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ES2394295T3 - Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituidos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 - Google Patents

Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituidos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 Download PDF

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ES2394295T3
ES2394295T3 ES07726932T ES07726932T ES2394295T3 ES 2394295 T3 ES2394295 T3 ES 2394295T3 ES 07726932 T ES07726932 T ES 07726932T ES 07726932 T ES07726932 T ES 07726932T ES 2394295 T3 ES2394295 T3 ES 2394295T3
Authority
ES
Spain
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group
alkyl
het3
compound
reference compound
Prior art date
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Active
Application number
ES07726932T
Other languages
English (en)
Inventor
José Maria CID-NÚÑEZ
José Ignacio ANDRÉS-GIL
Andrés Avelino TRABANCO-SUÁREZ
Julen Oyarzabal Santamarina
Frank Matthias Dautzenberg
Gregor James Macdonald
Shirley Elizabeth Pullan
Robert Johannes LÜTJENS
Guillaume Albert Jacques Duvey
Vanthéa NHEM
Terry Patrick Finn
Gagik Melikyan
Hassan Julien Imogai
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Addex Pharmaceuticals SA
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Addex Pharmaceuticals SA
Janssen Pharmaceuticals Inc
Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Addex Pharmaceuticals SA, Janssen Pharmaceuticals Inc, Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc filed Critical Addex Pharmaceuticals SA
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Active legal-status Critical Current
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Abstract

Compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternaria de los mismos, en la que: V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente y un radical hidrocarburo bivalente saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; M1 se selecciona del grupo de hidrógeno; cicloalquilo C3-7: arilo; alquilcarbonilo; alquiloxi; ariloxi; arilalquiloxi; arilcarbonilo; hexahidrotiopiranilo y Het1. L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2; -S-; - NR7-; -NR7CH2-; -NR7 cicloC3-7;-NR7CH2CH2-; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2;-C≡C-; -C>=O-; y -C(R8)>=C(R9)-; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo C1-3; y en los que R8 y R9, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno, halo y 20 alquilo C1-3. R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente uno de otro de hidrógeno, halo o alquilo; A se selecciona del grupo de piperazinilo y piperidinilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con n 25 radicales R4, en el que n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3; R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; oxo; formilo; etanoílo; carboxilo; nitro; tio; alquilo; alquiloxi;alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polialquilo C1-3; polihaloalquiloxiC1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3- 30 oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3-carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquilNRaRb; -C(>=O)-NRaRb; -C(>=O)-alquil-NRaRb y O-alquilo-C(>=O)-NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(>=O)alqui-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y 35 alquilocarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente -X1-C1-6-X2- en el que C1-6 es un radical hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y X1 y X2 son, cada uno de forma independiente, C, O o NH; en el que cada radical bivalente está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo y etanoílo.

Description

Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituidos y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos nuevos, en concreto a derivados de 3-cianopiridona 1,4-disustituidos que son moduladores alostéricos positivos de receptores metabotrópicos del subtipo 2 ("mGluR2") que son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y enfermedades en las que está implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención también está dirigida a las composiciones farmacéuticas, los procedimientos para preparar dichos compuestos y composiciones y al uso de dichos compuestos para la prevención y tratamiento de dichas enfermedades en las que participa mGluR2.
Antecedentes de la invención
El glutamato es el principal transmisor de aminoácidos del sistema nervioso central (SNC) de mamíferos. El glutamato desempeña un papel principal en numerosas funciones fisiológicas, como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas, en las que hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica. El glutamato media en la neurotransmisión sináptica a través de la activación de canales de los receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR), y los receptores de NMDA, AMPA y kainato que son responsables de una rápida transmisión excitadora (Nakanishi y col., (1998) Brain Res Brain Res Rev., 26:230-235).
Además el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.
Los mGluR son receptores acoplados a proteína G (GPCR) con siete dominios transmembrana que pertenecen a la familia 3 de GPCR junto con los receptores de detección de calcio, GABA y de feromonas.
El glutamato activa los mGluR a través de la unión al gran dominio extracelular amino-terminal del receptor, denominado en el presente documento el sitio de unión ortostérico. Esta unión induce en el receptor un cambio conformacional que da lugar a la activación de la proteína G y las vías de señalización intracelulares.
La familia de mGluR está constituida por ocho miembros. Se clasifican en tres grupos (el grupo I comprende mGluR1 y mGluR5; el grupo II comprende mGluR2 y mGluR23; el grupo III comprende mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8) de acuerdo con la homología de secuencia, el perfil farmacológico y la naturaleza de las cascadas de señalización intracelular activadas (Schoepp y col. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76).
El documento WO 2005/080356 está dirigido a agonistas de receptores de mGluR del grupo I.
Entre los miembros de mGluR, el subtipo mGluR2 está acoplado de forma negativa a la adenilato ciclasa a través de la activación de la G i-proteína y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis (Cartmell & Schoepp (2000) J Neurochem 75:889-907). En el SNC, los receptores mGluR2 son abundantes, principalmente a lo largo de la corteza, las regiones talámicas, el bulbo olfatorio accesorio, el hipocampo, la hipófisis, el núcleo caudado-putamen y el núcleo accumbens (Ohishi y col. (1998) Neurosci Res 30:65-82).
En ensayos clínicos se ha demostrado que mGluR2 era eficaz para atar trastornos de ansiedad (Levine y col. (2002) Neuropharmacology 43: 294; Holden (2003) Science 300:1866-68; Grillon y col. (2003) Psychopharmacology 168: 446-54; Kellner y col. (2005) Psychopharmacology 179: 310-15). Además, se mostró que la activación de mGluR2 era eficaz en diversos modelos animales, lo que representaba un posible nuevo enfoque terapéutico para el tratamiento de la esquizofrenia (revisado en Schoepp & Marek (2002) Curr Drug Targets. 1:215-25), la epilepsia (revsado en Moldrich y col. (2003) Eur J Pharmacol. 476:3-16), la migraña (Johnson y col. (2002) Neuropharmacology 43:291), la dependencia/adicción a drogas (Helton y col. (1997) J Pharmacol Exp Ther 284: 651-660), la enfermedad de Parkinson (Bradley y col. (2000) J Neurosci. 20(9):3085-94), el dolor (Simmons y col. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:419-27), trastornos del sueño (Feinberg y col. (2002) Pharmacol Biochem Behav 73:467-74) y la enfermedad de Huntington (Schiefer y col. (2004) Brain Res 1019:246-54).
Hasta la fecha, la mayoría de las herramientas farmacológicas dirigidas a los mGluR son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia, ya que son análogos estructurales del glutamato Schoepp y col. (1999) Neuropharmacology, 38:1431-76).
Una nueva senda para desarrollar compuestos selectivos que actúen en mGluR es identificar moléculas que actúen a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico muy conservado.
Recientemente han surgido moduladores alostéricos positivos de mGluR como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Este tipo de molécula se ha descubierto para varios mGluR (revisado en Mutel
5 (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12:1-8). En concreto se han descrito moléculas como moduladores alostéricos positivos de mGluR2 (Johnson MP y col. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Pinkerton y col. (2004) J Med Chem. 47:4595-9).
En los documentos WO 2004/09213 (NPS & Astra Zeneca), WO 2004/018386, WO 2006/01491 y WO 2006/015158
10 (Merck) y WO 2001/56990 (Eli Lilly) se describen, respectivamente, derivados de fenilsulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetilsulfonamida y piridinona como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Sin embargo, ninguno de los compuestos específicamente divulgados está estructuralmente relacionado con los compuestos de la presente invención.
15 Se demostró que dichas moléculas no activan el receptor por sí mismas (Johnson MP y col. (2003) J Med Chem. 46:3189-92; Schaffhauser y col. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810). En vez de ello, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato que provoca por sí una respuesta mínima. Un análisis mutacional ha demostrado inequívocamente que la unión de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no tiene lugar en el sitio ortostérico, sino en un sitio alostérico situado dentro de la región de siete dominios
20 transmembranales del receptor (Schaffhauser y col. (2003) Mol Pharmacol. 64:798-810).
Los datos en animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 ejercen efectos en modelos de ansiedad y psicosis, similares a los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se ha demostrado que los moduladores alostéricos de mGluR2 son activos en el sobresalto potenciado por el miedo (Johnson y col. (2003) J Med Chem. 25 46:3189-92; Johnson y col. (2005) Psychopharmacology 179:271-83), y en modelos de ansiedad con hipertermia provocada por estrés.(Johnson y col. (2005) Psychopharmacology 179:271-83). Además, se demostró que dichos compuestos son activos en la inversión de la hiperlocomoción provocada por ketamina (Govek y col. (2005) Bioorg Med Chem Lett 15(18):4068-72) anfetamina (Galici y col. (2005) J Pharm Exp Ther 315(3), 1181-1187) y en la inversión de la alteración provocada por anfetamina de la inhibición prepulso de los modelos de esquizofrenia con
30 efecto de sobresalto acústico (Galici y col. (2005) J Pharm Exp Ther 315(3),1181-1187).
Los moduladores alostéricos positivos permiten la potenciación de la respuesta del glutamato, pero también se ha mostrado que potencian la respuesta a agonistas ortostéricos de mGluR2 tal como LY379268 (Johnson y col. (2004) Biochem Soc Trans 32:881-87) o DCG-IV (Poisik y col. (2005) Neuropharmacology 49:57-69). Estos datos
35 proporcionan pruebas para otro nuevo enfoque terapéutico para tratar las enfermedades neurológicas mencionadas anteriormente en las que está implicado el mGluR2, que usaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2. El documento WO 2006/030032 divulga derivados de piridiona útiles como moduladores alostéricos de la posición de receptores de mamífero.
40 Descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad de modulador del receptor 2 metabotrópico de glutamato. En su aspecto de compuesto más general, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I),
una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternaria de los mismos, en la 50 que:
V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente y un radical hidrocarburo bivalente saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
55 M1 se selecciona del grupo de hidrógeno; cicloalquilo C3-7: arilo; alquilcarbonilo; alquiloxi; ariloxi; arilalquiloxi; arilcarbonilo; hexahidrotiopiranilo y Het1.
L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2; -S-; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7 ciclo C3-7;-NR7CH2CH2-; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2;-C≡C-; -C=O-; y -C(R8)=C(R9)-; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno, alquilo C1-3; y en los que R8 y R9, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno, halo y alquilo C1-3.
R2 y R3 se seleccionan independientemente uno de otro de hidrógeno, halo o alquilo;
A se selecciona del grupo de piperacinilo y piperidinilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con n radicales R4, en el que n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;
R4 se selecciona del grupo de halo; cianohidroxi; oxo; formulo; etanoílo; carboxilo; nitro; tio; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polialquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3-carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquil-NRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb y O-alquil-C(=O)-NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O)alquil-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilocarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente -X1-C1-6-X2- en el que C1-6 es un radical hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y X1 y X2 son, cada uno de forma independiente, C, O o NH; en el que cada radical bivalente está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo y etanoílo;
Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo y alquiloxi C1-3;
Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrazolilo; indolilo; tienilo; furanilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1,1-dioxide; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; isoxazolilo; imidazolilo; pirazolilo; benzoimidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzotiazolilo; benzofuranilo; benzomorfolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; tionaftilo; indolilo; indolinilo; quinolilo; isoquinolilo; quinoxalilo; ftalazinilo; benzo[1,3]dioxolilo; y quinazolilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente de otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3;
arilo se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo y alquiloxi C1-3;
alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanolílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-; y
alquenilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces, que comprende al menos un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que opcionalmente cada átomo de carbono puede estar sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isómera del mismo, un N-óxido o una sal de amonio cuaternario del mismo.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención como medicamento y para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una afección en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectada o facilitada por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos a mGluR2.
En concreto, la invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con una disfunción por glutamato en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos a mGluR2.
Descripción detallada de la invención
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3)-CH2-; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH (CH3-)CH2-CH2-; y -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que M1 se selecciona del grupo de hidrógeno, cicloalquilo C3-7; fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi y piridinilo; en la que M1 está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo C1-3; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; ciano; hidroxi; amino; oxo; carboxilo; nitro; tio; formilo; etanoílo y alquiloxi C1-3.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que M1 se selecciona del grupo de hidrógeno, cicloalquilo C3-7; fenilo; bifenilo; feniloxi; benziloxi y piridinilo; en la que M1 está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo C1-3; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3 y alquiloxi C1-3.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que V1-M1 se selecciona del grupo de CH2-CH2-CH2-CH3;CH2-CH (CH3)-CH3; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3;-CH2-CH(CH3-)CH2-CH3; -CH2-CH2-CH(CH3)-CH3; o V1 se selecciona del grupo de enlace covalente; -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; y -CH2-CH=CH-; y M1 se selecciona del grupo de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bifenilo, feniloxi, benciloxi y piridinilo; en la que cara radical M1 está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxi C1-3 y alquiloxi C1-3. En una realización concreta, V1-M1 es -CH2-CH2-CH2-CH3..
En una realización, la invención se refiere a compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que R2 y R3 son, cada uno de forma independiente, hidrógeno, cloro, flúor o metilo. En realización concreta, R2 y R3 son, cada uno de forma independiente, hidrógeno o metilo. En otra realización, R2 y R3 son, cada uno, hidrógeno. En otra realización concreta, R2 es metilo y R3 es hidrógeno.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que L se selecciona del grupo de un enlace covalente; O-; -CH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2-; -NR7-; -NR7CH2-; -N-R7ciclo C3-7; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2CH2-; -C≡C-; -C=O-; y -CH=CH-; en la que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que A se selecciona del grupo de fenilo, piperazinilo y piperidinilo; en el que cada uno de dichos radicales está opcionalmente sustituido con n radicales R4, en la que n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3. En una realización concreta, n es igual a cero o 1. En otra realización concreta, n es igual a 1.
En una realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polialquilo C1-3; polihaloalquiloxiC1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquil-NRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb y O-alquil-C(=O)-NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O)alquil-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilocarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente -X1-C1-6-X2- en el que C1-6 es un radical hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y X1 y X2 son, cada uno de forma independiente, C u O.
En otra realización, la invención se refiere a compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que dos radicales R4 se pueden combinar para formar un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH2CH2-O-; -O-CH2-O-; y -O-CH2CH2-O-.
En una realización, la invención se refiere a compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en la que cada radical Het1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de polihaloalquilo C1-3.
En una realización, la invención se refiere a compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo, en la que Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidro-tiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo; benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo y benzo[1,3]dioxolilo. En una realización, cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanolílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3.
En otra realización, la invención se refiere a compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxidodel mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en el que:
V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente,, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3)-CH2; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3-)CH2-CH2-; y -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-;
M1 se selecciona del grupo de hidrógeno, cicloalquilo C3-7, fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; y piridinilo; en el que M1 está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3;
L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7 ciclo C3-7; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2CH2-; -C≡C-; -C-O-; y -CH=CH-; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3;
R2 y R3 se seleccionan independientemente uno de otro de hidrógeno, halo o alquilo;
A se selecciona del grupo de piperazinilo y piperidinilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con n radicales R4, en el que n es un número entero igual a cero o 1;
R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polialquilo C1-3; polihaloalquiloxiC1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3oxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3-carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; OalquilNRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb y O-alquil-C(=O)-NRaRb en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O)alqui-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilocarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente seleccionado del grupo de CH2CH2-O-; -O-CH2-O-; y -O-CH2CH2-O-;
Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en el que cada radical Het1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de polohaloalquilo C1-3;
Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1,1-dióxiodo; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo, benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo y benzo[1,3]dioxolilo, en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno
5 independientemente de otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3;
arilo es fenilo o bifenilo; en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquiloC1-3, polihaloalquiloxiC1-3,
10 ciano, nitro, etoxicarbonilo y alquiloxi C1-3; y
alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6
15 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, caborxilo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-.
En otra realización, la invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición
20 de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternario del mismo, en la que el compuesto se selecciona del grupo de:
25 (Compuesto 2-006); y 3-ciano-1-ciclopropilmetil-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-piridina-2(1H)-ona (compuesto 4-047).
En la estructura de esta solicitud, alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un 30 radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-. En una realización,
35 alquilo es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, ventilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. En una realización, cada átomo de carbono está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, fenilo y el radical bivalente -OCH2CH2O-.
La notación alquilo C1-6 define un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 6 átomos de
40 carbono, tal como alquilo C6, alquilo C5, alquilo C4, alquilo C3, alquilo C2 y alquilo C1. Ejemplos de alquilo C1-6 son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ventilo y heptilo.
La notación cicloalquilo C3-7 define un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, tal como cicloalquilo C7, cicloalquilo C6, cicloalquilo C5, cicloalquilo C4, cicloalquilo C3, y cicloalquilo C3. Entre los 45 ejemplos de cicloalquilo C3-7 se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptilo y ciclohexilo.
La notación alquilo C1-3define un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene de 1 a 3 átomos tales como metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
50 En una realización preferida, alquilo es alquilo C1-6; en otra realización preferida, alquilo es cicloalquilo C3-7.
En la estructura de esta solicitud, alquenilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo que tiene de 4 a 12 átomos de 55 carbono, que contiene uno o más dobles enlaces, que comprende al menos un radical hidrocarburo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-.
En la estructura de esta solicitud, arilo es nafitlo, fenilo o bifenilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, etiloxicarbonilo y alquiloxi C1-3. De forma más preferida, arilo es fenilo o bifenilo. Más preferido, arilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, nitro, etoxicarbonilo y alquiloxi C1-3. Más preferido, arilo es fenilo o bifenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, nitro, etoxicarbonilo y alquiloxi C1-3.
En la estructura de esta solicitud, halo es un sustituyente seleccionado del grupo flúor, cloro, bromo y yodo. Preferentemente, halo es bromo, flúor o cloro.
En la estructura de esta solicitud, polihaloalquilo C1-3 es un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, en el que uno o más átomos está sustituido con uno o más haloátomos. Preferentemente, polihaloalquilo es trifluorometilo.
En la estructura de esta solicitud, con “compuestos de acuerdo con la invención” se quiere decir un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una forma N-óxido del mismo o una sal de amonio cuaternaria del mismo.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo se definen para comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I). Dichas sales se pueden obtener tratando la forma de base de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) con ácidos adecuados, por ejemplo ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos, en particular ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; ácidos orgánicos por ejemplo, ácido acético, ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido ciclámico, ácido salicílico, ácido p-aminosalicílico y ácido pamoico.
Por el contrario, dichas formas de sal de adición de ácido pueden convertirse en la forma de base libre mediante tratamiento con una base adecuada.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) que contienen protones ácidos pueden también convertirse en sus formas de sales por adición de metal o amina, atóxicas y terapéuticamente activas (sales de adición de base), mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales por adición de base adecuada comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, en particular las sales de litio, sodio, potasio, magnesio y calcio, las sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina e hibramina, y las sales con aminoácidos, por ejemplo, con arginina y lisina.
Por el contrario, dichas formas de sal pueden convertirse en las formas libres mediante tratamiento con un ácido adecuado.
Las sales de amonio cuaternarias de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) define dichos compuestos que son capaces de formarse mediante una reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I) y un agente cuaternizante adecuado, tal como, por ejemplo, un alquilhaluro, arilhaluro o arilalquilhaluro opcionalmente sustituido, en concreto yoduro de metilo y yoduro de bencilo. También se pueden usar otros reactantes con buenos grupos salientes, tales como, por ejemplo, trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una sal de amonio cuaternaria tiene un nitrógeno con carpa positiva. Contrapones farmacéuticamente aceptables incluyen los iones de cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato.
La expresión sal de adición, como se usa en la estructura de la presente solicitud, también comprende los solvatos que los compuestos de acuerdo con la Fórmula () así como sus sales son capaces de formar. Dichos solvatos son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.
Con las formas N-óxido de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) se pretende que comprendar los compuestos de Fórmula (I), en los que uno o más átomos de nitrógeno se oxidan en el denominado N-óxido, particularmente los N-óxidos en los que uno o más nitrógenos terciarios (p. ej., del radical piperazinilo o piperidinilo) están N-oxidados. Un experto en la técnica puede obtener dichos N-óxidos son ninguna habilidad en la invención y son alternativas obvias para los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), ya que estos compuestos son metabolitos que se forman mediante oxidación en el cuerpo humano tras captación. Como se sabe en general, la oxidación normalmente es la primera etapa implicada en e metabolismo de los fármacos (Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 1977, páginas 70-75). También se sabe en general que la forma de metabolito de un compuesto también se puede administrar a un ser humano en lugar del compuesto per se, con gran parte los mismos efectos.
Los compuestos de la Fórmula (I) se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trilvalente en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación puede llevarse cabo, en general, haciendo reaccionar el material de partida de Fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Peróxidos inorgánicos adecuados comprende, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocaroperoxoico o ácido bencenocaroperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3clorobecenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácidos peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburo, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano y mezclas de dichos disolventes.
La expresión “formas estereoquímicamente isómeras", como se utilizó anteriormente en el presente documento,
define todas las posibles formas isómeras que pueden poseer los compuestos de Fórmula (I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la denominación química de compuestos representa la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isoméricas, en los que dichas mezclas contienen todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en concreto, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sutituyentes en radicales cíclicos bivalentes saturados (parcialmente) pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que albergan dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas esteroquímicamente isoméricas de los compuestos Fórmula (I) obviamente entran dentro del alcance de la presente invención.
Siguiendo las convenciones de la nomenclatura del CAS, cuando en una molécula están presentes dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida, se asigna un elemento descriptivo R o S (basándose en la regla de secuencias de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de numeración más baja, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica usando elementos descriptivos relativos [R*,R*] o [R*,S*], en que R* es siempre especificado como el centro de referencia, y [R*,R*] indica centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indica centros de quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración más baja en la molécula
determinado por el sistema anular. La posición del sustituyente de mayor prioridad en el otro átomo de carbono asimétrico del sistema anular (un átomo de hidrógeno en los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) con respecto a la posición del sustituyente de mayor prioridad en el átomo de referencia es denominada " ", si está en la misma cara del plano medio determinado por el sistema anular, o "ß", si está en la otra cara del plano medio determinado por el sistema anular.
La invención también comprende compuestos derivados (normalmente denominados “profármacos”) de los
compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención, que se degradan in vivo para dar los compuestos de acuerdo con la invención. Normalmente (pero no siempre). los profármacos tienen menor potencia en el receptor diana que los compuestos a los que degradan. Los profármacos son particularmente útiles cuando el compuesto deseado tiene las propiedades químicas o físicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por ejemplo, el compuesto deseado puede ser solo muy poco soluble, puede transportarse mal a través del epitelio de la mucosa o puede tener una semivida en plasma indeseablemente corta. Más debates sobre profármacos se pueden encontrar en Stella, V. J. y col., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985, pág. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp. 455
473.
Las formas de profármacos de los compuestos farmacológicamente activos de acuerdo con la invención serán, en general, compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y la forma N-óxido de los mismos, que tienen un grupo ácido que se esterifica o amida. Incluidos en dichos grupos esterificados se encuentran los grupos de la fórmula -COORx, en la que Rx es un alquilo C1-6, fenilo, bencilo o uno de los grupos siguientes:
Los grupos amidados incluyen grupos de la fórmula -CONRyRz, en la que Ry es H, alquilo C1-6, fenilo o bencilo y Rz es OH. H, alquilo C1-6 (fenilo o bencilo). Los compuestos de acuerdo con la invención que tienen un grupo amino pueden derivarse con una cetona o con un aldehído tal como, por ejemplo, formaldehído, para formar una base de Mannich. Esta base se hidrolizará con una cinética de primer orden en solución acuosa.
En el marco de esta solicitud, con “compuestos de acuerdo con la invención” se quiere decir un compuesto de
acuerdo con la Fórmula general (I), sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo y un profármaco del mismo.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en concreto cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, naturales o sintéticos, con abundancia natural o en forma isotópicamente enriquecida. En concreto, cuando se menciona un hidrógeno se entiende que hace referencia a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se entiende que se hace referencia a 11C, 12C, 13C, 14C y mezclas de los mismos; cuando se menciona el nitrógeno, se entiende que se hace referencia a 13N, 14N, 15N y mezclas de los mismos; cuando se menciona el oxígeno, se entiende que se hace referencia a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O y mezclas de los mismos; y cuando se menciona el flúor, se entiende que se hace referencia a 18F, 19F y mezclas de los mismos.
Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invención también comprenden compuestos con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluidos compuestos radioactivos, también denominados compuestos radiomarcados, en los que uno o más átomos no radioactivos se han sustituido con uno o más de sus isótopos radioactivos. Con el término “compuesto radiomarcado” se quiere decir cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una forma N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o una forma estereoquímicamente isomérica, que contiene al menos un átomo radioactivo. Por ejemplo, los compuestos se pueden marcar con isótopos radioactivos emisores de positrones o de gamma. Para las técnicas de unión a radioligando (ensayo de receptor de membrana), el átomo 3H o el átomo 121I es el átomo de elección que se va a sustituir. Para la obtención de pruebas, los isótopos radioactivos de emisión de positrones (PET) son 11C, 18F, 15O y13N, todos los cuales se producen en acelerador y tienen semividas de 20, 100, 2 y 100 minutos respectivamente. Dado que las semividas de estos isótopos radioactivos son tan cortas, solo es factible usarlos en centros que tengan un acelerador instalado para su producción, lo que limita su uso. Los más usados de estos son 18F, 99mTc, 201TI y123I. Un experto en la técnica conoce la manipulación de estos isótopos radioactivos, su producción, aislamiento e incorporación en una molécula.
En concreto, el átomo radioactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. Preferentemente, el átomo radioactivo se selecciona del grupo de hidrógeno, carbono y halógeno de 3H,11C, 18F, 122I, 123I, 125I-
En concreto, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 32Br. Preferentemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
A. Preparación de los compuestos finales
Procedimiento Experimental 1 (L es un enlace covalente)
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-a), en la que L es un enlace covalente, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con el esquema de reacción (I), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano o mezclas de disolventes inertes, tales como, por ejemplo, 1,4-dioxano /DMF, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaHCO3 o Na2CO3, un catalizador de complejo-Pd, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calendar la mezcla de reacción a 150 ºC en irradiación con microondas, por ejemplo durante 10 minutos. En una reacción adecuada para acoplamiento mediado por Pd con ácidos borónicos o esteres borónicos, tales como, por ejemplo, un halo, triflato o resto piridinio. Dichos compuestos intermedios se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción 8), (9) y (10) (sec. más adelante). R5 y R6 pueden ser hidrógeno o alquilo, o pueden tomarse juntos para formar, por ejemplo, el radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o -C (CH3)2C(CH3)2-.
Esquema de reacción 1
Procedimiento Experimental 2 (L es un oxígeno o azufre)
5 Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-b), en la que L es oxígeno o azufre, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (IV) de acuerdo con el esquema de reacción (2), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, THF, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaH, en condiciones térmicas tales
10 como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción a, por ejemplo, 80 ºC en irradiación con microondas durante 10 minutos. En el esquema de reacción (2), todas las variables se definen como en la Fórmula (I), R1 es V1-M1 e Y es un grupo saliente adecuado, tal como, por ejemplo, piridinio.
Procedimiento Experimental 3 (L es un aminoalquilo)
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-c), en la que L es NR7-; -NR7CH2-; o -NR7CH2CH2-, en los que
20 cada R7 se selecciona de forma independiente uno de otro del grupo de hidrógeno y alquilo, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (V) de acuerdo con el esquema de reacción (3), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, K3PO4, un catalizador de complejo-Pd tal como, por ejemplo,
en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción por ejemplo a 80 ºC durante 12 horas. En el esquema de reacción (3), todas las variables se definen como en la Fórmula (I), R1 es V1-M1 e Y es un 30 grupo adecuado para acoplamiento con Pd con aminas, tal como, por ejemplo, halo.
Como alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (V) de acuerdo con el esquema de reacción (3), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, dimetoxietano
35 o acetonitrilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, Cs2CO3 o N,N-diisopropiletilamina, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción a, por ejemplo, 160 ºC en irradiación con microondas durante 30 minutos.
Esquema de reacción 3
Procedimiento Experimental 4 (L es alquinilo)
5 Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-d), en la que L es -C≡C-, se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (VI) de acuerdo con el esquema de reacción (4), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, THF, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NEt3, un catalizador de complejo-Pd tal como, por
10 ejemplo, PdCl2(PPh3)2, una fosfina tal como, por ejemplo, PPh3, una sal de cobre tal como, por ejemplo, CuI, y en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción a, por ejemplo, 80 ºC durante 12 horas. En el esquema de reacción (4), todas las variables se definen como en la Fórmula (I), R1 es V1-M1 e Y es un grupo adecuado para acoplamiento con Pd con alquinilos, tal como, por ejemplo, halo.
Procedimiento Experimental 5 (L es alquenilo)
20 Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-e), en la que L es -C(R8)=C(R9)-, se pueden preparar mediante reacción de un intermedio de Fórmula (II) con un intermedio de Fórmula (VII) en un disolvente inerte, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaHCO3 o Na2CO3, un catalizador de complejo-Pd, tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentar la mezcla de reacción a, por ejemplo, 85 ºC durante 8 horas. En el esquema de reacción (5), todas las
25 variables se definen como en la Fórmula (I), Y es un grupo adecuado para acoplamiento con Pd con ácidos borónicos o ésteres borónicos, tales como, por ejemplo, un resto halo, trifluoromeranosulfonio o piridinio. Dichos compuestos intermedios se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción 8), (9) y (10) (véase. más adelante). R5 y R6 pueden ser hidrógeno o alquilo, o pueden tomarse juntos para formar, por ejemplo, el radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o -C (CH3)2C(CH3)2-. En el esquema de reacción (5), todas las
30 variables se definen como en la Fórmula (I) y R1 es V1-M1.
Procedimiento experimental 6
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I-e2), en la que L es -CH=CH, y con la Fórmula (1-f2), en la que
L es -CH2CH2-, se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo,
5 hidrogenación de un compuesto final de Fórmula (I-d) preparado de acuerdo con el esquema de reacción (6).
Adicionalmente, los compuestos finales de la Fórmula (I-f1) y la Fórmula (If2) se pueden preparar a partir de los
compuestos finales de la Fórmula (I-e1) y la Fórmula (I-e2) mediante procedimientos de hidrogenación conocidos en
la técnica de acuerdo con el esquema de reacción (6). Adicionalmente, los compuestos finales de acuerdo con la
Fórmula (I-e2)se pueden preparar mediante reducción parcial de triple enlace de los compuestos finales de Fórmula 10 (I-d) mediante procedimientos conocidos. En el esquema de reacción (6), todas las variables se definen como en la
Fórmula (I) y R1 es V1-M1.
15 Procedimiento experimental 7
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula (VIII) con un agente alquilante de Fórmula (IX), tales como, por
20 ejemplo, isopentilbromuro, usando una base adecuada, tal como, por ejemplo, K2CO3, y una sal de yodo tal como, por ejemplo, KI, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura moderadamente alta, tal como, por ejemplo, 120 ºC. En el esquema de reacción (7), todas las variables se definen como en la Fórmula I), R1 es1-M1 y Z es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halo.
Adicionalmente, un experto en la técnica puede preparar los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I) mediante procedimientos conocidos haciendo modificaciones adicionales de los compuestos finales de fórmula (I-a), 30 (I-b), (I-c), (I-d), (I-c) y (I-f), tales como, por ejemplo:
-
Alquilación de los compuestos finales de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura
uno o más sustituyentes hidroxi o amino con un agente alquilante adecuado en condiciones térmicas usando una base adecuada.
-
Saponificación de los compuestos finales de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su
5 estructura uno o más funciones de alquiloxicarbonilo usando un agente de saponificación adecuado tal como, por ejemplo, NaOH o LiOH.
-
Reacción de los compuestos finales de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura uno o más funciones de ácido carboxílico con amoniaco o una amina primaria o secundaria usando un agente de
10 acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiuronio, para dar los correspondientes compuestos finales de Fórmula (I), portadores de una función carboxamida primaria, secundaria o terciaria en sus estructuras..
-
Reacción de los compuestos finales de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura
15 una función amina primaria o secundaria con un ácido carboxílico usando un agente de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiuronio, para dar los correspondientes compuestos finales de Fórmula (I), portadores de una función carboxamida primaria, secundaria o terciaria en sus estructuras.
20 - Aminación reductora de los compuestos finales de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura uno o más sustituyentes amino con un aldehído adecuado en condiciones térmicas usando un agente reductor adecuado, tal como, por ejemplo, cianoborohidruro sódico.
-
Reacción de los compuestos finales de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su estructura
25 uno o más sustituyentes hidroxi con un derivado de alcohol usando un sistema de acoplamiento adecuado, tal como, por ejemplo diterc-bitulazodicarboxilato/trifenilfosfina en condiciones térmicas.
-
Cicloadición 1,3-dipolar de los compuestos finales de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) y (I-f) que contienen en su
estructura un enlace reactivo doble o triple con un dipolo adecuado, para dar los correspondientes compuestos 30 finales de aducto [3+2].
B. Preparación de los compuestos intermedios
Procedimiento experimental 8
35 Los compuestos intermedios de Fórmula (II-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula
(X) con un agente de halogenación adecuado tal como, por ejemplo, P(=O)Br3, una reacción que se realice en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, DMF, a una temperatura moderadamente elevada, tal como, por ejemplo, 110 ºC. En el esquema de reacción (), todas las variables se definen en la fórmula (I) y R1 es
40 V1-M1.
45 Procedimiento experimental 9
Los compuestos intermedios de Fórmula (II-b) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula
(X) con anhídrido tríflico (también denominado anhídrido trifluorometanosulfónico), una reacción que se realiza en un disolvente inerte-de reacción adecuado, tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una base, tal como,
50 por ejemplo, piridina, a una temperatura baja, tal como, por ejemplo, -78 ºC. En el esquema de reacción (9), todas las variables se definen en la fórmula (I) y R1 es V1-M1.
Esquema de reacción 9
Procedimiento experimental 10
Los compuestos intermedios de Fórmula (II-c) se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula (IIb) con piridina, a una temperatura moderadamente baja, tal como, por ejemplo, 40 ºC. En el esquema de reacción (10), todas las variables se definen en la fórmula (I) y R1 es V1-M1.
Procedimiento experimental 11
15 Los compuestos intermedios de Fórmula (X) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula (XI) con un reactivo adecuado para escisión de metiléter, tal como, por ejemplo, NaOH, en un disolvente, tal como, por ejemplo, agua, a una temperatura moderadamente elevada, tal como, por ejemplo, 100 ºC. En el esquema de reacción (11), todas las variables se definen en la fórmula (I) y R1 es V1-M1.
Procedimiento experimental 12
25 Los compuestos intermedios de Fórmula (XI) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula (XII) con un agente alquilante de Fórmula (IX), tales como, por ejemplo, isopentilbromuro, usando una base, tal como, por ejemplo, K2CO3, y, opcionalmente, una sal de yodo, tal como, por ejemplo, KI, en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, acetonitrilo, a una temperatura moderadamente alta, tal
30 como, por ejemplo, 120 ºC. En el esquema de reacción (12), todas las variables se definen como en la Fórmula I), R1 es V1-M1 y Z es un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, halo.
Procedimiento experimental 13
Los compuestos intermedios de Fórmula (III) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos haciendo reaccionar un intermedio de Fórmula (XIII) con una fuente de boro adecuado, tal como, por ejemplo, 5 bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio, tal como, por ejemplo, dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) en un disolvente inerte, tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una sal adecuada tal como, por ejemplo, acetato potásico a una temperatura moderadamente elevada, tal como, por ejemplo, 110 ºC durante, por ejemplo, 16 horas. Adicionalmente, los compuestos de Fórmula (III) se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la técnica de intercambio de metales-halógenos y la posterior 10 reacción con una fuente de boro adecuada de los compuestos de Fórmula (XIII) Por tanto, por ejemplo, la reacción de un compuesto intermedio de Fórmula (XIII) con un compuesto de organolitio tal como, por ejemplo, n-butillitio a una temperatura moderadamente baja tal como, por ejemplo, -40 ºC, en un disolvente inerte, tal como, por ejemplo, THF, seguido de la consiguiente reacción con una fuente de boro adecuada tal como, por ejemplo, trimetoxiborano. En el esquema de reacción (3), todas las variables se definen como en la Fórmula (I) y R5 y R6 pueden ser 15 hidrógeno o alquilo, o pueden tomarse juntos para formar, por ejemplo, el radical bivalente de fórmula -CH2CH2-, -
CH2CH2CH2-, o -C(CH3)2C(CH3)2-.
Esquema de reacción 13
Los materiales de partida de Fórmula (X) y los compuestos intermedios de acuerdo con la Fórmula III), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (XII) y (XIII) son compuestos que están disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
25 Es evidente que en las reacciones anteriores y en las siguientes, se pueden aislar los productos de reacción a partir del medio de reacción y, en caso necesario, se pueden purificar además de acuerdo con las metodologías conocidas en general en la técnica, tal como, por ejemplo, extracción, cristalización y cromatografía. Es también evidente que los productos de reacción que existen en más de una forma enantiomérica se pueden aislar de su mezcla mediante
30 técnicas conocidas, en concreto cromatografía preparativa, tal como, por ejemplo, HPLC preparativa.
Farmacología
Los compuestos proporcionados en la presente invención son moduladores alostéricos positivos de receptores
35 metabotrópicos; en particular, son moduladores alostéricos positivos para mGluR2. No parece que los compuestos de la presente invención se unan al sitio de reconocimiento del glutamato, el sitio del ligando ortostérico, sino a un sitio alostérico dentro de la región de siete dominios transmembranales del receptor. En presencia de glutamato o un agonista de mGluR2, los compuestos de la presente invención aumentan la respuesta de mGluR2. Se espera que los compuestos proporcionados en la presente invención ejerzan su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad
40 para aumentar la respuesta de dichos receptores al glutamato o a agonistas de mGluR2, potenciando la respuesta del receptor. Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto para usar como medicamento, así como al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores
45 alostéricos de mGluR2, en particular de moduladores alostéricos positivos para mGluR2.
Asimismo, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la invención o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de diversos trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con una disfunción por
50 glutamato en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos a mGluR2.
Cuando se dice que la invención se refiere al uso de un compuesto o composición de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para, por ejemplo, el tratamiento de un mamífero, se entiende que dicho uso va a
55 ser interpretado en ciertas jurisdicciones como un procedimiento de, por ejemplo, tratamiento de un mamífero, que comprende administrar al mamífero que necesita dicho, por ejemplo, tratamiento, una cantidad eficaz de un compuesto o composición de acuerdo con la invención.
En concreto, los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con una disfunción por glutamato incluyen uno o más de las siguientes afecciones o enfermedades: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como, por ejemplo, déficits cerebrales subsiguientes a cirugía de derivación coronaria e injertos cardiacos, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, trauma en la médula espinal, trauma craneal, hipoxia perinatal, parada cardíaca, daño neuronal hipoglucémico, demencia (incluyendo demencia provocada por el sida), enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática y provocada por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular que incluyen temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolor de cabeza por migraña), incontinencia urinaria, tolerancia a sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como, por ejemplo, opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiacepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo compulsivo), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, manía y trastornos bipolares), neuralgia del trigémino, pérdida de audición, acúfenos, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados agudos y crónicos, dolor grave, dolor intratable, dolor neuropático, y dolor postraumático), discinesia tardía, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia), trastorno de déficit de atención/hiperactividad y trastorno de la conducta.
En concreto, la afección o enfermedad es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
Preferentemente, el sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático (PTSD), fobia social y otras fobias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico provocado por sustancias.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad y trastorno esquizotípico, esquizoide.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicótico provocado por alcohol, dependencia de anfetamina, abstinencia de anfetamina, dependencia de cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides;
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la alimentación seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias;
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es migraña.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de pequeño mal, estado epiléptico de gran mal, epilepsia parcial con o sin deterioro de la consciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de déficit de atención/hiperactividad.
Preferentemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente provocado por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente provocada por sustancias y deterioro cognitivo leve.
De entre los trastornos anteriormente mencionados, son particularmente importantes los tratamientos de la ansiedad, la esquizofrenia, la migraña, la depresión y la epilepsia.
En la actualidad, la cuarta edición del "Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders" (DSM-IV) de la American Psychiatric Association proporciona una herramienta diagnóstica para la identificación de los trastornos descritos en el presente documento. El experto en la técnica reconocerá que existen nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos en el presente documento y que estos evolucionan con los progresos médicos y científicos.
Puesto que dichos moduladores alostéricos positivos para mGluR2, incluyendo los compuestos de Fórmula (I), potencian la respuesta de mGluR2 al glutamato, es una ventaja que en los métodos presentes se utilice glutamato endógeno.
Puesto que los moduladores alostéricos positivos para mGluR2, incluyendo los compuestos de Fórmula (I), potencian la respuesta de mGluR2 a agonistas, se entiende que la presente invención se extiende al tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con una disfunción por glutamato al administrar una cantidad eficaz de un modulador alostérico positivo para mGluR2, incluyendo los compuestos de Fórmula (I), en combinación con un agonista de mGluR2.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, alivio o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Fórmula (I) u otros fármacos son útiles, en los que la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos por separado.
los otros fármacos pueden ser útiles, cuando la combinación de los fármacos es más segura o más eficaz que el fármaco solo.
Composiciones farmacéuticas
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, un N-óxido
o una sal de amonio cuaternario del mismo.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en concreto los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), la sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable de los mismos., una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos., una forma N-óxido de los mismos. o una sal de amonio cuaternaria de los mismos., o cualquier subgrupo o combinación de los mismos. se pueden formular en varias formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones adecuadas se pueden citar todas las composiciones que normalmente se emplean para fármacos de administración sistémica,
Para preparar composiciones farmacéuticas de la presente invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto concreto, opcionalmente en forma de sal de adición, como ingrediente activo, en mezcla exhaustiva con un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el vehículo puede tomar una amplia variedad de formas según la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son deseables en una forma de dosificación unitaria, en particular para administración por vía oral, rectal percutánea, mediante inyección parenteral o mediante inhalación. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se pueden usar cualquiera de los medios farmacéuticos habituales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de las preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones, o vehículos sólidos tales como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Por su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la formas de monodosis oral más ventajosa en cuyo caso, obviamente se emplean transportadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden añadir otros ingredientes para, por ejemplo, incrementar la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en las que el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen preparaciones de formas sólidas que están destinadas a convertirse, poco antes de usar, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente de potenciación de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, en las que los aditivos no introducen un efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varios modos, por ejemplo un parche transdérmico, como unción puntual, como pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones orales farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de la dosificación. La forma de unidad de dosificación como se usa en el presente documento se refiere a unidades físicamente pequeñas adaptadas como dosificaciones unitarias, en las que cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el transportador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son comprimidos (incluidos comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, sobres de polvos, obleas, supositorios, soluciones inyectables o suspensiones y similares, y múltiples segregadas de las mismas. Dado que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes antagonistas dopaminérgicos de administración oral, en los que las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración oral son especialmente ventajosos.
5 Como ya se ha mencionado, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invención y uno o más fármacos distintos en el tratamiento, prevención, control, alivio o reducción del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la Fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad, así como al uso de dicha composición para la fabricación de
10 un medicamento.
Con los ejemplos siguientes se pretende ilustrar, pero no limitar, el alcance de la presente invención.
Parte experimental
15 En los siguientes ejemplos se ilustran varios procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usan sin purificación adicional.
20 Específicamente, en los ejemplos y a lo largo de toda la memoria se pueden usar las abreviaturas siguientes:
EtOAc (acetato de etilo)
M (molar)
AcOH ácido acético
MeOH (metanol)
BBr3 (Tribromuro de boro)
mg (miligramos)
BINAP (6)-1,1’-Bi(2-naftol)
MgSO4 (sulfato de magnesio)
Br2 (bromo)
MHz (megahertzios)
CDCl3 (deutero-cloroformo)
min (minutos)
CCl4 (tetracloruro de carbono)
l (microlitros)
DCM (diclorometano)
ml (mililitros)
MCPBA (ácido 3-cloroperbenzoico)
mmol (milimol)
DEAD (azodicarboxilato de dietilo)
P.f. (punto de fusión)
DIBAL (hidruro de diisobutil aluminio)
NaBH(OAC)3 (triacetoxiboro-hidruro de sodio)
DME (dimetoxietano)
Na2CO3 (carbonato sódico)
DMF (dimetilformamida)
NaH (hidruro sódico)
DMSO (dimetilsulfóxido)
NaHCO3 (bicarbonato sódico)
Dppf (1,1’-bis(difenilfosfano)ferroceno)
NaHMOS (hexametildisilazano sódico)
EDCI.HCl (1-3(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, clorhidrato)
NI (yoduro sódico)
Et3N (trietilamina)
NaOtBu (terc-butóxido sódico)
Et2O = (éter dietílico)
Na2SO4 (sulfato sódico)
EtOH (etanol)
NBS (N-bromosuccinimida)
g (gramos)
NH4Cl (cloruro amónico)
1H (protón)
NH4OH (hidróxido amónico)
H2 (hidrógeno)
RMN (Resonancia Magnética Nuclear)
HCl (ácido clorhídrico)
Pd2(dba)3 (dibencilidenacetona de paladio (II))
HPLC (Cromatografía de líquidos de presión alta)
PdGl2(dppf)2 (dicloruro Bis(1,1’-bis(difenilfosfanil)ferroceno de paladio (II))
Hz (Hertzios)
PdGl2(PPH3)2 dicloruro de (Bis(trifenilfosfina) de paladio (II)
KBr (bromuro potásico)
Pd(OAc)2 (acetato de paladio)
K2CO3 (carbonato potásico)
Pd(PPh3)4 (tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0)
KOAc (acetato de potasio)
P(=O)Br3 oxibromurofosforoso)
KI (yoduro potásico)
PPH3 (trifenilfosfina)
KOtBu (terc-butóxido potásico)
TFA (ácido trifluoroacético)
KOH (hidróxido potásico)
THF (tetrahidrofurano)
K3PO4 (fosfato de potasio)
TLC (cromatografía en capa fina)
CLEM (cromatografía de líquidos con espectroscopia de masas)
Tf2O (anhídrido de trifluorometanosulfónico)
LiAHI4 (hidruro de litio-aluminio)
Xantfos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Todas las referencias a salmuera son a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se llevaron a cabo en una 5 atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario.
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor de modo único: Emrys™ Reactor de microondas Optimizer (Personal Chemistry A.B., actualmente Biotage). La descripción del instrumento se puede encontrar en www.personalchemistry.com. Y en un reactor de multimodos: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
10 La descripción del instrumento se puede encontrar en www.milestonesci.com.
A. Preparación de los compuestos intermedios
A1. Compuesto intermedio 1 15
Compuesto intermedio 1
20 La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. A una solución de 4-metoxi-2-oxo1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo (1,00 g, 6,60 mmol, 1 eq.) en acetonitrilo (45 ml) se añadió K2CO3 (2,73 g, 19,8 mmol, 3 eq.) e isopentilbromuro (441 mg, 8,65 mmol, 1,3 eq.). La solución resultante se calentó a 100ºC durante 12 horas. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío. Después, el residuo bruto obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, eluyendo con una elución
25 por gradiente de entre 0 -2 % de MeOH en DCM), para dar el compuesto I intermedio como un sólido cremoso (82 %, 5,40 mmol).
A2. Compuestos intermedios 2 y 2’
Compuesto intermedio 2
Una solución de este compuesto 1 (1,5 g, 6,81 mmol) en NaOH acuoso (0,1 N, 75 ml) y THF (20 ml) y MeOH (20 ml)
35 se calentó hasta 100 ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta 0º C y se acidificó mediante la adición de HCl 1M ajustando el pH hasta aproximadamente 3, punto en el cual precipitó un sólido blanco. El sólido se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto intermedio 2 sustituido con N-isopentilo en forma de un sólido blanco (1,3 g, 6,30 mmol). De igual modo se preparó el compuesto intermedio 2’ sustituido con N-n-butilo.
A3. Compuestos intermedios 3, 3’ y 3’’
5 Compuesto intermedio 3
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. A una solución del compuesto intermedio 2 (2,00 g, 9,66 mmol, 1 eq.) en DMF (10 ml) se añadió con precaución P(=O)Br3 (5,54 g, 19,0 mmol, 2 eq.), la solución resultante se calentó
10 a 100 ºC en un tubo sellado durante 2 horas. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con H2O (30 ml), la solución resultante se extrajo después con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar un aceite. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, eluyendo con DCM) para dar el compuesto intermedio 3 sustituido con N-isopentilo como un sólido cremoso (2,13 g, 82 %, 7,92 mmol). De igual modo se preparó el compuesto intermedio 3’ sustituido con N-n
15 butilo y el compuesto intermedio 3’’ sustituido con N-metilciclopropilo.
A4. Compuesto intermedio 4
20 Compuesto intermedio 4
En un matraz redondo que contiene el compuesto intermedio 2 (100 mg, 0,48 mmol) en DC, (5 ml) se añadieron 3 eq. de piridina (0,118 ml, 1,44 mmol). La mezcla e enfrió hasta -78 ºC y lentamente se añadió Tf2O (0,217 ml, 0,528
25 mmol). La solución se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1/2 hora. La mezcla se hidrolizó con agua fría, se extrajo con DCM (3 x 10 ml), se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre Na3SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida, para dar el compuesto intermedio 4 (133 mg).
A6. Compuesto intermedio 6 30
Compuesto intermedio 6
35 La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. A una solución de N-(2-bromobencil)-acetamida (468 mg, 2,02 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,34 g, 6,15 mmol) y N,N-dimetaminopiridina (501 mg, 4,1 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, tras los cuales se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (2 x 40 ml) y una solución saturada de NH4Cl (3 x 40 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar un
40 sólido bruto. Esto se purificó mediante cromatografía de columna corta abierta (SiO2, eluyendo con 2 % de MeOH en DCM) para dar el compuesto intermedio 6 como un aceite amarillo (590,00 mg, 89 %, 1,79 mmol).
A7. Compuesto intermedio 7
5 Compuesto intermedio 7
A una solución del compuesto intermedio 6 (200 mg, 0,61 mmol) en DMSO (4 ml) se añadió bis(pinacolato) de diboro (232 mg, 0,913 mmol) y KOAc de potasio (180 mg, 1,83 mmol), la solución se desgasificó después usando 10 una corriente de nitrógeno y, después, a la mezcla de reacción se añadió dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio (II), DCM (20,0 mg, 0,0183 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 110 ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (30 ml) y la solución resultante se lavó con agua (3 x 15 ml), después, la fracción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto deseado. El producto se purificó mediante cromatografía de columna corta
15 abierta (SiO2, eluyendo con DCM) para dar el compuesto intermedio 7 como un aceite amarillo (149,0 mg, 89 %, 0,054 mmol).
A8. Compuesto intermedio 8
Compuesto intermedio 8
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. A una mezcla de 1,4-dioxano (5,88 ml) y DMF (0,12 ml) a
25 temperatura ambiente se añadieron éster cíclico de pinacol de ácido 4-bromobencenoborónico (300 mg, 1,06 mmol), N-acetiletilendiamina (0,155 ml, 1,59 mmol), xantfos (123 mg, 0,21 mmol) y Cs2CO3 (518 mg, 1,59 mmol) y se introdujo un flujo de N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se añadió Pd(OAc)2 (24 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se irradió en condiciones de microondas a 170 ºC durante 10 minutos en un tubo sellado. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. Los volátiles se evaporaron al vacío y
30 los residuos obtenidos de este modo se purificaron mediante cromatografía en columna corta abierta (SiO2, eluyendo con DCM/MeOH(NH3) para dar el compuesto intermedio 8 (80 mg).
A9. Compuesto intermedio 9
Compuesto intermedio 9
A una solución de 4-piridintiol (149 mg, 1,35 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se añadió K2CO3 (186 mg, 1,35 40 mmol); la solución resultante se agitó durante 12 minutos y, a ésta, se añadió después una solución de 2-(4bromometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (400 mg, 1,35 mmol) y la solución resultante se agitó
durante 2 horas. La mezcla se diluyó después mediante la adición de agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml); la capa orgánica se secó después sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto bruto. La mezcla de reacción en bruto se purificó después mediante purificación Biotage (eluyendo con DCM) para dar el compuesto intermedio 9 (406,0 mg, 92 %, 1,24 mmol).
A10. Compuesto intermedio 10
10 Compuesto intermedio 10
Los compuestos 4-metoxi-2-oxo1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo (4,70 g, 31,29 mmol, 1 eq.), 4(trifluorometoxi)bencilbromuro (5,44 ml, 32,86 mmol,,05 eq) y K2CO3 (12,9 g, 93,8 mmol, 3 eq.) disponibles comercialmente se mezclaron en acetonitrilo (200 ml). La mezcla se calentó a 140 ºC durante 16 horas en un tubo
15 sellado. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo resultante se disolvió en DCM y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío. Posteriormente, el sólido blanco obtenido de este modo se trituró con éter dietílico para dar e compuesto intermedio 10 como un sólido blanco (9,20 g, 91 %).
20 A11. Compuesto intermedio 11
Compuesto intermedio 11
25 A una solución del compuesto intermedio 10 (9,20 g, 28,37 mmol) en THF (100 ml) se añadió NaOH (0,1 N, 300 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 4 horas. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el THF se evaporó al vacío. La fase acuosa básica resultante se acidificó mediante la adición de HCl 2N ajustando el pH hasta aproximadamente 3, punto en el cual precipitó un sólido blanco. El sólido se filtró, se lavó con
30 éter dietílico y se secó al vacío para dar el compuesto intermedio 11 como un sólido blanco (8,05 g, 91 %).
A12. Compuesto intermedio 12
35 Compuesto intermedio 12
El compuesto intermedio 11 (6,57 g, 21,19 mmol, 1 eq.) y (=O)Br3 (12,15 g, 42,39 mmol, 2 eq) se mezclaron en DMF (125 ml) y la mezcla resultante se calentó después a 110 ºC durante 1 hora. Después, la reacción se enfrió hasta la 40 temperatura ambiente y se diluyó con H2O (200 ml), la solución resultante se extrajo después con EtOAc (3 x 75 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, eluyendo con DCM) para dar el compuesto intermedio 12 como un sólido cremoso
(6,75 g). De un modo similar se realizó el compuesto intermedio 12’, en el que el resto fenilo en la posición para está
sustituido con un flúor en lugar de un resto trifluorometoxi. 45
A13. Compuesto intermedio 13
5 Compuesto intermedio 13
A una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (500 mg, 2,72 mmol), N-(2-hidroxietil) morfolina (330,8 mg, 2,72 mmol) y polímero de PPH3 unido (carga 2, 15 mmol/g) (2,11 g, 4,54 mmol) en DCM seco (30 ml) a 0
10 ºC se añadió di-terc-butilazodicarboxilato (784,0 mg, 3,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la resina se filtró, se lavó con DCM y el filtrado se concentró al vacío. El residuo (756,45 mg) se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
A14. Compuesto intermedio 14 15
Compuesto intermedio 14
20 El compuesto intermedio 3 ((200 mg, 0,74 mmol), 1-terc-butoxicarbonilpiperazina (151 mg, 0,81 mmol), K3PO4 (236 mg, 1,1 mmol) y el catalizador nº CAS [577971-19-8] (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se calentó a 85 ºC en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto
25 intermedio 14 (200 mg a 72 %).
A16. Compuesto intermedio 16
30 Compuesto intermedio 16
Una mezcla de 5-(4-bromofenil)-1,3-oxazol (220 mg, 0,98 mmol), bis(pinacolato)-diboro (372 mg, 1,47 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), DCM (24 mg, 0,0294 mmol), KOAc (288 mg, 2,93 mmol) en 35 DMSO (7 ml) se calentó a 110 ˚C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con agua (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se
evaporaron al vacío y el residuo obtenido de este modo (200 mg) se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
A17. Compuesto intermedio 17
Compuesto intermedio 17
10 Una solución de 4-metoxi-2-oxo1,2-dihidro-piridin-3-carbonitrilo (4,0 g, 0,0266 mmol), beta-bromofenetol (5,62 g, 0,0279 mol) y K2CO3 (11,0 g, 0,0799 mmol) en CH3CN (150 ml) se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró después y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó en éter etílico para dar el compuesto intermedio 17 (7 g, 97 %).
15 A18. Compuesto intermedio 18
Compuesto intermedio 18 20 A una solución del compuesto intermedio 17 (7,0 g, 0,0259 mmol) en MeOH (100 ml) se añadió NaOH acuoso.
(0,1 N, 200 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 3 horas. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el MeOH se evaporó al vacío. La fase acuosa básica resultante se acidificó mediante la
25 adición de HCl 2N ajustando el pH hasta aproximadamente 3, punto en el cual precipitó un sólido blanco. El sólido se recogió usando un embudo sinterizado, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para dar el compuesto intermedio 18 como un sólido blanco (5,78 g, 87 %).
A19. Compuesto intermedio 19 30
Compuesto intermedio 19
35 El compuesto intermedio 18 (7,10 g, 0,027 mmol) y P(=O)Br3 (15,886 g, 0,055 mmol) se mezclaron en DMF (150 ml) y la mezcla resultante se calentó después a 110 ºC durante 3 horas. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con H2O (100 ml), la solución resultante se extrajo después con EtOAc (3 x 150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, eluyendo con DCM) para dar el compuesto intermedio 19 (7,67 g, 89 %).
40 A20. Compuesto intermedio 20
Compuesto intermedio 20
En un matraz redondo que contiene 3-(trifluorometil)benzaldehído Nº CAS ([454-89-7] (0,872 ml, 0,0065 mol) y 4piperidinmetanol (0,5 g, 0,0043 mol) en DCE (20-30 ml) y unas gotas de AcOH, se añadió NaBH(OAc)3 (2,2 g, 0,0107 mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, tras lo cual se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto intermedio 20 (0,610 g, 56 %).
A23. Compuesto intermedio 23
Compuesto intermedio 23
En un matraz redondo que contiene metil-4-formilbenzoato (5,6 g, 0,034 mol) y morfolina (2 g, 0,023 mol) en DCE
15 (20 ml) se añadieron unas gotas de AcOH y filtros moleculares (4A). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y se añadió NaBH(OAc)3 (5 g, 0,023 mol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, tras lo cual se añadió otro equivalente de NaBH(OAc)3 (5 g, 0,023 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y después se lavó con HCl (1N) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó finalmente con una solución saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4
20 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de DCM / McOH(NH3) para dar el compuesto intermedio 23 (3 g, 60 %).
A24. Compuesto intermedio 24
Compuesto intermedio 24
La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. A una solución del compuesto intermedio 23 (2 g, 0,0085 mmol) en
30 THF (12 ml) se añadió lentamente hidruro de aluminio (1 M en THF) (17 ml, 0,017 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió cuidadosamente una solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto intermedio 24 (1,75 g, 100 %), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
35 A28. Compuesto intermedio 28
40 Compuesto intermedio 28
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (250 mg, 0,93 mmol), tributil(vinil)estaño (0,325 ml, 1,11 mmol) y Pd (PPH3)4 (22 mg, 0,0186 mmol) en tolueno desgasificado (10 ml) se sometió a microondas a 130 ˚C durante 25 minutos. Después, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacío. El
45 residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / McOH(NH3) para dar el compuesto intermedio 28 (100 mg, 50 %) como un sólido amarillo claro.
A29 Compuesto intermedio 29
5 Compuesto intermedio 29
A una solución de 4-piridilcarbinol (15 g, 137,4 mmol) en DCM (200 ml) se añadió cloruro de tionilo (43,6 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se enfrió hasta la
10 temperatura ambiente y el disolvente se enfrió al vacío. El residuo se diluyó con DCM y se lavó con una solución saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto intermedio 29 (17,18 g, 99 %).
A30. Compuesto intermedio 30 15
Compuesto intermedio 30
20 A una mezcla de NaH (60 %, en aceite mineral (0,718 g, 17,96 mmol) en THF (20 ml) se añadió, gota a gota. 5bromoindol (2,34 g, 11,8 mmol) en THF (17 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió el compuesto intermedio 29 (,81 g, 14,2 mmol) y la mezcla se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción combinada se lavó con H2O y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2,
25 mezclas de DCM / MeOH) para dar el compuesto intermedio 30 (2,73 g, 80 %).
A31. Compuesto intermedio 31
30 Compuesto intermedio 31
A una solución del compuesto intermedio 30 (2,73 g, 9,5 mmol) en DMSO (27 ml) se añadió bis(pinacolato) diboro (2,414 g, 9,5 mmol) y KOAc (2,8 g, 28,5 mmol). La solución se desgasificó después usando una corriente de 35 nitrógeno y, después, a la mezcla de reacción se añadió dicloruro de (1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II), DCM (0,23 g, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 110 ºC en atmósfera de nitrógeno durante la noche. La reacción se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se añadieron cantidades adicionales de bis(pinacolato)diboro (1,63 g, 6,4 mmol), KOAc (1,89 g, 19,2 mmol) y dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), DCM (0,155 g, 0,19 mmol) y la mezcla se calentó a 130 ˚C durante la noche.
40 La mezcla de reacción enfriada se diluyó con EtOAc, se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto intermedio 31 (4,5 g, cuant.), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
A32. Compuesto intermedio 32
5 Compuesto intermedio 32
A una mezcla de solución de éster de pinacol de ácido (N-terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico ([286961-14-6] CAS) (1,5 g, 4,8 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (8 ml) y DMF (2 ml) se añadió 4-cloro-2
10 picolina (0,308 g, 2,4 mmol), dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenpaladio (II) (0,993 g, 7,2 mmol). La mezcla se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y después se sometió a microondas a 160 ºC durante 90 minutos. La mezcla de reacción enfriada se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto intermedio 32 (0,5 g, 38 %).
15 A33. Compuesto intermedio 33
20 Compuesto intermedio 33
Una solución del compuesto intermedio 32 (0,5 g, 1,82 mmol) en una solución al 20 % de TFA en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, tras lo cual se evaporó el disolvente. El residuo (0,5 g) se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
25 A35. Compuesto intermedio 35
30 Compuesto intermedio 2’ Compuesto intermedio 35
A una solución del compuesto intermedio 2’ (1,5 g, 7,8 mmol) en acetonitrilo (13 ml) se añadió éster de pinacol de ácido (4-bromometilfenil)borónico (3,0 g, 9,76 mmol) ([138500-85-3] CAS) y carbonato de cesio (5,92 g, 15,6 mmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 160 ºC durante 30 minutos. Después, se evaporaron los
35 disolventes y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH) para dar el compuesto intermedio 35 (2,93 g, 92 %).
A36. Compuesto intermedio 36
Compuesto intermedio 36 Una mezcla del compuesto intermedio 3 (0,366 g, 1.361 mmol),
(compuesto descrito en el documento US 2005187277 Al) (0,436 g, 1,63 mmol, Pd(PPH3)4 (0,157 g, 0,136 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (2 ml) se sometió a microondas a 150 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se evaporó al vacío. El
15 residuo se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto intermedio 36 (0,55 g, 98 %).
A39. Compuesto intermedio 39
Compuesto intermedio 39
A una solución del éster de pinacol del ácido 4-aminometilfenilborónico (Nº CAS 138500-88-6) (1,2 g, 5,14 mmol) y
25 Et3N (1,42 ml, 10,28 mmol) en DCM (50 ml) agitada a temperatura ambiente se añadió di-terc-butildicarbonato (1,68 g, 7,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó al vacío para dar un residuo, que se trató con éter dietílico para dar el compuesto intermedio 39 (1,7 g) como un sólido, 99 %), que se usó en la siguiente etapa sin posterior purificación.
30 A40. Compuesto intermedio 40
Compuesto intermedio 40
A una solución del compuesto intermedio 39 (1,7 g, 5,14 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y una solución saturada de THF (3 ml) y NaCO3 (3 ml) se añadió el compuesto intermedio (1,15 g, 4,28 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (485,0 mg, 0,42 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, DCM / MeOH(NH3) 9:1) para dar el compuesto intermedio 40 (1,3 g, 77 %).
A41. Compuesto intermedio 41
10 Compuesto intermedio 41
A una solución del compuesto intermedio 40 (0,125 g, 0,316 mmol) en DMF (seco, 5 ml) a 0 ºC se añadió NaH (60 %, en aceite mineral 0,019 mg, 0,474 mmol). La suspensión resultante se agitó a 0 ºC (en atmósfera de nitrógeno)
15 durante 30 minutos. Después se añadió 3-fluorobencilbromuro (0,059 ml, 0,474 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añadió agua y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, DCM / MeOH(NH3) 9:1) para dar el compuesto intermedio 41 (0,082 g, 51 %) como un aceite amarillo.
20 A42. Compuesto intermedio 42
25 Compuesto intermedio 42
A una mezcla de 4-bromo-2-fluoroanilina (0,6 g, 3,15 mmol), tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,68 g, 6,31 mmol) y NaBH(OAc)3 (0,96 g, 4,72 mmol) en DCE (20 ml) se añadieron tamices moleculares (4A) (1g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después se añadieron cantidades adicionales de tetrahidro-4H-piran-4-ona
30 (0,34 g, 3,15 mmol) y NaBH (OAc)3 (0,66 g, 3,15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto intermedio 42 (0,86 g, cuant.), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
35 A43. Compuesto intermedio 43
Compuesto intermedio 43
40 A una solución del compuesto intermedio 42 (0,86 g, 3,15 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió bis(pinacolato) de diboro (0,80 g, 3,15 mmol) y KOAc (0,93 g, 9,45 mmol), la solución se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y, después, a la mezcla de reacción se añadió dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio (II), DCM (0,07 g, 0,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 120 ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16
45 horas. La reacción se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc (50 ml) y la solución resultante se extrajo con EtOAc, después la fracción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto intermedio 43 (1,01 g, 100 %) usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
A44. Compuesto intermedio 44
Compuesto intermedio 44
10 A una solución de NaH (60 % en aceite mineral) (0,13 g, 3,25 mmol) en DMF (5 ml) se añadió 4-bromofenol (0,50 g, 2,89 mmol) disponible comercialmente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió 4-cloro-2-picolina (0,30 g, 2,40 mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a microondas a 150 ºC durante 10 minutos. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó
15 mediante cromatografía ultrarrápida (DCM) para dar el compuesto intermedio 44 (0,52 g, 81%).
A45. Compuesto intermedio 45
20 Compuesto intermedio 45
A una solución del compuesto intermedio 44 (0,50 g, 1,89 mmol) en DMSO (5 ml) se añadió bis(pinacolato) de diboro (0,72 g, 2,84 mmol) y KOAc (0,56 g, 5,68 mmol), la solución se desgasificó después usando una corriente de
25 nitrógeno y, después, a la mezcla de reacción se añadió dicloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio (II), DCM (0,05 g, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se calentó después a 110 ºC en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. La reacción se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y la solución resultante se extrajo con EtOAc, después la fracción orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el compuesto intermedio 45 (0,58 g, 100 %) usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
B. Preparación de los compuestos finales
B1. Compuesto final 1-110 (compuesto de referencia)
Compuesto final 1-110
A una solución de ácido 3,4-dimetoxifenilborónico (740,0 mg, 4,08 mmol) en 1,4-dioxano (14 ml) y una solución
40 saturada de NaHCO3 (14 ml) se añadió el compuesto intermedio 3 (1,00 g, 3,70 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (641,0 mg, 0,55 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de disolvente de 0-2 % de
45 MeOH en DCM) para dar el compuesto deseado. El compuesto se recristalizó después en éter dietílico para dar el compuesto final 1-110 (940,0 mg, 2,88 mmol, 78 %).
B2. Compuesto final 1-179 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 1-179
El compuesto intermedio 4 (150 mg, 0,44 mmol) y ácido 4-(acetamidometil)fenilborónico (1290 mg, 0,67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la
10 mezcla durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPH3)4 (77 mg, 0,067 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM / EtOAc) para dar 16 mg del compuesto final 1-179 como un sólido blanco.
15 B3. Compuesto final 1-114 (compuesto de referencia)
20 Compuesto final 1-114
El compuesto intermedio 4 (150 mg, 0,44 mmol), ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (110 mg, 0,67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPH3)4 (77 mg, 0,067 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 ºC
25 durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM / EtOAc) para dar 43 mg del compuesto final 1-114 como un sólido amarillo.
30 B4. Compuesto final 1-095 (compuesto de referencia)
Compuesto final 1-095
35 El compuesto intermedio 4 (150 mg, 0,44 mmol) y ácido 4-(3-hidroxipropil)-fenilborónico (120 mg, 0,67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPH3)4 (77 mg, 0,067 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera. La fase
40 acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM / EtOAc) para dar 40 mg del compuesto final 1-095 como un sólido blanco.
B5. Compuesto final 1-103 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 1-103
El compuesto intermedio 4 (150 mg, 0,44 mmol) y ácido 4-(metoximetil)fenilborónico (110 mg, 0,67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la 10 mezcla durante 5 minutos. Se añadió Pd(PPH3)4 (77 mg, 0,067 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 ºC durante 2 horas.
La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío y el residuo 15 obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM / EtOAc) para dar 52 mg del compuesto final 1-103 como un sólido blanco.
B6. Compuesto final 1-178 (compuesto de referencia)
Compuesto final 1-178
A una solución del compuesto intermedio 7 (220,0 mg, 0,58 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y una solución saturada de
25 NaCO3 (6 ml) se añadió el compuesto intermedio 3 (173 mg, 0,65 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPh)4 (101,0 mg, 0,088 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó después mediante HPLC preparativa para dar el compuesto final 1-178 (51 mg, 0,15 mmol, 26 %).
30 B7. Compuesto final 1-097 (compuesto de referencia)
35 Compuesto final 1-097
A una solución de ácido 4-hidroxifenilborónico (336 mg, 2,44 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y una solución saturada de NEt3 (0,615 ml, 4,43 mmol) se añadió el compuesto intermedio 5-652 (750 mg, 1,79 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (384 mg, 0,33 mmol). La
40 mezcla se calentó a 90 ºC durante 2 horas en un tubo sellado. La mezcla de reacción resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con agua y salmuera, y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, eluyendo con mezclas de heptano/EtOAc) para dar el compuesto intermedio 1-097 (230 mg, 45 %).
B8. Compuesto final 1-274 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 1-274
A una solución del fenol (0,042 ml, 0,48 mmol) en DMF seco (3 ml) a temperatura ambiente se añadió NaOH (60%, en aceite mineral, 13,83 mg, 0,96 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos.
10 Se añadió el compuesto final 5-052 (100 mg, 0,24 mmol). La mezcla se sometió a microondas en un tubo sellado durante 10 minutos a 80 ºC. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, los disolventes se evaporaron al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, mezclas de DCM / MeOH) para dar 55 mg del compuesto final 1-274 como un sólido blanco.
15 B9. Compuesto final 1-298 (compuesto de referencia)
Compuesto final 1-298
20 El compuesto intermedio 3 (100 mg, 0,371 mmol), anilina 0(0,067 ml, 0,743 mmol), K3PO4 (158 mg, 0,745 mmol) y el catalizador nº CAS [577971-19-8] (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se agitó a 80 ºC (temperatura del baño de aceite) en un tubo sellado durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y a la mezcla de reacción se añadieron EtOAc (30 ml) y NaHCO3 (10 ml,
25 solución saturada acuosa). Se separaron las capas y la orgánica se secó sobre Na2SO4, se evaporaron los disolventes al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final 1-298 (50 mg).
B10. Compuesto final 1-267 (compuesto de referencia) 30
Compuesto final 1-267
35 Reacción en atmósfera de nitrógeno. El compuesto intermedio 3 (150 mg, 0,557 mmol), fenilacetileno (0,064 ml, 0,580 mmol), PdCl2(PPH3)2 (19,6 mg, 0,028 mmol) PPH3 (3,7 mg, 0,014 mmol) y NEt3 (0,078 ml, 2,23 mmol) se mezclaron en THF (6 ml) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. Se añadió Cul (1,3 mg, 0,007 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 ºC (temperatura del baño de aceite) en un tubo sellado durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió Na2S2O4
40 (solución saturada). Se añadió DCM (30 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica, se lavó con NaHCO3 acuoso (solución saturada), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto final 1-267 1 (57 mg).
B11. Compuesto final 1-260 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 1-260
A una solución del compuesto final 1-267 (45 mg, 0,155 mmol) y 1,4-ciclohexadieno (0,22 ml, 2,32 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C al 10 % (10 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó en un tubo sellado
10 durante 12 horas. El catalizador se filtró y se evaporaron los disolventes al vacío. El residuo obtenido de este modo se suspendió en MeOH (15 ml) y se añadió Pd/C al 10 % (10 mg)- La mezcla resultante se hidrogenó con hidrógeno (20 psi) durante 3 horas. El catalizador se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) y, después, mediante cromatografía HPLC de fase inversa para dar el compuesto final 1-260 (1,63 mg) como sólido blanco.
15 B12. Compuesto final 1-182 (compuesto de referencia)
20 Compuesto final 1-182
A una solución del compuesto intermedio 8 (80 mg, 0,62 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y una solución saturada de NaCO3 (1 ml) se añadió el compuesto intermedio 3 (64,34 mg, 0,239 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esta solución se añadió Pd(PPH3)4 (41,4 mg, 0,035 mmol). Después,
25 la reacción se sometió a microondas a 140 ºC durante 5 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se añadió EtOAc (10 ml). Se añadió H2O ( (10 ml) y se separaron las capas. Las capas orgánicas se secaron (Mg2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó después mediante cromatografía en columna (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto final 1-182 1 (28 mg) como un sólido amarillo brillante.
30 B13. Compuesto final 1-258 (compuesto de referencia)
35 Compuesto final 1-258
A una solución del compuesto intermedio 9 (121 mg, 0,371 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (3 ml) se añadió el compuesto intermedio 3 (100 g, 3,71 mmol). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (64,0 mg, 0,056 mmol). Después, la 40 reacción se sometió a microondas a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de
un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó después mediante purificación con HPLC para dar el compuesto final 1-258 (13,0 mg, 0,034 mmol, 10 %).
B14. Compuesto final 1-239 (compuesto de referencia)
Compuesto final 1-239
10 El compuesto intermedio 4 (150 mg, 0,44 mmol) y ácido 4-(metil-3-propanoato)-fenilborónico (140 mg, 0,67 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y Et3N (0,12 ml, 0,89 mmol) a temperatura ambiente y se introdujo N2 a través de la mezcla durante 5 minutos. A la mezcla se añadió Pd(PPH3)4 (77 mg, 0,06 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron
15 al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, DCM / EtOAc) para dar 63 mg del compuesto final 1-239 como un sólido amarillo.
B15. Compuesto final 1-240 (compuesto de referencia)
Compuesto final 1-14
A una solución del compuesto intermedio 1-239 (20 mg, 0,057 mmol) en THF/H2O 1:1 (4 ml) a 0 ºC se añadió
25 hidróxido de litio (24 mg, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y la solución se concentró. El pH se ajustó hasta un pH = 2 con una solución 1N de HC y el precipitado formado de este modo se filtró y se secó para dar 10 mg del compuesto 1-240 como un sólido blanco.
B16. Compuesto final 2-043 30
Compuesto final 2-043
35 El compuesto intermedio 12 (300 mg, 0,804 mmol), 1-(2-feniletil)piperazina (0,176 ml,, 0,964 mmol), K3PO4 (341 mg, 1,60 mmol) y el catalizador nº CAS [577971-19-8] (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se calentó a 110 ºC en un tubo sellado durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final
40 2-043 (349 mg, 90 %) como un sólido amarillo claro.
B17. Compuesto final 1-037 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 1-037
El compuesto intermedio 12 (350 mg, 0,938 mmol) y el compuesto intermedio 13 (375 mg, 1,12 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (3 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (3 ml).. La solución resultante se desgasificó después
10 usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (108,3 mg, 0,093 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final 1-037 (305,6 mg a 65 %).
15 B18. Compuesto final 2-022
Compuesto final 2-022
20 Una mezcla del compuesto final 2-056 (150 mg, 0,55 mmol), bromuro de 3-cloro-4-(trifluorometoxi)bencilo (0,16 ml, 0,55 mmol) y K2CO3 (150 mg, 1,1 mmol) en DMF (2 ml) se filtró durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto
25 deseado. El compuesto se recristalizó después en éter dietílico para dar el compuesto final 2-022 (170 mg, 64 %).
B19. Compuesto final 1-250 (compuesto de referencia)
30 Compuesto final 1-250
El compuesto intermedio 3 (198 mg, 0,74 mmol) y el compuesto intermedio 16 (200 mg, 0,74 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (5 ml).. La solución resultante se desgasificó después usando
35 una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (128 mg, 0,115 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final 1-037 (63,9 mg a 26 %, rendimiento basado en dos etapas de reacción posteriores).
40 B20. Compuesto final 1-223 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 1-223
El compuesto intermedio 3 (727 mg, 2,70 mmol) y el ácido 4-(morfolino)fenilborónico (560 mg, 2,70 mmol) comercialmente disponible se mezclaron en 1,4-dioxano (10 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (10 ml).. La
10 solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (468 mg, 0,405 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 ºC durante 10 minutos. La mezcla resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se lavó con agua (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado. El compuesto se recristalizó después en éter
15 dietílico para dar el compuesto final 1-223 (620 mg, 65 %).
B21. Compuesto final 1-049 (compuesto de referencia)
20 Compuesto final 1-049
El compuesto intermedio 19 (250 mg, 0,783 mmol) y el ácido 3-cloro-4-isopropoxifenilborónico (159 mg, 0,86 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (2,5 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (2,5 ml).. La solución resultante se
25 desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (130 mg, 0,11 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se evaporó al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado. El compuesto se recristalizó después en éter dietílico para dar el compuesto final 1-049 (65 mg, 21 %) como un sólido blanco.
30 B22. Compuesto final 4-020
35 Compuesto final 4-020
El compuesto intermedio 3 (100 mg, 0,37 mmol), 4-(3-trifluorometilbenciloxi)piperidina (115,11 mg, 0,444 mmol), K3PO4 (150 mg, 0,70 mmol) y el catalizador nº CAS [577971-19-8] (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se calentó a 85 ºC en un tubo sellado durante 16 horas. La 40 mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final
4-020 como un sólido gomoso blanco (90 mg, 55 %). B23. Compuesto final 4-044
Compuesto final 4-044
El compuesto intermedio 3 (150 mg, 0,406 mmol), 4,4-(fenilpiperidin-4-il)-morfolina (113,3 mg, 0,46 mmol), K3PO4
10 (200 mg, 0,94 mmol) y el catalizador nº CAS [577971-19-8] (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se calentó a 85 ºC en un tubo sellado durante 36 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante HPLC prep. para dar el compuesto final 4-044 como un sólido amarillo claro (123 mg, 51 %).
15 B24. Compuesto final 2-028
20 Compuesto final 2-028
El compuesto intermedio 3 (226 mg, 0,84 mmol), 1-(2-pirimidil)piperazina diclorhidrato (228 mg, 0,96 mmol), K3PO4 (612 mg, 2,88 mmol) y el catalizador nº CAS [577971-19-8] (10 mg) se mezclaron en 1,4-dioxano (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla correspondiente se calentó a 85 ºC en un tubo sellado durante 36 horas. La
25 mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final 2-028 como un sólido amarillo cremoso (258 mg, 87 %).
B25. Compuesto final 3-009 30
Compuesto final 3-009
35 Una mezcla del compuesto intermedio 20 (0,223 g, 0,00081 mol, 1,1 eq.) y NaH (60 % dispersión en aceite mineral, 0,035 g, 0,00088 mol, 1,2 eq.) en DME (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se añadió lentamente el compuesto intermedio 3 (0,20 g, 0,00074 mol, 1 eq.). La mezcla de reacción resultante se sometió a microondas a 130 ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo se suspendió en DCM, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La
40 mezcla de reacción en bruto se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final 3009 (146 mg, 47 %).
B26. Compuesto final 3-008
5 Compuesto final 3-008
A una solución del compuesto final 3-016 (346 mg, 1,19 mmol) y 3-(trifluorometil)benzaldehído Nº CAS ([454-89-7] (262 mg, 1,5 mmol) en DCE (40 ml), se añadió NaBH(OAc)3 (760 mg, 3,6 mmol) en porciones. La mezcla de
10 reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la mezcla se inactivó con una solución de NH4Cl acuosa. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final 3-008 (370 mg) como un sólido marrón claro.
B27. Compuesto final 1-271 (compuesto de referencia) 15
Compuesto final 1-271
20 A una mezcla del compuesto intermedio 11 (200 mg, 0,64 mmol), el compuesto intermedio 24 (267 mg, 1,28 mmol) y PPH3 (309 mg, 1,15 mmol) en THF (5 ml) se añadió di-terc-butilazodicarboxilato (279 mg, 1,21 mmol). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 120 ºC durante 20 minutos. La mezcla se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de disolventes del 10-20 % de DCM / MeOH(NH3), para dar el compuesto final 1-271 (219,7 mg, 70 %).
25 B28. Compuesto final 3-014
30 Compuesto final 3-014
A una solución del compuesto final 3-018 (191 mg, 0,70 mmol) y 3-(trifluorometil)benzaldehído Nº CAS ([454-89-7] (174 mg, 1 mmol) en DCE (16 ml), se añadió NaBH(OAc)3 (443 mg, 2,1 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, tras lo cual se inactivó con una solución saturada de NH4Cl. Las capas
35 orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final 3-014 (270 mg, 89 %).
B29. Compuesto final 2-036
5 Compuesto final 2-036
A una mezcla del compuesto intermedio 2 (0,2 g, 0,971 mmol), K2CO3 (0,268 g, 1,942 mmol) y Nal (cat.) en acetonitrilo (12 ml) se añadió 1-(2-cloroetil)-4-piridin-2-il-piperazin (0,393 g, 1,748 mmol). La mezcla de reacción se
10 sometió a microondas dos veces a 150 ºC durante 10 minutos. Después se añadió DCM y la mezcla se filtró. El filtrado se lavó finalmente con una solución saturada de NaHCO3. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de DCM / MeOH(NH3) para dar el compuesto final 2-036 (152,5 mg, 40 %) como un sólido blancuzco.
15 B30. Compuesto final 5-007 (compuesto de referencia)
Compuesto final 1-131
20 A una solución del compuesto intermedio 28 (35 mg, 0,161 mmol) en DCM (6 ml) se añadió una gota de TFA. Después, lentamente se añadió N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)-bencilamina (46 mg, 0,193 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se evaporaron los disolventes al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el
25 compuesto final 1-131 (6 mg, 10 %).
B31. Compuesto final 2-055
30 Compuesto final 2-055
Una mezcla del compuesto intermedio 12’ (250 mg, 0,81 mmol), 1-(2-piridil)-piperazina (0,129 ml, 0,85 mmol) y diisopropiletilamina (0,416 ml, 2,4 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se sometió a microondas a 160 ˚C durante 30 minutos.
35 La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH) para dar el compuesto final 2-055 (192 mg, 61 %) como un sólido blanco.
B32. Compuesto final 5-020 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 5-020
El compuesto intermedio 3 (0,6 g, 2,20 mmol) y el compuesto intermedio 31 (3,69 g, 3,79 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (7 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (6 ml).. La solución resultante se desgasificó después usando
10 una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (0,39 g, 0,33 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 140 ºC durante 5 minutos. La mezcla de reacción resultante se diluyó después con EtOAc, se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se lavó con agua (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto deseado. El compuesto se recristalizó después en éter dietílico
15 para dar el compuesto final 5-020 (0,39 g, 44 %).
B33. Compuesto final 4-047
20 Compuesto final 4-047
Una mezcla del compuesto intermedio 3’’ (0,3 g, 1,18 mmol), 4-fenilpiperidina (0,286 g, 1,77 mmol) y diisopropiletilamina (0,615 ml, 3,54 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se sometió a microondas a 150 ˚C durante 20
25 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto deseado. El compuesto se recristalizó después en éter dietílico para dar el compuesto final 4-047 (0,29 g, 73 %).
30 B34. Compuesto final 4-003
Compuesto final 1-196
Una mezcla del compuesto final 5-054 (0,37 g, 1,05 mmol) y paladio (10 % sobre carbón activado) (cantidad catalítica) en EtOH (10 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante 3 horas. El catalizador se filtró después y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto final 4-003 (0,21 g57 %).
B35. Compuesto final 1-306 (compuesto de referencia)
Compuesto final 1-306
10 El compuesto intermedio 35 (0,25 g, 0,61 mmol) y 2-bromo-6-metilpiridina (0,158 g, 0,92 mmol) comercialmente disponible se mezclaron en 1,4-dioxano (2 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (2 ml). La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (0,10 g, 0,09 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 ºC durante 10 minutos. La mezcla resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se lavó con agua (10ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron
15 sobre Na2SO4, se evaporaron al vacío. La mezcla de reacción en bruto se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida para dar el compuesto final 1-306 (0,078 g, 34 %).
B36. Compuesto final 5-015 (compuesto de referencia)
Compuesto final 5-015
A una solución del compuesto final 5-014 (0,04 g, 0,130 mmol) preparada mediante la vía de reacción B1 y
25 diisopropiletilamina (0,068 ml, 0,392 mmol) en DCM (2 ml) se añadió cloruro de acetilo (0,014, 0,196 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, se evaporaron los disolventes al vacío y el residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto final 5-015 (0,045 g, 99 %).
30 B37. Compuesto final 1-198 (compuesto de referencia)
Compuesto final 1-198
35 A una solución de compuesto intermedio 41 (0,082 mg, 0,163 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA (5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
40 ultrarrápida (mezclas DCM / MeOH) para dar el compuesto final 1-198 (17 mg, 26 %) como un sólido blanco.
B38. Compuesto final 1-185 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 1-185
A una mezcla del compuesto final 1-308 (0,2 g, 0,533 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadieron N-metil-2metoxietilamina (0,0711 mg, 0,8 mmol), diacetato de paladio (0,0118 mg, 0,053 mmol) y xantfos (0,0616 mg, 0,8
10 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo sellado a 120 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite, se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con solución saturada de NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de DCM / MeOH 9:1) para dar el compuesto final 1185 (24 mg, 12 %) como un sólido amarillo.
15 B39. Compuesto final 1-226 (compuesto de referencia)
20 Compuesto final 1-226
A una solución del compuesto final 1-224 (0,147 mg, 0,385 mmol) en DCM (20 ml) a 0 ºC se añadió PBr3 (0,182 ml, 1,92 mmol). La solución resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después se añadió una solución acuosa de NH4OH. La solución resultante se extrajo con metilencloro, se lavó con una
25 solución saturada de NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas DCM / MeOH(NH3) 9:1) para dar el compuesto final 1-226 (28 mg, 20 %) como un sólido amarillo.
B40. Compuesto final 5-052 (compuesto de referencia) 30
Compuesto final 5-502
35 La reacción se llevó a cabo en atmósfera de N2. El compuesto intermedio 4 (26 mg, 0,077 mmol) se disolvió en piridina (1 ml, 12,26 mmol). La solución resultante se calentó durante 1 hora a 40 ºC. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo obtenido de este modo se trató con 1,4dioxano para dar un sólido blanco que se filtró, se secó al vacío y se identificó como el compuesto final 5-052 (25 mg; sólido blanco).
40 B41. Compuesto final 2-056
5 Compuesto final 2-056
Una solución del compuesto intermedio 14 (200 mg, 0,53 mmol) en una mezcla de TFA/DCM (20 %) (5 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se basificó mediante la adición de K2CO3 (solución saturada).
10 La capa orgánica se secó después sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se identificó como el compuesto final 2-056 (150 mg) y se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
B42. Compuesto final 3-015
Compuesto final 3-015
A una mezcla de 1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (447 mg, 2,22 mmol) en DME (8 ml) se añadió NaH (60 %
20 en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió el compuesto intermedio 3 (500 mg, 1,85 mmol) y la mezcla de reacción resultante se sometió a microondas a 130 ºC durante 30 minutos. Después, la reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto final 3-015 en forma de un aceite marrón (460 mg).
25 B43. Compuesto final 3-016
Compuesto final 3-016
30 A una solución del compuesto final 3-015 (460 mg, 1,18 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió un polímero amberlyst15 unido (carga 4,6 mmol) (0,77 g, 3,54 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la resina se filtró y se desechó el disolvente. La resina se suspendió en MeOH/NH3 (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La resina se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el
35 compuesto final 3-016 (350 mg) en forma de un sólido marrón claro.
B44. Compuesto final 5-053 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 5-053
Una mezcla del compuesto intermedio 3 (1 g, 3,71 mmol), éster de pinacol de ácido (N-terc-butoxicarbonil)-1,2,3,6tetrahidropiridin-4-borónico (1,26 g, 4,08 mmol) y Pd(PPH3)4 (0,642 g, 0,556 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y una
10 solución saturada de NaHCO3 (6 ml) se sometió a microondas a 150 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y el filtrado se evaporó al vacío. La mezcla de reacción bruta se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM /MeOH(NH3) para dar el compuesto final 5-053 (0,57 g, 41 %) como un sólido blanco.
15 B45. Compuesto final 3-017
Compuesto final 3-017
20 Una mezcla del compuesto final 5-053 (530 mg, 1,42 mmol) y paladio (10 % sobre carbón activado) (cantidad catalítica) en EtOH (50 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno a 50 psi durante 4 horas. El catalizador se filtró después y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto final 3-017 en forma de un aceite incoloro (540 mg, cuant.). El compuesto obtenido de este modo se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
25 B46. Compuesto final 3-018
30 Compuesto final 3-018
A una solución del compuesto final 3-017 (540 mg, 1,44 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió un polímero amberlyst15 (carga 4,6 mmol/g) (1 g, 4,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, la resina se filtró y se desechó el disolvente. La resina se suspendió en MeOH/NH3 (50 ml) y se agitó a
35 temperatura ambiente durante 3 horas. La resina se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto final 3-018 (198 mg) en forma de un sólido aceite amarillo.
B47. Compuesto final 5-054 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 5-054
Una mezcla del compuesto intermedio 3’ (0,34 g, 1,33 mmol), el compuesto intermedio 33 (0,5 g, 1,73 mmol) y diisopropiletilamina (0,925 ml, 5,32 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se sometió a microondas a 150 ˚C durante 20
10 minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y los disolventes se evaporaron al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (SiO2, mezclas de DCM / MeOH(NH3)) para dar el compuesto final 5-054 1 (0,37 g, 79 %).
B48. Compuesto final 1-307 (compuesto de referencia) 15
Compuesto final 1-307
20 A una solución del compuesto intermedio 36 (0,55 mg, 1,76 mmol) en DCM (20 ml) se añadió TFA (10 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO3 y NaCl. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el compuesto final 1-307 (0,310 g, 74 %), que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
25 B49. Compuesto final 1-308 (compuesto de referencia)
30 Compuesto final 1-308
A una suspensión de bromuro de cobre (II) (0,2 g, 0,89 mmol) y terc-butilnitrilo (0,178ml, 1,48 mmol) en acetonitrilo (29 ml) a 0 ºC se añadió, gota a gota, el compuesto final 1-307 (0,31 g, 0,99 mmol) en 5 minutos a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 hora, después se calentó hasta la temperatura ambiente y se calentó gradualmente a 65 ºC
35 durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite, se lavó con acetonitrilo y el filtrado se evaporó al vacío para dar el compuesto final 1-308 (0,464 g) que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
B50. Compuesto final 1-190 (compuesto de referencia)
5 Compuesto final 1-190
El compuesto intermedio 43 (0,30 g, 1,11 mmol) y el compuesto intermedio 3 (0,43 g, 1,33 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (3 ml) y una solución saturada de Na2CO3 (3 ml).. La solución resultante se desgasificó después usando
10 una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (0,12 g, 0,1 mmol). Después, la reacción se sometió a microondas en un tubo sellado a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó con HPLC prep. para dar el compuesto final 1-190 (0,04 g, 9 %)..
15 B51. Compuesto final 1-064 (compuesto de referencia)
20 Compuesto final 1-064
El compuesto intermedio 3 (0,48 g, 1,89 mmol) y el compuesto intermedio 45 (0,59 g, 1,89 mmol) se mezclaron en 1,4-dioxano (4 ml) y una solución saturada de NaHCO3 (4 ml).. La solución resultante se desgasificó después usando una corriente de nitrógeno y a esto se añadió Pd(PPH3)4 (0,22 g, 0,19 mmol). Después, la reacción se
25 sometió a microondas en un tubo sellado a 150 ºC durante 10 minutos. La reacción resultante se filtró después a través de un lecho de celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo obtenido de este modo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (mezclas de DCM / MeOH) para dar el compuesto final 1-064 (0,16 g, 25 %).
30 Los compuestos finales en las Tablas siguientes se han sintetizado de acuerdo con los ejemplos anteriores, como se indica en la columna llamada “Nº de Ej”.El compuesto indicado con el asterisco está en los Ejemplos.
Tabla 1A: Compuestos en los que L es un enlace covalente.
Nº de Comp.
Nº de Ej. V1 M1 -L-A
Compuesto de referencia 1-001
B2 cb
Compuesto de referencia 1-002
B2 cb
Compuesto de referencia 1-003
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-004
B3 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-005
B3 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-006
B3 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-007
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-008
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-009
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-010
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-011
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-012
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-013
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-014
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-015
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-016
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-017
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-018
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-019
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-020
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-021
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-022
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-023
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-024
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-025
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-026
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-027
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-028
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-029
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-030
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-031
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-032
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-033
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-034
B1 --CH2 - Mezcla racémica CIS
Compuesto de referencia 1-035
B1 --CH2 - Mezcla racémica CIS
Compuesto de referencia 1-036
B1 --CH2 - Mezcla racémica TRANS
Compuesto de referencia 1-037
B17* --CH2 -
Compuesto de referencia 1-038
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-039
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-040
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-041
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-042
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-043
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-044
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-045
B1 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-046
B2 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-047
B2 --CH2-CH2 -
Compuesto de referencia 1-048
B1 --CH2-CH2 -
Compuesto de referencia 1-049
B21* --CH2CH2 -
Compuesto de referencia 1-050
B2 --CH2-CH2CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-051
B2 --CH2-CH2-CH2 -
Compuesto de referencia 1-052
B2 --CH2-CH2-CH2 -
Compuesto de referencia1-053
B1 --CH2-CH2-CH2 -
Compuesto de referencia 1-054
B2 --CH2-CH=CH-
Compuesto de referencia* 1-055
B1 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-056
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-057
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-058
B1 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-059
B2 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-060
B1 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-061
B3 --CH2-CH2-CH2CH2 --H
Compuesto de referencia* 1-062
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-063
B1 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-064
B51* --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-065
B3 --CH2CH2-CH2-CH2 --H
Compuesto de referencia 1-066
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-067
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-068
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-069
B29 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-070
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 --H
Compuesto de referencia 1-071
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-072
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia* 1-073
B3 --CH2CH2-CH2-CH2 --H
Compuesto de referencia 1-074
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-075
B3 -CH2-CH2-CH2-CH2 --H
Compuesto de referencia 1-076
B3 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-077
B2 --CH2CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-078
B3 --CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-079
B2 --CH (CH3)-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia* 1-090
B2 --CH2-CH (CH3)-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-081
B2 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-082
B2 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-083
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-084
B2 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia* 1-085
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 --H
Compuesto de referencia 1-086
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-087
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-088
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-089
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-090
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-091
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-092
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-093
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-094
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 --H
Compuesto de referencia 1-095
B4* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-096
B2 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-097
B7* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-098
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-099
B37 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-100
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-101
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-102
B2 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-103
B5* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-104
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-105
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-106
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia* 1-107
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-108
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-109
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-110
B1* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-111
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-112
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-113
B2 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-114
B3* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-115
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-116
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-308
B49* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-117
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-118
B2 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-119
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-120
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-121
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-122
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-123
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-124
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-125
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-126
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-127
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-128
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-129
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-130
B2 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-131
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-132
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-133
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-134
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-135
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-136
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-137
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-138
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-139
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-140
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-141
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-142
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-143
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-144
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-145
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-146
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-147
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-148
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-149
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-150
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-151
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-152
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-153
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-154
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-155
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-156
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-157
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-158
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-159
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-160
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-161
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-162
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-163
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-164
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-165
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-166
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-167
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-168
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-169
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-170
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-305
B37 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-171
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-172
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-173
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-174
B37 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-307
B48* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-175
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-176
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-177
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-178
B6* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-179
B2* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-180
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-181
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-182
B12* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-183
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-184
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-185
B38* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-186
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-187
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-188
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-189
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-190
B50* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-191
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-192
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-193
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-194
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-195
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-196
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-197
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-198
B37* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-199
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-200
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-201
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-202
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-203
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-204
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-205
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-206
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-207
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-208
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-209
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-210
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-211
B28 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-212
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-213
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-214
B2 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-215
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-216
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-217
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-218
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-219
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-220
B9 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-221
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-222
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-223
B20* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-224
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-225
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-226
B39* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-227
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H Mezcla racémica TRANS 80:20
Compuesto de referencia 1-228
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-229
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-230
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-231
B38 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-232
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-233
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-234
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-235
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-236
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-237
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-238
B2 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-239
B14* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-240
B15* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-241
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-242
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-243
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-244
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-245
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-246
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-247
B3 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-248
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-249
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-250
B19* --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-251
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-252
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-253
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-254
B1 --CH2-CH2-CH(CH3) CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-255
B1 --CH2-CH2-CH(CH3) CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-256
B1 --CH2-CH2-CH(CH3) CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-257
B1 --CH2-CH2-CH(CH3) CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-258
B13* --CH2-CH2-CH(CH3) CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-259
1 --CH2-CH2-CH(CH3) CH2 - --H
* Referencia Tabla 1B: Compuestos en los que L es una cadena de alquilo saturado o insaturado.
Nº de Comp.
Nº de Ej. V1 M1 -L-A
Compuesto de referencia 1-260
B11* --CH2-CH2-CH(CH3)CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-261
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-262
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-263
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-264
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-265
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-266
B11 --CH2-CH2-CH(CH3)CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-267
B10* --CH2-CH2-CH(CH3)CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-268
B10 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 --H
Compuesto de referencia 1-269
10 --CH2-CH2-CH(CH3)CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-270
10 --CH2-CH2-CH(CH3)CH2 - --H
Tabla 1C Compuestos en los que L contiene un átomo O.
Nº de Comp.
Nº de Ej. V1 M1 -L-A
Compuesto de referencia 1-271
B27* --CH2 -
Compuesto de referencia 1-272
B29 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-273
B8 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-306
B35* --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-274
B8* --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-275
B29 --CH2-CH2-CH2-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1276
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-277
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-178
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-279
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-280
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-281
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 -. --H
Compuesto de referencia 1-282
B8 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-283
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-284
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-285
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-286
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-287
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-288
B27 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-289
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-290
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-291
B8 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-292
B27 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-293
B29 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
*Compuesto de referencia Tabla 1D: Compuestos en los que L contiene un átomo N.
Nº de Comp.
Nº de Ej. V1 M1 -L-A
Compuesto de referencia 1-294
B31 --CH2 - Mezcla racémica TRANS
Compuesto de referencia 1-295
B9 --CH2 -
Compuesto de referencia 1-296
B29 --CH2-CH2-CH2-CH2 --H
Compuesto de referencia 1-297
B31 -CH2-CH2-CH2-CH2 --H Mezcla racémica TRANS
Compuesto de referencia 1-298
B9* --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-299
B9 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-300
B9 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-301
B9 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-302
B9 --CH2-CH2-CH (CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-303
B9 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H
Compuesto de referencia 1-304
B9 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H Mezcla racémica TRANS
*Compuesto de referencia Tabla 2: Compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos en los que A es piperazinilo.
Nº de Comp.
Nº de Ej. -V1-M1 -L R4
2-001
B28 --CH2-CH2-CH2-CH3 cb
2-002
B18 --CH2-CH2-CH2-CH3 cb
2-003
B28 --CH2-CH2-CH2-CH3 cb
2-004
B33 --CH2-CH2-CH2-CH3 cb
2-005
B33 --CH2-CH2-CH2-CH3 cb
2-006
B33 --CH2-CH2-CH2-CH3 cb
2-007
B33 --CH2-CH2-CH2-CH3 cb
2-008
B33 -CH2-CH2-CH2-CH3 cb
2-009
B33 --CH2-CH2-CH2-CH3 cb
2-010
B18 --CH2CH(CH3)2 cb
2-056
B41* --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-011
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-012
B23 -CH2-CH3-CH (CH3)2 cb
2-013
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-014
B33 -CH2-CH3-CH (CH3)2 cb
2-015
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-016
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-017
B33 -CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-018
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-019
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-020
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-021
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-022
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-023
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-024
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-025
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-026
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-027
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-028
B24* --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-029
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-030
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-031
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-032
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-033
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-034
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-035
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
2-036
B29* --CH2-CH2-CH (CH3)2 --O(CH2)2 -
2-037
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 --(C=O)
2-038
B28 cb
2-039
B28 cb
2-040
B28 cb
2-041
B33 cb Mezcla racémica CIS
2-042
B23 cb
2-043
B16* cb
2-044
B23 cb
2-045
B33 cb
2-046
B18 cb
2-047
B23 cb
2-048
B23 cb
2-049
B18* cb
2-050
B18 cb
2-051
B18 cb
2-052
B18 cb
2-055
B31* cb
2-053
B18 cb
2-054
B18 cb
Tabla 3: Compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos en los que A es 4-piperidinilo. Tabla 4: Compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos en los que A es 1-piperidinilo.
Nº de Comp.
Nº de Ej. -V1-M1 -L R4
3-001
B10 --CH2-CH2-CH2-CH3 cb
3-002
B18 --CH2-CH2-CH2-CH3 --O-
3-018
B46* --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb
3-017
B45* --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb
3-014
B28* --CH2-CH2-CH(CH3)2 cb
3-003
B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 --NH
3-004
B18 --CH2-CH2-CH(CH3)2 --NH
3-005
B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 --N(CH3)-
3-006
B23 --CH2-CH2-CH(CH3)2 --N(CH3)-
3-016
B43* --CH2-CH2-CH(CH3)2 --O- -
3-007
B25 --CH2-CH2-H(CH3)2 --O-
3-015
B42* -CH2-CH2-CH(CH3)2 --O-
3-008
B26* -CH2-CH2-CH(CH3)2 --O-
3-009
B25* -CH2-CH2-CH(CH3)2 --OCH2-
3-010
B18 --NH
3-011
B33 --NH
3-012
B18 --O-
3-013
B23 --N(CH3)-
Nº de Comp.
Nº de Ej. -V1-M1 -L R4
4-001
B10 --CH2CH2CH2CH3 cb
4-002
B10 --CH2CH2CH2CH3 cb
4-003
B34* --CH2CH2CH2CH3 cb
4-004
B27 --CH2CH2CH2CH3 cb
4-005
B25 --CH2CH2CH2CH3 cb
4-006
B33 --CH2CH2CH2CH3 cb
4-007
B27 --CH2CH2CH2CH3 cb
4-008
B27 --CH2CH2CH2CH3 cb
4-009
B33 --CH2CH2CH2CH3 cb
4-010
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb c --CF3
4-012
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-013
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-014
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-015
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-016
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-017
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-018
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-019
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-020
B22* --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-021
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-022
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-023
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-024
B23 -CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-025
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-026
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-027
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-028
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-029
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-030
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-031
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-032
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-033
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-034
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-035
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-036
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-037
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-038
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-039
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-040
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-041
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-042
B25 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-043
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb Mezcla racémica CIS
4-044
B23* --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-045
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-046
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
4-047
B33* cb
4-048
B33 cb
4-049
B23 cb
4-050
B23 cb
4-051
B23 cb
4-052
B25 cb
4-053
B33 cb
4-054
B33 cb
4-055
B37 cb
4-056
B23 cb
4-057
B26 cb
4-058
B23 cb
4-059
B26 cb
4-060
B26 cb
4-061
B23 cb
4-062
B33 cb
4-063
B33 cb
4-064
B23 cb
4-065
B23 cb
4-066
B33 cb
Tabla 5: Compuestos de referencia preparados de acuerdo con los ejemplos en los que a es un heterociclo que contiene N
a-A-b: a es el lateral con el resto R4; b es el lateral con el resto L
Nº de Comp.
Nº de Ej. -V1-M1 -L a-A-b R4
5-054
B47* --CH2CH2CH2CH3 cb
5-023
B1 --CH2CH2CH2CH3 cb
5-001
B11 --CH2CH2CH2CH3 cb
5-002
B1 --CH2CH2CH2CH3 cb
5-003
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb - -
5-004
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-005
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-006
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-007*
B30 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-008
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-009
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-053
B44* --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-052
B40* --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb Ácido trifluorometilsulfónico (forma de sal)
5-010
B1 -CH2-CH2-CH (CH3)2 cb --O-CH3
5-011
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb --(CH2)3OH
5-012
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-013
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-014
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-015
B36* --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-016
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-017
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-018
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb --CH3
5-019
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-020
B32 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-021
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-022
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-024
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-025
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-026
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb --CH3
5-027
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-028
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-029
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-030
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-031
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-032
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb a1 --OCH3 a2 --OCH3
5-033
B23 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-034
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-035
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb --OCH3
5-036
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-037
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-038
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb --F
5-039
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-040
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb a1 --CH3 a2 --F
5-041
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb -
5-042
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb --Cl
5-043
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-044
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 cb
5-045
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 --OCH2 -
5-046
B29 --CH2-CH2-CH (CH3)2 --O(CH2)2 - --F
5-047
B1 --CH2-CH2-CH (CH3)2 --NH-
5-048
B33 --CH2-CH2-CH (CH3)2 --N(CH3)-
5-049
B10 -
5-050
B33 cb --N(CH3)2 --N(CH3)2
5-051
B1 cb - -
Tabla 6: Compuestos de referencia preparados de acuerdo con los Ejemplos en los que R2 no es hidrógeno.
Nº de Comp.
Nº de Ej. V1 M1 R2 --L- A
6-001
B1 --CH2-CH2-CH(CH3)-CH2 - --H - -CH3
C. Datos fisicoquímicos
Métodos de CLEM:
CLEM - Procedimiento general A
El gradiente de HPLC fue suministrado por Alliance 2795XE que comprende una bomba cuaternaria con desgasificador, un automuestreador, un hormo de columna, un detector de matriz de fotodiodos (PDA 2996) y una columna, como se especifica en los respectivos procedimientos siguientes. El flujo de la columna se dividió en un detector de EM. Los detectores de EM se configuraron con una fuente de ionización por electropulverización. Como gas nebulizador se usó nitrógeno. Los espectros de masas se adquirieron de 50 a 600 en 0,5 segundos. La tensión en aguja capilar fue 3,5 kV y la temperatura fuente se mantuvo a 140 ºC. La adquisición de datos se realiza con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
CLEM - Procedimiento general B
El gradiente de HPLC fue suministrado por HP 1100 de Agilent Technologies que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de matriz de fotodiodos (DAD) y una columna, como se especifica en los respectivos procedimientos siguientes. El flujo de la columna se dividió en un detector de EM. Los detectores de EM se configuraron con una fuente de ionización por electropulverización. Como gas nebulizador se usó nitrógeno. La temperatura fuente se mantuvo a 140 ºC. La adquisición de datos se realizó con un software MassLynx-Openlynx.
CLEM - Procedimiento general C
El gradiente CL fue suministrado por un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende una bomba binaria, un organizador de muestras, un calentador de la columna (fijada a 55 ºC) y un detector de matriz de diodos (DAD). El flujo de la columna se dividió en un detector de EM. El detector de EM se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. Los espectros de masas se adquirieron mediante barrido de 100 a 1.000 en 0,18 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,02 segundos. La tensión en aguja capilar fue 3,5 kV y la temperatura fuente se mantuvo a 140 ºC. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método 1
Además del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho Zorbax-C18 (3,5 mm, 4,6 x 50 mm) de Agilent Technologies, con un caudal de 1 ml/min. El horno de columna se fijó a 25 ºC. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: agua + 0,5% de ácido fórmico; fase móvil B: acetonitrilo + 0,5 % de ácido fórmico). En primer lugar, se retuvieron el 95 % de A y el 5 % de B durante 0,1 minutos. Después se aplicó un gradiente hasta al 100 % de B 5 minutos, se mantuvo durante 6,0 minutos y se equilibro en condiciones iniciales a 6,5 minutos hasta 7,0 minutos. Se usaron los volúmenes de inyección habituales de 5-20 ml. Se usó el detector de ES EM, adquiriendo en modos de ionización tanto positivo como negativo. La tensión de cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y 63 V para el negativo.
Método 2
Además del procedimiento general A: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho Zorbax-C18 (1,8 mm, 4,6 x 30 mm) de Agilent Technologies, con un caudal de 1,5 ml/min. El horno de columna se fijó a 30 ºC. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: agua + 0,05% de ácido fórmico; fase móvil B: acetonitrilo + 0,05 % de ácido fórmico). Las condiciones del gradiente usadas son: 90 % de a y 10 % de B a 3,5 minutos, se mantuvo hasta 3,7 minutos y se equilibró en condiciones iniciales a 3,8 minutos hasta 4,5 minutos. Se usaron los volúmenes de inyección habituales de 5-20 ml. Se usó el detector de ES EM, adquiriendo en modos de ionización tanto positivo como negativo. La tensión de cono fue de 30 V para el modo de ionización positivo y 63 V para el negativo.
Método 3
Además del procedimiento general B: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna ACE-C18 (3,0 mm, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con un caudal de 1,5 ml/min a 40 ºC. Las condiciones del gradiente usadas son: 80 % de A (0,5 g/l de solución de acetato amónico), 10 % de B (acetonitrilo), 10 % de C (metanol) a 50 % de B y 50 % de C en 6,5 minutos, a 100 % de B a 7 minutos, y equilibrada en condiciones iniciales a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 5 l. Los espectros de masas de alta resolución (Tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron únicamente en modo de ionización positivo mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. La tensión en la aguja de capilar fue 2,5 kV para el modo de ionización positivo y la tensión de cono fue 20 V. La sustancia patrón usada para la calibración de la masa de bloqueo fue leucina-encefalina.
Método 4
Además del procedimiento general B: Igual que el procedimiento 3 pero usando un volumen de inyección de 10 l.
Método 5
Además del procedimiento general B: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna ACE-C18 (3,0 mm, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con un caudal de 1,5 ml/min a 40 ºC. Las condiciones del gradiente usadas son: 80 % de A (0,5 g/l de solución de acetato amónico), 10 % de B (acetonitrilo), 10 % de C (metanol) a 50 % de B y 50 % de C en 6,5 minutos, a 100 % de B a 7 minutos, y equilibrada en condiciones iniciales a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 5 µl. Los espectros de masas de baja resolución se adquirieron mediante barrido de 100 a 1.000 en 1,0 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. La tensión de la aguja del capilar fue 3 kV. La tensión de cono fue 20 V y 50 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 6
Además del procedimiento general C: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna C18 en puente de etilsiloxano/sílice (BEH) (1,7 m, 2,1 x 50 mm) con un caudal de 0,8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: 0,1 % de ácido fórmico en H2O/metanol 95/5; fase móvil B: metanol) para una condición de gradiente de 95 % de A a 5 % de B en 1,3 minutos y retener durante 0,2 minutos. Se usó un volumen de inyección de 0,5 l. La tensión de cono fue de 10 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 7
Además del procedimiento general B: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1,8 mm, 2,1 x 30 mm) de Advanced Agilent, a 60 ºC con un caudal de 1 ml/min a 60 ºC. Las condiciones del gradiente usadas son: 90 % de A (0,5 g/l de solución de acetato amónico), 5 % de B (acetonitrilo), 5 % de C (metanol) a 50 % de B y 50 % de C en 6,5 minutos, a 100 % de B a 7 minutos, y equilibrada en condiciones iniciales a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 2 µl. Los espectros de masas de alta resolución (Tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron únicamente en modo de ionización positivo mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,1 segundos. La tensión en la aguja de capilar fue 2,5 kV y la tensión de cono fue 20 V. La sustancia patrón usada para la calibración de la masa de bloqueo fue leucina-encefalina.
Método 8
Además del procedimiento general B: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un cartucho XDB-C18 (1,8 mm, 4,6 x 30 mm) de Agilent, con un caudal de 1,5 ml/min a 60 ºC. Las condiciones del gradiente usadas son: 80 % de A (0,5 g/l de solución de acetato amónico), 20 % de B (mezcla de acetonitrilo/metanol, 1/1)) a 100 % de B en 6,5 minutos, mantenido hasta 7 minutos y equilibrada en condiciones iniciales a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 5 µl. Los espectros de masas de baja resolución se adquirieron mediante barrido de 100 a 1.000 en 1,0 segundo usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. La tensión de la aguja del capilar fue 3 kV. La tensión de cono fue 20 V y 50 V para el modo de ionización positivo y 20 V para el modo de ionización negativo.
Método 9
Además del procedimiento general B: La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna ACE-C18 (3,0 mm, 4,6 x 30 mm) de Advanced Chromatography Technologies, con un caudal de 1,5 ml/min a 40 ºC. Las condiciones del gradiente usadas son: 80 % de A (0,5 g/l de solución de acetato amónico), 10 % de B (acetonitrilo), 10 % de C (metanol) a 50 % de B y 50 % de C en 6,5 minutos, a 100 % de B a 7 minutos, y equilibrada en condiciones iniciales a 7,5 minutos hasta 9,0 minutos. Volumen de inyección 5 µl. Los espectros de masas de alta resolución (Tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron mediante barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos usando un tiempo de permanencia de 0,3 segundos. La tensión de la aguja del capilar fue de 2,5 V para el modo de ionización positivo y 2,9 V para el modo de ionización negativo. La tensión de cono fue de 20 V para los modos de ionización positivo y negativo. La sustancia patrón usada para la calibración de masa de bloqueo fue leucina-encefalina.
La determinación del punto de fusión se realizó en tubos capilares abiertos en un Buchi B-540 o un Mettler FP62.
Tabla 7: Datos fisicoquímicos para los compuestos. Para las formas en sal, se indicó el [MH+] de la base libre.
Nº de Comp.
Punto de fusión (ºC) [MH+] TA (min) Método de CLEM Forma física
1-003
339 4,38 Método 3 Sólido blanco
1-004
378 4 Método 3 Sólido blanco
1-005
413 4,54 Método 3 Sólido amarillo claro
1-006
427 4,43 Método 8 Sólido amarillo claro
1-007
159 363 2,92 Método 2 Sólido amarillo claro
1-008
148 299 4,59 Método 1 Sólido blanco
1-009
149 293 4,43 Método 3 Sólido amarillo
1-010
descompone 336 5 Método 5 Sólido amarillo
1-011
60 323 4,43 Método 3 Sólido amarillo
1-012
descompone 323 4,55 Método 3 Sólido amarillo
1-013
128 337 2,95 Método 2 Sólido blanco
1-014
143 391 3,22 Método 2 Sólido amarillo
1-015
307 Método 1 Sólido
1-016
331 2,56 Método 2 Sólido amarillo claro
1-017
331 2,6 Método 2 Sólido marrón claro
1-018
155 291 4,19 Método 1 Sólido amarillo
1-019
118 307 4,45 Método 1 Sólido blanco
1-021
331 2,59 Método 2 Sólido amarillo claro
1-022
335 3,92 Método 3 Sólido marrón claro
1-023
295 1,15 Método 6 Sólido beige
1-024
181 385 2,7 Método 2 Sólido amarillo claro
1-025
397 4,92 Método 3 Sólido marrón claro
1-026
351 2,62 Método 2 Sólido blanco
1-027
351 2,63 Método 2 Sólido amarillo claro
1-028
180 327 4,54 Método 1 Sólido rosa
1-030
153 371 2,76 Método 2 Sólido blanco
1-031
167 468 4,62 Método 3 Sólido blanco
1-032
190 456 2,7 Método 2 Sólido amarillo
1-033
97 470 4,47 Método 3 Sólido blanco
1-034
498 4,53 Método 8 Sólido blanco
1-035
136 498 4,52 Método 8 Sólido blanco
1-036
498 5,19 Método 3 Sólido blanco
1-037
184 500 4,47 Método 3 Sólido blanco
1-038
140 514 4,64 Método 3 Sólido blanco
1-039
169 401 2,78 Método 2 Sólido blanco
1-040
180 429 2,47 Método 2 Sólido blanco
1-041
155 463 3,17 Método 2 Sólido beige
1-042
185 363 2,9 Método 2 Sólido blanco
1-043
185 288 2,71 Método 1 Sólido beige
1-044
141 288 3,34 Método 1 Sólido blanco
1-045
160 288 2,81 Método 1 Sólido
1-046
185 362 3,96 Método 1 Sólido blanco
1-047
317 4,09 Método 3 Sólido amarillo claro
1-048
188 347 4,2 Método 4 Sólido blanco
1-049
descompone 409 5,13 Método 3 Sólido blanco
1-050
135 245 3,85 Método 1 Sólido amarillo
1-051
305 4,29 Método 1 Sólido amarillo
1-052
118 321 4,4 Método 1 Sólido amarillo
1-053
descompone 315 4,25 Método 3 Sólido blanco
1-055
123 337 2,73 Método 2 Sólido blanco
1-056
195 352 3,64 Método 7 Sólido amarillo brillante
1-057
136 371 4,04 Método 3 Sólido blanco
1-058
122 336 4,72 Método 7 Sólido amarillo
1-059
103 259 4,18 Método 1 Sólido amarillo
1-060
347 3 Método 3 Sólido marrón claro
1-061
346 3,93 Método 3 Sólido amarillo claro
1-062
346 3,61 Método 7 Sólido blanco
1-063
102 374 4,16 Método 3 Sólido blanco
1-064
121 360 3,97 Método 7 Sólido blanco
1-065
360 4,22 Método 7 Sólido blanco
1-066
364 3,79 Método 3 Sólido blanco
1-067
414 4,68 Método 7 Sólido blanco
1-068
descompone 414 4,67 Método 7 Sólido blancuzco
1-069
414 4,4 Método 7 Sólido blancuzco
1-070
380 4,1 Método 7 Sólido blancuzco
1-071
371 3,86 Método 7 Sólido blanco
1-072
371 3,9 Método 7 Sólido blanco
1-073
431 4,32 Método 3 Sólido blancuzco
1-074
347 3,32 Método 7 Sólido blanco
1-075
347 3,36 Método 7 Sólido blanco
1-076
347 3,55 Método 7 Sólido blanco
1-077
108 259 3,92 Método 1 Sólido beige
1-078
170 346 3,06 Método 8 Sólido blanco
1-079
103 273 4,22 Método 1 Sólido blanco
1-080
149 267 4,45 Método 1 Sólido blanco
1-081
257 4,13 Método I Sólido amarillo
1-082
123 273 4,29 Método 1 Sólido amarillo
1-083
307 4,66 Método 4 Sólido amarillo
1-084
142 267 4,25 Método 1 Sólido blanco
1-085
102 281 2,72 Método 2 Sólido blanco
1-086
168 323 3,16 Método 2 Sólido naranja
1-087
125 285 3,97 Método 3 Sólido amarillo claro
1-088
161 285 4,09 Método 4 Sólido blanco
1-089
descompone 285 4,07 Método 3 Sólido blanco
1-090
123 301 2,74 Método 2 Sólido blanco
1-091
137 301 2,76 Método 2 Sólido amarillo
1-092
423 5,01 Método 3 Sólido blanco
1-093
172 343 3,05 Método 2 Sólido blancuzco
1-094
131 343 3,03 Método 2 Sólido amarillo claro
1-095
85 325 3,76 Método 1 Sólido blanco
1-096
201 283 3,72 Método 1 Sólido marrón claro
1-097
210 283 3,66 Método I Sólido blanco
1-098
145 297 2,04 Método 2 Sólido blanco
1-099
327 3,35 Método 3 Sólido beige
1-100
297 4,11 Método 5 Aceite amarillo
1-101
96 297 4,31 Método 1 Sólido blanco
1-102
99 270 4,07 Método 1 Sólido amarillo claro
1-103
91 311 4,22 Método 1 Sólido blanco
1-104
311 4,52 Método 3 Sólido crema
1-105
107 325 2,96 Método 2 Sólido naranja claro
1-106
339 4,54 Método 3 Sólido amarillo claro
1-107
67 311 2,51 Método 2 Sólido amarillo claro
1-108
313 3,51 Método 3 Sólido crema
1-109
357 3,35 Método 3 Sólido blanco
1-110
52 327 4,03 Método 3 Sólido amarillo
1-111
129 325 2,89 Método 2 Sólido amarillo claro
1-112
149 331 4,33 Método 7 Sólido blanco
1-113
65 315 4,35 Método 1 Sólido blanco
1-114
133 315 4,3 Método 1 Sólido amarillo
1-115
154 357 3,06 Método 2 Sólido blanco
1-116
333 2,69 Método 2 Aceite blanco
1-117
166 359 5,21 Método 5 Sólido blanco
1-118
descompone 339 3,68 Método 3 Sólido blanco
1-119
descompone 333 4,39 Método 5 Sólido crema
1-120
122 351 4,74 Método 3 Sólido amarillo
1-121
363 4,67 Método 3 Sólido blanco
1-122
131 381 4,61 Método 3 Sólido blanco
1-123
189 399 4,92 Método 3 Sólido blanco
1-124
385 5,88 Método 3 Sólido amarillo claro
1-125
355 4 Método 3 Sólido blanco
1-126
descompone 353 4,08 Método 5 Sólido crema
1-127
156 354 3,52 Método 1 Sólido blanco
1-128
107 368 2,05 Método 1 Sólido blanco
1-129
384 3,23 Método 3 Sólido crema
1-130
159 340 3,06 Método 3 Sólido blanco
1-131
132 322 2,42 Método 2 Sólido rosa
1-132
336 3,98 Método 3 Sólido blanco
1-133
337 4,72 Método 7 Sólido blanco
1-134
294 371 5,4 Método 3 Sólido crema
1-135
351 5,33 Método 4 Sólido blanco
1-136
397 4,64 Método 5 Sólido crema
1-137
411 4,78 Método 3 Sólido blanco
1-138
441 4,7 Método 3 Sólido crema
1-139
396 3,95 Método 3 Sólido marrón claro
1-140
359 5,13 Método 3 Sólido blanco
1-141
373 5,38 Método 3 Sólido blanco
1-142
403 5,01 Método 3 Sólido blanco
1-143
118 389 3,07 Método 2 Sólido blanco
1-144
100 403 3,03 Método 2 Sólido blanco
1-145
212 403 3,02 Método 2 Sólido blanco
1-146
139 391 3,07 Método 2 Sólido blanco
1-147
146 391 3,07 Método 2 Sólido blanco
1-148
173 391 3,06 Método 2 Sólido amarillo
1-149
120 407 3,23 Método 2 Sólido blanco
1-150
177 407 3,18 Método 2 Sólido blanco
1-151
154 398 2,89 Método 2 Sólido blanco
1-152
193 384 2,86 Método 2 Sólido blanco
1-153
171 398 2,89 Método 2 Sólido amarillo
1-154
360 4,23 Método 3 Sólido blanco
1-155
132 360 4,07 Método 7 Sólido blancuzco
1-156
139 360 4,09 Método 3 Sólido blancuzco
1-157
162 374 4,36 Método 5 Sólido blanco
1-158
142 374 4,23 Método 5 Sólido crema
1-159
171 374 4,25 Método 5 Sólido blanco
1-160
374 4,18 Método 3 Sólido crema
1-161
378 4,17 Método 3 Sólido blanco
1-162
156 392 4,21 Método 3 Sólido marrón claro
1-163
202 442 2,94 Método 2 Sólido blanco
1-164
165 408 2,82 Método 2 Sólido blanco
1-165
408 2,15 Método 2 Sólido blanco
1-166
404 4,05 Método 3 Sólido crema
1-167
404 4,05 Método 3 Sólido blanco
1-168
descompone 364 3,27 Método 5 Liofilizado
1-169
144 3,94 2,62 Método 2 Sólido beige
1-170
282 3,1 Método 3 Sólido amarillo
1-171
189 296 3,97 Método 3 Sólido amarillo brillante
1-172
137 310 4,51 Método 1 Sólido verde
1-173
130 324 1,81 Método 2 Sólido gris
1-174
340 4,02 Método 9 Sólido amarillo
1-175
75 324 3,54 Método 1 Sólido marrón
1-176
198 324 3,55 Método I Sólido blanco
1-177
112 352 2,13 Método 2 Sólido blanco
1-178
157 338 3,39 Método 1 Sólido beige
1-179
144 338 3,39 Método 1 Sólido blanco
1-180
Sólido amarillo
1-181
descompone 353 2,79 Método 3 Sólido amarillo claro
1-182
367 3,31 Método 3 Sólido amarillo brillante
1-183
354 5,04 Método 3 Sólido amarillo claro
1-184
368 3,3 Método 3 Sólido blanco
1-185
384 4,45 Método 4 Sólido amarillo
1-186
269 321 3,47 Método 3 Sólido marrón claro
1-187
322 4,52 Método 3 Amarillo
1-188
364 5,66 Método 3 Sólido amarillo brillante
1-189
384 4,22 Método 3 Sólido amarillo
1-190
384 4,21 Método 7 Sólido amarillo
1-191
descompone 400 4,48 Método 7 Sólido amarillo claro
1-192
119 Sólido amarillo brillante
1-193
358 5,21 Método 3 Sólido marrón
1-194
372 5,17 Método 3 Sólido amarillo
1-195
372 5,35 Método 3 Aceite amarillo brillante
1-196
386 5,33 Método 3 Sólido amarillo
1-197
418 5,47 Método 3 Sólido blanco
1-198
404 4,71 Método 3 Sólido blanco
1-199
136 390 2,93 Método 2 Sólido amarillo
1-200
162 390 2,94 Método 2 Sólido amarillo
1-201
342 3,35 Método 3 Sólido crema
1-202
146 406 3,07 Método 2 Sólido amarillo
1-203
173 402 2,9 Método 2 Sólido amarillo
1-204
157 397 2,75 Método 2 Sólido amarillo
1-205
456 5,69 Método 3 Sólido amarillo
1-206
209 397 2,74 Método 2 Sólido amarillo
1-207
379 2,68 Método 3 Sólido amarillo
1-208
359 3,35 Método 7 Sólido amarillo claro
1-209
373 4,08 Método 3 Sólido amarillo
1-210
73 373 4,01 Método 3 Sólido amarillo
1-211
142 401 4,53 Método 3 Sólido amarillo claro
1-212
294 401 4,44 Método 3 Sólido amarillo claro
1-213
96 401 1,61 Método 2 Sólido blanco
1-214
326 4,26 Método 3 Sólido marrón
1-215
70 360 3,7 Método I Sólido blanco
1-216
191 360 3,67 Método 1 Sólido blanco
1-217
414 3,49 Método 7 Sólido amarillo brillante
1-218
336 5,1 Método 3 Sólido amarillo
1-219
350 5,32 Método 5 Sólido amarillo brillante
1-220
213 366 3,79 Método 3 Sólido amarillo
1-221
380 4,6 Método 4 Sólido amarillo
1-222
352 4,17 Método 5 Sólido amarillo
1-223
171 352 4,09 Método 3 Sólido amarillo
1-224
descompone 368 3,67 Método 4 Sólido amarillo
1-225
151 382 4,08 Método 3 Sólido amarillo
1-226
118 430 4,8 Método 3 Sólido amarillo
1-227
162 380 4,79 Método 3 Sólido amarillo
1-228
148 400 5,19 Método 3 Sólido amarillo brillante
1-229
148 366 3,94 Método 3 Sólido blanco
1-230
143 393 3,98 Método 3 Sólido amarillo
1-231
descompone 393 3,68 Método 3 Sólido amarillo
1-232
391 4,77 Método 3 Sólido amarillo
1-233
427 5,45 Método 4 Sólido naranja
1-234
428 3,94 Método 3 Sólido naranja
1-235
151 333 3,57 Método 5 Sólido blanco
1-236
descompone 334 3,5 Método 5 Sólido amarillo claro
1-237
Sólido amarillo
1-238
130 309 4,02 Método 1 Sólido beige
1-239
120 353 4,34 Método 1 Sólido amarillo
1-240
169 339 3,73 Método 1 Sólido blanco
1-241
172 338 1,94 Método 2 Sólido blanco
1-242
(aceite) 325 2,54 Método 2 Aceite negro
1-243
166 338 2,05 Método 2 Sólido blancuzco
1-244
122 352 2,1 Método 2 Sólido blanco
1-245
135-140 414 2,62 Método 2 Sólido blanco
1-246
350 3,5 Método 3 Sólido crema
1-247
217 587 5,02 Método 8 Sólido blanco
1-248
347 3,44 Método 3 Sólido blanco
1-249
350 3,68 Método 7 Sólido amarillo
1-250
334 3,89 Método 3 Sólido blanco
1-251
117 309 4,09 Método 3 Sólido blancuzco
1-252
120-121 311 4,24 Método 1 Sólido beige
1-253
325 4,14 Método 3 Sólido blanco
1-254
122 306 2,37 Método 2 Sólido blanco
1-255
233 494 2,78 Método 2 Sólido amarillo
1-256
128 313 4,55 Método 1 Sólido amarillo
1-257
181 345 3,69 Método 1 Sólido blanco
1-258
390 4,35 Método 4 Aceite incoloro
1-259
323 4,62 Método 3 Sólido gris claro
1-260
295 4,46 Método 4 Sólido blanco
1-261
293 4,7 Método 3 Sólido amarillo
1-262
338 4,75 Método 3 Sólido blanco
1-263
descompone 338 4,83 Método 5 Sólido verde cremoso
1-264
325 4,46 Método 3 Sólido blanco
1-265
88 325 4,52 Método 5 Sólido blanco
1-266
323 4,51 Método 3 Sólido amarillo
1-267
291 4,78 Método 3 Sólido marrón
1-268
321 4,85 Método 3 Sólido crema
1-269
334 5,24 Método 3 Sólido blanco
1-270
166 334 5,24 Método 5 Sólido naranja
1-271
500 4,41 Método 3 Sólido blanco
1-272
401 4,78 Método 3 Sólido blanco
1-273
347 4,15 Método 7 Sólido blanco
1-274
descompone 283 4,05 Método 3 Sólido blanco
1-275
174 297 4,1 Método 5 Sólido blanco
1-276
311 4,33 Método 5 Blanco
1-277
365 4,65 Método 3 Sólido blanco
1-278
375 4,54 Método 3 Sólido blanco
1-279
116 381 4,69 Método 3 Sólido blanco
1-280
327 4,18 Método 5 Sólido blanco
1-281
83 341 4,21 Método 5 Sólido blanco
1-282
153 313 4,12 Método 3 Sólido blanco
1-283
345 4,08 Método 3 Sólido rosa claro
1-284
190 363 4,32 Método 5 Sólido blanco
1-285
200 381 4,83 Método 5 Sólido blanco
1-286
322 3,73 Método 3 Sólido amarillo claro
1-287
397 4,99 Método 3 Sólido amarillo claro
1-288
169 323 4,3 Método 3 Sólido blanco
1-289
403 5,02 Método 3 Amarillo claro
1-290
148 445 5,24 Método 3 Sólido blanco
1-291
352 5,16 Método 3 Sólido amarillo claro
1-292
154 396 3,82 Método 3 Sólido blanco
1-293
209 372 4,43 Método 3 Sólido blanco
1-294
306 3,97 Método 3 Sólido blanco
1-295
359 3,31 Método 3 Sólido amarillo
1-296
151 361 3,57 Método 7 Sólido blancuzco
1-297
350 4,78 Método 7 Sólido amarillo claro
1-298
descompone 282 3,97 Método 3 Sólido crema
1-299
296 4 Método 3 Aceite marrón claro
1-300
descompone 367 3,91 Método 3 Sólido blanco
1-301
descompone 374 5,13 Método 3 Sólido amarillo
1-302
375 4,01 Método 3 Sólido amarillo
1-303
310 4,14 Método 3 Sólido blanco
1-304
322 4,51 Método 7 Sólido blanco
1-306
374 4,22 Método 7
2-001
183 437 4,95 Método 3 Sólido amarillo claro
2-002
127 469 5,26 Método 3 Sólido blanco
Compuesto de referencia 2-003
134 455 5,13 Método 3 Sólido amarillo claro
2-004
338 3,36 Método 3 Sólido amarillo claro
2-005
367 4,07 Método 3 Sólido blanco
2-006
379 4,08 Método 3 Sólido amarillo claro
2-007
369 3,76 Método 3 Sólido blancuzco
2-008
382 3,45 Método 3 Sólido amarillo claro
2-009
424 3,34 Método 3 Sólido amarillo claro
2-010
112 469 5,21 Método 3 Sólido blanco
2-011
351 4,4 Método 3 Sólido amarillo
2-012
365 4,44 Método 3 Sólido blanco
2-013
381 4,32 Método 3 Sólido amarillo claro
2-014
433 5,04 Método 3 Sólido blanco
2-015
descompone 401 4,66 Método 3 Sólido beige
2-016
409 4,33 Método 3 Sólido blanco
2-017
379 4,55 Método 3 Sólido marrón claro
2-018
391 4,75 Método 3 Aceite amarillo claro
2-019
413 4,49 Método 3 Goma amarilla
2-020
463 5,05 Método 3 Sólido amarillo claro
2-021
379 4,99 Método 3 Sólido amarillo claro
2-022
256 483 5,49 Método 3 Sólido blanco
2-023
366 3,32 Método 3 Goma amarilla
2-024
352 3,83 Método 3 Sólido amarillo
2-025
366 4,17 Método 3 Sólido amarillo
2-026
135 420 4,69 Método 3 Sólido blanco
2-027
377 3,72 Método 3 Sólido blancuzco
2-028
353 3,56 Método 3 Sólido cremoso claro
2-029
155 421 4,71 Método 3 Sólido marrón claro
2-030
353 2,8 Método 3 Sólido amarillo
2-031
245 387 3,38 Método 3 Sólido amarillo
2-032
383 3,4 Método 3 Sólido amarillo
2-033
429 4,23 Método 3 Goma amarilla
2-034
descompone 417 3,89 Método 3 Sólido amarillo claro
2-035
288 392 4,15 Método 3 Sólido blanco
2-036
159 396 3,67 Método 3 Sólido blancuzco
2-037
223 Sólido blanco
2-038
140 435 4,73 Método 3 Sólido blanco
2-039
125 467 5,05 Método 3 Sólido blanco
2-040
157 Sólido amarillo claro
2-041
descompone 365 3,38 Método 3 Sólido marrón claro
2-042
descompone 469 4,91 Método 3 Sólido blanco
2-043
110 483 4,97 Método 3 Sólido amarillo claro
2-044
156 487 4,93 Método 4 Sólido blanco
2-045
descompone 519 5,47 Método 3 Sólido amarillo claro
2-046
92 497 3,96 Método 8 Sólido amarillo
2-047
470 3,94 Método 3 Sólido amarillo
2-048
258 524 5,04 Método 3 Sólido blanco
2-049
403 4,27 Método 4 Sólido marrón claro
2-050
421 4,39 Método 3 Sólido blanco
2-051
239 439 4,49 Método 3 Sólido blanco
2-052
439 4,59 Método 3 Sólido blanco
2-053
415 4,48 Método 3 Sólido blanco
2-054
429 4,42 Método 3 Aceite amarillo
2-055
390 3,59 Método 3 Sólido blanco
3-001
124 338 3,57 Método 7 Sólido amarillo claro
3-002
Sólido blanco
3-003
125 379 4,41 Método 3 Sólido blanco
3-004
188 434 4,9 Método 3 Sólido blancuzco
3-005
393 4,47 Método 3 Sólido blanco
3-006
131 461 5,22 Método 3 Sólido blanco
3-007
208 380 4,35 Método 3 Sólido blanco
3-008
448 5,1 Método 3 Sólido marrón claro
3-009
117 462 5,2 Método 3 Sólido blancuzco
3-010
187 Sólido blanco
3-011
descompone 351 2,55 Método 3 Sólido blanco
3-012
432 4,6 Método 3 Sólido crema
3-013
211 497 4,95 Método 3 Sólido blanco
3-014
432 5,35 Método 3 Sólido blanco
4-001
337 3,28 Método 3 Sólido blanco
4-002
337 3,22 Método 7 Sólido blanco
4-003
132 351 3,33 Método 7
4-004
188 353 3,2 Método 3 Sólido crema
4-005
353 3,87 Método 3 Sólido crema
4-006
367 3,94 Método 7 Sólido blanco
4-007
367 3,51 Método 7 Sólido amarillo claro
4-008
381 3,79 Método 7 Sólido blanco
4-009
377 3,91 Método 7 Sólido blanco
4-010
342 4,19 Método 3 Sólido blanco
4-012
296 378 4,48 Método 3 Sólido blanco
4-013
350 5,06 Método 3 Sólido blanco
4-014
descompone 350 4,76 Método 3 Sólido blanco
4-015
364 5,33 Método 3 Aceite amarillo
4-016
112 418 5,09 Método 7 Sólido blanco
4-017
380 5,18 Método 3 Sólido blanco
4-018
384 4,94 Método 3 Sólido blanco
4-019
100 412 5,18 Método 3 Sólido blanco
4-020
448 5,43 Método 3 Sólido gomoso blanco
4-021
descompone 410 4,82 Método 3 Sólido blanco
4-022
464 5,3 Método 3 Sólido blanco
Compuesto de referencia 4-023
365 4,43 Método 3 Sólido beige
4-025
283 447 4,63 Método 3 Sólido blanco
4-026
393 4,41 Método 3 Sólido marrón
4-027
113 411 4,57 Método 3 Sólido blanco
4-028
461 5,25 Método 3 Sólido blanco
4-029
91 461 5,28 Método 3 Sólido blanco
4-030
425 5,09 Método 3 Espuma blanca
Compuesto de referencia 4-031
141 447 5,31 Método 3 Sólido blanco
4-032
475 5,02 Método 3
4-033
475 5,03 Método 3 Sólido amarillo
4-034
253 405 4,4 Método 3 Sólido marrón claro
4-035
389 4,93 Método 3 Sólido amarillo claro
4-036
405 5,29 Método 3 Aceite gomoso marrón
4-037
78 407 4,86 Método 3 Sólido amarillo
4-038
214 391 4,35 Método 3 Sólido beige
4-039
123 408 5,09 Método 3 Sólido blanco
4-040
113 412 4,91 Método 3 Sólido cremoso claro
4-041
418 4,82 Método 3 Sólido marrón claro
4-042
descompone 433 4,13 Método 7 Sólido amarillo
Compuesto de referencia 4-043
138 379 4,64 Método 3 Sólido blanco
4-044
435 4,53 Método 3 Sólido amarillo claro
4-045
380 4,93 Método 3 Sólido blanco
4-046
282 414 3,73 Método 3 Sólido blanco
4-047
128 334 4,05 Método 7 Sólido blanco
4-048
378 4,38 Método 7 Sólido blancuzco
4-049
138 497 4,89 Método 3 Sólido blanco
4-050
descompone 491 4,2 Método 3 Sólido blanco
4-051
descompone 509 4,88 Método 3 Sólido marrón claro
4-052
499 4,39 Método 7 Sólido marrón claro
4-053
485 3,85 Método 7 Sólido amarillo
4-054
Sólido crema
4-055
155 435 3,85 Método 3 Sólido crema
4-056
431 4,16 Método 3 Sólido crema
4-057
242 449 4,54 Método 3 Sólido crema
4-058
499 5,05 Método 3 Sólido blanco
4-059
157 475 5,27 Método 3 Sólido blanco
4-060
96 Sólido blancuzco
4-061
175 447 4,2 Método 3 Sólido crema
4-062
139 454 5,06 Método 3 Sólido blanco
4-063
471 3,56 Método 7 Sólido blancuzco
4-064
159 443 4,43 Método 3 Sólido blanco
4-065
511 5,24 Método 3 Sólido blanco
4-066
400 4,83 Método 3 Sólido blanco
5-001
descompone 384 3,31 Método 3 Sólido blancuzco
5-002
164,7 398 3,24 Método 3 Sólido blanco
5-003
descompone 322 4,33 Método 3 Sólido blanco
5-004
377 4,2 Método 3 Goma cremosa clara
5-005
96 447 5,16 Método 3 Sólido blanco
5-006
100 397 4,71 Método 3 Sólido blanco
5-007
350 4,75 Método 3 Aceite incoloro
5-008
102 436 5,11 Método 3 Sólido blanco
5-009
473 4,97 Método 3 Sólido blanco
5-010
118 298 2,37 Método 2 Sólido blanco
5-011
326 2,96 Método 3 Sólido marrón claro
5-012
257 2,72 Método 3 Sólido blanco
5-013
347 4,26 Método 3 Sólido blanco
5-014
308 3,92 Método 5 Sólido naranja
5-015
350 3,75 Método 5 Sólido amarillo claro
5-016
descompone 306 3,93 Método 3 Sólido marrón claro
5-017
descompone 306 3,84 Método 3 Sólido verde claro
5-018
281 320 4,37 Método 3 Sólido amarillo claro
5-019
382 5,31 Método 3 Sólido amarillo claro
5-020
232 397 4,21 Método 3 Sólido crema
5-021
descompone 307 3,31 Método 3 Jarabe
5-022
307 2,93 Método 3 Sólido beige
5-023
descompone 384 3,51 Método 3 Sólido crema
5-024
284 398 3,53 Método 3 Sólido crema
5-025
398 3,72 Método 3 Sólido crema
5-026
descompone 338 4,43 Método 5 Sólido amarillo brillante
5-027
descompone 347 4,08 Método 7 Sólido blanco
5-028
364 4,87 Método 3 Sólido blanco
5-029
234 307 3,89 Método 3 Sólido amarillo claro
5-030
324 4,4 Método 3 Sólido crema
5-031
134 322 4,72 Método 3 Sólido amarillo
5-032
382 4,04 Método 3 Sólido blanco
5-033
376 5,35 Método 3 Sólido blanco
5-034
421 4,44 Método 3 Sólido cremoso claro
5-035
169 406 5,04 Método 3 Sólido blanco
5-036
394 4,96 Método 3 Sólido blanco
5-037
217 380 4,57 Método 3 Sólido crema
5-038
141 Sólido crema
5-039
276 361 4,52 Método 3 Sólido blanco
5-040
111 393 4,87 Método 3 Sólido crema
5-041
130 362 4,85 Método 3 Sólido blanco
5-042
412 5,73 Método 3 Amarillo claro
5-043
descompone 365 4,57 Método 3 Sólido amarillo claro
5-044
395 4,51 Método 3 Sólido gomoso marrón
5-045
378 4,06 Método 3 Sólido blanco
5-046
370 4,08 Método 4 Sólido blanco
5-047
5-047
349 4,37 Método 3 Sólido blanco
5-048
441 5,22 Método 3 Aceite incoloro
5-049
318 4,39 Método 3 Sólido gris claro
5-050
407 3,66 Método 3 Sólido blanco
5-051
166 410 2,63 Método 2 Sólido gris
6-001
175 341 5,54 Método 2 Sólido beige
descompone = el producto se descompone durante la determinación.
D. Ejemplos farmacológicos
5 Los compuestos proporcionados en la presente invención son modulares alostéricos de mGluR2. Estos compuestos parecen potenciar las respuestas al glutamato uniéndose a un sitio alostérico distinto al sitio de unión del glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentración de glutamato aumenta cuando están presentes los compuestos de Fórmula (I). Se espera que los compuestos de Fórmula (I) ejerzan sustancialmente su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad para potenciar la función del receptor. En la Tabla 4 se muestra el comportamiento de los
10 moduladores alostéricos positivos analizados en mGluR2 usando el método de ensayo de unión de [35S]GTP S descrito más adelante y que es adecuado para la identificación de dichos compuestos y, más particularmente, de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I).
Ensayo de unión de [35S]GTP S
El ensayo de unión de [ 35 S]GTP S es un ensayo funcional basado en membranas, usado para estudiar la función de un receptor acoplado a proteína G (GPCR), mediante el cual se mide la incorporación de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTP S (guanosina 5'-trifosfato, marcado con 35S que emite radiación gamma). La subunidad de la proteína G cataliza el intercambio de guanosina 5'-difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) y, tras la activación del GPCR por un agonista, [35S]GTP S, se incorpora y no puede ser escindida para continuar el ciclo de intercambio (sharper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2,6,1-10, John Wiley & Sons, Inc.). La cantidad de incorporación de [35S]GTP S radiactivo es una medida directa de la actividad de la proteína G y, de este modo, se puede determinar la actividad del agonista. Se ha mostrado que los receptores mGluR2 se acoplan preferentemente a una proteína G i, un acoplamiento preferente para este procedimiento, y, por lo tanto, se usa mucho éste para estudiar la activación de los receptores mGluR2 tanto en líneas celulares recombinantes como en tejidos (Schaffhauser y col 2003, Pinkerton y col., 2004, Mutel y col. (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser y col. (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). En el presente documento se describe el uso del ensayo de unión de [35S]GTP S utilizando membranas de células transfeccionadas con el receptor mGluR2 humano y adaptadas de Schaffhauser y col((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) para la detección de las propiedades de modulación alostérica positiva (PAM) de los compuestos de la presente invención.
Preparación de membrana
Se cultivaron células CHO hasta preconfluencia y se estimularon con butirato 5 mM durante 24 horas, antes de un lavado en PBS, y luego se recogieron por raspado en tampón de homogeneización (tampón de Tris 50 mM-HCl, pH de 7,4, 4 °C). os lisados celulares se homogeneizaron brevemente (15 s) usando un homogeneizador Ultra- Turrax. Se centrifugó el producto de homogeneización a 23.500 x g durante 10 minutos y se desechó el sobrenadante. Se resuspendió el sedimento en Tris 5 mM-HCl, pH de 7,4, y se centrifugó de nuevo (30.000 x g, 20 minutos, 4 °C). Se resuspendió el sedimento final en HEPES 50 mM, pH de 7,4, y se almacenó la suspensión a -80 °C en partes alícuotas apropiadas antes de su uso. La concentración de la proteína se determinó usando el método de Bradford (Bio-Rad, EE.UU.) con un patrón de seroalbúmina bovina.
Ensayo de unión de [35S]GTP S
La medición de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 en membranas que contienen mGluR2 humano se llevó a cabo usando membranas congeladas que se descongelaron y se homogeneizaron brevemente antes de una preincubación en microplacas de 96 pocillos (15 µg/pocillo de ensayo, 30 minutos, 30 °C) en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH de 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM, GDP 50 M, 10 g/ml de saponina) con concentraciones crecientes de modulador alostérico positivo (de 0,3 nM a 50 brevemente M) y, o bien una concentración predeterminada mínima de glutamato (ensayo de PAM) o bien sin glutamato añadido. Para el ensayo de PAM, se preincubaron las membranas con glutamato en una concentración CE25, es decir, una concentración que origina el 25% de la respuesta máxima del glutamato, y está de acuerdo con los datos publicados (Pin y col. (1999) Eur. J.
una microplaca de placas filtrantes de fibra de vidrio (placas filtrantes GF/B de 96 pocillos Unifilter, Perkin-Elmer, Downers Grove, EE.UU.) usando un recolector celular para placas de 96 pocillos (Filtermate, Perkin-Elmer, EE.UU.), y lavando luego tres veces con 300 µl de tampón de lavado (Na2PO4, 2H2O 10 mM, NaH2PO4, H2O 10 mM, pH = 7,4) enfriado con hielo. Después se dejaron secar los filtros al aire, se añadieron 40 µl de cóctel para centelleo en estado líquido (Microscint-O) a cada pocillo y se midió el [35S]GTP S unido a la membrana en un lector de placas para centelleo de 96 pocillos (Top-Count, Perkin-Elmer, EE.UU.). La unión inespecífica de [35S]GTP S se determina en presencia de GTP 10 M frío. Cada curva se realiza al menos una vez usando una muestra por duplicado por punto de datos y en 11 concentraciones.
Análisis de datos
Se generaron las curvas de concentración-respuesta de compuestos representativos de la presente invención en presencia de una CE25 añadida de glutamato agonista de mGluR2 para determinar la modulación alostérica positiva (PAM), utilizando el software Prism GraphPad (Graph Pad Inc., San Diego, EE.UU.). Las curvas se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros (Y = Parte Inferior + (Parte Superior-Parte Inferior)/(1+10^((logCE50X)*pendiente de Hill), lo que permite la determinación de valores de CE50.
Tabla 8. Datos farmacológicos de compuestos de acuerdo con la invención.
Todos los compuestos se examinaron en presencia de agonista de mGluR2, glutamato en una concentración CE 25 predeterminada, para determinar la modulación alostérica positiva (GTP S-PAM). Los valores mostrados son promedios de valores duplicados de 11 curvas de concentración-respuesta procedentes de al menos un experimento. Todos los compuestos mostraron un valor de pCE50 superior a 5,0, de 1 a 7,6 (actividad muy alta) El error de determinación de un valor de pCE50 para un único experimento se estima que es de aproximadamente 0,3 unidades logarítmicas.
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
1-093
7,6
5-020
7,6
1-204
7,6
1-202
7,5
4-065
7,5
4-066
7,5
1-140
7,4
1-196
7,4
5-033
7,4
4-062
7,4
4-039
7,4
1-151
7,4
1-145
7,4
1-268
7,3
4-016
7,3
1-188
7,3
1-124
7,3
5-041
7,3
1-153
7,3
1-149
7,3
5-019
7,3
4-022
7,3
1-148
7,3
1-206
7,3
4-060
7,3
1-194
7,2
1-141
7,2
1-117
7,2
4-014
7,2
1-287
7,2
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
1-086
7,2
1-092
7,2
1-144
7,2
1-146
7,2
1-199
7,2
4-031
7,2
1-267
7,1
1-289
7,1
5-039
7,1
1-134
7,1
2-048
7,1
4-019
7,1
1-147
7,1
1-228
7,1
1-143
7,1
1-200
7,1
1-165
7,1
1-163
7,1
1-150
7,1
1-010
7,0
1-270
7,0
1-014
7,0
1-115
7,0
4-015
7,0
4-035
7,0
4-028
7,0
1-152
7,0
1-025
7,0
1-172
6,9
1-285
6,9
Nº de Col,
GTPgS -hR2 PAM pEC50
1-187
6,9
1-024
6,9
1-013
6,9
1-195
6,9
1-272
6,9
4-020
6,9
4-045
6,9
4-017
6,9
4-037
6,9
5-018
6,9
4-041
6,9
1-226
6,9
1-049
6,9
4-064
6,9
4-029
6,9
1-256
6,8
1-290
6,8
1-269
6,8
1-042
6,8
1-039
6,8
1-123
6,8
1-164
6,8
3-009
6,8
2-022
6,8
1-271
6,8
2-003
6,8
1-004
6,8
2-006
6,8
1-067
6,8
1-083
6,7
Nº de Col,
GTPgS -hR2 PAM pEC50
1-218
6,7
5-026
6,7
1-219
6,7
1-133
6,7
3-014
6,7
2-026
6,7
1-301
6,7
1-259
6,7
1-040
6,7
5-042
6,7
1-261
6,7
5-038
6,7
4-021
6,7
4-049
6,7
5-048
6,7
2-017
6,7
1-297
6,7
1-008
6,6
5-016
6,6
5-003
6,6
1-277
6,6
5-051
6,6
1-041
6,6
1-205
6,6
5-036
6,6
5-008
6,6
4-036
6,6
2-029
6,6
1-183
6,6
2-043
6,6
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
4-058
6,6
1-197
6,6
4-059
6,6
3-004
6,6
1-068
6,6
1-258
6,5
1-112
6,5
1-180
6,5
1-266
6,5
5-028
6,5
1-142
6,5
1-030
6,5
1-278
6,5
5-027
6,5
1-111
6,5
5-040
6,5
1-203
6,5
1-022
6,5
3-008
6,5
2-002
6,5
4-047
6,5
1-006
6,5
1-058
6,5
1-191
6,5
4-032
6,4
1-012
6,4
1-157
6,4
1-007
6,4
1-279
6,4
1-105
6,4
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
4-012
6,4
4-038
6,4
5-037
6,4
1-237
6,4
4-040
6,4
1-221
6,4
1-162
6,4
4-033
6,4
5-025
6,4
5-034
6,4
1-190
6,4
1-247
6,4
1-005
6,4
1-073
6,4
1-064
6,4
1-120
6,3
2-011
6,3
1-026
6,3
1-027
6,3
1-158
6,3
1-159
6,3
1-192
6,3
1-253
6,3
1-167
6,3
5-013
6,3
1-171
6,3
1-291
6,3
1-094
6,3
1-230
6,3
4-018
6,3
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
1-121
6,3
1-156
6,3
1-154
6,3
4-043
6,3
5-047
6,3
1-227
6,3
4-051
6,3
1-169
6,3
2-040
6,3
1-066
6,3
2-045
6,3
4-005
6,3
4-006
6,3
4-009
6,3
1-155
6,3
1-095
6,2
1-113
6,2
1-021
6,2
1-136
6,2
1-284
6,2
1-126
6,2
1-119
6,2
1-106
6,2
1-160
6,2
1-233
6,2
2-042
6,2
1-116
6,2
2-053
6,2
1-211
6,2
2-016
6,2
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
1-161
6,2
1-003
6,2
1-036
6,2
2-005
6,2
1-057
6,2
1-273
6,2
1-071
6,2
4-052
6,2
1-070
6,2
1-019
6,1
1-239
6,1
1-214
6,1
1-085
6,1
1-170
6,1
5-017
6,1
1-282
6,1
1-283
6,1
2-028
6,1
2-013
6,1
1-138
6,1
2-025
6,1
1-255
6,1
1-032
6,1
1-245
6,1
1-090
6,1
1-186
6,1
1-038
6,1
2-020
6,1
2-014
6,1
1-035
6,1
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
2-039
6,1
5-023
6,1
1-114
6,0
1-210
6,0
1-017
6,0
1-263
6,0
1-135
6,0
1-137
6,0
1-099
6,0
2-035
6,0
5-043
6,0
1-122
6,0
1-288
6,0
5-044
6,0
4-042
6,0
1-185
6,0
1-212
6,0
4-057
6,0
1-048
6,0
2-037
6,0
2-010
6,0
1-060
6,0
2-007
6,0
1-063
6,0
5-001
6,0
1-065
6,0
1-046
5,9
1-260
5,9
1-251
5,9
1-275
5,9
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
1-265
5,9
5-032
5,9
1-208
5,9
1-209
5,9
1-055
5,9
1-234
5,9
1-220
5,9
1-224
5,9
2-015
5,9
2-021
5,9
1-198
5,9
5-007
5,9
4-027
5,9
4-030
5,9
1-292
5,9
1-302
5,9
3-002
5,9
3-012
5,9
1-034
5,9
1-102
5,8
1-097
5,8
1-096
5,8
1-009
5,8
1-274
5,8
1-174
5,8
1-280
5,8
5-015
5,8
1-250
5,8
1-166
5,8
1-264
5,8
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
1-262
5,8
5-049
5,8
1-091
5,8
5-035
5,8
4-026
5,8
5-021
5,8
2-049
5,8
2-044
5,8
4-061
5,8
1-189
5,8
3-010
5,8
1-231
5,8
2-008
5,8
4-007
5,8
1-072
5,8
4-008
5,8
1-296
5,8
1-082
5,7
1-052
5,7
1-103
5,7
1-223
5,7
1-011
5,7
1-118
5,7
1-104
5,7
5-014
5,7
1-016
5,7
1-236
5,7
2-024
5,7
4-010
5,7
2-033
5,7
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
1-300
5,7
1-304
5,7
4-013
5,7
1-132
5,7
1-225
5,7
1-037
5,7
5-005
5,7
5-009
5,7
2-004
5,7
4-001
5,7
4-048
5,7
1-018
5,6
1-110
5,6
1-047
5,6
1-088
5,6
1-276
5,6
1-254
5,6
2-018
5,6
1-031
5,6
1-033
5,6
1-131
5,6
4-044
5,6
3-006
5,6
2-050
5,6
5-024
5,6
1-293
5,6
1-056
5,6
1-069
5,6
1-217
5,6
1-179
5,5
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
1-101
5,5
1-215
5,5
1-238
5,5
1-128
5,5
1-182
5,5
1-089
5,5
1-303
5,5
1-248
5,5
1-107
5,5
4-034
5,5
2-051
5,5
2-001
5,5
2-046
5,5
1-294
5,5
2-041
5,5
4-004
5,5
4-053
5,5
1-067
5,4
1-015
5,4
1-087
5,4
1-298
5,4
1-201
5,4
1-246
5,4
1-184
5,4
1-286
5,4
2-034
5,4
1-249
5,4
1-139
5,4
1-177
5,4
1-242
5,4
Nº de Col.
GTPgS -hR2 PAM pEC50
2-055
5,4
1-306
5,4
5-045
5,4
5-006
5,4
3-013
5,4
2-052
5,4
1-295
5,4
1-078
5,4
4-002
5,4
1-076
5,4
4-003
5,4
1-079
5,3
1-059
5,3
1-176
5,3
1-053
5,3
5-004
5,3
1-125
5,3
1-109
5,3
1-193
5,3
4-023
5,3
2-047
5,3
2-054
5,3
4-056
5,3
2-038
5,3
1-074
5,3
1-075
5,3
4-063
5,3
1-081
5,2
1-252
5,2
1-178
5,2
Nº de Col.
GTPgS - hR2 PAM pEC50
1-108
5,2
5-011
5,2
2-019
5,2
1-172
5,2
5-030
5,2
5-031
5,2
1-244
5,2
4-024
5,2
3-007
5,2
2-027
5,2
1-061
5,2
2-009
5,2
5-002
5,2
1-062
5,2
1-084
5,1
1-050
5,1
5-010
5,1
1-127
5,1
1-098
5,1
1-181
5,1
1-281
5,1
1-222
5,1
1-235
5,1
5-029
5,1
1-129
5,1
1-229
5,1
1-213
5,1
3-011
5,1
E. Ejemplos de composición
5 Como se usa en estos ejemplos, “ingrediente activo” se refiere a un compuesto final de la Fórmula general (i), sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, la forma N-óxido del mismo, una sal de amonio cuaternaria y profármacos del mismo.
Ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes: 10
1. Comprimidos
Ingrediente activo de 5 a 50 mg
Fosfato dicálcico 20 mg
Lactosa 30 mg
Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg
Almidón de patata añadir 200 mg
En este ejemplo, el ingrediente activo puede ser reemplazado por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de ejemplo.
2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral, de modo que cada 1 ml contiene de 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato sódico, 500 mg de sorbitol y 10 agua, añadir 1 ml.
3. Inyectables
Una composición parenteral se prepara agitando 1,5 % en peso del ingrediente activo de la invención en 10 % en 15 volumen de propilenglicol y agua.
4. Pomada
Ingrediente activo de 5 a 1.000 mg
Alchol estearílico 3 g
Lanolina 5 g
Petróleo blanco 15 g
Agua añadir 100 g
20 En este ejemplo, el ingrediente activo puede ser reemplazado por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de ejemplo.
Las variaciones razonables no se deben considerar una desviación del alcance de la invención. Por tanto, para los 25 expertos en la técnica será obvio que la invención descrita puede variar de muchos modos.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I),
    una sal de adición de ácido o de base farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, una forma N-óxido de los mismos o una sal de amonio cuaternaria de los mismos, en la que:
    10 V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente y un radical hidrocarburo bivalente saturado o insaturado, de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
    M1
    se selecciona del grupo de hidrógeno; cicloalquilo C3-7: arilo; alquilcarbonilo; alquiloxi; ariloxi; arilalquiloxi; 15 arilcarbonilo; hexahidrotiopiranilo y Het1.
    L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2; -S-; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7 cicloC3-7;-NR7CH2CH2-; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2-; -CH2CH2-; -CH2CH2CH2;-C≡C-; -C=O-; y -C(R8)=C(R9)-; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno,
    20 alquilo C1-3; y en los que R8 y R9, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno, halo y alquilo C1-3.
    R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente uno de otro de hidrógeno, halo o alquilo;
    25 A se selecciona del grupo de piperazinilo y piperidinilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con n radicales R4, en el que n es un número entero igual a cero, 1, 2 o 3;
    R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; oxo; formilo; etanoílo; carboxilo; nitro; tio; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; 30 polialquilo C1-3; polihaloalquiloxiC1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3-oxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3-carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; O-alquilNRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb y O-alquilo-C(=O)-NRaRb; en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, 35 alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O)alqui-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilocarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente -X1-C1-6-X2- en el que C1-6 es un radical hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y X1 y X2 son, cada uno de forma independiente, C, O o NH; en el que cada radical bivalente está sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo,
    40 nitro, tio, formilo y etanoílo;
    Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquiloC1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo y alquiloxiC1
    45 3;
    Het3 se selecciona del grupo de piidinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrazolilo; indolilo; tienilo; furanilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1,1-dioxide; tiazolilo; tiadiazolilo; isotiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; isoxazolilo; imidazolilo; pirazolilo; benzoimidazolilo;
    50 benzoxazolilo; benzotienilo; benzotiazolilo; benzofuranilo; benzomorfolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; tionaftilo; indolilo; indolinilo; quinolilo; isoquinolilo; quinoxalilo; ftalazinilo; benzo[1,3]dioxolilo; y quinazolilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente de otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3;
    55 arilo es naftilo, fenilo o bifenilo; en el que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquiloC1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, etiloxicarbonilo y alquiloxiC1-3; alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-; y
    alquenilo es un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene hasta 6 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono que contiene uno o más dobles enlaces; o es un radical hidrocarburo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, que contiene uno o más dobles enlaces, que comprende al menos un radical hidrocarburo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que opcionalmente cada átomo de carbono puede estar sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, polihaloalquilo C1-3, ciano, hidroxi, amino, oxo, carboxilo, nitro, tio, formilo, etanoílo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-.
  2. 2.
    Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente,, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3)-CH2; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3-)CH2-CH2-; y -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-;
  3. 3.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en el que M1 s selecciona del grupo de hidrógeno, cicloalquilo C3-7, fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; y piridinilo; en el que uno cualquiera de dichos radicales está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3;
  4. 4.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se caracteriza porque V1-M1 se selecciona del grupo de CH2-CH2-CH2-CH3;-CH2-CH (CH3)-CH3; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH3;-CH2-CH(CH3)CH2-CH3; -CH2-CH2-CH(CH3)-CH3; o V1 se selecciona del grupo de enlace covalente; -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; y CH2-CH=CH-; y M1 se selecciona del grupo de ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bifenilo, feniloxi, benciloxi y piridinilo; en la que cara radical M1 está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo; alquilo C1-3, polihaloalquilo C1-3, polihaloalquiloxi C1-3 y alquiloxi C1-3.
  5. 5.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R2 y R3 son, cada uno de forma independiente, hidrógeno o metilo.
  6. 6.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza porque L se selecciona del grupo de un enlace covalente; --O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2H2OCH2-; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7cicloC3-7; -OCH2CH2N (R7)H2-; -CH2CH2-; -C≡C-; -C=O- y -CH=CH-; en el que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3;
  7. 7.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se caracteriza porque:
    R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polialquilo C1-3; polihaloalquiloxiC1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3oxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3-carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; OalquilNRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb y O-alquil-C(=O)-NRaRb en los que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O)alqui-NRcRd, en los que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilocarbonilo; o
    dos radicales R4 se pueden combinar para formar un radical bivalente -X1-C1-6 -X2-, en el que C1-6 es un radical hidrocarburo saturado o insaturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y X1 y X2 son, cada uno de forma independiente, C u O.
  8. 8.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se caracteriza porque dos radicales R4 se pueden combinar para formar un radical bivalente seleccionado del grupo de -CH2CH2-O-; -O-CH2-O-y -O-CH2CH2-O-.
  9. 9.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que se caracteriza porque Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en el que cada radical Het1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de polihaloalquilo C1-3.
  10. 10.
    El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que se caracteriza porque Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo, benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo y benzo[1,3]dioxolilo, en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente de otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3.
  11. 11.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza porque:
    V1 se selecciona del grupo de un enlace covalente,, -CH2-; -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH=CH-; -CH2-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3)-CH2; -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH(CH3-)CH2-CH2-; y -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-;
    M1 se selecciona del grupo de hidrógeno, cicloalquilo C3-7, fenilo; bifenilo; feniloxi; benciloxi; y piridinilo; en el que M1 está opcionalmente sustituido con uno o más radicales seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3; polihaloalquilo C1-3; polihaloalquiloxi C1-3; y alquiloxi C1-3;
    L se selecciona del grupo de un enlace covalente; -O-; -OCH2-; -OCH2CH2-; -OCH2CH2O-; -OCH2CH2OCH2; -NR7-; -NR7CH2-; -NR7 ciclo C3-7; -OCH2CH2N(R7)CH2-; -CH2CH2-; -C≡C-; -C-O-; y -CH=CH-; en los que cada uno de R7, independientemente uno de otro, se selecciona del grupo de hidrógeno y alquilo C1-3;
    R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente uno de otro de hidrógeno, halo o alquilo;
    A se selecciona del grupo de piperazinilo y piperidinilo, en el que cada radical está opcionalmente sustituido con n radicales R4, en el que n es un número entero igual a cero o 1;
    R4 se selecciona del grupo de halo; ciano, hidroxi; etanoílo; alquilo; alquiloxi; alquiloxialquilo; alquiloxicarbonilo; alquiloxicarbonilalquilo; alquilcarbonilo; alquilcarboniloxi; alquilcarbonilalquiloxi; polialquilo C1-3; polihaloalquiloxiC1-3, polihaloalquiltio C1-3, alquiltio; alquilsulfonilo; Het3; Het3-alquilo; Het3-oxi; Het3-oxialquilo; Het3-alquiloxi; Het3oxialquiloxi; Het3-carbonilo: Het3-carbonilaurilo; Het3-tio; Het3-tioalquilo; Het3-sulfonilo; arilo; arilalquilo; ariloxi; ariloxialquilo; arilalquiloxi; arilalquenilo; arilcarbonilalquilo; ariltioalquilo; arilsulfonilo; -NRaRb; alquil-NRaRb; OalquilNRaRb; -C(=O)-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb; -C(=O)-alquil-NRaRb y O-alquil-C(=O)-NRaRb;
    en el que Ra y Rb se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, arilalquilo, alquiloxialquilo, Het3, Het3alquilo, alquilsulfonilo, alquil-NRcRd y C(=O)alquilo-NRcRd, en el que Rc y Rd se seleccionan del grupo de hidrógeno, alquilo y alquilcarbonilo; o dos radicales R4 pueden combinarse para formar un radical bivalente seleccionado del grupo -CH2CH2-O-; -O-CH2-O-; y -O-CH2CH2-O-;
    Het1 se selecciona del grupo de tetrahidropiranilo y piridinilo; en el que cada radical Het1 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes de polihaloalquilo C1-3;
    Het3 se selecciona del grupo de piridinilo; pirimidinilo; piridazinilo; pirazinilo; piperidinilo; pirrolidinilo; piperazinilo; triazolilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiran-1,1-dióxido; tiazolilo; oxazolilo; morfolinilo; oxadiazolilo; imidazolilo; benzoxazolilo, benzotienilo; benzofuranilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; indolilo; indolinilo; ftalazinilo y benzo[1,3]dioxolilo, en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente de otro, seleccionado del grupo de halo, alquilo C1-6, polihaloalquiloC1-3, ciano, hidroxi, oxo, etanoílo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piridinilo, morfolinilo, mono y di(alquil)amino y alquiloxi C1-3;
    arilo es fenilo o bifenilo; en los que cada radical está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, cada uno independientemente del otro, seleccionados del grupo de halo, alquilo C1-3, polihaloalquiloC1-3, polihaloalquiloxiC1-3, ciano, nitro, etiloxicarbonilo y alquiloxi C1-3; y
    alquilo es un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado cíclico que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; o es un radical hidrocarburo saturado de 4 a 12 átomos de carbono, que comprende al menos un radical hidrocarburo saturado lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y al menos un radical hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 7 átomos de carbono; en los que cada átomo de carbono puede estar sustituido opcionalmente con uno o más radicales seleccionados del grupo de ciano, hidroxi, carboxilo, carbamoílo, fenilo y un radical bivalente -OCH2CH2O-.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho compuesto es
    (compuesto 2-006).
  13. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que dicho compuesto es 3ciano-1-ciclopropilmetil-4-(4-fenil-piperidin-1-il)-piridin-2(1H)-ona (compuesto 4-047).
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que existe como isómeros ópticos, en el que dicho compuesto es una mezcla racémica o el isómero óptico individual.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  16. 16.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso como medicamento.
  17. 17.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14 para usar en el tratamiento o prevención de una afección en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos positivos para mGluR2.
  18. 18.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o una composición farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14 para usar en el tratamiento o prevención, mejora, control o reducción del riesgo de varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos positivos para mGluR2.
  19. 19.
    Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 18, en el que la afección o trastorno es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia (p. ej., trastorno de déficit de atención/hiperactividad), trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
  20. 20.
    Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 19, en que el trastorno del sistema nervioso central es:
    un trastorno de ansiedad seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), trastorno obsesivo compulsivo (TOC), trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático (PTSD), fobia social y otras fobias;
    un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico provocado por sustancias;
    un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad y trastorno esquizotípico, esquizoide;
    un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de abuso de alcohol, dependencia de alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicótico provocado por alcohol, dependencia de anfetamina, abstinencia de anfetamina, dependencia de cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides;
    un trastorno de la alimentación seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa;
    un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias;
    migraña;
    epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de pequeño mal, estado epiléptico de gran mal, epilepsia parcial con o sin deterioro de la consciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia;
    un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente provocado por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia del tipo Alzheimer, demencia persistente provocada por sustancias y deterioro cognitivo leve.
  21. 21.
    Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 19, en el que trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia.
  22. 22. Un compuesto para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en el que el modulador alostérico positivo para mGluR2 tiene una CE50 de aproximadamente 1 M o inferior.
  23. 23.
    Uso de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un marcador para la obtención de imágenes de un receptor mGluR2.
  24. 24.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2 para tratar o prevenir una afección como se cita en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos mGluR2.
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