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WO2012018059A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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WO2012018059A1
WO2012018059A1 PCT/JP2011/067809 JP2011067809W WO2012018059A1 WO 2012018059 A1 WO2012018059 A1 WO 2012018059A1 JP 2011067809 W JP2011067809 W JP 2011067809W WO 2012018059 A1 WO2012018059 A1 WO 2012018059A1
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WO
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ring
optionally substituted
compound
phenyl
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PCT/JP2011/067809
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English (en)
French (fr)
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真人 吉川
新吉 鈴木
智章 蓮井
伏見　真
潤 國友
春陽 上▲崎▼
孝彦 谷口
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel heterocyclic compound, a method for producing the same, a pharmaceutical containing the same, and the like. More specifically, the present invention relates to a compound having an inhibitory action on phosphodiesterase 10A and effective as a preventive or therapeutic agent for psychiatric disorders such as schizophrenia.
  • Phosphodiesterase is an enzyme that hydrolyzes cAMP and cGMP functioning as intracellular second messengers into 5′-AMP and 5′-GMP, respectively.
  • the PDE gene is composed of 21 genes and is currently classified into 11 families based on the molecular structure of the enzyme. Furthermore, from the substrate specificity, each PDE has the following three types: 1) cAMP-PDEs (PDE4, PDE7, PDE8), 2) cGMP-PDE (PDE5, PDE6, PDE9), 3) dual substrate (dual-substrate) ) PDEs (PDE1, PDE2, PDE3, PDE10, PDE11).
  • cAMP and cGMP are involved in the control of various physiological functions such as ion channel control, muscle relaxation, learning and memory function, differentiation, apoptosis, lipogenesis, glycogenolysis, and gluconeogenesis.
  • nerve cells are known to play an important role in controlling neurotransmission as well as their differentiation and survival (Non-patent Document 1).
  • PKA protein kinase A
  • PKG protein kinase G
  • Non-patent Document 2 The amount of cAMP and cGMP in the cell is spatiotemporally controlled through production by adenylate cyclase or guanylate cyclase in response to stimulation from outside the cell and its degradation by PDE (Non-patent Document). 2). Since PDE is the only enzyme that degrades cAMP and cGMP in vivo, it is thought that PDE plays an important role in the control of cyclic nucleotide signaling. PDE10A is a molecule cloned and reported in 1999 by three independent groups (Non-patent Documents 3 and 4).
  • Non-Patent Documents 5 and 6 Both PDE10A mRNA and PDE10A protein show high expression in medium spiny neurons (MSNs) of the striatum (Non-patent Documents 7 and 8). MSNs are classified into two main types of routes. One direct path or striatum - called nigra path, expressing primarily dopamine D 1 receptors. The other route, the indirect route, is called the striatum-dandruff, and mainly expresses the dopamine D 2 receptor.
  • MSNs medium spiny neurons
  • the direct path is involved in the functions of exercise performance and reward learning, while the indirect path is involved in the suppression of movement.
  • the activity of the output nucleus of the basal ganglia is regulated by a balance of antagonistic inputs from these two pathways. Since PDE10A is expressed in MSNs of both pathways, inhibition of PDE10A is thought to activate both pathways. Since the action of existing antipsychotic drugs having D 2 receptor blocking action is mainly through activation of indirect pathways, PDE10A inhibitors are expected to have antipsychotic action as well as existing drugs Is done. Excessive D 2 receptor blocking action in the brain by existing drugs causes side effects such as hyperprolactinemia and extrapyramidal disorders.
  • PDE10A shows striatal pathway-specific expression, and since the amount of expression in the pituitary gland that is mainly related to prolactin release is small, the PDE10A inhibitor has no action to increase plasma prolactin concentration. Conceivable. Moreover, PDE10A is also expressed in MSNs of the direct tract, and being activated by a PDE10A inhibitor seems to have characteristics superior to existing antipsychotic drugs that activate only the indirect tract. In other words, since the direct path is related to the performance of exercise, it is thought that it works against the extrapyramidal disorder caused by excessive activation of the indirect path. Furthermore, this route can be expected to enhance the output from the striatum-thalamic circuit and promote cognitive functions such as reward learning and problem solving.
  • PDE10A inhibitors have receptor blocking actions for dopamine and other neurotransmitters. Because it directly activates second messenger signaling without intervention, these side effects are considered to be superior to existing drugs. From the specific expression in the cranial nervous system and its function, PDE10A is considered to be useful as a drug discovery target for neurological diseases, particularly psychiatric diseases such as schizophrenia.
  • Patent Document 1 discloses the following general formula as a PDE10A inhibitor:
  • Patent Document 2 discloses the following general formula as a PDE10A inhibitor:
  • An object of the present invention is to provide a compound that has a PDE10A inhibitory action and is useful as a medicament for the prevention and treatment of mental disorders such as schizophrenia.
  • R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R 3 is
  • Ring A a is substituted it shows a 5 or 6-membered heterocyclic ring may be (or may be ring A a substituent are bonded to each other to form a ring);.
  • Ring B a is substituted An optionally substituted benzene ring or an optionally substituted pyridine ring), or
  • R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group.
  • R 5 represents a substituent, and the other symbols are as defined in the above [1]) or a salt thereof; [3] The compound or a salt thereof according to the above [2], wherein R 5 is a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group; [4] R 3 is
  • the compound of the present invention has a PDE10A inhibitory action and is useful as a preventive or therapeutic agent for schizophrenia and the like.
  • FIG. 1 shows a graph of the inhibitory effect of a compound on MK-801-induced spontaneous momentum enhancement in mice (Test Example 2).
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • optionally halogenated or “halogeno” may include one or more (eg, 1 to 5) halogen atoms as a substituent. Means good.
  • alkyl (group) examples include C 1-6 alkyl (group).
  • C 1-6 alkyl (group) examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, Neopentyl and hexyl are mentioned.
  • the “optionally halogenated C 1-6 alkyl (group)” means a C 1-6 alkyl (group) optionally substituted with a halogen atom.
  • examples thereof include trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, and 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl.
  • examples of the “alkenyl (group)” include C 2-6 alkenyl (group).
  • examples of the “C 2-6 alkenyl (group)” include vinyl, 1-propen-1-yl, 2-propen-1-yl, isopropenyl, 2-butene. 1-yl, 4-penten-1-yl, and 5-hexen-1-yl.
  • examples of the “alkynyl (group)” include a C 2-6 alkynyl group.
  • Examples of “C 2-6 alkynyl (group)” include ethynyl, 1-propyn-1-yl, 2-propyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, and 5-hexyn-1-yl. Can be mentioned.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkyl-C 2-6 alkynyl (group)” include cyclopropylethynyl.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkyl (group)” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • examples of “C 6-14 aryl (group)” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, and 2 -Anthril.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl (group)” include benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, Examples include 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, and 4-biphenylylmethyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-C 2-6 alkenyl (group)” include styryl.
  • examples of the “carbon ring having 5 to 6 carbon atoms” include C 5-6 cycloalkane (eg, cyclopentane, cyclohexane), C 5-6 cycloalkene (eg, Cyclopentene, cyclohexene), C 5-6 cycloalkadiene (eg, cyclopentadiene, cyclohexadiene), and benzene ring.
  • examples of “C 3-6 cycloalkane” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
  • examples of the “5- or 6-membered heterocyclic ring” include 5 or 6 containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. A 6-membered heterocyclic ring is mentioned.
  • examples of the “5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom” include pyrrolidine Ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydrothiophene ring, piperidine ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, piperazine ring, furan ring, thiophene ring, pyrrole ring, oxazole ring, isoxazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, imidazole Ring, pyrroline ring (eg, 1-pyrroline ring, 2-pyrroline ring, 3-pyrroline ring), pyrazole ring, 1,2,3-oxadiazole ring, 1,2,4-oxadiazole ring, 3,4-ox
  • a “heterocyclic group” (and a heterocyclic moiety in a substituent) is a non-aromatic heterocyclic group or a heteroaryl group (that is, an aromatic heterocyclic group). Examples thereof include a 3- to 14-membered heterocyclic group having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom.
  • the “heterocyclic group” may be monocyclic, bicyclic, or tricyclic.
  • examples of the “3- to 14-membered heterocyclic group” include pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl) ), Isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl, 5-isoxazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl, 5- Isothiazolyl), thiazolyl (eg, 3-iso
  • examples of the “aromatic heterocyclic group” include, for example, the “nitrogen atom” exemplified above for the “heterocyclic group”.
  • examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include, for example, “nitrogen” exemplified above for the “heterocyclic group”.
  • examples of the “saturated heterocyclic group” (and the saturated heterocyclic moiety in the substituent) include, for example, saturated ones among the “non-aromatic heterocyclic groups”, specifically Specifically, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl and the like can be mentioned.
  • examples of the “5- to 6-membered saturated heterocyclic group” include 5 to 6 of the “saturated heterocyclic group”. 6 members are listed.
  • examples of the “alkoxy (group)” include C 1-6 alkoxy (group).
  • examples of the “C 1-6 alkoxy (group)” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy. Can be mentioned.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkyloxy (group)” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy.
  • examples of the “C 6-14 aryloxy (group)” include phenyloxy, 1-naphthyloxy, and 2-naphthyloxy.
  • examples of the “C 7-16 aralkyloxy (group)” include benzyloxy and phenethyloxy.
  • examples of the “alkyl-carbonyloxy (group)” include C 1-6 alkyl-carbonyloxy (group).
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyloxy (group)” include acetoxy and propionyloxy.
  • examples of the “alkoxy-carbonyloxy (group)” include C 1-6 alkoxy-carbonyloxy (group).
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyloxy (group)” include methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, and butoxycarbonyloxy.
  • examples of the “mono-alkyl-carbamoyloxy (group)” include mono-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (group).
  • examples of the “mono-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (group)” include methylcarbamoyloxy and ethylcarbamoyloxy.
  • examples of the “di-alkyl-carbamoyloxy (group)” include di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (group).
  • examples of the “di-C 1-6 alkyl-carbamoyloxy (group)” include dimethylcarbamoyloxy and diethylcarbamoyloxy.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyloxy (group)” include benzoyloxy and naphthylcarbonyloxy.
  • examples of the “mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyloxy (group)” include phenylcarbamoyloxy and naphthylcarbamoyloxy.
  • examples of the heterocyclic moiety of the “heterocyclic-oxy (group)” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • the “heterocycle-oxy (group)” specifically, for example, a 5- to 14-membered heterocycle-oxy (group) having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom Is mentioned.
  • examples of the aromatic heterocyclic moiety of “aromatic heterocyclic-oxy (group)” include “aromatic heterocyclic group” as an example of the above-mentioned “heterocyclic group”. And the like.
  • aromatic heterocycle-oxy (group) specifically, for example, a 3 to 14-membered aromatic heterocycle having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom— Oxy is mentioned.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyloxy (group)” include methylsulfonyloxy and ethylsulfonyloxy.
  • examples of the “halogeno C 1-6 alkylsulfonyloxy (group)” include halogenomethylsulfonyloxy and halogenoethylsulfonyloxy.
  • examples of the “alkylsulfanyl (group)” include C 1-6 alkylsulfanyl (group).
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfanyl (group)” include methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, isopropylsulfanyl, butylsulfanyl, sec-butylsulfanyl, and tert- Butylsulfanyl is mentioned.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkylsulfanyl (group)” include cyclopropylsulfanyl, cyclobutylsulfanyl, cyclopentylsulfanyl, and cyclohexylsulfanyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfanyl (group)” include phenylsulfanyl, 1-naphthylsulfanyl, and 2-naphthylsulfanyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkylsulfanyl (group)” include benzylsulfanyl and phenethylsulfanyl.
  • examples of the heterocyclic moiety of the “heterocycle-sulfanyl (group)” include those similar to the aforementioned “heterocyclic group”.
  • heterocycle-sulfanyl (group) specifically, for example, a 5- to 14-membered heterocyclic-sulfanyl (group) having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom Is mentioned.
  • examples of the “alkyl-carbonyl (group)” include C 1-6 alkyl-carbonyl (group).
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl (group)” include acetyl, propionyl, and pivaloyl.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkyl-carbonyl (group)” include cyclopropylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, and cyclohexylcarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl (group)” include benzoyl, 1-naphthoyl, and 2-naphthoyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl (group)” include phenylacetyl and 3-phenylpropionyl.
  • examples of the heterocyclic moiety of “heterocycle-carbonyl (group)” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • 3- to 14-membered heterocyclic-carbonyl having 1 to 5 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom. More specifically, for example, picolinoyl Nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3-furoyl, 4-morpholinylcarbonyl, 4-thiomorpholinylcarbonyl, aziridin-1-ylcarbonyl, aziridin-2-ylcarbonyl, Azetidin-1-ylcarbonyl, azetidin-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-1-ylcarbonyl, pyrrolidin-2-ylcarbonyl, pyrrolidin-3-ylcarbonyl, piperidin-1-ylcarbonyl, piperidin-2-ylcarbonyl, piperidine -3-ylcarbonyl, azepan-1-ylcarbonyl, Zepan-2-ylcarbon
  • examples of the “optionally esterified carboxy (group)” include carboxy, optionally substituted alkoxy-carbonyl (group), and optionally substituted. C 6-14 aryloxy-carbonyl (group), optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl (group), optionally substituted silyloxy-carbonyl (group) (eg, TMS-O—CO) -, TES-O-CO-, TBS-O-CO-, TIPS-O-CO-, TBDPS-O-CO-) and the like.
  • examples of the “alkoxy-carbonyl (group)” include “C 1-6 alkoxy-carbonyl (group)”. In the present specification, unless otherwise specified, examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl (group)” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl.
  • examples of the “C 6-14 aryloxy-carbonyl (group)” include phenoxycarbonyl.
  • examples of the “C 7-16 aralkyloxy-carbonyl (group)” include benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl.
  • examples of the “alkylsulfonyl (group)” include C 1-6 alkylsulfonyl (group).
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl (group)” include methylsulfonyl and ethylsulfonyl.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkylsulfonyl (group)” include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, and cyclohexylsulfonyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl (group)” include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, and 2-naphthylsulfonyl.
  • heterocyclic moiety of the “heterocycle-sulfonyl (group)” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • heterocycle-sulfonyl (group) specifically, for example, a 5- to 14-membered heterocycle-sulfonyl (group) having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom Is mentioned.
  • alkylsulfinyl (group) include C 1-6 alkylsulfinyl (group).
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfinyl (group)” include methylsulfinyl and ethylsulfinyl.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkylsulfinyl (group)” include cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl, and cyclohexylsulfinyl.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfinyl (group)” include phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, and 2-naphthylsulfinyl.
  • heterocyclic moiety of the “heterocycle-sulfinyl (group)” include those similar to the above-mentioned “heterocyclic group”.
  • heterocycle-sulfinyl (group) specifically, for example, a 5- to 14-membered heterocycle-sulfinyl (group) having 1 to 5 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom Is mentioned.
  • examples of the “optionally substituted carbamoyl (group)” include carbamoyl (group), optionally substituted mono- or di-alkyl-carbamoyl (group). ).
  • examples of the “alkyl-carbamoyl (group)” include mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (group).
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl (group)” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, and Ethylmethylcarbamoyl is mentioned.
  • examples of the “mono- or di-alkylamino (group)” include mono- or di-C 1-6 alkylamino (group).
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkylamino (group)” include methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, and diethylamino.
  • examples of the “alkyl-carbonylamino (group)” include C 1-6 alkyl-carbonylamino (group).
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonylamino (group)” include acetylamino, propionylamino, and pivaloylamino.
  • examples of the heterocyclic moiety of the “heterocyclic-amino (group)” for example, those similar to the above-mentioned “heterocyclic group” are used. Examples of the group) ”include 2-pyridyl-amino.
  • heterocycle-carbonyl of the “heterocycle-carbonylamino (group)
  • heterocycle-carbonylamino (group) examples include 2-pyridyl-carbonylamino
  • heterocyclic moiety of the “heterocyclic-oxycarbonylamino (group) for example, those similar to the above-mentioned “heterocyclic group” are used.
  • oxycarbonylamino (group) examples include 2-pyridyl-oxycarbonylamino.
  • heterocyclic-sulfonylamino (group) those similar to the above-mentioned “heterocyclic group” are used.
  • amino (group) examples include 2-pyridyl-sulfonylamino.
  • examples of the “alkoxy-carbonylamino (group)” include C 1-6 alkoxy-carbonylamino (group).
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonylamino (group)” include methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, and butoxycarbonylamino. .
  • alkylsulfonylamino (group) includes, for example, C 1-6 alkylsulfonylamino (group).
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonylamino (group)” include methylsulfonylamino and ethylsulfonylamino.
  • cycloalkylamino includes, for example, cyclopropylamino, cyclopentylamino, and cyclohexylamino.
  • C 3-7 cycloalkyl-carbonylamino (group) includes, for example, cyclopropylcarbonylamino, cyclopentylcarbonylamino, and cyclohexylcarbonylamino.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkyloxy-carbonylamino (group)” include cyclopropoxycarbonylamino, cyclopentyloxycarbonylamino, and cyclohexyloxycarbonylamino.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkylsulfonylamino (group)” include cyclopropylsulfonylamino, cyclopentylsulfonylamino, and cyclohexylsulfonylamino.
  • “mono- or di-C 6-14 arylamino (group)” includes, for example, phenylamino and diphenylamino.
  • “mono- or di-C 7-16 aralkylamino (group)” includes, for example, benzylamino.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonylamino (group)” include benzoylamino and naphthoylamino.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonylamino (group)” include phenylsulfonylamino, 2-naphthylsulfonylamino, and 1-naphthylsulfonylamino.
  • examples of the “optionally substituted carbamoylamino (group)” include carbamoylamino (group), optionally substituted mono- or di-alkyl-carbamoyl. An amino (group) is mentioned.
  • examples of the “mono- or di-alkyl-carbamoylamino (group)” include mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoylamino (group). It is done.
  • examples of the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoylamino (group)” include methylcarbamoylamino, ethylcarbamoylamino, propylcarbamoylamino, dimethylcarbamoylamino. , Diethylcarbamoylamino, and ethylmethylcarbamoylamino.
  • the substituent group A is: (1) a halogen atom; (2) a nitro group; (3) a cyano group; (4) carboxy group which may be esterified [eg, carboxy group, An optionally substituted alkoxy-carbonyl group, An optionally substituted C 6-14 aryloxy-carbonyl group, An optionally substituted C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group, An optionally substituted silyloxy-carbonyl group, etc.]; (5) an optionally substituted alkyl group; (6) an alkenyl group which may be substituted; (7) an optionally substituted alkynyl group (8) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl-C 2-6 alkynyl group; (9) an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group; (10) an optionally substituted C 6-14 aryl group; (11) an optionally substituted C 7-16 aralkyl group; (12) an optionally substituted
  • the number of the substituents is preferably 0 (that is, unsubstituted) or 1 to 5.
  • the number of the substituents is more preferably 0 (that is, unsubstituted).
  • the substituent group B is: (a) a halogen atom; (b) a hydroxy group; (c) a nitro group; (d) a cyano group;
  • an optionally substituted C 6-14 aryl group (the C 6-14 aryl group is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono-, Or di-C 1-6 alkylamino, mono-, or di-C 6-14 arylamino, mono-, or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl , C 7-16 aralkyloxy - carbonyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkyl Ruhoniru, carbamoyl,
  • an optionally substituted C 6-14 aryloxy group (the C 6-14 aryloxy group is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono -, Or di-C 1-6 alkylamino, mono-, or di-C 6-14 arylamino, mono-, or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy , Formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy - carbonyl, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1 6 alkylsulfonyl, carbam
  • an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group (the C 7-16 aralkyloxy group is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono -, Or di-C 1-6 alkylamino, mono-, or di-C 6-14 arylamino, mono-, or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy , Formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy - carbonyl, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, 1-6 alkylsulfonyl, C
  • an optionally substituted 5- to 10-membered heterocyclic group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom eg, furyl, pyridyl, thienyl, pyrrolidino, 1 -Piperidinyl, 4-piperidyl, piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiomorpholinyl, azepan-1-yl, azocan-1-yl, azonan-1-yl, 3,4-dihydroisoquinolin-2-yl, etc.
  • the ring group may be a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, optionally halogenated C 1-6 alkyl, mono-, or di-C 1-6 alkylamino, mono-, or di-C 6-14 aryl.
  • an optionally substituted amino group for example, a group consisting of C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 6-14 aryl, C 7-16 aralkyl, a heterocyclic group, and heterocyclic-alkyl
  • C 3-7 cycloalkyl (j) C 3-7 cycloalkyl; (k) an optionally substituted C 1-6 alkoxy group (the C 1-6 alkoxy group is a halogen atom, hydroxy, amino, mono-, or di-C 1-6 alkylamino, mono-, or di-) -C 6-14 arylamino, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-7 cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7 -16 aralkyl - carbonyl, C 1-6 alkoxy - carbonyl, C 6-14 aryloxy - carbonyl, C 7-16 aralkyloxy - carbonyl, C 1-6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarb
  • the substituent group B ′ is (a) an optionally substituted C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, mono-, or di-C 1-6 alkylamino, mono-, Or di-C 6-14 arylamino, mono-, or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-7 Cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1- 6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thio
  • C 2-6 alkenyl group (the C 2-6 alkenyl group is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, mono-, or di-C 1-6 alkylamino, mono-, Or di-C 6-14 arylamino, mono-, or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-7 Cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1- 6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, Roh -,
  • C 2-6 alkynyl group is a halogen atom, hydroxy, cyano, amino, mono-, or di-C 1-6 alkylamino, mono-, Or di-C 6-14 arylamino, mono-, or di-C 7-16 aralkylamino, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, formyl, C 1-6 alkyl-carbonyl, C 3-7 Cycloalkyl-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-16 aralkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryloxy-carbonyl, C 7-16 aralkyloxy-carbonyl, C 1- 6 alkylsulfanyl, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, carbamoyl, thiocarbamoyl, Roh
  • R 1 represents an optionally substituted C 1-6 alkoxy group.
  • substituent of the “optionally substituted C 1-6 alkoxy group” represented by R 1 include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B.
  • the number of the substituents is preferably 0 or 1 or more, more preferably 0 or 1 to 5.
  • R 1 is preferably a C 1-6 alkoxy group, particularly preferably a methoxy group.
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group.
  • substituent of the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 2 include a substituent selected from the above-mentioned substituent group B.
  • the number of the substituents is preferably 0 or 1 or more, more preferably 0 or 1 to 5.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl group, and particularly preferably a hydrogen atom and a methyl group.
  • R 3 is
  • Ring A a is substituted it shows a 5 or 6-membered heterocyclic ring may be (or may be ring A a substituent are bonded to each other to form a ring);.
  • Ring B a is substituted An optionally substituted benzene ring or an optionally substituted pyridine ring), or
  • Ring Ab is a substituted pyridine ring, an optionally substituted pyrazole ring, an optionally substituted thiazole ring, an optionally substituted pyrazine ring, an optionally substituted pyridazine ring, a substituted An optionally substituted pyrimidine ring, or an optionally substituted imidazole ring).
  • Ring A a represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring
  • ring Ba represents an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted pyridine ring.
  • R 3 includes any group represented by the following formula.
  • the “5- or 6-membered heterocycle” of the “optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle” represented by ring A a is the “carbon atom” among the “5- or 6-membered heterocycle” exemplified above.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom is the “carbon atom” among the “5- or 6-membered heterocycle” exemplified above.
  • a 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom is selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • Examples of the “5- or 6-membered heterocyclic ring” include pyrrolidine ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydrothiophene ring, piperidine ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, piperazine ring, furan ring, thiophene ring, pyrrole ring, oxazole ring , Isoxazole ring, thiazole ring, isothiazole ring, imidazole ring, pyrroline ring (eg, 1-pyrroline ring, 2-pyrroline ring, 3-pyrroline ring), pyrazole ring, 1,2,3-oxadiazole ring, Examples include a furazane ring, a 1,2,3-thiadiazole ring, a 1,2,3-triazole ring, a pyridine ring, a pyridazine ring,
  • Preferred examples include a 2-pyrroline ring, An imidazole ring etc. are mentioned.
  • substituents of the “optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring” represented by the ring A a include a substituent selected from the above-mentioned substituent group A. Among them, preferred is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group, an oxo group, and the like. More preferred are a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, an oxo group and the like which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3-7 cycloalkyl group.
  • substituents of the ring A a may be bonded to form a ring.
  • the ring include C 3-6 cycloalkane formed by combining the substituents of ring A a together with the carbon atom which is the ring-constituting atom of ring A a , and preferably C 3- Forms a spiro ring with 6 cycloalkane.
  • the number of substituents of the “optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring” represented by ring A a is preferably 0 or 1 or more, more preferably 1 to 4, The number is preferably 3 to 4.
  • the substituent of the "benzene ring which may be substituted" represented by ring B a for example, substituents selected from the substituent group A. Of these, a halogen atom is preferable.
  • the number of substituents of the "benzene ring which may be substituted” represented by ring B a is preferably 0 or 1 or more, more preferably 1 to 3, more preferably, 1 It is a piece.
  • the substituent of the "pyridine ring optionally substituted” represented by ring B a for example, substituents selected from the substituent group A.
  • the number of substituents of the "pyridine ring optionally substituted” represented by ring B a is preferably not 0 or 1 or more, and more preferably is 0, 1 or 2.
  • At least one of the two ring members atoms of the ring A a is preferably an atom other than oxygen atoms. That is, the formula:
  • Ring A a1 represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring.
  • R 5 represents a substituent, and the other symbols are as defined above [1]).
  • the "substituent" for R 5 include, for example, substituents selected from the above substituent group A.
  • R 5 is preferably a halogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, and more preferably a halogen atom (eg, fluorine atom).
  • ring B a is a benzene ring substituted with a halogen atom
  • R a and R b are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group, or R a and R b are To form a C 3-6 cycloalkane
  • R c is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3-7 cycloalkyl group, or C 3- 7 represents a cycloalkyl group
  • ring B a is a benzene ring substituted with a halogen atom
  • R d and R e are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group; It is.
  • the number of halogen atoms in the “benzene ring substituted with a halogen atom” is preferably 1 to 3, more preferably 1.
  • Ring Ab includes a substituted pyridine ring, an optionally substituted pyrazole ring, an optionally substituted thiazole ring, an optionally substituted pyrazine ring, an optionally substituted pyridazine ring, and a substituted ring
  • An optionally pyrimidine ring or an optionally substituted imidazole ring is shown.
  • the substituent of the "substituted pyridine ring" for ring A b for example, substituents selected from the substituent group A.
  • an oxide group, a C 1-6 alkoxy group, a pyrrolidinyl group substituted with a halogen atom, a pyrrolyl group substituted with a halogen atom, and the like are preferable.
  • the number of substituents of the "substituted pyridine ring" for ring A b is preferably not more than one, more preferably 1 to 3, especially preferably 1 or 2.
  • the substituent of the "optionally pyrazole ring which may be substituted" for ring A b for example, substituents selected from the substituent group A.
  • an optionally substituted C 1-6 alkyl or the like preferred is a halogen atom, an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group or phenyl.
  • the number of substituents of the "optionally pyrazole ring which may be substituted" represented by ring A b is preferably 0 or 1 or more, more preferably 1 to 3, especially preferably 1 Or two.
  • a “substituted pyridine ring” or a “substituted pyrazole ring” is preferable, Substituted with a pyridine ring substituted with a substituent selected from an oxide group, an alkoxy group, a pyrrolidinyl group substituted with a halogen atom, and a pyrrolyl group substituted with a halogen atom, or a halogen atom, a C 1-6 alkyl group A pyrazole ring substituted with an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group and a C 1-6 alkyl group substituted with a substituent selected from a phenyl group, Is more preferable.
  • ring A a is a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, and an oxo group which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3-7 cycloalkyl group
  • ring B a represents a benzene ring substituted with halogen atom
  • Ring Ab is A pyridine ring substituted with a substituent selected from an oxide group, an alkoxy group, a pyrrolidinyl group substituted with a halogen atom, and a pyrrolyl group substituted with a halogen atom; Halogen atom, C 1-6 alkyl-pyrazole substituted with C 1-6 alkyl group substituted with an optionally substituted C 3-7 substituents selected from cycloalkyl and phenyl group ring, Thiazole ring, Pyrazine ring, Pyridazine ring, or A pyrimidine ring is shown. ) Is preferred.
  • ring B a is a benzene ring substituted with a halogen atom
  • R a and R b are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group, or R a and R b are combined.
  • R c is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3-7 cycloalkyl group, or C 3-7 A cycloalkyl group).
  • the ring B a is a benzene ring substituted with a halogen atom
  • R d and R e are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group
  • R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group.
  • substituent of the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 4 include a substituent selected from the aforementioned substituent group B. Of these, a halogen atom and the like are preferable.
  • the number of substituents of the “optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 4 is preferably 0 or 1 or more, more preferably 0 or 1 to 5 .
  • Examples of the substituent of the “optionally substituted phenyl group” represented by R 4 include a substituent selected from the aforementioned substituent group A.
  • a halogen atom preferred are a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group substituted with a substituent selected from a halogen atom and a phenyl group, and the like. More preferably, a halogen atom is used.
  • the substituent of the “optionally substituted phenyl group” represented by R 4 is preferably 0 or 1 or more, and more preferably 0 or 1.
  • R 4 is preferably a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, or the like, and more preferably, it may be substituted with a halogen atom. Good phenyl group and the like.
  • the compound (1) is preferably, for example, the following compounds (1-A), (1-B) and (1-C).
  • a compound (1) comprising: R 1 represents a C 1-6 alkoxy group, R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 3 is
  • Ring A a is selected from a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, and an oxo group, which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3-7 cycloalkyl group.
  • 2-pyrroline ring substituted with a substituent or Represents an imidazole ring substituted with a C 1-6 alkyl group (two substituents bonded to the 2-pyrroline ring may be combined to form a C 3-6 cycloalkane);
  • ring B a represents a benzene ring substituted with a halogen atom.
  • R 4 represents a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, Compound or salt thereof.
  • a compound (1) comprising: R 1 represents a C 1-6 alkoxy group, R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 3 is (1)
  • ring B a is a benzene ring substituted with a halogen atom
  • R a and R b are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group, or R a and R b are combined.
  • R c is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3-7 cycloalkyl group, or C 3-7 A cycloalkyl group).
  • ring B a is a benzene ring substituted with a halogen atom; R d and R e are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group), or (3)
  • R 4 represents a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, Compound or salt thereof.
  • a compound (1) comprising: R 1 represents a C 1-6 alkoxy group, R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 3 is (1)
  • ring B a is a benzene ring substituted with a halogen atom
  • R a and R b are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group, or R a and R b are combined.
  • R c is a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3-7 cycloalkyl group, or C 3-7 A cycloalkyl group).
  • ring B a is a benzene ring substituted with a halogen atom
  • R d and R e are the same or different and each represents a C 1-6 alkyl group
  • R 4 represents a phenyl group which may be substituted with
  • the compound (1) is preferably, for example, the following compound (1-D).
  • a compound (1) comprising: R 1 represents a C 1-6 alkoxy group, R 2 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, R 3 is
  • Ring A a is selected from a C 1-6 alkyl group, a C 3-7 cycloalkyl group, and an oxo group, which may be substituted with a substituent selected from a halogen atom and a C 3-7 cycloalkyl group.
  • ring B a represents a benzene ring;
  • R 5 represents a halogen atom.
  • R 4 represents a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, Compound or salt thereof.
  • the compounds described in Examples 16 to 21, 23 to 27, 32 to 40, and 42 to 55 or salts thereof are preferable. Further, the compounds described in Examples 1 to 15, 22, 41, and 55 to 102 of the present specification which are not included in the compound (1) are also included in the present invention. Hereinafter, the compound (1) and the compounds described in Examples 1 to 15, 22, 41, and 55 to 102 are collectively referred to as “compounds of the invention”.
  • salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, basic or acidic amino acids, and the like. And the like.
  • metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • salt with organic base examples include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzyl. And salts with ethylenediamine and the like.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salt with organic acid examples include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzene Examples thereof include salts with sulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. Is mentioned. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt)
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid
  • examples thereof include salts with organic acids such as oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the compound of the present invention has an isomer such as a tautomer, an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., either one of the isomers or a mixture is included in the compound of the present invention. Is included. Furthermore, when an optical isomer exists in the compound of the present invention, an optical isomer resolved from a racemate is also encompassed in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention may be in the form of a crystal, and a single crystal form or a mixture of crystal forms is included in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability).
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • the compound of the present invention may be a solvate (for example, hydrate etc.) or a solvate, and both are included in the compound of the present invention.
  • a compound labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.) is also encompassed in the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention labeled or substituted with an isotope can be used as, for example, a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
  • the compound of the present invention and its starting compound can be produced by a method known per se, for example, by the method shown in the following scheme.
  • room temperature usually indicates 0 to 35 ° C.
  • Low temperature usually indicates ⁇ 78 to 0 ° C.
  • Compound (1) can be obtained, for example, by the method described below or a method analogous thereto.
  • each symbol of the compound in the reaction formula is as defined above.
  • a methyl group (—CH 3 ) may be abbreviated as Me.
  • the compound in a formula also includes the case where it forms the salt, As such a salt, the thing similar to the salt of the compound of this invention etc. is mentioned, for example.
  • the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method. It can be easily purified by separation means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization and chromatography.
  • the compound in a formula when the compound in a formula is marketed, a commercial item can also be used as it is, and what was manufactured by the method known per se or a method according to it can also be used.
  • these groups When the raw material compound has an amino, carboxy, hydroxy, or heterocyclic group, these groups may be protected with a protecting group as commonly used in peptide chemistry.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction. Introduction or removal of these protecting groups, a method known per se, for example, Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual "Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition " (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts Author) The method according to such According to the above.
  • X ⁇ includes a halogen anion (eg, chlorine anion, bromine anion, iodine anion, etc.), nitrate ion, and phosphate ion.
  • halogen anion eg, chlorine anion, bromine anion, iodine anion, etc.
  • each substituent of R 1 to R 4 is converted according to a method known per se, for example, the method described in “Comprehensive Organic Transformations” (by Richard C. Larock) published in 1999 by Wiley-VCH. Just do it.
  • Each step described below can be performed without solvent or by dissolving or suspending the raw material compound in an appropriate solvent before the reaction.
  • one type of solvent may be used alone, or two or more types of solvents may be mixed and used at an appropriate ratio.
  • Specific examples of the solvent used in the production method of the compound of the present invention include the following. Alcohols: methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol, etc.
  • Aromatic hydrocarbons Saturated hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene, xylene, etc.
  • Hydrocarbons Dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane and other nitriles: Acetonitrile, propionitrile and other sulfoxides: Dimethyl sulfoxide and other aromatic organic bases
  • Acid anhydrides such as pyridine and lutidine: Organic acids such as acetic anhydride: Formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and other inorganic acids: Hydrochloric acid, sulfuric acid and other esters: Methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate and other ketones Class: Acetone, methyl ethyl ketone, etc.
  • Inorganic bases Basic salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide: Sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, calcium carbonate, sodium bicarbonate, etc.
  • Organic bases Triethylamine, diisopropylethylamine, tributylamine, cyclohexyldimethyl Amine, pyridine, lutidine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] -5-nonene 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene, imidazole and other metal alkoxides: sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide
  • Alkali metal Metalides Metal amides such as sodium hydride and potassium hydride: Sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide and other organic lithium reagents: methyllithium, n-but
  • the acid or acid catalyst used in the method for producing the compound of the present invention include the following.
  • Inorganic acids hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and other organic acids: acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid Lewis acids such as p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid: boron trifluoride ether complex, zinc iodide, anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, anhydrous iron chloride, etc.
  • heterocyclic compound When R 3 having a leaving group is bound to “heterocyclic compound”, “carbamate compound”, “acetylene derivative”, “boronic acid derivative”, “organotin compound” or the like, in the presence of a base, a palladium catalyst, and It can be produced by a coupling reaction using both or one of the copper catalysts.
  • “Heterocyclic compounds” include imidazole ring compounds, pyrazole ring compounds, pyrrolidine ring compounds, piperidine ring compounds, morpholine ring compounds, oxazepan ring compounds, azetidine ring compounds, pyrrolidone ring compounds, piperidone ring compounds, etc.
  • acetylene derivative is cyclopropylacetylene, etc.
  • boronic acid derivative is (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) boronic acid pinacol ester, etc. 2- (tributylstannanyl) -1,3-oxazole and the like.
  • the “palladium catalyst” for example, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), tetrakistriphenylphosphine palladium (0) and the like can be used.
  • "Palladium catalyst” can be used in an amount of about 0.01 to 1 mol, preferably 0.05 to 0.2 mol, per 1 mol of the reaction substrate.
  • a “palladium catalyst” can be used with a phosphine ligand. When a phosphine ligand is used, it is used in an amount of about 0.01 to 4 mol, preferably 0.05 to 1 mol, relative to 1 mol of the reaction substrate.
  • Examples of the “phosphine ligand” include triphenylphosphine, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and the like.
  • the “copper catalyst” for example, copper iodide (CuI), copper oxide (Cu 2 O), or the like can be used.
  • the “copper catalyst” can be used in an amount of about 0.1 to 1 mol, preferably 0.1 to 0.5 mol, relative to 1 mol of the reaction substrate. Further, the “copper catalyst” can be used together with a ligand such as N, N′-dimethylethane-1,2-diamine, trans-1,2-diaminocyclohexane and salicylaldoxime.
  • ligands are used in an amount of about 0.1 to 4 mol, preferably 0.1 to 2 mol, per 1 mol of the reaction substrate.
  • base sodium tert-butoxide or potassium phosphate can be used, and the amount thereof is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, relative to 1 mol of the reaction substrate.
  • This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers and nitriles are preferable.
  • this reaction is desirably performed at room temperature or under reflux with heating, and preferably under reflux with heating.
  • the reaction time is usually 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • This coupling reaction includes “Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide (Topics in Current Chemistry)” (Springer), “Experimental Organometallic Chemistry for Synthetic Chemists” (Kodansha), “Organic Synthesis Opened by Transition Metals” (Chemical Doujin) or a method according thereto.
  • Compound (1) can be synthesized by, for example, production method A, production method B, or production method C described below.
  • the symbols in the general formulas in the reaction formulas are as defined above unless otherwise specified.
  • “X ⁇ ” includes a halogen anion (eg, a chlorine anion, a bromine anion, an iodine anion, etc.), a nitrate ion, and a phosphate ion.
  • Y represents a leaving group such as a halogen atom (F, Cl, Br, I, etc.), a methanesulfonyloxy group or a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • Step 1 is a method for producing the compound (3) by reacting the compound (2) with a diazotizing agent. If desired, the reaction can be carried out in the presence of an acid.
  • the diazotizing agent include alkali metal nitrites such as sodium nitrite and potassium nitrite; alkyl esters of 2 to 6 carbon atoms such as t-butyl nitrite and isoamyl nitrite; nitrosyl chloride, nitrosyl Examples include sulfuric acid and nitric oxide.
  • sodium nitrite is preferable from the viewpoint of being inexpensive and easily available.
  • a nitrite alkyl ester is preferable from a viewpoint of improving the reactivity.
  • alkali metal nitrite is solid at normal temperature, you may use it, after making it melt
  • the “acid” include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and the like, and they may be used as a mixture.
  • the amount of the diazotizing agent is from 1 to 5 mol, preferably from 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compound (2), from the viewpoint of improving reactivity and economy.
  • This reaction is usually preferably carried out at room temperature or low temperature, and preferably at -30 ° C to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 1 minute to 3 hours, preferably 1 minute to 1 hour.
  • This reaction is advantageously performed without solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but water is preferable.
  • Step 2 is a method for producing compound (5) or compound (16) by allowing compound (3) to coexist with compound (4) or compound (15).
  • This step can be performed by the method described in Tetrahedron Lett., 2008, 49 (14), 2262-2264, or a method analogous thereto, and the reaction can be performed in the presence of a base as desired.
  • the amount of compound (4) or compound (15) to be used is about 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of compound (3).
  • Examples of the “base” include sodium acetate.
  • the amount of the “base” to be used is generally 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 6 equivalents, relative to compound (3).
  • This reaction is advantageously performed without solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a mixed solvent of alcohols and water is preferable.
  • This reaction is usually desirably performed at room temperature or at a low temperature while cooling in an ice bath.
  • the reaction time is usually 5 seconds to 24 hours, preferably 5 seconds to 1 hour.
  • Step 3 is a method for producing compound (6), compound (10), or compound (1) from compound (5), compound (9), or compound (16).
  • the reaction can be carried out in the presence of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal, N, N-dimethylacetamide dimethyl acetal or the like as a solvent.
  • This step can be performed by the method described in Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334, or a method analogous thereto.
  • This reaction is usually preferably carried out under heating and reflux conditions, preferably 100 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Step 4 is a method for producing the compound (7) from the compound (6), and the reaction can be carried out under acidic or basic conditions.
  • This reaction is advantageously performed using no solvent or a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • alcohols, water mixed solvents and ethers are preferable.
  • the “acid” include inorganic acids.
  • the “base” include inorganic bases such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Moreover, lithium hydroxide can also be used.
  • the amount of the acid or base to be used is about 1-10 mol, preferably 1-5 mol, per 1 mol of compound (6).
  • This reaction is usually desirably carried out at room temperature or under heating conditions, and room temperature is preferred.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 3 to 10 hours.
  • Step 5 is a method for producing compound (8) from compound (7), using N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride and a condensing agent in the presence of a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • a base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine.
  • the target product can be produced by converting the substrate carboxylic acid to the corresponding acid halide and then reacting with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride.
  • the “condensing agent” include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride in the presence of 1-hydroxybenzotriazole.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • nitriles, ethers and amides are preferable.
  • the amount of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride to be used is about 1-5 mol, preferably 1-3 mol, per 1 mol of compound (7).
  • the amount of the condensing agent to be used is about 1-5 mol, preferably 1-3 mol, per 1 mol of compound (7).
  • the amount of base such as triethylamine or N, N-diisopropylethylamine to be used is about 1-10 mol, preferably 2-3 mol, per 1 mol of compound (7).
  • This reaction is usually desirably carried out at room temperature or under heating conditions, and room temperature is preferred.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 5 to 10 hours.
  • the desired product can be synthesized using N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers, esters, and amides are preferable.
  • the amount of N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride to be used is about 1-5 mol, preferably 1-3 mol, per 1 mol of compound (7).
  • the amount of a base such as triethylamine is about 1 to 10 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound (7).
  • This reaction is usually desirably carried out under ice cooling or at room temperature, and is preferably under ice cooling.
  • the reaction time is usually 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • Compound (8) can also be produced by reacting compound (6) with trimethylaluminum and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in the presence of an organic base.
  • the amount of the organic base, trimethylaluminum and N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride is about 1 to 10 mol, preferably 2 to 5 mol, per 1 mol of compound (6).
  • This reaction is advantageously performed using no solvent or a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • halogenated hydrocarbons are preferable.
  • This reaction is usually desirably carried out under ice cooling or at room temperature, and is preferably under ice cooling.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Step 6 is a method for producing compound (9) from compound (8), and can be produced using an “alkylating agent” such as a Grignard reagent or an organolithium reagent.
  • an “alkylating agent” such as a Grignard reagent or an organolithium reagent.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers are preferable.
  • the amount of the “alkylating agent” is about 1 to 10 mol, preferably 2 to 3 mol, per 1 mol of compound (8).
  • This reaction is usually desirably carried out at ⁇ 78 ° C. or under ice cooling, and preferably ⁇ 78 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • Step 7 is a method for producing compound (1) by allowing compound (10) to coexist with compound (11).
  • the amount of compound (11) to be used is about 1-10 mol, preferably about 2-5 mol, per 1 mol of compound (10).
  • This reaction is advantageously performed without solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but alcohols, organic acids or a mixed solvent thereof is preferable.
  • This reaction is usually preferably carried out under ice-cooling at room temperature or under reflux with heating, preferably 0 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 10 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • R 4 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted phenyl group.
  • Step 8 is a method for producing compound (14) from compound (12), which can be produced by reacting with compound (13) in the presence of an organic lithium reagent such as n-butyllithium.
  • the organolithium reagent is used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (12).
  • the compound (13) is used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of the compound (12).
  • This reaction is advantageously performed without solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • ethers, particularly tetrahydrofuran is preferable.
  • This reaction is usually desirably carried out at room temperature or low temperature, and preferably ⁇ 78 ° C. to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 12 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • Step 9 is a method for producing compound (15) from compound (14), and can be produced using an appropriate oxidation reaction.
  • oxidation reaction for example, a Swern oxidation reaction or an oxidation reaction using an oxidizing agent such as a sulfur trioxide pyridine complex or pyridinium chlorochromate can be employed.
  • the oxidizing agent is used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (14).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • This reaction is usually preferably carried out under low temperature conditions or at room temperature.
  • the reaction time is usually 1 to 10 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step can be performed by the method described in Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH), Oxidation in Organic Chemistry (American Chemical Society), or a method analogous thereto.
  • Step 10 is a method for producing compound (18) from compound (17), and can be produced by reacting with benzyl bromide or the like in the presence of an alkali metal hydride such as sodium hydride.
  • the alkali metal hydride is used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (17). Further, about 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol of benzyl bromide is used per 1 mol of compound (17).
  • an additive such as tetrabutylammonium iodide may be added.
  • the amount of additive such as tetrabutylammonium iodide to be used is about 0.1-3 equivalents, preferably 0.1-1 equivalents, relative to compound (17).
  • This reaction is advantageously carried out without a solvent or in the presence of a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but amides, ethers or a mixed solvent thereof is preferable.
  • This reaction is usually desirably carried out at room temperature or low temperature, preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 hour to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 11 is a method of producing compound (20) from compound (18) and compound (19), and can be produced using a palladium catalyst in the presence of a base.
  • the amount of compound (19) to be used is about 1-10 mol, preferably about 1-3 mol, per 1 mol of compound (18).
  • base potassium acetate, potassium carbonate or the like can be used, and the amount thereof is about 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (18).
  • the “palladium catalyst” bis [di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine] dichloropalladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or the like can be used, The amount is about 0.01 to 0.5 mol, preferably 0.03 to 0.1 mol, per 1 mol of compound (18).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • a mixed solvent of alcohols and water, aromatic hydrocarbons, ethers, amides and the like are preferable.
  • this reaction is desirably performed at room temperature or under reflux with heating, and preferably under reflux with heating.
  • the reaction time is usually 1 to 48 hours, preferably 10 to 20 hours.
  • This step can be performed by the method described in Org. Lett., 2006, 8, 1787-1789, or a method analogous thereto.
  • Step 12 is a method for producing compound (21) from compound (20), and can be produced by hydrogenation reaction in the presence of a catalyst such as palladium carbon.
  • This reaction is a method known per se, for example, Wiley-Interscience, Inc. 1999 annual “Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rd Ed. " (Theodora W. Greene, Peter GM Wuts Author) be carried out according to the method described in Good.
  • Step 13 is a method for producing compound (1) from compound (21), which can be produced by reacting with compound (22) in the presence of a base.
  • the amount of compound (22) to be used is about 1-10 mol, preferably 1-3 mol, per 1 mol of compound (21).
  • the base used is preferably a basic salt such as cesium carbonate, and is used in an amount of about 1 to 10 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (21).
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction.
  • a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds.
  • amides and sulfoxides are preferable.
  • This reaction is usually desirably carried out at room temperature or under heating and refluxing conditions, and heating and refluxing conditions at 100 ° C. to 150 ° C. are preferred.
  • the reaction time is usually 1 to 120 hours, preferably 10 to 72 hours.
  • the reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but this reaction may be performed in the presence of a copper catalyst.
  • the copper catalyst for example, copper iodide (CuI) or the like can be used.
  • the copper catalyst is used in an amount of about 0.1-1 mol, preferably 0.1-0.5 mol, per 1 mol of compound (21). Further, a ligand such as 4,7-dimethoxy-1,10-phenanthroline may be used.
  • the ligand is used in an amount of about 0.1 to 1 mol, preferably about 0.1 mol, per 1 mol of compound (21). 1 to 0.5 mol is used.
  • This reaction is advantageously performed without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, amides and sulfoxides are preferable.
  • This reaction is usually desirably carried out at room temperature or under heating and refluxing conditions, and heating and refluxing conditions at 100 ° C. to 150 ° C. are preferred.
  • the reaction time is usually 1 to 120 hours, preferably 10 to 72 hours.
  • the compounds described in Examples 1 to 15, 22, 41, and 55 to 102 can be produced according to the description of each example below.
  • the compound of the present invention obtained by the above method can be isolated and purified by ordinary separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
  • the compound of the present invention thus obtained is obtained in a free form, it can be converted into a salt by a method known per se or a method analogous thereto (for example, neutralization etc.).
  • the compound of the present invention exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer or the like, each can be isolated by the above separation and purification means, if desired.
  • the compound of the present invention when the compound of the present invention is a racemate, it can be separated into d-form and l-form by ordinary optical resolution means.
  • the raw material compound used in the production of the compound of the present invention may be a salt. Examples of such salts include the same salts as the salts of the compound of the present invention.
  • a known protection / deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, or substituent exchange may be performed as desired.
  • the compounds of the present invention can be synthesized by using the reaction alone or in combination of two or more thereof.
  • the compounds of the present invention may be used as prodrugs.
  • the prodrug of the compound of the present invention is a compound that is converted into the compound of the present invention by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound of the present invention by enzymatically oxidizing, reducing, hydrolyzing, etc.
  • a prodrug of the compound of the present invention a compound in which the amino group of the compound of the present invention is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the compound of the present invention is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated).
  • the compound of the present invention has excellent PDE10A inhibitory activity, and is useful, for example, as a preventive or therapeutic agent for the following diseases and symptoms.
  • Mental illness eg, short-term psychotic disorder, sensitive delusional disorder
  • Delusional disorder Anxiety disorder; Movement disorders; Mood disorders; Major depression; Depression that overlaps with mental disorders including delusional disorder or schizophrenia; Mild, moderate or severe and major depressive episodes; Epilepsy or mixed episodes; Hypomania episodes; Atypical depression episode; Melancholic depression episode; Tension-type depression episode; Postpartum mood disorder; Post-stroke depression; Dysthymia; Minor depression; autism; Drug dependence; Neurodegenerative diseases; Neurodegeneration due to brain trauma; Neurodegeneration due to stroke; Neurodegeneration due to cerebral infarction; Neurodegeneration due to hypoglycemia; Neurodegeneration due to seizures; Neuro
  • the compounds of the present invention are particularly useful for the prevention or treatment of schizophrenia. Since the compound of the present invention is excellent in metabolic stability, an excellent therapeutic effect can be expected at a low dose against the above diseases.
  • the compound (1) has a group represented by R 1 (an optionally substituted alkoxy group), PDE10A inhibitory activity and selectivity are high, and an oxidation reaction such as epoxidation can be prevented.
  • R 1 is a methoxy group
  • R 3 is a substituted pyridinyl group, a substituted pyrazolyl group, a substituted oxoindolyl group, or a substituted benzimidazolyl group
  • R 4 is a phenyl group has high solubility and shows good pharmacokinetics.
  • the activity increases on the spatial model by specifying the substitution position of the condensed ring of R 5 . Furthermore, it is considered that having the substituent of R 5 suppresses toxicity and improves the selectivity of PDE10A inhibitory activity. Further, when R 3 is a substituted pyridyl group, a salt can be formed and the solubility can be improved. Furthermore, when R 3 is an optionally substituted pyrazolyl group, an increase in solubility and an improvement in central transportability can be expected due to a decrease in molecular weight.
  • the compound of the present invention has low toxicity (for example, excellent as a pharmaceutical from the viewpoint of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.) Or a mammal (eg, human, monkey, cow, horse, pig, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, sheep, goat, etc.) as a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like Can be safely administered orally or parenterally.
  • toxicity for example, excellent as a pharmaceutical from the viewpoint of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.
  • a mammal eg, human, monkey, cow, horse, pig, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, sheep, goat, etc.
  • a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like can be safely administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention can be used alone as a medicine.
  • the compound of this invention can be used as a pharmaceutical composition by mixing with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
  • controlled release formulations eg, immediate release formulation
  • pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials are used. Excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations, dissolution aids It is formulated as an agent, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent and the like. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • excipients include lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, pullulan, light Examples thereof include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminate metasilicate.
  • lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
  • Preferred examples of the binder include pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, pullulan, hydroxypropylcellulose, hydroxy Examples include propylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • Preferable examples of the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, and cottonseed oil.
  • the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Is mentioned.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, Examples include hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • isotonic agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
  • buffer examples of buffers such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
  • a preferred example of the soothing agent is benzyl alcohol.
  • the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • the antioxidant include sulfite and ascorbate.
  • Suitable examples of the colorant include water-soluble edible tar pigments (eg, edible pigments such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos.
  • water Insoluble lake pigments eg, aluminum salts of the above-mentioned water-soluble edible tar pigments
  • natural pigments eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, bengara
  • sweetening agent include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and stevia.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, etc., and is, for example, about 0.01 to 100% by weight relative to the total amount of the composition. It is preferably 0.1 to 95% by weight.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but for example, when administered orally to a patient with schizophrenia (adult, body weight of about 60 kg) About 0.1 to about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight, and this amount is once to several times a day It is desirable to administer (eg, 3 times).
  • the compounds of the present invention may be used in combination with other active ingredients.
  • examples of the drug that can be blended or used in combination with the compound of the present invention include the following.
  • Drugs for psychiatric disorders especially schizophrenia, or bipolar disorder, obsessive compulsive disorder, major depression, Parkinson's disease, Huntington's disease, Alzheimer's disease, cognitive dysfunction and memory impairment [atypical antipsychotics (eg, clozapine) Olanzapine, risperidone, aripiprazole, bronanserin, iloperidone, asenapine, ziprasidone, quetiapine, zotepine, etc.), typical antipsychotics (eg, haloperidol, chlorpromazine, etc.), selective serotonin reuptake inhibitors (eg, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, fluoxamine, fluoxamine, ), Selective
  • the administration mode of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • dosage forms include: (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (2) Simultaneous administration by the same route of administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, (3) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and a concomitant drug at the same administration route with a time difference, (4) Simultaneous administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by different administration routes, (5) Administration of two types of preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug at different time intervals in different administration routes (for example, administration in the order of the compound of the present invention ⁇ the concomitant drug)
  • the concomitant drug and the compound of the present invention may be administered at the same time, but after administering the concomitant drug, the compound of the present invention may be administered.
  • a concomitant drug may be administered after administration of the compound of the invention.
  • the time difference varies depending on the active ingredient to be administered, dosage form, and administration method.
  • administering the concomitant drug first preferably within 1 minute to 3 days after administering the concomitant drug.
  • the concomitant drug is administered within 1 minute to 1 day, preferably within 10 minutes to 6 hours, more preferably within 15 minutes to 1 hour after the administration of the compound of the present invention. The method of doing is mentioned.
  • the daily dose as a concomitant drug varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., for example, when orally administered to a patient with schizophrenia (adult, body weight about 60 kg), Usually, the dose is about 0.1 to about 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to about 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to about 10 mg / kg body weight. It is desirable to administer once to several times (eg, 3 times). When the compound of the present invention is used in combination with a concomitant drug, the amount of each agent can be reduced within a safe range in consideration of the opposite effect of those agents.
  • the concomitant drug of the present invention has low toxicity.
  • the compound of the present invention, or (and) the above concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, for example, a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • a pharmaceutical composition such as a tablet.
  • the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention, the same carriers as those used for the pharmaceutical composition of the present invention described above can be used.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like. Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected on the basis of the clinically used dose.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight per 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 0.01 to 99.9% by weight, preferably about 0, based on the whole preparation.
  • the range is from 1 to 50% by weight, more preferably from about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 0.01 to 99.9% by weight with respect to the whole preparation, preferably about 0.1 to about It is in the range of 50% by weight, more preferably in the range of about 0.5 to about 20% by weight.
  • the content of an additive such as a carrier in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually in the range of about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to about 90% relative to the whole preparation. It is in the range of wt%. The same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • an amount smaller than the above dosage may be sufficient, and it may be necessary to administer beyond the range.
  • THF Tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • Electrospray ionization method API Atmospheric pressure chemical ionization method [M + H] + : Molecular ion peak
  • TFA Trifluoroacetic acid
  • M Molar concentration
  • N Normal concentration
  • WSC N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole Hydrate
  • Pd2 (dba) 3 Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0)
  • Xantphos 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene
  • MCPBA metachloroperbenzoic acid
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group (-Boc), a peak from which the tert-butoxycarbonyl group or tert-butyl group is eliminated should be observed as a fragment ion. There is also. In the case of a compound having a hydroxyl group (—OH), a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion. In the case of a salt, a free molecular ion peak or a fragment ion peak is usually observed.
  • Example 1 and Example 2 [2-Fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxy-3- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazine-4 (1H) -ON (Example 1) 5-Methoxy-1- [2-methoxy-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -3- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazine-4 (1H) -ON (Example 2) 3-acetyl-1- [2-fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxypyridazin-4 (1H) -one (300 mg), N, N-dimethylacetamidodimethylacetal ( After stirring a mixture of 3 mL) and acetonitrile (3 mL) at 80 ° C.
  • Example 3 3- [1- (3-Chloro-2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl] -1- [2-fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxypyridazine -4 (1H) -ON A) 3- [3- (Dimethylamino) prop-2-enoyl] -1- [2-fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxypyridazin-4 (1H) -one 3-acetyl-1- [2-fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxypyridazin-4 (1H) -one (600 mg) and N, N-dimethylformamide dimethyl acetal ( A mixture of 3 mL) and acetonitrile (3 mL) was stirred at 80 ° C.
  • Example 4 3- [1- (5-Chloro-2-fluorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl] -1- [2-fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxypyridazine -4 (1H) -one 3- [3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -1- [2-fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxypyridazine-4 To a solution of (1H) -one (200 mg) in TFA / ethanol (5/95, 8 mL), (5-chloro-2-fluorophenyl) hydrazine hydrochloride (88.8 mg) was added under ice cooling.
  • Example 5 [2-Fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxy-3- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-5-yl ⁇ pyridazine -4 (1H) -one 3- [3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -1- [2-fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxypyridazine-4 [3- (Trifluoromethyl) phenyl] hydrazine (96.5 mg) was added to a solution of (1H) -one (200 mg) in TFA / EtOH (5/95, 8 mL) under ice cooling.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol) to give the title compound (185 mg).
  • Example 6 1- [2-Fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxy-3- [1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1H-pyrazol-5-yl] Pyridazine-4 (1H) -one 3- [3- (Dimethylamino) prop-2-enoyl] -5-methoxy-1- [2-fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] pyridazin-4 (1H) -one (200 mg) in ethanol (2.0 mL) was added dropwise a solution of 2,2,2-trifluoroethylhydrazine (0.0483 mL) and TFA (0.2 mL) in ethanol (2.0 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours.
  • Example 7 1- [2-Fluoro-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -5-methoxy-3- ⁇ 1- [3- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrazol-5-yl ⁇ pyridazine -4 (1H) -ON
  • Tin (II) chloride (1.954 ml) was dissolved in 6 M hydrochloric acid (25 ml), cooled to ⁇ 5 ° C., and quickly added to the above reaction mixture at ⁇ 5 ° C. After stirring at ⁇ 5 ° C. for 2 hours, the precipitated solid was collected by filtration, washed with 0.1 M hydrochloric acid and dried under reduced pressure to obtain the title compound (2.72 g).
  • Example 8 5-Methoxy-1- [2-methoxy-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] -3- ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-5-yl ⁇ pyridazine -4 (1H) -ON A) 3- [3- (Dimethylamino) prop-2-enoyl] -5-methoxy-1- [2-methoxy-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] pyridazin-4 (1H) -one 3-acetyl-5-methoxy-1- [2-methoxy-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] pyridazin-4 (1H) -one (264 mg), N, N-dimethylformamide dimethyl acetal ( 1.5 mL) and acetonitrile (1.5 mL) were heated to reflux for 3 hours.
  • Example 9 3- [1- (3-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl] -5-methoxy-1- [2-methoxy-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] pyridazine-4 (1H) -On 3- [3- (dimethylamino) prop-2-enoyl] -5-methoxy-1- [2-methoxy-4- (1H-pyrazol-1-yl) phenyl] pyridazin-4 (1H) -one
  • a solution of 3-chlorophenylhydrazine hydrochloride (67.7 mg) and TFA (0.15 mL) in ethanol (1.5 mL) was added dropwise to a suspension of (136 mg) in ethanol (1.5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate), crystallized from ethyl acetate, and recrystallized from ethanol / water to give the title compound (68.0 mg). .
  • Example 10 1- [2- (Benzyloxy) -4- (3,4-difluoro-1H-pyrrol-1-yl) phenyl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazine -4 (1H) -ON
  • 4-Bromo-2- (tert-butoxy) -1-nitrobenzene To a solution of 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenzene (25.2 g) in THF (250 mL) was added potassium tert-butoxide (25.3 g) to 0 The mixture was added little by little at 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 30 minutes.
  • the reaction mixture was added to a suspension of methyl 4-methoxyacetoacetate (3.24 mL) and sodium acetate (24.6 g) in methanol (50 mL) cooled to 0 ° C.
  • the reaction mixture was stirred for 15 minutes, poured into water, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was washed with hexane / ethyl acetate and recrystallized from hexane / THF to give the title compound (4.87 g).
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (NH, THF) and recrystallized from hexane / THF to give the title compound (4.51 g).
  • Example 11 [4- (3,4-Difluoro-1H-pyrrol-1-yl) -2-hydroxyphenyl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazine-4 ( 1H) -one 1- [2- (benzyloxy) -4- (3,4-difluoro-1H-pyrrol-1-yl) phenyl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazole-5 A suspension of -yl) pyridazin-4 (1H) -one (3.20 g) and 10% palladium carbon (50% water content, 3.20 g) in acetic acid (100 mL) was stirred at room temperature for 3 hours under a hydrogen atmosphere.
  • Example 12 [4- (3,4-Difluoro-1H-pyrrol-1-yl) -2-methoxyphenyl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazine-4 ( 1H) -one
  • a suspension of pyridazine-4 (1H) -one (231 mg), iodomethane (0.0375 mL) and potassium carbonate (138 mg) in DMF (2.5 mL) was stirred at room temperature overnight.
  • Example 13 [2- (Difluoromethoxy) -4- (3,4-difluoro-1H-pyrrol-1-yl) phenyl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazine -4 (1H) -one 1- [4- (3,4-difluoro-1H-pyrrol-1-yl) -2-hydroxyphenyl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazole-5 -Il) pyridazin-4 (1H) -one (231 mg), sodium chlorodifluoroacetate (152 mg), potassium carbonate (104 mg), DMF (2.5 mL) and water (0.5 mL) were heated to reflux overnight.
  • Example 14 [4- (3,4-Difluoro-1H-pyrrol-1-yl) -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H- Pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one 1- [4- (3,4-difluoro-1H-pyrrol-1-yl) -2-hydroxyphenyl] -5-methoxy-3- (1- Phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one (138 mg), 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate (104 mg) and potassium carbonate (82 mg) in DMF ( 1.5 mL) The suspension was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was subjected to silica gel column chromatography (NH, ethyl acetate), and fractionated by HPLC (L-Column 2 ODS, mobile phase: water / acetonitrile (5% ammonium acetate-containing system)).
  • the obtained fraction was concentrated under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 16 4-Fluoro-5- [5-methoxy-4-oxo-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-1 (4H) -yl] -1,3,3-trimethyl-1, 3-Dihydro-2H-indol-2-one
  • the reaction mixture was stirred between ⁇ 30 ° C. and 0 ° C. for 30 minutes and then poured onto ice.
  • the resulting solid was collected by filtration, washed with water, and dissolved in ethyl acetate.
  • the obtained solution was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (2.2 g).
  • Example 17 5- ⁇ 3- [1- (3-Chlorophenyl) -1H-pyrazol-5-yl] -5-methoxy-4-oxopyridazin-1 (4H) -yl ⁇ -4-fluoro-1,3,3- Trimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one 5- (3-acetyl-5-methoxy-4-oxopyridazin-1 (4H) -yl) -4-fluoro-1,3,3-trimethyl The title compound was obtained in the same manner as in Step B of Example 15 using -1,3-dihydro-2H-indol-2-one and 3-chlorophenylhydrazine. MS (API +), found: 494.2
  • Example 18 4-Fluoro-5- [5-methoxy-4-oxo-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-1 (4H) -yl] -3,3-dimethyl-1- (2 , 2,2-trifluoroethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one
  • 1-phenylpyrazole (15 g) in THF solution (450 ml) was diluted with 1.6M butyllithium / hexane solution. It added at -78 degreeC and stirred at -78 degreeC for 1 hour.
  • Triethylamine (22.3 ml) was added dropwise to the reaction mixture at 0 ° C over 15 minutes, and the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour.
  • a 10% aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (4.11 g).
  • Example 19 (2,2-difluoroethyl) -4-fluoro-5- [5-methoxy-4-oxo-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-1 (4H) -yl] -3,3-dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one 2,2,2-trifluoroethyl
  • 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate use 2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate
  • MS (API +) found: 510.4
  • Example 20 4-Fluoro-5- [5-methoxy-3- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -4-oxopyridazin-1 (4H) -yl] -3,3-dimethyl- 1- (2,2,2-trifluoroethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one
  • A) 1-methoxy-3- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) propan-2-one
  • Example 21 1- (cyclopropylmethyl) -4-fluoro-5- [5-methoxy-4-oxo-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-1 (4H) -yl] -3, 3-Dimethyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-one A) 1- (Cyclopropylmethyl) -4-fluoro-3,3-dimethyl-5-nitro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one 4-fluoro-3,3-dimethyl-5-nitro To a solution of -1,3-dihydro-2H-indol-2-one (300 mg) in DMF (10 mL), sodium hydride (69.6 mg) and (bromomethyl) cyclopropane (0.193 mL) were added at 0 ° C.
  • Example 22 5-Methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -1-pyridin-2-ylpyridazin-4 (1H) -one
  • (1-Phenyl-1H-pyrazol-5-yl) boronic acid N-Butyllithium (2.5 M hexane solution, 58.3 mL) was added dropwise to a solution of 1-phenyl-1H-pyrazole (20.0 g) in THF (700 mL) at -78 ° C under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min. .
  • Triisopropyl borate (52.2 g) was added to the reaction mixture at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, gradually warmed to room temperature, and stirred at room temperature for 20 hours.
  • Acetic acid (20 mL) was added to the reaction mixture to adjust the pH to 5, and concentrated to obtain the title compound (25.0 g).
  • Example 26 5-Methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -1-pyrimidin-5-ylpyridazin-4 (1H) -one 5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazole- 5-yl) pyridazin-4-ol (100 mg), 5-bromopyrimidine (119 mg), potassium carbonate (155 mg), copper (I) iodide (14 mg), and 4,7-dimethoxy-1, A suspension of 10-phenanthroline (20 mg) in DMSO (2 mL) was stirred at 110 ° C. for 40 hours under an argon atmosphere.
  • Example 32 5-Methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -1- [6- (3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] pyridazine- 4 (1H) -ON
  • A) 5-Nitro-2- (3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidin-1-yl) pyridine Cesium carbonate (100 g) was suspended in DMF (200 ml) and tetrafluoropyrrolidine hydrochloride (10 g ) And 2-chloro-5-nitropyridine (20 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 90 hours.
  • Example 33 [6- (3,4-Difluoro-1H-pyrrol-1-yl) pyridin-3-yl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazine-4 ( 1H) -ON 5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) -1- [6- (3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] pyridazine- A mixture of 4 (1H) -one (367 mg), cesium carbonate (1.23 g), and DMF (4 ml) was stirred at 100 ° C. for 4 hours.
  • Example 34 1- (1-Benzyl-1H-pyrazol-4-yl) -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one 1-benzyl-1H-pyrazole To a mixture of -4-amine (75 mg) and 6M hydrochloric acid (1 mL), a solution of sodium nitrite (24 mg) in water (0.5 mL) was added dropwise at 0 ° C. and stirred for 30 minutes. The resulting aqueous solution was cooled to 0 ° C.
  • Example 36 1- [1- (Cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one A) The title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 35 using 1- (cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-amine (bromomethyl) cyclopropane.
  • Example 37 [1- (Dicyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one
  • A) 1- (Dicyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-amine 4-nitro-1H-pyrazole (500 mg), dicyclopropylmethanol (0.92 g) and triphenylphosphine (2.3 g) in THF (10
  • a solution of diisopropyltoluene azodicarboxylate (1.9 M, 4.6 mL) was added at room temperature.
  • Example 38 5-Methoxy-1- [1- (1-phenylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one 1-
  • the title compound was obtained in the same manner as in Step E of Example 18 using (1-phenylethyl) -1H-pyrazol-4-amine.
  • Example 39 5-Methoxy-1- [1- (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one 1-
  • the title compound was obtained in the same manner as in Step E of Example 18 using (1-methylethyl) -1H-pyrazol-4-amine.
  • Example 40 1- [1- (1-Cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one A) 1- (1-Cyclopropylethyl) -1H-pyrazol-4-amine The title compound was obtained in the same manner as in Step 37 of Example 37 using 1-cyclopropylethanol.
  • Example 42 5-Methoxy-1- [1- (2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one
  • 1- (2-Methylpropyl) -4-nitro-1H-pyrazole 4-nitro-1H-pyrazole (1.00 g) in DMF solution (30 ml) was added potassium carbonate (3.67 g), 1-bromo-2- Methylpropane (1.82 g) was added and stirred at 70 ° C. for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 43 1- [1- (Cyclobutylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one
  • the title compound (196 mg) was obtained in the same manner as in Example 42 using (bromomethyl) cyclobutane.
  • Example 46 (7-Fluoro-1,2-dimethyl-1H-benzimidazol-6-yl) -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one
  • 2,3-Difluoro-N-methyl-6-nitroaniline 2,3-difluoro-6-nitroaniline (3.0 g) in DMF (50 mL) was added to potassium carbonate (14.3 g) and methyl iodide ( 3.23 mL) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours, cooled to 0 ° C., saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (11.3 g).
  • Example 48 4-Fluoro-5- [5-methoxy-4-oxo-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-1 (4H) -yl] -3,3-dimethyl-1- (1 -Methylethyl) -1,3-dihydro-2H-indol-2-one
  • 4-fluoro-3,3-dimethyl-5- 2-Bromopropane (0.523 mL) was added dropwise at room temperature to a solution of nitro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one (500 mg) and cesium carbonate (1.82 g) in DMF (10 mL) at room temperature.
  • Example 49 4'-Fluoro-5 '-[5-methoxy-4-oxo-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-1 (4H) -yl] -1'-(1-methylethyl ) Spiro [cyclobutane-1,3'-indole] -2 '(1'H) -one
  • the title compound was obtained in the same manner as in Step 48 of Example 48.
  • Example 50 1-cyclobutyl-4-fluoro-5- [5-methoxy-4-oxo-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-1 (4H) -yl] -3,3-dimethyl- 1,3-dihydro-2H-indol-2-one
  • A) 1-cyclobutyl-4-fluoro-3,3-dimethyl-5-nitro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one 4-fluoro-3,3-dimethyl-5-nitro-1,3 -Dihydro-2H-indol-2-one (300 mg), cyclobutanol (0.136 mL), triphenylphosphine (702 mg) in THF (15 mL) at 0 ° C with diethyl azocarboxylate (40% toluene solution) , 1.48 mL) was added dropwise and stirred for 5 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Example 51 1- [1- (Cyclopropylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl] -5-methoxy-3- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazine-4 (1H)-
  • MS (API +) found: 403.4
  • Example 53 1- [6- (3,4-Difluoro-1H-pyrrol-1-yl) -2-methoxypyridin-3-yl] -5-methoxy-3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) Pyridazin-4 (1H) -one 5-methoxy-1- [2-methoxy-6- (3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidin-1-yl) pyridin-3-yl] -3- (1- The title compound was obtained in the same manner as in Example 32 using phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazin-4 (1H) -one. MS (API +), found: 477.1
  • Example 54 5-Methoxy-1- ⁇ 1-[(1-methylcyclopropyl) methyl] -1H-pyrazol-4-yl ⁇ -3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazine-4 (1H)
  • the title compound was obtained in the same manner as in Step A of Example 35 and Step E of Example 18 using 1- (bromomethyl) -1-methylcyclopropane.
  • MS (API +) found: 403.1
  • Example 55 5-Methoxy-1- [1- (2,2,3,3,3-pentafluoropropyl) -1H-pyrazol-4-yl] -3- (1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) pyridazine -4 (1H) -one
  • Tables 11 to 20 show the structures and the like of the compounds described in Examples 56 to 102 synthesized according to the synthesis methods of Examples 1 to 55.
  • Example 1 (1) Compound of Example 16 10.0 g (2) Lactose 70.0g (3) Corn starch 50.0g (4) 7.0g of soluble starch (5) Magnesium stearate 3.0 g The compound of Example 16 and 3.0 g of magnesium stearate are granulated with 70 ml of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), dried, and mixed with 70.0 g of lactose and 50.0 g of corn starch. (Lactose, corn starch, soluble starch, and magnesium stearate are all compatible with the Japanese Pharmacopoeia). The mixture is compressed to obtain tablets.
  • Test example 1 PDE10A enzyme activity inhibition test After transducing the human PDE10A full-length gene into Sf9 or COS-7 cells, the cells were disrupted, and human PDE10A enzyme was obtained from the sediment after centrifugation. The enzyme extracted from Sf9 cells was partially purified using a Histag affinity column. The enzyme was stored at -70 ° C before use. PDE activity was measured using SPA (Scintillation Proximity Assay) (GE Healthcare).
  • SPA Scintillation Proximity Assay
  • Test example 2 Animals Male ICR mice were purchased from CLEA Japan (Japan). After arriving at the breeding facility, the animals were used for experiments with an acclimatization period of at least one week. Animals were housed under a 12-hour light / dark cycle in a controlled temperature and humidity laboratory and were allowed free access to food and water. The management and use of the animals used in this study and the experimental protocol were approved by the Experimental Animal Committee of Takeda Pharmaceutical Company Limited (Osaka, Japan).
  • test compound was suspended in distilled water containing 0.5% methylcellulose and orally administered (po).
  • (+)-MK-801 hydrogen maleate ((5R, 10S)-(+)-5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene-5,10-imine hydrogen maleate, (Sigma Aldrich, St. Louis, MO) was dissolved in saline and administered subcutaneously (sc). All drugs were dosed to mice at a dose of 20 mL / kg body weight.
  • mice were orally dosed with either vehicle or compound (3 mg / kg, po) and immediately returned to the momentum measuring chamber.
  • vehicle saline
  • MK-801 0.3 mg / kg
  • Spontaneous exercise was counted every minute.
  • the compounds in FIG. 1 correspond to the following examples.
  • Compound A (Example 17)
  • Compound B (Example 21)
  • Compound C (Example 44)
  • Compound D (Example 52)
  • ** P ⁇ 0.01 (comparison between control group and MK-801 single administration group, Welch's t test).
  • #P ⁇ 0.05 (Comparison between vehicle administration group and compound administration group, Steel test).
  • Example 1 (1) Compound of Example 1 10.0 g (2) Lactose 70.0g (3) Corn starch 50.0g (4) 7.0g of soluble starch (5) Magnesium stearate 3.0 g 10.0 g of the compound of Example 1 and 3.0 g of magnesium stearate were granulated in 70 ml of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), then dried, 70.0 g of lactose, and 50.0 g of corn starch, Mix (lactose, corn starch, soluble starch, and magnesium stearate are all conforming to the 16th revised Japanese Pharmacopoeia). The mixture is compressed to obtain tablets.
  • the medicament of the present invention can be used as a medicament for prevention / treatment of mental disorders such as schizophrenia.

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Abstract

　式（１）： 〔式中の各記号は、明細書に記載の通りである。〕 で表される化合物、又はその塩。上記化合物またはその塩のプロドラッグ。前記化合物またはその塩を含有する医薬。ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害薬である、前記の医薬。統合失調症の予防又は治療薬である、前記の医薬。

Description

複素環化合物
　本発明は、新規複素環化合物、その製造法およびそれを含有する医薬等に関する。さらに詳しくは、本発明は、ホスホジエステラーゼ１０Ａに対する阻害作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防または治療薬として有効な化合物に関する。
（発明の背景）
　ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、細胞内セカンドメッセンジャーとして機能しているｃＡＭＰとｃＧＭＰを、それぞれ５’－ＡＭＰおよび５’－ＧＭＰに加水分解する酵素である。ＰＤＥ遺伝子は、２１遺伝子から構成されており、酵素の分子構造により１１種のファミリーに現在分類されている。さらに、基質特異性から各ＰＤＥは、以下の３種：１）ｃＡＭＰ－ＰＤＥｓ（ＰＤＥ４，ＰＤＥ７，ＰＤＥ８）、２）ｃＧＭＰ－ＰＤＥ（ＰＤＥ５，ＰＤＥ６，ＰＤＥ９）、３）二重基質（ｄｕａｌ－ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）ＰＤＥｓ（ＰＤＥ１，ＰＤＥ２，ＰＤＥ３，ＰＤＥ１０，ＰＤＥ１１）に分類される。
　ｃＡＭＰとｃＧＭＰは、イオンチャネルの制御、筋弛緩、学習記憶機能、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解、糖新生といった様々な生理機能の制御に関わっている。特に神経細胞においては、その分化や生存とともに神経伝達制御にも重要な役割を果たしていることが知られている（非特許文献１）。ｃＡＭＰやｃＧＭＰによるこれらの制御には、プロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）やプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）による転写因子やイオンチャネル、受容体といった生理機能を制御する様々な分子のリン酸化が寄与しており、細胞内におけるこのｃＡＭＰとｃＧＭＰの量は、細胞外からの刺激に応答したアデニル酸シクラーゼやグアニル酸シクラーゼによる生成とＰＤＥによるその分解を介して、時空間的な制御を受けている（非特許文献２）。ＰＤＥは生体内でｃＡＭＰとｃＧＭＰを分解する唯一の酵素であることからも、環状ヌクレオチドシグナリングの制御にＰＤＥは重要な役割を果たしていると考えられる。
　ＰＤＥ１０Ａは１９９９年に３つの独立したグループよりクローニング、報告された分子である（非特許文献３、４）。発現解析によりＰＤＥ１０Ａは、脳と精巣においてのみ高い発現を示し、ＰＤＥファミリーの中でも限局した発現パターンを持つことが明らかとなっている（非特許文献５、６）。脳においては、ＰＤＥ１０Ａ　ｍＲＮＡ、ＰＤＥ１０Ａ　タンパク質は共に、線条体の中型有棘神経細胞（medium spiny neurons、ＭＳＮｓ）で高い発現を示している（非特許文献７、８）。ＭＳＮｓは主要な２種類の経路に分類されている。一つは直接路または線条体－黒質路と呼ばれ、主にドーパミンＤ１受容体を発現している。もう一つの経路である間接路は、線条体－淡蒼球路と呼ばれ、主にドーパミンＤ２受容体を発現している。直接路は運動遂行や報酬学習の機能に関与しており、一方で間接路は運動の抑制に関わっている。大脳基底核の出力核の活動は、これら２種類の経路からの拮抗的な入力のバランスによって調節されている。ＰＤＥ１０Ａは両方の経路のＭＳＮｓに発現していることから、このＰＤＥ１０Ａの阻害により、両方の経路が活性化されると考えられる。Ｄ２受容体遮断作用を持つ既存の抗精神病薬の作用は、主に間接路の活性化を介したものであることから、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬は既存薬と同様に抗精神病作用を有することが期待される。
　既存薬による脳内の過剰なＤ２受容体遮断作用は、高プロラクチン血症や錐体外路障害といった副作用の原因となっている。しかし、ＰＤＥ１０Ａは線条体経路特異的な発現を示し、プロラクチン遊離に主に関わるとされる脳下垂体での発現量が少ないことから、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬は血漿中プロラクチン濃度増加作用を持たないと考えられる。また、ＰＤＥ１０Ａが直接路のＭＳＮｓにも発現しており、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬により活性化されることは、間接路のみを活性化する既存の抗精神病薬よりも優れた特徴を有すると思われる。すなわち、直接路は運動遂行に関わることから、間接路の過剰な活性化による錐体外路障害に対し拮抗して働くと考えられる。さらに、本経路は線条体－視床回路からの出力を増強し、報酬学習や問題解決といった認知機能の促進する作用も期待できる。既存の抗精神病薬は、多数の受容体遮断作用を持つため、体重増加や代謝異常といった副作用についても問題となっているが、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬は、ドーパミンやその他神経伝達物質の受容体遮断作用を介さずに、直接セカンドメッセンジャーシグナリングを活性化することから、これらの副作用についても既存薬より優れていると考えられる。この脳神経系における特異的な発現とその機能から、ＰＤＥ１０Ａは神経疾患、特に統合失調症のような精神疾患に対する創薬ターゲットとして有用であると考えられる。
　特許文献１には、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬として以下の一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
の化合物、ならびに以下の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
が開示されている。
　特許文献２には、ＰＤＥ１０Ａ阻害薬として以下の一般式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
の化合物、ならびに以下の化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
が開示されている。
国際公開第２０１０／０６３６１０号パンフレット 国際公開第２０１０／０９０７３７号パンフレット
Nat. Rev. Drug Disc. 2006, vol. 5: 660-670 Circ. Res. 2007, vol. 100(7): 950-966 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, vol. 96: 8991-8996 J. Biol. Chem. 1999, vol. 274: 18438-18445, Gene 1999, vol. 234: 109-117 Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127 J. Biol. Chem. 1999, vol.274: 18438-18445 Eur. J. Biochem. 1999, vol. 266: 1118-1127 Brain Res. 2003, vol. 985: 113-126
　本発明は、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、式（１）で示される化合物、又はその塩（本明細書中、化合物（１）と称する場合がある）が、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有することを見出し、さらなる研究により、本発明を完成するに至った。
　本明細書中、化合物（１）又はそのプロドラッグを、本発明の化合物と称する場合がある。
　すなわち、本発明は、
［１］式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
〔式中、
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（環Ａａは、置換されていてもよい５または６員複素環を示し（環Ａａの置換基同士が結合して環を形成してもよい。）；環Ｂａは、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を示す。）、または、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（環Ａｂは、置換されたピリジン環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいピラジン環、置換されていてもよいピリダジン環、置換されていてもよいピリミジン環、または置換されていてもよいイミダゾール環を示し。）を示し、
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。〕
で表される化合物（但し、以下の化合物を除く。
Ｒ１が、置換されていてもよい環状基を有する置換基で置換されたＣ１－６アルコキシ基である化合物、
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、および、
5-メトキシ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン）
またはその塩；
［２］Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（Ｒ５は、置換基を示し、その他の記号は上記［１］と同意義を示す。）である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｒ５が、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である、上記［２］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ３が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（環Ａｂは、置換されたピリジン環、または置換されたピラゾール環を示す。）である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［５］5-{3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-メトキシ-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}-4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンまたはその塩；
［６］1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンまたはその塩；
［７］1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンまたはその塩；
［８］5-メトキシ-1-[2-メトキシ-6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンまたはその塩；
［９］1-[6-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンまたはその塩；
［１０］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有する医薬；
［１１］ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害薬である、上記［１０］記載の医薬；
［１２］統合失調症の予防又は治療薬である、上記［１０］記載の医薬；
［１３］上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法；
［１４］統合失調症の予防又は治療薬の製造のための、上記［１］記載の化合物またはその塩の使用；
［１５］統合失調症の予防又は治療のための、上記［１］記載の化合物またはその塩；
等を提供するものである。
　本発明の化合物は、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、統合失調症などの予防または治療薬として有用である。
図１は、マウスにおけるMK-801-誘発自発運動量亢進の化合物による抑制作用のグラフを示す（試験例２）。
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明について詳細に説明する。
　本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」とは、置換基として１個以上（例、１～５個）のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル（基）」とは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル（基）を意味し、その例としては、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルケニル（基）」としては、例えば、Ｃ２－６アルケニル（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ２－６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、１－プロペン－１－イル、２－プロペン－１－イル、イソプロペニル、２－ブテン－１－イル、４－ペンテン－１－イル、及び５－へキセン－１－イルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルキニル（基）」としては、例えば、Ｃ２－６アルキニル基が挙げられる。「Ｃ２－６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、１－プロピン－１－イル、２－プロピン－１－イル、４－ペンチン－１－イル、５－へキシン－１－イルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキル－Ｃ２－６アルキニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルエチニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリール（基）」としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－ビフェニリル、３－ビフェニリル、４－ビフェニリル、及び２－アンスリルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７－１６アラルキル（基）」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル、２－ビフェニリルメチル、３－ビフェニリルメチル、及び４－ビフェニリルメチルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル（基）」としては、例えば、スチリルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「炭素数５～６の炭素環」としては、例えば、Ｃ５－６シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）、Ｃ５－６シクロアルケン（例、シクロペンテン、シクロヘキセン）、Ｃ５－６シクロアルカジエン（例、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン）、ベンゼン環が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－６シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「５または６員複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５または６員の複素環が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５または６員の複素環」としては、例えば、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピロリン環（例、１－ピロリン環、２－ピロリン環、３－ピロリン環）、ピラゾール環、１,２,３－オキサジアゾール環、１,２,４－オキサジアゾール環、１,３,４－オキサジアゾール環、フラザン環、１,２,３－チアジアゾール環、１,２,４－チアジアゾール環、１,３,４－チアジアゾール環、１,２,３－トリアゾール環、１,２,４－トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」（及び置換基中の複素環部分）は、非芳香族複素環基、またはヘテロアリール基（すなわち、芳香族複素環基）であり、その例としては、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環基が挙げられる。当該「複素環基」は、単環、２環、又は３環性であってよい。
　本明細書中、特に断りのない限り、「３～１４員複素環基」としては、例えば、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、イミダゾリル（例、１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、トリアゾリル（例、１，２，３－トリアゾール－４－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）、チアジアゾリル（例、１，２，４－チアジアゾール－３－イル、１，２，４－チアジアゾール－５－イル）、テトラゾリル、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル）、ピラジニル、イソインドリル（例、１－イソインドリル、２－イソインドリル、３－イソインドリル、４－イソインドリル、５－イソインドリル、６－イソインドリル、７－イソインドリル）、インドリル（例、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、７－インドリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル、４－ベンゾ［ｂ］フラニル、５－ベンゾ［ｂ］フラニル、６－ベンゾ［ｂ］フラニル、７－ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｃ］フラニル（例、１－ベンゾ［ｃ］フラニル、４－ベンゾ［ｃ］フラニル、５－ベンゾ［ｃ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例、２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル、４－ベンゾ［ｂ］チエニル、５－ベンゾ［ｂ］チエニル、６－ベンゾ［ｂ］チエニル、７－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｃ］チエニル（例、１－ベンゾ［ｃ］チエニル、４－ベンゾ［ｃ］チエニル、５－ベンゾ［ｃ］チエニル）、インダゾリル（例、１－インダゾリル、２－インダゾリル、３－インダゾリル、４－インダゾリル、５－インダゾリル、６－インダゾリル、７－インダゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、１－ベンゾイミダゾリル、２－ベンゾイミダゾリル、４－ベンゾイミダゾリル、５－ベンゾイミダゾリル、６－ベンゾイミダゾリル）、１，２－ベンゾイソオキサゾリル（例、１，２－ベンゾイソオキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾイソオキサゾール－７－イル）、ベンゾオキサゾリル（例、２－ベンゾオキサゾリル、４－ベンゾオキサゾリル、５－ベンゾオキサゾリル、６－ベンゾオキサゾリル、７－ベンゾオキサゾリル）、１，２－ベンゾイソチアゾリル（例、１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－４－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－５－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－６－イル、１，２－ベンゾイソチアゾール－７－イル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル、４－ベンゾチアゾリル、５－ベンゾチアゾリル、６－ベンゾチアゾリル、７－ベンゾチアゾリル）、イソキノリル（例、１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル）、キノリル（例、２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、シンノリニル（例、３－シンノリニル、４－シンノリニル、５－シンノリニル、６－シンノリニル、７－シンノリニル、８－シンノリニル）、フタラジニル（例、１－フタラジニル、４－フタラジニル、５－フタラジニル、６－フタラジニル、７－フタラジニル、８－フタラジニル）、キナゾリニル（例、２－キナゾリニル、４－キナゾリニル、５－キナゾリニル、６－キナゾリニル、７－キナゾリニル、８－キナゾリニル）、キノキサリニル（例、２－キノキサリニル、３－キノキサリニル、５－キノキサリニル、６－キノキサリニル、７－キノキサリニル、８－キノキサリニル）、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジル（例、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル（例、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－２－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）などの、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員芳香族複素環基；及び
例えば、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル（例、１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、アジリジニル（例、１－アジリジニル、２－アジリジニル）、アゼチジニル（例、１－アゼチジニル、２－アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、ピペリジニル（例、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル）、アゼパニル（例、１－アゼパニル、２－アゼパニル、３－アゼパニル、４－アゼパニル）、アゾカニル（例、１－アゾカニル、２－アゾカニル、３－アゾカニル、４－アゾカニル）、ピペラジニル（例、１，４－ピペラジン－１－イル、１，４－ピペラジン－２－イル）、ジアゼピニル（例、１，４－ジアゼピン－１－イル、１，４－ジアゼピン－２－イル、１，４－ジアゼピン－５－イル、１，４－ジアゼピン－６－イル）、ジアゾカニル（例、１，４－ジアゾカン－１－イル、１，４－ジアゾカン－２－イル、１，４－ジアゾカン－５－イル、１，４－ジアゾカン－６－イル、１，５－ジアゾカン－１－イル、１，５－ジアゾカン－２－イル、１，５－ジアゾカン－３－イル）、テトラヒドロピラニル（例、テトラヒドロピラン－４－イル）、モルホリニル（例、４－モルホリニル）、チオモルホリニル（例、４－チオモルホリニル）、２－オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロインドリル（例、ジヒドロインドール－５－イル）、及びジヒドロキノリルなどの、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する、飽和、又は不飽和の、３～１４員非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環基」（及び置換基中の芳香族複素環部分）としては、例えば、前記「複素環基」について上記で例示した、「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員芳香族複素環基」が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」（及び置換基中の芳香族複素環部分）としては、例えば、前記「複素環基」について上記で例示した、「窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する、飽和、又は不飽和の、３～１４員非芳香族複素環基」が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「飽和複素環基」（及び置換基中の飽和複素環部分）としては、例えば、前記「非芳香族複素環基」のうち、飽和のもの、具体的には、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、及びピペラジニル等が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「５～６員の飽和複素環基」（及び置換基中の飽和複素環部分）としては、例えば、前記「飽和複素環基」のうち、５～６員のものが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルコキシ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキルオキシ（基）」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリールオキシ（基）」としては、例えば、フェニルオキシ、１－ナフチルオキシ、及び２－ナフチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７－１６アラルキルオキシ（基）」としては、例えば、ベンジルオキシ、及びフェネチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル－カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、アセトキシ、及びプロピオニルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ－カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、及びブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－アルキル－カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ、及びエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「ジ－アルキル－カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、及びジエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリール－カルボニルオキシ（基）」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、及びナフチルカルボニルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ（基）」としては、例えば、フェニルカルバモイルオキシ、及びナフチルカルバモイルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－オキシ（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環－オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する５～１４員複素環－オキシ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族複素環－オキシ（基）」の芳香族複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」の例としての「芳香族複素環基」と同様のものが挙げられる。「芳香族複素環－オキシ（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員芳香族複素環－オキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ(基)」としては、例えば、メチルスルホニルオキシ、及びエチルスルホニルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲノＣ１－６アルキルスルホニルオキシ(基)」としては、例えば、ハロゲノメチルスルホニルオキシ、及びハロゲノエチルスルホニルオキシが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルキルスルファニル（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキルスルファニル（基）」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ｓｅｃ-ブチルスルファニル、及びｔｅｒｔ-ブチルスルファニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキルスルファニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニル、シクロペンチルスルファニル、及びシクロヘキシルスルファニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリールスルファニル（基）」としては、例えば、フェニルスルファニル、１－ナフチルスルファニル、及び２－ナフチルスルファニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７－１６アラルキルスルファニル（基）」としては、例えば、ベンジルスルファニル、及びフェネチルスルファニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－スルファニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環－スルファニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する５～１４員複素環－スルファニル（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル－カルボニル（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル－カルボニル(基)が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル（基）」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、及びピバロイルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、及びシクロヘキシルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリール－カルボニル（基）」としては、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、及び２－ナフトイルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル（基）」としては、例えば、フェニルアセチル、及び３－フェニルプロピオニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－カルボニル（基）」の複素環部分としては、例えば、上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。具体的には、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する３～１４員複素環－カルボニル（基）が挙げられ、より具体的には、例えば、ピコリノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、２－テノイル、３－テノイル、２－フロイル、３－フロイル、４－モルホリニルカルボニル、４－チオモルホリニルカルボニル、アジリジン－１－イルカルボニル、アジリジン－２－イルカルボニル、アゼチジン－１－イルカルボニル、アゼチジン－２－イルカルボニル、ピロリジン－１－イルカルボニル、ピロリジン－２－イルカルボニル、ピロリジン－３－イルカルボニル、ピペリジン－１－イルカルボニル、ピペリジン－２－イルカルボニル、ピペリジン－３－イルカルボニル、アゼパン－１－イルカルボニル、アゼパン－２－イルカルボニル、アゼパン－３－イルカルボニル、アゼパン－４－イルカルボニル、アゾカン－１－イルカルボニル、アゾカン－２－イルカルボニル、アゾカン－３－イルカルボニル、アゾカン－４－イルカルボニル、１，４－ピペラジン－１－イルカルボニル、１，４－ピペラジン－２－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－１－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－２－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－５－イルカルボニル、１，４－ジアゼパン－６－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－１－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－２－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－５－イルカルボニル、１，４－ジアゾカン－６－イルカルボニル、１，５－ジアゾカン－１－イルカルボニル、１，５－ジアゾカン－２－イルカルボニル、及び１，５－ジアゾカン－３－イルカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「エステル化されていてもよいカルボキシ（基）」としては、例えば、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシ－カルボニル（基）、置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル（基）、置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル（基）、置換されていてもよいシリルオキシ－カルボニル（基）（例、ＴＭＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＥＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＢＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＩＰＳ－Ｏ－ＣＯ－、ＴＢＤＰＳ－Ｏ－ＣＯ－）などが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルコキシ－カルボニル（基）」としては、例えば、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（基）」が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（基）」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル（基）」としては、例えば、フェノキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル（基）」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルキルスルホニル（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキルスルホニル（基）」としては、例えば、メチルスルホニル、及びエチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、及びシクロヘキシルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリールスルホニル（基）」としては、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、及び２－ナフチルスルホニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－スルホニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環－スルホニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する５～１４員複素環－スルホニル（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルキルスルフィニル（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、メチルスルフィニル、及びエチルスルフィニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキルスルフィニル（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、及びシクロヘキシルスルフィニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ６－１４アリールスルフィニル（基）」としては、例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、及び２－ナフチルスルフィニルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－スルフィニル（基）」の複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環－スルフィニル（基）」として、具体的には、例えば、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～５個のヘテロ原子を有する５～１４員複素環－スルフィニル（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「置換されていてもよいカルバモイル（基）」としては、例えば、カルバモイル（基）、置換されていてもよいモノ－、又はジ－アルキル－カルバモイル（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル－カルバモイル（基）」としては、例えば、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル（基）」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、及びエチルメチルカルバモイルが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－アルキルアミノ（基）」としては、例えば、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ（基）」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、及びジエチルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「アルキル－カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、及びピバロイルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－アミノ（基）」の複素環部分としては、例えば、上記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環－アミノ（基）」としては、例えば、２－ピリジル－アミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－カルボニルアミノ（基）」の「複素環－カルボニル」としては、例えば、上記した「複素環－カルボニル」と同様のものが用いられ、「複素環－カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、２－ピリジル－カルボニルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「複素環－オキシカルボニルアミノ（基）」の複素環部分としては、例えば、上記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環－オキシカルボニルアミノ（基）」としては、例えば、２－ピリジル－オキシカルボニルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「複素環－スルホニルアミノ（基）」の複素環部分としては、上記した「複素環基」と同様のものが用いられ、「複素環－スルホニルアミノ（基）」としては、例えば、２－ピリジル－スルホニルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「アルコキシ－カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、及びブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、及びエチルスルホニルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「モノ－、又はジ－Ｃ３－７シクロアルキルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、及びシクロヘキシルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、及びシクロヘキシルカルボニルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキルオキシ－カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロペンチルオキシカルボニルアミノ、及びシクロヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「Ｃ３－７シクロアルキルスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、及びシクロヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ（基）」としては、例えば、フェニルアミノ、及びジフェニルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ（基）」としては、例えば、ベンジルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「Ｃ６－１４アリール－カルボニルアミノ（基）」としては、例えば、ベンゾイルアミノ、及びナフトイルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「Ｃ６－１４アリールスルホニルアミノ（基）」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ、２－ナフチルスルホニルアミノ、及び１－ナフチルスルホニルアミノが挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「置換されていてもよいカルバモイルアミノ（基）」としては、例えば、カルバモイルアミノ（基）、置換されていてもよいモノ－、またはジ－アルキル－カルバモイルアミノ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、またはジ－アルキル－カルバモイルアミノ（基）」としては、例えば、モノ－、またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノ（基）が挙げられる。
　本明細書中、特に断りのない限り、「モノ－、またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノ（基）」としては、例えば、メチルカルバモイルアミノ、エチルカルバモイルアミノ、プロピルカルバモイルアミノ、ジメチルカルバモイルアミノ、ジエチルカルバモイルアミノ、およびエチルメチルカルバモイルアミノが挙げられる。
　［置換基Ａ群］
　本明細書中、置換基Ａ群は、
（１）ハロゲン原子；
（２）ニトロ基；
（３）シアノ基；
（４）エステル化されていてもよいカルボキシ基
［例、カルボキシ基、
置換されていてもよいアルコキシ－カルボニル基、
置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、
置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基、
置換されていてもよいシリルオキシ－カルボニル基など］；
（５）置換されていてもよいアルキル基；
（６）置換されていてもよいアルケニル基；
（７）置換されていてもよいアルキニル基
（８）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－Ｃ２－６アルキニル基；
（９）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基；
（１０）置換されていてもよいＣ６－１４アリール基；
（１１）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基；
（１２）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル基；
（１３）置換されていてもよい複素環基；
（１４）ヒドロキシ基；
（１５）置換されていてもよいアルコキシ基；
（１６）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基；
（１７）置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基；
（１８）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基；
（１９）置換されていてもよいアルキル－カルボニルオキシ基；
（２０）置換されていてもよいアルコキシ－カルボニルオキシ基；
（２１）置換されていてもよいモノ－アルキル－カルバモイルオキシ基；
（２２）置換されていてもよいジ－アルキル－カルバモイルオキシ基；
（２３）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基；
（２４）置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基；
（２５）置換されていてもよい複素環－オキシ基（例、置換されていてもよい芳香族複素環－オキシ基）；
（２６）置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基（例、置換されていてもよいハロゲノＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基）、
（２７）メルカプト基；
（２８）置換されていてもよいアルキルスルファニル基；
（２９）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルファニル基；
（３０）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基；
（３１）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基；
（３２）置換されていてもよい複素環－スルファニル基；
（３３）ホルミル基；
（３４）置換されていてもよいアルキル－カルボニル基；
（３５）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニル基；
（３６）置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基；
（３７）置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基；
（３８）置換されていてもよい複素環－カルボニル基；
（３９）置換されていてもよいアルキルスルホニル基；
（４０）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルホニル基；
（４１）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基；
（４２）置換されていてもよい複素環－スルホニル基；
（４３）置換されていてもよいアルキルスルフィニル基；
（４４）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルフィニル基；
（４５）置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基；
（４６）置換されていてもよい複素環－スルフィニル基；
（４７）スルホ基；
（４８）スルファモイル基；
（４９）スルフィナモイル基；
（５０）スルフェナモイル基；
（５１）チオカルバモイル基；
（５２）置換されていてもよいカルバモイル基〔例、カルバモイル基、置換されていてもよいモノ－、又はジ－アルキル－カルバモイル基など〕；
（５３）置換されていてもよいアミノ基
［例、
アミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ３－７シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環－アミノ基、
置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいアルキル－カルボニルアミノ基（例、置換されていてもよいモノ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）－アミノ基）、
置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環－カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシ－カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ－カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環－オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基〔例、カルバモイルアミノ基、置換されていてもよいモノ－、またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノ基など〕、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環－スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基］； 
（５４）オキソ基；及び
（５５）オキシド基
からなる。
　当該置換基の数は、好ましくは、０個（すなわち無置換）、または１～５個である。
　当該置換基の数は、より好ましくは、０個（すなわち無置換）である。
　置換基Ａ群中の、
「置換されていてもよいアルコキシ－カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ－アルキル－カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ－アルキル－カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいハロゲノＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキル－カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－アルキル－カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル－カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－、またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－（Ｃ１－６アルキル－カルボニル）－アミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ－カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」、及び
「置換されていてもよいシリルオキシ－カルボニル基 」の置換基としては、例えば、下記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。
　また、置換基Ａ群中の、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－Ｃ２－６アルキニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－Ｃ２－６アルケニル基」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環－オキシ基」、
「置換されていてもよい芳香族複素環－オキシ基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよい複素環－スルファニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル－カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環－カルボニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル基」、
「置換されていてもよい複素環－スルホニル基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルフィニル基」、
「置換されていてもよい複素環－スルフィニル基」、
「置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ３－８シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ６－１４アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環－アミノ基」、
「置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル－カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環－カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルオキシ－カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環－オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環－スルホニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニルアミノ基」の置換基としては、それぞれ、例えば、下記の置換基Ｂ群、及び下記の置換基Ｂ’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、１個～置換可能な最大数、より好ましくは１～３個、更に好ましくは１個である。
　本明細書中、置換基Ｂ群は、
(a)ハロゲン原子；
(b)ヒドロキシ基；
(c)ニトロ基；
(d)シアノ基；
(e)置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（該Ｃ６－１４アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどの置換基で置換されていてもよい）；
(f)置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（該Ｃ６－１４アリールオキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどの置換基で置換されていてもよい）；
(g)置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基（該Ｃ７－１６アラルキルオキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどの置換基で置換されていてもよい）；
(h)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員複素環基（例、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、１－ピペリジニル、４－ピペリジル、ピペラジニル、４－モルホリニル、４－チオモルホリニル、アゼパン－１－イル、アゾカン－１－イル、アゾナン－１－イル、３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イルなど）（該複素環基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどの置換基で置換されていてもよい）；
(i)置換されていてもよいアミノ基〔例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１６アラルキル、複素環基、及び複素環－アルキルからなる群から選ばれる１、又は２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（該Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１６アラルキル、複素環基、及び複素環－アルキルはそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１－６アルキル（但し、アルキル、及びアルケニルの置換基ではない）、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ３－７シクロアルキルオキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ３－７シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどの置換基で置換されていてもよい。なお、「複素環基」、及び「複素環－アルキル」の「複素環－」は上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。）〕；
(j)Ｃ３－７シクロアルキル；
(k)置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（該Ｃ１－６アルコキシ基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）などの置換基で置換されていてもよい）；
(l)ホルミル基；
(m)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例、アセチル）；
(n)Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基；
(o)Ｃ６－１４アリール－カルボニル基；
(p)Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基；
(q)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基；
(r)Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基；
(s)Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基；
(t)Ｃ１－６アルキルスルファニル基；
(u)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基；
(v)Ｃ１－６アルキルスルホニル基；
(w)カルバモイル基；
(x)チオカルバモイル基；
(y)モノ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）；
(z)ジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）；
(aa)モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイルなど）；
(bb)窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる１～４個のヘテロ原子を有するモノ－、又はジ－５～７員複素環－カルバモイル基（例、２－ピリジルカルバモイル、３－ピリジルカルバモイル、４－ピリジルカルバモイル、２－チエニルカルバモイル、３－チエニルカルバモイルなど）；及び
(cc)オキソ基
からなる。
　本明細書中、置換基Ｂ’群は、
(a)置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（該Ｃ１－６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどの置換基で置換されていてもよい）；
(b)置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（該Ｃ２－６アルケニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどの置換基で置換されていてもよい）；および
(c)置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（該Ｃ２－６アルキニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキルアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリールアミノ、モノ－、又はジ－Ｃ７－１６アラルキルアミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１－６アルキル－カルボニル、Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル、Ｃ６－１４アリール－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル、Ｃ１－６アルキルスルファニル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－、又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイルなどの置換基で置換されていてもよい）
からなる。
　以下に式（１）中の記号を説明する。
　Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示す。Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」の置換基としては、例えば、上記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは０個または１個以上であり、より好ましくは、０個または１～５個である。ただし、当該置換基は、「置換されていてもよい環状基を有する置換基」ではない。
　Ｒ１としては、Ｃ１－６アルコキシ基が好ましく、特に、メトキシ基が好ましい。
　Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の置換基としては、例えば、上記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは０個または１個以上であり、より好ましくは、０個または１～５個である。
　Ｒ２としては、水素原子およびＣ１－６アルキル基が好ましく、特に、水素原子およびメチル基が好ましい。
　Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（環Ａａは、置換されていてもよい５または６員複素環を示し（環Ａａの置換基同士が結合して環を形成してもよい。）；環Ｂａは、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を示す。）、または、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（環Ａｂは、置換されたピリジン環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいピラジン環、置換されていてもよいピリダジン環、置換されていてもよいピリミジン環、または置換されていてもよいイミダゾール環）を示す。
　以下に、Ｒ３における各記号を説明する。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
において、環Ａａは、置換されていてもよい５または６員複素環を示し；環Ｂａは、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を示す。
　この場合、Ｒ３は、下記式で表されるいずれの基も含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　環Ａａで示される「置換されていてもよい５または６員複素環」の「５または６員複素環」としては、上記で例示した「５または６員複素環」のうち、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１～４個含有する５または６員の複素環」が挙げられる。当該「５または６員複素環」としては、ピロリジン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピロリン環（例、１－ピロリン環、２－ピロリン環、３－ピロリン環）、ピラゾール環、１,２,３－オキサジアゾール環、フラザン環、１,２,３－チアジアゾール環、１,２,３－トリアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環等が挙げられ、好ましくは、例えば、２－ピロリン環、イミダゾール環等が挙げられる。
　環Ａａで示される「置換されていてもよい５または６員複素環」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
　なかでも、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基、オキソ基などであり、
　より好ましくは、ハロゲン原子およびＣ３－７シクロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、オキソ基などである。
　なお、環Ａａの置換基同士が結合して環を形成してもよい。当該環としては、例えば、環Ａａの置換基同士が一体となって、環Ａａの環構成原子である炭素原子と共に形成するＣ３－６シクロアルカン等が挙げられ、好ましくはＣ３－６シクロアルカンとスピロ環を形成する。
　環Ａａで示される「置換されていてもよい５または６員複素環」の置換基の数は、好ましくは０個または１個以上であり、より好ましくは、１～４個であり、さらに好ましくは、３～４個である。
　環Ｂａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。なかでも、好ましくは、ハロゲン原子である。
　環Ｂａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基の数は、好ましくは０個または１個以上であり、より好ましくは、１～３個であり、さらに好ましくは、１個である。
　環Ｂａで示される「置換されていてもよいピリジン環」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
　環Ｂａで示される「置換されていてもよいピリジン環」の置換基の数は、好ましくは、０個または１個以上であり、より好ましくは、０、１または２個である。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
において、環Ａａと環Ｂａが共有する２個の炭素原子にそれぞれ隣接する、環Ａａの２個の環構成原子のうち少なくとも１個は、酸素原子以外の原子であることが好ましい。すなわち、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
は、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（環Ａａ１は、置換されていてもよい５または６員複素環を示す。）
ではないことが好ましい。
　別の態様では、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
は、好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（Ｒ５は、置換基を示し、その他の記号は上記［１］と同意義を示す。）で表される基である。
　Ｒ５で示される「置換基」としては、例えば、上記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。
　Ｒ５としては、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基が好ましく、より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
　別の態様では、
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
は、好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、環Ｂａは、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環；ＲａはおよびＲｂは、同一または異なってＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＲａおよびＲｂは一体となってＣ３－６シクロアルカンを形成する；Ｒｃは、ハロゲン原子およびＣ３－７シクロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、またはＣ３－７シクロアルキル基を示す。）で示される基、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、環Ｂａは、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環；ＲｄおよびＲｅは、同一または異なってＣ１－６アルキル基を示す。）で示される基、
である。上記「ハロゲン原子で置換されたベンゼン環」におけるハロゲン原子の数は、好ましくは１～３個、より好ましくは、１個である。
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
において、
環Ａｂは、置換されたピリジン環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいピラジン環、置換されていてもよいピリダジン環、置換されていてもよいピリミジン環、または置換されていてもよいイミダゾール環を示す。
　環Ａｂで示される「置換されたピリジン環」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。なかでも、好ましくは、オキシド基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたピロリジニル基、ハロゲン原子で置換されたピロリル基等が挙げられる。
　環Ａｂで示される「置換されたピリジン環」の置換基の数は、好ましくは１個以上であり、より好ましくは、１～３個であり、とりわけ好ましくは、１または２個である。
　環Ａｂで示される「置換されていてもよいピラゾール環」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。なかでも、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル等であり、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されたＣ１－６アルキル基等が挙げられる。
　環Ａｂで示される「置換されていてもよいピラゾール環」の置換基の数は、好ましくは０個または１個以上であり、より好ましくは、１～３個であり、とりわけ好ましくは、１または２個である。
　環Ａｂで示される「置換されていてもよいチアゾール環」、「置換されていてもよいピラジン環」「置換されていてもよいピリダジン環」、「置換されていてもよいピリミジン環」および「置換されていてもよいイミダゾール環」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは０個または１個以上であり、より好ましくは、０個または１～３個である。
　環Ａｂとしては、「置換されたピリジン環」又は「置換されたピラゾール環」が好ましく、
オキシド基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたピロリジニル基、および、ハロゲン原子で置換されたピロリル基から選択される置換基で置換されたピリジン環、または
ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたピラゾール環、
がより好ましい。
　Ｒ３としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、環Ａａは、ハロゲン原子およびＣ３－７シクロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、及びオキソ基から選択される置換基で置換された２－ピロリン環、またはＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいイミダゾール環を示し（２－ピロリン環に結合する２個の置換基同士が一体となってＣ３－６シクロアルカンを形成してもよい。）；環Ｂａは、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環を示す。）、および
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（環Ａｂは、
オキシド基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたピロリジニル基、および、ハロゲン原子で置換されたピロリル基から選択される置換基で置換されたピリジン環、
ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたピラゾール環、
チアゾール環、
ピラジン環、
ピリダジン環、または、
ピリミジン環を示す。）
が好ましい。
　別の態様においては、
　Ｒ３としては、
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（式中、環Ｂａは、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環；ＲａおよびＲｂは、同一または異なってＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＲａおよびＲｂは一体となってＣ３－６シクロアルカンを形成する；Ｒｃは、ハロゲン原子およびＣ３－７シクロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、またはＣ３－７シクロアルキル基を示す。）で示される基、
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、環Ｂａは、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環；ＲｄおよびＲｅは、同一または異なってＣ１－６アルキル基を示す。）で示される基、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたピロリジニル基、およびハロゲン原子で置換されたピロリル基から選択される置換基で置換されたピリジル基、
（４）ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたピラゾリル基、
（５）チアゾリル基、
（６）ピラジニル基、
（７）ピリダジニル基、
（８）ピリミジニル基、
などが好ましい。
　Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。
　Ｒ４で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ｂ群から選択される置換基が挙げられる。なかでも、好ましくは、ハロゲン原子等が挙げられる。
　Ｒ４で示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の置換基の数は、好ましくは０個または１個以上であり、より好ましくは、０個または１～５個である。
　Ｒ４で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基としては、例えば、前記の置換基Ａ群から選択される置換基が挙げられる。なかでも、好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子およびフェニル基から選択される置換基で置換されたＣ１－６アルコキシ基等が挙げられ、より好ましくはハロゲン原子が挙げられる。
　Ｒ４で示される「置換されていてもよいフェニル基」の置換基は、好ましくは０個または１個以上であり、より好ましくは、０個または１個である。
　Ｒ４は、好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基等であり、より好ましくは、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基などである。
　化合物（１）としては、好ましくは、例えば、次の化合物（１－Ａ）、（１－Ｂ）および（１－Ｃ）が挙げられる。
［化合物（１－Ａ）］
　化合物（１）であって、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、または、Ｃ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（環Ａａは、ハロゲン原子およびＣ３－７シクロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、およびオキソ基から選択される置換基で置換された２－ピロリン環、または、
Ｃ１－６アルキル基で置換されたイミダゾール環を示し（２－ピロリン環に結合する２個の置換基同士が一体となってＣ３－６シクロアルカンを形成してもよい。）；環Ｂａは、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環を示す。）、または、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（環Ａｂは、
オキシド基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたピロリジニル基、および、ハロゲン原子で置換されたピロリル基から選択される置換基で置換されたピリジン環、
ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたピラゾール環、
チアゾール環、
ピラジン環、
ピリダジン環、または
ピリミジン環）を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す、
化合物またはその塩。
［化合物（１－Ｂ）］
　化合物（１）であって、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、または、Ｃ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（式中、環Ｂａは、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環；ＲａおよびＲｂは、同一または異なってＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＲａおよびＲｂは一体となってＣ３－６シクロアルカンを形成する；Ｒｃは、ハロゲン原子およびＣ３－７シクロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、またはＣ３－７シクロアルキル基を示す。）で示される基、
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中、環Ｂａは、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環；ＲｄおよびＲｅは、同一または異なってＣ１－６アルキル基を示す。）で示される基、または、
（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（環Ａｂは、
オキシド基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたピロリジニル基、および、ハロゲン原子で置換されたピロリル基から選択される置換基で置換されたピリジン環、
ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたピラゾール環、チアゾール環、ピラジン環、ピリダジン環、または、ピリミジン環を示す。）を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す、
化合物またはその塩。
［化合物（１－Ｃ）］
　化合物（１）であって、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、
（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、環Ｂａは、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環；ＲａおよびＲｂは、同一または異なってＣ１－６アルキル基を示すか、または、ＲａおよびＲｂは一体となってＣ３－６シクロアルカンを形成する；Ｒｃは、ハロゲン原子およびＣ３－７シクロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、またはＣ３－７シクロアルキル基を示す。）で示される基、
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、環Ｂａは、ハロゲン原子で置換されたベンゼン環；ＲｄはおよびＲｅは、同一または異なってＣ１－６アルキル基を示す。）で示される基、
（３）Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたピロリジニル基、およびハロゲン原子で置換されたピロリル基から選択される置換基で置換されたピリジル基、
（４）ハロゲン原子、およびＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基から選択される置換基で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたピラゾリル基、
（５）チアゾリル基、
（６）ピラジニル基、
（７）ピリダジニル基、または
（８）ピリミジニル基、を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す、
化合物またはその塩。
　別の態様として、化合物（１）としては、好ましくは、例えば、次の化合物（１－Ｄ）が挙げられる。
［化合物（１－Ｄ）］
　化合物（１）であって、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルコキシ基を示し、
Ｒ２は、水素原子、または、Ｃ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（環Ａａは、ハロゲン原子およびＣ３－７シクロアルキル基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ３－７シクロアルキル基、およびオキソ基から選択される置換基で置換された２－ピロリン環、または、
Ｃ１－６アルキル基で置換されたイミダゾール環を示し（２－ピロリン環に結合する２個の置換基同士が一体となってＣ３－６シクロアルカンを形成してもよい。）；環Ｂａは、ベンゼン環を示し；Ｒ５は、ハロゲン原子を示す。）、または、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（環Ａｂは、
オキシド基、アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されたピロリジニル基、および、ハロゲン原子で置換されたピロリル基から選択される置換基で置換されたピリジン環、または
ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基で置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基およびフェニル基から選択される置換基で置換されたＣ１－６アルキル基で置換されたピラゾール環）を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を示す、
化合物またはその塩。
　化合物（１）としては、実施例１６～２１、２３～２７、３２～４０、４２～５５に記載の化合物またはその塩が好ましい。
　また、化合物（１）に包含されない本願明細書実施例１～１５、２２、４１、及び５５～１０２に記載の化合物も本発明に含まれる。
　以下、化合物（１）と実施例１～１５、２２、４１、及び５５～１０２に記載の化合物をまとめて、「本発明の化合物」という。
　本発明の化合物が塩である場合、このような塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
　本発明の化合物が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、本発明の化合物に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の化合物に包含される。
　　本発明の化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても本発明の化合物に包含される。
　本発明の化合物は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　本発明の化合物は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本発明の化合物に包含される。
　同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１1Ｃ，１４Ｃ，１8Ｆ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識、又は置換された化合物も、本発明の化合物に包含される。同位元素で標識または置換された本発明の化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET) において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
［製造方法］
　本発明の化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造することが出来る。以下「室温」は通常０～３５℃を示す。「低温」は通常－７８～０℃を示す。
　化合物（１）は、例えば、以下に説明する方法、又はこれに準じた方法などにより得られる。
　反応式中の化合物の各記号は、上記と同意義を示す。本明細書中、メチル基（－ＣＨ３）をＭｅと略記する場合がある。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、本発明の化合物の塩と同様のものなどが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、ろ過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることもできる。原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
　「Ｘ－」としては、ハロゲンアニオン（例えば、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン等）、硝酸イオン、及びリン酸イオンが挙げられる。
　本製造法において、Ｒ１～Ｒ４の各置換基の変換は、自体公知の方法、例えば、Wiley-VCH社1999年刊「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
　以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。この場合、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明化合物の製造法において用いられる溶媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、２－メトキシエタノール等
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン等
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類：ピリジン、ルチジン等
酸無水物類：無水酢酸等
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：塩酸、硫酸等
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等
　本発明化合物の製造法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４.３.０］－５－ノネン、１，４－ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８－ジアザビシクロ［５.４.０］－７－ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬：メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等
　本発明化合物の製造法において用いられる酸、又は酸触媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸等
ルイス酸：三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
　脱離基を有するＲ３に「ヘテロ環化合物」、「カルバマート系化合物」、「アセチレン誘導体」、「ボロン酸誘導体」あるいは「有機スズ化合物」などを結合させる場合、塩基存在下、パラジウム触媒、および銅触媒の両方またはいずれかの一方を用いたカップリング反応などにより製造することができる。「ヘテロ環化合物」としてはイミダゾール環化合物、ピラゾール環化合物、ピロリジン環化合物、ピペリジン環化合物、モルホリン環化合物、オキサゼパン環化合物、アゼチジン環化合物、ピロリドン環化合物、ピペリドン環化合物など、「カルバマート系化合物」としてはオキサゾリドン環化合物など、「アセチレン誘導体」としてはシクロプロピルアセチレンなど、「ボロン酸誘導体」としては（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸　ピナコール　エステルなど、「有機スズ化合物」としては２－（トリブチルスタンナニル）－１，３－オキサゾールなどがある。
　「パラジウム触媒」としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などを用いることができる。「パラジウム触媒」は、反応基質１モルに対し、約０．０１～１モル、好ましくは０．０５～０．２モル使用することができる。「パラジウム触媒」はホスフィン配位子とともに用いることができる。ホスフィン配位子を用いる場合には、反応基質１モルに対し、約０．０１～４モル、好ましくは０．０５～１モル使用する。「ホスフィン配位子」としては、トリフェニルホスフィン、４，５－ビス(ジフェニルホスフィノ)－９，９－ジメチルキサンテンなどが挙げられる。「銅触媒」としては、例えば、ヨウ化銅（ＣｕＩ）、酸化銅（Ｃｕ２Ｏ）などを用いることができる。「銅触媒」は、反応基質１モルに対し、約０．１～１モル、好ましくは０．１～０．５モル使用することができる。また、「銅触媒」は、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン、ｔｒａｎｓ－１，２－ジアミノシクロヘキサン及びサリチルアルドキシムなどの配位子とともに用いることができる。これらの配位子は、反応基質１モルに対し、約０．１～４モル、好ましくは０．１～２モル使用する。「塩基」としては、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドあるいはリン酸カリウムを用いることができ、その量は反応基質１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～３モルである。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ニトリル類等が好ましい。本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。反応時間は、通常０．５時間～４８時間、好ましくは１～２４時間である。
　本カップリング反応は、「Ｃｒｏｓｓ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ：　Ａ　Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｇｕｉｄｅ　（Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ）、「合成化学者のための実験有機金属化学」（講談社）、「遷移金属が拓く有機合成」（化学同人）に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
　化合物（１）は、例えば、以下に説明する製造法Ａ、製造法Ｂ、又は製造法Ｃ等で合成することができる。
　反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同意義を表す。製造法Ａ～Ｃで示される各反応において、「Ｘ－」としては、ハロゲンアニオン（例えば、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン等）、硝酸イオン、及びリン酸イオンが挙げられる。Ｙはハロゲン原子（Ｆ, Ｃｌ, Ｂｒ, Ｉ等）、メタンスルホニルオキシ基またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の脱離基を示す。
[製造法Ａ]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 [製造法Ｂ]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 [製造法Ｃ]
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　工程１は、化合物（２）を、ジアゾ化剤と反応させることにより、化合物（３）を製造する方法であり、所望により酸の存在下で反応を行うことができる。
　ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、及び亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩；亜硝酸ｔ－ブチル、及び亜硝酸イソアミルなどの炭素数２～６の亜硝酸アルキルエステル；塩化ニトロシル、ニトロシル硫酸、及び一酸化窒素などが挙げられる。これらのなかでは、亜硝酸ナトリウムは、安価で容易に入手しうる観点から好ましい。また、亜硝酸アルキルエステルは、反応性を高める観点から好ましい。なお、亜硝酸アルカリ金属塩は、常温で固体であるので、あらかじめ水に溶解させた後に使用してもよい。
　「酸」としては、例えば、塩酸、硫酸および酢酸等が挙げられ、混合して使用してもよい。
　ジアゾ化剤の量は、反応性、及び経済性を高める観点から、化合物（２）１モルに対し、１～５モル、好ましくは１～２モルである。本反応は、通常、室温あるいは低温で行うことが望ましく、－３０℃から０℃で行うことが好ましい。
　反応時間は、通常１分～３時間、好ましくは１分～１時間である。
　本反応は、無溶媒、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、水が好ましい。
　工程２は、化合物（３）を、化合物（４）あるいは化合物（１５）と共存させることにより、化合物（５）、又は化合物（１６）を製造する方法である。
　本工程は、Tetrahedron Lett., 2008, 49(14), 2262-2264 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができ、所望により塩基の存在下で反応を行うことができる。
　化合物（４）あるいは化合物（１５）の使用量は、化合物（３）１モルに対し、約１～５モル、好ましくは１～２モルである。
　「塩基」としては、例えば、酢酸ナトリウムが挙げられる。
　「塩基」の使用量としては、化合物（３）に対し、通常１～１０当量、好ましくは２～６当量である。
　本反応は、無溶媒、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類と水の混合溶媒が好ましい。
　本反応は、通常、室温、又は氷浴で冷却しながら低温で行うことが望ましい。
　反応時間は、通常５秒～２４時間、好ましくは５秒～１時間である。
　工程３は、化合物（５）、化合物（９）、あるいは化合物（１６）から化合物（６）、化合物（１０）、あるいは化合物（１）を製造する方法である。反応は、溶媒としてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドジメチルアセタールなどの存在下で行うことができる。
　本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
　本反応は、通常、加熱還流条件で行うことが望ましく、１００℃～１５０℃が好ましい。
　反応時間は、通常１～１０時間、好ましくは１～５時間である。
　工程４は、化合物（６）から化合物（７）を製造する方法であり、酸性あるいは塩基性条件下で反応を行うことができる。本反応は、無溶媒、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、水混合溶媒およびエーテル類が好ましい。
　「酸」としては、例えば無機酸類が挙げられる。
　「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムなどの無機塩基類が挙げられる。また、水酸化リチウムも用いることができる。
　酸あるいは塩基の使用量は、化合物（６）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～５モルである。
　本反応は、通常、室温あるいは加熱条件で行うことが望ましく、室温が好ましい。
　反応時間は、通常１～４８時間、好ましくは３～１０時間である。
　工程５は、化合物（７）から化合物（８）を製造する方法であり、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合剤を用いて、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下に製造することができる。また、別法として、基質のカルボン酸を対応する酸ハロゲン化物へ変換後、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、目的物を製造することもできる。
　「縮合剤」としては、例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下の１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミド塩酸塩が挙げられる。
　本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばニトリル類、エーテル類及びアミド類が好ましい。
　Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物（７）１モルに対し、約１～５モル、好ましくは１～３モルである。
　縮合剤の使用量は、化合物（７）１モルに対し、約１～５モル、好ましくは１～３モルである。
　トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の使用量は、化合物（７）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは２～３モルである。
　本反応は、通常、室温あるいは加熱条件で行うことが望ましく、室温が好ましい。
　反応時間は、通常１～４８時間、好ましくは５～１０時間である。
　酸ハロゲン化物との反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、目的物を合成することができる。
　本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、エステル類、アミド類が好ましい。
　Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物（７）１モルに対し、約１～５モル、好ましくは１～３モルである。
　トリエチルアミンなどの塩基の量は、化合物（７）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは２～３モルである。
　本反応は、通常、氷冷下あるいは室温で行うことが望ましく、氷冷下が好ましい。
　反応時間は、通常０．５～５時間、好ましくは１～３時間である。
　また、化合物（８）は、化合物（６）を、有機塩基類存在下に、トリメチルアルミニウムおよびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて製造することができる。有機塩基類、トリメチルアルミニウムおよびＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の量は、化合物（６）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは２～５モルである。本反応は、無溶媒、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばハロゲン化炭化水素類が好ましい。本反応は、通常、氷冷下あるいは室温で行うことが望ましく、氷冷下が好ましい。反応時間は、通常１～２４時間、好ましくは１～５時間である。
　工程６は、化合物（８）から化合物（９）を製造する方法で、グリニャール試薬あるいは有機リチウム試薬などの「アルキル化剤」を用いて製造することができる。
　本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類が好ましい。
　「アルキル化剤」の量は、化合物（８）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは２～３モルである。
　本反応は、通常、－７８℃あるいは氷冷下で行うことが望ましく、－７８℃が好ましい。反応時間は、通常１～１０時間、好ましくは１～３時間である。
　工程７は、化合物（１０）を化合物（１１）と共存させることにより、化合物（１）を製造する方法である。
　化合物（１１）の使用量は、化合物（１０）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは約２～５モルである。
　本反応は、無溶媒、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類、有機酸類あるいはそれらの混合溶媒が好ましい。
　本反応は、通常、氷冷下、室温もしくは加熱還流条件で行うことが望ましく、０℃～１５０℃が好ましい。
　反応時間は、通常０．１～１０時間、好ましくは０．５～５時間である。
　本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
　本工程ではＲ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または置換されていてもよいフェニル基を表す。
　工程８は、化合物（１２）から化合物（１４）を製造する方法であり、ｎ－ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬存在下、化合物（１３）と反応させることにより製造することができる。
　化合物（１２）１モルに対し、有機リチウム試薬を約１～１０モル、好ましくは１～３モル使用する。また、化合物（１２）１モルに対し、化合物（１３）を約１～１０モル、好ましくは１～３モル使用する。
　本反応は、無溶媒、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、特にテトラヒドロフランが好ましい。
　本反応は、通常、室温あるいは低温で行うことが望ましく、－７８℃～０℃が好ましい。
　反応時間は、通常０．５時間～１２時間、好ましくは１時間～５時間である。
　工程９は、化合物（１４）から化合物（１５）を製造する方法であり、適切な酸化反応を用いて製造することができる。
　「酸化反応」としては、例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化反応、または三酸化硫黄ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウムなどの酸化剤を用いる酸化反応を採用することができる。酸化剤を用いる酸化反応を行う場合、化合物（１４）１モルに対し、酸化剤を約１～１０モル、好ましくは１～３モル使用する。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類及びエステル類が好ましい。本反応は、通常、低温条件あるいは室温で行うことが好ましい。反応時間は、通常１～１０時間、好ましくは１～３時間である。
　本工程は、Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH)、あるいはOxidation in Organic Chemistry(American Chemical Society)に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
　工程１０は、化合物（１７）から化合物（１８）を製造する方法であり、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類存在下、ベンジルブロミドなどと反応させることにより製造することができる。
　化合物（１７）１モルに対し、アルカリ金属水素化物類を約１～１０モル、好ましくは１～３モル使用する。また、化合物（１７）１モルに対し、ベンジルブロミドを約１～１０モル、好ましくは１～３モル使用する。
　また反応を促進させるため、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの添加剤を加えてもよい。ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの添加剤の使用量としては、化合物（１７）に対し、約０．１～３当量、好ましくは０．１～１当量である。
　本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アミド類、エーテル類あるいはそれらの混合溶媒が好ましい。
　本反応は、通常、室温あるいは低温で行うことが望ましく、０℃～室温が好ましい。
　反応時間は、通常０．５時間～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
　工程１１は、化合物（１８）と化合物（１９）から化合物（２０）を製造する方法であり、塩基存在下、パラジウム触媒を用いて製造することができる。
　化合物（１９）の使用量は、化合物（１８）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは約１～３モルである。
　「塩基」としては、酢酸カリウムあるいは炭酸カリウムなどを用いることができ、その量は、化合物（１８）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～３モルである。
　「パラジウム触媒」としては、ビス［ジ－tert－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）あるいはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などを用いることができ、その量は、化合物（１８）１モルに対し、約０．０１～０．５モル、好ましくは０．０３～０．１モルである。
　本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類と水の混合溶媒、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類等が好ましい。
　本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。
　反応時間は、通常１～４８時間、好ましくは１０～２０時間である。
　本工程は、Org. Lett., 2006, 8, 1787-1789 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
　工程１２は、化合物（２０）から化合物（２１）を製造する方法であり、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素添加反応により製造することができる。
　本反応は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rdEd.」（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著）に記載の方法等に準じて行えばよい。
　工程１３は、化合物（２１）から化合物（１）を製造する方法であり、塩基存在下、化合物（２２）と反応させることにより製造することができる。
　化合物（２２）の使用量は、化合物（２１）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～３モルである。また用いる塩基としては、炭酸セシウムなどの塩基性塩類が好ましく、化合物（２１）１モルに対し、約１～１０モル、好ましくは１～３モル使用する。
　本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアミド類、スルホキシド類等が好ましい。
　本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、１００℃～１５０℃加熱還流条件が好ましい。
　反応時間は、通常１～１２０時間、好ましくは１０～７２時間である。
　また、反応が進行する限り特に限定されないが、本反応は銅触媒存在下、反応を行っても良い。銅触媒は、例えば、ヨウ化銅（ＣｕＩ）などを用いることができる。銅触媒は、化合物（２１）１モルに対し、約０．１～１モル、好ましくは０．１～０．５モル使用する。さらに、４，７－ジメトキシ－１，１０－フェナントロリンなどの配位子を用いても良く、配位子は、化合物（２１）１モルに対し、約０．１～１モル、好ましくは０．１～０．５モル使用する。
　本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアミド類、スルホキシド類等が好ましい。
　本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、１００℃～１５０℃加熱還流条件が好ましい。
　反応時間は、通常１～１２０時間、好ましくは１０～７２時間である。
　実施例１～１５、２２、４１、及び５５～１０２に記載の化合物は、後掲の各実施例の記載に従って製造できる。
　以上の方法によって得られる本発明の化合物は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして得られる本発明の化合物が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和等）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体、又は他の塩に変換することができる。
　なお、本発明の化合物が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、上記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、本発明の化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
　反応に支障のない限り、本発明の化合物の製造に用いられる原料化合物は塩であってもよい。そのような塩としては、例えば、本発明の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
　上記のいずれの製造法又は工程においても、さらに所望により、公知の保護・脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、又は置換基交換反応等を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて用いることにより、本発明の化合物を合成することができる。
　本発明の化合物は、プロドラッグとして用いてもよい。本発明の化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により本発明の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。
　本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、本発明の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；本発明の化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明の化合物のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって本発明の化合物から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
　本発明の化合物は、優れたＰＤＥ１０Ａ阻害活性を有し、例えば、以下の疾患、及び症状の予防または治療薬として有用である。
精神疾患 (例、 短期精神病性障害, 感応性妄想性障害); 
アルコール、アンフェタミン、カンナビノイド、コカイン、幻覚発動薬、肥満、オピオイド、フェンサイクリジン等により誘発された精神病；
妄想性障害; 
不安障害; 
運動障害; 
気分障害; 
大うつ病; 
妄想性障害または統合失調症を含む精神障害と重複したうつ病；
軽度、中度または重度と大うつエピソード;
躁または混合性エピソード;
軽躁病エピソード; 
非定型うつ病エピソード; 
メランコリー型うつ病エピソード；
緊張型うつ病エピソード;
産後発症した気分障害； 
脳卒中後うつ病; 
気分変調症; 
小うつ病; 
自閉症;
薬物依存;
神経変性疾患; 
脳外傷による神経変性; 
脳卒中による神経変性; 
脳梗塞による神経変性; 
低血糖症による神経変性; 
てんかん発作による神経変性; 
神経毒による神経変性; 
多系統萎縮症; 
アルツハイマー病;
認知症; 
多発脳梗塞性認知症; 
アルコール性認知症あるいはその他の薬物関連認知症; 
頭蓋内腫瘍あるいは大脳外傷に伴う認知症; 
ハンチントン病あるいはパーキンソン病に伴う認知症; 
エイズ関連認知症症候群; 
前頭側頭型認知症; 
せん妄; 
健忘障害; 
心的外傷性ストレス障害; 
精神発達遅滞（知的障害）; 
学習障害（例　読字障害, 算数障害, 失書症）; 
注意欠陥多動性障害; 
年齢関連認知低下; 
月経前不快気分障害; 
双極I型障害または双極II型障害を含む双極性障害
気分循環性障害; 
パーキンソン病; 
ハンチントン病; 
妄想; 
統合失調症 (例, 妄想型統合失調症, 解体型統合失調症, 緊張型統合失調症, 鑑別不能型統合失調症, 残遺型統合失調症); 
統合失調感情障害; 
妄想型もしくはうつ型の統合失調感情障害;
妄想性人格障害; 
統合失調質人格障害; 
肥満; 
代謝症候群;
インスリン非依存性糖尿病;
耐糖能障害.
　本発明の化合物は、特に、統合失調症の予防又は治療のために有用である。
　本発明の化合物は、代謝安定性に優れるので、上記疾患に対して低用量でかつ優れた治療効果が期待できる。
　特に、化合物（１）は、Ｒ１で表される基（置換されていてもよいアルコキシ基）を有することで、ＰＤＥ１０Ａ阻害活性および選択性が高く、エポキシ化など酸化反応を防ぐことができる。
　さらに、本願の好ましい態様として、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ３が置換されたピリジニル基、置換されたピラゾリル基、置換されたオキソインドリル基、または置換されたベンズイミダゾリル基であり、かつＲ４がフェニル基である、本発明化合物は、溶解性が高く、良好な体内動態を示す。
　特に、Ｒ３が環Ｂａ及び環Ａａで形成される式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
縮合環である場合には、Ｒ５の縮合環の置換位置を特定することで、空間モデル上、活性が増加する。さらにＲ５の置換基を有することで、毒性が抑えられ、ＰＤＥ１０Ａ阻害活性の選択性が向上すると考えられる。
　また、Ｒ３が置換されたピリジル基である場合には、塩を形成可能であり、溶解度の向上が可能となる。さらにまた、Ｒ３が置換されていてもよいピラゾリル基である場合、分子量の低減により、溶解度の向上、中枢移行性の改善が期待できる。
　本発明の化合物は、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。
　医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物は、単独で医薬として使用できる。また、本発明の化合物は、薬理学的に許容される担体と混合することにより医薬組成物として使用することができる。
　本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、および直接的な病巣への投与）に、安全に投与することができる。
　薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号、及び３号、食用黄色４号、及び５号、食用青色１号、及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
　なお、本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約０．０１～１００重量％、好ましくは０．１～９５重量％である。
　本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～数回（例、３回）投与するのが望ましい。
　本発明の化合物は、他の活性成分と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物と配合または併用しうる薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、以下が挙げられる。
　精神疾患、特に統合失調症、もしくは、双極性障害、強迫性障害、大うつ病、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、認知機能障害や記憶障害の治療薬〔非定型抗精神病薬（例、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、アリピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、アセナピン、ジプラシドン、クエチアピン、ゾテピン等）、定型抗精神病薬（例、ハロペリドール、クロルプロマジン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例　パロキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン等）、選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例、ミルナシプラン、ベンラファキシン等）、選択的ノルアドレナリン・ドパミン再取り込み阻害薬（例、bupropion等）、四環系抗うつ薬（例、アモキサピン、クロミプラミン等）、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、アミトリプチリン等）、その他抗うつ薬（例、NS-2359、Lu AA21004、DOV21947等）、α7ニコチン受容体作動薬、α7ニコチン受容体活性調節薬、α7ニコチン受容体部分調節薬（例、SSR-180711、PNU-120596等）、ＰＤＥ１阻害薬、ＰＤＥ２阻害薬、ＰＤＥ４阻害薬、ＰＤＥ５阻害薬、ＰＤＥ７阻害薬、ＰＤＥ９阻害薬、その他ＰＤＥ阻害薬、カルシウムチャネル阻害薬、ＮＫ２拮抗薬、ＮＫ３拮抗薬、ムスカリン型M1アセチルコリン受容体活性調節薬、ムスカリン型Ｍ２アセチルコリン受容体活性調節薬、アデノシン受容体調節薬、ムスカリン型Ｍ４アセチルコリン受容体活性調節薬、ムスカリン型Ｍ５アセチルコリン受容体活性調節薬、アデノシン受容体調節薬、グリシントランスポーター1阻害薬（例、ALX5407、SSR504734等）、グルタミン酸増強薬 (例、アンパカイン)、NMDA型グルタミン酸受容体調節薬、代謝性グルタミン酸受容体調節薬（例、CDPPB、MPEP等）、抗不安薬 (ベンゾジアゼピン系（例、ジアゼパム、エチゾラム等）、セロトニン5-HT1A作動薬（例、タンドスピロン等）)、睡眠導入剤 (ベンゾジアゼピン系（例、エスタゾラム、トリアゾラム等）、非ベンゾジアゼピン系（例、ゾルピデム等）、メラトニン受容体作動薬（例、ラメルテオン等）)、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、カンナビノイド調節薬、コリンエステラーゼ阻害薬 (例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン)、パーキンソン病治療薬(例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ－ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素阻害薬(デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド、リルゾール等)、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等）、ＣＯＭＴ阻害剤（例、エンタカポン等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、アポトーシス阻害薬（例、CPI－1189、IDN－6556、CEP－1347等）、神経分化・再生促進剤（例、レテプリニム（Leteprinim）、キサリプローデン（Xaliproden；SR－57746－A）、 SB－216763等）〕、及び統合失調症と併発し易い疾患の治療薬〔糖尿病治療薬 (ＰＰＡＲ作用薬 (例、作動薬、阻害薬、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン)、インスリン分泌促進薬 (例、スルホニル尿素剤、非スルホニル尿素剤)、αグルコシダーゼ阻害薬 (例、アカルボース)、インスリン抵抗性改善薬 (例、ＰＰＡＲ－γ 作用薬、ＰＴＰ－１Ｂ阻害薬、ＤＰＰ－４阻害薬、11β-ＨＳＤ阻害薬)、肝糖新生抑制剤 (例、グルカゴン拮抗薬、メトホルミン)、インスリン、インスリン誘導体)、抗肥満薬 (β-3作動薬、CB1作動薬、ニューロペプチドY5阻害薬、摂食抑制薬 (例、シブトラミン)、リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット))、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬 (スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクワレン合成酵阻害剤)、降圧剤、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬など）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬等〕
　本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
　本発明の併用剤を投与するに際しては、併用薬物と本発明の化合物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物の投与の後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物の投与後、併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、及び投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分～３日以内、好ましくは１０分～１日以内、より好ましくは１５分～１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分～１日以内、好ましくは１０分～６時間以内、より好ましくは１５分～１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
　併用薬物は、副作用が問題とならなければ、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、通常１回量として約０．１～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．２～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは約０．５～約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～数回（例、３回）投与するのが望ましい。
　本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。
　本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物、又は（及び）上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、又は非経口的に安全に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、上記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
　本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
　上記併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
　併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１～１００重量部用いればよい。
　例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１～５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度の範囲である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～９９．９重量％の範囲であり、好ましくは約０．１～約５０重量％の範囲であり、さらに好ましくは約０．５～約２０重量％の範囲である。
　本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％の範囲であり、好ましくは約１０～約９０重量％の範囲である。
　本発明の化合物、及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある。
　本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約 10 ℃～約 35 ℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　以下の実施例においては下記の略号を使用する。
ＴＨＦ　　：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ　　：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＮＭＰ　　：Ｎ－メチルピロリドン
ＤＭＳＯ　：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ　　：エレクトロスプレーイオン化法
ＡＰＩ 　 ：大気圧化学イオン化法
[Ｍ+Ｈ]+　：分子イオンピーク
ＴＦＡ　　：トリフルオロ酢酸
Ｍ　　　　：モル濃度
Ｎ　　　　：規定濃度
ＷＳＣ　　：N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ　：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
Pd2(dba)3：トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)
Xantphos：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
ＭＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＨＰＬＣ　：高速液体クロマトグラフィー
　1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。
　イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基 (-Boc) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基 (-OH) を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
実施例１および実施例２
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン（実施例1）
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン（実施例2）
　3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン（300 mg）、N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（3 mL）およびアセトニトリル（3 mL）の混合物を80℃で12時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸（5 mL）に溶解させ、フェニルヒドラジン（98.8 mg）を室温下加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。1 M 塩酸で処理し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (69 mg)および5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンを含む混合物を得た。得られた混合物を分取HPLCで精製し5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン（28 mg）を得た。
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.59-6.66 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.08-7.21 (1H, m), 7.25-7.49 (5H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.91-8.04 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz).
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.29 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.49 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.80 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz).
実施例３
3-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
A) 3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
　3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン（600 mg）とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（3 mL）およびアセトニトリル（3 mL）の混合物を80℃で12時間撹拌後、室温に冷却しさらに12時間撹拌した。析出物をろ取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (600 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.25 (1H, brs), 6.64 (1H, dd, J = 2.5, 1.8 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.79-7.95 (3H, m), 7.99-8.10 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.5 Hz).
B) 3-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
　3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン(200 mg）のTFA/ エタノール (5/ 95, 8 mL) 溶液に、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩（98.8 mg）を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (97 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 6.57-6.71 (1H, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 7.55-7.69 (1H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.81-8.01 (3H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.6 Hz)
実施例４
3-[1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
　3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン(200 mg）のTFA/ エタノール (5/ 95, 8 mL) 溶液に、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩（88.8 mg）を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (98 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 6.52-6.71 (1H, m), 7.10-7.26 (1H, m), 7.27-7.41 (2H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.74-7.81 (1H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.92-8.00 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.6 Hz).
実施例５
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
　3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン(200 mg）のTFA/ EtOH (5/ 95, 8 mL) 溶液に、[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジン（96.5 mg）を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (185 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.30-7.44 (1H, m), 7.56-7.82 (5H, m), 7.80-7.92 (2H, m), 7.93-8.04 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例６
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]ピリダジン-4(1H)-オン 
　3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (200 mg) のエタノール (2.0 mL) 懸濁液に2,2,2-トリフルオロエチルヒドラジン (0.0483 mL) とTFA (0.2 mL) のエタノール (2.0 mL) 溶液を滴下し、室温で48時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物 (170 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 5.36 (2H, q, J = 8.9 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.89-7.99 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.64 (1H, s), 8.70 (1H, d, J = 2.6 Hz) 
mp 185-187 ℃
Anal. Calcd for C19H14F4N6O2: C, 52.54; H, 3.25; N, 19.35. Found: C, 52.49; H, 3.25; N, 19.32.
実施例７
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-{1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン 
A) [3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジン ヒドロクロリド
　3-(トリフルオロメトキシ)アニリン(3.68 ml) を6 M塩酸 (71 ml) に溶解し、-5 ℃で亜硝酸ナトリウム (2.08 g) の水溶液 (4.7 ml) を20 分かけて滴下して加えた。塩化スズ (II) (1.954 ml) を6 M塩酸 (25 ml) に溶解して-5 ℃に冷却し、上記の反応混合物へ-5 ℃で素早く加えた。-5 ℃で2時間撹拌した後、析出した固体をろ取して0.1M 塩酸で洗浄し減圧乾燥することにより標題化合物(2.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.81-7.03 (3H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.64 (1H, br. s.), 10.35 (2H, br. s.)
B) 1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-{1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
　3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (200 mg) のエタノール (2.0 mL) 懸濁液に[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩 (139 mg) とTFA (0.2 mL) のエタノール (2.0 mL) 溶液を滴下し、室温で24時間撹拌した。反応混合物に[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩　(16.7 mg) のエタノール溶液 (0.3 ml) を追加し室温で24時間撹拌した。析出した固体をろ取した。母液を濃縮し析出した固体をろ取して、最初に得られた固体と合わせてアセトン/水から再結晶することにより標題化合物 (96.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.79 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.27-7.49 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.74-7.88 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 12.1, 2.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.6 Hz)
mp 148-150 ℃
Anal. Calcd for C24H16F4N6O3-0.5H2O: C, 55.28; H, 3.29; N, 16.11. Found: C, 55.25; H, 3.07; N, 16.05.
実施例８
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
A) 3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
　3-アセチル-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (264 mg)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.5 mL) およびアセトニトリル (1.5 mL) の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させて、標題化合物(274 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.90 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.89 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, brs), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) 5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
　3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (136 mg) のエタノール (1.5 mL) 懸濁液に3-(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン (0.049 mL) とTFA (0.15 mL) のエタノール (1.5 mL) 溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、エタノール/水から再結晶して、標題化合物 (123 mg) を得た。
mp 215-217 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 7.67-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz).
Anal. Calcd for C25H19F3N6O3: C, 59.06; H, 3.77; N, 16.53. Found: C, 58.97; H, 3.85; N, 16.40.
実施例９
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
　3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (136 mg) のエタノール (1.5 mL) 懸濁液に3-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩 (67.7 mg) とTFA (0.15 mL) のエタノール (1.5 mL) 溶液を滴下し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチルから結晶化させ、さらにエタノール/水から再結晶して、標題化合物 (68.0 mg) を得た。
mp 167-168 ℃
1H NMR (CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.27-7.36 (4H, m), 7.44-7.45 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz).
Anal. Calcd for C24H19ClN6O3: C, 60.70; H, 4.03; N, 17.70. Found: C, 60.73; H, 4.08; N, 17.58.
実施例１０
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 4-ブロモ-2-(tert-ブトキシ)-1-ニトロベンゼン
　4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン (25.2 g) のTHF (250 mL) 溶液にカリウムtert-ブトキシド (25.3 g) を0℃で少しずつ加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (28.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 7.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz).
B) 1-(3-tert-ブトキシ-4-ニトロフェニル)-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール
　4-ブロモ-2-(tert-ブトキシ)-1-ニトロベンゼン (13.7 g)、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩 (9.87 g)、Pd2(dba)3(0.916 g)、Xantphos (2.31 g) およびナトリウムtert-ブトキシド(19.2 g) の1,4-ジオキサン (150 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (8.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 6.72-6.82 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz).
C) 5-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ニトロフェノール
　1-(3-tert-ブトキシ-4-ニトロフェニル)-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール(8.30 g)、TFA (30 mL) およびTHF (60 mL) の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル (10/1) で洗浄して、標題化合物 (6.43 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.80-6.91 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.85 (1H, s). 
D) 1-[3-(ベンジルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール
　5-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ニトロフェノール (6.39 g)、臭化ベンジル (3.48 mL) および炭酸カリウム (5.51 g) のDMF (60 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (8.57 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.30 (2H, s), 6.67-6.77 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.33-7.51 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz).
E) 2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)アニリン
　亜鉛 (33.7 g)、THF (40 mL) および酢酸 (80 mL) の混合物に1-[3-(ベンジルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール(8.52 g)、THF (80 mL) および酢酸 (40 mL)の混合物を0℃で滴下し、0℃で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物(7.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 6.69-6.76 (3H, m), 7.33-7.46 (5H, m).
F) 2-{[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチル
　2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)アニリン (7.51 g) と6M塩酸 (50 mL) の混合物に亜硝酸ナトリウム (3.45 g) の水(10 mL) 溶液を0℃で滴下し、15分間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却した4-メトキシアセト酢酸メチル (3.24 mL) と酢酸ナトリウム (24.6 g) のメタノール (50 mL) 懸濁液に加えた。反応混合物を15分間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで洗浄した後、ヘキサン/THFから再結晶して、標題化合物 (4.87 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.51 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.59-6.69 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.34-7.52 (5H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 13.27 (1H, s).
G) 1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル
　2-{[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチル (4.85 g) とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (100 mL) の混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、析出物をろ取し、メタノールから再結晶して、標題化合物 (4.57 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.69-6.79 (2H, m), 6.99-7.03 (2H, m), 7.32-7.43 (5H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.80 (1H, s).
H) 1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
　1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル (4.54 g)、1M水酸化ナトリウム水溶液 (15 mL)、THF (30 mL)およびメタノール (30 mL) の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (0.5THF和物、4.70 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.78 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.31-7.45 (6H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69-7.71 (3H, m), 8.89 (1H, s), 15.18 (1H, brs).
I) 1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
　1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (0.5THF和物、4.67g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.11 g)、WSC (2.19 g)、HOBt (1.54 g) およびトリエチルアミン (1.59 mL) のDMF (75 mL) 懸濁液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、THF) で精製した後、ヘキサン/THFから再結晶して、標題化合物 (4.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.38 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.69-6.79 (2H, m), 6.97-7.01 (2H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.86 (1H, s).
J) 3-アセチル-1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
　1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (4.47 g) のTHF (270 mL) 溶液に1M臭化メチルマグネシウムTHF溶液(27 mL) を-78℃で滴下し、15分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をTHFで洗浄した後、メタノールから再結晶して、標題化合物 (3.75 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.68 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.71-6.81 (2H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.80 (1H, s).
K) 1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
　3-アセチル-1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (3.70 g) 、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (40 mL) およびアセトニトリル (40 mL) の混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させて、標題化合物(3.85 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, brs), 3.05 (3H, brs), 3.65 (3H, s), 5.26 (1H, brs), 5.31 (2H, s), 7.30-7.47 (6H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 1.5 Hz), 8.40 (1H, s).
L) 1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (3.80 g) とフェニルヒドラジン (1.48 mL) の酢酸 (30 mL) 溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させ、さらにジメチルスルホキシド/エタノールから再結晶して、標題化合物 (3.29 g) を得た。
mp 221-223 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.57 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65-6.75 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.27-7.46 (11H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, s).
Anal. Calcd for C31H23F2N5O3: C, 67.51; H, 4.20; N, 12.70. Found: C, 67.48; H, 4.27; N, 12.62.
実施例１１
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(3.20 g) と10％パラジウム炭素(50%含水, 3.20 g) の酢酸 (100 mL)懸濁液を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をSFC (カラム：CHIRALPAK ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/2-プロパノール/アセトニトリル = 700/150/150 (v/v/v)) にて分取し、得られた画分を減圧濃縮した。残渣をアセトンから再結晶して、標題化合物 (1.24 g) を得た。
mp 241-243 ℃
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29-7.49 (7H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.35 (1H, s), 10.90 (1H, brs).
Anal. Calcd for C24H17F2N5O3-0.5C3H4O: C, 62.45; H, 4.11; N, 14.28. Found: C, 62.33; H, 4.06; N, 14.39.
実施例１２
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-メトキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (231 mg)、ヨードメタン (0.0375 mL) および炭酸カリウム (138 mg) のDMF (2.5 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、THF) で精製した後、メタノール/水から再結晶して、標題化合物 (232 mg) を得た。
mp 206-207 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (6H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65-6.77 (3H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.46 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.81 (1H, s).
Anal. Calcd for C25H19F2N5O3: C, 63.15; H, 4.03; N, 14.73. Found: C, 62.96; H, 3.98; N, 14.66.
実施例１３
1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (231 mg)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム (152 mg)、炭酸カリウム (104 mg)、DMF (2.5 mL)および水 (0.5 mL) の混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物 (193 mg) を得た。
mp 168-170 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (3H, s), 6.41 (1H, t, J = 72.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.69-6.79 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Anal. Calcd for C25H17F4N5O3: C, 58.71; H, 3.35; N, 13.69. Found: C, 58.68; H, 3.41; N, 13.55.
実施例１４
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (138 mg)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル (104 mg) および炭酸カリウム (82 mg) のDMF (1.5 mL) 懸濁液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、THF) で精製した後、メタノールから結晶化させて、標題化合物 (131 mg) を得た。
mp 220-222 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.9 Hz), 6.37-6.41 (1H, m), 6.67-6.80 (4H, m), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.47 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, s).
Anal. Calcd for C26H18F5N5O3: C, 57.46; H, 3.34; N, 12.89. Found: C, 57.38; H, 3.38; N, 12.83.
実施例１５
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 3-アセチル-1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
　1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (8.90 g) のTHF (150 mL) 溶液に1M臭化メチルマグネシウムTHF溶液 (30 mL) を-78℃で滴下し、20分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄した後、メタノール/水から再結晶して、標題化合物 (5.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.71 (1H, s).
B) 1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　3-アセチル-1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.00 g) 、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (10 mL) およびアセトニトリル (10 mL) の混合物を8時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。
　得られた残渣のエタノール (20 mL) 溶液にフェニルヒドラジン (0.541 mL) とTFA (0.743 mL) のエタノール (5 mL) 溶液を0℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製した後、エタノール/水から再結晶して、標題化合物 (1.36 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.34-7.45 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, s).
C) 5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (186 mg)、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩(80.0 mg)、Pd2(dba)3(6.8 mg)、Xantphos (17.4 mg) および ナトリウムtert-ブトキシド (93.0 mg) の1,4-ジオキサン (2 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、90℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) に付した後、HPLC (L-Column 2 ODS、移動相：水/アセトニトリル(5% 酢酸アンモニウム含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール/水から結晶化させて、標題化合物 (41.1 mg) を得た。
mp 209-213 ℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.76-3.93 (10H, m), 5.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Anal. Calcd for C25H21F4N5O3: C, 58.25; H, 4.11; N, 13.59. Found: C, 58.24; H, 4.10; N, 13.62.
実施例１６
4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-1,3,3-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
A) 4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　4-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (4.1 g) の濃硫酸 (60 mL)溶液に、-30 ℃で発煙硝酸 (0.99 mL) と濃硫酸 (10 mL) の混合物を30分かけて滴下した。反応混合物を-30 ℃から0 ℃の間で30分間撹拌した後、氷に注いだ。生じた固体をろ取し、水で洗浄し、酢酸エチルに溶解させた。得られた溶液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57 (6H, s), 6.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.7, 7.5 Hz), 8.76 (1H, brs).
B) 5-アミノ-4-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (3.5 g)、パラジウム炭素 (50%含水, 2.0 g) のメタノール (150 mL)懸濁液を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物(2.9 g) を得た。
MS (API+), found: 195.1
C) メチル(2E)-2-[(4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
　5-アミノ-4-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて実施例１０の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (6H, s), 3.51 (3H, s), 3.88 (3H x 1/2, s), 3.93 (3H x 1/2, s), 4.66 (2H x 1/2, s), 4.69 (2H x 1/2, s), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H x 1/2, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H x 1/2, t, J = 8.1 Hz), 7.88 (1H x 1/2, brs), 7.92 (1H x 1/2, brs), 13.18 (1H x 1/2, s), 15.12 (1H x 1/2, s).
D) メチル1-(4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
　メチル (2E)-2-[(4-フルオロ-3,3-ジメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアートを用いて実施例１０の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (6H, s), 3.27 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.3, 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz).
E) 1-(4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
　メチル 1-(4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラートを用いて実施例１０の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (6H, s), 3.22 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.88 (1H, s).
F) 1-(4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
　1-(4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸を用いて実施例１０の工程Iと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (6H, s), 3.26 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz)
G) 5-(3-アセチル-5-メトキシ-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル)-4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　1-(4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミドを用いて実施例１０の工程Jと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (6H, s), 2.69 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz).
H) 4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-1,3,3-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　5-(3-アセチル-5-メトキシ-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル)-4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて実施例１５の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 460.1
実施例１７
5-{3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-メトキシ-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}-4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　5-(3-アセチル-5-メトキシ-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル)-4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン及び3-クロロフェニルヒドラジンを用いて実施例１５の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 494.2
実施例１８
4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
A) 1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール
　1-フェニルピラゾール (15 g) のTHF溶液 (450 ml) に1.6M ブチルリチウム/ヘキサン溶液を-78 ℃で加え、-78 ℃で1 時間撹拌した。反応混合物に2-(メトキシメチル)オキシラン(27.8 ml) を-78 ℃で加え、室温に昇温して1 時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.33 (1H, d, J = 4.1 Hz), 2.88 (2H, dd, J = 6.6, 3.2 Hz), 3.19-3.28 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m, J = 10.0, 6.8, 3.4, 3.4 Hz), 6.30-6.38 (1H, m), 7.34-7.53 (5H, m), 7.63 (1H, s).
B) 1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オン
　DMSO (14.2 ml) のTHF溶液 (100 ml) にトリフルオロ酢酸無水物を-42 ℃で15分かけて滴下し、-42 ℃で15 分撹拌した。反応混合物に1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール (9.3 g) のTHF溶液 (66 ml) を-42 ℃で1 時間かけて滴下し、0 ℃で15 分撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン (22.3 ml) を0 ℃で15 分かけて滴下し、0 ℃で1 時間撹拌した。反応混合物に10% 炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(4.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.33 (3H, s), 3.88 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.52 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) 4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (0.10 g)、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート (0.16 g)、炭酸カリウム (0.12 g)、および DMF (2 mL) 懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58 (6H, s), 4.37 (2H, q, J = 8.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10-8.21 (1H, m).
D) 5-アミノ-4-フルオロ-3,3-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて実施例１６の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (6H, s), 3.58 (2H, brs), 4.25 (2H, q, J = 8.9 Hz), 6.51-6.58 (1H, m), 6.65-6.73 (1H, m).
E) 4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　5-アミノ-4-フルオロ-3,3-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン（300 mg）と6M塩酸 (1.1 mL) の混合物に亜硝酸ナトリウム (90 mg) の水 (2 mL) 溶液を0 ℃で滴下し、1時間撹拌した。得られた水溶液を0 ℃に冷却した1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オン(250 mg) と酢酸ナトリウム (535 mg) のメタノール (5 mL) 懸濁液に加えた。反応混合物を3時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（10 mL）に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（10 mL）を加えた。反応混合物を90 ℃で終夜撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (160 mg) を得た。
MS (API+), found: 528.2
実施例１９
1-(2,2-ジフルオロエチル)-4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートに代えて、2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて実施例１８と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 510.4
実施例２０
4-フルオロ-5-[5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
A) 1-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オン
　3-メチル-1-フェニルピラゾールを用いて実施例１８の工程A, Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 247.4
B) 4-フルオロ-5-[5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　1-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オンを用いて実施例１８の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 542.3
実施例２１
1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
A) 1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (300 mg) のDMF (10 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (69.6 mg)、(ブロモメチル)シクロプロパン (0.193 mL) を0 ℃で加え、室温に昇温して窒素雰囲気下、終夜撹拌した。反応混合物を0 ℃に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (317 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 279.2
B) 5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて実施例１６の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 249.2
C) 1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　5-アミノ-1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて実施例１８の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 500.4
実施例２２
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-2-イルピリダジン-4(1H)-オン
A) (1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸 
　1-フェニル-1H-ピラゾール(20.0 g) のTHF (700 mL) 溶液にn-ブチルリチウム (2.5 M ヘキサン溶液、58.3 mL) を窒素雰囲気下-78 ℃で滴下し、同温で30分間撹拌した。反応混合物にほう酸トリイソプロピル (52.2 g) を-78 ℃で加え、同温で1時間撹拌した後、徐々に室温まで昇温し、室温で20時間撹拌した。反応混合物に酢酸 (20mL) を加えてpHを5にし、濃縮し、標題化合物 (25.0 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 189.0.
B) 1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール 
　 (1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸 (25.0 g) をトルエン(700 mL) に溶かし、ピナコール (18.0 g) を室温で加えた後、40 ℃で2日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮した。生じた固体をろ取し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物 (19.8 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.27 (12H, s), 6.89 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.33-7.43 (3H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 1.6 Hz).
C) 3-クロロ-5-メトキシピリダジン-4-オール 
　3-クロロ-4,5-ジメトキシピリダジン(17.0 g) とモルホリン (59.0 mL) を100 ℃で2時間撹拌し、0 ℃に冷却した。反応混合物にイソシアン酸フェニル(73.8 mL) を0 ℃で加え、同温で30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、生成した固体をろ過で除いた。ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン→メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物 (9.61 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.88 (3H, s), 8.26 (1H, s).
D) 1-ベンジル-3-クロロ-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン 
　3-クロロ-5-メトキシピリダジン-4-オール (10.0 g) をDMF (300 mL) に溶かし、水素化ナトリウム (3.26 g、55wt%) およびテトラブチルアンモニウムヨージド (4.60 g) を0 ℃で加え、同温で10分間撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド (12.3 g) を0 ℃で加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することで、標題化合物 (19.8 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.82 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.34-7.42 (5H, m), 7.89 (1H, s).
E) 1-ベンジル-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン 
　1-ベンジル-3-クロロ-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (13.6 g)、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(22.0 g)、炭酸カリウム (51.0 g) および ビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II) (1.92 g) をトルエン (330 mL) および 水(33.0 mL) に懸濁し、窒素雰囲気下で24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することで標題化合物 (15.1 g) を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.95 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.05-7.07 (2H, m), 7.24-7.38 (8H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, s).
F) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4-オール 
　1-ベンジル-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(15.0 g) と水酸化パラジウム炭素 (5.88 g, パラジウム20%, 50%水湿潤品) をTHF (500 mL) とメタノール(300 mL) に懸濁し、水素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮し、エタノール/ヘキサンで固体化させることにより標題化合物 (9.10 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 269.2.
G) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(ピリジン-2-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4-オール（60 mg）、2-フルオロピリジン（65 mg）および炭酸セシウム（364 mg）のNMP（2 mL）懸濁液を100℃で3日間撹拌後、1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (20 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 346.4
実施例２３
5-メトキシ-1-(1-オキシドピリジン-3-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン 
　m-クロロ過安息香酸 (0.398 mg) のDMF溶液 (2.0 ml) に5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン の DMF溶液(12.0 ml)を0 ℃で加えた後、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取して標題化合物(168 mg)をろ得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.87 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.82 Hz), 7.15 (1H, d, J = 1.89 Hz), 7.27-7.53 (6H, m), 7.82 (1H, d, J= 1.89 Hz), 8.18 (1H, d, J = 6.42 Hz), 8.38-8.49 (1H, m), 8.58 (1H, s).
実施例２４
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(ピラジン-2-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　2-フルオロピラジンを用いて実施例２２と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 347.3
実施例２５
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-4H-1,3'-ビピリダジン-4-オン
　3-クロロピリダジンを用いて実施例２２と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 347.0
実施例２６
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリミジン-5-イルピリダジン-4(1H)-オン
　5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4-オール(100 mg)、5-ブロモピリミジン(119 mg)、炭酸カリウム (155 mg)、ヨウ化銅(I) (14 mg)、および4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン (20 mg) のDMSO (2 mL) 懸濁液を110 ℃で40時間アルゴン雰囲気下、撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (11 mg) を得た。
MS (API+), found: 347.3
実施例２７
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　2-クロロチアゾールを用いて実施例22と同様の方法により、標題化合物 (44 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 352.3
実施例３２
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピリダジン-4(1H)-オン 
A) 5-ニトロ-2-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン
　炭酸セシウム (100 g) をDMF (200 ml) に懸濁させテトラフルオロピロリジン塩酸塩 (10 g) と2-クロロ-5-ニトロピリジン (20 g) を加えて室温で90 時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物を黄色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+266.1
B) 6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン
　3-ニトロ-6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジンを用いて実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+236.2
C) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
　6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+487.1
実施例３３
1-[6-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)ピリジン-3-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン 
　5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピリダジン-4(1H)-オン (367 mg) 、炭酸セシウム (1.23 g) 、及びDMF (4 ml) の混合物を100 ℃で4 時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取してDMSO-エタノールから再結晶することにより標題化合物 (146 mg) を白黄色結晶として得た。
MS (API+): [M+H]+447.1
実施例３４
1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン（75 mg）と6M塩酸 (1 mL) の混合物に亜硝酸ナトリウム (24 mg) の水 (0.5 mL) 溶液を0℃で滴下し、30分間撹拌した。得られた水溶液を0℃に冷却した1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オン(100 mg) と酢酸ナトリウム (354 mg) のメタノール (2 mL) 懸濁液に加えた。反応混合物を3時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（2 mL）に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（0.3 mL）を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (11 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 425.3
実施例３５
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
　4-ニトロ-1H-ピラゾール（500 mg）と炭酸カリウム（1.22 g）のDMF（5 mL）懸濁液に2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（1.54 g）を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣とパラジウム炭素（1 g）のメタノール（30 mL）懸濁液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標題化合物 (490 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (2H, brs), 4.88 (2H, q, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, s)
B) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
　1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて実施例34と同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 417.4
実施例３６
1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
　(ブロモメチル)シクロプロパンを用い実施例35の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.33 (2H, m), 0.42-0.54 (2H, m), 1.02-1.20 (1H, m), 3.70-3.88 (4H, m), 6.87 (1H, s), 7.06 (1H, s).
B) 1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて実施例１８の工程Eと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 389.2
実施例３７
1-[1-(ジシクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
　4-ニトロ-1H-ピラゾール（500 mg）、ジシクロプロピルメタノール（0.92 g）およびトリフェニルホスフィン（2.3 g）のTHF（10 mL）溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルトルエン（1.9 M, 4.6 mL）溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣とパラジウム炭素（1 g）のメタノール（30 mL）懸濁液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.24 (2H, m), 0.26-0.42 (4H, m), 0.47-0.63 (2H, m), 1.19-1.37 (2H, m), 2.80 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.73 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.08 (1H, s).
B) 1-[1-(ジシクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-(ジシクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて実施例１８の工程Eと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 429.1
実施例３８
5-メトキシ-1-[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて実施例１８の工程Ｅと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 439.4
実施例３９
5-メトキシ-1-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを用い実施例１８の工程Ｅと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 377.0
実施例４０
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
　1-シクロプロピルエタノールを用いて実施例37の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.50 (2H, m), 0.52-0.63 (1H, m), 0.65-0.76 (1H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.56-3.70 (1H, m), 3.97 (2H, brs), 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, s).
B) 1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
実施例４１
5-メトキシ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　3-アセチル-5-メトキシ-1-(ピリジン-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (0.5 g) のアセトニトリル懸濁液 (7.5 mL)を70 ℃で10分撹拌後室温に戻した。次いでN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (2.5 mL) を加え80 ℃で2時間撹拌した。不溶物をろ去、ろ液を減圧下濃縮乾固し、残留物をエタノール (5.4 mL) に溶解した。反応混合物に氷冷撹拌下、メチルヒドラジン (139 mg) の10%-TFA含有エタノール溶液 (5.4 mL) を滴下した。同温度で10分撹拌後室温に戻し16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮乾固し残留物をカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/メタノール）で精製した。溶出物を酢酸エチルで結晶化することで標題化合物 (47 mg) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ3.99 (3 H, s), 4.12 (3 H, s), 7.24 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 1.9 Hz), 7.97 - 8.04 (2 H, m), 8.69 - 8.73 (1 H, m), 8.97 (1 H, d, J = 2.6 Hz).
[M+H]+ 284.17.
実施例４２
5-メトキシ-1-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン 
A) 1-(2-メチルプロピル)-4-ニトロ-1H-ピラゾール
　4-ニトロ-1H-ピラゾール (1.00 g) のDMF溶液 (30 ml) に炭酸カリウム (3.67 g) 、1-ブロモ-2-メチルプロパン (1.82 g) を加え70 ℃で3 時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して標題化合物 (4.13 g、DMFを含む)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.95 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.17-2.43 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 6.4 Hz).
B) 1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミン
　1-(2-メチルプロピル)-4-ニトロ-1H-ピラゾールを用いて実施例16の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+140.3
C) 5-メトキシ-1-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+391.1
実施例４３
1-[1-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン 
　（ブロモメチル）シクロブタンを用いて実施例42と同様の方法により標題化合物 (196 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+403.1
実施例４４
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン（保持時間小）
　1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンのラセミ体（140 mg）をHPLC（カラム：CHIRALCEL OJ（MC001）、50 mmID x 500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール=100/900）にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物（63 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
実施例４５
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン（保持時間大）
　1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンのラセミ体（140 mg）をHPLC（カラム：CHIRALCEL OJ（MC001）、50 mmID x 500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール=100/900）にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物（63 mg）を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
実施例４６
1-(7-フルオロ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン 
A) 2,3-ジフルオロ-N-メチル-6-ニトロアニリン
　2,3-ジフルオロ-6-ニトロアニリン(3.0 g)のDMF溶液 (50 mL) に炭酸カリウム (14.3 g)、及びヨウ化メチル (3.23 mL) を加え50 ℃で4 時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.66 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+189.1
B) N1-(ジフェニルメチル)-2-フルオロ-N3-メチル-4-ニトロベンゼン-1,3-ジアミン
　2,3-ジフルオロ-N-メチル-6-ニトロアニリン (2.66 g) 、1,1-ジフェニルメタンアミン (5.18 g) 、ジイソプロピルエチルアミン (4.56 g) とブタン-1-オール(26.6 mL) の混合物を、マイクロウェーブ反応装置を用いて200 ℃で2時間加熱した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.47 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+352.3
C) N-(ジフェニルメチル)-7-フルオロ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
　N1-(ジフェニルメチル)-2-フルオロ-N3-メチル-4-ニトロベンゼン-1,3-ジアミン(1.47 g) 、亜鉛 (1.37 g) 、メタノール (21 mL) とTHF (21 mL) の混合物に、飽和塩化アンモニウム水 (17 mL) を滴下し、室温で3 時間撹拌した。反応混合物に飽和酢酸アンモニウム溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣にエタノール (42 mL) 、トリエチルアミン (1.17 mL) 、アセトアミジン塩酸塩 (0.79 g) を加え100℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (0.58 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+364.4
D) 7-フルオロ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミン
　N-(ジフェニルメチル)-7-フルオロ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミンのTHF溶液 (10 mL)に6 N塩酸 (10 mL)を加えて100 ℃で2 時間撹拌した。冷却後に溶媒を減圧濃縮し析出した結晶をメタノールで洗浄して標題化合物の2塩酸塩 (244 mg) を得た。
　洗浄液をMP-TsOHのカラムに通し、メタノールで洗浄後、0.5 Mアンモニア/メタノール溶液で溶出させることで標題化合物 (100 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+180.2
E) 1-(7-フルオロ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　7-フルオロ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-アミンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+431.3
実施例４７
4'-フルオロ-5'-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-1'-メチルスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オン
A) メチル1-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)シクロブタンカルボキシラート
　水素化ナトリウム (9.49 g) のDMF (75 mL) 溶液に、0 ℃でメチル (2-フルオロ-6-ニトロフェニル)アセタート (23 g) と1,3－ジブロモプロパン (13.1 mL) のDMF (15 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を室温下４時間撹拌した後、0 ℃に冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (11.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.75-1.91 (1H, m), 2.37-2.54 (3H, m), 2.71-2.86 (2H, m), 3.77 (3H, s), 7.28-7.41 (2H, m), 7.52-7.58 (1H, m).
B) 4'-フルオロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オン
　メチル 1-(2-フルオロ-6-ニトロフェニル)シクロブタンカルボキシラート (3.11 g) の酢酸 (60 mL) 溶液に亜鉛 (16.1 g) を加え、室温で終夜撹拌した。亜鉛をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮後、酢酸エチルに溶かした。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.30 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.24-2.45 (2H, m), 2.56-2.71 (4H, m), 6.62-6.82 (2H, m), 7.16 (1H, td, J = 8.1, 5.3 Hz), 8.44 (1H, brs).
C) 4'-フルオロ-5'-ニトロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オン
　4'-フルオロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オンを用いて実施例１６の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.14-2.35 (2H, m), 2.36-2.67 (4H, m), 6.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.7, 7.9 Hz), 11.13 (1H, brs).
D) 4'-フルオロ-1'-メチル-5'-ニトロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オン
　4'-フルオロ-5'-ニトロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オン (300 mg) 、水素化ナトリウム (36.6 mg) のDMF (10 mL) 溶液に、0 ℃でヨウ化メチル (0.395 mL) を加え、窒素雰囲気下室温で１時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (282 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 251.1
E) 5'-アミノ-4'-フルオロ-1'-メチルスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オン
　4'-フルオロ-1'-メチル-5'-ニトロスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オンを用いて実施例１６の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 221.2
F) 4'-フルオロ-5'-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-1'-メチルスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オン
　5'-アミノ-4'-フルオロ-1'-メチルスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オンを用いて実施例１８の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 472.3
実施例４８
4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1-(1-メチルエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
A) 5-アミノ-4-フルオロ-3,3-ジメチル-1-(1-メチルエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (500 mg) と炭酸セシウム (1.82 g) のDMF (10 mL) 溶液に2-ブロモプロパン (0.523 mL) を室温で滴下し、窒素雰囲気下80 ℃で2時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール (10 mL) に溶解させ、パラジウム炭素 (50%含水、237 mg) を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。パラジウム炭素をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮して、標題化合物 (330 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.48 (12H, m), 3.54 (2H, brs), 4.58 (1H, quin, J = 7.0 Hz), 6.55-6.70 (2H, m).
B) 4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1-(1-メチルエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　5-アミノ-4-フルオロ-3,3-ジメチル-1-(1-メチルエチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて実施例１８の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 488.4
実施例４９
4'-フルオロ-5'-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-1'-(1-メチルエチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オン
A) 5'-アミノ-4'-フルオロ-1'-(1-メチルエチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オン
　2-ブロモプロパンを用いて実施例４８の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, s), 1.43 (3H, s), 2.27-2.40 (2H, m), 2.53-2.63 (4H, m), 3.55 (2H, brs), 4.57 (1H, quin, J = 7.1 Hz), 6.52-6.58 (1H, m), 6.60-6.69 (1H, m).
B) 4'-フルオロ-5'-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-1'-(1-メチルエチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オン
　5'-アミノ-4'-フルオロ-1'-(1-メチルエチル)スピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-2'(1'H)-オンを用いて実施例１８の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 500.4
実施例５０
1-シクロブチル-4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
A) 1-シクロブチル-4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン (300 mg)、シクロブタノール (0.136 mL)、トリフェニルホスフィン (702 mg) のTHF (15 mL) 溶液に、0 ℃でジエチルアゾカルボキシレート (40%トルエン溶液、1.48 mL) を滴下し、窒素雰囲気下5時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (200 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 279.2
B) 5-アミノ-1-シクロブチル-4-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　1-シクロブチル-4-フルオロ-3,3-ジメチル-5-ニトロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて実施例１６の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 249.1
C) 1-シクロブチル-4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン
　5-アミノ-1-シクロブチル-4-フルオロ-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて実施例１８の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 500.4
実施例５１
1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン及び1-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オンを用いて実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 403.4
実施例５２
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　2-クロロ-6-メトキシ-5-ニトロピリジンを用いて実施例32と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 517.2
実施例５３
1-[6-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　5-メトキシ-1-[2-メトキシ-6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンを用い実施例32と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 477.1
実施例５４
5-メトキシ-1-{1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　1-(ブロモメチル)-1-メチルシクロプロパンを用いて実施例35の工程A及び実施例１８の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 403.1
実施例５５
5-メトキシ-1-[1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
　2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナートを用い実施例35の工程A及び実施例18の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (API+), found: 467.3
　実施例１～５５に記載の化合物の構造等を表１～１１に示す。また、実施例１～５５の合成法に準じて合成した実施例５６～１０２に記載の化合物の構造等を表１１～２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
製剤例１
（１）実施例１６の化合物　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．０ｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　　　　　　　７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　３．０ｇ
　実施例１６の化合物１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｇ、及びコーンスターチ５０．０ｇと混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
試験例１
PDE10A酵素活性阻害試験
　ヒトPDE10A全長遺伝子をSf9若しくはCOS-7細胞に形質導入した後、その細胞を破砕し、遠心後の沈渣からヒトPDE10A酵素を得た。Sf9細胞から抽出した酵素については、ヒスタグアフィニティカラムを用いて部分的に精製した。酵素は-70 ℃で保存した上で使用した。SPA (Scintillation Proximity Assay) (GE Healthcare)を用いてPDE活性を測定した。化合物の阻害活性を測定する為、10 μLの段階希釈した化合物と20 μLのPDE酵素を室温で30分間、アッセイバッファー(50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4))中で反応させた。反応液中のDMSOの終濃度は1 %であった。化合物評価は96ウェルハーフエリアプレート(Corning)を用い、duplicateで行った。基質[3H] cGMP (25 又は50 nM; それぞれGE Healthcare又はPerkinElmer)を10 μL添加し、総計40 μLとすることで反応を開始させた。60分の室温での反応の後、反応停止の為に硫酸亜鉛を含んだイットリウムSPAビーズ(20 μL at 6 mg/mL)を添加した。更に1時間の静置後、シンチレーションカウンター(PerkinElmer)を用いた測定を行い、阻害率を計算した。阻害率は、酵素とDMSOが存在するコントロールの値を0 %、酵素が無いコントロールの値を100 %とした。これらの結果を表２１および２２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
試験例２
動物
　雄性ICRマウスを日本クレア株式会社(日本)から購入した。飼育施設に到着後、動物を少なくとも一週間の馴化期間をおいて実験に使用した。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で、12時間明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。この研究で使用した動物の管理と使用及び実験プロトコルは、武田薬品工業株式会社（大阪、日本）の実験動物委員会により承認された。
薬物投与
　被験化合物は、0.5%メチルセルロースを含むように蒸留水に懸濁し、経口投与 (p.o.) した。(+)-MK-801 hydrogen maleate ((5R, 10S)-(+)-5-メチル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5,10-イミン マレイン酸水素塩、シグマアルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州) は、生理食塩水に溶解し、皮下投与 (s.c.) した。全ての薬物を、マウスに対して20 mL/kg体重の用量で投薬した。
MK-801-誘発運動亢進の阻害
　げっ歯類において精神刺激薬(例、アンフェタミン、コカイン、メタンフェタミン、MK-801及びフェンシクリジン)による自発運動亢進量の評価は、精神病の動物モデルとして広く汎用されている(Schizophrenia Bulletin 2010, vol. 36: 1066-1072; Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250)。マウスにおける化合物のMK-801-誘発の自発運動量亢進に対する抑制作用について試験した。試験まで、雄性ICRマウス（３０－４３ｇ）を、赤外線センサーの付いた運動量測定チャンバー (株式会社ブレインサイエンス・イデア、日本) に６０分以上馴化させた。馴化後、動物に媒体又は化合物 (3 mg/kg, p.o.) のいずれかを経口投与し、すぐに運動量測定チャンバーに戻した。化合物投与の60分後に、再び動物を運動量測定チャンバーより取り出し、媒体 (生理食塩水) またはMK-801 (0.3 mg/kg) を皮下投与し、動物を運動量測定チャンバーに戻した。自発運動量は、一分毎にカウントした。MK-801投与後120分間の累計カウントを各処置群について計算した。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差 (n = 6-7) として表した。統計解析は、コントロール群とMK-801単独投与群間についてはWelchの t検定を用い (P < 0.05で有意差あり)、媒体投与群と化合物投与群の比較については、Steel検定 (P < 0.05で有意差あり) を用いて解析した。結果を図１に示す。
　図１中の化合物は以下の実施例に対応する。
化合物A (実施例17)
化合物B (実施例21)
化合物C (実施例44)
化合物D (実施例52)
　MK-801 (0.3 mg/kg, s.c.) 処置の60分前に経口投与することにより、化合物はMK-801誘発の自発運動量亢進の有意な抑制作用を示した。**P < 0.01（コントロール群とMK-801単独投与群間の比較、Welchの t検定）。#P< 0.05（媒体投与群と化合物投与群の比較、Steel検定)。
製剤例１
（１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．０ｇ
（３）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　　　　　　　７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　３．０ｇ
　実施例１の化合物１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）中で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｇ、及びコーンスターチ５０．０ｇと混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも第十六改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
　本発明の医薬は、統合失調症などの精神疾患等の予防・治療用の医薬として利用できる。
　本出願は、日本で出願された特願２０１０－１７５３７４を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
　本発明がその好ましい態様を参照して提示又は記載される一方、本明細書中において、添付の請求の範囲で包含される発明の範囲を逸脱することなく、形態や詳細の様々な変更をなし得ることは当業者に理解されるであろう。本明細書中に示され又は参照されたすべての特許、特許公報及びその他の刊行物は、参照によりその全体が取り込まれる。

Claims (15)

  1. 式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    〔式中、
    Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基を示し、
    Ｒ２は、水素原子または置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
    Ｒ３は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （環Ａａは、置換されていてもよい５または６員複素環を示し（環Ａａの置換基同士が結合して環を形成してもよい。）；環Ｂａは、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環を示す。）、または、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （環Ａｂは、置換されたピリジン環、置換されていてもよいピラゾール環、置換されていてもよいチアゾール環、置換されていてもよいピラジン環、置換されていてもよいピリダジン環、置換されていてもよいピリミジン環、または置換されていてもよいイミダゾール環を示す。）を示し、
    Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を示す。〕
    で表される化合物
    （但し、以下の化合物を除く。
    Ｒ１が、置換されていてもよい環状基を有する置換基で置換されたＣ１－６アルコキシ基である化合物、
    5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、および、
    5-メトキシ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン）
    またはその塩。
  2. 　Ｒ３が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （Ｒ５は、置換基を示し、その他の記号は請求項１と同意義を示す。）である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　Ｒ５が、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である、請求項２記載の化合物またはその塩。
  4. 　Ｒ３が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （環Ａｂは、置換されたピリジン環、または置換されたピラゾール環を示す。）である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　5-{3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-メトキシ-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}-4-フルオロ-1,3,3-トリメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンまたはその塩。
  6. 　1-(シクロプロピルメチル)-4-フルオロ-5-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]-3,3-ジメチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンまたはその塩。
  7. 　1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンまたはその塩。
  8. 　5-メトキシ-1-[2-メトキシ-6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンまたはその塩。
  9. 　1-[6-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-メトキシピリジン-3-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンまたはその塩。
  10. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
  11. 　ホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害薬である、請求項１０記載の医薬。
  12. 　統合失調症の予防又は治療薬である、請求項１０記載の医薬。
  13. 　請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法。
  14. 　統合失調症の予防又は治療薬の製造のための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  15. 　統合失調症の予防又は治療のための、請求項１記載の化合物またはその塩。
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