MX2008011257A

MX2008011257A - Derivados de quinolina e isoquinolina como inhibidores de fosfodiesterasa 10.

Info

Publication number: MX2008011257A
Application number: MX2008011257A
Authority: MX
Inventors: Allen T Hopper; Ruiping Liu; Richard D Conticello; Mark P Arrington; Stephen A Hitchcock
Original assignee: Amgen Inc
Priority date: 2006-03-08
Filing date: 2007-03-08
Publication date: 2008-09-25
Also published as: US20070299067A1; EP1996574A1; JP2009529060A; WO2007103554A1; CA2644850A1; AU2007223801A1

Abstract

La presente invención se dirige a ciertos compuestos quinolina e isoquinolina que son inhibidores de PDE10, las composiciones farmacéutica que contienen estos compuestos y los procesos para preparar estos compuestos. La invención también se dirige a los métodos de tratamiento de las enfermedades mediadas por la enzima PDE10, corno puede ser la obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo y similares.

Description

DERIVADOS DE QUINOLINA E ISOQUINOLINA COMO INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA 10 REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud reclama el beneficio ante la solicitud provisional US No. 60/780,611 presentada el 8 de marzo de 2006, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a ciertos compuestos cinolina que son inhibidores de PDE10, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y los procesos para preparar los compuestos. También se proporcionan en la presente los métodos para el tratamiento de trastornos o enfermedades que pueden tratarse mediante la inhibición de la enzima PDE10, como puede ser obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, y similares.

ANTECEDENTE Los neurotransmisores y hormonas, asi como otros tipos de señales extracelulares como la luz y los olores, crean señales intracelulares alterando las cantidades de nucléotido monofosfatos cíclicos (cAMP y cGMP) dentro de las células. Estos mensajes intracelulares alteran las funciones de múltiples proteínas intracelulares. El AMP cíclico regula la actividad de la proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA) . La PKA fosforila y regula la función de múltiples tipos de proteínas, incluidos los canales de iones, enzimas y factores de transcripción. Los mediadores corriente abajo de la señalización del cGMP también incluyen cinasas y canales de iones. Además de las acciones mediadas por las cinasas, cAMP y cGMP se unen directamente a algunas proteínas celulares y regulan directamente su actividad.

Los nucleótidos cíclicos se producen a partir de las acciones de la adenilil ciclasa y guanilil ciclasa las cuales convierten ATP en cAMP, y GTP en cGMP. Las señales extracelulares, muchas veces a través de las fracciones de los receptores acoplados a la proteína G regulan la actividad de las ciclasas. De otro modo, la cantidad de cAMP y cGMP puede ser alterada regulando la actividad de las enzimas que degradan los nucleótidos cíclicos. La homeostasis celular se mantiene por la degradación rápida de los nucleótidos cíclicos después de aumentos inducidos por el estímulo. Las enzimas que degradan los nucleótidos cíclicos se denominan fosfodiesterasas especificas de nucleótido 3', 5' -cíclico (las PDE) .

Once familias de genes de PDE (PDE1-PDE11) han sido identificadas con base en sus distintas secuencias de aminoácidos, las características catalíticas y reguladoras y la sensibilidad a inhibidores de moléculas pequeñas, estas familias están codificadas por 21 genes; y otras variantes de empalme múltiples se transcriben a partir de muchos de estos genes. Los patrones de expresión de cada una de las familias de genes son distintos. Las PDE difieren con respecto a su afinidad para cAMP y cGMP. Las actividades de diferentes PDE son reguladas por diferentes señales. Por ejemplo, PDE1 es estimulada por c7AMP¿+/calmodulina. La actividad PDE2 es estimulada por cGMP. PDE3 es inhibida por cGMP. PDE es específica de cAMP y es inhibida específicamente por rolipram. PDE5 es específica de cGMP. PDE6 se expresa en la retina.

Las secuencias de PDE10 fueron identificadas utilizando bioinformática e información de las secuencias a partir de otras familias de genes de PDE (Fujishige' y col., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999; Loughney y col., Gene 234: 109-117, 1999; Soderling y col., Proc.

Nati. Acad. Sci . USA 96: 7071-7076, 1999). La familia de genes de PDE10 se distingue con base en su secuencia de aminoácidos, propiedades funcionales y distribución en el tejido. El gen de DPE10 humano es grande, de más o menos 200 kb, con hasta 24 exones que codifican para cada una de las variantes de empalme. La secuencia de aminoácidos se caracteriza por dos dominios GAF (que se un en a cGMP) , una región catalítica y N y C terminales alternativamente empalmados. Numerosas variantes de empalme son posibles debido a que por lo menos 3 exones alternativos codifican N terminales y dos exones codifican C terminales. PDE 10 Al es una proteína de 779 aminoácidos que hidroliza cAMP y cGMP. Los valores Km para cAMP y cGMP son 0.05 y 3.0 micromolar, respectivamente. Además de las variantes humanas, algunas variantes con elevada homología han sido aisladas a partir de tejidos de rata y ratón y bancos de secuencias.

Los transcritos de RNA de DPE10 inicialmente fueron detectados en testículos y cerebro humano. El análisis inmunohistoquímico ulterior revelo que los niveles más altos de PDE10 se expresan en los ganglios básales. Específicamente, las neuronas estriatales en el tubérculo olfatorio, el núcleo caudado y el nucleus accumbens están enriquecidas en PDE10. Los análisis Western blot no rebelaron la expresión de PDE10 en otros tejidos cerebrales, aunque la inmunoprecipitación del complejo PDE10 fue posible en tejidos de hipocampo y corticales. Lo anterior sugiere que el nivel de expresión de PDE10 en estos otros tejidos es 100 veces menos que en neuronas estriatales. La expresión en el hipocampo esta limitada a los cuerpos celulares, mientras que PDE10 se expresa en las terminales, dendritas y taxones de las neuronas estriatales .

La distribución de PDE10 en tejido indica que los inhibidores de PDE10 pueden utilizarse para elevar los niveles de cAMP y/o cGMP dentro de las células que expresan la enzima PDE10, por ejemplo, en neuronas que contienen los ganglios básales y por tanto serian útiles en el tratamiento de una variedad de estados neurosiquiátricos que implican los ganglios básales como la obesidad, diabetes no dependiente de insulina, esquizofrenia, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo y similares.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, en la presente invención se proporciona un compuesto de fórmula (I) : 0) o un estereoisómero individual, una, mezcla de estereoisómeros o una sal aceptada para uso farmacéutico o solvato de éste, en donde: X es nitrógeno y Y y Z son cada uno -CH= o uno de Y y Z es nitrógeno y el otro es -CH= y X es -CR= (donde R es hidrógeno, alquilo, halo o ciano) ; - R1, R2 y R3 son cada uno, independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalcoquiloxi, cicloalquilalquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, - (alquileno) -NR13R14 y -0- (alquileno) -NR15R15 (donde R13, R14, R15 y R16 son independientemente hidrógeno o alquilo, en donde uno o dos átomos de carbono en la cadena alquilo del hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, - (alquileno) -NR13R14 ó -0- (alquileno) -NR15R16 se sustituye opcionalmente por uno o dos átomos de oxigeno o nitrógeno, y a condición de que por lo menos uno de R1, R2 y R3 no sea hidrógeno; y R3a es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido con: R4, donde R4 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ó -XXR7 (donde X1 es -0-, -C0-, -0(0)0-, -0C(0)-, -0(0)0-, -OC(O)-, -NR8C0-, -CONR9-, -NR10-, -S-,-S0-, -S02-, -NR11S02- ó -S02NR12-, donde R8, R9, R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo,v alcoxi alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo, y R7 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo) ; y R5 y R5, donde R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo, y a condición de que por lo menos de R4, R5 y R6 no sea hidrógeno; en donde el anillo aromático o aliciclico en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc, los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y además sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y Re, donde Rd y Re son hidrógeno o flúor; a condición de que: (a) cuando R es hidrógeno, R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo y cicloalquilo, y: (i) R3a es pirrolidin-l-ilo, entonces R4 no es -X1R7, donde X1 es -0-, y R7 arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; (ii) R3a es piperidin-l-ilo, donde uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno y otro de R4, R5 y R6 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, entonces el miembro restante de R4, R5 y R5 no es hidrógeno; alquilo; carboxi; ciano; hidroxi; alcoxi; -COR', -CONR'R" ó -NR'R" (donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo o arilo no sustituido) ; ó -NHCOR' (donde R' es alquilo o arilo no sustituido) ; ó (iii) R3a es piperidin-l-ilo, donde dos de R4, R5 y R6 son hidrógeno, entonces el restante de R4, R5 y R6 no es -COR' (donde R' es alquilo o arilo no sustituido) , -COOR' (donde R' es alquilo o arilo no sustituido) , -CONR'R", -NR'R" ó -NHCOR' (donde cada R"' es hidrógeno, alquilo, arilo no sustituido, y cada R' es arilo no sustituido) ; (b) cuando R es hidrógeno, R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, · hidroxi, carboxi, alcoxi carbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo y cicloalquilo, entonces: (i) R3a no es 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo ó 1 , 2 , 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido o no sustituido; y (ii) R3a no es pirrolidinilo mono sustituido o disustituido, donde el uno o dos sustituyentes son alquilo; (c) cuando R es hidrógeno, alquilo o alcoxi, R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, carboxi, hidroxi metilo o hidroxi, y R3a es arilo, entonces uno de R4, R5 y R5 es un anillo aromático o aliciclico o un grupo que contiene un anillo aromático o aliciclico a condición de que el anillo aromático o aliciclico no sea fenilo (opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, independientemente seleccionados de ciano, halo, -CONH2 y haloalquilo) , bencilo, benciloxi, 1H-bencimidazol-2-iltio, lH-bencimidazol-2-ilsulfinilo, piridinilo (opcionalmente sustituido con halo o -CONH2) , pirimidinilo o morfolin-4-il-carbonilo; (d) cuando R es hidrógeno, R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, alcoxi o hidroxi, y R3a es heteroarilo, entonces el anillo heteroarilo no es ftalazin-l-ilo opcionalmente sustituido con R4, R5 y R6, donde R4 es arilo, y R5 y R6 son alcoxi; isoquinolinilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de alcoxi e hidroxi; lH-indolilo opcionalmente sustituido con R4, R5 y R°, donde R4 es hidrógeno, uno de R5 y R5 es hidrógeno, alquilo o alcoxi, y el otro de R5 y R6 es alquilo, alcoxi, haloalquilo, dialquilaminoalquilo o hidroxialquilo ; benzo[c]isoxazolilo opcionalmente sustituido con R4, R5 y R6, donde uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno y los otros dos de R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de alcoxi, arilo, y benciloxi; lH-indazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos de alcoxi o hidroxi; pirrolilo sustituido con R4, R5 y R6, donde uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno o alquilo y los otros dos de R4, R5 y R6 son fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos alcoxi; tienilo opcionalmente sustituido con halo; o pirazolilo opcionalmente sustituido con R4, R5 y R6, donde R4 es hidrógeno, uno de R5 y R6 es alcoxi carbonilo y el otro de R5 y R6 es alcoxialquilo; (e) cuando R es hidrógeno o alcoxi, R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, carboxi, hidroximetilo o hidroxi, entonces R3a no es: piperazinilo monosustituido [en donde el sustituyente en el anillo piperazinilo es alquilo, alcoxicarbonilo, fenilo, -COR' (donde R' es alquilo; o piperidinilo o pirrolidinilo cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo o hidroxilo) , hidroxialquilo, -CONHR' (donde R' es fenilo sustituido con flúor o fenoxi), lH-benzo[d]imidazol-2 (3H) -ona opcionalmente sustituido con alquilo, o 3, 4-dihidroquinolinil-2 (1H) -ona]; bencimidazolilo sustituido o no sustituido, 1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, isobenzofuranil-1 (3H) -ona, 1, 2, 3-oxadiazolil-5 (2H) -ona, 1, 3, 4-oxadiazolil-2 (3H) -ona, _ 2,3-dihidrobenzo[b][l, 4]dioxinilo, benzo[d][l , 3]dioxolilo, 1,2,4,5,6, 7-hexahidropirazolo[l, 5-a]piridinilo, 1, 2-dihidropirazolo[l, 5-a]piridinilo, H-pirazolo[l , 5-a]piridinilo, 5, 6-dihidro-4H-pirrolo[l , 2-b]pirazolilo, benzisoxazolilo, 1, l-dioxo-3H-benzo[c][l, 2]oxatiolilo, benzofuranil-2 (3H) -ona, (Z) -lH-benzo[e][l, 4]diazepinil-2 (3H)-ona, 1 , 3a-dihidropirazolo[l , 5-a]piridinilo, oxazolil-2(3H)-ona, naftilo o imidazo[5, l-a]izoquinolinilo sustituidos o no sustituidos; piperidinilo mono o disustituido (donde un sustituyente es hidrógeno o hidroxi y el otro sustituyente es alcoxi, hidroxilo, carboxi, o 1H-benzo[d]imidazol-2 ( 3H) -ona opcionalmente sustituido con alquilo) ; ó pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo o alcoxi; y (f) cuando X es N, entonces por lo menos dos de R1, R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno; y (g) el compuesto no es una sal de (a) -(f).

En un segundo aspecto, se proporciona en la presente una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptada para uso farmacéutico de este y un excipiente aceptado para uso farmacéutico.

En un tercer aspecto, esta invención se dirige a un método de tratamiento de un trastorno que puede ser tratado por inhibición de PDE10 en un paciente, cuyo método consiste en administrar al paciente una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I) o una sal aceptada para uso farmacéutico de este y un excipiente aceptado para uso farmacéutico. Dentro de este aspecto, la enfermedad es obesidad, diabetes no dependiente de insulina, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno obsesivo compulsivo.

En un cuarto aspecto, esta invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptada para uso farmacéutico de este, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que puede ser tratado mediante la inhibición de PDE10 en un paciente. Dentro de este aspecto, en una modalidad, el trastorno es obesidad, diabetes no dependiente de insulina, enfermedad de Huntington, esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno obsesivo compulsivo.

Será evidente para una persona experta en la técnica que la composición farmacéutica puede contener uno o más compuestos de la fórmula (I) (incluidos los estereoisómeros individuales, mezclas de estereoisómeros donde el compuesto de fórmula (I) tenga por lo menos un centro estereoquimico) , una sal aceptada para uso farmacéutico de este o mezclados de estos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Definiciones A menos que se establezca de otro modo, siguientes términos utilizados en la especificación reivindicaciones están definidos para propósitos de solicitud y tienen los siguientes significados.

'Alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente, saturado, lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente, saturado, ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo, (incluidas todas las formas isoméricas), pentilo (incluidas todas las formas isoméricas) y similares.

"Alicíclico" significa un anillo no aromático, por ejemplo, un anillo cicloalquilo o heterociclilo .

"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente, saturado, lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente, saturado, ramificado de 3 a 6 átomos de carbono a menos que se indique de otro modo, por ejemplo metileno, etileno, propileno, 1-metipropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares .

"Alquiltio" significa un radical -SR, donde R es alquilo como se define antes, por ejemplo, metilito, etiltio y similares.

"Alquilsulfinilo" significa un radical -SOR donde R es alquilo como se define antes, por ejemplo metilsulfinilo, etilsulfinilo y similares.

"Alquilsulfonilo" significa un radical -SO2R donde R es alquilo como se define antes, por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo y similares.

"Amino" significa un -NH2 "Alquilamino" significa un radical -NHR, donde R es alquilo, como se define antes, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino o 2-propilamino, y similares.

"Alcoxi" significa un radical -0R, donde R es alquilo, como se define antes, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi o 2-propoxi, N-, iso- o terbutoxi y similares.

"Alcoxicarbonilo" significa un radical -C(0)OR, donde R es alquilo como se define antes, por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y similares.

"Alcoxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 6 átomos de carbono sustituidos con por lo menos un grupo alcoxi, preferentemente uno o dos grupos alcoxi, como se define antes, por ejemplo 2-metoxietilo, 1-, 2- ó 3-metoxipropilo, 2-etoxi etilo y similares.

"Alcoxialquiloxi" significa un radical -0R donde R es alcoxi alquilo como se define antes, por ejemplo metoxietoxi, 2-etoxietoxi y similares.

"Aminoalquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 6 átomos de carbono sustituidos con por lo menos 1, preferentemente 1 ó 2 -NRR' , donde R es hidrógeno, alquilo, o -CORa, donde Ra es alquilo, y R' se selecciona de hidrógeno, alquilo, hidroxia'lquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o haloalquilo, cada uno como se define en la presente, por ejemplo aminometilo, metilamino, etilo, 2-etilamino-2-metiletilo, 1, 3-diaminopropilo, dimetilaminometilo dietilaminoetilo, acetilaminopropilo y similares.

"Aminoalcoxi" significa un radical -0R, donde R es aminoalquilo como se define antes, por ejemplo, 2-aminoetoxi, dimetilaminopropoxi y similares.

"Aminocarbonilo" significa un radical -CONRR' , donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi alquilo o aminoalquilo, cada uno como se define antes, por ejemplo -CONH2, metilaminocarbonilo, 2-dimetilaminocarbonilo y similares.

"Aminosulfinilo" significa un radical -SONRR' , donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi alquilo o aminoalquilo, y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o amino alquilo, cada uno como se define antes, por ejemplo -CONH2, -metilaminosulfinilo, 2-dimetilaminosulfiriilo y similares.

"Aminosulfonilo" significa un radical -SO2NRR' , donde R es independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o amino alquilo, y R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi alquilo o aminoalquilo, cada uno como se define antes, por ejemplo -SO2NH2, metilaminosulfonilo, 2-dimetilaminosulfonilo y similares.

"Acilo" significa un radical -COR, donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicliclo o heterociclilalquilo, cada uno como se define antes, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoilo, piridinilcarbonilo y similares. Cuando R en un radical -COR es alquilo, el radical también se conoce en la presente como "alquilcarbonilo" .

"Acilamino" significa un radical -NH COR donde R es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno como se define antes, por ejemplo acetilamino, propionilamino y similares.

"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monociclico o biciclico, monovalente, de 6 a 12 átomos del anillo, por ejemplo fenilo o naftilo.

"Aralquilo" significa un radical -(alquileno) donde R es arilo como se define antes.

"Cicloalquilo" significa un radical hidrocarburo con puente o sin puente, monovalente, saturado, cíclico de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o adamantilo. Además, uno o dos átomos de carbono del anillo pueden ser opcionalmente sustituidos con un grupo -C0- .

"Cicloalquenilo" significa radical hidrocarburo cíclico no aromático, monovalente, con puente o sin puente, de 5 a 10 átomos de carbono, el cual contiene por lo menos un doble enlace carbono-carbono, por ejemplo, ciclopentenilo ó ciclohexenilo . Además, uno o dos átomos de carbono del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos por un grupo -CO- .

"Cicloalquilalquilo" significa un radical - (alquileno) -R, donde R es cicloalquilo como se define antes; por ejemplo ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo o ciclohexilmetilo, y similares.

"Cicloalquiloxi" significa un radical -OR, donde R es cicloalquilo como se define, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares, I "Cicloalquilalquiloxi" significa un radical -OR donde R es cicloalquilalquilo como se define, por ejemplo, ciclopropilmetiloxi, ciclobutilmetiloxi , ciclopentilmetiloxi, ciclohexilmetiloxi y similares.

"Carboxi" significa -COOH.

"Amino disustituido" significa un radical -NRR' , donde R y R' son independientemente alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidroxialquilo, alcoxi alquilo o amino alquilo, cada uno como se define antes, por ejemplo dimetilamino, fenilmetilamino y similares .

"Halo" significa flúor, cloro,- bromo y yodo, preferentemente flúor o cloro.

"Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, preferentemente 1 a 5 átomos de halógeno, preferentemente flúor o cloro, incluidos aquellos sustituidos con diferentes halógenos, ' por ejemplo -CH2C1, -CF3, -CHF2, -CF2CF3, -CF(CH3)3 y similares .

"Haloalcoxi" significa un radical -0R, donde R es haloalquilo como se define antes, por ejemplo, -0CF3, -OCHF2 y similares.

"Hidroxialquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente, lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 6 átomos de carbono sustituidos con uno o dos grupos hidroxi, a condición de que, si dos grupos hidroxi están presentes, estos no están ambos en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, más no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2, 3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-hidroxietilo, 2, 3-dihidroxibutilo, 3, 4-dihidroxibutilo y 2- (hidroximetil ) -3-hidroxipropilo, preferentemente 2-hidroxietilo, 2 , 3-dihidroxipropilo y 1- (hidroximetil ) -2-hidroxietilo .

"Hidroxialcoxi" o "hidroxialquilo" significa un radical -0R, donde R es hidroxialquilo como se define antes .

"Heterociclilo" significa un grupo monociclico monovalente saturado o insaturado de 4 a 8 átomos del anillo en el cual uno o dos átomos del anillo son heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S (0)n, donde n es un entero desde 0 a 2, siendo los átomos del anillo restantes C. Además, uno o dos átomos de carbono del anillo puede opcionalmente estar sustituido por un grupo -CO- y el anillo heterociclico puede estar fundido al anillo fenilo o heteroarilo, a condición de que el anillo heterociclilo no sea ftalazin-1 (2H) -ona . A menos que se establezca de otro modo, el anillo heterociclilo fusionado puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Más específicamente, el término "heterociclilo" incluye, más no se limita a, pirrolidino, piperidino, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxopiperidinilo, homopiperidino, morfolino, piperazino, tetrahidropiranilo, tiomorfolino y similares. Cuando el anillo heterociclilo tiene 5, 6 ó 7 átomos del anillo y no esta fusionado al anillo fenilo o heteroarilo, este se conoce en la presente como "anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros, monocíclico o anillo heterociclilo de 5, 6 ó 7 miembros. Cuando el anillo heterociclilo es insaturado, éste puede contener uno o dos dobles enlaces del anillo, a condición de que el anillo no sea aromático .

"Heterociclilalquilo" significa un radical - (alquileno) -R donde R es anillo heterociclilo como se define antes, por ejemplo, tetrahidrofuraniletilo, piperazinilmetilo, morfoliniletilo, y similares.

"Heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico o bicíclico, monovalente de 5 a 10 átomos del anillo, donde uno o más, preferentemente 1, 2 ó 3 átomos del anillo son heteroátomos independientemente seleccionados de N O y S, y los átomos del anillo restantes son carbono, por ejemplo, benzofuranilo, benzo [d] tiazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, quinolinilo, furanilo, tiazolilo, piridinilo y similares.

"Heteroaralquilo" significa un radical - (alquileno) -R, donde R es heteroarilo como se define antes.

"Amino monosustituido" significa un radical -NHR, donde R es alquilo, acilo, sulfonilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, cada uno como se define antes, por ejemplo metilamino, 2-fenilamino, hidroxietilamino y similares.

La presente invención también incluye profármacos de los compuestos de la fórmula (I) . El término profármaco esta destinado a representar portadores unidos covalentemente, los cuales son capaces de liberar el ingrediente activo de la fórmula (I) cuando el profármaco es administrado a un individuo mamífero. La liberación del ingrediente activo ocurre in vivo. Los profármacos pueden ser preparados mediante las técnicas conocidas para los expertos. Estas técnicas generalmente modifican los grupos funcionales apropiados en un compuesto determinado. Estos grupos funcionales modificados, no obstante, regeneran los grupos funcionales originales por manipulación rutinaria o in vivo. Los profármacos de los compuestos de fórmula (I) incluyen los compuestos en donde se modifica un grupo hidroxi, amino, carboxilico o un grupo similar. Los ejemplos de los profármacos incluyen, más no se limitan a, ésteres (por ejemplo derivados acetato, formato y benzoato) , carbamatos (por ejemplo N, N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi o amino en los compuestos de la fórmula (I)), amidas, por ejemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino y similares) y similares. Los profármacos de los compuestos de la fórmula (I) también están dentro del alcance de esta invención.

La presente invención también incluye los derivados protegidos de los compuestos de la fórmula (I) . Por ejemplo, cuando los compuestos de la fórmula (I) contienen grupos como el grupo hidroxi, carboxi, tiol o cualquier grupo que contenga un átomo de nitrógeno, estos grupos pueden estar protegidos con un grupo protector apropiados. Una lista extensa de grupos protectores apropiados puede encontrarse en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, Inc. (1999) la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los derivados protegidos de los compuestos de fórmula (I) pueden preparase por los métodos bien conocidos en la técnica.

Una "sal aceptada para uso farmacéutico" de un compuesto significa una sal que es aceptable para uso farmacéutico y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Sales como estas incluyen, por ejemplo, sales de adición acida, formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibezoil ) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1,2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido glucoheptónico, 4, 4' -metilenbis (ácido 3-hidroxi-2-en-l-carboxílico) , ácido 3- fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terbutilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares.

El término "sal aceptada para uso farmacéutico" también se refiere a las sales formadas cuando un protón ha sido presente en el compuesto precursor es sustituido por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalino térreo o un ión aluminio; o coordinados con una base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.

Se entiende que las sales aceptadas para uso farmacéutico son no toxicas. Más información sobre las sales aceptadas para uso farmacéutico apropiadas puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, Genaro, A. R. (Mack Publishing Company, 18a ed., 1995), la cual se incorpora en la presente para referencia.

Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden ser aislados en una forma ópticamente activa, racémica o diasteromérica . Es bien sabido en la técnica como preparar formas ópticamente activas, como por resolución de los materiales, todas las formas quirales, diasteroméricas, racémicas están dentro del alcance de esta invención, a menos que la estereoquímica específica o forma . isomérica esté específicamente indicada.

Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir como tautómeros y/o isómeros geométricos. Todos los tautómeros posibles y los isómeros cis y trans, como formas individuales y mezclas de éstos, están dentro del alcance de esta invención.

Además, cuando se utiliza en la presente, el término "alquilo" incluye todas las formas isoméricas posibles del grupo alquilo aunque solo se establezcan algunos ejemplos. Además, cuando un grupo cíclico, como arilo, heteroarilo y heterociclilo es sustituido, este incluye todos lo isómeros posicionales aunque solo se establezcan algunos ejemplos.

Todas las formas polimórficas y solvatos, incluyendo los hidratos de un compuesto de fórmula (I) también están dentro del alcance de esta invención.

"Oxo" significa el grupo =(0) .

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia posteriormente descrita puede ocurrir, más no necesariamente, y que la descripción incluye los casos donde el episodio o circunstancia ocurre y los casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "grupo heterociclilo opcionalmente mono- o disustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede, más no necesita, estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclilo es mono- o disustituido con un grupo alquilo y casos donde el grupo heterociclilo no está sustituido con un grupo alquilo.

"Fenilo opcionalmente- sustituido" significa un anillo fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquialquiloxi , sulfinilo y sulfonilo, cada uno como se define en la presente.

"Heteroarilo opcionalmente sustituido" significa un radical aromático monociclico o bicilico, monovalente, de 5 a 10 átomos del anillo, donde uno o más, preferentemente 1, 2 ó 3 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, O y S, y los átomos del anillo restantes son carbono que está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 süstituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi , sulfinilo y sulfonilo, cada uno como se define en la ^ presente. Más específicamente, el término heteroarilo opcionalmente sustituido incluye, más no se limita a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, quinolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzopiranilo y tiazolilo opcionalmente sustituido como ya se indicó.

"Heterociclilo opcionalmente sustituido" significa un grupo cíclico monovalente saturado o insaturado de 3 a 8 átomos del anillo en el cual 1 ó 2 átomos del anillo son heteroátomos, cada uno independientemente seleccionado de N, 0 y S (0)n donde N es un entero desde 0 a 2, y los átomos del anillo restantes son carbono. Uno o dos átomos de carbono del anillo puede opcionalmente ser reemplazado por un grupo -C0- y estar opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado de alquilo, halo, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, ciano, nitro, aminocarbonilo, acilamino, sulfonilo, hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, alcoxicarbonilo, carboxi, cicloalquilo, cicloalquil alquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, sulfinilo y sulfonilo, cada uno como se define en la presente.

Un "excipiente o portador aceptado para uso farmacéutico" significa un portador o un excipiente útil para preparar una composición farmacéutica que generalmente es inocua, no tóxica ni biológicamente ni de otro modo no deseado, e incluye un portador o un excipiente que es aceptable para uso veterinario asi como uso farmacéutico o humano. "Un portador/excipiente aceptado para uso farmacéutico" · cuando se utiliza en la especificación y las reivindicaciones incluye uno o más de uno de tales excipientes.

"Sulfinilo" significa un radical-SOR, donde R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, como se define antes, por ejemplo metilsulfinilo, fenilsulfinilo, bencilsulfinilo y similares.

"Sulfonilo" significa un radical -SO2R, donde R es alquilo, haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, como se define antes, por ejemplo, metilsulfonilo, fenilsulfonilo, bencilsulfonilo, piridinilsulfonilo y similares .

"Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) la prevención de la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad, pero que todavía no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad; (2) la inhibición de la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos; ó (3) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.

Una "cantidad terapéutica eficaz" significa la cantidad de un compuesto de fórmula (I) que, cuando se administra a un mamífero para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéutica eficaz" variara dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etcétera del mamífero que ha de ser tratado.

Modalidades En un aspecto, se proporciona en la presente un compuesto de fórmula (I), un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros, o un solvato o sal aceptado para uso farmacéutico de este, como se definen en el compendio de la invención. (1) En una modalidad, X es nitrógeno, y Y y Z son =CH-, (2) En otra modalidad, Y es nitrógeno, y X y Z son =CH-, (3) En todavía otra modalidad, Z es nitrógeno, y X y Y son =CH-, (4) En todavía otra modalidad, Y es nitrógeno, Z es =CH-, y X es -CR=, donde R es alquilo, (5) En todavía otra modalidad, Y es nitrógeno, Z es =CH-, y X es -CR=, donde R es metilo, etilo, N-propilo o isopropilo . (6) En otra modalidad, se proporcionan en la presente los compuestos de fórmula (I), en donde Y es nitrógeno, Z es -CH= y X es CR=, donde R es halo. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R es fluoro cloro. (7) En todavía otra modalidad, Z es nitrógeno, Y es -CH= y X es -CR=, donde R es alquilo, (8) En otra modalidad, Z es nitrógeno, Y es -CH= y X es -CR=, donde R es metilo, etilo, n- ó isopropilo . (9) En todavía otra modalidad, Z es nitrógeno, Y es -CH= y X es -CR=, donde R es halo. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R es flúor o cloro.

/ (A) Dentro de las modalidades anteriores 1-9, y los ' subgrupos contenidos en éstas, un grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno.

(B) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, y los subgrupos contenidos en éstas, otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es alcoxi, y R3 es cicloalcoxi o cicloalquilalquiloxi . Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R2 es metoxi, y R3 es ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi o ciclohexiloxi . Dentro de esta modalidad, otro grupo de compuestos es aquel en donde R2 es metoxi, y R3 es ciclopropilmetiloxi , ciclopropiletiloxi, ciclobutilmetiloxi, ciclobutiletiloxi, ciclopentilmetiloxi, ciclohexilmetilo o ciclohexiletiloxi .

(C) Dentro de las modalidades, 1-9 anteriores, y los subgrupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es alcoxi, preferentemente metoxi o etoxi, y R3 es hidroxialquilo .

(D) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, y los subgrupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de •compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es alcoxi, preferentemente metoxi o etoxi, y R3 es hidroxialquiloxi .

(E) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, y los subgrupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es alcoxi, preferentemente metoxi o etoxi, y R3 es alcoxialquilo .

(F) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, y los subgrupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es alcoxi, preferentemente metoxi o etoxi, y R3 es alcoxialquiloxi .

(G) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, y los subgrupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel eri donde R1 es hidrógeno, R2 es alcoxi, preferentemente metoxi o etoxi, y R3 es - (alquileno) -NR13R14, donde R13 y R14 son como se define en el compendio de la invención.

(H) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, y los subgrupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, es alcoxi, preferentemente metoxi o etoxi, y R3 es -0- (alquileno) -NR15R16, donde R15 y R16 son como se define en el compendio de la invención.

(I) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, y los subgrupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es alquilamino, dialquilamino, flúor o trifluorometoxi, y R3 es cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi , ó -0- (alquileno) -NR15R16, donde R15 y R16 son como se define en el compendio de la invención.

(J) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 y R3 son alcoxi, preferentemente metoxi o etoxi .

(K) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, otro grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es alcoxi y R3 es alquilo. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es metoxi, o etoxi y R3 es metilo, etilo o propilo.

(L) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, un grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es alcoxi y R3 es cicloalquilo, preferentemente ciclopropilo . Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es metoxi o etoxi, y R3 es ciclopropilo .

(M) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, un grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R2 es flúor, trifluorometoxi, metilamino o dimetilamino y R3 es alquilo, alcoxi, haloalquilo, halo, alcoxi carbonilo o cicloalquilo.

(N) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, otro grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R3 es alcoxi, y R2 alquilo. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R3 es metoxi o etoxi, y R2 es metilo, etilo o propilo.

(O) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, un grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R3 es alcoxi, y R2 cicloalquilo, preferentemente ciclopropilo. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, R3 es metoxi o etoxi, y R2 es ciclopropilo .

(P) Dentro de las modalidades 1-9 anteriores, un grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel en donde R1 es hidrógeno, uno de R2 y R3 es alcoxi y el otro de R2 y R3 es halo o haloalcoxi . (i) Dentro de las modalidades anteriores (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, un grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: (a) en donde A es monociclilo de cinco, seis, o siete miembros, monociclico sustituido con R4, R5 y R5 como se define en el compendio de la invención. (ii) Dentro de las modalidades anteriores (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 es como se define en el Compendio de la invención . (iii) Dentro de las modalidades anteriores (1)- (9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P), (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 es como se define en el Compendio de la invención . (iv) Dentro de las modalidades anteriores (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P) , (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P), (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 es como se define en el Compendio de la invención.

Dentro de los subgrupos (ii)-(iv) anteriores, un grupo de compuestos es aquel en donde R4 es fenilo opcionalmente sustituido como se define en el Compendio de la Invención.

Dentro de los subgrupos (ii)-(iv) anteriores, otro grupo de compuestos es aquel en donde R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido como se define en el compendio de la invención.

Dentro de los subgrupos (ii)-(iv) anteriores, todavía otro grupo de compuestos es aquel en donde R4 es un heterociclilo monocíclico saturado opcionalmente sustituido como se define en el compendio de la invención.

Dentro de los subgrupos (ii)-(iv) anteriores, otro grupo de compuestos es aquel en donde R3a es un heterociclilo fusionado saturado, opcionalmente sustituido como se define en el compendio de la invención.

Los anillos R3a en los subgrupos (ii)-(iv) anteriores, los subgrupos contenidos en estos, incluido el hidrógeno en los' grupos -NH- de los anillos también pueden estar opcionalmente sustituidos con R5 y R6, en donde R5 y R6 son como se define en el Compendio de la invención. Preferentemente, uno de R5 y R6 es hidrógeno. (v) Dentro de las modalidades anteriores (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (D (A-P), (2) (A-P), (3.) (A-P), (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde el anillo está sustituido con R4, R5 y R6 como se define en el Compendio de la invención.

Dentro de este subgrupo, un grupo de compuestos es aquel en donde los anillos anteriores están sustituidos con R4 como se define en el compendio de la invención y sustituido con R5 y R6, donde uno de R5 y R6 es hidrógeno. En un grupo de compuestos, el grupo -NH- en los anillos está sustituido con alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo . En otro grupo de compuestos, el grupo -NH- en los anillos están no sustituidos. Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R3a es morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo u homopiperazin-l-ilo sustituido, como se define en lo anterior. Dentro de esta modalidad, este grupo de compuestos es aquel en donde R3a es piperidin-l-ilo o homopiperidin-l-ilo, sustituido como se define en lo anterior. (vi) Dentro de las modalidades anteriores (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde el anillo está sustituido con R4, R5 y Rs como se define en el Compendio de la invención.

Dentro de este subgrupo, un grupo de compuestos es aquel en donde los anillos anteriores están sustituidos con R4 como se define en el Compendio de la invención, preferentemente cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo de 6 miembros, saturado, opcionalmente sustituido con Ra, Rb y Rc, y sustituido con R5 y R6, donde por lo menos uno de R5 y R6 es hidrógeno. En un grupo de compuestos, los grupos -NH- en los anillos están sustituidos con alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo . En otro grupo de compuestos, los grupos -NH- de los anillos están no sustituidos. (vii) Dentro de las modalidades anteriores (1)- (9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: de preferencia, en donde R es como se define en el Compendio de la invención .

Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R4 es cicloalquilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo de seis miembros, saturado, de preferencia cicloalquilo, arilo, heteroarilo ó heterociclilo de seis miembros, saturado, opcionalmente sustituido con Ra, Rb y Rc. Los anillos de las fórmulas antes mostradas están opcionalmente sustituidos, incluido el átomo de hidrógeno del grupo -NH- dentro de los anillos, con R5 y R6 como se define en el Compendio de la invención, preferentemente, R5 es hidrógeno y R6 está unido al átomo de carbono junto al nitrógeno unido al anillo quinolina ó isoquinolina . Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel donde R4 es fenilo sustituido con Ra y Rb que están en la posición meta entre si.

Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel donde R3a es morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo, 2-oxopiperidinilo, 2 , 4-dioxopiperazinilo ó 2-oxopiperazinilo sustituidos como se define en (vi) anterior. Dentro de esta modalidad, otro grupo de compuestos es aquel en donde R3a es piperidin-l-ilo, sustituido como se define en (vi) anterior. Dentro de esta modalidad, otro grupo de compuestos es aquel en donde R3a es morfolin-4-ilo sustituido como se define en (vi) anterior. (viii) Dentro de las modalidades anteriores (1)- (9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P) , (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 es fenilo o heteroarilo, sustituido en posición para con Ra y opcionalmente sustituido con Rb Rc, en donde Ra, Rb, Rc y R5 son como se define en el Compendio de la invención. Los grupos -NH- en los anillos anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con R6, como se define en el Compendio de la invención. En un grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R6 es cicloalquilo, alquilo o cicloalquilalquilo . En otro grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R3a es diferente de piperidin-2-ilo sustituido como se describe antes. En otro grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R3a es piperidin-l-ilo sustituido como se describe antes. En todavía otro grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R3a es morfolin-4-ilo sustituido como se describe antes. En todavía otro grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R3a es morfolin-4-ilo, donde R4 es fenilo que está sustituido con Ra y Rb, en donde Ra y Rb están en la posición meta entre sí. En todavía otro grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R3a es piperazin-l-ilo, donde R4 es fenilo está sustituido con Ra y Rb, en donde Ra y Rb están en la posición meta entre sí. En todavía otro grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R4 es -CONR7R8, donde R7 y R8 son como se define en el Compendio de la invención, preferentemente, R7 es fenilo opcionalmente sustituido con Rb y Rc, en donde Ra, Rb y Rc son como se define en el Compendio de la invención. (ix) Dentro de las modalidades anteriores (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P) , (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P), (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de c fórmula (I) es aquel en donde R es un anillo de fórmula: en donde R4 es heterociclilo, preferentemente heterociclilo que contiene por lo menos un grupo -C=0, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido en la posición para con Ra, y opcionalmente sustituido con Rb y Rc, en donde" Ra, Rb y Rc son como se define en el Compendio de la invención y R5 es como se define en el Compendio de la invención. Dentro de este grupo, en una modalidad, R4 es un anillo monocíclico, saturado, de 6 miembros que contiene por lo menos un grupo -C=0 y opcionalmente sustituido en la posición para con Ra, y opcionalmente sustituido con Rb y Rc, en donde Ra, Rb y Rc son como se define en el Compendio de la invención. Los grupos -NH- en los anillos anteriores pueden opcionalmente estar sustituidos con R6 como se define en el Compendio de la invención. Preferentemente, R6 es cicloalquilo, alquilo o cicloalquilalquilo . En un grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R3a es diferente de piperidin-l-ilo sustituido como se describe antes. En un grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R3a es piperidin-l-ilo sustituido como se describe antes. (x) Dentro de las modalidades anteriores (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde RJa es un anillo de fórmula: y"' * *4 *sJL* <*?~??· en donde R4 es cicloalquilo sustituido en la posición para con Ra y opcionalmente sustituido con Rb y Rc, en donde Ra, Rb y Rc son como se define en el compendio de la invención y R5 es como se define en el compendio de la invención. Los grupos -NH- en los anillos anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con R6, como se define en el Compendio de la invención. En un grupo de compuestos dentro de esta modalidad, R5 es cicloalquilo, alquilo o cicloalquilalquilo. (xi) Dentro de las modalidades anteriores (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P), (4) (A-P) , (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 y R5 son como se define en el Compendio de la invención . (xii) Dentro de las modalidades anteriores (1)- (9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P), (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P). y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula (a) ó (b) , como se define en las modalidades (xv) ó (xvi) , respectivamente. En un grupo de compuestos [lacuna] es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterociclilalquilo ó -X1R7'. (donde X1 es -0-, -C0-, -NR8C0-, -CONR9-, -NR10-, -S-, SO-, S02- , -NR11S02- Ó -SO2NR12- donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo y R7 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo) . En ciertos grupos, R4 es fenilo, heteroarilo ó heterociclilo. Los anillos mostrados en las fórmulas anteriores también están opcionalmente sustituidos, incluido el hidrógeno de los grupos -NH- en los anillos, con R5 y R6, donde R5 y R6 son independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido o amino disustituido. El anillo aromático o aliciclico en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, Rb y Rc, los cuales son alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido o amino disustituido; y además sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y Re, donde Rd y Re son hidrógeno o flúor.

Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R3a es: en donde R4 es fenilo, heteroarilo, o heterociclilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc, como se define en el Compendio de la invención.

Dentro de esta modalidad, otro grupo de compuestos es aquel en donde R3a es: en donde R4 es morfolin-4-ilo, piperazin-l-ilo o piperidinilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb y Rc, como se define en el Compendio de la invención.

Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R3a es: en donde R4 es fenilo, heteroarilo, o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc, como se define en el Compendio de la invención, y donde el hidrógeno en los grupos -NH- del anillo está opcionalmente sustituido con R5 y R6.

Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R3a es: en donde R4 es fenilo, heteroarilo, o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y R°, como se define en el Compendio de la invención, y donde el hidrógeno en los grupos -NH- del anillo está opcionalmente sustituido con R5 y R6. (xiii) Dentro de las modalidades anteriores (1)- (9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P), (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde Rja es un anillo de fórmula: en donde R4 es ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, heteroarilo o anillo heterociclilo monocíclico, saturado, de 5 ó 6 miembros; R5 es hidrógeno, alquilo, fenilo, heteroarilo o anillo heterociclilo monocíclico, de 5 ó 6 miembros; y R6 es alquilo preferentemente metilo; y en donde el anillo aromático o alicíclico en R4 y R5 están opcionalmente sustituidos con Ra, Rb y Rc, como se define en el Compendio de la invención. Dentro de este subgrupo, en una modalidad, R4 es fenilo, heteroarilo, anillo heterociclilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, y R5 es hidrógeno o alquilo. En otra modalidad, R4 y R5 son independientemente fenilo, heteroarilo o anillo heterociclilo monociclico, saturado, de 5 ó 6 miembros. En cada una de las modalidades anteriores, el anillo aromático o aliciclico están opcionalmente sustituidos con Ra seleccionado de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilaquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi, amino alquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y Rb y Rc independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido o amino disustituido . (xiv) Dentro de las modalidades anteriores (1)- (9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (D (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P), (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 es aralquilo, preferentemente bencilo opcionalmente sustituido con Ra, Rb y Rc, como se define en el Compendio de la invención, y R5 como se define en el Compendio de la invención preferentemente hidrógeno o alquilo . (xv) Dentro de las modalidades anteriores (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en ésta, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en ésta, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula (a) : (a) en donde A es un anillo heterociclilo monocíclico, de 5, 6 o 7 miembros; y el anillo (a) está sustituido con: R4, donde R4 es cicloalquilo; cicloalquilalquilo; arilo; heteroarilo; heterociclilo; aralquilo; heteroaralquilo; heterociclilalquilo; o -X1 R7 (donde X1 es -0-, -C0-, -NR8C0-, -CONR9-, -NR10-, -S-, -SO-, -S02-, -NR11S02- ó -S02NR12-, donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo, y R7 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo, o heterociclilalquilo); R5, donde R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, amino alquilo, amino alcoxi, ciano, carboxi, alcoxi carbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, aminomonosustituido, aminodisustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y R6, donde R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi carbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, amino carbonilo, amino sulfinilo, amino sulfonilo, amino monosustituido, o amino disustituido; preferentemente hidrógeno; en donde el anillo aromático o aliciclico en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb y R°, los cuales son, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo , aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; y adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y Re, donde Rd y Re son hidrógeno o flúor.

En una modalidad, A es un anillo heterociclico saturado, de 5 ó 6 miembros y sustituido como se describe antes. (xvi) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (D (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un anillo de fórmula (b) : ( > en donde : X2, X3 y X4 son independientemente carbono, nitrógeno, oxígeno o azufre; a condición de que por lo menos dos de X2, X3 y X4 sean diferentes de carbono; y B es fenilo; un anillo heteroarilo de 6 miembros (en donde el 'anillo heteroarilo de 6 miembros contiene uno o dos átomos de nitrógeno, el resto de los átomos del anillo siendo carbono) ; o un anillo heterociclilo monocíclico de 5, 6 ó 7 miembros; y en donde el anillo (b) está sustituido con: R4, donde R4 es cicloalquilo, cicloalquilaquilo, arilo; heteroarilo; heterociclilo; aralquilo; heteroaralquilo; heterociclilalquilo; o -X1R7 (donde X1 es -0-, -C0-, -NR8C0-, -CONR9-, -NR10-, -S-, -SO-, -S02-, -NR11S02- ó -S02NR12- donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo y R7 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, •heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo) ; R5, donde R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, amino alquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ¦ alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y R6, donde R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo ó amino monosustituido, amino disustituido; preferentemente hidrógeno; en donde el anillo aromático o aliciclico en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb y Rc, los cuales son, alquilo, cicloalqui-lo , cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi , alcoxi, halo, haloalquilo,^ haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxi alquiloxi, aminoalquilo , aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; o adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente -seleccionados" de < Rd y~ R.e, donde- Rd y Re son cloro o flúor. (xvii) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P), (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde Rja es un anillo heterociclilo monocíclico de seis o siete miembros, sustituido con: R4, donde R4 se selecciona de cicloalquilo; arilo; heteroarilo; heterociclilo; aralquilo; heteroaralquilo; heterociclilalquilo; ó -X1R7 (donde X1 es -0-, -C0-, -NR8C0-, -CONR9-, -NR10-, -S-, -SO-, -S02-, -NR1:LS02- ó -S02NR12- donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo y R7 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo) ; y R5, donde R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, aminomonosustituido, aminodisustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y R6, donde R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi carbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino mónosustituido, o amino disustituido; preferentemente hidrógeno; en donde el anillo aromático o aliciclico en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb y Rc, los cuales son, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxi alquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; o adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y Re, donde Rd y Re son cloro o flúor. En un grupo dentro de esta modalidad, R3a es distinto de los piperidinilos sustituidos como ya se describió. En un grupo dentro de esta modalidad, R3a es piperidinilo sustituido como ya se describió . (xviii) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un pirrolidin-l-ilo sustituido con: R4, donde R4 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo; arilo; heteroarilo; heterociclilo; aralquilo; heteroaralquilo; heterociclilalquilo; ó -X1R7 (donde X1 es -O-, -CO-, -NR8CO-, -CONR9-, -NR10-, -S-, -SO-, -S02-, -NR11S02- ó -S02NR12- donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo y R7 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo) ; y R5, donde R° es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxi carbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, aminomonosustituido, aminodisustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y R6, donde R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, ciano, carboxi, alcoxi carbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, o amino disustituido; preferentemente hidrógeno; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb y R°, los cuales son, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxi alquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; o adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y Re, donde Rd y Re son hidrógeno o flúor. (xvix) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P), (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde Rja es 2-oxopirrolidinilo ó 2 , -dioxoimidazolidinilo sustituido con: R4, donde R4 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo; arilo; heteroarilo; heterociclilo; aralquilo; heteroaralquilo; heterociclilalquilo; ó -XXR7 (donde X1 es -0-, -C0-, -NR8C0-, -CONR9-, -NR10-,. -S-, -SO-, -S02-, -NR S02- ó -SO2NR12- donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo y R7 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo) ; y R5, donde R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, aminomonosustituido, aminodisustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y R6, donde R6 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, ciano, nitro, carboxi, alcoxi carbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, o amino disustituido; preferentemente hidrógeno; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb y Rc, los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi , alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido; o adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de Rd y Re, donde Rd y Re son hidrógeno o flúor. (xx) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P) , (2) (A-P), (3) (A-P), (4) (A-P), (5) (A-P), (6) (A-P), (7) (A- P) , (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es fenilo opcionalmente sustituido como se define en el Compendio de la invención.

Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es en donde R3a es un grupo de la fórmula: en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno; alquilo; halo; haloalquilo; alcoxi; haloalcoxi; ciano; amino; amino monosustituido ó disustituido; ó -X1R7 (donde X1 es -O-, -CO-, -NR8CO-, -CONR9-, -S-, -SO-, -S02-, -NR11S02- ó -SO2NR12- donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo y R7 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterocicliloalquilo) ; y el otro de R4 y R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo ó heterociclilo; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R4 y R5 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb y Rc, los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxi alquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido. Preferentemente, R4 es arilo, heteroarilo ó heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, R y R°.

Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R3a es un grupo de fórmula: en donde R4 es hidrógeno; alquilo; halo; haloalquilo; haloalcoxi; ó -X1!*7 (donde X1 es -0-, -C0-, -NR8C0-, -CONR9-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR11S02- ó -S02NR12- donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo y R7 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo); R5 es .cicloalquilo, ' arilo, heteroarilo ó heterociclilo; y R6 es alcoxi, ciano, amino monosustituido ó amino disustituido, en donde el anillo aromático o aliciclico en R5 y R7 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb y Rc, los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxi alquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido. (xxi) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P) , (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un grupo de la fórmula: en donde R4 y R5 son como se define antes en (xvii¡ (xxii) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un grupo de la fórmula : en donde R4 y R5 son como se define antes en (xxi) Una clase de compuestos es aquella en donde grupo de la fórmula: donde R4 y R5 son como se define antes en (xxi) .

Dentro de este subgrupo (xxii), otra clase de compuestos es aquella en donde R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a' tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, Rb y Rc.

Dentro de este subgrupo (xxii), otra clase de compuestos es aquella en donde R4 es heterociclilo, de preferencia piperazinilo, piperidinilo ó morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, Rb y Rc.

Dentro de este subgrupo (xxii), otra clase de compuestos es aquella en donde R4 es amino monosustituido ó disustituido, y R5 es hidrógeno, alquilo ó halo. (xxiii) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P), (4) (A-P), (5) (A-P), '(6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un grupo de la fórmula: en donde R4 es como se define en el Compendio de la invención. El anillo isoquinolina puede estar opcionalmente sustituido con R5 como se define en el Compendio de la invención. Dentro de este subgrupo (xxiii) , otra clase de compuestos es aquella en donde R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, R y Rc.

Dentro de este subgrupo (xxiii), otra clase de compuestos es aquella en donde R4 es heterociclilo, de preferencia piperazinilo, piperidinilo ó morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, Rb y Rc. (xxiv) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P), (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un grupo de la fórmula: en donde R4 es como se define en el Compendio de la invención. El anillo isoquinolina puede estar opcionalmente sustituido con R5 como se define en el Compendio de la invención.

Dentro de este subgrupo (xxiv) , otra clase de compuestos es aquella en donde R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, RD y Rc. Dentro de este subgrupo (xxiv) , otra clase de compuestos es aquella en donde R4 es heterociclilo, de preferencia piperazinilo, piperidinilo ó morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra,. Rb y Rc. (xxv) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un grupo de la fórmula: en donde " " representa un enlace sencillo o un doble enlace, y R4, R5 y R6 son como se define en el Compendio de la invención.

Dentro de esta modalidad, una clase de compuestos es aquella en donde R3a es un grupo de la fórmula: en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno; alquilo; halo; haloalquilo; alcoxi; haloalcoxi; ciano; amino; amino monosustituido ó disustituido; ó -X1R7 (donde X1 es -0-, -C0-, -NR8C0-, -CONR9-, -S-, -SO-, -S02-, -NR S02- ó -SO2NR12- donde R8-R11 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo y R7 es alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, aminoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterocicliloalquilo) ; y R4 y R5 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo ó heterociclilo; y en donde el anillo aromático o aliciclico en R4 y R5 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb y Rc, los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxi alquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente . sustituido . Preferentemente, R4 es arilo, heteroarilo ó heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y R°.

Dentro de esta modalidad, otra clase de compuestos en aquella en donde R3a es un grupo que tiene la fórmula: en donde R4 y R5 son como inmediatamente se describió. (xxvi) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , C6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un grupo de la fórmula : en donde R4 y R5 son como se describe en (xxv) anterior. (xxvii) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (D (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde RJa es un grupo de la fórmula: en donde R5 es hidrógeno ó alquilo y R4 es arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo ó heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, Rb y Rc, los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxi alquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido .

En una modalidad, R4 es aralquilo (de preferencia, bencilo) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, Rb y Rc. En otra modalidad, R4 es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, Rb y Rc. En una modalidad, R4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con fenilo opcionalmente sustituido ó heteroarilo opcionalmente sustituido. En una clase de compuestos, R3a es un grupo que tiene la fórmula: en donde R5 es hidrógeno ó alquilo, preferentemente hidrógeno; n es 1, 2 ó 3; Z es -O-, -NH-, ó -N- (alquilo) -; y Ra es fenilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con Ra, Rb y Rc, preferentemente fenilo opcionalmente sustituido con Ra, Rb y Rc. (xxviii) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (D (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P), (4) (A-P), (5) (A-P), (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un grupo de la fórmula: en donde R4 es hidrógeno; alquilo; halo; haloalquilo; haloalcoxi; cicloalquilo; arilo; aralquilo; heteroarilo; heteroaralquilo; heterociclilo; heterociclilalquilo; ó -XV (donde X1 es -0-, -C0-, -C(0)0-, -00(0)-, -NR8C0-, -C0NR9-, -NR10-, -S-, -SO-, -S02-, -NR11S02- Ó -S02NR12-donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo y R7 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo ó heterociclilalquilo) ; y R5 es hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi , alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminoacarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, heteroarilo ó heterociclilo, a condición de que por lo menos uno de R4 y R5 no sea hidrógeno; y en donde el anillo aromático o alicilico en. R4 y R5 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc, los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi , alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxi alquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, acilo, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.

Dentro de esta modalidad, un grupo de compuestos es aquel en donde R4 es fenilo, heteroarilo ó heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y >RC. (xxvix) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P), (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un grupo de la fórmula : en donde R4 es alquilo; haloalcoxi; cicloalquilo; arilo; heteroarilo; heterociclilo; ó -X1R7 (donde X1 es -O-, -CO-, -NR8CO-, -CONR9-, -NR10-, -S-, -SO-, -S02-, -NRnS02-ó -SO2NR12- donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo y R7 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterocicliloalquilo) ; en donde el anillo aromático o alicíclico en R4 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionado de Ra, Rb y Rc, los cuales son . alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxi alquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido.

Preferentemente, R4 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo ó heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, Rb y Rc. (xxx) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es un grupo de la fórmula : en donde R4 es aralquilo, preferentemente bencilo opcionalmente sustituido con Ra, Rb y Rc como se define en el Compendio de la invención. (xxxi) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es piridinilo, pirimidinilo, benzoisotiazolilo ó 5-, 6-, 7- u 8-azaindolilo, cada uno opcionalmente sustituido como se define en el Compendio de la invención. (xxxii) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P) , (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es morfolin-4-ilo ó piperazin-l-ilo, cada uno opcionalmente sustituido como se define en el Compendio de la invención. (xxxiii) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (1) (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde R3a es piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, cada uno opcionalmente sustituido como se define en el Compendio de la invención . (xxxiv) Dentro de las modalidades (l)-(9) anteriores, y las modalidades contenidas en éstas, es decir, (D (A-P), (2) (A-P), (3) (A-P) , (4) (A-P), (5) (A-P) , (6) (A-P), (7) (A-P), (8) (A-P) y (9) (A-P) y los grupos contenidos en éstas, todavía otro grupo de compuestos de fórmula (I) es aquel en donde Roa es piridinilo, pirimidinilo ó isotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido como se define en el Compendio de la invención.

Los compuestos representativos de la Fórmula (I) se proporcionan en la Tabla 1 siguiente: TABLA 1 Esquemas sintéticos generales Los compuestos de esta invención pueden prepararse por los métodos que se representan en los esquemas de reacción que se muestran a continuación.

Los materiales de inicio y reactivos que se utilizan - en la preparación de estos compuestos están disponibles de proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA.), o Sigma (St. Louis, MO) o se preparan por los métodos conocidos para los expertos en la técnica siguiendo los procedimientos que se establecen en las referencia como Fieser y Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John Wiley y Sons, 1991), March' s Advanced Organic Chemistry (John Wiley y Sons, cuarta edición), y Larock' s Comprehensive Organic Transíormations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son solo demostrativos de algunos métodos mediante los cuales los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, y diversas modificaciohes a estos esquemas pueden hacerse y se sugerirán a un experto en la técnica que tenga la referencia de esta descripción.

Los materiales de inicio y los intermediarios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando las técnicas tradicionales que incluyen, más no se limitan a, filtración, destilación, cristalización, cromatografía y similares. Materiales como estos pueden caracterizarse utilizando medios tradicionales que incluyen constantes físicas y datos espectrales.

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen en la presente toman lugar a presión atmosférica sobre un intervalo de temperaturas desde aproximadamente -78°C hasta aproximadamente 150°C, desde aproximadamente 0°C hasta aproximadamente 125°C, . o desde aproximadamente la temperatura ambiente, por ejemplo, aproximadamente 23°C.

Los compuestos que tienen la fórmula (I) , donde Z es nitrógeno; y X es -CR= (donde R es hidrógeno, alquilo, alcoxi o halo) Y es carbono y R1, R2, y R3 y R3a son como se define en el Compendio de la invención, y pueden prepararse como se describe en el Esquema 1.

Esquema 1 2 R » II, alkyl, alkoxy, or halo i. ^BÍOH^ ii. Nitrogcn coníaming heterocycics El tratamiento derivado del ácido acrilico 1 con un agente halogenante, como puede ser cloruro de tionilo, seguido por el tratamiento con azida de sodio, proporciona azida de acriloilo, la cual con calentamiento a aproximadamente 270°C en un disolvente de' punto de ebullición alto adecuado, como puede ser difeniléter, cicla para formar la 2H-isoquinolin-l-ona 2 correspondiente. Los compuestos de la fórmula 1 están a la disposición en el comercio o pueden sintetizarse por los métodos comunes en la técnica.

El compuesto 2, donde R es alquilo o halo, como puede ser cloro o bromo, pueden prepararse tratando el compuesto 2, donde R es H, con un agente halogenante, como puede ser N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, en N, N-dimetilformamida (véase, Journal of Heterocyclic Chemistry, 38: 597-600, 2001) . El tratamiento del compuesto halo 2 resultante con un reactivo de Grignard alquilo proporciona el compuesto 2, donde R es alquilo. El compuesto 2H-isoquinolin-l-ona 2 entonces se convierte en el compuesto 3, donde X es cloro o bromo, por tratamiento con, oxicloruro de fósforo u oxibromuro de fósforo, respectivamente.

El compuesto 3 se convierte en el compuesto correspondiente de fórmula (I) a través de diversos métodos. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I), en donde Rja es un anillo arilo o heteroarilo, pueden prepararse por los métodos sintéticos normales conocidos para un experto en la técnica, por ejemplo el acoplamiento tipo suzuki del ácido aril o heteroaril borónico correspondiente con el compuesto 3, donde X es halo (véase, Miyaura y Suzuki, Chem. Rev. 95: 2457-2483, 1995) . Estos compuestos borónicos están disponibles en el comercio, por ejemplo, Aldrich Chemical CO. (Milwaukee, WI), Lancaster synthesis (Ward Hill, MA) , o Maybridge (Cornwall, UK) , o pueden prepararse fácilmente a partir de los bromuros correspondientes por los métodos que se describen en la literatura (véase, Miyaura y col . , tetrahedron Setters, 1979, 3437; Miyaura y Suzuki, Chem. Commun. 1979, 866) .

Los compuestos de la fórmula (I) donde R3a es un anillo heterociclico (por ejemplo pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo o morfolin-l-4-ilo ) unidos por un átomo de nitrógeno, pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto 3 con un anillo heterociclico en presencia de una base, como puede ser trietilamina o piridina. Los disolventes apropiados pueden ser, más no se limitan a, disolventes apróticos polares como tetrahidrofurano y N, N-dimetilformamida (DMF) . Estos anillos heterociclicos (pirrolidinas, piperidinas, homopiperidinas , piperazinas, homopiperazinas, morfolinas y similares) están a la disposición en el comercio o pueden prepararse fácilmente por los métodos normales conocidos dentro de la técnica (véase, Louis y Hartwig, Tetrahedron Letters, 36: 3609-1995; Guram y col., Angew Chem. Int. Ed. 34: 1348, 1995).

De otro modo, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante el calentamiento del compuesto 3 con un anillo heterociclico en un disolvente orgánico adecuado, como puede ser tetrahidrofurano (THF) , benceno, dioxano, tolueno, alcohol, o una mezcla de éstos, en condiciones catalíticas utilizando, por ejemplo, un catalizador de paladio o cobre, como -puede ser, más no se limita a, yoduro de tris (dibenciliden-acetona) dipaladio (0) ó cobre (I), en presencia de una base apropiada, como puede ser carbonato de potasio, t-butóxido de sodio, litio hexametildisilaxano y similares .

Los indazoles sustituidos útiles para preparar los compuestos de la fórmula (I) están a la disposición en el comercio, por ejemplo, Aldrich Chemical Co . , (Milwaukee WI), Sinova, Inc., (Bethesda, MA) , J & W Pharm Lab, LLC (Morrisville, PA) , o pueden prepararse por los métodos comúnmente conocidos dentro de la técnica (véase Lebedev y col., J. Org. CHem. 70: 596-'602, 2005; y las referencias citadas en ésta) . Por ejemplo, los indazoles en donde R4 es heterociclilo, por ejemplo morfolina o N-metilpiperazina, pueden sintetizarse por el acoplamiento tipo Buchwald del bromo indazol correspondiente con el compuesto heterocíclico deseado. Los bromoindazoles pueden prepararse como se describe en la Publicación Internacional No. WO 2004/029050, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. La reacción catalizada con cobre del indazol apropiadamente sustituido con el compuesto 3, donde X es halo, proporciona los compuestos deseados de fórmula (I) . De otro modo, el bromo indazol sufre reacción catalizada con paladio en el compuesto 3 (X es halo, para obtener un compuesto 4- (bromo-lH-indazol-l-ilo) sustituido de fórmula (I). La reacción de N-arilación subsecuente con, por ejemplo, morfolina o N-metilpiperazina, proporciona un compuesto deseado de fórmula (I) . De otro modo, la reacción tipo Suzuki del compuesto 4- (bromo-lH-indazol-l-ilo) sustituido con un ácido aril o heteroaril borónico (por ejemplo el ácido fenil borónico o el ácido 4-piridin borónico) da el compuesto indazol 4-arilo o heteroarilo sustituido correspondiente de la fórmula (I).

Los compuestos de la fórmula (I) donde Y es nitrógeno, X es -CR= (R= alquilo) , Z es carbono y R"", R2, R3 y R3a son como se define en el compendio de la invención, pueden prepararse como se describe en el Esquema 2 siguiente.

Un derivado del ácido acrilico 4 se convierte en el 2H-isoquinolin-l-ona 5 correspondiente bajo condiciones de reacción descritas en el Esquema 1. El tratamiento de izoquinolin-l-ona 5 con N-bromosuccinimida en N,B- dimetilformamida [sic] (Véase Journal of Heterocyclic Chemistry, 38: 597, 600, 2001), seguido por oxibromuro de fósforo, proporciona 1 , 4-dibromoisoquinolina 6. El tratamiento del compuesto 6 con un reactivo de Grignard apropiado catalizado por un catalizador de paladio o cobre, proporciona l-alquil-4-bromo-isoquinolina 7. Los compuestos de la fórmula 4 están a la disposición en el comercio o pueden sintetizarse por los métodos comunes en la técnica. En otra versión, el compuesto 5 puede convertirse en el derivado 1 , 4-dicloroisoquinolina correspondiente mediante el tratamiento con pentacloruro de fósforo a temperaturas elevadas (véase, Barber y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14: 3227-3230, 2004). El compuesto 7 entonces se convierte en un compuesto de fórmula (I) como se describe en el Esquema 1 anterior.

Los compuestos de la fórmula (I), donde X es nitrógeno, Y y Z son -CH= y R1, R2, R3 y R3a son como se define en el compendio de la invención, pueden prepararse como se describe en el esquema 3 siguiente. (Véase, J. Med. Chem., 42: 5369, 1999).

Esquema 3 tl («) Los compuestos 9, donde R1 es hidrógeno, y R2 y R3 son iguales y se seleccionan de alcoxi, haloalcoxi, hidroxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi o -O- (alquileno) - NR15R16, por ejemplo, metoxi, pueden sintetizarse por los métodos comunes en la técnica. Por ejemplo, el 3,4-dihidroxi-nitrobenceno 8 (R1=H, R2=R3=OH) pueden tratarse con un R3LG deseado, donde R3 es como se define antes y LG es un grupo saliente apropiado, en presencia de una base, como puede ser carbonato de cesio, trietilamin'a, hidruro de sodio, carbonato de potasio, hidruro de potasio o similares, para obtener el producto dialcoxi correspondiente. Los disolventes orgánicos apropiados pueden ser acetona, acetonitrilo, DMF, THF y similares. La reducción del grupo nitro en condiciones de reacción conocidas, por ejemplo, hidrogenación con paladio sobre carbono, polvo de hierro en ácido acético, o boruro de níquel, proporciona el compuesto amino 9 (véase, Castle y col., J. Org. Chem. 19: 1117, 1954).

Los compuestos 9, donde R1 es hidrógeno, R2 es haloalcoxi, hidroxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, hidroxialquiloxi, alcoxialquiloxi o -O- (alquileno) NR15R16, y RJ es metoxi, pueden prepararse a partir de 2-metoxi-5-nitrofenol como material de inicio. La eterificación sencilla, como se describe antes, puede utilizarse para obtener la sustitución R2 requerida, la cual, cuando es seguida por el paso de reducción como se describe antes, proporciona el compuesto amino 9 deseado.

El tratamiento de los fenoles intermediarios con ácido haloacético, por ejemplo, el ácido clorodifluoroacético, en condiciones básicas proporciona trifluorometiléteres . El calentamiento del compuesto 9 con 2- (etoximetileno) malonato de dietilo en presencia de difeniléter proporciona 4-hidroxiquinolina 10, la cual luego se convierte en el compuesto 4-halo 11. El compuesto 11 se convierte en un compuesto de fórmula (I) como se describe en el Esquema 1 anterior.

El 4-cloroquinolina 11, donde R1 es hidrógeno y R2 y R3 son halo, pueden prepararse como se muestra en el esquema 4 siguiente, el cual ejemplifica las síntesis de 4-cloro-6,7- difluoroquinolina 16 (véase, Bioorg, Med. Chem. 13: 2021, 2005; y PCT Publicación Internacional No. WO 95/23787).

Esquema 4 15 16 Utilidad y métodos de uso En la presente se proporcionan los métodos para tratar un trastorno o enfermedad mediante la inhibición de la enzima PDE10. Los métodos, en general, comprenden el paso de administrar una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o un estereoisómero individual, una mezcla de estereoisómero o una sal o solvato aceptada para uso farmacéutico de estos, a un paciente que necesite de éste para tratar el trastorno o la enfermedad.

En ciertas modalidades, esta invención proporciona un uso de un compuesto como se describe en la presente en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno o enfermedad que pueda ser tratado por la inhibición de PDE10.

Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la enzima PDE10 y por tanto elevan los niveles de cAMP o cGMP dentro de las células que expresan PDE10. Por consiguiente, la inhibición de la actividad de la enzima PDE10 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades causadas por cantidades deficientes de cAMP o cGMP en las células. Los inhibidores de PDE10 pueden también ser benéficos en casos en donde la elevación de la cantidad de cAMP o cGMP por enzima de los niveles normales de cómo resultado un efecto terapéutico. Los inhibidores de PDE10 pueden utilizarse para tratar trastorno del sistema nervioso periférico y central, enfermedades cardiovasculares, cáncer, enfermedades gastroenterológicas, enfermedades endocrinológicas y enfermedades urológicas.

Las indicaciones que pueden ser tratadas con inhibidores de PDE10, solos o en combinación con otros medicamentos, incluyen, más no se limitan a, aquellas enfermedades que, según se piensa, son mediadas en parte por los ganglios- básales, la corteza prefrontal y el hipocampo. Estas indicaciones incluyen psicosis, enfermedad de Parkinson, demencias, trastorno obsesivo compulsivo, discinesia tardía, coreas, depresión, trastornos del estado de ánimo, impulsividad, adición a las drogas, deficiencia de atención/trastorno de hiperactividad (ADHD) , depresión con estados parkinsonianos, cambios de personalidad con enfermedad del núcleo caudado o putámen, demencia y manía con enfermedades del núcleo caudado y palidal y compulsiones con enfermedad palidal.

Las psicosis son trastornos que afectan la percepción de la realidad del individuo, las psicosis se caracterizan por delusiones y alucinaciones. Los compuestos de la presente invención son apropiados para uso en el tratamiento de pacientes que sufren de todas las formas de psicosis, incluida, más no se limita a, esquizofrenia, esquizofrenia de inicio tardío, trastornos esquizoafectivos, esquizofrenia prodromal y trastornos bipolares. El tratamiento puede ser para los síntomas positivos de esquizofrenia así como para deficiencias de la cognición y síntomas negativos. Otras indicaciones para los inhibidores de la PDE10 incluyen psicosis resultantes de " abuso de drogas (incluidas las anfetaminas y PCP) , encefalitis, alcoholismo, epilepsia, lupus, sarcoidosis, tumores cerebrales, esclerosis múltiple, demencia con cuerpos de Lewy o hipoglucemia . Otros trastornos psiquiátricos, como trastornos de estrés post-traumático (PTSD) y personalidad esquizoide pueden también ser tratados con inhibidores de PDE10.

El trastorno obsesivo compulsivo (OCD) ha sido vinculado a deficiencias en las vías neuronales frontales-estriatales (Saxena y col., Br. J. Psychiatry Suppl, 35: 26-37, 1998). Las neuronas en estas vías se proyectan a las neuronas estriatales que expresan PDE10. Los inhibidores de PDE10 provocan que cAMP sea elevado en estas neuronas; las elevaciones en el cAMP dan como resultando un aumento en la fosforilación CREB y con ello mejoran el estado funcional de estas neuronas. Los compuestos de la presente invención, por tanto, son apropiados para uso en la indicación de OCD. El OCD puede resultar, en algunos casos, de infecciones estreptocócicas que provocan reacciones autoinmunitarias en los ganglios básales (Giedd y col, Am. J Psychatry, 157: 283, 2000). Debido a que los inhibidores de PDE10 pueden servir para una función neuroprotectora, la administración de los inhibidores de PDE10 pueden prevenir el daño a los ganglios básales después de infecciones estreptocócicas repetidas y con ello evitan el desarrollo de PCD.

En el cerebro, el nivel de cAMP o cGMP dentro de las neuronas es considerado relacionado con la calidad de la memoria, especialmente la memoria de largo plazo. Sin. desear apegarse a algún mecanismo particular, se propone que, puesto que la PDE10 degrada el cAMP o cGMP, el nivel de esta enzima afecta la memoria en animales, por ejemplo, en humanos. Un compuesto que inhibe la cAMP fosfodiesterasa (PDE) con ello puede aumentar los niveles intracelulares de cAMP, lo cual a su vez activa una proteina cinasa que fosforíla un factor de trascripción (proteína de unión respuesta- cAMP) . El factor de transcripción fosforilado entonces se une a una secuencia promotora de DNA para activar los genes que son importantes en la memoria de largo plazo. Cuanto más activos son estos genes, mejor es la memoria de largo plazo. Asi pues, al inhibir una fosfodiesterasa, se puede mejorar la memoria de largo plazo.

Las demencias son enfermedades que incluyen perdida de memoria y deterioro intelectual adicional separado de la memoria. Los compuestos de la presente invención son apropiados para el uso en el tratamiento de pacientes que sufren de deterioro de la memoria en todas las formas de demencia. Las demencias se clasifican de acuerdo con su origen e incluyen: demencias neurodegenerativas (por ejemplo enfermedad de Alzheimer,' enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick) , vasculares (por ejemplo infartos, hemorragia, trastornos cardiacos) , vasculares mixtas y de Alzheimer, meningitis bacteriana, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, esclerosis múltiple, traumáticas (por ejemplo hematoma subdural o lesión traumática del cerebro), infecciones (por ejemplo HIV) , genéticas (síndrome down) , tóxicas (por ejemplo metales pesados, alcohol, algunas medicaciones) , metabólicas (por ejemplo deficiencia de vitamina B12 o folato) , hipoxia del CNS, enfermedad de Sushing, psiquiátricas (por ejemplo depresión y esquizofrenia) e hidrocéfalo.

La condición de deterioro de la memoria se manifiesta por deterioro de la capacidad para aprender nueva información y/o la capacidad de recordar información anteriormente aprendida. La presente invención incluye los métodos para manejar la perdida de memoria separada de .demencia, incluido el deterioro cognitivo leve (MCI) y la declinación cognitiva relacionada con la edad. La presente invención incluye los métodos de tratamiento para deterioro de la memoria como resultado de enfermedad.' El deterioro de la memoria es síntoma primario de demencia y puede también ser un síntoma asociado con enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, enfermedad de parkinson's, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, HIV, enfermedad cardiovascular, y trauma de cabeza así como declinación cognitiva relacionada con la edad. Los compuestos de la presente invención son apropiados para uso en el tratamiento de deterioro de la memoria debido a, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolateroesclerosis (ALS) , atrofia de sistemas múltiples (MSA) , esquizofrenia, enfermedad de parkinson's, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, depresión, envejecimiento, trauma de cabeza accidente cerebro vascular, lesión de la medula espinal, hipoxia del CNS, senilidad cerebral, deterioro cognitivo asociado con diabetes, deficiencia de la memoria a partir de la exposición temprana a agentes anestésicos, demencia multiinfarto y otros estados neurológicos que incluyen enfermedades neuronales agudas, asi como HIV y enfermedades cardiovasculares.

Los compuestos de la presente invención también son apropiados para uso en el tratamiento de una clase de trastornos conocidos como enfermedades de repetición de poliglutamina . Estas enfermedades comparten una mutación patógena común. La expansión de una repetición CAG, la cual codifica el aminoácido glutamina, dentro del genoma da origen a la producción de una proteina mutante que tiene una región poliglutamina extendida. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington ha sido vinculada a una mutación de la proteina huntingtina. En individuos que no tienen enfermedad de Huntington, la huntingtina tiene una región poliglutamina que contiene aproximadamente 8 a 31 residuos de glutamina. Para individuos que tienen enfermedad de Huntington, la huntingtina tiene una región de poliglutamina con aproximadamente 37 residuos glutamina. Además de la enfermedad de Huntington (HD) , otras enfermedades de repetición de poliglutamina conocidas y las proteínas asociadas incluyen atrofia dentatorubral-palidoluisiana, DRPLA (atrofin-1); ataxia espino cerebral tipo 1 (ataxia-1) ; ataxia espino cerebelar tipo 2 (ataxin-2); ataxia espino cerebelar tipo 3 (también denominada enfermedad de Machado-Joseph o MJD) ataxin-3) ; ataxia espino cerebelar tipo 6. (alfa-la-canal de calcio dependiente de voltaje) ; ataxia espinocerebelar tipo 7 (ataxia-7) ; y atrofia muscular espinal y bulbar (SBMA, también conocida como enfermedad de Kennedy) .

Los ganglios básales son importantes para regular la función de las neuronas motoras; los trastornos de los ganglios básales dan como resultado trastornos del movimiento. De las importantes entre los trastornos de movimiento relacionados con la función de los ganglios básales es la enfermedades de parkinson' s (Obeso y col., Neuorology. 62 (1 Suppl 1) : S17-30, 2004) . Otros trastornos del movimiento relacionados con disfunción de los ganglios básales incluyen discinecia tardía, parálisis supranuclear progresiva y parálisis cerebral, degeneración corticobasal, atrofia de sistema múltiple, enfermedad de Wilson, distonia, tics y corea. Los compuestos de la invención también son apropiados para uso en el tratamiento de trastornos del movimiento relacionados con disfunción de las neuronas de los ganglios básales.

Los inhibidores de PDE10 son útiles para elevar los niveles de cAMP o cGMP y prevenir que las neuronas sufran apoptosis. Los inhibidores de PDE10 pueden ser anti-inflamatorios mediante la elevación de cAMP en las células gliales. La combinación de propiedades anti-apoptósicas y anti-inflamatorias, asi como los efectos positivos sobre la plasticidad sináptica y la neurogénesis, hacen a estos compuestos útiles para tratar neurodegeneración resultante de cualquier enfermedad o lesión, incluido el accidente cerebro vascular, lesión de la medula espinal, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, amilolateroesclerosis (ALS) y atrofia de sistemas múltiples (MSA) .

Las enfermedades autoinmunitarias o enfermedades infecciosas que afectan los ganglios básales pueden resultar en trastornos de los ganglios básales incluido ADHD, OCD, tics, enfermedad de Tourette, coreas de Sydenham. Además, cualquier lesión al cerebro puede dañar potencialmente los ganglios básales, incluidos los accidentes cerebrovasculares, anormalidades metabólicas, enfermedad hepática, esclerosis múltiple, infecciones, tumores, sobredosis de drogas o efectos colaterales y trauma de cabeza. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden utilizarse para detener el progreso de la enfermedad o reestablecer los circuitos dañados en el cerebro mediante una combinación de efectos que incluyen plasticidad sináptica aumentadas, neurogenesis, anti-inflamatorios, regeneración de células nerviosas y apoptosis disminuida.

El crecimiento de algunas células cancerosas se inhibe por cAMP y cGMP. Tras la transformación, las células se vuelven cancerosas expresando PDE10 y reduciendo la cantidad de cAMP o cGMP dentro de las células. En estos tipos de células cancerosas, la inhibición de la actividad de PDE10 inhibe el crecimiento celular elevando el cAMP. En algunos casos, el PDE10 puede ser expresado en células cancerosas, transformadas, pero en la linea de células precursoras. En las células de carcinoma renal transformadas, PDE10 se expresa y los inhibidores de PDE10 reducen la tasa de crecimiento de las células en cultivo. Del mismo modo, las células de cáncer de mama son indiadas mediante la administración de los inhibidores de PDE10. Muchos otros tipos de células cancerosas también pueden ser sensibles a la detención del crecimiento mediante la inhibición de PDE10. por tanto, los compuestos que se describen en esta invención pueden utilizarse para detener el crecimiento de las células cancerosas que expresan PDE10.

Los compuestos de la invención también son apropiados para uso en el tratamiento de diabetes y trastornos relacionados como obesidad, mediante en el enfoque sobre la regulación del sistema de señalización cAMP. Mediante la inhibición de PDE10, especialmente PDE-10A, los niveles intracelulares de cAMP se incrementan, aumentando con ello la liberación de las glándulas secretoras que contienen insulina y, por tanto, aumentando la secreción de insulina. Véase, por ejemplo, WO 2005/012485, la cual se incorpora por este medio como referencia en su totalidad. Los compuestos de fórmula (I) también pueden utilizarse para tratar enfermedades que se describen en la publicación de la Solicitud de Patente US No. 2006/019975, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

Las actividades inhibidoras de la PDE10 de los compuestos de la presente invención pueden ser analizadas, por ejemplo, utilizando ensayos in vitro e in vivo descritos en los ejemplos biológicos de trabajo siguientes .

Administración y composiciones farmacéuticas En general, los compuestos de esta invención' pueden administrarse en una cantidad terapéutica eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para los agentes que sirven para propósitos similares. La cantidad real de un compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo depende de diversos factores, como la gravedad de la enfermedad que ha de ser tratada, la edad y salud relativa del individuo, la potencia del compuesto que se utilice, la vía y forma de administración, y otros factores.

Las cantidades terapéuticas eficaces de los compuestos de la fórmula (I) pueden abarcar desde aproximadamente 0.01-1000 mg por día, preferentemente 0.5 a 250 mg/dia, más preferentemente 3.5 mg a 70 mg por día.

En general, los compuestos de esta invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquiera de las siguientes vías: oral, sistémica (por. ejemplo transdérmica, intranasal o por supositorio) , o parenteral (por ejemplo intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La forma de administración preferida es la oral utilizando un esquema de dosificación diaria conveniente, la cual puede ajustarse de acuerdo con el grado de padecimiento. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada.

La elección de la formulación depende de diversos factores, como el modo de administración del medicamento (por ejemplo para administración oral, formulaciones en forma de tabletas, pildoras o cápsulas son preferidas) y la biodisponibilidad de la sustancia activa. En fechas recientes, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para medicamentos que muestran deficiente biodisponibilidad con base en el principio de que la biodisponibilidad puede aumentarse aumentando el área de superficie, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la Patente US No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño desde 10 hasta 1000 nm en la cual el material activo esta soportado sobre una matriz reticulada de macromoléculas . La Patente US No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual la sustancia activa se pulveriza a nanoparticulas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y luego se dispersa en un medio líquido para obtener una formulación farmacéutica que presenta biodisponibilidad notablemente alta .

Las composiciones están compuestas de, en general, un compuesto de fórmula (I) en combinación con por lo menos un excipiente aceptado para uso farmacéutico. Los excipientes aceptados son no tóxicos, ayudan a la administración y no afectan de manera adversa el beneficio terapéutico del compuesto de fórmula (I) . Excipientes como estos pueden ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, excipiente gaseoso que generalmente este disponible para un experto en la técnica.

Los excipientes farmacéuticos sólidos pueden ser almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, gis, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche desnatada seca, y similares. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse a partir de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluidos aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético, por ejemplo el aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etcétera. Los portadores líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, pueden ser agua, salina, dextrosa, acuosa y glicoles.

Los gases comprimidos pueden utilizarse para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes apropiados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etcétera.

Otros excipientes farmacéuticos apropiados y sus formulaciones están descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A. R. (Mack Publishing Company, 18a edición, 1995) .

El nivel del compuesto en una formulación puede variar dentro del amplio intervalo empleado por los expertos en la técnica. Por lo regular, la formulación contiene, con base en por ciento en peso (% en peso), desde aproximadamente 0.01-99.99% en peso de un compuesto de fórmula (I) con base en la formulación .total, siendo la diferencia uno o más excipientes farmacéuticos apropiados. Preferentemente, el compuesto esta presente en un nivel desde aproximadamente 1-80% en peso.

Los compuestos pueden ser administrados como único agente activo o en combinación con otros agentes farmacéuticos como otros agentes utilizados en el tratamiento de psicosis, especialmente esquizofrenia y trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo y/o pérdida de memoria, por ejemplo, agonistas cc-7 nicotinicos, inhibidores de PDE4, otros inhibidores de PDE10, bloqueadores del canal de calcio, moduladores MI y M2 muscarinicos, moduladores de los receptores de adenosina, ampaquinas, moduladores de NMRDA-R, moduladores de mGluR, moduladores de topamina, moduladores de serotonina moduladores de canabinoides e inhibidores colinesterasa (por ejemplo donepezil, rivastigimine, y galantanamina) . En tales combinaciones, cada ingrediente activo puede administrarse de acuerdo con su intervalo de dosificación normal o una dosis por debajo de su intervalo de dosificación normal, y pueden administrarse en forma simultánea o sucesiva.

Los fármacos apropiados en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, más no se limitan a, otros fármacos de esquizofrenia como Clozaril, Zyprexa, Risperidone y Seroquel; medicamentos para trastorno bipolar incluido, más no se limita a, litio, Zyprexa y Depakote; fármacos para la enfermedad de Parkinson que incluye, más no se limita a, Levodopa, Parlodel, Permax, Mirapex, Tasmar, Contan, Kemadin, Artane y Congentin; agentes que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer incluyen, más no se limitan a, Reminyl, Cognex, Aricept, Excelon, Akatinol, Neotropin, Eldepril, Estrogen y Cliquinol; agentes utilizados en el tratamiento de demencia incluyen, más no se limitan a, Tioridazina, Haloperidol, Risperidone, Cognex, Aricept y Exelon; agentes que se utilizan en el tratamiento de epilepsia incluyen, más no se limitan a, Dilantin, Luminol, Tegretol, Depakote, Depaquene, Zarontin, Neurontin, Barbita, Solfeton, y Felbatol; los agentes utilizados en el tratamiento de esclerosis múltiple incluyen, más no se limitan a, Detrol, Ditropan XL, Oxicontin, Betaseron, Abones, Azotioprina, Metotrexato, y Copaxone; agentes que se utilizan en el tratamiento de la enfermedad de Huntington incluyen, más no se limitan a, Amitriptilina, Imipramina, Despiramina, Notriptilina, Paroxetina, Fluoxetina, Setralina, Terabenazina, Haloperidol, Cloropromazina, Tioridazina, Sulprida, Quetiapine, Clozapine, y Risperidone; agentes útiles en el tratamiento de diabetes incluyen más no se limitan a, ligandos PPAR (por ejemplo agonistas, antagonistas como Rosiglitazone, Troglitazone y Pioglitazone) , secretagogos de insulina (por ejemplo fármacos sulfonilurea como Gliburide, Glimepiride, Cloropropamida, Tolbutamida y Glipizida, y secretagogos no sulfonilo) , inhibidores de alfa-glucosidasa (como Acarbose, , Miglitol y Voglibose) , sensibilizadores de insulina (como puede ser los agonistas PPAR-?, por ejemplo, las glitazones; biguanidas, inhibidores de PTP-1B, inhibidores de DPP-IV e inhibidores de 11 beta-HSD) , compuestos reductores de la salidas de glucosa hepática (como pueden ser los antagonistas de glucagon y metaformina, por ejemplo glucofage y glucofage XR) , insulina y derivados de insulina (ambas formas de acción larga y corta y formulaciones de insulina) ; y fármacos antiobesidad, que incluye, más no se limita a, agonistas ß-3, agonistas CB-1, inhibidores del neuropéptido Y5, factor neurotrófico siliar y derivados (por ejemplo Axoquine) , supresores del apetito (por ejemplo sibutramina) , e inhibidores de la lipasa (por ejemplo Olistat) .

EJEMPLOS Las siguientes preparaciones y ejemplos se dan para permitir a los expertos en la técnica comprender más claramente y practicar la presente invención. Estos no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención, sino solamente son ilustrativos y representativos de esta.

Todos los espectros NMR (resonancia magnética nuclear) fueron registrados a 300 MHz en un aparato Bruker Instruments NMR a menos que se establezca de otro modo. Las constantes de acoplamiento (J) son en Hertz (Hz) y los picos se enlistan en relación con TMS (d 0.00 ppm) . Las reacciones en microondas fueron realizadas utilizando un reactor de microondas Personal Chemistry Optimizar™ en viales para reactor de microondas Personal Chemistry. Las resinas de intercambio iónico de ácido sulfónico (SCX) fueron adquiridas de Varían Technologies. La HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) analítica se hizo en una columna Waters Sunfire RP C 18 de 5 µ?a de 4.6 mm x 100 mm. El 4-bromo-6, 7-dimetoxiquinolina, un material de inicio para preparar algunos compuestos que tienen la fórmula (I), está disponible en el comercio.

Ejemplos sintéticos Ejemplo 1 Síntesis de l-bromo-6, 7-dimetoxiisoquinolina Paso 1. Una mezcla de 3, -dimetoxibenzaldehído (30 g, 180.72 mmol), ácido malónico (28.4 g, 273.08 mmol) , y piperidina (3 mL) en piridina (90 mL) se agitó a 120°C durante 6 h. La mezcla de reacción se monitorizó por TLC (cromatografía en capa fina), (EtOAc/PE (1:1, v/v) ) . Cuando se terminó, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se ajustó el pH a 1 mediante la adición de HC1 concentrado. El producto se separó por filtración y la torta del filtro se lavó con agua. El sólido fue secado en un horno a presión reducida para obtener 30 g (80%) del ácido (E)-3-(3,4-dimetoxifenil) acrílico como un sólido amarillo claro.

Paso 2. A una solución de ácido (E)-3-(3,4-dimetoxifenil) acrílico (10 g, 48.08 mmol), en THF (500 mL) se adicionó una solución de DPPA (13.3 g, 48.36 mmol) en THF - (20 mL) gota a gota con agitación a 0-5°C. Luego se adicionó gota a gota TEA (5 g, 49.50 mmol) con agitación durante un periodo de 1.5 h, y la mezcla resultante fue agitada durante' 12 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, seguido por la adición gota a gota de CH3OH (300 mL) , con agitación. La solución resultante fue sometida a reflujo durante otras 48 h. La reacción fue monitorizada por TLC (EtOAc: PE (1:1, v/v/). La mezcla de reacción se extinguió por la adición de H20, luego ' se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se combinaron. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/PE (1:10 v/v) como eluyente para obtener 3,4-dimetoxiestirilcarbamato (E) -metilo como sólido blanco (2.5 g) .

Paso 3. Una solución de 3, 4-dimetoxiestirilcarbamato de (E) -metilo (15 g, 63.29 mmol) y Bu3N (7.5 g) en 1-fenoxibenceno (150 mL) se sometió a reflujo durante 12 h. La reacción fue monitorizada por TLC (EtOAc/PE (1:1 v/v/)). Al término, se adicionó PE (2 1) y el producto fue separado por filtración para obtener 6, 7-dimetoxi-isoquinolin-1 (2 H) -ona como sólido amarillo claro (2.0 g) .

Paso 4. Una solución de 6, 7-dimetoxiisoquinolin-l (2H)-ona (2 g, 8.29 mmol) y oxibromuro de fósforo (14 g, 48.78 mmol) en acetonitrilo seco (200 mL) se sometió a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción fue monitorizada por TLC (EtOAc/PE (1:1, v/v) ) . Al término, la reacción fue extinguida con hielo. La mezcla de reacción fue neutralizada con carbonato de potasio sólido. La solución acuosa resultante fue extraída 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron con sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron. El producto crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc/héxano (1:10, v/v/) como un eluyente para obtener l-bromo-6,7-dimetoxiisoquinolina como sólido amarillo (650 mg, 51%) . 1H NMR (400MHz, DMSO) d: 3.99 (6H, s) , 7.41 (1H, s) , 7.49 (H, s) , 7.75 (1H, d) , 8.13 (1H, d) . LCMS [M+H] + cale, para C HuBrNO 269, encontrado 269.

Ejemplo 2 Síntesis de 6, 7-dimetoxi-l-metil-isoquinolin-4-il- trifluorometansulfonato Paso 1. Se adicionó anhídrido acético (150 mL) a una mezcla de 2- (3, 4-dimetoxifenil) etanamina (40 g, 220.99 mmol), DMAP (2 g, 16.39 mmol) y Et3N (40 g, 396.04 mmol) en un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 500 mL. La solución resultante se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La reacción fue monitorizada por TLC (EtOAc/PE, (1:1, v/v) ) . Se hizo una filtración para obtener N-(3,4-dimetoxifenetil) acetamida como sólido blanco (32 g) .

Paso 2. Una mezcla de N-(3,4-dimetoxifenetil) acetamida (25 g, 112.11 mmol) y P0C13 (37 mL) en tolueno (187 mL) se agitó a 120°C durante 3.5 h. La reacción fue monitorizada por TLC (EtOAc/PE (1:1, v/v) ) . Al término, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se ajustó el pH a 12 por adición de NaOH (4 N) . La mezcla resultante fue lavada con EtOAc y se realizó la filtración para producir 6, 7-dimetoxi-l-metil-3, 4-dihidroisoquinolina como sólido amarillo (20 g) · Paso 3. En un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 1000 mL, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno con enfriamiento en un baño de hielo a 0°C, se adicionó 6, 7-dimetoxi-l-metil-3, 4-dihidroisoquinolina (8 g, 39.02 mmol), 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftaleno (650 mL) y Pd/C (8 g) . La mezcla de reacción entonces se sometió a reflujo durante 3 h. La reacción fue monitorizada por TLC (EtOAc/MeOH (10:1, v/v) ) . Al término, la . mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se filtró. Se ajustó el pH a 2 por la adición de HCl acuoso al 10%. La capa acuosa fue separada y el pH se ajustó a 10 mediante la adición de una solución acuosa al 10% de NaOH. La solución resultante fue extraída con EtOAc, y la fracción orgánica fue secada sobre Na2SÜ4 anhidro y se concentro para obtener 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolina como sólido café. (7 g) .

Paso 4. Una solución de 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolina (3.3 g, 16.26 mmol) y m-CPBA (3.7 g, 21.45 mmol) en DCM (80 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, se ajustó el pH a 8 mediante la adición de NaOH (4 N) y luego se extrajo una vez con EtOAc. La fracción orgánica fue secada sobre Na2S04 anhidro y se concentró para obtener 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-N-óxido como sólido amarillo (3.3 g) .

Paso 5. Una solución de 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-N-óxido (500 mg, 2.46 mmol) y NaOAc (0.6 g) en Ac20 (5 mL) y AcOH (3 mL) se agitó a 85°C durante 2 h y la reacción fue monitorizada por TLC (DCM: MeOH (10:1, v/v)) . Al término, la mezcla de reacción fue concentrada, se tomó en 50 mL de H20 y 100 mL de CH2CI2. La fracción orgánica fue separada, se lavó con Na2CC>3, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. La mezcla fue diluida con 20 mL de HC1 al 10%, se sometió a reflujo durante 1 h, con enfriamiento a temperatura ambiente, el pH fue ajustado a 7 mediante la adición de Na2CC>3 acuoso, y luego se extrajo con CH2C12. La fracción orgánica fue secada sobre Na2S04 anhidro, se concentró y purificó por cromatografía en gel de sílice utilizando elusión en gradiente que iba desde 15:1 (v/v) a 10:1 (v/v) de DCM:MeOH para obtener 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4-ol como sólido café (20 mg) .

Paso 6. A una solución de 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4-ol (400 mg, 1.83 mmol) en DCM (30 mL) en presencia de Et3N (930 mg, 9.21 mmol) se adicionó Tf20 (780 mg, 2.77 mmol) gota a gota con agitación a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0°C. La reacción fue monitorizada por TLC (CH30H:CH2C12 (1:10, v/v) ) . Al término, la mezcla resultante fue lavada con H20, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando 1:6 (v/v) EtOAc/PE como eluyente para obtener trifluorometansulfonato de 6, 7-dimetoxi-l-metilisoquinolin-4-ilo como sólido blanco (265 mg) . ^NMR (400Hz, DMSO) d 2.88 (3H, S), 3.98 (3H, S) , 4.01 (3H,S), 7.19 (1H,S), 7.52 (1H,S), 8.37 (1H,S). LCMS [M+H] T calc. para C13Hi3F3N05S 352, encontrado found 352.

Ejemplo 3 Síntesis de 6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-il- trifluorometansulfonato Paso 1. A una solución de clorhidrato de 2-aminoacetato de etilo (20 g, 143.37 mmol) en MeOH (300 mL) se adicionó Et3N (14.6 g, 144.27 mmol) gota a gota a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 10-20 min y luego se adicionó en varios lotes 3,4-dimetoxibenzaldehido (24 g) . La solución resultante se agitó durante 2 h y luego se adicionó en varios lotes NaNH4 (11 g, 297.30 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue monitorizada por TLC (EtOAc/PE (1:2, v/v) ) . Se concentró la mezcla de reacción y se extinguió mediante la adición de H20 y se extrajo con varias 'porciones de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para obtener 2- (3, -dimetoxibencilamino) acetato de etilo como un sólido amarillo (37 g) .

De otro modo, también se preparó 2- (3, 4-dimetoxibencilamino) acetato de etilo como sigue. A una solución en agitación de 3, 4-dimetoxibenzaldehido (25 g, 150.5 mmol) en dicloroetano (250 mL) se adicionó glicina etiléster (25.2 g, 180.6 mmol) y sulfato de magnesio (40 g) . Luego se adicionó trietilamina (42.23 mL, 301 mmol) gota a gota a 0°C durante 60 min. La solución resultante primero fue llevada a la temperatura ambiente y luego se agitó durante la noche. Se adicionó triacetoxi borohidruro de sodio (64 g, 301 mmol) en porciones a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue monito izada por TLC. La mezcla de reacción fue filtrada y se lavó con DCM (200 mL) . El filtrado fue concentrado y el residuo fue disuelto en H20 y la mezcla resultante fue lavada con acetato de etilo para eliminar las impurezas no polares. La mezcla se ajustó a pH 8 con NaHC03 y luego se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2SC>4 anhidro y se concentraron para obtener 2- ( 3, 4-dimetoxibencilamino) acetato de etilo como un aceite (21 g, 56%) .

Paso 2. A una solución de 2- (3, 4-dimetoxibencilamino) acetato de etilo (50 g, 167.98 mmol) y DMAP (1.2 g, 9.68 mmol) en DCM (300 mL) en presencia de Et3N (52 g, 514.85 mmol) se adicionó cloruro de 4-metilbencen-l-sulfonilo (41 g, 215.79 mmol) gota a gota con agitación a 0°C. La solución resultante fue agitada durante 1 h a temperatura ambiente y luego se extinguió mediante la adición de HCl 2N. La solución de reacción fue lavada con H20 y luego se extinguió adicionando HCl 2 N. La solución de reacción fue lavada con H20 y salmuera, se seco sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El producto crudo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando 1:5 (v/v) EtOAc: PE como un eluyente para obtener 2- (N- (3, 4-dimetoxibencil) -4-metilfenilsulfonamido acetato de etilo como sólido blanco (55 g) .

Paso 3. Una solución de 2- (N- (3, 4-dimetoxibencil) -4-metilfenilsulfonamido acetato de etilo (55 g, 135.14 mmol) en NaOH al 15% (300 mL) se sometió a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de H20/hielo, y se ajustó el pH a 5-6 con una solución 2 N de HCl. La mezcla resultante fue extraída con EtOAc 3 veces y las capas orgánicas fueron combinadas, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO<s anhidro y se concentraron para obtener ácido 2- (N-3, 4-dimetoxibencil) -4-metilfenilsulfonamido ) acético · como sólido blanco (47 g) el cual se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.

Paso 4. A una solución de 2- (N-3, 4-dimetoxibencil ) - 4-metilfenilsulfonamido) acético (47 g, 124.0 mmol) en diclorometano (300 mL) se adicionó cloruro de oxalilo (78 g, 655.46 mmol) a 0°C. La solución resultante fue sometida a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción fue concentrada para obtener cloruro de 2-(N-(3,4-dimetoxibencil ) -4-metilfenilsulfonamido) acetilo como sólido amarillo (50 g) .

Paso 5. En un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 50 mL, purgado y mantenido con atmósfera inerte de nitrógeno y mantenido a -78°C en un baño de N2 liquido se adicionó cloruro de 2- (N- (3, 4-dimetoxibenzil) -4-metilfenilsulfonamido) acetilo (50 g, 100.55 mmol), DCM (300 mL) y A1C13 (53 g, 398.50 mmol). La solución resultante fue agitada durante 4 h a -78°C y luego duranrte 4 h a -10°C, seguido por la adición gota a gota de una solución acuosa al 10% de HCl/hielo a -10°C con agitación durante 30 min. La solución resultante fue extraída con CH2C12 y las fracciones orgánicas combinadas fueron lavadas con H20 y salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se concentraron para obtener 35 g de 6,7-dimetoxi-2-tosil-2 , 3-dihidroisoquinolin-4 ( 1H) -ona crudo como aceite rojo.

Paso 6, Una mezcla de 6, 7-dimetoxi-2-tosil-2, 3-dihidroisoquinolin-4 ( 1H) -ona (20 g, 55.40 mmol) en NaHCC>3 acuoso saturado (150 mL) y EtOAH (30 mL) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró y se extrajo con EtOAc. La fracción orgánica fue lavada con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando 5:1 (v/v) CH2Cl2/MeOH como eluyente para obtener 1 g de 6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-ol como sólido café.

Paso 7. En un matraz de fondo redondo, de 3 bocas, de 250 mL, purgado y mantenido con .una atmósfera inerte de nitrógeno, y mantenido a 0°C se adicionó 6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ol (1.35 g, 5.27 mmol), DCM (200 mL) , Et3N (3.4 g, 33.66 mmol) y Tf2 0 (2.4 g, 8.51 mmol). La solución resultante fue agitada durante 30 min a 0°C y la reacción fue monitorizada por TLC (EtOAc/PE (1:1, v/v) ) . La mezcla resultante fue lavada con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando 1:6 (v/v) EtOAc/PE como eluyente para obtener trifluorometansulfonato de 6, 7-dimetoxiisoquinolin-4-ilo como sólido amarillo (650 mg) . """HNMR (400Hz, DMSO) d 3.97 (3H, s), 3.99 (3H, s) , 7.20 (1H, s), 7.73 (1H, s), ' 8.52 (1H, s), 9.19 (1H, s), LCMS [M+H]+ cale, para C12H11F3NO5S 338, encontrado 338.

Ejemplo 4 Síntesis de 6, 7-dimetoxi-l- ( 6-morfolin-4-ilpiridin-3- il) isoquinolina Una mezcla de l-bromo-6, 7-dimetoxiisoquinolina (50.2 mg, 0.187 mmol), 4- [ 5- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborona-2-il ) piridin-2-il ] morfolina (140 mg, 0.482 mmol), cloruro de bis ( trifenilfosfina) paladio ( II ) (27.1 mg, 0.039 mmol) y carbonato de sodio 2.0 M en agua (40 ?^ en 1 , 2-dimetoxietano : agua: etanol (7:3:2, v/v/v) (901 µ??) se irradió en un reactor de microondas a 140°C durante 5.0 min. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un tapón de celite y se enjuagó con metanol. El producto fue purificado por cromatografía rotatoria utilizando un gradiente desde 0 hasta 10% v de MeOH en cloroformo como eluyente para producir 45 mg de 6,7-dimetoxi-1- ( 6-morfolin-4-ilpiridin-3-il ) isoquinolina . 1H NMR '(300 MHz CDC13) d 8.52 (d, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 7.88 (dd, 1H) , 7.40 (d, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.82-3.79 (m, 4H) , y 3.58-3.54 (m, 4H) . Método LC/MS (2080_8 min) , tiempo de retención, 2.01 min, M+H ¦= 352.1.

Ejemplo 5 Síntesis de de 6, 7-dimetoxi-4- [2- (4-metoxifenil)morfolin- 4-il] isoquinolina Una mezcla de 4-bromo-6, 7-dimetoxiquinolina (60 mg, 0.22 mmol) , 2- (4-metoxifenil) morfolina (51 mg, 0.26 mmol) , 2-diciclohexilfosfino-2' , 3' , 6' -tri-isopropil- 1 , 1 ' -bifenilo (13 mg, 0.026 mmol), y ter-butóxido de sodio (64.5 mg, 0.67 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (13 mg, 0.014 mirto1) en tetrahidrofurano (3.8 mL) se irradió en un reactor de microondas a 135°C durante 20 irtin. La mezcla de reacción fue luego filtrada a través de un tapón de celite. Después de la concentración, el producto crudo fue purificado por cromatografía en columna utilizando un gradiente desde 0 hasta 5% v de MeOH en 1:1 (v/v) EtOAc/hexano y DMEA 0.3% v, seguido por HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) preparativa sobre una columna de fase inversa C18 utilizando un ' gradiente desde 5% v hasta 60% v acetonitrilo en agua con 0.1% v de ácido fórmico durante 8 min con una velocidad de flujo de 40 mL/min para obtener 6,7- dimetoxi-4-[2- ( 4-metoxifenil ) morfolin-4-il]quinolina como goma amarilla (28 mg, 34%) . XH NMR (300 MHz CDC13) d 8.60 (d, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.36-7.25 (m, 3H) , 6.94- 6.89 (m, 3H) , 4.82 (dd, 1H) , 4.30-4.26 (m, 1H) , 4.18- 4.13 (m, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 4.05 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.74-3.64 (m, 2H) , 3.33 (dt, 1H) , 3.12 (dd, 1H) . Método LC/MS (2080_8 min), tiempo de retención, 3.94 min, M+H = 381.2.

Ejemplo 6 Síntesis de 1' - ( 6, 7-dimetoxiisoquinolin-l-il ) -1, 3' - bipiperidin-2-ona A un tubo de microondas secado a la llama bajo argón fue adicionado l-bromo-6, 7-dimetoxiisoquinolina (49.9 mg, 0.186 mmol) , clorhidrato de 3- (N-delta-valerolactamas ) piperidina (50.0 mg, 0.228 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (8.6 mg, 0.0094 mmol), 9, 9-dimetil-4, 5-bis (difenilfosfino) xanteno (11.5 mg, 19.9 mmol), ter-butóxido de sodio (44.4 mg, 0.462 mol), y tolueno (0.5 inL) . La suspensión café oscuro fue agitada a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada a través de celite, se enjuagó con ~30 mL de MeOH al 10% v en DCM, y se concentro (rotovapor) . El compuesto fue purificado sobre una columna HPLC preparativa de C18 (30x 100 mm) utilizando acetonitrilo : agua (con 0.1% v ácido fórmico) en un gradiente desde 20% v CH3CN a 80% v CH3CN a una velocidad de flujo de 45 mL/min. Las fracciones fueron monitorizadas a una longitud de onda de 352 nm y el producto tuvo un tiempo de retención de 2 a 3 min. El material fue cargado con una columna SCX, se enjuagó con un volumen de columna de MeOH y eluyó con amoniaco 2.0 M en metanol (8 mL) . La concentración . del disolvente proporcionó l'-(6,7-dimetoxiisoquinolin-l-il) -1,3' -dipiperidin-2-ona como sólido blanco (7.3 mg) . XH NMR (300 MHz CDC13) d 8.05 (d, 1H) , 7.49 (s, 1H) , 7.17 (d, 1H)-, 7.02 (s, 1H) , 5.07 (tt, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.64 (d, 2H) , 3.33-3.23 (m, 2H) , 2.91-2.75 (m, 2H) , 2.50-2.30 (m, 2H) , 2.05-1.88 (m, 3H) 1.83-1.67 (m, 5H) . LCMS : tiempo de retención 2.83, M+H= 370.2.

Ejemplo 7 Síntesis de 1' - ( 6, 7-dimetoxiquinolin-4-il) -1, 3' - dipiperidin-2-ona A un tubo de microondas secado a la llama bajo argón fue adicionado 4-bromo- 6, 7-dimetoxiisoquinolina (73.3 mg, 0.273 mmol), clorhidrato de 3- (N-delta-valerolactamas) piperidina (81.8 mg, 0.374 mmol), tris (dibenziliden acetona) dipaladio ( 0 ) (12.3 mg, 0.0134 mmol) , 9, 9-dimetil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno (16.6 mg, 0.0287 mmol), ter-butóxido de sodio (74.2 mg, 0.772 mmol), y tolueno (0.7 mL) . La suspensión amarilla fue agitada a 60°C durante 65 h, se filtró a través de celite, se enjuagó con ~30 mL de 10% v MeOH en DCM, y se concentró (rotovapor) . El producto crudo fue purificado en una columna HPLC preparativa de C18 (30 x 100 mm) utilizando 15% v CH3CN en agua (con 0.1% v de ácido fórmico) durante 5 min, y luego utilizando un gradiente desde 15% v CH3CN hasta 80% v CH3CN durante 2 min a una velocidad de flujo de 45 mL/min. Las fracciones fueron monitorizadas a una longitud de onda de 357 nm y el producto fue recolectado desde 3.25 a 5.25 min. El material fue cargado sobre una columna SCX (0.71 g) se enjuago con un volumen de columna de MeOH y se eluyo con amoniaco 2.0 M en metanol (8 mL) . La eliminación del disolvente (rotovapor) y el secado a presión reducida proporciono l'-(6,7-dimetoxiisoquinolin-4-il ) -1, 3' -dipiperidin-2-ona como sólido blanco (51.1 mg) .

Ejemplo 8 Síntesis de 1- ( 6-fluoropiperidin-3-il) -6, 7- dimeto iisoquinolina Una mezcla de l-bromo-6, 7-dimetoxiisoquinolina (0.4834 g, 1.803 mmol) y tetrakis ( trifenilfosfina) paladio 0.1152 g, 0.09015 mmol) en 1 , 2-dimetoxietano (30 mL) se adicionó ácido 6- luoropiridin-3-ilborónico (0.2849 g, 1.983 mmol) con agitación. Luego se adicionó una solución de carbonato de cesio (1.6792 g, 4.868 mmol) en agua (10 mL) . La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 3 h. La reacción fue monitorizada por LCMS (cromatografía líquida espectroscopia de masa) . Al término, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución fue llevada a un embudo de separación y se adicionó agua y acetato de etilo. La capa acuosa fue extraída con acetato 3 veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y concentraron. El producto crudo fue adsorbido en un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempacada Biotage (40S) , eluyendo con un gradiente de 10% v a 60% v de acetato de etilo en hexano para obtener 1- ( 6-fluoropiridin-3-il ) -6, 7-dimetoxiisoquinolina (0.5 g) .

Ejemplo 9 Síntesis de 5- ( 6, 7-dimetoxiisoquinolin-l-il ) -N- isopropilpiridin-2-amina Una mezcla de 1- ( 6-fluoropiridin-3-il ) -6, 7-dimetoxiisoquinolina (0.0580 g, 0204 mmol) y propan-2-amina en '2 mL de DMSO [sic] (0.174 mL, 2.04 mmol) se agitó a 90°C durante la noche. La reacción fue monitorizada por LCMS . Al término, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución fue movida a un embudo de separación y se adicionó agua DI y EtOAc. La capa orgánica fue extraída con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua y salmuera, se secaron con MgS04 anhidro, se secaron y concentraron. El producto crudo fue adsorbido en un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempacada biotage ¦ (40S) eluyendo con un gradiente de 1% v a 5% v de MeOH en CH2CI2 para obtener 5- (6, 7-dimetoxiisoquinolin-l-il) -N- isopropilpiridin-2-amina (0.03 56 g, 0.110 mmol) .

Ejemplo 10 Síntesis de 5- ( 6, 7-dimetoxiisoquinolin-l-il) -N-etil-N- propilpiridin-2-amina A un recipiente de reacción de microondas se adicionó 1- ( 6-fluoropiridin-3-il) -6, 7- dimetoxiisoquinolina (0.0792 g, 0.28 mmol) en 2 mL de DMSO. Se adicionó N-etilpropan-l-amina (0.34 mL, 2.8 mmol) y se dejó en agitación a 90°C durante la noche. La reacción fue monitorizada por LCMS . Se adicionó otros 10 equivalentes de N-etilpropan-l-amina y se dejó en agitación durante la noche. Cuando la reacción fue registrada a un 70% completa por LCMS, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución fue movida a un embudo de separación y se dejó agua deionizada y EtOAc. La capa acuosa fue extraída con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, salmuera, se secaron sobre MgS04, y se filtraron y concentraron. El producto crudo fue adsorbido en un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice ,preempacada Biotage (40S), eluyendo con un gradiente de 1% a 5% de MeOH en CH2C12 para obtener 5- ( 6, 7-dimetoxiisoquinolin-l-il) -N-etil-N-propilpiridin-2-amina (0.0700 g, 0.20 mmol) .

Ejemplo 11 Síntesis de l-(6-((2S, 6R) -2 , 6-dimetilmorfoíino) piridin- A un recipiente de reacción de microondas se adicionó 1- ( 6-fluoropiridin-3-il ) -6, 7-dimetoxiisoquinolina (0.0733 g, 0.26 mmol) en 2 mL de DMSO. Se adicionó cis-2 , 6-dimetilmorfolina (0.320 mL, 2.6 mmol) y se dejó en agitación a 90°C durante la noche. La reacción fue monitorizada por LCMS . Al término, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución fue movida a un embudo de separación y se dejó agua DI y EtOAc. La capa acuosa fue extraída con EtOAc 3 veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, salmuera, se secaron sobre MgS0 , y se filtraron y concentraron. El producto crudo fue adsorbido en un tapón de gel de sílice y se sometió a cromatografía a través de una columna de gel de sílice preempacada Biotage (40S), eluyendo con un gradiente de 1% a 5% v MeOH en CH2C12 para proporcionar l-(6-((2S, 6R) -2, 6-dimetilmorfolino) piridin-3-il ) -6, 7-dimetoxiisoquinolina (0.0765 g, 0.20 mmol).

Ejemplo 12 Síntesis de 6, 7-dimetoxi-4- (2-metilbenzo [d] tiazol-5- il) isoquinolina A una solución de triflurometansulfonato de 6,7-dimetoxiisoquinolin-4-ilo (165 mg, 489 umol) en dimetoxietano se adicionó 2-metil-5- (4, 4, 5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) benzo [d] tiazol (188 mg, 685 µ????) , seguido por trans-diclorobis (trifenilfosfina) paladio ( II ) . (17 mg, 24 µ?t???) . Una solución acuosa de carbonato de cesio (430 mg, 1321 µp???) en H20, (5.2 mL) entonces se adicionó y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. El análisis LCMS mostró el consumo completo del material de inicio. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y H20, las capas fueron separadas y la acuosa fue extraída con acetato de etilo 3 veces. Los orgánicos combinados fueron lavados son salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo fue purificado por columna de 25 m Biotage, 20-100 EA/DCM para producir el compuesto del título.

Ejemplos biológicos Ejemplo 13 Actividad e inhibición de la enzima mPDE10A7 Actividad de la enzima. Para analizar la actividad enzimática, 5 µL de lisado que contenía mPDE10A7 diluido en serie fueron incubados con volúmenes iguales de cAMP o cGMP etiquetados con fluoresceína, diluidos (100 veces) durante 30 min en placas de ensayo de 96 pozos MDC HE (Molecular Devices Corp., Sunnyvale CA) a temperatura ambiente. La enzima y los sustratos fueron diluidos en el siguiente búfer de ensayo: tris/HCl (pH 8.0) 50 mM, MgCl2 5 mM; 2-mercaptoetanol 4 mM y BSA 0.33 mg/mL. Después de la incubación, la reacción fue detenida adicionando 20 µ]!. de reactivos de unión diluidos (400 veces) y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas fueron contadas en un aparato (Analyst GT (Molecular Devices) para la polarización de la fluorescencia, para evaluar las propiedades enzimáticas de mPDE10A7. Se utilizó un equipo de ensayo IMAP (Molecular Devices) los datos fueron analizados con un programa informático SOFTMAX PRO (Molecular Devices) .

Inhibición de la enzima. Para verificar el perfil de inhibición, 10 µL de los compuestos diluidos en serie fueron incubados con 30 µL de enzimas PDE diluidos en una placa de ensayo de poliestireno de 96 pozos durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de la incubación, 5 L de la mezcla compuesto-enzima fueron divididos en alícuotas en una placa negra MDC HE, mezclados con 5 µL de sustratos (cAMP o cGMP) etiquetados con fluoresceína, diluidos 100 veces y se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detuvo adicionando 20 µL de reactivos de unión diluidos y se contaron en un análisis GT para la polarización de fluorescencia. Los datos fueron analizados con un programa softMax Pro.

Ejemplo 14 Deficiencias inducidas por apomorfina en la inhibición de prepulso de la respuesta al sobresalto en ratas, una prueba in vivo para actividad antipsicótica Los trastornos que son característicos de la esquizofrenia pueden resultar de la incapacidad para filtrar, o gate, la información sensorimotora . La capacidad para filtrar información sensorimotora puede ser probada en múltiples animales así como en humanos. Una prueba que se utiliza comúnmente es la inversión de las deficiencias inducidas por apomorfina en la inhibición prepulso de la respuesta al sobresalto. La respuesta al sobresalto es un reflejo de un estímulo intenso repentino como puede ser un estallido de ruido. En este ejemplo, las ratas son expuestas a un estallido repentino a un nivel de 120 db durante 40 msec, por ejemplo, se mide la actividad refleja de las ratas. El reflejo de las ratas al estallido puede ser atenuado precediendo el estímulo de sobresalto con un estímulo de menor intensidad, a 3 a 12 db por encima del fondo (65 db) , lo cual atenúa el reflejo de sobresalto en un 20 a 80%.

La inhibición prepulso del reflejo al sobresalto, antes descrito, puede atenuarse mediante medicamentos que afecten las vías de señalización del receptor en el CNS (sistema nervioso central) . Un medicamento comúnmente utilizado es la apomorfina agonista de los receptores de dopamina. La administración de apomorfina reduce la inhibición del reflejo al sobresalto producido por el prepulso. Los medicamentos antipsicóticos como haloperidol evitan que la apomorfina reduzca la inhibición prepulso del reflejo al sobresalto. Este ensayo puede utilizarse para probar la eficacia antipsicótica de los inhibidores de PDE10, en vista de que estos reducen la deficiencia inducida por apomorfina en la inhibición prepulso del sobresalto.

La invención anterior ha sido descrita con algún detalle por medio de ilustración y ejemplos, para propósito de claridad y comprensión, será evidente para un experto en la técnica que cambios y modificados pueden practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por tanto, se entiende que la descripción anterior esta destinada para ser demostrativa y no restrictiva. El alcance de la invención, por tanto, debe determinarse no con referencia a la descripción anterior, sino debe en cambio determinarse con referencia a las siguientes reivindicaciones anexas, junto con el amplio alcance de los equivalentes a los cuales tales reivindicaciones están tituladas.

Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan por este medio para referencia en su totalidad para todos los propósitos en el mismo grado que si cada patente, solicitud de patente o publicación individual fuera asi individualmente señalada.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) : o un esteroisómero individual, una mezcla de esteroisómeros o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste, en donde: X es nitrógeno y Y y Z son cada uno -CH= ó uno de Y y Z es nitrógeno y el otro es -CH= y X es -CR= (donde R es hidrógeno, alquilo, halo ó ciano) ; R1, R2 y R3 son, cada uno, independientemente hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, hidroxialquilo, hidroxialquiloxi , alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, - ( alquileno ) NR13R14 y -0- (alquileno) -NR15R16 (donde R13, R14, R15 y R16 son, independientemente hidrógeno ó alquilo) , en donde dos o más átomos de carbono en la cadena alquilo en hidroxialquilo, hidroxialquiloxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, - (alquileno)NR13R14 ó -O- (alquileno) -NR15R16 son están opcionalmente sustituidos por uno o dos átomos de oxigeno ó nitrógeno, y a condición de que al menos uno de R1, R2 y R3 no sea hidrógeno, y R3a es un anillo arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido con: R4 en donde R4 es hidrógeno, alquilo, halo, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, claloalquenilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo ó -XV (donde X1 es -0-, -C0-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NR8C0-, -CONR9-, -NR10-, -S, -SO-, -S02-, -NR11S02- ó -S02NR12-, donde R8-R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, acilo o heterociclilalquilo, y R' es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, aralquilo, heteroaralquilo o heterociclilalquilo) ; y R5 y R6, donde R5 y R5 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, 1 hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi , aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, acilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; a condición de que por lo menos uno de R4, R5 y R6 no sea hidrógeno; en donde el anillo aromático o aliciclico en R4, R5, R6 y R7 está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de Ra, Rb y Rc, cada una de los cuales son alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, hidroxialcoxi, alcoxialquiloxi, aminoalquilo, aminoalcoxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, alquiltio, sulfinilo, sulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, amino monosustituido, amino disustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heteroarilo, opcionalmente sustituido o heterocicliclo opcionalmente sustituido; y adicionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados de R° y Re, en donde Rd y Re son hidrógeno o flúor; a condición de que: (a) cuando R es hidrógeno, R1, R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo y cicloalquilo, y: (i) R3a es pirrolidin-l-ilo, entonces R4 no es -X1R7, donde X1 es -0- y R7 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; (ii) R3a es piperidin-l-ilo, donde uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno y el otro de R4, R5 y R6 es arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido, entonces el otro miembro de R4, R5 y R6 no es hidrógeno, alquilo, carboxi, ciano, hidroxilo, alcoxi, -COR, -CONRR' ó -NR'R" (donde R' y R" son independientemente hidrógeno, alquilo o arilo no sustituido) , ó -NHCOR' (donde R' es alquilo o arilo no sustituido) ; ó (iii) R3a es piperidin-l-ilo, donde dos de R4, R5 y R6 son hidrógeno, entonces el resto de R4, R5 y R6 no -COR' (donde R' es alquilo o arilo no sustituido) , -COOR' (donde R' es alquilo o arilo no sustituido), -CONR'R", -NR'R" ó -NHCOR' (donde cada R" es hidrógeno, alquilo ó arilo no sustituido, y cada R' es arilo no sustituido) ; (b) cuando R es hidrógeno, R1, R2 y R3 son, cada uno, seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, hidroxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilcarbonilo y cicloalquilo, entonces: (i) R3a es 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-ilo ó 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo sustituido o no sustituido; ó (ii) R3a es pirrolidinilo no monosustituido ó disustituido en donde uno o dos sustituyentes son alquilo; (c) cuando R es hidrógeno, alquilo ó alcoxi, R1, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, alcoxi, carboxi, hidroximetilo ó hidroxi, y R3a es arilo, entonces uno de R4, R5 y R6 es un anillo aromático ó aliciclico o un grupo que contiene un anillo aromático ó aliciclico a condición de que el anillo aromático ó aliciclico no sea fenilo (opcionalmenté sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados de ciano, halo, -CONH2 y haloalquilo) , bencilo, benciloxi, 1H-bencimidazol-2-iltio, lH-bencimidazol-2-ilsulfinilo, piridinilo (opcionalmenté sustituido con halo ó -C0NH2) , pirimidinilo ó morfolin-4-il-carbonilo; (d) cuando R es hidrógeno, R1, R2 y R3 son, independientemente, hidrógeno, halo, alcoxi ó hidroxi, y R3a es heteroarilo, entonces el anillo heteroarilo no es: ftalazin-l-ilo opcionalmenté sustituido con R4, R5 y R6, en donde R4 es alquilo y R5 y R6 son alcoxi; lH-indolilo opcionalmenté sustituido con R4, R5 y R6, en donde R4 es hidrógeno, uno de R5 y R6 es hidrógeno, alquilo ó alcoxi, y el otro de R5 y R6 es alquilo, alcoxi, haloalquilo, dialquilaminoalquilo ó hidroxialquilo ; benzo [c] isoxazolilo opcionalmente sustituido con R4, R5 y R6, en donde uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno y los otros dos de R4, R5 y R5, se seleccionan independientemente de alcoxi, arilo o benciloxi; lH-indazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos alcoxi ó hidroxi; pirrolilo sustituido con R4, R5 y R6, en donde uno de R4, R5 y R6 es hidrógeno ó alquilo y los otros dos de R4, R5 y R6 son fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos alcoxi; tienilo opcionalmente sustituido con halo; ó pirazolilo opcionalmente sustituido con R4, R5 y R5, en donde R4 es hidrógeno, uno de R5 y R6 es alcoxicarbonilo y el otro de R5 y R6 es alcoxialquilo; (e) cuando R es hidrógeno o alcoxi, R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, > haloalcoxi, alcoxi, carboxi, hidroximetilo ó hidroxi, entonces Ra no es: piperazinilo monosustituido [donde el . sustituyente en el anillo piperazinilo es alquilo, alcoxicarbonilo, fenilo, -COR' (donde R' es alquilo; ó piperidinilo ó pirrolidinilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente de alquilo ó hidroxilo) , hidroxialquilo, -CONHR' (donde cada R' es fenilo sustituido con flúor o fenoxi) , ??-benzo [d] imidazol-2(3H)-ona opcionalmente sustituido con alquilo ó 3,4-dihidroquinolinil-2 (1H) -ona] ; bencimidazolilo sustituido o no sustituido, 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, isobenzofuranil-1 (3H) -ona, 1,2, 3-oxadiazolil-5 (2H) -ona, l,3,4-oxadiazolil-2 (3H)-ona, 2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4]-dioxinilo, benzo [d] [1, 3] dioxolilo, 1,2,4,5,6,7-hexahidropirazolo [1, 5-a]piridinilo, 1, 2-dihidropirazolo [1, 5-a]piridinilo, H-pirazolo [1, 5-a]piridinilo, 5, 6-dihidro-4H-pirrolo [1, 2-b]pirazolilo, benzisoxazolilo, 1, l-dioxo-3H-benzo [c] [1, 2] oxatiolilo, benzofuranil-2 (3H) -ona, (Z)-1H-benzofe] [1, 4] diazepinil-2 (3H) -ona, 1, 3a-dihidropirazolo [1, 5-a] piridinilo, oxazolil-2 (3H) -ona, naftilo ó imidazo [5, 1-a] isoquinolinilo; piperidinilo mono o disustituido (donde un sustituyente es hidrógeno ó hidroxilo, y el otro sustituyente es alcoxi, hidroxilo, carboxi ó 1H-benzo [d] imidazol-2 (3H) -ona opcionalmente sustituido con alquilo) ; ó pirrolidinilo opcionalmente sustituido con alquilo ó alcoxi; (f) cuando X es N, entonces por lo menos un de R1, R2 y R3 no son simultáneamente hidrógeno; y (g) el compuesto no es una sal de (a)-(f). 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es nitrógeno y Y y Y son -CH=. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Y es nitrógeno y X y Z son -CH=. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es nitrógeno y X y Y son -CH=. 5. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 es hidrógeno y R2 y R3 son independientemente alcoxi. • 6. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 es hidrógeno, uno de R2 y R3 es alcoxi, y el otro es alquilo. 7. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 es hidrógeno, uno de R2 y R3 es alcoxi, y el otro es halo ó haloalcoxi . 8. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es hidrógeno y R2 y R3 son, independientemente, alcoxi. 9. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es hidrógeno, uno de R2 y R3 es alcoxi y el otro es alquilo. 10. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R1 es hidrógeno, uno de R2 y R3 es alcoxi y el otro es halo ó haloalcoxi . 11. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R1 es hidrógeno y R2 y R3 son independientemente alcoxi. 12. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R1 es hidrógeno, uno de R2 y R3 es alcoxi, y el otro es alquilo. 13. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R1 es hidrógeno, uno de R2 y R3 es alcoxi y el otro es halo ó haloalcoxi. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5-7, en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 es fenilo, heteroarilo, o heterociclilo de seis miembros, saturado, cada uno opcionalmente sustituido con Ra, Rb y Rc y donde los anillos están sustituidos, incluyendo el átomo de hidrógeno en el grupo -NH- dentro del anillo, con R5 y R6. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 y 8-10, en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 es fenilo, heteroarilo, o heterociclilo de seis miembros, saturado, cada uno opcionalmente sustituido con Ra, Rb y Rc y donde los anillos están sustituidos, incluyendo el átomo de hidrógeno en el grupo -NH- dentro del anillo, con R5 y R5. 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 4 y 11-13, en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 es fenilo, * heteroarilo, o heterociclilo de seis miembros, saturado, . cada uno opcionalmente sustituido con Ra, Rb y R° y donde los anillos están sustituidos, incluyendo el átomo de hidrógeno en el grupo -NH- dentro del anillo, con R5 y R6. 17. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R4 es fenilo sustituido con Ra y Rb que están en la posición meta entre si. 18. El compuesto de la reivindicación 15, en donde R4 es fenilo sustituido con Ra y Rb que están en la posición meta entre si. 19. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R4 es fenilo sustituido con Ra y Rb que están en la posición meta entre si. 20. El compuesto de la reivindicación 1, en 'donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R4 es fenilo sustituido con Ra y Rb 21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2 y 5-7, en donde R3a es un anillo de fórmula: 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 3 y 8-10, en donde R3a es un anillo de fórmula: compuesto de cualquiera de las reivindicaciones y 11-13, en donde R3a es un anillo de fórmula: 24. El compuesto de la reivindicación, en donde anillo de fórmula: 25. El compuesto de una de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y 21-24, en donde R3a es un anillo de fórmula: en donde R es heterociclilo, amino monosustituido o disustituido, en donde los anillos aromáticos o aliciclicós en R5 están opcionalmente sustituidos, y R4 es hidrógeno, alquilo ó halo 26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde R3a es 5-, 6-, 7- u 8-azaindolilo ó benztiazolilo, sustituido con.R4, R5 y R6. 27. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26 y un excipiente aceptado para uso farmacéutico. 28. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26 en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno que pueda ser tratado mediante la inhibición de PDE10 en un paciente. 29. El uso de la reivindicación 28 en donde el trastorno es esquizofrenia, trastorno bipolar o trastorno obsesivo compulsivo .