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ES2558346T3 - Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituidos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 - Google Patents

Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituidos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2 Download PDF

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ES2558346T3
ES2558346T3 ES11181481.0T ES11181481T ES2558346T3 ES 2558346 T3 ES2558346 T3 ES 2558346T3 ES 11181481 T ES11181481 T ES 11181481T ES 2558346 T3 ES2558346 T3 ES 2558346T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
het3
group
disorder
cyano
Prior art date
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Active
Application number
ES11181481.0T
Other languages
English (en)
Inventor
José Maria CID-NÚÑEZ
José Ignacio ANDRÉS-GIL
Andrés Avelino TRABANCO-SUÁREZ
Julen Oyarzabal Santamarina
Frank Matthias Dautzenberg
Gregor James Macdonald
Shirley Elizabeth Pullan
Robert Johannes LÜTJENS
Guillaume Albert Jacques Duvey
Vanthéa NHEM
Terry Patrick Finn
Gagik Melikyan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Addex Pharmaceuticals SA
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Addex Pharmaceuticals SA
Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), **Fórmula** una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que V1-M1 se selecciona del grupo de -CH2-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH(CH3)-CH3; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH(CH3-)CH2-CH3; -CH2-CH2-CH(CH3)-CH3; L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; - NR7-; -NR7CH2-; -NR7cicloalquilo C3-7; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2CH2-; -C≡C-; -C>=O- y -CH>=CH-; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3; R2 y R3 son cada uno independientemente uno de otro hidrógeno, halo o alquilo; A es Het2 o fenilo, en el que cada radical está sustituido con n radicales R4, en el que n es un número entero igual a 1, 2 o 3; R4 se selecciona del grupo de halo; ciano; hidroxi; oxo; formilo; etanoílo; carboxilo; nitro; tio; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; polihaloalquiltio C1-3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo; Het3-carbonilalquilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquil-NRaRb; -C(>=O)-NRaRb; -C(>=O)-alquil-NRaRb; y O-alquil-C(>=O)-NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3 alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(>=O)alquil-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; Het2 se selecciona del grupo de tienilo; furanilo; 1H-indazolilo; 1H-benzimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo; pirrolidinilo; azetidinilo; 2,7-diaza-espiro-[3.5]nonilo; piridinilo; pirazolilo; indolinilo; 1H-indolilo; 1H-indazolilo; benzomorfolinilo; tiazolilo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; 3,9-diaza-espiro[5.5]undecilo; 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolinilo; 1,2,3,4,4a,10a-hexahidro-benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-c]piridinilo; 2,3,4,9-tetrahidro-1H-indeno[2,1-c]piridinilo; 2,3,4,9-tetrahidro-1H-ß-carbolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridinilo; [1,4]diazepilo; isoxazolilo; indanilo; e indolilo; Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrazolilo; indolilo; tienilo; furanilo; tetrahidropiranilo; tetrahidro-tiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; isoxazolilo; imidazolilo; pirazolilo; benzoimidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzotiazolilo; benzofuranilo; benzomorfolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; tionaftilo; indolilo; indolinilo; quinolilo; isoquinolilo; quinoxalilo; ftalazilo; benzo[1,3]dioxilo; y quinazolilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente de otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono- y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3; arilo es naftilo, fenilo o bifenilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, etiloxicarbonilo y alquiloxi C1-3; alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo; fenilo; y un radical bivalente -OCH2CH2O-; y alquenilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces, que comprende al menos un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo; fenilo; y un radical bivalente -OCH2CH2O-.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituidos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
5
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos nuevos, en concreto a derivados de 3-cianopiridona 1,4-disustituidos que son moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos del subtipo 2 (“mGluR2”) que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y 10 enfermedades en las que está implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención también está dirigida a las composiciones farmacéuticas, los procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones y al uso de dichos compuestos para la prevención y el tratamiento de dichas enfermedades en las que está implicado mGluR2.
15
Antecedentes de la invención
El glutamato es el principal transmisor de aminoácidos del sistema nervioso central (SNC) de mamíferos. El glutamato desempeña un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de plasticidad sinóptica, el control motor, la respiración y la regulación de la 20 función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas, en las que hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.
El glutamato media en la neurotransmisión sinóptica a través de la activación de canales de los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR), y los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de una rápida transmisión 25 excitadora (Nakanishi y col., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230-235).
Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.
30
Los mGluR son receptores acoplados a proteína G (GPCR) con siete dominios transmembrana que pertenecen a la familia 3 de GPCR junto con los receptores de detección de calcio, GABA y de feromonas.
El glutamato activa los mGluR a través de la unión al gran dominio extracelular amino-terminal del receptor, denominado en el presente documento el sitio de unión ortostérico. Esta unión induce en el receptor un cambio 35 conformacional que da lugar a la activación de la proteína G y las vías de señalización intracelulares.
La familia de mGluR está constituida por ocho miembros. Se clasifican en tres grupos (el grupo I comprende mGluR1 y mGluR5; el grupo II comprende mGluR2 y mGluR23; el grupo III comprende mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) de acuerdo con la homología de secuencia, el perfil farmacológico y la naturaleza de las cascadas de señalización 40 intracelular activadas (Schoepp y col. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76).
Entre los miembros de mGluR, el subtipo mGluR2 está acoplado de forma negativa a la adenilato ciclasa a través de la activación de la Gai-proteína y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis (Cartmell & Schoepp (2000) J Neurochem 75:889-907). En el SNC, los receptores mGluR2 son abundantes, 45 principalmente a lo largo de la corteza, las regiones talámicas, el bulbo olfatorio accesorio, el hipocampo, la hipófisis, el núcleo caudado-putamen y el núcleo accumbens (Ohishi y col. (1998) Neurosci Res 30:65-82).
En ensayos clínicos se ha demostrado que mGluR2 era eficaz para atar trastornos de ansiedad (Levine y col. (2002) Neuropharmacology 43: 294; Holden (2003) Science 300:1866-68; Grillon y col. (2003) Psychopharmacology 168. 50 446-54; Kellner y col. (2005) Psychopharmacology 179: 310-15). Además, se mostró que la activación de mGluR2 era eficaz en diversos modelos animales, lo que representaba un posible nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia (revisado en Schoepp & Marek (2002) Curr Drug Targets. 1:215-25), la epilepsia (revisado en Moldrich y col. (2003) Eur J Pharmacol. 476:3-16), la migraña (Johnson y col. (2002) Neuropharmacology 43:291), la dependencia/adicción a drogas (Helton y col. (1997) J Pharmaco Exp Ther 284: 651-660), la enfermedad de Parkinson 55 (Bradley y col. (2000) J Neurosci. 20(9):3085-94), el dolor (Simmons y col. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:419-27), trastornos del sueño (Feinberg y col. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:467-74) y la enfermedad de Huntington (Schiefer y col. (2004) Brain Res 1019:246-54).
Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas dirigidas a los mGluR son ligandos ortostéricos que 60 activan varios miembros de la familia, ya que son análogos estructurales del glutamato (Schoepp y col. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76).
Una nueva senda para desarrollar compuestos selectivos que actúen en mGluR es identificar moléculas que actúen a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión 65 ortostérico muy conservado.
Recientemente han surgido moduladores alostéricos positivos de mGluR como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Este tipo de molécula se ha descubierto para varios mGluR (revisado en Mutel (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8). En concreto, se han descrito moléculas como moduladores alostéricos positivos de mGluR2 (Johnson MP y col. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Pinkerton y col. (2004) J Med Chem. 47:4595-9). 5
En los documentos WO 2004/092135 (NPS & Astra Zeneca), WO 2004/018386, WO 2006/014918 y WO 2006/015158 (Merck) y WO 2001/56990 (Eli Lilly) se describen, respectivamente, derivados de fenilsulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetilsulfonamida y piridinona como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Sin embargo, ninguno de los compuestos específicamente divulgados está estructuralmente relacionado con los compuestos de la 10 invención.
Se demostró que dichas moléculas no activan el receptor por sí mismas (Johnson MP y col. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Schaffhauser y col. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810). En vez de ello, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato que provoca por sí una respuesta mínima. Un análisis 15 mutacional ha demostrado inequívocamente que la unión de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no tiene lugar en el sitio ortostérico, sino en un sitio alostérico situado dentro de la región de siete dominios transmembranales del receptor (Schaffhauser y col. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810).
Los datos en animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 ejercen los mismos efectos en 20 modelos de ansiedad y psicosis que los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se ha demostrado que los moduladores alostéricos de mGluR2 son activos en el sobresalto potenciado por el miedo (Johnson y col. (2003) J Med Chem. 46-3189-92; Johnson y col. (2005) Psychopharmacology 179:271-83), y en modelos de ansiedad con hipertermia provocada por estrés (Johnson y col. (2005) Psychopharmacology 179:271-83). Además, se demostró que dichos compuestos son activos en la inversión de la hiperlocomoción provocada por ketamina (Govek y col. (2005) Bioorg 25 Med Chem Lett 15(18):4068-72) o anfetamina (Galici y col. (2005) J Pharm Exp Ther 315(3), 1181-1187) y en la inversión de la alteración provocada por anfetamina de la inhibición prepulso de los modelos de esquizofrenia con efecto de sobresalto acústico (Galici y col. (2005) J Pharm Exp Ther 315(3),1181-1187).
Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta del glutamato, pero también se ha 30 mostrado que potencian la respuesta a agonistas ortostéricos de mGluR2 tal como LY379268 (Johnson y col. (2004) Biochem Soc Trans 32:881-87) o DCG-IV (Poisik y col. (2005) Neuropharmacology 49:57-69). Estos datos proporcionan pruebas para otro nuevo enfoque terapéutico para tratar las enfermedades neurológicas mencionadas anteriormente en las que está implicado el mGluR2, que usaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2. 35
La presente invención se refiere a derivados de piridona. Se han divulgado compuestos de este tipo, pero con rasgos estructurales que difieren de aquellos de la presente invención, en Australian Journal of Chemistry, 1983, 36, 1441-1453, Australian Journal of Chemistry, 1983, 36, 1431-1440, Heterocycles, 1978, 9, 739-744, Pharmazie, 1988, 43, 762-764, Heteroatom Chemistry, 1995, 6, 545-551, Tetrahedron Letters, 1986, 27, 2509-2512, Journal of Organic 40 Chemistry, 1985, 7, 4231-4238, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1970, 7, 495-507, Tetrahedron Letters, 1995, 36, 3307-3310, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1990, 27, 1437-1440, Synthesis, 1977, 12, 841-842, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2000, 36, 1409-1420, y en los documentos EP 0154190 y WO 2006/030032.
Descripción de la invención 45
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad de modulador del receptor 2 metabotrópico de glutamato. En su aspecto de compuesto más general, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I),
50
una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternaria de los mismos, en la que:
55
V1-M1 se selecciona del grupo de -CH2-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH(CH3)-CH3; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH(CH3.)CH2-CH3; -CH2-CH2-CH(CH3)-CH3;
L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2; - NR7-; -NR7CH2-; -NR7 ciclo C3-7alquilo, -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2CH2-; -C=C-; -C=O-; y -CH=CH-; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del 60 grupo de hidrógeno y alquilo C1-3;
R2 y R3 son independientemente uno de otro de hidrógeno, halo o alquilo;
A es Het2 o fenilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con n radicales R4, en el que n es un número entero igual a 1, 2 o 3; 5
R4 se selecciona del grupo de halo; ciano; hidroxi; oxo; formilo; etanoílo; carboxilo; nitro; tio, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3 ; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3- oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; 10 Het3-carbonilo; Het3-carbonilalquilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb ; alquil-NRaRb; O-alquil-NRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb y O-alquil-C(=O)-NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3 alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O)alquil-NRcRd, en los que Rc y 15 Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo;
Het2 se selecciona del grupo de tienilo; furanilo; 1H-indazolilo; 1H-benzimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo; pirrolidinilo; azetidinilo; 2,7-diazaespiro-[3.5]nonilo; piridinilo; pirazolilo; indolinilo; 1H-indolilo; 1H-indazolilo; 20 benzomorfolinilo; tiazolilo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; 3,9-diazaespiro[5.5]undecilo; 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolinilo; 1,2,3,4,4a,10a-hexahidro-benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-c]piridinilo; 2,3,4,9-tetrahidro-1H-indeno[2,1-c]piridinilo; 2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-carbolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridinilo; 25 [1,4]diazepilo; isoxazolilo; indanilo; e indolilo;
Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrazolilo; indolilo; tienilo; furanilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1,1-dióxido, tiazolilo, tiadiazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; 30 isoxazolilo; imidazolilo; pirazolilo; benzoimidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzotiazolilo; benzofuranilo; benzomorfolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; tionaftilo; indolilo; indolinilo; quinolilo; isoquinolilo; quinoxalilo; ftalazilo; benzo[1,3]dioxolilo; y quinazolilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente de otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, 35 carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3;
arilo es naftilo, fenilo o bifenilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, 40 polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, etiloxicarbonilo y alquiloxi C1-3;
alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical 45 hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, 50 fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-; y
alquenilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo que tiene de 4 a 12 átomos de 55 carbono que contiene uno o más dobles enlaces, que comprende al menos un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que opcionalmente cada átomo de carbono puede estar sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente - 60 OCH2CH2O-.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o de 65
base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo, un N-óxido o una sal de amonio cuaternario del mismo.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para el uso en la prevención y/o tratamiento de una afección en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectada o 5 facilitada por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos a mGluR2.
En concreto, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la invención para su uso en tratar o prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con una disfunción por glutamato en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado 10 por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos a mGluR2.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base 15 farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que V1-M1 se selecciona del grupo de -
-CH2-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH(CH3)-CH3; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH(CH3-)CH2-CH3; -CH2-CH2-CH(CH3)-CH3. En una realización concreta, V1-M1 es -CH2-CH2-CH2-CH3.
20
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que R2 y R3 son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, cloro, flúor o metilo. En una realización concreta, R2 y R3 son, cada uno de forma independiente, hidrógeno o metilo. En otra realización concreta, R2 y R3 son, cada uno, hidrógeno. En otra realización concreta, R2 es metilo y R3 es 25 hidrógeno.
La invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que L se selecciona del grupo de un enlace covalente; O-; - CH2-; -OCH2CH2-; 30 -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7 cicloalquilo C3-7; -OCH2CH2N(R7)CH2-; - CH2CH2-; -C=C-; -C=O-; y -CH=CH-; en la que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de 35 ácido o base farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que A es fenilo; en el que cada uno de dichos radicales fenilo está opcionalmente sustituido con n radicales R4, en el que n es un número entero igual a 1, 2 o 3. En otra realización concreta, n es igual a 1.
40
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; polihaloalquiltio C1-3; alquiltio; 45 alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carboxilo; Het3- tioalquilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquil-NRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb y O-alquil-C(=O)-NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3 alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O]alquil-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y 50 alquilcarbonilo.
En una realización, la invención se refiere a compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que Het3 se selecciona del grupo de 55 piridinilo; pirimidinilo; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidro-tiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo, benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazilo y benzo[1,3]dioxolilo. En una realización, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C-1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, 60 piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3.
En otra realización, la invención se refiere a compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en el compuesto se selecciona del grupo de: 65
- 4-(4-(N-acetilaminometil)fenil)-3-ciano-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-179);
- 4-(3,4-dimetoxifenil)-3-ciano-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-110);
- 3-ciano-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-114);
- 3-ciano-4-(4-hidroxipropilfenil)-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-095);
- 3-ciano-4-(4-metoximetilfenil)-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-103);
- 3-ciano-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-113); 5
- 3-ciano-4-(4-(N-morfolinil)fenil)-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H-ona (compuesto 1-223);
- 3-ciano-1-butil-4-[4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenil]-piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-064); y
10
En la estructura de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más 15 radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-. En una realización, alquilo es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realización, cada átomo de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, fenilo y el radical bivalente -OCH2CH2O-. 20
La notación alquilo C1-6 define un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como alquilo C6, alquilo C5, alquilo C4, alquilo C3, alquilo C2 y alquilo C1. Ejemplos de alquilo C1-6 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo y heptilo.
25
La notación cicloalquilo C3-7 define un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono tal como cicloalquilo C7, cicloalquilo C6, cicloalquilo C5, cicloalquilo C4, cicloalquilo C3, y cicloalquilo C3. Entre los ejemplos de cicloalquilo C3-7 se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo y ciclohexilo.
La notación alquilo C1-3 define un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 3 átomos tales 30 como metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
En una realización preferida, alquilo es alquilo C1-6; en otra realización preferida, alquilo es cicloalquilo C3-7.
En la estructura de esta solicitud, alquenilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de 35 carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, que contiene uno o más dobles enlaces, que comprende al menos un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de 40 halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-.
En la estructura de esta solicitud, arilo es naftilo, fenilo o bifenilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3 45 polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, etiloxicarbonilo y alquiloxi C1-3. De forma más preferida, arilo es fenilo o bifenilo. Más preferido, arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, ciano, nitro, etiloxicarbonilo y alquiloxi C 1-3. Más preferido, arilo es fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente 50 del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, ciano, nitro, etiloxicarbonilo y alquiloxi C1-3.
En la estructura de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo flúor, cloro, bromo y yodo. Preferentemente, halo es bromo, flúor o cloro. 55
En la estructura de esta solicitud, polihaloalquilo C1-3 es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, en el que uno o más átomos está sustituido con uno o más haloátomos. Preferentemente, polihaloalquilo es trifluorometilo.
En la estructura de esta solicitud, con “compuestos de acuerdo con la invención” se quiere decir un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo.
5
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo se definen para comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). Dichas sales se pueden obtener tratando la forma de base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos adecuados, por ejemplo, ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo, 10 ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, acido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
15
Por el contrario, dichas formas de sal de adición de ácido pueden convertirse en la forma de base libre mediante tratamiento con una base adecuada.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden también convertirse en sus formas de sales por adición de metal o amina, atóxicas y terapéuticamente activas (sales de adición de base), 20 mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales por adición de base adecuada comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular las sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, las sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina e hibramina, y las sales con aminoácidos, por ejemplo, con arginina y lisina.
25
Por el contrario, dichas formas de sal pueden convertirse en las formas libres mediante tratamiento con un ácido adecuado.
Las sales de amonio cuaternarias de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) define dichos compuestos que son capaces de formarse mediante una reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) 30 y un agente cuaternizante adecuado, tal como, por ejemplo, un alquilhaluro, arilhaluro o arilalquilhaluro opcionalmente sustituido, en concreto yoduro de metilo y yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactantes con buenos grupos salientes, tales como, por ejemplo, trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternaria tiene un nitrógeno con carga positiva. Contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen iones de cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. 35
La expresión sal de adición, como se usa en la estructura de la presente solicitud, también comprende los solvatos que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) así como sus sales son capaces de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
40
Con las formas N-óxido de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) se pretende que comprendan los compuestos de Fórmula (I), en los que uno o más átomos de nitrógeno se oxidan en el denominado N-óxido particularmente los N-óxidos en los que uno o más nitrógenos terciarios (p. ej., del radical piperazinilo o piperidinilo) están N-oxidados. Un experto en la técnica puede obtener dichos N-óxidos sin ninguna habilidad en la invención y son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), ya que estos compuestos son metabolitos que 45 se forman mediante oxidación en el cuerpo humano tras captación. Como se sabe en general, la oxidación normalmente es la primera etapa implicada en el metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). También se sabe en general que la forma de metabolito de un compuesto también se puede administrar a un ser humano en lugar del compuesto per se, con gran parte los mismos efectos. 50
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse cabo, en general, haciendo reaccionar el material de partida de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, 55 peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido 3-clorobecenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por 60 ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos disolventes.
La expresión "formas estereoquímicamente isómeras", como se utilizó anteriormente en el presente documento, define todas las posibles formas isómeras que pueden poseer los compuestos de Fórmula (I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la denominación química de compuestos representa la mezcla de todas las posibles 65 formas estereoquímicamente isoméricas, en las que dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y
enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en concreto, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales cíclicos bivalentes saturados (parcialmente) pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que albergan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos Fórmula (I) obviamente entran dentro del alcance de la presente invención. 5
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura del CAS, cuando en una molécula están presentes dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida, se asigna un elemento descriptivo R o S (basándose en la regla de secuencias de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando elementos descriptivos relativos [R*,R*] o [R*,S*], en 10 los que R* está siempre especificado como el centro de referencia, y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*j indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración más baja en la molécula tiene una configuración S y el segundo centro es R, el elemento estereodescriptivo sería especificado como S-[R*,S*]. Si se utilizan "α" y "β": la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de carbono asimétrico del sistema anular que tiene el menor número de anillo está siempre arbitrariamente en la posición "α" del plano medio 15 determinado por el sistema anular. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema anular (un átomo de hidrógeno en los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia se denomina "α", si está en la misma cara del plano medio determinado por el sistema anular, o “β” si está en la otra cara del plano medio determinado por el sistema anular. 20
En el marco de esta solicitud, un elemento, en concreto cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, naturales o sintéticos, con abundancia natural o en forma isotópicamente enriquecida. En concreto, cuando se menciona un hidrógeno, se entiende que hace referencia a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se entiende que se 25 hace referencia a 11C, 12C 13C, 14C y mezclas de los mismos; cuando se menciona el nitrógeno, se entiende que se hace referencia a 13N, 14N, 15N y mezclas de los mismos; cuando se menciona el oxígeno, se entiende que se hace referencia a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O y mezclas de los mismos; y cuando se menciona el flúor, se entiende que se hace referencia a 18F, 19F y mezclas de los mismos.
30
Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden compuestos con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluidos compuestos radioactivos, también denominados compuestos radiomarcados, en los que uno o más átomos no radioactivos se han sustituido con uno o más de sus isótopos radioactivos. Con el término “compuesto radiomarcado” se quiere decir cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una forma N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente 35 isomérica, que contiene al menos un átomo radioactivo. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar con isótopos radioactivos emisores de positrones o de gamma. Para las técnicas de unión a radioligando (ensayo de receptor de membrana), el átomo 3H o el átomo 125l es el átomo de elección que se va a sustituir. Para la obtención de pruebas, los isótopos radioactivos de emisión de positrones (PET) más comúnmente utilizados son 11C, 18F, 15O y 13N, todos los cuales se producen en acelerador y tienen semividas de 20, 100, 2 y 100 minutos respectivamente. Dado que las 40 semividas de estos isótopos radioactivos son tan cortas, solo es factible usarlos en centros que tengan un acelerador instalado para su producción, lo que limita su uso. Los más usados de estos son 18F, 99mTc, 20T1 y 123l. Un experto en la técnica conoce la manipulación de estos isótopos radioactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula.
45
En concreto, el átomo radioactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferentemente, el átomo radioactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno.
En concreto, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de
3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 50 3H, 11C y 18F.
A. Preparación de los compuestos finales
Procedimiento experimental 1 (L es un enlace covalente) 55
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (l-a), en la que L es un enlace covalente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con el esquema de reacción (1), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o mezclas de disolventes inertes, tales como, por ejemplo, 1,4-dioxano /DMF, en presencia de 60 una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaHCO3 o Na2CO3, un catalizador de complejo-Pd, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción a 150 °C en irradiación con microondas, por ejemplo, durante 10 minutos. En una reacción adecuada para acoplamiento mediado por Pd con ácidos borónicos o ésteres borónicos, tales como, por ejemplo, un halo, triflato o resto piridinio, dichos compuestos intermedios se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción (8), (9) y (10) (sec. más adelante). R5 y R6 65
pueden ser hidrógeno o alquilo, o pueden tomarse juntos para formar, por ejemplo, el radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o -C(CH3)2C(CH3)2-.
Esquema de reacción 1
5
Procedimiento experimental 2 (L es un oxígeno)
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (l-b), en la que L es oxígeno, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (IV) de acuerdo con el esquema de 10 reacción (2), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, THF, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción a, por ejemplo, 80 °C en irradiación con microondas durante 10 minutos. En el esquema de reacción (2), todas las variables se definen como en la Fórmula (I), R1 es V1–M1 e Y es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, piridinio. 15
Esquema de reacción 2
20
Procedimiento experimental 3 (L es un aminoalquilo)
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (l-c), en la que L es -NR7-; -NR7CH2-; o -NR7CH2-, en los que cada R7 se selecciona de forma independiente uno de otro del grupo de hidrógeno y alquilo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (V) de acuerdo con el esquema de 25 reacción (3), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K3PO4, un catalizador de complejo-Pd tal como, por ejemplo,
30
en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción por ejemplo a 80 °C durante 12 horas. En el esquema de reacción (3), todas las variables se definen como en la Fórmula (I), R1 es V1–M1 e Y es un grupo adecuado para acoplamiento con Pd con aminas, tal como, por ejemplo, halo.
Como alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (l-c) se pueden preparar haciendo reaccionar un 35 compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (V) de acuerdo con el esquema de reacción (3), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, dimetoxietano o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o N,N-diisopropiletilamina, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción a, por ejemplo, 160 °C en irradiación con microondas durante 30 minutos. 40
Esquema de reacción 3
Procedimiento experimental 4 (L es alquinilo) 5
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (l-d), en la que L es –C=C-, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (VI) de acuerdo con el esquema de reacción (4), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, ta como, por ejemplo, THF, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NEt3, un catalizador de complejo-Pd tal como, por ejemplo, 10 PdCI2(PPh3)2, una fosfina tal como, por ejemplo, PPh3, una sal de cobre tal como, por ejemplo, Cul, y condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción a, por ejemplo, 80 ºC durante 12 horas. En el esquema de reacción (4), todas las variables se definen como en la Formula (I), R1 es V1–M1 e Y es un grupo adecuado para acoplamiento con Pd con alquinilos, tal como, por ejemplo, halo.
15
Esquema de reacción 4
Procedimiento experimental 6
20
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (l-e2), en la que L es –CH=CH-, y con la Fórmula (I-f2), en la que L es -CH2CH2-, se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, hidrogenación de un compuesto final de Fórmula (l-d) preparado de acuerdo los métodos de hidrogenación conocidos de acuerdo con el esquema de reacción (6). Adicionalmente, los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (l-e2) se pueden preparar mediante reducción parcial de triple enlace de los compuestos finales de Formula (l-d) mediante 25 procedimientos conocidos. En el esquema de reacción (6), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y R1 es V1-M1.
Esquema de reacción 6
30
Procedimiento experimental 7
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (VIII) con un agente alquilante de Formula (IX) tales como, por ejemplo,
isopentilbromuro, usando una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3, y una sal de yodo tal corno, por ejemplo, Kl, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura moderadamente alta tal como, por ejemplo, 120 °C. En el esquema de reacción (7), todas las variables se definen como en la Formula (I), R1 es V1-M1 y Z es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halo.
5
Esquema de reacción 7
Adicionalmente, un experto en la técnica puede preparar los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) 10 mediante procedimientos conocidos haciendo modificaciones adicionales de los compuestos finales de formula (l-a), (I-b), (l-c) y (l-e), tales como, por ejemplo:
- Alquilación de los compuestos finales de Fórmula (l-a), (l-b), (l-c) y (l-e) que contienen en su estructura uno o más sustituyentes hidroxi o amino con un agente alquilante adecuado en condiciones térmicas usando una base 15 adecuada.
- Saponificación de los compuestos finales de Fórmula (l-a), (l-b), (l-c) y (l-e) que contienen en su estructura uno o más funciones de alquiloxicarbonilo usando un agente de saponificación adecuado tal como, por ejemplo, NaOH o LiOH. 20
- Reacción de los compuestos finales de Fórmula (l-a), (l-b), (l-c) y (l-e) que contienen en su estructura uno o más funciones de ácido carboxílico con amoniaco o una amina primaria o secundaria usando un agente de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametiuronio, para dar los correspondientes compuestos finales de Fórmula (I), portadores de una función 25 carboxamida primaria, secundaria o terciaria en sus estructuras.
- Reacción de los compuestos finales de Fórmula (l-a), (l-b), (l-c) y (l-e) que contienen en su estructura una función amina primaria o secundaria con un ácido carboxílico usando un agente de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiuronio, para dar los correspondientes 30 compuestos finales de Fórmula (I), portadores de una función carboxamida primaria, secundaria o terciaria en sus estructuras.
- Aminación reductora de los compuestos finales de Fórmula (l-a), (l-b), (l-c) y (l-e) que contienen en su estructura uno o más sustituyentes amino con un aldehído adecuado en condiciones térmicas usando un agente reductor 35 adecuado, tal como, por ejemplo, cianoborohidruro sódico.
- Reacción de los compuestos finales de Fórmula (l-a), (l-b), (l-c) y (l-e) que contienen en su estructura uno o más sustituyentes hidroxi con un derivado de alcohol usando un sistema de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo diterc-bitulazodicarboxilato/trifenilfosfina en condiciones térmicas.
40
- Cicloadición 1,3-dipolar de los compuestos finales de Fórmula (l-a), (l-b), (l-c) y (l-e) que contienen en su estructura un enlace reactivo doble o triple con un dipolo adecuado, para dar los correspondientes compuestos finales de aducto [3+2].
B. Preparación de los compuestos intermedios 45
Procedimiento experimental 8
Los compuestos intermedios de Fórmula (ll-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula (X) con un agente de halogenación adecuado tal como, por ejemplo, P(=O)Br3, una reacción que se realiza en un 50 disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, DMF, a una temperatura moderadamente elevada, tal como, por ejemplo, 110 °C. En el esquema de reacción (8), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y R1 es V1-M1.
Esquema de reacción 8
Procedimiento experimental 9
5
Los compuestos intermedios de Fórmula (ll-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula (X) con anhídrido tríflico (también denominado anhídrido trifluorometanosulfónico), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base, tal como, por ejemplo, piridina, a una temperatura baja, tal como, por ejemplo, -78 °C. En el esquema de reacción (9), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y R1 es V1–M1. 10
Esquema de reacción 9
15
Procedimiento experimental 10
Los compuestos intermedios de Fórmula (ll-c) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula (II- b) con piridina, a una temperatura moderadamente baja, tal como, por ejemplo, 40 °C. En el esquema de reacción (10), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y R1 es V1-M1. 20
Esquema de reacción 10
Procedimiento experimental 11 25
Los compuestos intermedios de Fórmula (X) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula (XI) con un reactivo adecuado para escisión de metiléter, tal como, por ejemplo, NaOH, en un disolvente, tal como, por ejemplo, agua, a una temperatura moderadamente elevada, tal como, por ejemplo, 100 °C. En el esquema de reacción (11), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y R1 es V1-M1. 30
Esquema de reacción 11
Procedimiento experimental 12
Los compuestos intermedios de Fórmula (XI) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula (XII) con un agente alquilante de Fórmula (IX), tales como, por ejemplo, isopentilbromuro, usando una base, tal como, por ejemplo, K2CO3, y, opcionalmente, una sal de yodo, tal como, por 5 ejemplo, Kl, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura moderadamente alta, tal como, por ejemplo, 120 °C. En el esquema de reacción (12), todas las variables se definen como en la Fórmula (I), R1 es V1-M1 y Z es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halo.
Esquema de reacción 12 10
Procedimiento experimental 13
Los compuestos intermedios de Fórmula (III) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos haciendo 15 reaccionar un intermedio de Fórmula (XIII) con una fuente de boro adecuada, tal como, por ejemplo, bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) en un disolvente inerte, tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una sal adecuada tal como, por ejemplo, acetato potásico a una temperatura moderadamente elevada, tal como, por ejemplo, 110 °C durante, por ejemplo, 16 horas. Adicionalmente, los compuestos de Fórmula (III) se pueden preparar 20 mediante procedimientos conocidos en la técnica de intercambio de metales-halógenos y la posterior reacción con una fuente de boro adecuada de los compuestos de Fórmula (XIII). Por tanto, por ejemplo, la reacción de un compuesto intermedio de Fórmula (XIII) con un compuesto de organolitio tal como, por ejemplo, n-butillitio a una temperatura moderadamente baja tal como, por ejemplo, -40 °C, en un disolvente inerte, tal como, por ejemplo, THF, seguida de la consiguiente reacción con una fuente de boro adecuada tal como, por ejemplo, trimetoxiborano. En el esquema de 25 reacción (13), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y R5 y R6 pueden ser hidrógeno o alquilo, o pueden tomarse juntos para formar, por ejemplo, el radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, - CH2CH2CH2-, O -C(CH3)2C(CH3)2-.
Esquema de reacción 13
30
Los materiales de partida de Fórmula (X) y los compuestos intermedios de acuerdo con la Fórmula (III), (IV), (V), (VI), (VIl), (IX), (XII) y (XIII) son compuestos que están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
35
Es evidente que en las reacciones anteriores y en las siguientes, se pueden aislar los productos de reacción a partir del medio de reacción y, en caso necesario, se pueden purificar además de acuerdo con las metodologías conocidas en general en la técnica, tal como, por ejemplo, extracción, cristalización y cromatografía. Es también evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica se pueden aislar de su mezcla mediante técnicas conocidas, en concreto cromatografía preparativa, tal como, por ejemplo, HPLC preparativa. 40
Farmacología
Los compuestos proporcionados en la presente invención son moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos; en particular, son moduladores alostéricos positivos para mGluR2. No parece que los compuestos de 45 la presente invención se unan al sitio de reconocimiento del glutamato, el sitio del ligando ortostérico, sino a un sitio alostérico dentro de la región de siete dominios transmembranales del receptor. En presencia de glutamato o un agonista de mGluR2, los compuestos de la presente invención aumentan la respuesta de mGluR2. Se espera que los compuestos proporcionados en la presente invención ejerzan su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad para aumentar la respuesta de dichos receptores al glutamato o a agonistas de mGluR2, potenciando la respuesta del 50 receptor. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto para usar como medicamento, así como al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para tratar
o prevenir una afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular de moduladores alostéricos positivos para mGluR2.
Asimismo, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una composición 5 farmacéutica de acuerdo con la invención para tratar o prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con una disfunción por glutamato en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos a mGluR2.
10
Cuando se dice que la invención se refiere al uso de un compuesto o composición de acuerdo con la invención para, por ejemplo, el tratamiento de un mamífero, se entiende que dicho uso va a ser interpretado en ciertas jurisdicciones como un procedimiento de, por ejemplo, tratamiento de un mamífero, que comprende administrar al mamífero que necesita dicho, por ejemplo, tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto o composición de acuerdo con la invención. 15
En concreto, los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con una disfunción por glutamato incluyen uno o más de las siguientes afecciones o enfermedades: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como, por ejemplo, déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de derivación coronaria e injertos cardiacos, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma craneal, hipoxia perinatal, parada cardíaca, 20 daño neuronal hipoglucémico, demencia (incluyendo demencia provocada por el sida), enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática y provocada por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular que incluyen temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolor de cabeza por migraña), incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como, por 25 ejemplo, opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiacepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía y trastornos bipolares), neuralgia del trigémino, pérdida de audición, acúfenos, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados agudos y crónicos, dolor grave, dolor intratable, dolor neuropático y dolor postraumático), discinesia tardía, 30 trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia), trastorno de déficit de atención/hiperactividad y trastorno de la conducta.
En concreto, la afección o enfermedad es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, 35 trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de pánico, 40 trastorno por estrés postraumático (TEPT), fobia social y otras fobias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico provocado por sustancias. 45
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad y trastorno esquizotípico, esquizoide.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, 50 trastorno psicótico provocado por alcohol, dependencia de anfetamina, abstinencia de anfetamina, dependencia de cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la alimentación seleccionado del grupo 55 de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias; 60
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es migraña.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de pequeño mal, 65
estado epiléptico de gran mal, epilepsia parcial con o sin deterioro de la consciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de déficit de atención/hiperactividad.
5
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente provocado por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente provocada por sustancias y deterioro cognitivo leve.
10
De entre los trastornos anteriormente mencionados, son particularmente importantes los tratamientos de la ansiedad, la esquizofrenia, la migraña, la depresión y la epilepsia.
En la actualidad, la cuarta edición del "Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders" (DSM-IV) de la Asociación Estadounidense de Psiquiatría proporciona una herramienta diagnóstica para la identificación de los trastornos 15 descritos en el presente documento. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en el presente documento y que estos evolucionan con los progresos médicos y científicos.
Puesto que dichos moduladores alostéricos positivos para mGluR2, incluyendo los compuestos de Fórmula (I), 20 potencian la respuesta de mGluR2 al glutamato, es una ventaja que en los métodos presentes se utilice glutamato endógeno.
Puesto que los moduladores alostéricos positivos para mGluR2, incluyendo los compuestos de Fórmula (I), potencian la respuesta de mGluR2 a agonistas, se entiende que la presente invención se extiende al tratamiento de trastornos 25 neurológicos y psiquiátricos asociados con una disfunción por glutamato al administrar una cantidad eficaz de un modulador alostérico positivo para mGluR2, incluyendo los compuestos de Fórmula (I), en combinación con un agonista de mGluR2.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más de otros fármacos en el 30 tratamiento, prevención, control, alivio o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Fórmula (I) u otros fármacos son útiles, en los que la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos por separado.
Composiciones farmacéuticas 35
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido o 40 una sal de amonio cuaternario del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en concreto los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), la sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma N-óxido de los mismos, o una sal de amonio cuaternaria de los mismos., o cualquier 45 subgrupo o combinación de los mismos, se pueden formular en varias formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones adecuadas se pueden citar todas las composiciones que normalmente se emplean para fármacos de administración sistémica.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se combina una cantidad eficaz del 50 compuesto concreto, opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo, en mezcla exhaustiva con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el vehículo puede adoptar una amplia variedad de formas según la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria, en particular para administración por vía oral, rectal, percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se pueden 55 usar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de las preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones, o vehículos sólidos tales como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Por su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de monodosis oral más ventajosa 60 en cuyo caso, obviamente, se emplean transportadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden añadir otros ingredientes para, por ejemplo, incrementar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos 65 adecuados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones de formas sólidas que están
destinadas a convertirse, poco antes de usar, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, en las que los aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. 5 Estas composiciones se pueden administrar de varios modos, por ejemplo, un parche transdérmico, como unción puntual, como pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones orales farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de 10 dosificación como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente pequeñas adaptadas como dosificaciones unitarias, en las que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el transportador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluidos comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, sobres de polvos, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y múltiples 15 segregadas de las mismas. Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes antagonistas dopaminérgicos de administración oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración oral son especialmente ventajosos.
Como ya se ha mencionado, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los 20 compuestos de acuerdo con la invención y uno o más fármacos distintos en el tratamiento, prevención, control, alivio o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la Fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad.
Con los ejemplos siguientes se pretende ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invención. 25
Parte experimental
En los siguientes ejemplos se ilustran varios procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usan 30 sin purificación adicional. Específicamente, en los ejemplos y a lo largo de toda la memoria se pueden usar las abreviaturas siguientes:
EtOAc (acetato de etilo)
M (molar)
AcOH (ácido acético)
MeOH (metanol)
BBr3 (tribromuro de boro)
mg (miligramos)
BINAP (± )-1,1’-Bi(2-naftol)
MgSO4 (sulfato de magnesio)
Br2 (bromo)
MHz (megahercios)
CDCI3 (deutero-cloroformo)
min (minutos)
CCI4 (tetracloruro de carbono)
μl (microlitros)
DCM (diclorometano)
ml (mililitros)
MCPBA (ácido 3-cloroperbenzoico)
mmol (milimol)
DEAD (azodicarboxilato de dietilo)
p.f. (punto de fusión)
DIBAL (hidruro de diisobutil aluminio)
NaBH(OAc)3 (triacetoxiboro-hidruro de sodio)
DME (dimetoxietano)
Na2CC>3 (carbonato sódico)
DMF (dimetilformamida)
NaH (hidruro sódico)
DMSO (dimetilsulfóxido)
NaHCO3 (bicarbonato sódico)
Dppf (1,1’-bis(difenilfosfano)ferroceno)
NaHMSD (hexametildisilazano sódico)
EDCI.HCI (1-3(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, clorhidrato)
NaI (yoduro sódico)
Et3N (trietilamina)
NaOtBu (terc-butóxido sódico)
Et2O (éter dietílico)
Na2SO4 (sulfato sódico)
EtOH (etanol)
NBS (N-bromosuccinimida)
g (gramos)
NH4CI (cloruro amónico)
1H (protón)
NH4OH (hidróxido amónico)
H2 (hidrógeno)
RMN (Resonancia Magnética Nuclear)
HCl (ácido clorhídrico)
Pd2(dba)3 (dibencilidenacetona de paladio (II))
HPLC (cromatografía de líquidos de presión alta)
PdCI2(dppf)2 (dicloruro bis(1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno de paladio (II))
Hz (hertzios)
PdCI2(PPH3)2 dicloruro de (bis(trifenilfosfina) de paladio (II)
KBr (bromuro potásico)
Pd(OAc)2 (acetato de paladio)
K2CO3 (carbonato potásico)
Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0)
KOAc (acetato de potasio)
P(=O)Br3 (oxibromurofosforoso)
Kl (yoduro potásico)
PPH3 (trifenilfosfina)
KOtBu (terc-butóxido potásico)
TFA (ácido trifluoroacético)
KOH (hidróxido potásico)
THF (tetrahidrofurano)
K3PO4 (fosfato de potasio)
TLC (cromatografía en capa fina)
CLEM (cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas)
Tf2O (anhídrido de trifluorometanosulfónico)
LiAIH4 (hidruro de litio-aluminio)
Xantfos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
([577971-19-8] CAS)
Todas las referencias a salmuera son a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se llevan a cabo en una atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario.
5
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor de modo único: Emrys™ Reactor de microondas Optimizer (Personal Chemistry A.B., actualmente Biotage). La descripción del instrumento se puede encontrar en
www.personalchemistry.com. Y en un reactor de multimodos: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). La descripción del instrumento se puede encontrar en
www.milestonesci.com.
A. Preparación de los compuestos intermedios 10
A1. Compuesto intermedio 1
Compuesto intermedio 1 15
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. A una solución de 4-metoxi-2-oxo1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo (1,00 g, 6,60 mmol, 1 eq.) en acetonitrilo (45 ml) se añadió K2CO3 (2,73 g, 19,8 mmol, 3 eq.) e isopentilbromuro (441 mg, 8,65 mmol, 1,3 eq.). La solución resultante se calentó a 100 °C durante 12 horas. Después, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío. Después, 20 el residuo bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, eluyendo con una elución por gradiente de entre 0 - 2 % de MeOH en DCM), para dar el compuesto 1 intermedio como un sólido cremoso (82 %, 5,40 mmol).
A2. Compuestos intermedios 2 y 2’ 25
Compuesto intermedio 2
30
Una solución del compuesto intermedio 1 (1,5 g, 6,81 mmol) en NaOH acuoso (0,1 N, 75 ml) y THF (20 ml) se calentó hasta 100 °C durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta 0 ºC y se acidificó mediante la adición de HCl 1 M ajustando
el pH hasta aproximadamente 3, punto en el cual precipitó un sólido blanco. El sólido se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto intermedio 2 sustituido con N-isopentilo en forma de un sólido blanco (1,3 g, 6,30 mmol). De igual modo se preparó el compuesto intermedio 2’ sustituido con N-n-butilo.
A3. Compuestos intermedios 3, 3’ y 3” 5
Compuesto intermedio 3
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. A una solución del compuesto intermedio 2 (2,00 g, 9,66 mmol, 1 eq.) 10 en DMF (10 ml) se añadió con precaución P(=O)Br3 (5,54 g, 19,0 mmol, 2 eq.), la solución resultante se calentó a 100 °C en un tubo sellado durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con H2O (30 ml), la solución resultante se extrajo después con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar un aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, eluyendo con DCM) para dar el compuesto intermedio 3 sustituido con N-isopentilo como un sólido cremoso 15 (2,13 g, 82 %, 7,92 mmol). De igual modo se preparó el compuesto intermedio 3’ sustituido con N-n-butilo y el compuesto intermedio 3” sustituido con N-metilciclopropilo.
A4. Compuesto intermedio 4
20
Compuesto intermedio 4
En un matraz redondo que contiene el compuesto intermedio 2 (100 mg, 0,48 mmol) en DCM (5 ml) se añadieron 3 eq. de piridina (0,118 ml, 1,44 mmol). La mezcla se enfrió hasta -78 °C y lentamente se añadió Tf2O (0,217 ml, 0,528 mmol). La solución se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1/2 hora. La mezcla se hidrolizó con 25 agua fría, se extrajo con DCM (3 x 10 ml), se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na3SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida, para dar el compuesto intermedio 4 (133 mg).
A6. Compuesto intermedio 6
30
Compuesto intermedio 6
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. A una solución de N-(2-bromobencil)-acetamida (468 mg, 2,02 mmol) 35 en acetonitrilo (45 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,34 g, 6,15 mmol) y N,N-dimetaminopiridina (501 mg, 4,1 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, tras los cuales se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (2 x 40 ml) y una solución saturada de NH4CI (3 x 40 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar un sólido bruto. Esto se purificó mediante cromatografía de columna corta abierta (SiO2, eluyendo con 2 % de MeOH en DCM) para dar el 40 compuesto intermedio 6 como un aceite amarillo (590,00 mg, 89 %, 1,79 mmol).
A7. Compuesto intermedio 7
Compuesto intermedio 7 45
A una solución del compuesto intermedio 6 (200 mg, 0,61 mmol) en DMSO (4 ml) se añadió bis(pinacolato) de diboro (232 mg, 0,913 mmol) y KOAc de potasio (180 mg, 1,83 mmol), la solución se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y, después, a la mezcla de reacción se añadió dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio (II), DCM (20,0 mg, 0,0183 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc 5 (30 ml) y la solución resultante se lavó con agua (3 x 15 ml), después, la fracción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado. El producto se purificó mediante cromatografía de columna corta abierta (SiO2, eluyendo con DCM) para dar el compuesto Intermedio 7 como un aceite amarillo (149,0 mg, 89 %, 0,054 mmol).
10
A8. Compuesto intermedio 8
Compuesto intermedio 8
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. A una mezcla de 1,4-dioxano (5,88 ml) y DMF (0,12 ml) a temperatura 15 ambiente se añadieron éster cíclico de pinacol de ácido 4-bromobencenoborónico (300 mg, 1,06 mmol), N-acetiletilendiamina (0,155 ml, 1,59 mmol), xantfos (123 mg, 0,21 mmol) y Cs2CO3 (518 mg, 1,59 mmol), y se introdujo un flujo de N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se añadió Pd(OAc)2 (24 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se irradió en condiciones de microondas a 170 °C durante 10 minutos en un tubo sellado. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. Los volátiles se evaporaron al vacío y los 20 residuos obtenidos de este modo se purificaron mediante cromatografía en columna corta abierta (SiO2, eluyendo con DCM/MeOH(NH3) para dar el compuesto intermedio 8 (80 mg).
A9. Compuesto intermedio 9
25
Compuesto intermedio 9
A una solución de 4-piridintiol (149 mg, 1,35 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se añadió K2CO3 (186 mg, 1,35 mmol); la solución resultante se agitó durante 12 minutos y, a esta, se añadió después una solución de 2-(4- 30 bromometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (400 mg, 1,35 mmol) y la solución resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó después mediante la adición de agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml); la capa orgánica se secó después sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto bruto. La mezcla de reacción en bruto se purificó después mediante purificación Biotage (eluyendo con DCM) para dar el compuesto intermedio 9 (406,0 mg, 92 %, 1,24 mmol). 35
A16. Compuesto intermedio 16
Compuesto intermedio 16 40
Una mezcla de 5-(4-bromofenil)-1,3-oxazol (220 mg, 0,98 mmol), bis(pinacolato)-diboro (372 mg, 1,47 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), DCM (24 mg, 0,0294 mmol), KOAc (288 mg, 2,93 mmol) en DMSO (7 ml) se calentó a 110 ºC durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío y el residuo obtenido de este modo (200 mg) se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. 5
A28. Compuesto intermedio 28
Compuesto intermedio 28 10
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (250 mg, 0,93 mmol), tributil(vinil)estaño (0,325 ml, 1,11 mmol) y Pd(PPH3)4 (22 mg, 0,0186 mmol) en tolueno desgasificado (10 ml) se sometió a microondas a 130 °C durante 25 minutos. Después, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3) para dar el compuesto 15 intermedio 28 (100 mg, 50 %) como un sólido amarillo claro.
A29. Compuesto intermedio 29
20
Compuesto intermedio 29
A una solución de 4-piridilcarbinol (15 g, 137,4 mmol) en DCM (200 mi) se añadió cloruro de tionilo (43,6 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la 25 temperatura ambiente y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto intermedio 29 (17,18 g, 99 %).
A30. Compuesto intermedio 30 30
Compuesto intermedio 30
35
A una mezcla de NaH (60 % en aceite mineral) (0,718 g, 17,96 mmol) en THF (20 ml) se añadió, gota a gota, 5- bromoindol (2,34 g, 11,8 mmol) en THF (17 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió el compuesto intermedio 29 (1,81 g, 14,2 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se lavó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de 40 DCM / MeOH) para dar el compuesto intermedio 30 (2,73 g, 80 %).
A31. Compuesto intermedio 31
45
Compuesto intermedio 31
A una solución del compuesto intermedio 30 (2,73 g, 9,5 mmol) en DMSO (27 ml) se añadió bis(pinacolato) diboro (2,414 g, 9,5 mmol) y KOAc (2,8 g, 28,5 mmol). La solución se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y, después, a la mezcla de reacción se añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), DCM (0,23 g, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La reacción se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se añadieron cantidades adicionales de 5 bis(pinacolato)diboro (1,63 g, 6,4 mmol), KOAc (1,89 g, 19,2 mmol) y dicloruro de 1,1- bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), DCM (0,155 g, 0,19 mmol) y la mezcla se calentó a 130 ºC durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto intermedio 31 (4,5 g, cuant.), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. 10
A35. Compuesto intermedio 35
Compuesto intermedio 2´ Compuesto intermedio 35 15
A una solución del compuesto intermedio 2’ (1,5 g, 7,8 mmol) en acetonitrilo (13 ml) se añadió éster de pinacol de ácido (4-bromometilfenil)borónico (3,0 g, 9,76 mmol) ([138500-85-3] CAS) y carbonato de cesio (5,92 g, 15,6 mmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 160 °C durante 30 minutos. Después, se evaporaron los disolventes al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH) para dar el 20 compuesto intermedio 35 (2,93 g, 92 %).
A36. Compuesto intermedio 36
25
Compuesto intermedio 36
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (0,366 g, 1,361 mmol),
30
(compuesto descrito en el documento US 2005187277 A1) (0,436 g, 1,63 mmol, Pd(PPH3)4 (0,157 g, 0,136 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (2 ml) se sometió a microondas a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto 35 intermedio 36 (0,55 g, 98 %).
A39. Compuesto intermedio 39
Compuesto intermedio 39 40
A una solución del éster de pinacol del ácido 4-aminometilfenilborónico (N° CAS 138500-88-6) (1,2 g, 5,14 mmol) y Et3N (1,42 ml, 10,28 mmol) en DCM (50 ml) agitada a temperatura ambiente se añadió di-terc-butildicarbonato (1,68 g, 7,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó al vacío para dar un residuo que se trató con éter dietílico para dar el compuesto intermedio 39 (1,7 g) como un sólido (99 %), que se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación. 5
A40. Compuesto intermedio 40
Compuesto intermedio 40 10
A una solución del compuesto intermedio 39 (1,7 g, 5,14 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y una solución saturada de NaCO3 (3 ml) se añadió el compuesto intermedio 3 (1,15 g, 4,28 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (485,0 mg, 0,42 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 °C durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través 15 de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, DCM / MeOH(NH3) 9:1) para dar el compuesto intermedio 40 (1,3 g, 77 %).
A41. Compuesto intermedio 41
20
Compuesto intermedio 41
A una solución del compuesto intermedio 40 (0,125 g, 0,316 mmol) en DMF (seco, 5 ml) a 0 °C se añadió NaH (60 %, 25 en aceite mineral; 0,019 mg, 0,474 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0 °C (en atmósfera de nitrógeno) durante 30 minutos. Después, se añadió 3-fluorobencilbromuro (0,059 ml, 0,474 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se añadió agua y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, DCM / 30 MeOH(NH3) 9:1) para dar el compuesto intermedio 41 (0,082 g, 51 %) como un aceite amarillo.
A42. Compuesto intermedio 42
35
Compuesto intermedio 42
A una mezcla de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,6 g, 3,15 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,68 g, 6,31 mmol) y NaBH(OAc)3 (0,96 g, 4,72 mmol) en DCE (20 ml) se añadieron tamices moleculares (4A) (1 g). La mezcla se agitó a 40 temperatura ambiente durante 16 horas. Después, se añadieron cantidades adicionales de tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,34 g, 3,15 mmol) y NaBH (OAc)3 (0,66 g, 3,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró al
vacío para dar el compuesto intermedio 42 (0,86 g, cuant.), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
A43. Compuesto intermedio 43
5
Compuesto intermedio 43
A una solución del compuesto intermedio 42 (0,86 g, 3,15 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió bis(pinacolato) de diboro (0,80 g, 3,15 mmol) y KOAc (0,93 g, 9,45 mmol), la solución se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y, después, a la mezcla de reacción se añadió dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio (II), DCM (0,07 g, 10 0,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 120 °C en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml) y la solución resultante se extrajo con EtOAc, después la fracción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto intermedio 43 (1,01 g, 100 %) usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
15
A44. Compuesto intermedio 44
Compuesto intermedio 44
20
A una solución de NaH (60 % en aceite mineral) (0,13 g, 3,25 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 4-bromofenol (0,50 g, 2,89 mmol) disponible comercialmente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió 4-cloro-2-picolina (0,30 g, 2,40 mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a microondas a 150 °C durante 10 minutos. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó 25 mediante cromatografía ultrarrápida (DCM) para dar el compuesto intermedio 44 (0,52 g, 81%).
A45. Compuesto intermedio 45
Compuesto intermedio 45 30
A una solución del compuesto intermedio 44 (0,50 g, 1,89 mmol) en DMSO (5 ml) se añadió bis(pinacolato) de diboro (0,72 g, 2,84 mmol) y KOAc (0,56 g, 5,68 mmol), la solución se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y, después, a la mezcla de reacción se añadió dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio (II), DCM (0,05 g, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 110 °C en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La 35 reacción se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y la solución resultante se extrajo con EtOAc, después la fracción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto intermedio 45 (0,58 g, 100 %) usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
B. Preparación de los compuestos finales 40
B1. Compuesto final 1-110
Compuesto final 1-110
A una solución de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (740,0 mg, 4,08 mmol) en 1,4-dioxano (14 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (14 ml) se añadió el compuesto intermedio 3 (1,00 g, 3,70 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (641,0 mg, 0,55 mmol). 5 Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 °C durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de disolvente de 0-2 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto deseado. El compuesto se recristalizó después en éter dietílico para dar el compuesto final 1-110 (940,0 mg, 2,88 mmol, 78 %). 10
B2. Compuesto final 1-179
Compuesto final 1-179 15
El compuesto intermedio 4 (150 mg, 0,44 mmol) y ácido 4-(acetamidometil)fenilborónico (129 mg, 0,67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPH3)4 (77 mg, 0,067 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera. La fase acuosa se extrajo 20 con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM / EtOAc) para dar 16 mg del compuesto final 1-179 como un sólido blanco.
B3. Compuesto final 1-114 25
Compuesto final 1-114
El compuesto intermedio 4 (150 mg, 0,44 mmol), ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (110 mg, 0,67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la 30 mezcla durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPH3)4 (77 mg, 0,067 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM / EtOAc) para dar 43 mg del compuesto final 1-114 como un sólido amarillo. 35
B4. Compuesto final 1-095)
Compuesto final 1-095
El compuesto intermedio 4 (150 mg, 0,44 mmol) y ácido 4-(3-hidroxipropil)-fenilborónico (120 mg, 0,67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPH3)4 (77 mg, 0,067 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío 5 y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM / EtOAc) para dar 40 mg del compuesto final 1-095 como un sólido blanco.
B5. Compuesto final 1-103
10
Compuesto final 1-103
El compuesto intermedio 4 (150 mg, 0,44 mmol) y ácido 4-(metoximetil)fenilborónico (110 mg, 0,67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPH3)4 (77 mg, 0,067 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C 15 durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM / EtOAc) para dar 52 mg del compuesto final 1-103 como un sólido blanco.
20
B6. Compuesto final 1-178
Compuesto final 1-178
A una solución del compuesto intermedio 7 (220,0 mg, 0,58 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y una solución saturada de 25 Na2CO3 (6 ml) se añadió el compuesto intermedio 3 (173 mg, 0,65 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPh3)4 (101,0 mg, 0,088 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó después mediante HPLC preparativa para dar el compuesto final 1-178 (51 mg, 0,15 mmol, 26 %). 30
B7. Compuesto final 1-097
Compuesto final 1-097
A una solución de ácido 4-hidroxifenilborónico (336 mg, 2,44 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y una solución saturada de 35 NEt3 (0,615 ml, 4,43 mmol) se añadió el compuesto final 5-652 (750 mg, 1,79 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (384 mg, 0,33 mmol). La reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y salmuera, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, 40 eluyendo con mezclas de heptano/EtOAc) para dar el compuesto final 1-097 (230 mg, 45 %).
B12. Compuesto final 1-182
Compuesto final 1-182
5
A una solución del compuesto intermedio 8 (80 mg, 0,62 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (1 ml) se añadió el compuesto intermedio 3 (64,34 mg, 0,239 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esta solución se añadió Pd(PPH3)4 (41,4 mg, 0,035 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas a 140 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se añadió EtOAc (10 ml). Se añadió H2O (10 ml) y se separaron las capas. Las capas 10 orgánicas se secaron (Mg2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó después mediante cromatografía en columna (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto final 1-182 (28 mg) como un sólido amarillo brillante.
B13. Compuesto final 1-258 15
Compuesto final 1-258
A una solución del compuesto intermedio 9 (121 mg, 0,371 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (3 ml) se añadió el compuesto intermedio 3 (100 g, 3,71 mmol). La solución resultante se desgasificó después 20 usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (64,0 mg, 0,056 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó después mediante purificación con HPLC para dar el compuesto final 1-258 (13,0 mg, 0,034 mmol, 10 %).
25
B14. Compuesto final 1-239
Compuesto final 1-239
El compuesto intermedio 4 (150 mg, 0,44 mmol) y ácido 4-(metil-3-propanoato)-fenilborónico (140 mg, 0,67 mmol) se 30 mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. A la mezcla se añadió Pd(PPH3)4 (77 mg, 0,06 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM / EtOAc) para dar 35 63 mg del compuesto final 1-239 como un sólido amarillo.
B15. Compuesto final 1-240
Compuesto final 1-14
A una solución del compuesto intermedio 1-239 (20 mg, 0,057 mmol) en THF/H2O 1:1 (4 ml) a 0 °C se añadió hidróxido de litio (24 mg, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y la solución se concentró. El pH se 5 ajustó hasta un pH = 2 con una solución 1 N de HCl y el precipitado formado de este modo se filtró y se secó para dar 10 mg del compuesto 1-240 como un sólido blanco.
B19. Compuesto final 1-250
Compuesto final 1-250 10
El compuesto intermedio 3 (198 mg, 0,74 mmol) y el compuesto intermedio 16 (200 mg, 0,74 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (5 m). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (128 mg, 0,115 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a 15 través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final 1-250 (63,9 mg a 26 %, rendimiento basado en dos etapas de reacción posteriores).
B20. Compuesto final 1-223 20
Compuesto final 1-223
El compuesto intermedio 3 (727 mg, 2,70 mmol) y el ácido 4-(morfolino)fenilborónico (560 mg, 2,70 mmol) comercialmente disponible se mezclaron en 1,4-dioxano (10 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (10 ml). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (468 mg, 25 0,405 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se lavó con agua (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado. El compuesto se recristalizó después en éter dietílico para dar el compuesto final 1-223 (620 mg, 65 %). 30
B30. Compuesto final 5-007
Compuesto final 1-131
A una solución del compuesto intermedio 28 (35 mg, 0,161 mmol) en DCM (6 ml) se añadió una gota de TFA. Después, lentamente se añadió N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)-bencilamina (46 mg, 0,193 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se evaporaron los disolventes al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto 5 final 1-131 (6 mg, 10 %).
B32. Compuesto final 5-020
Compuesto final 5-020
10
El compuesto intermedio 3 (0,6 g, 2,20 mmol) y el compuesto intermedio 31 (3,69 g, 3,79 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (7 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (6 ml). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (0,39 g, 0,33 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 140 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se diluyó después con EtOAc, se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se lavó con agua (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se 15 secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado. El compuesto se recristalizó después en éter dietílico para dar el compuesto final 5-020 (0,39 g, 44 %).
B35. Compuesto final 1-306 20
Compuesto final 1-306
El compuesto intermedio 35 (0,25 g, 0,61 mmol) y 2-bromo-6-metilpiridina (0,158 g, 0,92 mmol) comercialmente disponible se mezclaron en 1,4-dioxano (2 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (2 ml). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (0,10 g, 0,09 mmol). Después, la 25 reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se lavó con agua (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final 1-306 (0,078 g, 34 %).
30
B36. Compuesto final 5-015
Compuesto final 5-015
A una solución del compuesto final 5-014 (0,04 g, 0,130 mmol) preparada mediante la vía de reacción B1 y diisopropiletilamina (0,068 ml, 0,392 mmol) en DCM (2 mi) se añadió cloruro de acetilo (0,014, 0,196 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se evaporaron los disolventes al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto final 5-015 (0,045 g, 99 %). 5
B37. Compuesto final 1-198
Compuesto final 1-198
A una solución del compuesto intermedio 41 (0,082 mg, 0,163 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (5 ml). La solución 10 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto final 1-198 (17 mg, 26 %) como un sólido blanco.
15
B38. Compuesto final 1-185
Compuesto final 1-185
A una mezcla del compuesto final 1-308 (0,2 g, 0,533 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadieron N-metil-2- metoxietilamina (0,0711 mg, 0,8 mmol), diacetato de paladio (0,0118 mg, 0,053 mmol) y xantfos (0,0616 mg, 20 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con solución saturada de NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de DCM / MeOH 9:1) para dar el compuesto final 1- 185 (24 mg, 12 %) como un sólido amarillo. 25
B39. Compuesto final 1-226
Compuesto final 1-226
A una solución del compuesto final 1-224 (0,147 mg, 0,385 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se añadió BBr3 (0,182 ml, 30 1,92 mmol). La solución resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después, se añadió una solución acuosa de NH4OH. La solución acuosa resultante se extrajo con metilencloro, se lavó con una solución saturada de NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas DCM / MeOH(NH3) 9:1) para dar el compuesto final 1-226 (28 mg, 20 %) como un sólido amarillo. 35
B40. Referencia Compuesto final 5-052 (utilizado como un intermedio para la preparación de compuestos de la invención)
Compuesto final 5-502
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. El compuesto intermedio 4 (26 mg, 0,077 mmol) se disolvió en piridina 5 (1 ml, 12,26 mmol). La solución resultante se calentó durante 1 hora a 40 °C. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo obtenido de este modo se trató con 1,4-dioxano para dar un sólido blanco que se filtró, se secó al vado y se identificó como el compuesto final 5-052 (25 mg; sólido blanco).
B48. Compuesto final 1-307 10
Compuesto final 1-307
A una solución del compuesto intermedio 36 (0,55 mg, 1,76 mmol) en DCM (20 ml) se añadió TFA (10 ml). La solución 15 resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto final 1-307 (0,310 g, 74 %), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
20
B49. Compuesto final 1-308
Compuesto final 1-308
A una suspensión de bromuro de cobre (II) (0,2 g, 0,89 mmol) y terc-butilnitrilo (0,178 ml, 1,48 mmol) en acetonitrilo 25 (29 ml) a 0 °C se añadió, gota a gota, el compuesto final 1-307 (0,31 g, 0,99 mmol) en 5 minutos a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se calentó gradualmente a 65 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite, se lavó con acetonitrilo y el filtrado se evaporó al vacío para dar el compuesto final 1-308 (0,464 g) que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. 30
B50. Compuesto final 1-190
Compuesto final 1-190
El compuesto intermedio 43 (0,30 g, 1,11 mmol) y el compuesto intermedio 3 (0,43 g, 1,33 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (3 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (3 ml). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (0,12 g, 0,1 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se 5 secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó con HPLC prep. para dar el compuesto final 1-190 (0,04 g, 9 %).
B51. Compuesto final 1-064
10
Compuesto final 1-064
El compuesto intermedio 3 (0,48 g, 1,89 mmol) y el compuesto intermedio 45 (0,59 g, 1,89 mmol) se mezclaron en 15 1,4-dioxano (4 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (4 ml). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (0,22 g, 0,19 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía 20 ultrarrápida (mezclas de DCM / MeOH) para dar el compuesto final 1-064 (0,16 g, 25 %).
Los compuestos finales en las Tablas siguientes se han sintetizado de acuerdo con los ejemplos anteriores, como se indica en la columna llamada “N.° de Ej”. EI compuesto indicado con el asterisco está en los Ejemplos.
25
Tabla 1A: Compuestos en los que L es un enlace covalente.
N. º de comp.
N. º de Ej. V1 M1 --L-A
N. º de comp.
N. º de Ej. V1 M1 --L-A
1-055
B1 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-056
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-057
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-058
B1 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-060
B1 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-061
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-062
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-063
B1 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-064
B51* --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-065
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-066
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-067
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-068
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-069
B29 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-070
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-071
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-072
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-073
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-074
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-075
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-076
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-078
B3 --CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-083
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-085
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-086
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-087
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-088
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-089
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-090
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-091
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-092
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-093
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-094
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-095
B4* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-096
B2 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-097
B7* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-098
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-099
B37 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-100
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-101
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-102
B2 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-103
B5* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-104
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-105
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-106
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-107
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-108
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-109
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-110
B1* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-111
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-112
B1 -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-113
B2 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-114
B3* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-115
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-116
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-308
B49* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-117
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-118
B2 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-119
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-120
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-121
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-122
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-123
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-124
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-125
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-126
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-127
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-128
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-129
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-130
B2 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-131
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-132
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-133
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-134
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-135
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-136
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-137
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-138
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-139
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-140
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-141
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-142
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-143
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-144
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-145
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-146
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-147
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-148
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-149
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-150
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-151
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-152
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-153
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-154
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-155
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-156
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-157
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-158
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-159
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-160
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-161
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-162
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-163
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-164
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-165
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-166
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-167
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-168
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-169
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-170
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-305
B37 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-171
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-172
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-173
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-174
B37 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-307
B48* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-175
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-176
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-177
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-178
B6* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-179
B2* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-180
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-181
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-182
B12* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-183
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-184
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-185
B38* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-186
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-187
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-188
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-189
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-190
B50* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-191
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-192
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-194
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-196
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-197
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-198
B37* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-199
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-200
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-201
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-202
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-203
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-204
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-205
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-206
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-207
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-208
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-209
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-210
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-211
B28 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-212
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-213
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-214
B2 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-215
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-216
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-217
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-218
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-219
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-220
B9 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-221
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-222
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-223
B20* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-224
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-225
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-226
B39* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-227
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-228
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-229
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-230
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-231
B38 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-232
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-233
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-234
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-235
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-236
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-237
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-238
B2 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-239
B14* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-240
B15* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-241
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-242
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-243
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-244
B3 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-245
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-246
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-248
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-249
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-250
B19* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-254
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-255
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-256
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-257
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-258
B13* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
Tabla 1B: Compuestos en los que L es una cadena de alquilo saturado o insaturado.
N. º de comp.
N. º de Ej. V1 M1 --L-A
1-262
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-263
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-264
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-265
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-266
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-268
B10 -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-269
B10 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-270
B10 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
Tabla 1C: Compuestos en los que L contiene un átomo de O.
N. º de comp.
N. º de Ej. V1 M1 --L-A
1-273
B8 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-306
B35* --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-277
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-278
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-279
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-282
B8 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-283
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-284
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-285
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-286
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-287
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-289
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-290
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-291
B8 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-292
B27 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-293
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
Tabla 1D: Compuestos en los que L contiene un átomo de N.
N. º de comp.
N. º de Ej. V1 M1 --L-A
1-296
B29 --CH2-CH2-CH2-CH2-- --H
1-300
B9 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-301
B9 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
1-302
B9 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H
Tabla 6: Compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos en los que R2 no es hidrógeno.
N° de Comp.
N° de Ej. V1 M1 R2 --L-A
6-001
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-- --H --CH3
C. Datos fisicoquímicos
Métodos de CLEM: 5
CLEM - Procedimiento general A
El gradiente de HPLC fue suministrado por Alliance 2795XE que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de matriz de fotodiodos (PDA 2996) y una 10 columna, como se especifica en los respectivos procedimientos siguientes. El flujo de la columna se dividió en un detector de EM. Los detectores de EM se configuraron con una fuente de ionización por electropulverización. Como gas nebulizador se usó nitrógeno. Los espectros de masas se adquirieron de 50 a 600 en 0,5 segundos. La tensión en aguja capilar fue 3,5 kV y la temperatura fuente se mantuvo a 140 °C. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. 15
CLEM - Procedimiento general B
El gradiente de HPLC fue suministrado por HP 1100 de Agilent Technologies que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de matriz de fotodiodos (DAD) y 20 una columna, como se especifica en los respectivos procedimientos siguientes. El flujo de la columna se dividió en un detector de EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. Como gas nebulizador se usó nitrógeno. La temperatura fuente se mantuvo a 140 °C. La adquisición de datos se realizó con un software MassLynx-Openlynx.
25
CLEM - Procedimiento general C
El gradiente CL fue suministrado por un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de la columna (fijada a 55 °C) y un detector de matriz de diodos (DAD). El flujo de la columna se dividió en un detector de EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por 30 electropulverización. Los espectros de masas se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 0,18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. La tensión en aguja capilar fue 3,5 kV y la temperatura fuente se mantuvo a 140 °C. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
35
Método 1
Además del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho Zorbax-C18 (3,5 μm, 4,6 x 50 mm) de Agilent Technologies, con un caudal de 1 ml/min. El horno de columna se fijó a 25 °C. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: agua + 0,5% de ácido fórmico; fase móvil B: acetonitrilo + 0,5 % de ácido fórmico). En primer 40 lugar, se retuvieron el 95 % de A y el 5 % de B durante 0,1 minutos. Después, se aplicó un gradiente hasta al 100 % de B en 5 minutos, se mantuvo durante 6,0 minutos y se equilibró en condiciones iniciales a 6,5 minutos hasta 7,0 minutos. Se usaron volúmenes de inyección habituales de 5-20 μl. Se usó el detector de ES EM, adquiriendo en modos de ionización tanto positivo como negativo. La tensión de cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y 63 V para el negativo. 45
Método 2
Además del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho Zorbax-C18 (1,8 μm, 4,6 x 30 mm) de Agilent Technologies, con un caudal de 1,5 ml/min. El horno de columna se fijó a 30 °C. Se usaron dos 50 fases móviles (fase móvil A: agua + 0,05% de ácido fórmico; fase móvil B: acetonitrilo + 0,05 % de ácido fórmico). Las condiciones del gradiente usadas son: el 90 % de A y el 10 % de B a 3,5 minutos, se mantuvo hasta 3,7 minutos y se equilibró en condiciones iniciales a 3,8 minutos hasta 4,5 minutos. Se usaron los volúmenes de inyección habituales de
5-20 μl. Se usó el detector de ES EM, adquiriendo en modos de ionización tanto positivo como negativo. La tensión de cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y 63 V para el negativo.
Método 3
5
Además del procedimiento general B: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna ACE-C18 (3,0 μm, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con un caudal de 1,5 ml/min a 40 °C. Las condiciones del gradiente usadas son: el 80 % de A (0,5 g/l de solución de acetato amónico), el 10 % de B (acetonitrilo), el 10 % de C (metanol) al 50 % de B y el 50 % de C en 6,5 minutos, al 100 % de B a 7 minutos, y equilibrada en condiciones iniciales a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 5 l. Los espectros de masas de alta resolución (tiempo de 10 vuelo, TOF) se adquirieron únicamente en modo de ionización positivo mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. La tensión en la aguja de capilar fue 2,5 kV para el modo de ionización positivo y la tensión de cono fue 20 V. La sustancia patrón usada para la calibración de la masa de bloqueo fue leucina-encefalina.
15
Método 4
Además del procedimiento general B: Igual que el procedimiento 3 pero usando un volumen de inyección de 10 μl.
Método 5 20
Además del procedimiento general B: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna ACE-C18 (3,0 μm, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con un caudal de 1,5 ml/min a 40 °C. Las condiciones del gradiente usadas son: el 80 % de A (0,5 g/l de solución de acetato amónico), el 10 % de B (acetonitrilo), el 10 % de C (metanol) al 50 % de B y el 50 % de C en 6,5 minutos, al 100 % de B a 7 minutos, y equilibrada en condiciones iniciales 25 a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 5 μl. Los espectros de masas de baja resolución (detector ZQ; cuadrupolo) se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 1,0 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. La tensión de la aguja del capilar fue 3 kV. La tensión de cono fue 20 V y 50 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
30
Método 6
Además del procedimiento general C: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 en puente de etilsiloxano/sílice (BEH) (1,7 μm, 2,1 x 50 mm) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: el 0,1 % de ácido fórmico en H2O/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) para una condición de gradiente del 95 % de A 35 al 5 % de B en 1,3 minutos y se retuvo durante 0,2 minutos. Se usó un volumen de Inyección de 0,5 μl. La tensión de cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 7
40
Además del procedimiento general B: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm) de Agilent, a 60 °C con un caudal de 1 ml/min a 60 °C. Las condiciones del gradiente usadas son: el 90 % de A (0,5 g/l de solución de acetato amónico), el 5 % de B (acetonitrilo), el 5 % de C (metanol) al 50 % de B y el 50 % de C en 6,5 minutos, al 100 % de B a 7 minutos, y equilibrada en condiciones iniciales a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 2 μl. Los espectros de masas de alta resolución (tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron 45 únicamente en modo de ionización positivo mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. La tensión en la aguja de capilar fue 2,5 kV y la tensión de cono fue 20 V. La sustancia patrón usada para la calibración de la masa de bloqueo fue leucina-encefalina.
Método 8 50
Además del procedimiento general B: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1,8 μm, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,5 ml/min a 60 °C. Las condiciones del gradiente usadas son: el 80 % de A (0,5 g/l de solución de acetato amónico), el 20 % de B (mezcla de acetonitrilo/metanol, 1/1) al 100 % de B en 6,5 minutos, mantenido hasta 7 minutos y equilibrada en condiciones iniciales a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de 55 inyección 5 μl. Los espectros de masas de baja resolución se adquirieron mediante barrido de 100 a 1000 en 1,0 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. La tensión de la aguja del capilar fue 3 kV. La tensión de cono fue 20 V y 50 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 9 60
Además del procedimiento general B: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna ACE-C18 (3,0 μm, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con un caudal de 1,5 ml/min a 40 °C. Las condiciones del gradiente usadas son: el 80 % de A (0,5 g/l de solución de acetato amónico), el 10 % de B (acetonitrilo), el 10 % de C (metanol) al 50 % de B y el 50 % de C en 6,5 minutos, al 100 % de B a 7 minutos, y equilibrada en condiciones iniciales 65 a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de Inyección 5 μl. Los espectros de masas de alta resolución (tiempo de
vuelo, TOF) se adquirieron mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. La tensión de la aguja del capilar fue de 2,5 V para el modo de ionización positivo y 2,9 V para el modo de ionización negativo. La tensión de cono fue de 20 V para los modos de ionización positivo y negativo. La sustancia patrón usada para la calibración de masa de bloqueo fue leucina-encefalina.
5
La determinación del punto de fusión se realizó en tubos capilares abiertos en un Buchi B-540 o un Mettler FP62.
Tabla 7: Datos fisicoquímicos para los compuestos. Para las formas en sal, se indicó el [MH+] de la base libre.
N° de Comp.
Punto de fusión (°C) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
1-055
123 337 2,73 Método 2 Sólido blanco
1-056
195 352 3,64 Método 7 Sólido amarillo brillante
1-057
136 371 4,04 Método 3 Sólido blanco
1-058
122 336 4,72 Método 7 Sólido amarillo
1-060
347 3 Método 3 Sólido marrón pálido
1-061
346 3,93 Método 3 Sólido amarillo pálido
1-062
346 3,61 Método 7 Sólido blanco
1-063
102 374 4,16 Método 3 Sólido blanco
1-064
121 360 3,97 Método 7 Sólido blanco
1-065
360 4,22 Método 7 Sólido blanco
1-066
364 3,79 Método 3 Sólido blanco
1-067
414 4,68 Método 7 Sólido blanco
1-068
descompone 414 4,67 Método 7 Sólido blancuzco
N° de Comp.
Punto de fusión (°C) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
1-069
414 4,4 Método 7 Sólido blancuzco
1-070
380 4,1 Método 7 Sólido blancuzco
1-071
371 3,86 Método 7 Sólido blanco
1-072
371 3,9 Método 7 Sólido blanco
1-073
431 4,32 Método 3 Sólido blancuzco
1-074
347 3,32 Método 7 Sólido blanco
1-075
347 3,36 Método 7 Sólido blanco
1-076
347 3,55 Método 7 Sólido blanco
1-078
170 346 3,06 Método 8 Sólido blanco
1-083
307 4,66 Método 4 Sólido amarillo
1-085
102 281 2,72 Método 2 Sólido blanco
1-086
168 323 3,16 Método 2 Sólido naranja
1-087
125 285 3,97 Método 3 Sólido amarillo pálido
1-088
161 285 4,09 Método 4 Sólido blanco
1-089
descompone 285 4,07 Método 3 Sólido blanco
1-090
123 301 2,74 Método 2 Sólido blanco
1-091
137 301 2,76 Método 2 Sólido amarillo
1-092
423 5,01 Método 3 Sólido blanco
1-093
172 343 3,05 Método 2 Sólido blancuzco
1-094
131 343 3,03 Método 2 Sólido amarillo claro
1-095
85 325 3,76 Método 1 Sólido blanco
1-096
201 283 3,72 Método 1 Sólido marrón claro
1-097
210 283 3,66 Método I Sólido blanco
1-098
145 297 2,04 Método 2 Sólido blanco
1-099
327 3,35 Método 3 Sólido beige
1-100
297 4,11 Método 5 Aceite amarillo
1-101
96 297 4,31 Método 1 Sólido blanco
1-102
99 270 4,07 Método 1 Sólido amarillo claro
1-103
91 311 4,22 Método 1 Sólido blanco
1-104
311 4,52 Método 3 Sólido crema
1-105
107 325 2,96 Método 2 Sólido naranja claro
1-106
339 4,54 Método 3 Sólido amarillo pálido
N° de Comp.
Punto de fusión (°C) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
1-107
67 311 2,51 Método 2 Sólido amarillo claro
1-108
313 3,51 Método 3 Sólido crema
1-109
357 3,35 Método 3 Sólido blanco
1-110
52 327 4,03 Método 3 Sólido amarillo
1-111
129 325 2,89 Método 2 Sólido amarillo claro
1-112
149 331 4,33 Método 7 Sólido blanco
1-113
65 315 4,35 Método 1 Sólido blanco
1-114
133 315 4,3 Método 1 Sólido amarillo
1-115
154 357 3,06 Método 2 Sólido blanco
1-116
333 2,69 Método 2 Aceite blanco
1-117
166 359 5,21 Método 5 Sólido blanco
1-118
descompone 339 3,68 Método 3 Sólido blanco
1-119
descompone 333 4,39 Método 5 Sólido crema
1-120
122 351 4,74 Método 3 Sólido amarillo
1-121
363 4,67 Método 3 Sólido blanco
1-122
131 381 4,61 Método 3 Sólido blanco
1-123
189 399 4,92 Método 3 Sólido blanco
1-124
385 5,88 Método 3 Sólido amarillo pálido
1-125
355 4 Método 3 Sólido blanco
1-126
descompone 353 4,08 Método 5 Sólido crema
1-127
156 354 3,52 Método 1 Sólido blanco
1-128
107 368 2,05 Método 1 Sólido blanco
1-129
384 3,23 Método 3 Sólido crema
1-130
159 340 3,06 Método 3 Sólido blanco
1-131
132 322 2,42 Método 2 Sólido rosa
1-132
336 3,98 Método 3 Sólido blanco
1-133
337 4,72 Método 7 Sólido blanco
1-134
294 371 5,4 Método 3 Sólido crema
1-135
351 5,33 Método 4 Sólido blanco
1-136
397 4,64 Método 5 Sólido crema
1-137
411 4,78 Método 3 Sólido blanco
1-138
441 4,7 Método 3 Sólido crema
1-139
396 3,95 Método 3 Sólido marrón pálido
1-140
359 5,13 Método 3 Sólido blanco
1-141
373 5,38 Método 3 Sólido blanco
1-142
403 5,01 Método 3 Sólido blanco
1-143
118 389 3,07 Método 2 Sólido blanco
1-144
100 403 3,03 Método 2 Sólido blanco
1-145
212 403 3,02 Método 2 Sólido blanco
N° de Comp.
Punto de fusión (°C) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
1-146
139 391 3,07 Método 2 Sólido blanco
1-147
146 391 3,07 Método 2 Sólido blanco
1-148
173 391 3,06 Método 2 Sólido amarillo
1-149
120 407 3,23 Método 2 Sólido blanco
1-150
177 407 3,18 Método 2 Sólido blanco
1-151
154 398 2,89 Método 2 Sólido blanco
1-152
193 384 2,86 Método 2 Sólido blanco
1-153
171 398 2,89 Método 2 Sólido amarillo
1-154
360 4,23 Método 3 Sólido blanco
1-155
132 360 4,07 Método 7 Sólido blancuzco
1-156
139 360 4,09 Método 3 Sólido blancuzco
1-157
162 374 4,36 Método 5 Sólido blanco
1-158
142 374 4,23 Método 5 Sólido crema
1-159
171 374 4,25 Método 5 Sólido blanco
1-160
374 4,18 Método 3 Sólido crema
1-161
378 4,17 Método 3 Sólido blanco
1-162
156 392 4,21 Método 3 Sólido marrón pálido
1-163
202 442 2,94 Método 2 Sólido blanco
1-164
165 408 2,82 Método 2 Sólido blanco
1-165
408 2,15 Método 2 Sólido blanco
1-166
404 4,05 Método 3 Sólido crema
1-167
404 4,05 Método 3 Sólido blanco
1-168
descompone 364 3,27 Método 5 Liofilizado
1-169
144 3,94 2,62 Método 2 Sólido beige
1-170
282 3,1 Método 3 Sólido amarillo
1-171
189 296 3,97 Método 3 Sólido amarillo brillante
1-172
137 310 4,51 Método 1 Sólido verde
1-173
130 324 1,81 Método 2 Sólido gris
1-174
340 4,02 Método 9 Sólido amarillo
1-175
75 324 3,54 Método 1 Sólido marrón
1-176
198 324 3,55 Método I Sólido blanco
1-177
112 352 2,13 Método 2 Sólido blanco
1-178
157 338 3,39 Método 1 Sólido beige
1-179
144 338 3,39 Método 1 Sólido blanco
1-180
Sólido amarillo
1-181
descompone 353 2,79 Método 3 Sólido amarillo pálido
1-182
367 3,31 Método 3 Sólido amarillo brillante
1-183
354 5,04 Método 3 Sólido amarillo pálido
1-184
368 3,3 Método 3 Sólido blanco
N° de Comp.
Punto de fusión (°C) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
1-185
384 4,45 Método 4 Sólido amarillo
1-186
269 321 3,47 Método 3 Sólido marrón pálido
1-187
322 4,52 Método 3 Amarillo
1-188
364 5,66 Método 3 Sólido amarillo brillante
1-189
384 4,22 Método 3 Sólido amarillo
1-190
384 4,21 Método 7 Sólido amarillo
1-191
descompone 400 4,48 Método 7 Sólido amarillo pálido
1-192
119 Sólido amarillo brillante
1-193
358 5,21 Método 3 Sólido marrón
1-194
372 5,17 Método 3 Sólido amarillo
1-196
386 5,33 Método 3 Sólido amarillo
1-197
418 5,47 Método 3 Sólido blanco
1-198
404 4,71 Método 3 Sólido blanco
1-199
136 390 2,93 Método 2 Sólido amarillo
1-200
162 390 2,94 Método 2 Sólido amarillo
1-201
342 3,35 Método 3 Sólido crema
1-202
146 406 3,07 Método 2 Sólido amarillo
1-203
173 402 2,9 Método 2 Sólido amarillo
1-204
157 397 2,75 Método 2 Sólido amarillo
1-205
456 5,69 Método 3 Sólido amarillo
1-206
209 397 2,74 Método 2 Sólido amarillo
1-207
379 2,68 Método 3 Sólido amarillo
1-208
359 3,35 Método 7 Sólido amarillo pálido
1-209
373 4,08 Método 3 Sólido amarillo
1-210
73 373 4,01 Método 3 Sólido amarillo
1-211
142 401 4,53 Método 3 Sólido amarillo pálido
1-212
294 401 4,44 Método 3 Sólido amarillo pálido
1-213
96 401 1,61 Método 2 Sólido blanco
1-214
326 4,26 Método 3 Sólido marrón
1-215
70 360 3,7 Método 1 Sólido blanco
1-216
191 360 3,67 Método 1 Sólido blanco
1-217
414 3,49 Método 7 Sólido amarillo brillante
1-218
336 5,1 Método 3 Sólido amarillo
1-219
350 5,32 Método 5 Sólido amarillo brillante
1-220
213 366 3,79 Método 3 Sólido amarillo
1-221
380 4,6 Método 4 Sólido amarillo
1-222
352 4,17 Método 5 Sólido amarillo
1-223
171 352 4,09 Método 3 Sólido amarillo
1-224
descompone 368 3,67 Método 4 Sólido amarillo
N° de Comp.
Punto de fusión (°C) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
1-225
151 382 4,08 Método 3 Sólido amarillo
1-226
118 430 4,8 Método 3 Sólido amarillo
1-227
162 380 4,79 Método 3 Sólido amarillo
1-228
148 400 5,19 Método 3 Sólido amarillo brillante
1-229
148 366 3,94 Método 3 Sólido blanco
1-230
143 393 3,98 Método 3 Sólido amarillo
1-231
descompone 393 3,68 Método 3 Sólido amarillo
1-232
391 4,77 Método 3 Sólido amarillo
1-233
427 5,45 Método 4 Sólido naranja
1-234
428 3,94 Método 3 Sólido naranja
1-235
151 333 3,57 Método 5 Sólido blanco
1-236
descompone 334 3,5 Método 5 Sólido amarillo pálido
1-237
Sólido amarillo
1-238
130 309 4,02 Método 1 Sólido beige
1-239
120 353 4,34 Método 1 Sólido amarillo
1-240
169 339 3,73 Método 1 Sólido blanco
1-241
172 338 1,94 Método 2 Sólido blanco
1-242
(aceite) 325 2,54 Método 2 Aceite negro
1-243
166 338 2,05 Método 2 Sólido blancuzco
1-244
122 352 2,1 Método 2 Sólido blanco
1-245
135-140 414 2,62 Método 2 Sólido blanco
1-246
350 3,5 Método 3 Sólido crema
1-247
217 587 5,02 Método 8 Sólido blanco
1-248
347 3,44 Método 3 Sólido blanco
1-249
350 3,68 Método 7 Sólido amarillo
1-250
334 3,89 Método 3 Sólido blanco
1-254
122 306 2,37 Método 2 Sólido blanco
1-255
233 494 2,78 Método 2 Sólido amarillo
1-256
128 313 4,55 Método 1 Sólido amarillo
1-257
181 345 3,69 Método 1 Sólido blanco
1-258
390 4,35 Método 4 Aceite incoloro
1-262
338 4,75 Método 3 Sólido blanco
1-263
descompone 338 4,83 Método 5 Sólido verde cremoso
N° de Comp.
Punto de fusión (°C) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
1-264
325 4,46 Método 3 Sólido blanco
1-265
88 325 4,52 Método 5 Sólido blanco
1-266
323 4,51 Método 3 Sólido amarillo
1-268
321 4,85 Método 3 Sólido crema
1-269
334 5,24 Método 3 Sólido blanco
1-270
166 334 5,24 Método 5 Sólido naranja
1-273
347 4,15 Método 7 Sólido blanco
1-277
365 4,65 Método 3 Sólido blanco
1-278
375 4,54 Método 3 Sólido blanco
1-279
116 381 4,69 Método 3 Sólido blanco
1-282
153 313 4,12 Método 3 Sólido blanco
1-283
345 4,08 Método 3 Sólido rosa pálido
1-284
190 363 4,32 Método 5 Sólido blanco
1-285
200 381 4,83 Método 5 Sólido blanco
1-286
322 3,73 Método 3 Sólido amarillo pálido
1-287
397 4,99 Método 3 Sólido amarillo pálido
1-289
403 5,02 Método 3 Amarillo pálido
1-290
148 445 5,24 Método 3 Sólido blanco
1-291
352 5,16 Método 3 Sólido amarillo pálido
1-292
154 396 3,82 Método 3 Sólido blanco
1-293
209 372 4,43 Método 3 Sólido blanco
1-296
151 361 3,57 Método 7 Sólido blancuzco
1-300
descompone 367 3,91 Método 3 Sólido blanco
1-301
descompone 374 5,13 Método 3 Sólido amarillo
1-302
375 4,01 Método 3 Sólido amarillo
N° de Comp.
Punto de fusión (°C) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
1-306
374 4,22 Método 7
N° de Comp.
Punto de fusión (°C) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
5-001
descompone 384 3,31 Método 3 Sólido blancuzco
5-002
164,7 398 3,24 Método 3 Sólido blanco
5-004
377 4,2 Método 3 Goma cremosa pálida
5-005
96 447 5,16 Método 3 Sólido blanco
5-006
100 397 4,71 Método 3 Sólido blanco
5-007
350 4,75 Método 3 Aceite incoloro
5-008
102 436 5,11 Método 3 Sólido blanco
5-009
473 4,97 Método 3 Sólido blanco
5-010
118 298 2,37 Método 2 Sólido blanco
5-011
326 2,96 Método 3 Sólido marrón pálido
5-013
347 4,26 Método 3 Sólido blanco
5-014*
308 3,92 Método 5 Sólido naranja
5-015
350 3,75 Método 5 Sólido amarillo pálido
5-018
281 320 4,37 Método 3 Sólido amarillo pálido
5-019
382 5,31 Método 3 Sólido amarillo pálido
5-020
232 397 4,21 Método 3 Sólido crema
N° de Comp.
Punto de fusión (°C) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
5-023
descompone 384 3,51 Método 3 Sólido crema
5-024
284 398 3,53 Método 3 Sólido crema
5-025
398 3,72 Método 3 Sólido crema
5-026
descompone 338 4,43 Método 5 Sólido amarillo brillante
5-027
descompone 347 4,08 Método 7 Sólido blanco
5-028
364 4,87 Método 3 Sólido blanco
5-032
382 4,04 Método 3 Sólido blanco
5-034
421 4,44 Método 3 Sólido cremoso pálido
5-035
169 406 5,04 Método 3 Sólido blanco
5-038
141 Sólido crema
5-040
111 393 4,87 Método 3 Sólido crema
5-042
412 5,73 Método 3 Amarillo pálido
5-043
descompone 365 4,57 Método 3 Sólido amarillo pálido
5-044
395 4,51 Método 3 Sólido gomoso marrón
5-045
378 4,06 Método 3 Sólido blanco
5-046
370 4,08 Método 4 Sólido blanco
5-047
5-047
349 4,37 Método 3 Sólido blanco
5-048
441 5,22 Método 3 Aceite incoloro
6-001
175 341 5,54 Método 2 Sólido beige
descompone = el producto se descompone durante la determinación; * = fuera del ámbito de la invención.
D. Ejemplos farmacológicos
Los compuestos proporcionados en la presente Invención son modulares alostéricos de mGluR2. Estos compuestos parecen potenciar las respuestas al glutamato uniéndose a un sitio alostérico distinto al sitio de unión del glutamato. La 5 respuesta de mGluR2 a una concentración de glutamato aumenta cuando están presentes los compuestos de Fórmula (I). Se espera que los compuestos de Fórmula (I) ejerzan sustancialmente su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad para potenciar la función del receptor. En la Tabla 4 se muestra el comportamiento de los moduladores alostéricos positivos analizados en mGluR2 usando el método de ensayo de unión de [35S]GTPγS descrito más adelante y que es adecuado para la identificación de dichos compuestos y, más particularmente, de los compuestos de 10 acuerdo con la Fórmula (I).
Ensayo de unión de [35S]GTPγS
El ensayo de unión de [35S]GTPγS es un ensayo funcional basado en membranas, usado para estudiar la función de un receptor acoplado a proteína G (GPCR), mediante el cual se mide la incorporación de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTPγS (guanosina 5-trifosfato, marcado con 35S que emite radiación gamma). La subunidad α de la proteína 5 G cataliza el intercambio de guanosina 5'-difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) y, tras la activación del GPCR por un agonista, [35S]GTPγS, se incorpora y no puede ser escindida para continuar el ciclo de intercambio (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2,6,1-10, John Wiley & Sons, Inc.). La cantidad de incorporación de [35S]GTPγS radiactivo es una medida directa de la actividad de la proteína G y, de este modo, se puede determinar la actividad del agonista. Se ha mostrado que los receptores mGluR2 se acoplan preferentemente a una proteína Gαi, un 10 acoplamiento preferente para este procedimiento y, por lo tanto, se usa mucho este para estudiar la activación de los receptores mGluR2 tanto en líneas celulares recombinantes como en tejidos (Schaffhauser y col., 2003, Pinkerton y col., 2004, Mutel y col. (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser y col. (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). En el presente documento se describe el uso del ensayo de unión de [35S]GTPγS utilizando membranas de células transfectadas con el receptor mGluR2 humano y adaptadas de Schaffhauser y col. ((2003) 15 Molecular Pharmacology 4:798-810) para la detección de las propiedades de modulación alostérica positiva (PAM) de los compuestos de la presente invención.
Preparación de membrana
20
Se cultivaron células CHO hasta preconfluencia y se estimularon con butirato 5 mM durante 24 horas, antes de un lavado en PBS, y luego se recogieron por raspado en tampón de homogeneización (tampón de Tris 50 mM-HCl, pH de 7,4, 4 °C). Los lisados celulares se homogeneizaron brevemente (15 s) usando un homogeneizador Ultra-Turrax. Se centrifugó el producto de homogeneización a 23 500 x g durante 10 minutos y se desechó el sobrenadante. Se resuspendió el sedimento en Tris 5 mM-HCl, pH de 7,4, y se centrifugó de nuevo (30 000 x g, 20 minutos, 4 °C). Se 25 resuspendió el sedimento final en HEPES 50 mM, pH de 7,4, y se almacenó la suspensión a -80 °C en partes alícuotas apropiadas antes de su uso. La concentración de la proteína se determinó usando el método de Bradford (Bio-Rad, EE.UU.) con un patrón de seroalbúmina bovina.
Ensayo de unión de [35S]GTPγS 30
La medición de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 en membranas que contienen mGluR2 humano se llevó a cabo usando membranas congeladas que se descongelaron y se homogeneizaron brevemente antes de una preincubación en microplacas de 96 pocillos (15 μg/pocillo de ensayo, 30 minutos, 30 °C) en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH de 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM, GDP 50 μM, 10 μg/ml de saponina) con concentraciones 35 crecientes de modulador alostérico positivo (de 0,3 nM a 50 μM) y, o bien una concentración predeterminada mínima de glutamato (ensayo de PAM) o bien sin glutamato añadido. Para el ensayo de PAM, se preincubaron las membranas con glutamato en una concentración CE25, es decir, una concentración que origina el 25% de la respuesta máxima del glutamato, y está de acuerdo con los datos publicados (Pin y col. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). Después de la adición de [35S]GTPγS (0,1 nM, f.c.) para alcanzar un volumen de reacción total de 200 μl, las microplacas se 40 agitaron brevemente y se incubaron adicionalmente para permitir la incorporación de [35S]GTPγS tras la activación (30 minutos, 30 °C). La reacción se detuvo mediante filtración rápida al vacío sobre una microplaca de placas filtrantes de fibra de vidrio (placas filtrantes GF/B de 96 pocillos Unifilter, Perkin-Elmer, Downers Grove, EE.UU.) usando un recolector celular para placas de 96 pocillos (Filtermate, Perkin-Elmer, EE.UU.), y lavando luego tres veces con 300 μl de tampón de lavado (Na2PO4, 2H2O 10 mM, NaH2PO4, H2O 10 mM, pH = 7,4) enfriado con hielo. Después se dejaron 45 secar los filtros al aire, se añadieron 40 μl de cóctel para centelleo en estado líquido (Microscint-O) a cada pocillo y se midió el [35S]GTPγS unido a la membrana en un lector de placas para centelleo de 96 pocillos (Top-Count, Perkin-Elmer, EE.UU.). La unión inespecífica de [35S]GTPγS se determina en presencia de GTP 10 μM frío. Cada curva se realizó al menos una vez usando una muestra por duplicado por punto de datos y en 11 concentraciones.
50
Análisis de datos
Se generaron las curvas de concentración-respuesta de compuestos representativos de la presente invención en presencia de una CE25 añadida de glutamato agonista de mGluR2 para determinar la modulación alostérica positiva (PAM), utilizando el software Prism GraphPad (Graph Pad Inc., San Diego, EE.UU.). Las curvas se ajustaron a una 55 ecuación logística de cuatro parámetros (Y = parte inferior + (parte superior-parte inferior)/(1+10^((logCE50- X)*pendiente de Hill), lo que permite la determinación de valores de CE50.
Tabla 8. Datos farmacológicos de compuestos de acuerdo con la invención.
60
Todos los compuestos se examinaron en presencia de agonista de mGluR2, glutamato en una concentración CE25 predeterminada, para determinar la modulación alostérica positiva (GTPγS-PAM). Los valores mostrados son promedios de valores duplicados de 11 curvas de concentración-respuesta procedentes de al menos un experimento. Todos los compuestos mostraron un valor de pCE50 superior a 5,0, de 5,1 (actividad débil) a 7,6 (actividad muy alta) El error de determinación de un valor de pCE50 para un único experimento se estima que es de aproximadamente 0,3 65 unidades logarítmicas.
N° de Col.
GTPgS - hR2 PAM pEC50 N° de Col. GTPgS - hR2 PAM pEC50
1-093
7,6 1-086 7,2
5-020
7,6 1-092 7,2
1-204
7,6 1-144 7,2
1-202
7,5 1-146 7,2
1-199 7,2
1-140
7,4
1-196
7,4 1-289 7,1
1-134 7,1
1-151
7,4
1-145
7,4 1-147 7,1
1-268
7,3 1-228 7,1
1-143 7,1
1-188
7,3 1-200 7,1
1-124
7,3 1-165 7,1
1-163 7,1
1-153
7,3 1-150 7,1
1-149
7,3
5-019
7,3 1-270 7,0
1-148
7,3 1-115 7,0
1-206
7,3
1-194
7,2
1-141
7,2 1-152 7,0
1-117
7,2
1-172 6,9
1-287
7,2 1-285 6,9
1-187
6,9 5-026 6,7
1-219 6,7
1-133 6,7
1-301 6,7
N° de Col.
GTPgS - hR2 PAM pEC50 N° de Col. GTPgS - hR2 PAM pEC50
5-018
6,9 5-042 6,7
1-226
6,9 5-038 6,7
5-048 6,7
1-256
6,8
1-290
6,8
1-269
6,8
1-123
6,8 1-277 6,6
1-164
6,8
1-205 6,6
5-008 6,6
1-067
6,8 1-183 6,6
1-083
6,7
1-218
6,7
1-197
6,6
1-237 6,4
1-068
6,6
1-258
6,5 1-221 6,4
1-112
6,5 1-162 6,4
1-180
6,5
1-266
6,5 5-025 6,4
5-028
6,5 5-034 6,4
1-142
6,5 1-190 6,4
1-278
6,5 1-073 6,4
5-027
6,5 1-064 6,4
1-111
6,5 1-120 6,3
5-040
6,5
1-203
6,5
N° de Col.
GTPgS - hR2 PAM pEC50 N° de Col. GTPgS - hR2 PAM pEC50
1-158 6,3
1-159 6,3
1-192 6,3
1-058
6,5 1-167 6,3
1-191
6,5 5-013 6,3
1-171 6,3
1-291 6,3
1-157
6,4 1-094 6,3
1-230 6,3
1-279
6,4
1-105
6,4 1-121 6,3
1-156 6,3
1-154
6,3
5-047
6,3 1-057 6,2
1-227
6,3 1-273 6,2
1-071 6,2
1-169
6,3
1-070 6,2
1-066
6,3
1-239 6,1
1-214 6,1
1-085 6,1
1-170 6,1
1-155
6,3
1-095
6,2 1-282 6,1
1-113
6,2 1-283 6,1
1-136
6,2
1-284
6,2 1-138 6,1
1-126
6,2
1-119
6,2 1-255 6,1
1-106
6,2
1-160
6,2 1-245 6,1
1-233
6,2 1-090 6,1
1-186 6,1
1-116
6,2
N° de Col.
GTPgS - hR2 PAM pEC50 N° de Col. GTPgS - hR2 PAM pEC50
1-211
6,2
1-161
6,2
5-023 6,1
1-114
6,0 1-208 5,9
1-210
6,0 1-209 5,9
1-055 5,9
1-263
6,0 1-234 5,9
1-135
6,0 1-220 5,9
1-137
6,0 1-224 5,9
1-099
6,0
5-043
6,0 1-198 5,9
1-122
6,0 5-007 5,9
5-044
6,0
1-292 5,9
1-185
6,0 1-302 5,9
1-212
6,0
1-102 5,8
1-097 5,8
1-060
6,0 1-096 5,8
1-063
6,0
5-001
6,0 1-174 5,8
1-065
6,0
5-015 5,8
1-250 5,8
1-166 5,8
1-264 5,8
1-265
5,9 1-262 5,8
5-032
5,9
1-091
5,8 1-132 5,7
5-035
5,8 1-225 5,7
N° de Col.
GTPgS - hR2 PAM pEC50 N° de Col. GTPgS - hR2 PAM pEC50
5-005 5,7
5-009 5,7
1-189
5,8
1-231
5,8
1-110 5,6
1-072
5,8 1-088 5,6
1-296
5,8 1-254 5,6
1-103
5,7
1-223
5,7 1-131 5,6
1-118
5,7
1-104
5,7
5-014*
5,7 5-024 5,6
1-293 5,6
1-236
5,7 1-056 5,6
1-069 5,6
1-217 5,6
1-179 5,5
1-300
5,7 1-101 5,5
1-215 5,5
1-238 5,5
1-128
5,5 5-006 5,4
1-182
5,5
1-089
5,5
1-248
5,5 1-078 5,4
1-107
5,5
1-076 5,4
1-176 5,3
N° de Col.
GTPgS - hR2 PAM pEC50 N° de Col. GTPgS - hR2 PAM pEC50
5-004 5,3
1-125 5,3
1-109 5,3
1-087
5,4
1-201
5,4
1-246
5,4
1-184
5,4 1-074 5,3
1-286
5,4 1-075 5,3
1-249
5,4
1-139
5,4
1-177
5,4 1-168 5,2
1-242
5,4 1-108 5,2
1-306
5,4
5-045
5,4 1-173 5,2
N° de Col.
GTPgS - hR2 PAM pEC50
1-244
5,2
1-061
5,2
5-002
5,2
1-062
5,2
5-010
5,1
1-127
5,1
1-098
5,1
1-181
5,1
N° de Col.
GTPgS - hR2 PAM pEC50
1-222
5,1
1-235
5,1
1-129
5,1
1-229
5,1
1-213
5,1
* = fuera del ámbito de la invención
E. Ejemplos de composición
Como se usa en estos ejemplos, “ingrediente activo” se refiere a un compuesto final de la Fórmula general (I), sales de 5 adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente Isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo, una sal de amonio cuaternaria y profármacos del mismo.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes:
10
1. Comprimidos
Ingrediente activo
de 5 a 50 mg
Fosfato dicálcico
20 mg
Lactosa
30 mg
Talco
10 mg
Estearato de magnesio
5 mg
Almidón de patata
añadir 200 mg
En este ejemplo, el ingrediente activo puede ser reemplazado por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de 15 ejemplo.
2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral, de modo que cada 1 ml contiene de 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato sódico, 500 mg de sorbitol y agua, 20 añadir 1 ml.
3. Inyectables
Una composición parenteral se prepara agitando el 1,5 % en peso del ingrediente activo de la invención en el 10 % en 25 volumen de propilenglicol y agua.
4. Pomada
Ingrediente activo
de 5 a 1.000 mg
Alcohol estearílico
3 g
Lanolina
5 g
Petróleo blanco
15 g
Agua
añadir 100 g
30
En este ejemplo, el ingrediente activo puede ser reemplazado por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de ejemplo.
Las variaciones razonables no se deben considerar una desviación del alcance de la invención. Por tanto, para los 35 expertos en la técnica será obvio que la invención descrita puede variar de muchos modos.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I),
    5
    una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que
    V1-M1 se selecciona del grupo de -CH2-CH2-CH2-CH3; -CH2-CH(CH3)-CH3; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3; 10 -CH2-CH(CH3-)CH2-CH3; -CH2-CH2-CH(CH3)-CH3;
    L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; - NR7-; -NR7CH2-; -NR7cicloalquilo C3-7; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2CH2-; -C≡C-; -C=O- y -CH=CH-; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3;
    R2 y R3 son cada uno independientemente uno de otro hidrógeno, halo o alquilo; 15
    A es Het2 o fenilo, en el que cada radical está sustituido con n radicales R4, en el que n es un número entero igual a 1, 2 o 3;
    R4 se selecciona del grupo de halo; ciano; hidroxi; oxo; formilo; etanoílo; carboxilo; nitro; tio; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; polihaloalquiltio C1-3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; 20 Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo; Het3-carbonilalquilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquil-NRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb; y O-alquil-C(=O)-NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3 alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O)alquil-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, 25 alquilo y alquilcarbonilo;
    Het2 se selecciona del grupo de tienilo; furanilo; 1H-indazolilo; 1H-benzimidazolilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; 2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptilo; pirrolidinilo; azetidinilo; 2,7-diaza-espiro-[3.5]nonilo; piridinilo; pirazolilo; indolinilo; 1H-indolilo; 1H-indazolilo; benzomorfolinilo; tiazolilo; 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo; 3,9-diaza-espiro[5.5]undecilo; 1,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidro-benzo[f]quinolinilo; 1,2,3,4,4a,10a-hexahidro-benzo[5,6][1,4]dioxino[2,3-c]piridinilo; 30 2,3,4,9-tetrahidro-1H-indeno[2,1-c]piridinilo; 2,3,4,9-tetrahidro-1H-β-carbolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]furo[2,3-c]piridinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[4,5]tieno[2,3-c]piridinilo; [1,4]diazepilo; isoxazolilo; indanilo; e indolilo;
    Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrazolilo; indolilo; tienilo; furanilo; tetrahidropiranilo; tetrahidro-tiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; 35 tiadiazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; isoxazolilo; imidazolilo; pirazolilo; benzoimidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzotiazolilo; benzofuranilo; benzomorfolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; tionaftilo; indolilo; indolinilo; quinolilo; isoquinolilo; quinoxalilo; ftalazilo; benzo[1,3]dioxilo; y quinazolilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente de otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, fenilo, 40 pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono- y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3;
    arilo es naftilo, fenilo o bifenilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, etiloxicarbonilo y alquiloxi C1-3;
    alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical 45 hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo; fenilo; y un 50 radical bivalente -OCH2CH2O-; y
    alquenilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces, que comprende al menos un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 55 al menos un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo que consiste en halo,
    polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo; fenilo; y un radical bivalente -OCH2CH2O-.
  2. 2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R2 y R3 son, cada uno de forma independiente, hidrógeno o metilo. 5
  3. 3. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que A es fenilo.
  4. 4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; 10 alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; polihaloalquiltio C1-3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo; Het3-tioalquilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquil-NRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb; y O-alquil-C(=O)-NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3 15 alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O)alquil-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo.
  5. 5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; 20 tetrahidropiranilo; tetrahidro-tiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo, benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo; y benzo[1,3]dioxilo; en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente de otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono- y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3. 25
  6. 6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que:
    A se selecciona del grupo de fenilo sustituido con n radicales R4, en el que n es 1;
    R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; 30 alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; polihaloalquiltio C1-3; alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo; Het3-tioalquilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquil-NRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb; y O-alquil-C(=O)-NRaRb; en el que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, 35 alquiloxialquilo, Het3, Het3 alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O)alquilo-NRcRd, en el que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo;
    Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazililo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidro-tiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazilo; y 40 benzo[1,3]dioxilo; en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente de otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono- y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3;
    arilo es fenilo o bifenilo; en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxi C1-3, 45 ciano, nitro, etiloxicarbonilo y alquiloxi C1-3; y
    alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los 50 que cada átomo de carbono puede estar opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho compuesto está seleccionado del grupo de: 55
    4-(4-(N-acetilaminometil)fenil)-3-ciano-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-179);
    4-(3,4-dimetoxifenil)-3-ciano-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-110);
    3-ciano-4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-114);
    3-ciano-4-(4-hidroxipropilfenil)-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-095); 60
    3-ciano-4-(4-metoximetilfenil)-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-103);
    3-ciano-4-(2-fluoro-4-metoxifenil)-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-113);
    3-ciano-4-(4-(N-morfolinil)fenil)-1-(3-metilbutil)piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-223);
    3-ciano-1-butil-4-[4-(2-metil-piridin-4-iloxi)-fenil]-piridina-2(1H)-ona (compuesto 1-064); y
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que existe como isómeros ópticos, en el que dicho compuesto es una mezcla racémica o el isómero óptico individual.
    5
  9. 9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como un medicamento.
    10
  11. 11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento o la prevención de una afección en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos para mGluR2.
    15
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 para su uso en el tratamiento o prevención, mejora, control o reducción del riesgo de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos para mGluR2. 20
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en el que la afección o el trastorno es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia (p. ej., trastorno de déficit de 25 atención/hiperactividad), trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en que el trastorno del sistema nervioso central es:
    un trastorno de ansiedad seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno 30 obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático (TEPT), fobia social y otras fobias;
    un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico provocado por sustancias;
    un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad y trastorno esquizotípico, esquizoide; 35
    un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicótico provocado por alcohol, dependencia de anfetamina, abstinencia de anfetamina, dependencia de cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides;
    un trastorno de la alimentación seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; 40
    un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias;
    migraña;
    epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de pequeño mal, estado epiléptico de gran mal, epilepsia parcial con o sin 45 alteración de la consciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia;
    un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente provocado por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente provocada por sustancias y deterioro cognitivo leve. 50
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia.
  16. 16. Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un marcador para la 55 obtención de imágenes de un receptor mGluR2.
  17. 17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2 para tratar o prevenir una afección como se cita en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos mGluR2.
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