而言之，PDE10A抑制可能部分模擬D2受體拮抗作用且因此具有抗精神病作用，但該特徵可不同於用經典D2受體拮抗劑觀所察到之特徵。
PDE10A抑制劑罌粟鹼顯示在若干抗精神病模型中具有活性。罌粟鹼加強D2受體拮抗劑氟哌啶醇於大鼠中之強直作用，但其單獨不會引起強直症(WO 03/093499)。罌粟鹼減輕由PCP誘導之大鼠高活動性，而安非他命(amphetamine)誘導之高活動性的減輕可忽略(WO 03/093499)。此等模型表明PDE10A抑制具有典型的抗精神病可能性，自理論上考慮可以得出此預期。WO 03/093499進一步揭示選擇性PDE10抑制劑用於治療相關神經及精神病症之用途。此外，PDE10A抑制逆轉大鼠之注意定勢轉移(attentional set shifting)之亞慢性PCP誘導型缺陷(Rodefer等人,Eur. J. Neurosci. 2005,4,1070-1076)。此模型表明PDE10A抑制可緩解與精神分裂症相關之認知缺陷。
PDE10A之組織分佈表明PDE10A抑制劑可用以提高表現PDE10酵素之細胞，尤其包含基底神經節之神經元中的cAMP及/或cGMP含量，且本發明之PDE10A抑制劑因此將適用於治療涉及基底神經節之各種相關神經精神病學病狀，諸如神經及精神病症、精神分裂症、雙極症、強迫症及其類似病狀，且其益處為不具有與目前市售療法相關之不期望之副作用。
此外，最近公開案(WO 2005/120514、WO 2005012485,Cantin等人,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17(2007) 2869-2873)表明PDE10A抑制劑可適用於治療肥胖症及非胰島素依賴型糖尿病。
關於PDE10A之抑制劑，EP 1250923揭示一般地選擇性PDE10抑制劑及尤其罌粟鹼用於治療某些神經及精神病症之用途。
WO 05/113517揭示作為尤其2及4型磷酸二酯酶抑制劑的苯并二氮呯立體特異性化合物，及預防及治療涉及中樞及/或外圍失調(peripheral disorder)之病理。WO 02/88096揭示苯并二氮呯衍生物及其在治療領域作為尤其4型磷酸二酯酶抑制劑的用途。WO 04/41258揭示苯并二氮呯衍生物及其在治療領域作為尤其2型磷酸二酯酶抑制劑的用途。
WO 05/03129及WO 05/02579中揭示吡咯并二氫異喹啉及其變異體作為PDE10之抑制劑。WO 05/82883中揭示充當PDE10抑制劑之哌啶基-經取代喹唑啉及異喹啉。WO 06/11040揭示充當PDE10抑制劑之經取代喹唑啉及異喹啉化合物。US 20050182079揭示充當有效磷酸二酯酶(PDE)抑制劑之喹唑啉及異喹啉之經取代四氫異喹啉基衍生物。特定言之，US 20050182079係關於作為PDE10之選擇性抑制劑之化合物。類似地，US 20060019975揭示充當有效磷酸二酯酶(PDE)抑制劑之喹唑啉及異喹啉之哌啶衍生物。US 20060019975亦關於作為PDE10之選擇性抑制劑的化合物。WO 06/028957揭示用於治療精神病及神經症候群之作為10型磷酸二酯酶抑制劑的口辛啉衍生物。
然而，此等揭示案與本發明之化合物不相干，本發明之化合物在結構上與任何已知PDE10抑制劑均無關(Kehler,J.等人,Expert Opin. Ther. Patents 2007,17,147-158及Kehler,J.等人,Expert Opin. Ther. Patents 2009,19,1715-1725)且現已由本發明者發現作為高度活性及選擇性PDE10A酵素抑制劑。
本發明之化合物可提供並非在所有患者中均有效的神經退化性及/或精神病症之目前市售治療的替代物。因此，對替代性治療方法仍存在需要。
本發明之目的在於提供為選擇性PDE10A酵素抑制劑之化合物。
本發明之另一目的在於提供具有此活性且較之先前技術化合物具有改善的溶解性、代謝穩定性及/或生物可用性之化合物。
本發明之另一目的在於提供不引起典型地與神經及精神病症之目前療法相關之副作用的對人類患者之有效治療，尤其是長期治療。
在閱讀本發明之說明書後，本發明之其他目的將變得顯而易知。
因此，在一個態樣中，本發明係關於式I 化合物：
其中HET-1 為含有2至4個氮原子之式II 雜芳香族基團：
其中Y可為N或CH，Z可為N或C，且其中HET-1 可視情況經至多三個個別地選自以下者之取代基R7、R8及R9取代：H；C1 -C6 烷基，諸如Me；鹵素，諸如氯及溴；氰基；鹵基(C1 -C6 )烷基，諸如三氟甲基；芳基，諸如苯基；烷氧基，諸如甲氧基、二甲氧基、乙氧基、甲氧基-乙氧基及乙氧基-甲氧基，及C1 -C6 羥烷基，諸如CH2 CH2 OH，且其中*表示連接點，-L-為選自以下者之連接子：-S-CH2 -、-CH2 -S-、-CH2 -CH2 -、-CH=CH-，及-C≡C-；R1係選自H；C1 -C6 烷基，諸如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、異丁基；C1 -C6 烷基(C3 -C8 )環烷基，諸如環丙基甲基；C1 -C6 羥烷基，諸如羥乙基；CH2 CN；CH2 C(O)NH2 ；C1 -C6 芳基烷基，諸如苯甲基及4-氯苯甲基；及C1 -C6 烷基-雜環烷基，諸如四氫哌喃-4-基-甲基及2-嗎啉-4-基-乙基；其中Q為視情況經1、2或3個取代基取代之苯基，或Q為含有1或2個雜原子之單環5員或6員雜芳香族基團，較佳Q係選自以下式之結構，其中「*」表示連接點：
其中R2-R6各自獨立地選自H；C1 -C6 烷氧基，諸如甲氧基；及鹵素，諸如氯或氟；及其互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，及其多晶型物。
在本發明之個別具體實例中，式I化合物係選自本文實驗章節中揭示之特定化合物。
本發明進一步提供用作為醫藥品之式I化合物、或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量之式I化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備用以治療神經退化性病症或精神病症之醫藥品。
此外，在又一態樣中，本發明提供一種治療罹患神經退化性病症之個體的方法，其包含投予該個體治療有效量之式I化合物。在又一態樣中，本發明提供一種治療罹患精神病症之個體的方法，其包含投予該個體治療有效量之式I化合物。在另一具體實例中，本發明提供一種治療罹患藥物成癮(諸如酒精、安非他命、可卡因或鴉片劑成癮)之個體的方法。
 取代基之定義
如本發明上下文中所用，術語「鹵基」及「鹵素」可互換使用且係指氟、氯、溴或碘。
術語「C1 -C6 烷基」係指具有包括一個至包括六個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。此等基團之實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基及正己基。表述「C1 -C6 羥烷基」係指經一個羥基取代之如上定義之C1 -C6 烷基。術語「鹵基(C1 -C6 )烷基」係指經至多三個鹵素原子取代的如上定義之C1 -C6 烷基，諸如三氟甲基。
表述「C1 -C6 烷氧基」係指具有包括一個至包括六個碳原子、開環價態(open valency)在氧上之直鏈或分支鏈飽和烷氧基。此等基團之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基及正己氧基。
術語「C3 -C8 環烷基」典型地係指環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。表述「C1 -C6 烷基(C3 -C8 )環烷基」係指經直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基取代的如上定義之C3 -C8 環烷基。此等基團之實例包括(但不限於)環丙基甲基。
術語「雜環烷基」係指含有碳原子及至多三個N、O或S原子之四至八員環，限制條件為四至八員環不含有相鄰O或相鄰S原子。開環價態係在雜原子或者碳原子上。此等基團之實例包括(但不限於)氮雜環丁基、氧雜環丁基、哌基、嗎啉基、硫代嗎啉基及[1,4]二氮雜環庚烷基。術語「羥基雜環烷基」係指經一個羥基取代之如上定義的雜環烷基。術語「C1 -C6 烷基-雜環烷基」係指經C1 -C6 烷基取代之如上定義的雜環烷基。此等基團之實例包括(但不限於)四氫哌喃-4-基-甲基及2-嗎啉-4-基-乙基。
術語「芳基」係指視情況經如上定義之鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基或鹵基(C1 -C6 )烷基取代之苯環。此等基團之實例包括(但不限於)苯基及4-氯苯基。
術語「C1 -C6 芳基烷基」係指經直鏈或分支鏈C1 -C6 烷基取代之如上定義的芳基。此等基團之實例包括(但不限於)苯甲基及4-氯苯甲基。
另外，本發明進一步提供下述之本發明之某些具體實例。
在本發明之一個具體實例中，HET-1 為含有2個氮原子之式II 雜芳香族基團。在本發明之另一具體實例中，HET-1 為含有3個氮原子之式II 雜芳香族基團。在本發明之又一具體實例中，HET-1 為含有4個氮原子之式II 雜芳香族基團。
HET-1 較佳選自以下雜芳香族基團，其中「*」表示連接點：
在另一具體實例中，式I化合物之一或多個氫原子已經氘取代。特定言之，當R7 -R9 為甲基或甲氧基時，氫已經氘置換。
在本發明之個別具體實例中，式I化合物係選自以下特定化合物，呈自由鹼、其一或多種互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽的形式。表1列出本發明之化合物及如章節「PDE10A抑制檢定」中所述測定出之相應IC50 值。各化合物構成本發明之個別具體實例。
應瞭解，本文所提及之本發明之各態樣、具體實例、實施及特徵可分別主張，或以任何組合來主張，如以下非限制性實例所說明。
在本發明之一個特定具體實例中，本發明之化合物之IC50 值小於50 nM，諸如在0.2-20 nM之範圍內，尤其在0.2-10 nM之範圍內，諸如在0.2-5 nM之範圍內或在0.2-1 nM之範圍內。
醫藥學上可接受之鹽
本發明亦包含化合物之鹽，典型地醫藥學上可接受之鹽。此等鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。
適合無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸及其類似物。適合有機酸之代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸(itaconic)、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、乙二酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸(citraconic)、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸，以及8-鹵茶鹼，例如8-溴茶鹼及其類似物。醫藥學上可接受之無機酸或有機酸加成鹽之其他實例包括Berge,S.M.等人,J. Pharm. Sci . 1977,66,2(其內容係以引用的方式併入本文中)中所列之醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明之化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑化形式存在。一般而言，為了本發明之目的，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
醫藥組成物
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量之式I 化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含治療有效量之一種在本文實驗章節中揭示之特定化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明之化合物可以單次或多次劑量單獨投予或與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合投予。本發明之醫藥組成物可用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及根據習知技術(諸如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第19版,Gennaro編,Mack Publishing公司,Easton,PA,1995中所揭示者)之任何其他已知佐劑及賦形劑來調配。
可特定調配醫藥組成物以便藉由任何適合途徑來投予，諸如經口、直腸、經鼻、肺部、局部(包括頰內及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑。應瞭解，途徑將視待治療個體之一般狀況及年齡、待治療病狀及活性成分之性質而定。
供經口投予之醫藥組成物包括固體劑型，諸如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、口含錠、散劑及顆粒劑。適當時，根據此項技術中熟知之方法，組成物可製備為具有包衣，諸如腸溶衣，或其可經調配以提供活性成分之控制釋放，諸如持續或長期釋放。供經口投予之液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿及酏劑。
供非經腸投予之醫藥組成物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及在使用前在無菌可注射溶液或分散液中復原之無菌散劑。其他適合之投予形式包括(但不限於)栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠、吸入劑、真皮貼片及植入物。
典型經口劑量介於每日每公斤體重約0.001至約100毫克之範圍內。典型經口劑量亦介於每日每公斤體重約0.01至約50毫克之範圍內。典型經口劑量進一步介於每日每公斤體重約0.05至約10毫克之範圍內。經口劑量通常以每日一或多次劑量，典型地一至三次劑量投予。精確劑量將視投藥頻率及模式、所治療個體之性別、年齡、體重及一般狀況、所治療病狀及任何欲治療伴隨疾病之性質及嚴重度，及熟習此項技術者顯而易知之其他因素而定。
調配物亦可藉由熟習此項技術者已知之方法以單位劑型呈現。為了進行說明，供經口投予之典型單位劑型可含有約0.01 mg至約1000 mg、約0.05 mg至約500 mg，或約0.5 mg至約200 mg。
對於非經腸途徑，諸如靜脈內、鞘內、肌肉內及類似投予途徑，典型劑量為經口投予所用劑量之約一半。
本發明亦提供一種製造醫藥組成物之方法，其包含混合治療有效量之式I 化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。在本發明之一個具體實例中，上述方法中所用之化合物為一種在本文實驗章節中揭示之特定化合物。
本發明之化合物一般以自由物質或其醫藥學上可接受之鹽的形式利用。一個實例為利用自由鹼之化合物的酸加成鹽。當式I化合物含有自由鹼時，此等鹽係以習知方式藉由以莫耳當量之醫藥學上可接受之酸處理式I 自由鹼之溶液或懸浮液來製備。上文描述適合之有機酸及無機酸的代表性實例。
對於非經腸投予，可採用式I 化合物於無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液或芝麻油或花生油中之溶液。必要時宜緩衝此等水溶液且首先使液體稀釋液與足夠鹽水或葡萄糖等滲。水溶液尤其適用於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內投予。可使用熟習此項技術者已知之標準技術將式I 化合物輕易併入已知無菌水性介質中。
適合之醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例包括乳糖、白土(terra alba)、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠(acacia)、硬脂酸鎂、硬脂酸及纖維素之低碳烷醚。液體載劑之實例包括(但不限於)糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯及水。類似地，載劑或稀釋劑可包括此項技術中已知之任何持續釋放物質，諸如單獨或與蠟混合之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藉由組合式I 化合物與醫藥學上可接受之載劑形成的醫藥組成物接著輕易以各種適用於所揭示投藥途徑之劑型來投予。藉由藥劑學技術中已知之方法，調配物宜以單位劑型呈現。
適用於經口投予之本發明調配物可以個別單位呈現，諸如各自含有預定量活性成分及視情況選用之適合賦形劑的膠囊或錠劑。此外，經口可得調配物可呈散劑或顆粒劑、水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。
若將固體載劑用於經口投予，則製劑可經壓錠，以散劑或顆粒形式置於硬明膠膠囊中，或其可呈糖衣錠或口含錠形式。固體載劑之量將廣泛變化，但將介於每劑量單位約25 mg至約1 g之範圍內。若使用液體載劑，則製劑可呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(諸如水性或非水性液體懸浮液或溶液)之形式。
本發明之醫藥組成物可藉由此項技術中之習知方法製備。舉例而言，錠劑可如下製備：混合活性成分與一般佐劑及/或稀釋劑，隨後在習知壓錠機中壓縮混合物，製備出錠劑。佐劑或稀釋劑之實例包含：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠及其類似物。可使用通常用於此等目的之任何其他佐劑或添加劑，諸如著色劑、調味劑、防腐劑等，限制條件為其與活性成分相容。
治療有效量
在本發明之上下文中，術語化合物之「治療有效量」意謂在包含投予該化合物之治療性介入中足以治癒、緩解或部分停滯既定疾病及其併發症之臨床表現的量。足以實現此舉之量係定義為「治療有效量」。用於各目的之有效量將視疾病或損傷之嚴重度以及個體之體重及一般狀況而定。應瞭解，可使用常規實驗，藉由構造值矩陣及測試矩陣中之不同點來確定適當劑量，其所有均在經過訓練之醫師之一般技能內。
在本發明之上下文中，術語「治療」意謂管理及照料患者以達成對抗病狀(諸如疾病或病症)之目的。該術語意欲包括患者所罹患之既定病狀之完整治療範圍，諸如投予活性化合物以緩解症狀或併發症、延緩疾病、病症或病狀之進展、緩解或減輕症狀及併發症，及/或治癒或消除疾病、病症或病狀，以及預防病狀，其中預防係視為管理及照料患者以達成對抗疾病、病狀或病症之目的且包括投予活性化合物以預防症狀或併發症之發作。然而，預防性及治療性(治癒性)處理為本發明之兩個個別態樣。欲治療之患者較佳為哺乳動物，尤其為人類。
治療病症
如上所述，式I 化合物為PDE10A酵素抑制劑且因此適用於治療相關神經及精神病症。
本發明因此提供式I化合物或其醫藥學上可接受之酸加成鹽，以及含有此化合物之醫藥組成物，其適用於治療哺乳動物(包括人類)之神經退化性病症、精神病症或藥物成癮；其中該神經退化性病症係選自由以下者所組成之群組：阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨丁頓氏病或帕金森氏病相關之癡呆，或AIDS相關癡呆；譫妄(delirium)；失憶症；創傷後壓力症；智力遲鈍；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書寫表達障礙；注意力缺乏/過動症；及年齡相關認知衰退；且其中該精神病症係選自由以下者所組成之群組：精神分裂症，例如偏狂型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘餘型精神分裂症；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙，例如妄想型或抑鬱型分裂情感性精神障礙；妄想症；物質誘導之精神病症，例如由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶(phencyclidine)誘導之精神病；偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙；且其中藥物成癮為酒精、安非他命、可卡因或鴉片劑成癮。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種其他藥物組合用於治療本發明之化合物具有效用之疾病或病狀，其中藥物在一起之組合比單獨之藥物更安全或更有效。另外，本發明之化合物可與一或多種治療、預防、控制、改善或降低本發明之化合物之副作用或毒性之風險的其他藥物組合使用。此等其他藥物可以為此常用之途徑及量與本發明之化合物同時或依次投予。因此，本發明之醫藥組成物包括除本發明之化合物外亦含有一或多種其他活性成分之醫藥組成物。該等組合可呈以下形式投予：單位劑型組合產品之一部分，或套組或治療方案，其中一或多種其他藥物係以個別劑型、作為治療方案之一部分投予。
本發明提供一種治療罹患選自認知病症或運動病症之神經退化性病症之哺乳動物(包括人類)的方法，該方法包含投予個體治療有效量之式I化合物。
本發明進一步提供一種治療哺乳動物(包括人類)之神經退化性病症或病狀之方法，該方法包含投予該哺乳動物有效抑制PDE10之量的式I化合物。
本發明亦提供一種治療罹患精神病症之個體的方法，該方法包含投予該個體治療有效量之式I化合物。可根據本發明治療之精神病症的實例包括(但不限於)精神分裂症，例如偏狂型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘餘型精神分裂症；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙，例如妄想型或抑鬱型分裂情感性精神障礙；妄想症；物質誘導之精神病症，例如由酒精、安非他命、大麻、可卡因、迷幻藥、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶誘導之精神病；偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙；且焦慮症係選自恐慌症；懼空曠症；特殊恐懼症；社交恐懼症；強迫症；創傷後壓力症；急性壓力症；及廣泛性焦慮症。
已發現式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽宜與至少一種精神抑制劑(其可為典型或非典型抗精神病劑)組合投予以改善精神病症(諸如精神分裂症)之治療。本發明之治療的組合、用途及方法亦可在治療不能適當反應於其他已知治療或對其他已知治療具有抗性之患者的治療中提供優勢。
因此，本發明提供一種治療罹患精神病症(諸如精神分裂症)之哺乳動物的方法，該方法包含單獨投予或以連同至少一種精神抑制劑之組合療法的形式投予哺乳動物治療有效量之式I化合物。
如本文所用，術語「精神抑制劑(neuroleptic agent)」係指減少患有精神病之患者的混亂、妄想、幻覺及心理動作躁動(psychomotor agitation)之抗精神病劑藥物對認知及行為具有作用的藥物。精神抑制劑亦稱為強寧神劑及抗精神病藥，包括(但不限於)：典型抗精神病藥，包括啡噻，其進一步分為脂肪族化合物、哌啶及哌、噻(例如高抗素(cisordinol))、苯丁酮(例如氟哌啶醇)、二苯氧氮呯(dibenzoxazepine)(例如洛沙平(loxapine))、二氫吲哚酮(例如嗎茚酮(molindone))、二苯基丁基哌啶(例如哌迷清(pimozide))，及非典型抗精神病藥，包括苯并異唑(例如利培酮(risperidone))、舍吲哚(sertindole)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、奧沙奈坦(osanetant)及齊拉西酮(ziprasidone)。
適用於本發明之尤其較佳精神抑制劑為舍吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripiprazole)、氟哌啶醇、氯氮平(clozapine)、齊拉西酮及奧沙奈坦。
本發明進一步提供一種治療罹患認知病症之個體的方法，該方法包含投予該個體治療有效量之式I化合物。可根據本發明治療之認知病症的實例包括(但不限於)阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨丁頓氏病或帕金森氏病相關之癡呆，或AIDS相關癡呆；譫妄；失憶症；創傷後壓力症；智力遲鈍；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書寫表達障礙；注意力缺乏/過動症；及年齡相關認知衰退。
本發明亦提供一種治療運動病症之方法，該方法包含投予個體治療有效量之式I化合物。可根據本發明治療之運動病症的實例包括(但不限於)與多巴胺促效劑療法相關之亨丁頓氏病及運動困難。本發明進一步提供一種治療選自帕金森氏病及腿不寧症候群之運動病症的方法，該方法包含投予個體治療有效量之式I化合物。
本發明亦提供一種治療情緒病症之方法，該方法包含投予個體治療有效量之式I化合物。可根據本發明治療之情緒病症及情緒發作(mood episode)的實例包括(但不限於)輕型、中型或重型之重度抑鬱發作、躁狂或混合型情緒發作、輕度躁狂型情緒發作；具有典型特徵之抑鬱發作；具有沉鬱特徵之抑鬱發作；具有緊張特徵之抑鬱發作；具有產後初發之情緒發作；中風後抑鬱症；重度抑鬱症；低落性情感障礙(dysthymic disorder)；輕度抑鬱症(minor depressive disorder)；經前不悅症；精神分裂症之精神病後抑鬱症；重度抑鬱病症重疊諸如妄想症或精神分裂症之精神病症；雙極症，例如I型雙極症、II型雙極症及循環情感性精神障礙。應瞭解，情緒病症為精神病症。
本發明進一步提供一種治療哺乳動物(包括人類)之藥物成癮(例如酒精、安非他命、可卡因或鴉片劑成癮)之方法，該方法包含投予該哺乳動物有效治療藥物成癮之量的式I化合物。
本發明亦提供一種治療哺乳動物(包括人類)之藥物成癮(例如酒精、安非他命、可卡因或鴉片劑成癮)之方法，該方法包含投予該哺乳動物有效抑制PDE10之量的式I化合物。
如本文所用，術語「藥物成癮」意謂對藥物之異常需要且一般特性化為動機干擾(motivational disturbance)，諸如服用所需藥物之強迫性及強烈藥物渴求之發作。
普遍認為藥物成癮是一種病理狀態。成癮性病症包括急性用藥進展至產生尋藥行為、易復發，及反應於天然有益刺激物(naturally rewarding stimuli)之能力降低、減緩。舉例而言，The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版(DSM-IV)已將成癮分類為三個階段：先占(preoccupation)/期盼(anticipation)、無節制(binge)/中毒，及戒除/負面影響。此等階段在各處經分別特性化為獲得物質之恆定渴望及先占；使用多於必需之物質而經歷致毒作用；及經歷忍耐、戒斷症狀，及正常生活活動之動機降低。
本發明進一步提供一種治療哺乳動物(包括人類)之包含注意力及/或認知缺乏作為症狀之病症的方法，該方法包含投予該哺乳動物有效治療該病症之量的式I化合物。
可根據本發明治療之其他病症為強迫症、妥瑞症候群(Tourette's syndrome)及其他痙攣病症。
如本文所用，且除非另外規定，否則「神經退化性病症或病狀」係指由中樞神經系統中神經元之功能異常及/或死亡引起之病症或病狀。投予預防處於此等病症或病狀風險中之神經元之功能異常或死亡及/或增強受損或健康神經元之功能的藥劑可以補償由處於風險中之神經元的功能異常或死亡引起之功能損失的方式促進對此等病症及病狀之治療。如本文所用，術語「神經營養劑(neurotrophic agent)」係指具有一些或所有此等特性之物質或藥劑。
可根據本發明治療之神經退化性病症及病狀的實例包括(但不限於)帕金森氏病；亨丁頓氏病；癡呆，例如阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、AIDS相關癡呆，及額顳葉型癡呆(Fronto temperal Dementia)；與腦創傷相關之神經退化；與中風相關之神經退化、與腦梗塞相關之神經退化；低血糖症誘導之神經退化；與癲癇發作相關之神經退化；與神經毒素中毒相關之神經退化；及多系統萎縮。
在本發明之一個具體實例中，神經退化性病症或病狀涉及哺乳動物(包括人類)體內紋狀體中型多棘神經元之神經退化。
在本發明之另一具體實例中，神經退化性病症或病狀為亨丁頓氏病。
在另一具體實例中，本發明提供一種治療個體以減少體脂肪或體重，或治療非胰島素需求性糖尿病(NIDDM)、代謝症候群或葡萄糖不耐之方法，其包含投予有需要之個體治療有效量之式I化合物。在較佳具體實例中，個體為人類，個體過重或肥胖且經口投予拮抗劑。在另一較佳具體實例中，該方法進一步包含投予個體第二治療劑，較佳為抗肥胖劑，例如利莫納班(rimonabant)、羅氏鮮(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、溴麥角環肽(bromocriptine)、麻黃素(ephedrine)、瘦素(leptin)、假麻黃素(pseudoephedrine)或肽YY3-36，或其類似物。
如本文所用，術語「代謝症候群」係指將人置於高冠狀動脈病風險中之病狀的群集。此等病狀包括2型糖尿病、肥胖症、高血壓，及具有高LDL(「不良」)膽固醇、低HDL(「良好」)膽固醇及高三酸甘油酯之不良脂質特徵。所有此等病狀均與血液胰島素高含量相關。代謝症候群之基本缺陷在於脂肪組織與肌肉之胰島素抗性。
本說明書中所引用之所有參考文獻，包括公開案、專利申請案及專利均以全文引用的方式併入本文中，且其引用的程度如同個別且特定地將各參考文獻以全文引用的方式併入及闡述一般(達法律允許之最大程度)。
所有標題及副標題在本文中僅為方便而使用且不應被視為以任何方式限制本發明。
除非另外規定，否則在本說明書中使用任何及所有實例，或例示性語言(包括「例如/舉例而言」、「例如」及「諸如」)均僅意欲較好地說明本發明，且不對本發明之範疇造成限制。
在本文中僅為了便利而引用及併有專利文件且不反映此等專利文件之有效性、可專利性及/或可執行性的任何觀點。
如適用法律所允許，本發明包括隨附申請專利範圍中所述之標的物的所有修改及等效物。
以下非限制性實施例進一步說明本文所揭示之發明。
實驗章節 通用方法
使用一種以下方法獲得分析性LC-MS資料。
方法A：
使用配備有大氣壓光電離及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統之PE Sciex API 150EX儀器。管柱：具有3.5 μm粒度之4.6×30 mm Waters Symmetry C18管柱；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(100:0.05)且B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.035)；方法：用A:B=90:10至0:100(在2.4分鐘內)且流動速率為3.3 mL/min之線性梯度洗提。
方法B：
使用配備有大氣壓光電離及Waters UPLC系統之PE Sciex API 300儀器。管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm，2.1×50 mm(Waters)；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(100:0.05)且B=水/乙腈/三氟乙酸(5:95:0.035)；方法：用A:B=90:10至0:100(在1.0分鐘內)且流動速率為1.2 mL/min之線性梯度洗提。
方法C：
使用配備有大氣壓光電離及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統之PE Sciex API 150EX儀器。管柱：具有3.5 μm粒度之4.6×30 mm Waters Symmetry C18管柱；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.95:0.05)且B=甲醇/三氟乙酸(99.965:0.035)；方法：用A:B=83:17至0:100(在2.4分鐘內)且流動速率為3.0 mL/min之線性梯度洗提。
在具有大氣壓化學電離之PE Sciex API 150EX儀器上進行製備型LC-MS純化。管柱：具有5 μm粒度之50×20 mm YMC ODS-A；方法：用A:B=80:20至0:100(在7分鐘內)且流動速率為22.7毫升/分鐘之線性梯度洗提。藉由分流MS偵測收集洗提份。
在Bruker Avance AV500儀器上在500.13 MHz下或在Bruker Avance DPX250儀器上在250.13 MHz下記錄1 H NMR光譜。將TMS用作內部參考標準物。以ppm表示化學位移值。將以下縮寫用於NMR信號之多重性：s=單峰、d=雙重峰、t=三重峰、q=四重峰、qui=五重峰、h=七重峰、dd=兩組雙重峰、dt=兩組三重峰、dq=兩組四重峰、tt=三組三重峰、m=多重峰、brs=寬單峰且br=寬信號。
縮寫係根據ACS Style Guide: 「The ACS Styleguide-A manual for authors and editors」 Janet S. Dodd,Ed. 1997,ISBN: 0841234620。
一般：對甲苯-磺醯基醯肼(98%)來自Avocado。2-苯基-1H-咪唑-4-甲醛來自ASDI。
製備本發明之化合物
本發明之通式I 化合物可如以下反應流程中所述來製備。除非另外規定，否則在以下反應流程及討論中，HET-1 、R1 -R9 、-L-、Z及Y係如上所定義。
式I 化合物(其中-L-為-S-CH2 -)可如流程1中所示藉由使式V 或式Va 親核劑與式VI 親電子劑(其中X為脫離基，例如Cl、Br、I、甲烷磺醯基、4-甲苯磺醯基)偶合來製備。在Va 與VI 之間的反應中，以VI 使Va 之硫原子烷基化與閉環形成稠合雙環三唑環均在一鍋程序中之相同反應條件下發生。
流程1。
此反應典型地在溶劑(諸如1-丙醇、甲苯、DMF或乙腈)中、視情況在碳酸鹽鹼(諸如碳酸鉀)或三級胺鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺(DIPEA))存在下、在介於約0℃至約200℃範圍內之溫度下、視情況在密閉容器內壓力下進行。其他適合之溶劑包括苯、氯仿、二烷、乙酸乙酯、2-丙醇及二甲苯。或者，可使用諸如甲苯/2-丙醇之溶劑混合物。
式V 化合物為市售或可如文獻中所述來製備，參看例如Brown等人,Aust. J. Chem. 1978 ,31 ,397-404；Yutilov等人,Khim. Geter. Soedin. 1988 ,799-804；Wilde等人,Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995 ,5 ,167-172；Kidwai等人,J. Korean Chem. Soc. 2005 ,49 ,288-291。式Va 化合物可如WO 96/01826中所述自相應1,2-二胺基吡啶藉由與硫羰基二咪唑在適合溶劑(諸如氯仿)中、在適合溫度(諸如室溫或+40℃)下反應來製備。參看WO 96/01826，必要之1,2-二胺基吡啶可自相應市售2-胺基吡啶藉由與適合之N -胺化試劑(諸如O -(基磺醯基)羥胺)在適合溶劑(諸如氯仿)中、在適合溫度(諸如0℃或室溫)下反應而輕易獲得。
式VI 之2-鹵甲基-4-(芳基)-1H-三唑可藉由使用熟習此項技術之化學工作者所熟知之方法，使用適合試劑(例如亞硫醯氯、三氯化磷或三溴化磷)，視情況使用適合溶劑(諸如二氯甲烷)，將相應(2-芳基-1H-咪唑-4-基)-甲醇或(2-雜芳基-1H-咪唑-4-基)-甲醇鹵化來製備。必要之(2-芳基-1H-咪唑-4-基)-甲醇可藉由此項技術中已知之方法製備(參看例如Journal of Medicinal Chemistry1986 ,29(2),261-267；WO-2005014588A1)。必要之(2-芳基-1H-咪唑-4-基)-甲醇或(2-雜芳基-1H-咪唑-4-基)-甲醇亦如下輕易可得：藉由熟習此項技術之化學工作者已知之方法，例如藉由使式XV 醛與適合還原劑(諸如硼氫化鈉)在適合溶劑(諸如THF或甲醇)中反應來還原醛XV (參看下文流程4)。
式I 化合物(其中-L-為-CH2 -S-)可如流程2中所示藉由使式XII 親核劑與式VIII 親電子劑偶合來製備。
流程2。
此反應典型地在溶劑(諸如1-丙醇、甲苯、DMF或乙腈)中、視情況在碳酸鹽鹼(諸如碳酸鉀)或三級胺鹼(諸如三乙胺或二異丙基乙胺(DIPEA))存在下、在介於約0℃至約200℃範圍內之溫度下、視情況在密閉容器內壓力下進行。其他適合之溶劑包括苯、氯仿、二烷、乙酸乙酯、2-丙醇及二甲苯。或者，可使用諸如甲苯/2-丙醇之溶劑混合物。
一些式VIII親電子劑為市售，且許多其他者為此項技術中已知，參看例如JP 59176277。親電子劑VIII(其中X為脫離基，例如Cl、Br、I、甲烷磺醯基、4-甲苯磺醯基)亦可藉由熟習此項技術之化學工作者已知之方法將式VII化合物之一級醇轉化為該脫離基來製備。該等方法可例如選自使式VII化合物與亞硫醯氯、三氯化磷、三溴化磷、甲烷磺醯氯或4-甲苯磺醯氯視情況在適合溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)存在下且視情況在鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶)存在下反應。或者，式VIII親電子劑可藉由使式IX之市售芳胺與式XI之1,3-二鹵丙酮(例如1,3-二氯丙酮)在適合溶劑(諸如1,2-二甲氧乙烷或乙醇)中、在適合溫度(諸如室溫或回流)下反應來製備。一些式VII親電子劑為市售，且許多其他者為此項技術中已知，參看例如Tsuchiya,T.;Sashida,H.J. Chem. Soc.,Chem. Commun . 1980,1109-1110；Tsuchiya,T.;Sashida,H;Konoshita,A.Chem. Pharm. Bull . 1983,31 ,4568-4572。或者，參看WO 96/01826，式VII醇可藉由使市售式IX芳胺與適合N-胺化試劑(諸如O -(基磺醯基)羥胺)在適合溶劑(諸如氯仿)中、在適合溫度(諸如0℃或室溫)下反應得到式X化合物來製備。使用熟習此項技術之化學工作者已知之方法，該等式X化合物可在適合溶劑(諸如乙醚或四氫呋喃)中，藉由與乙醇酸甲酯反應，接著使用適合還原劑(諸如氫化鋰鋁)將甲酯還原為必要之醇來轉化為式VII化合物。
式XII化合物可如文獻中所述來製備，參看例如Zoete,Vincent等人,Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1997,(20),2983-2988。
式I化合物(其中R1不為氫)可如流程3中所示用式XIII烷基鹵化物使式I化合物(其中R1為氫)烷基化來製備。
流程3。
此反應典型地在適合溶劑(諸如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺或乙腈)中、在適合鹼(諸如碳酸鹽鹼，例如碳酸鉀，或三級胺鹼，例如三乙胺或二異丙基乙胺(DIPEA))存在下、在介於約0℃至約100℃範圍內之溫度下進行。
式I化合物(其中-L-為-CH=CH-或-CH2 -CH2 -)可藉由流程4中所示之反應序次製備。
流程4。
特定言之，式I化合物(其中-L-為-CH2 -CH2 -)可藉由使用過渡金屬催化劑(諸如鈀金屬)以及氫源(諸如氫氣、碳酸氫銨或環己二烯)進行氫化反應來還原式I烯烴(其中-L-為-CH=CH-)來製備。該等式I烯烴(其中-L-為-CH=CH-)可藉由式XIV鏻鹽與式XV醛之間在適合溶劑(諸如四氫呋喃)中、在適合鹼(諸如1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下進行維蒂希反應(Wittig reaction)來製備。式XIV鏻鹽係藉由熟習此項技術之化學工作者已知之方法使式VIII化合物(參看上文流程2)與三苯膦反應而輕易可得。式XV醛係藉由熟習此項技術之化學工作者已知之方法，例如藉由使式VII醇(參看上文流程2)與適合氧化劑(諸如戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷)在適合溶劑(諸如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)中反應將式VII醇氧化而輕易可得。或者，式XV醛係藉由文獻中所述之方法輕易可得，參看例如Dhainaut,A.等人,Journal of Medicinal Chemistry, 2000,43,2165-2175。
以下非限制性實施例進一步說明本文所揭示之發明。
製備中間物 實施例12-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲醛
在室溫下將1,3-二羥基-2-丙酮(11.08 g，123.0 mmol)添加至2-噻吩甲脒鹽酸鹽於12.4 M氨之水(200 mL)溶液中的攪拌溶液中。在回流下加熱溶液1小時。將溶液冷卻至室溫且以EtOAc(2×300 mL)及THF(300 ml)萃取。以鹽水(150 mL)洗滌經合併之有機相，脫水(Na2 SO4 )且在真空中蒸發，得到6.4 g粗醇，其藉由矽膠層析(洗提劑：含10% MeOH之EtOAc)純化。
產量：2.00 g醇(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-甲醇(TLC：在EtOAc中Rf約為0.1)。
在室溫下在氬氣(Ar)下將戴斯-馬丁高碘烷(4.71 g，11.1 mmol)添加至(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-甲醇(2.00 g，11.1 mmol)溶解於二氯甲烷(111 mL)中之攪拌懸浮液中。混合物轉為深色且在室溫下攪拌隔夜。再添加DCM(100 ml)及飽和NaHCO3 (100 mL)且在過濾後分離各相以移除一些固體。將有機層負載於矽膠上且藉由矽膠層析(洗提劑：含0-100% EtOAc之正庚烷)純化。產生0.57 g呈紅色固體狀之標題化合物。LC-MS:m/z =178.6(MH+ ),t R =0.31分鐘，方法C。
實施例21-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲醛
使用Baldwin等人,J .Med .Chem .1975 ,895之方法的修改(烷基化步驟在DIBAL-H還原之前進行)。
在室溫下將1,1-二溴三氟丙酮(26.24 g，97.22 mmol)添加至乙酸鈉(16.0 g，194 mmol)之水(90 mL)攪拌溶液中。將溶液回流30分鐘，接著冷卻至室溫。將冷卻溶液添加至2-甲醯基噻唑(10.00 g，88.39 mmol)於甲醇(400 mL)及12.4 M氨水(100 mL)溶液中之攪拌溶液中。在保持在室溫下之同時攪拌溶液。將溶液旋轉蒸發至190 mL，且添加水(100 mL)。將溶液保持在4℃下30分鐘，且濾出所得橙色固體。在水(約100 ml)中溫和加熱橙色固體5分鐘(不會完全溶解)。顏色變成淺褐色。濾出固體且在真空中脫水，得到6.50 g中間物2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑。H-NMR(DMSO-d6)類似於公開之NMR(J. Med Chem(2000) 2165)。
將2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-噻唑(6.25 g，28.5 mmol)溶解於甲醇(300 mL)中且添加12.4 M氨水(40 mL)溶液及水(180 mL)。在60℃下加熱溶液隔夜。再添加12 M NH3 -水(40 ml)且在70℃下加熱溶液5小時。將反應液旋轉蒸發至較小體積。沈澱出黃色固體。儲存在4℃下2小時。濾出黃色粉末且在真空中脫水。2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲腈之產量：5.54 g粗物質。
將溶解於DMF(8 ml)中之碘代甲烷(4.06 g，28.6 mmol)逐滴添加至2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲腈(5.31 g，30.1 mmol)及碳酸鉀(4.58 g，33.1 mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之攪拌溶液中。在60℃下在氬氣下攪拌混合物1小時。在真空中移除大部分DMF且使殘餘物在EtOAc(150 ml)與鹽水(50 mL)之間分配。以更多鹽水洗滌有機相且脫水(MgSO4 )。旋轉蒸發該溶液且藉由矽膠層析(洗提劑：含20-50% EtOAc之正庚烷)純化粗產物。產量：0.982 g 1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲腈之黃色固體。H-NMR:(DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.03(d,1H),7.92(d,1H),4.10(s,3H)。
在-78℃下在氬氣下將1.00 M氫化二異丁基鋁之甲苯(7.73 mL)溶液添加至1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲腈(0.980 g，5.15 mmol)溶解於無水四氫呋喃(10 mL)中之攪拌溶液中。將溫度緩慢(約1小時)升高至-40℃。移除冷卻浴且藉由添加MeOH(2.6 ml)淬滅混合物。旋轉蒸發該混合物且使用矽膠來層析(洗提劑：含0-30% MeOH之EtOAc)粗產物，得到0.321 g不純物質。藉由矽膠層析(使用EtOAc作為洗提劑)再次純化此物質。得到140 mg呈黃色固體狀之標題化合物。H-NMR(DMSO-d6):δ 9.76(s,1H),8.28(s,1H)8.04(d,1H),7.90(d,1H),4.12(s,3H). LC-MS:m /z =193.8(MH+ ),t R =0.36分鐘，方法C。
實 施例32-噻唑-5-基-1H-咪唑-4-甲醛
使用Baldwin等人,J .Med .Chem . 1975,895之方法。
類似地製備以下中間物：2-呋喃-2-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-異噻唑-5-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-唑-2-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-異唑-5-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-唑-5-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-噻唑-4-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-唑-4-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-異唑-3-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-異噻唑-3-基-1H-咪唑-4-甲醛
2-呋喃-3-基-1H-咪唑-4-甲醛
實施例41-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲醛
在室溫下將溶解於DMF(0.5 ml)中之碘代甲烷(477 mg，3.36 mmol)逐滴添加至2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-甲醛(0.57 g，3.2 mmol)及碳酸鉀(0.486 g，3.52 mmol)之無水N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之攪拌溶液中。在70℃下攪拌溶液3小時。蒸發出大部分DMF且使殘餘物在EtOAc(50 ml)與鹽水(25 ml)之間分配。分離各相且使有機相脫水(Na2 SO4 )且蒸發出溶劑。藉由矽膠層析(洗提劑：含50%-100% EtOA之正庚烷)純化粗產物。產量：211 mg呈油狀之標題化合物。H-NMR(DMSO-d6)：δ 9.71(s,1H),7.80(s,1H) 7.54(m,2H),7.17(m,1H),4.14(s,3H)。LC-MS:m/z =192.9(MH+ ),t R =0.34分鐘，方法C。(亦分離211 mg快速洗提之異構體(3-甲基-2-噻吩-2-基-3H-咪唑-4-甲醛)且棄置。)
實施例52-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶
在0℃下向4,6-二甲基-嘧啶-2-基胺(25 g，200 mmol)之400 mL CH2 Cl2 溶液中逐滴添加羥胺-2,4,6-三甲基-苯磺酸酯(105 g，488 mmol)之300 mL CH2 Cl2 溶液，且在0℃下攪拌混合物1小時且過濾。以CH2 Cl2 (100 mL)洗滌所收集之固體，得到2,4,6-三甲基-苯磺酸1-胺基-4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-亞基-銨(40 g，產率：62%)。在50~60℃下攪拌2,4,6-三甲基-苯磺酸1-胺基-4,6-二甲基-1H-嘧啶-2-亞基-銨(40 g，0.1 mol)及NaOH(10 g，0.2 mol)於500 mL EtOH中之混合物歷時1小時。添加氯乙酸甲酯(16.6 g，0.15 mol)後，在回流下攪拌所得混合物4小時。在減壓下濃縮後，殘餘物以水(1000 mL)稀釋且以CH2 Cl2 (300 mL×3)萃取。以鹽水(200 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2 SO4 脫水，過濾且在真空下濃縮。藉由矽膠管柱層析(石油醚/EtOAc=2/1)純化殘餘物，以9%產率得到2 g 2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶。1 H NMR(300 MHz,DMSO-d 6 ):δ 8.55(s,1H),6.25(s,2H),4.05(s,3H),3.95(s,3H);LC-MS(MH+ ):m/z =196.9,t R (分鐘，方法A)=0.52
類似地製備以下中間物：7-氯-2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(來自6-氯-2,5-二甲基-嘧啶-4-基胺如Henze等人,J. Org. Chem1952 ,17 ,1320-1327所述來製備)。3.2%產率，LC-MS:m/z =231.5(MH+ ),t R =1.13分鐘，方法C2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]-三唑并[1,5-a]吡(來自2-胺基-3,6-二甲基吡)。60%產率，1 H NMR(500 MHz,CDCl3 ):δ7.91(s,1H),4.87(s,2H),2.91(s,3H),2.74(s,3H),LC-MS:m/z =196.9(MH+ ),t R =0.64分鐘，方法A2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自6-氯-5-乙基-2-甲基-嘧啶-4-基胺)。21%產率，LC-MS:m/z =245.0(MH+ ),t R =0.72分鐘，方法A2-氯甲基-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自3-甲氧基-6-甲基-吡啶-2-基胺)。64%,1 H NMR(500 MHz,DMSO-d 6 ):δ 7.11-7.08(d,1H),7.01-6.98(d,1H),4.93(s,2H),3.98(s,3H),2.61(s,3H)2-氯甲基-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-胺基-6-甲基吡啶)，LC-MS: m/z=181.8(MH+),tR=0.64分鐘，方法A。
2-氯甲基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-胺基-3-甲基吡啶)。
2-氯甲基-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-胺基-3-甲氧基吡啶)，LC-MS: m/z=197.8(MH+),tR=0.40分鐘，方法B。
2-氯甲基-8-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(來自2-胺基-3-乙基-6-甲基吡啶)，LC-MS: m/z=209.8(MH+ ),t R =0.60分鐘，方法B。
以下化合物在此項技術中已知：2-氯甲基-1-苯基-1H-苯并咪唑(JP 59176277)。
1-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮(Wilde等人,Bioorg .Med. Chem. Lett. 1995 ,5 ,167-172)。
1-苯基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮(Kidwai等人,J. Korean Chem. Soc. 2005 ,49 ,288-291)。
[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-硫酮(Brown等人,Aust. J. Chem. 1978 ,31 ,397-404)。
1,3-二氫-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(Yutilov等人,Khim. Geter. Soedin. 1988 ,799-804)。
吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基-甲醇(Tsuchiya,T.;Sashida,H.J. Chem. Soc.,Chem. Commun. 1980 ,1109-1110；Tsuchiya,T.;Sashida,H;Konoshita,A.Chem. Pharm. Bull. 1983 ,31 ,4568-4572)。
實施例6氯化(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -2-基甲基)-三苯基-鏻
在回流下加熱2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(1.351 g，6.87 mmol)及三苯膦(1.80 g，6.87 mmol)之150 mL乙腈溶液歷時12小時。在真空中移除溶劑且將殘餘物調漿於乙醚中，過濾及脫水，得到呈灰白色固體狀之氯化(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基甲基)-三苯基-鏻(2.412 g，74.9%)。LC-MS:m /z =423.2([M-Cl]+ ),t R =0.86分鐘，方法A。
類似地製備以下中間物：
氯化(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-鏻(來自2-氯甲基-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)，LC-MS:m /z =422.2(MH+ ),t R =1.02分鐘，方法A
氯化(8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-鏻(來自2-氯甲基-8-甲氧基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)，LC-MS:m /z =438.4(MH+ ),t R =0.96分鐘，方法A
氯化(5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-鏻(來自2-氯甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)，LC-MS:m/z =408.4(MH+ ),t R =0.88分鐘，方法A
氯化(8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-鏻(來自2-氯甲基-8-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)，LC-MS:m/z =408.2(MH+ ),t R =0.59分鐘，方法B。
氯化(5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基甲基)-三苯基-鏻(來自2-氯甲基-5,7-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶)，LC-MS:m/z =423.3(MH+ ),t R =0.85分鐘，方法A
氯化(8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-鏻(來自2-氯甲基-8-甲氧基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)，LC-MS:m/z =423.9(MH+ ),t R =0.55分鐘，方法B
氯化(8-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基-鏻(來自2-氯甲基-8-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶)，LC-MS:m/z =423.9(MH+ ),t R =0.55分鐘，方法B
製備本發明之化合物 實施例75,8-二甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
將1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.087 mL，0.58 mmol)添加至氯化(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基甲基)-三苯基-鏻(0.27 g,0.58 mmol)及2-苯基-1H-咪唑-4-甲醛(0.100 g，0.581 mmol)於無水THF(8 mL)中之攪拌懸浮液中且在室溫下在氬氣氛圍下攪拌混合物隔夜。濾出一些固體且在真空中移除溶劑。將剩餘物溶解於DCM中，且藉由矽膠層析(洗提劑：含0-100% EtOAc之正庚烷)純化。產量：97 mg呈油狀之呈順式/反式混合物形式之中間物(53%)。
將此物質(0.090 g，0.28 mmol)溶解於DMF(8 mL)中且添加對甲苯磺醯基醯肼(0.16 g，0.85 mmol)，且在120℃下在氬氣下攪拌反應液8小時。使溶液達到室溫且攪拌隔夜。再添加對甲苯磺醯基醯肼(0.08 g)，且使反應混合物在120℃下在氬氣下6小時。蒸發DMF且將殘餘物溶解於EtOAc(20 ml)中且以飽和NaHCO3 (2×20 ml)萃取。以鹽水洗滌有機相，脫水(MgSO4 )且旋轉蒸發。藉由矽膠層析(洗提劑：含0-100% EtOA之正庚烷)純化粗產物。產量：40 mg(40%)灰白色固體。LC-MS:m /z =319.2(MH+ ),t R =0.63分鐘，方法E。1 H NMR(600 MHz,CDCl3 ):δ 7.90(m,3H),7.43(m,2H),7.35(m,1H),6.96(s,1H),3.40(m,2H),3.22(m,2H) 2.98(s,3H),2.75(s,3H)。
類似地製備以下化合物：5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(2 )，LC-MS:m /z =333.3(MH+ ),t R =0.56分鐘，方法E。
8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(3 )，LC-MS:m /z =345.9(MH+ ),t R =0.49分鐘，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(4 )，LC-MS:m/z =338.8(MH+ ),t R =0.35分鐘，方法C。
實施例85,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡
將1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(0.109 mL，0.72 mmol)添加至氯化(5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-2-基甲基)-三苯基-鏻(332 mg，0.72 mmol)及1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-甲醛(140 mg，0.72 mmol)於無水THF(18 mL)中之攪拌懸浮液中，且在室溫下在氬氣氛圍下攪拌混合物2小時。在真空中移除溶劑。將剩餘物溶解於DCM中，且藉由矽膠層析(洗提劑：含0-10% MeOH之EtOAc)純化。產量：102 mg呈白色固體狀之順式/反式混合物中間物(42%)。
將此物質(102 mg，0.30 mmol)溶解於DCM(5 mL)及MeOH(5 ml)中，且添加10% Pd/C(35 mg)，且在1.8巴下在parr震盪器上氫化該反應液隔夜。濾出催化劑且在真空中移除溶劑。藉由矽膠層析(洗提劑：含0-10% MeOH之EtOAc)純化粗產物。產量：80 mg(78%)呈灰白色固體狀之標題產物。LC-MS:m/z =339.9(MH+ ),t R =0.35分鐘，方法C。1 H NMR(600 MHz,DMSO-d6 ):δ 7.95(s,1H),7.91(d,1H),7.73(d,1H),7.15(s,1H),3.97(s,3H),3.21(m,2H),3.04(m,2H),2.75(s,3H),2.65(s,3H)。
類似地製備以下化合物：8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶,LC-MS:m/z =334.5(MH+ ),t R =0.78分鐘，方法E。
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(7 )，LC-MS:m/z =354.4(MH+ ),t R =0.41分鐘，方法C。
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=334.159,tR(分鐘)=0.78，方法C。
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=348.1746,tR(分鐘)=0.7，方法C。
8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=346.1953,tR(分鐘)=0.49，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡,LC-MS: m/z(MH+)=319.1593,tR(分鐘)=0.63，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=333.1749,tR(分鐘)=0.56，方法C。
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=354.131,tR(分鐘)=0.41,方法C。
8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(3-甲基-2-噻吩-2-基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=354.2,tR(分鐘)=0.4,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=338.8,tR(分鐘)=0.35，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=339.9,tR(分鐘)=0.35，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-5-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=326.111,tR(分鐘)=0.43，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-5-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=325.1157,tR(分鐘)=0.76,方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻唑-5-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=340.1266,tR(分鐘)=0.45，方法C。
2-[2-(2-呋喃-2-基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=323.1542,tR(分鐘)=0.36，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=326.111,tR(分鐘)=0.33，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=325.1157,tR(分鐘)=0.39，方法C。
2-[2-(2-呋喃-2-基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=322,tR(分鐘)=0.43，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=323.9,tR(分鐘)=0.43，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=324.8,tR(分鐘)=0.4，方法C。
2-[2-(2-呋喃-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=308.2,tR(分鐘)=0.41，方法C。
2-[2-(2-呋喃-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，LC-MS: m/z(MH+)=308.2,tR(分鐘)=0.41，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=325.1157,tR(分鐘)=0.4，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=326.111,tR(分鐘)=0.37，方法C。
2-[2-(2-呋喃-3-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=309.1386,tR(分鐘)=0.38，方法C。
2-[2-(2-呋喃-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=309.1386,tR(分鐘)=0.32，方法C。
2-[2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=243.3,tR(分鐘)=0.24，方法C。
5,8-二甲基-2-{2-[1-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=337.1,tR(分鐘)=0.37，方法C。
5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻唑-4-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=340.1266,tR(分鐘)=0.61，方法C。
2-{2-[2-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙基}-5,8-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡，LC-MS: m/z(MH+)=337.1,tR(分鐘)=0.36，方法C。
實施例98-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
將碘代甲烷(0.035 mL，0.57 mmol)添加至8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(145 mg，0.435 mmol)及Cs2 CO3 (360 mg，1.1 mmol)於2-丁酮(10 mL)中之攪拌懸浮液中。在氬氣氛圍下在50℃下加熱混合物7小時。將混合物冷卻至室溫且蒸發出溶劑。將粗產物溶解於DCM中且藉由矽膠層析(洗提劑：含0-100% EtOAc之正庚烷，接著變為含0-5% MeOH之EtOAc)純化。產量：31 mg(20%)呈灰白色固體狀之標題化合物。LC-MS:m/z =348.2(MH+ ),t R =0.70分鐘，方法E。
藥理學測試 PDE10A酵素
以許多適用於PDE檢定之方式製備活性PDE10A酵素(Loughney,K.等人,Gene 1999 ,234 ,109-117;Fujishige,K.等人,Eur J Biochem .1999 ,266 ,1118-1127及Soderling,S.等人,Proc .Natl .Acad .Sci .1999 ,96 ,7071-7076)。PDE10A可表現為全長蛋白質或截短蛋白質，前提為其表現催化域。PDE10A可在不同細胞類型(例如昆蟲細胞或大腸桿菌(E. coli))中製備。獲得催化活性PDE10A之方法的實施例如下：自全人腦全RNA(total human brain total RNA)藉由標準RT-PCR擴增人類PDE10A之催化域(具有寄存編號NP 006652之序列的胺基酸440-779)且將其選殖於pET28a載體(Novagen)之BamH1及Xho1位點。根據標準方案表現於大腸桿菌中。簡言之，將表現質體轉型至BL21(DE3)大腸桿菌株中，且以在蛋白質表現之前允許生長至0.4-0.6之OD600的細胞接種50 mL培養物，以0.5 mM IPTG誘導。誘導之後，在室溫下培育細胞隔夜，之後藉由離心收集細胞。將表現PDE10A之細胞再懸浮於12 mL(50 mM TRIS-HCl-pH8.0、1 mM MgCl2 及蛋白酶抑制劑)中。藉由音波處理溶解細胞，且在所有細胞均溶解之後，根據Novagen方案添加TritonX100。在Q瓊脂糖凝膠上部分純化PDE10A且彙集大多數活性部份。
PDE10A抑制檢定
PDE10A檢定例如可如下進行：在含有固定量之相關PDE酵素(足以轉化20-25%環核苷酸受質)、緩衝液(50 mM HEPES7.6；10 mM MgCl2 ；0.02% Tween20)、0.1 mg/ml BSA、225 pCi標記3 H之環核苷酸受質、標記氚之cAMP(最終濃度達5 nM)及變化量之抑制劑的60 μL樣本中進行檢定。藉由添加環核苷酸受質起始反應，且使反應在室溫下進行1小時，隨後經由與15 μL 8 mg/mL矽酸釔SPA珠粒(Amersham)混合來終止。使珠粒在黑暗中沈降1小時，隨後在Wallac 1450 Microbeta計數器中對培養盤進行計數。可將量測到之信號轉化為相對於未受抑制之對照組(100%)的活性且可使用EXCEL之Xlfit擴展(Xlfit extension to EXCEL)計算IC50 值。
苯環己哌啶(PCP)誘導之高活動性
使用重20-25 g之雄性小鼠(NMRI,Charles River)。接收測試化合物(5 mg/kg)加PCP(2.3 mg/kg)之各組(包括接收測試化合物之媒劑加PCP或僅媒劑注射液之平行對照組)使用八隻小鼠。注射體積為10 ml/kg。在不受干擾之房間中以正常光條件進行實驗。在注射PCP之前60分鐘經由oss注射測試物質，其為皮下投予。
在注射PCP之後立即將小鼠個別地置於特定設計之測試籠(20 cm×32 cm)中。藉由間隔4 cm之5×8紅外線光源及光電池量測活性。光束在籠底上方1.8 cm穿過籠。記錄活動性計數需要中斷相鄰光束，因此避免由小鼠之固定運動(stationary movement)誘導之計數。
以5分鐘間隔記錄活動性歷時1小時。用以下方式以1小時行為測試週期期間之總計數計算藥效：將由無PCP存在下之媒劑治療誘導之平均活動性用作基線。因此，總活動性計數減去基線即計為PCP之100%作用。接收測試化合物之組的反應因此藉由總活動性計數減去基線(以平行PCP對照組中記錄之類似結果之百分比表示)來測定。將反應百分比轉化為抑制百分比。

Claims (15)

  1. 一種具有結構I之化合物， 其中HET-1 為選自由[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶及[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡所組成之群的雜芳香族基團，且其中HET-1 可視情況經至多三個個別地選自氫、C1 -C6 烷基及甲氧基之取代基R7、R8及R9取代，Q 為選自由苯基、噻唑、噻吩及呋喃所組成之群，其視情況經甲基或氟取代，-L-為-CH2 -CH2 -，R1 係選自H及C1 -C6 烷基，及其互變異構體及醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中HET-1 為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶部分。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中HET-1為[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡部分。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7、R8及R9均為氫。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R7、R8及R9中至少一者為甲基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係選自由以下者所組成之群組：5,8-二甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪 唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡；5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡；8-乙基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡；5,8-二甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻唑-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡；8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-噻吩-2-基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶；及8-甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，及其醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物，其用作為醫藥品。
  8. 如申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物，其用於單獨或與一或多種精神抑制劑組合治療神經退化性病症或精神病症，其中該神經退化性病症係選自由以下者所組成之群組：阿茲海默氏症(Alzheimer's Disease)、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨丁頓氏病(Huntington's disease)或帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之癡呆、或AIDS相關癡呆；譫妄；失憶症；創傷後壓力症；智力遲鈍；學習障礙；注意力缺乏/過動症；及年齡相關認知衰退，且該精神病症係選自由以下者所組成之群組：精神分裂 症；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙；妄想症；物質誘導之精神病症；偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。
  9. 如申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物，其用於治療包括人類之哺乳動物之藥物成癮。
  10. 如申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物，其用於製備用於治療包括人類之哺乳動物之藥物成癮之醫藥品。
  11. 如申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物，其用於製備用於治療神經退化性病症或精神病症之醫藥品，其中該神經退化性病症係選自由以下者所組成之群組：阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨丁頓氏病或帕金森氏病相關之癡呆，或AIDS相關癡呆；譫妄；失憶症；創傷後壓力症；智力遲鈍；學習障礙；注意力缺乏/過動症；及年齡相關認知衰退，且該精神病症係選自由以下者所組成之群組：精神分裂症；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙；妄想症；物質誘導之精神病症；偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙。
  12. 如申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物，其用於製備用於如申請專利範圍第8項之治療的醫藥品，其中該精神病症之治療包含共投予精神抑制劑。
  13. 一種如申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療罹患神經退化性病症 或精神病症之個體的藥物，其中該神經退化性病症係選自由以下者所組成之群組：阿茲海默氏症、多梗塞性癡呆、酒中毒性癡呆或其他藥物相關癡呆、與顱內腫瘤或腦創傷相關之癡呆、與亨丁頓氏病或帕金森氏病相關之癡呆，或AIDS相關癡呆；譫妄；失憶症；創傷後壓力症；智力遲鈍；學習障礙；注意力缺乏/過動症；及年齡相關認知衰退，且該精神病症係選自由以下者所組成之群組：精神分裂症；類精神分裂症精神障礙；分裂情感性精神障礙；妄想症；物質誘導之精神病症；偏狂型人格障礙；及精神分裂症型人格障礙；該方法包含單獨或與一或多種精神抑制劑組合投予有效量之如申請專利範圍第1至24項中任一項之化合物。
  14. 一種如申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療罹患藥物成癮之個體的藥物。
  15. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量之如申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物、及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及賦形劑。
TW099143693A 2009-12-17 2010-12-14 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物 TWI481607B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200901341 2009-12-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201127831A TW201127831A (en) 2011-08-16
TWI481607B true TWI481607B (zh) 2015-04-21

Family

ID=44246810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099143693A TWI481607B (zh) 2009-12-17 2010-12-14 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物

Country Status (34)

Country Link
US (2) US8501797B2 (zh)
EP (1) EP2513105B1 (zh)
JP (1) JP5698761B2 (zh)
KR (1) KR101777889B1 (zh)
CN (1) CN102753551B (zh)
AR (1) AR079498A1 (zh)
AU (1) AU2010333437B2 (zh)
CA (1) CA2783727C (zh)
CO (1) CO6612246A2 (zh)
CR (1) CR20120317A (zh)
CY (1) CY1115278T1 (zh)
DK (1) DK2513105T3 (zh)
DO (1) DOP2012000168A (zh)
EA (1) EA021415B1 (zh)
ES (1) ES2484692T3 (zh)
GE (1) GEP20156242B (zh)
GT (1) GT201200180A (zh)
HR (1) HRP20140632T1 (zh)
MA (1) MA33924B1 (zh)
MX (1) MX2012007144A (zh)
MY (1) MY158202A (zh)
NZ (1) NZ600416A (zh)
PH (1) PH12012501223A1 (zh)
PL (1) PL2513105T3 (zh)
PT (1) PT2513105E (zh)
RS (1) RS53413B (zh)
SG (1) SG181536A1 (zh)
SI (1) SI2513105T1 (zh)
SM (1) SMT201400114B (zh)
TN (1) TN2012000287A1 (zh)
TW (1) TWI481607B (zh)
UA (1) UA107817C2 (zh)
WO (1) WO2011072696A1 (zh)
ZA (1) ZA201204418B (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI481607B (zh) 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
TWI485151B (zh) * 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
TWI487705B (zh) 2009-12-17 2015-06-11 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物
JO3089B1 (ar) * 2010-11-19 2017-03-15 H Lundbeck As مشتقات ايميدازول كمثبطات لانزيمات pde10a
RS56795B1 (sr) 2010-12-17 2018-04-30 Reata Pharmaceuticals Inc Pirazolil i pirimidinil triciklični enoni kao antioksidantni modulatori inflamacije
CN114989139A (zh) 2010-12-17 2022-09-02 诺华股份有限公司 制备嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的方法
CN107141309A (zh) 2011-01-11 2017-09-08 桑诺维恩药品公司 杂芳基化合物及其使用方法
CN103476757A (zh) 2011-02-18 2013-12-25 阿勒根公司 作为磷酸二酯酶10(pde10a)的抑制剂的取代的6,7-二烷氧基-3-异喹啉醇衍生物
US9938269B2 (en) * 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
MX357241B (es) * 2011-08-25 2018-06-29 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de fosfodiesterasa 10 de pirimidina.
TWI570124B (zh) 2011-12-21 2017-02-11 Ｈ 朗德貝克公司 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的喹啉衍生物
WO2013107856A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-25 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
WO2013127817A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 H. Lundbeck A/S Imidazole derivatives as pde10a enzyme inhibitors
CA2874180A1 (en) * 2012-06-19 2013-12-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
TWI764950B (zh) * 2016-11-02 2022-05-21 比利時商健生藥品公司 Ｐｄｅ２抑制劑
GB202002926D0 (en) * 2020-02-28 2020-04-15 Benevolentai Tech Limited Compositions and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200813048A (en) * 2006-07-06 2008-03-16 Pfizer Prod Inc Selective azole PDE10A inhibitor compounds

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8307865D0 (en) 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
US5571775A (en) 1994-07-11 1996-11-05 Dowelanco N-aryl[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine-2-sulfonamide herbicides
US20030032579A1 (en) 2001-04-20 2003-02-13 Pfizer Inc. Therapeutic use of selective PDE10 inhibitors
IL149106A0 (en) 2001-04-20 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Therapeutic use of selective pde10 inhibitors
FR2824065A1 (fr) 2001-04-26 2002-10-31 Neuro3D Composes inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations
IL166510A0 (en) * 2002-08-09 2006-01-15 Nps Pharma Inc 1,2,4"oxadiazole as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20060128695A1 (en) 2002-10-30 2006-06-15 Neuro3D Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses
DE602004022415D1 (de) 2003-06-30 2009-09-17 Nycomed Gmbh Pyrrolo-dihydroisochinolin-derivate als pde10-inhibitoren
CA2530316A1 (en) 2003-06-30 2005-01-13 Altana Pharma Ag Pyrrolodihydroisoquinolines as pde10 inhibitors
US20070032404A1 (en) 2003-07-31 2007-02-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
WO2005014588A1 (en) 2003-08-01 2005-02-17 Argenta Discovery Limited Substituted thienyl-hydroxamic acids having histone deacetylase activity
CA2556413A1 (en) 2004-02-18 2005-09-09 Pfizer Products Inc. Tetrahydroisoquinolinyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
FR2870539B1 (fr) 2004-05-19 2006-08-04 Greenpharma Sa Sa Nouvelles methodes et medicaments
JP2008501776A (ja) 2004-06-07 2008-01-24 ファイザー・プロダクツ・インク 肥満に関連し、かつメタボリックシンドロームに関連する状態の治療としてのホスホジエステラーゼ１０の阻害
US20060019975A1 (en) 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
AU2005282721A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-substituted 4, 6-dialkoxy-cinnoline derivatives as phospodiesterase 10 inhibitors for the treatment of psychiatric or neurological syndroms
WO2007129183A2 (en) * 2006-05-02 2007-11-15 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors
US8492394B2 (en) * 2006-07-10 2013-07-23 H. Lundbeck A/S (3-aryl-piperazin-1-yl), (2-aryl-morpholin-4-yl) and (2-aryl-thiomorpholin-4-yl) derivatives of 6,7-dialkoxy-quinazoline, 6,7-dialkoxyphtalazine and 6,7-dialkoxyisoquinoline as PDE10A enzyme inhibitors
AU2008276521B2 (en) 2007-07-17 2011-11-03 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of PKB
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
TWI487705B (zh) * 2009-12-17 2015-06-11 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物
TWI485151B (zh) * 2009-12-17 2015-05-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
TWI481607B (zh) * 2009-12-17 2015-04-21 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200813048A (en) * 2006-07-06 2008-03-16 Pfizer Prod Inc Selective azole PDE10A inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US8927738B2 (en) 2015-01-06
MX2012007144A (es) 2012-07-03
EA021415B1 (ru) 2015-06-30
EP2513105A1 (en) 2012-10-24
EP2513105B1 (en) 2014-05-14
CN102753551A (zh) 2012-10-24
CN102753551B (zh) 2014-10-22
SMT201400114B (it) 2014-11-10
PL2513105T3 (pl) 2014-09-30
KR20120123276A (ko) 2012-11-08
US20130289038A1 (en) 2013-10-31
DOP2012000168A (es) 2012-11-30
MA33924B1 (fr) 2013-01-02
US8501797B2 (en) 2013-08-06
GT201200180A (es) 2015-01-16
GEP20156242B (en) 2015-02-10
HRP20140632T1 (hr) 2014-09-26
US20120302548A1 (en) 2012-11-29
JP2013514285A (ja) 2013-04-25
PH12012501223A1 (en) 2022-10-03
NZ600416A (en) 2013-08-30
AU2010333437A1 (en) 2012-06-21
RS53413B (sr) 2014-12-31
WO2011072696A1 (en) 2011-06-23
JP5698761B2 (ja) 2015-04-08
TW201127831A (en) 2011-08-16
KR101777889B1 (ko) 2017-09-12
AR079498A1 (es) 2012-02-01
PT2513105E (pt) 2014-07-31
CY1115278T1 (el) 2017-01-04
DK2513105T3 (da) 2014-07-14
CA2783727A1 (en) 2011-06-23
HK1177739A1 (zh) 2013-08-30
UA107817C2 (en) 2015-02-25
EA201290518A1 (ru) 2013-01-30
TN2012000287A1 (en) 2013-12-12
CA2783727C (en) 2018-02-20
AU2010333437B2 (en) 2016-09-01
ES2484692T3 (es) 2014-08-12
MY158202A (en) 2016-09-15
ZA201204418B (en) 2013-08-28
CR20120317A (es) 2012-08-16
SG181536A1 (en) 2012-07-30
SI2513105T1 (sl) 2014-11-28
CO6612246A2 (es) 2013-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI481607B (zh) 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的２－芳基咪唑衍生物
TWI487705B (zh) 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族芳基三唑衍生物
TWI485151B (zh) 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之雜芳香族苯基咪唑衍生物
CN102124002B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物
US8865711B2 (en) Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
TWI541245B (zh) 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑的咪唑衍生物
HK1177739B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的2-芳基咪唑衍生物
HK1177745B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的杂芳基芳基三唑衍生物
HK1159632B (zh) 作为pde10a酶抑制剂的新颖苯基咪唑衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees